Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинические особенности и патогенетические механизмы поражения периферической нервной системы при впервые выявленном туберкулезе

На правах рукописи

Чичановская Леся Васильевна

Клинические особенности и патогенетические механизмы поражения периферической нервной системы при впервые выявленном туберкулезе

14.00. Д З — нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов - 2002

Работа выполнена в Тверской государственной медицинской академии.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор М.М. Герасимова

Официальные оппоненты:

профессор кафедры фтизиопульмонологии доктор медицинских наук, профессор Т.И. Морозова

старший научный сотрудник отдела нейрохирургии Саратовского научно-исследовательского института травматологии и ортопедии Л.Н. Фомина.

Ведущая организация: Институт повышения квалификации Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем при МЗ РФ

Защита состоится " сг^О" ЛЛ-^/З^Ц^ 2002 г. в /13Сасов на заседании диссертационного совета К 208.094.01 при Саратовском государственном медицинском университете (410026, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке СГМУ (410026, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112).

— Л

Автореферат разослан " " _2002 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор В.Б. Бородулин

)

Актуальность:

Туберкулез - это хроническое рецидивирующее инфекционно-аллергическое заболевание, вызываемое микобактерией туберкулеза (МБТ). В последнее время во всем мире, в том числе и в экономически развитых странах, отмечается значительный рост заболеваемости туберкулезом как среди взрослого, так и среди детского населения (Хоменко А.Г. с соавт. 1997 - 2001 г.г., Фишер A.A. с соавт. 1997 г., Шилова М.А., Гавриленко B.C., Хрулева Т.С. 1999, 2001 г.г.). Широкая распространенность и значительный рост данного заболевания в Росси может быть охарактеризован как угроза начинающейся эпидемии (Хоменко А.Г. 2000 г., Перельман М.И. 2001 г., Васильев A.B. 1999 г.). Это усугубляется поздней диагностикой, некачественной терапией и высокой летальностью (Перельман М.И., Корякин В.А. 1999 г., Хоменко А.Г. 2000 г.).

Так, по данным ВОЗ, только за последние десятилетия во всем мире зарегистрировано 88 млн. больных туберкулезом, причем 30 млн. закончились летально.

Поэтому в настоящее время туберкулез является важной национальной и международной проблемой (Хоменко В.А., 1996, 1999 г.г.).

Еще в 1897 году лионский врач Понсе обратил внимание на особый характер поражения при туберкулезе суставов - тяжелый артрит без обнаружения в суставе микобактерии и специфических изменений. Одновременно возможны "безбугорковые воспаления" плевры, эндокарда, нервной системы, которые являются своеобразной ответной иммунной реакцией организма на токсины ("туберкулопротеины"), вырабатываемые МБТ. Эти неспецифические проявления туберкулеза известны под названием, предложенным в 1959 г. Тареевым Е.М., "ревматоида Понсе". Е.М. Тареев (1959) писал: "... мне удалось... подтвердить и расширить наблюдения за неспецифическими (иммунными) паратуберкулезными синдромами - весьма разнообразными, нередко циклически протекающими гемопатиями, гломерулонефритом, синдромом Ландузи, большими колагенозами и близкими

им заболеваниями, особенно подробно за так называемым ревматоидом Понсе на почве туберкулеза".

В 1947 г. Струков А.И. назвал эти проявления параспецифическими, так как морфологически они представляют банальное токсико-аллергическое воспаление, а этиологически связаны с возбудителем туберкулеза. Эти изменения, как правило, развиваются при первичном туберкулезе или при диссеминировании. Первичный туберкулез может протекать десятилетиями незамеченным, но при этом вызывать гиперергическое состояние и развитие параспецифических реакций (Дворецкий Л.И. 2000 г, Мухин А.П. 1999 г., Саркисова Н.Д. 1996 г., Струков А.Н. 1982 г., Тареев Е.М. 1974 г., Фишер A.A. с соавт. 1997 г.).

В последнее время значительно изменилась клиническая картина туберкулеза, который часто стал протекать под "маской" таких заболеваний как ревматизм, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, нефрит, лейкоз, лихорадка неясного генеза, гранулематоз Вегенера и других, что еще больше затрудняет своевременную диагностику и лечение "современного" туберкулеза (Семенкова Е.Н с соавт. 2001 г., Чернов А.П. с соавт. 1998 г.).

В связи с новой и очень опасной эпидемией туберкулеза во всем мире увеличивается вероятность возникновения неврологических проявлений этого заболевания.

Давно и хорошо известны такие заболевания центральной нервной системы при туберкулезе как менингит, менингоэнцефалит, солитарный туберкул головного мозга, туберкулезный спондилит с поражением спинного мозга (Акимов Г.А 1997 г., Яхно H.H., Штульман Д.Р., Мельничук П.В. 1995 г., Герасимова М.М. 2000 г.).

В то же время, патологии периферической нервной системы при туберкулезе отводится небольшое внимание. Однако, по последним немногочисленным источникам литературы, отмечается значительный рост патологии периферической нервной системы при туберкулезе, в структуре которой наиболее частой формой является полинейропатия (Хохлов Ю.К.,

Савин A.A., Корнилова З.Х., Батыров Ф.А. 2000 г.). Считается, что полинейропатии при туберкулезе являются следствием интоксикации микобактерией туберкулеза или одновременно продуктами измененного обмена веществ и относительным гиповитаминозом (в основном витаминов группы В) (Дворецкая Л.И. 2000 г., Корнилова З.Х., Юрченко JI.H. 1998 г.).

Немаловажная роль в патогенезе полинейропатий отводится лекарственной интоксикации (Бальцева Л.Б., Мельник Г.В., Манько В.П. 1990 г., Батян А.Н., Абрамовская А.К. 1991 г.).

Однако, несмотря на имеющиеся аспекты изучения данной проблемы, патогенез этого патологического состояния недостаточно ясен и разработан, что стимулирует поиск новых патофизиологических механизмов развития поражения периферической нервной системы при туберкулезе.

Значительная распространенность туберкулеза во всем мире и недостаточное освещение вопроса клиники и патогенеза поражения периферической нервной системы в современной отечественной и зарубежной литературе свидетельствуют об актуальности данного исследования.

Цель.

Целью настоящей работы явилось изучение клинических и патофизиологических особенностей поражения периферической нервной системы при впервые выявленном туберкулезе.

Задачи исследования.

1. Выявить особенности клинической картины патологии периферической нервной системы и определить частоту ее встречаемости при туберкулезе.

2. Изучить электронейромиографические данные при наиболее часто встречаемых формах патологии периферической нервной системы.

3. Выяснить роль аллергического фактора в развитии патологии периферической нервной системы.

4. Изучить роль сосудистого фактора в патогенезе развития полинейропатий.

5. Определить органоспецифические и органонеспецифические показатели у обследованных больных.

Научная новизна.

Основной формой поражения периферической нервной системы при впервые выявленном туберкулезе является сенсорная полинейропатия.

В работе впервые показано, что полиневритический синдром у больных туберкулезом развивается на фоне специфической аллергизации организма к микобактерии туберкулеза. Важная роль в развитии полинейропатий при туберкулезе принадлежит сосудистому фактору, в основе которого лежит иммунное воспаление сосудов, питающих периферические нервы.

Впервые показано, что одним из ведущих патофизиологических моментов в формировании полинейропатий при туберкулезе, является аутоиммунный процесс в виде демиелинизации нервных волокон.

Практическая значимость.

1. Выявленные клинические и патогенетические особенности поражения периферической нервной системы при впервые диагностированном туберкулезе представляют интерес для специалистов неврологов и фтизиатров, обслуживающих данную категорию больных.

2. Обнаруженные патофизиологические механизмы в виде аллергического, сосудистого, аутоиммунного факторов при формировании полиневритического синдрома туберкулезной этиологии дают возможность обосновано рекомендовать патогенетические препараты в комплексной терапии данной группы больных.

3. Результаты работы используются практическими врачами неврологами и фтизиатрами Областной клинической больницы г. Твери, Областного клинического противотуберкулезного диспансера, Областного туберкулезного санатория "Черногубово" при исследовании и лечении

больных туберкулезом, а также при чтении лекций студентам Тверской Государственной медицинской Академии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Поражение периферической нервной системы, чаще всего в виде полинейропатий, развивается на фоне общеинфекционного процесса при впервые диагностированном и нелеченном туберкулезе.

2. В основе развития полиневритического синдрома при туберкулезе лежит сенсибилизация и аллергизация к микобактерии туберкулеза.

3. Немаловажное значение при формировании полинейропатий принадлежит иммунному воспалению мелких сосудов, питающих периферические нервы, что приводит к демиелинизации нервных волокон.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики Тверской Государственной медицинской Академии, заседании Тверского отделения Всероссийского Общества неврологов (г. Тверь, 2001), IV съезде научно-методической ассоциации фтизиатров (г. Йошкар-Ола, 1999 г.), на X научно-практической конференции по нейроиммунологии (г. Санкт-Петербург, 2000 г.).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ. Получена положительное решение на выдачу патента по заявке на изобретение "Способ ранней диагностики туберкулезного поражения нервной системы" №001776 2001102878, оформлено 2 рационализаторских предложения.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы. Первая глава представляет собой обзор литературы, в котором освещено современное состояние вопроса о туберкулезном поражении нервной системы, в том числе и периферической, по данным отечественной и зарубежной литературы.

Вторая глава содержит общую характеристику обследованных больных и использованные методы исследования.

В третьей главе проанализированы полученные клинико-неврологические данные. Описана частота встречаемости выявленных синдромов, указаны клинические особенности поражения периферической нервной системы при туберкулезе.

В четвертой главе приведена электрофизиологическая характеристика обследованных больных по данным электронейромиографии.

В пятой главе проанализированы результаты иммунологических показателей в зависимости от формы, степени выраженности клинических проявлений поражения периферической нервной системы и времени возникновения полинейропатий.

Материалы и методы исследования.

Для решения поставленных задач в условиях Областного клинического противотуберкулезного диспансера и стационара туберкулезного санатория "Черногубово" было осмотрено 615 пациентов с впервые выявленным и нелеченным туберкулезом. Из них у 107 была выявлена субъективная и объективная неврологическая симптоматика поражения периферической нервной системы, что составило 17,4%. Из разработки были исключены лица, имеющие в анамнезе нейроинфекции, травмы центральной и периферической нервной системы, а также больные, страдающие алкоголизмом, сахарным диабетом, профессиональными заболеваниями, анемией и длительно

лечившиеся антибактериальными препаратами. Среди них мужчины составили 68 человек (63,5%), женщины - 39 человек (36,5%). Средний возраст обследованных - 37,2 ± 0,75 лет. Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице №1.

Таблица №1.

Возрастная и половая характеристика обследованных больных туберкулезом с поражением периферической нервной системы.

Возраст пол до 20 лет 21-30 31-40 41-51

Женщины 2 5,1% 13 33,3% 19 48,7% 5 12,8%

Мужчины 7 10,2% 21 30,8% 23 33,8% 17 25,0%

Итого: 9 34 42 22

Из таблицы №1 видно, что среди обследованных преобладали мужчины молодого возраста.

У всех обследованных был диагностирован туберкулез органов дыхания. Диагноз туберкулеза основывался на общепринятых критериях с учетом анамнеза, клинических, рентгенологических, бактериологических данных, а также фибробронхоскопии. Общеклиническое обследование позволило выявить различные формы туберкулеза в виде инфильтративного (у 52,3%), очагового (у 19,6%), диссеминированного (у 6,5%), туберкулома (у 13,2%), фибринозно-кавернозного (у 5,6%) и туберкулез бронхов (у 2,8%). Пациенты подвергались неврологическому, клинико-лабораторному, биохимическому,

электронейромиографическому, гистологическому и иммунологическому обследованию.

Клинико-лабораторное обследование предполагало изучение клинического анализа крови и общего анализа мочи по обще принятой методике.

Биохимическое исследование состояло из определения сиаловых кислот, белка острой фазы, холестерина, Р-липопротеидов. Данные методы были направлены на определение активности процесса и иммунного воспаления. Изучение липидного обмена позволяет подтвердить или отвергнуть

атеросклеротические изменения в сосудах. Все биохимические исследования проводились по общепринятой методике.

Электронейромиографическое обследование проводилось на нейромиографе НМФ "Статокин" №5108 с программным обеспечением. Электронейромиография (ЭНМГ) включала определение скорости проведения импульса (СПИ) по двигательным и чувствительным волокнам. ЭНМГ проводилась по общепринятой методике (Гусев Е.И., Гехт А.Б. 2000 г.). Проведенное исследование позволяет объективизировать патологию периферической нервной системы и выявить характер поражения.

Гистологическому исследованию подвергались биоптаты внешне неповрежденной кожи предплечья. Данное исследование проводилось для подтверждения системности процесса.

Особое внимание уделялось иммунологическим методам исследования. Данные обследования включали в себя определение специфической аллергизации к микобактерии туберкулеза (МБТ). С этой целью всем больным проводилась реакция Манту с 2 ТЕ по общепринятой методике. Впервые при туберкулезе использовался иммуногематологический тест - реакция специфической повреждаемости базофилов (РСПБ) с туберкулином (по методике Филюшиной З.Г. в модификации Волковой И.Д., Н. Новгород, 1997 г.).

Кроме того, определялись органоспецифические и органонеспецифические показатели. Изучались антитела к дезоксирибонуклеиновой кислоте (анти-ДНК) и антитела к основному белку миелина (ОБМ), антитела к миелопероксидазе и уровень иммуноглобулина Е. Иммунологические исследования проводились с использованием наборов тест-систем фирмы "Clare USA". Полученные результаты сравнивались с показателями контрольной группы аналогичного пола и возраста. Иммунологические исследования проводились на базе НИЦ Тверской Государственной медицинской Академии (профессор Слюсарь H.H.).

Полученные материалы подвергались статистической обработке с использованием параметрических и непараметрических методов вариационной статистики, с использованием критерия Стьюдента проводился корреляционный анализ. Для автоматизированного анализа результатов применялся персональный компьютер "Pentium III", с использованием программного обеспечения фирмы Microsoft (Microsoft Excel).

Результаты исследования и их обсуждения.

Тщательное неврологическое обследование и динамическое наблюдение за больными с впервые установленном диагнозом туберкулеза в условиях стационара позволило выявить у 107 больных различной степени выраженности патологию нервной системы. Особое внимание уделялось субъективной и объективной симптоматики поражения периферической нервной системы. Субъективная симптоматика характеризовалась болями, онемением, ползанием "мурашек", жжением, покалыванием, зябкостью в конечностях. Обычно парестезии возникали в дистальных отделах конечностей. Эти явления усиливались в покое и ночное время. Объективно у этих больных выявлялись снижения сухожильных рефлексов, гипотрофии (межкостные промежутки) и дистальные расстройства чувствительности. У всех больных имело место снижение поверхностной чувствительности. Снижение вибрационной чувствительности наблюдалось у 35%, а нарушение мышечно-суставного чувства лишь у 9% больных; выраженных парезов не наблюдалось. Следует отметить, что у большинства больных определялись "мраморность" и похолодание конечностей, а в единичных случаях - бледность кончиков пальцев рук, что указывало на вовлечение в процесс периферических сосудов.

С учетом субъективной и объективной симптоматики были выделены следующие клинические формы полинейропатий: сенсорная (у 84%), двигательная (у 5%) и смешанная (у 11%). Данные представлены на рисунке 1.

Как видно из рисунка 1, среди обследованных пациентов преобладали сенсорные полинейропатии, причем имело место, в основном, снижение болевой, температурной и вибрационной чувствительности.

84%

□ сенсорная полинейропатия

■ двигательная полинейропатия

□ смешанная полинейпатия

Рисунок 1. Распределение полинейропатии по клиническим формам.

Необходимо также отметить, что у 41% больных обнаруживалась патология центральной нервной системы в виде синдромов вегето-сосудистой дистонии, рассеянной церебральной микросимптоматики и очаговой симптоматики.

Проведенное ЭНМГ исследование позволило объективизировать патологический процесс и выявить характер поражения периферической нервной системы. ЭНМГ выявило снижение скорости проведения импульса только по чувствительным волокнам. Данные представлены в таблицах №2.

Таблица №2.

СПИ по чувствительным волокнам верхних и нижних конечностей в основной контрольной группе (по данным ЭНМГ) М+т (м/с).

Группы СПИ по чувствительным волокнам

Срединного нерва Локтевого нерва Икроножного нерва

Основная справа 35,57+1,50 31,55+2,23 30,87+2,46

Основная слева 32,77+1,35 33,89+2,79 32,12+2,98

Контрольная 56,2+4,8 54,8+4,3 45,8+6,3

Как видно из таблицы №2, СПИ по чувствительным волокнам достоверно снижена по сравнению с контрольной группой. По современным представлениям снижение скорости проведение импульса по нервным волокнам свидетельствует о демиелинизирующем характере поражения чувствительных волокон периферических нервов (Бадалян Л.О., Скворцова И.А. 1986 г., Гехт Б.М. 1990 г., Касаткина Л.Ф. 1980 г., Гусев Е.И. 2000 г.).

Скорость проведения импульса по двигательным волокнам оставалась в пределах нормы. Данные представлены в таблице №3.

Таблица №3.

СПИ по двигательным волокнам верхних и нижних конечностей в

основной и контрольной группах (по данным ЭНМГ) М+т (м/сек).

Группы СПИ по двигательным волокнам

Срединного нерва Локтевого нерва Большеберцового нерва

Основная справа 55,1+1,99 61,43+2,5 47,5+1,2

Основная слева 52,67+1,60 58,59+2,31 46,9+2,7

Контрольная 57,7+4,9 61,05+4,3 48,5+6,3

Таким образом, поражение периферической нервной системы при впервые выявленном туберкулезе характеризуется развитием полинейропатий, наиболее частой формой которых являются сенсорные полинейропатии. Обнаруженные нарушения по данным ЭНМГ указывают на изменения нейросенсорного аппарата в виде демиелинизирующей полинейропатии верхних и нижних конечностей, что имеет значение, как для подтверждения поражения периферической нервной системы, так и для проведения терапии.

С учетом субъективной и объективной неврологической симптоматики, а также данных ЭНМГ были выделены две группы больных по степени выраженности патологии периферической нервной системы.

К первой группе были отнесены больные, у которых выявлялось субъективная симптоматика в виде постоянных болей и парестезий в конечностях и снижение поверхностной чувствительности по типу длинных "перчаток" и "носков", снижение вибрационной чувствительности (менее 12 секунд) и замедление СПИ (менее 30,5 м/с) по данным ЭНМГ.

Второю группу составили больные, у которых выявлялось субъективная симптоматика в виде болей и онемения в конечностях, преимущественно в ночное время, а также объективная симптоматика в виде коротких "перчаток" и "носков" для поверхностной чувствительности, незначительное снижение вибрационной чувствительности (менее 18 сек. до 12 сек.) и замедление СПИ (до 30,5 м/с) по данным ЭНМГ.

Патология нервной системы обнаруживалась на фоне общих симптомов: потливости, общей слабости, субфебрильной температуры, полиартралгии. Изменение со стороны клинического анализа проявлялись лейкоцитозом (у 45%), лейкопенией (у 37%), палочкоядерным сдвигом (у 43%), ускорением СОЭ (у 52%). Мочевые симптомы характеризовались лейкоцитурией (у 24%) и альбуминурией (у 18%).

Биохимические тесты позволили выявить иммунное воспаление, что проявлялось появлением С-реактивным белком (от + до +++) и изменением сиаловых кислот, как в сторону повышения, так и понижения. Обнаруженные отклонения указывают на деструкцию соединительной ткани и активность иммунного воспаления.

Изучение специфических и иммунологических показателей у больных туберкулезом во всех случаях выявило положительные тесты. (Рисунок 2)

Как видно из рисунка 2, показатели РСПБ с туберкулином в основной группе достоверно (р<0,05) отличалось от контрольной. Положительная реакция Манту была обнаружена у 62% больных туберкулезом. Выявленный факт свидетельствует об аллергизации организма микобактерии туберкулеза. Представляло интерес выявить возможное влияние аллергизации организма к

туберкулину на форму и степень выраженности поражения периферической нервной системы.

группа

Рисунок 2. Показатели РСПБ с туберкулином в основной и контрольной группе.

Клинико-иммунологический анализ влияния уровня аллергизации к туберкулину на степень выраженности полинейропатии показал, что чем выше аллергизация организма, тем более выражена патология нервной системы (таблица №4).

Таблица №4.

Частота встречаемости полинейропатий по степени выраженности в зависимости от уровня специфической аллергизации к туберкулину (по данным РСПБ)

Уровень специфической аллергизации к туберкулину (по данным РСПБ) Степень выраженности полинейропатий по группам

I (п=13) II (п=17)

более 12% 10 5

от 7 до 12% 3 12

К =+ 0,77 +0,07 ;Р <0,05

Вместе с тем, была выявлена положительная существенная связь влияния уровня специфической аллергизации к туберкулину на степень выраженности

полинейропатий. Однако, степень специфической аллергизации к туберкулину не оказывает влияния на форму полинейропатий.

Для выявления возможного иммунного воспаления в артериолах нами произведено определение антител к миелопероксидазе. Наличие повышенных титров антител к миелопероксидазе в сыворотке крови больных является одним из доказательств наличия системного васкулита (Насанов, 1999 г.; Герасимова М.М., 2001 г.), в том числе и при туберкулезе (Герасимова М.М. с соавт., 2001 г.; С. Gondon, 1993 г.).

Как известно, при выраженном иммунном ответе нейтрофилы становятся жертвами своей агрессии и погибают, потенцируя тем самым воспаление, в результате которого выделяются протеиназы и токсические радикалы, повреждая при этом эндотелий сосудов и вызывая деструкцию соединительной ткани (Бекетова Т.В., Семенкова E.H., Насонов Е.Л. и др. 1995 г.). Содержание антител к миелопероксидазе представлено в таблице №5.

Таблица №5.

Средние показатели антител к миелопероксидазе в сыворотке крови у больных с поражением периферической нервной системы при туберкулезе и у лиц контрольной группы (М±т) ед. ОП.

Показатель (ед. ОП) Степень выраженности полинейропатий по группам

I (п—16) II (п=10)

Антитела к миелопероксидазе 1,869+0,2 0,08+0,02

Р < 0,001

Из таблицы №5 видно, что при поражении периферической нервной системы при туберкулезе повышается титр антител к миелопероксидазе, что указывает на поражение сосудов, в том числе и сосудов, питающих

периферические нервы (vasa nervosa) по типу системного васкулита (Haunes, 1992 г.).

Гистологическое исследование биоптатов внешне неповрежденной кожи (у 3 человек) позволило обнаружить признаки васкулита кожи в виде структурных сдвигов со стороны кожных капилляров сосочкового и, в меньшей степени, сетчатого слоя. Отмечалось набухание и пролиферация эндотелия и перителия с деструкцией сосудистых мембран, развитие периваскулярных инфильтратов из лимфоцитов, макрофагов, плазматических клеток, что указывает на системность патологического процесса. В сосудах эпиневрия (нервные стволики) отмечается агрегация эритроцитов на внутренней поверхности стенки сосудов. В периневрии и эндоневрии наблюдаются фиброзные изменения.

Поскольку иммуноглобулин Е является патогномоничным для капилляритов (Насонова В.А. 1959 г., Насонов ЕЛ. 1994 г.), определялось его содержание в сыворотке крови. Иммуноглобулин Е является маркером реакция немедленного типа, который отличатся от других иммуноглобулинов большой цитофильностью. Он способен прикрепляться своим Fe - фрагментам к рецепторам тканевых базофилов (тучных клеток), базофилов крови и эозинофилов. Связывание ди- или поливалентного антигена (в данном случае туберкулезной микобактерии) как минимум двумя соседними молекулами Ig Е, фиксированными на тучной клетке, вызывает дегрануляцию последней и выделение из гранул гистамина и других медиаторов (Насонов E.JL, Баранов А.А., ШилкинаН.П., АлекбероваЗ.С. 1995 г.).

Таким образом, Ig Е участвует в иммунопатологических повреждениях при аутоиммунных процессах, повышает дегрануляцию базофилов, индуцируя развитие аллергических реакций, и может свидетельствовать о пролонгированном действии бактериального антигена.

Графически содержание Ig Е представлено на рисунке 3.

Рисунок 3. Содержание иммуноглобулина Е у больных с поражением периферической нервной системы при туберкулезе.

Повышенное содержание Ig Е подтверждает аллергическую настроенность организма и пролонгированное действие антигенов, в частности микобактерии туберкулеза, и вовлечение в процесс мелких сосудов.

Длительная сенсибилизация организма к МБТ может вызвать аутоиммунный процесс. С этой целью определялось содержание антител к дезоксирибонуклеиновая кислота (анти-ДНК) в сыворотки крови.

Уровень анти-ДНК используется для диагностики красной волчанки, ревматоидного артрита и других диффузных болезней соединительной ткани (Насонова В. А. 1992,2000 г.).

В последнее время показано, что туберкулез может протекать под маской различных ревматических заболеваний (Семенкова Е.Н с соавт. 2001 г., Акопова B.JI. с соавт. 1997 г., Воробьев П.А. с соавт. 1998 г.). При этом клинически могут возникать узловатая эритема, артриты, полисерозиты, "сосудистая бабочка" на лице и другие системные процессы (Тареев Е.М. 1974 г., Струков А.Н. 1982 г., Фишер A.A. с соавт. 1997 г.). Все эти клинические проявления характерны для системного процесса, в основе которого, безусловно, лежит васкулит (Семенкова E.H. 1990 г., Яры гин Н.Е. 1980 г.).

Содержание анти-ДНК в основной и контрольной группе представлено в таблице №6.

Как видно из таблицы №6, средние показатели анти-ДНК у больных с поражением периферической нервной системы достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,01), что свидетельствует о аутоиммунном процессе. Проведенный корреляционный анализ влияния уровня анти-ДНК на степень выраженности поражения периферической нервной системы показал, что чем выше уровень содержания анти-ДНК, тем выраженнее полинейропатия (К=+0,9±0,05). Стало быть, степень выраженности аутоиммунного процесса оказывает непосредственное влияние на формирование полинейропатий при туберкулезе.

Таблица №6.

Средние показатели анти-ДНК у больных с поражением периферической нервной системой при туберкулезе в основной и контрольной группе

(М+т).

Показатели (ед. ОП) Основная группа (п=22) Контрольная группа (п=20) Р

Анти-ДНК 0,270±0,02 0,196±0,01 <0,01

Кроме того, проведено сравнение средних показателей анти-ДНК в сыворотке крови в зависимости от давности возникновения полинейропатий (т.е. от момента возникновения первых симптомов до установления диагноза), что представлено на рисунке 4.

Первые субъективные симптомы полинейропатий возникали в различные сроки: от 1 месяца до 1 года.

0306

0,35^ / 0 245 iMB

ЪС 03

СГ П?5

IS 0,2

i S 015 / /

г • n 0.1

а. 0.05 0

1-3 месяца 3-6 и более месяцев

Время возникновения полинейропатий

Рисунок 4. Содержание анти-ДНК в зависимости от давности возникновения первых симптомов полинейропатий.

Из рисунка 4 видно, что содержание анти-ДНК у пациентов с давностью заболевания до 3 месяцев значительно ниже (р<0,05), чем у пациентов с давностью заболевания более 3-6 месяцев. Полученные результаты указыавют о том, что в ходе развития полинейропатий усиливается аутоиммунный процесс, в т.ч. и в периферической нервной системе.

Для подтверждения демиелинизации определялся уровень антител к основному белку миелина у больных с полинейропатиями.

Известно, что демиелинизация - это универсальная реакция нервной ситемы на различные патологические воздействия. В основе этого процесса лежит разрушение миелина. Миелин - это белково-липидная мембрана клетки, которая содержит 23% белка, около 1/3 которого составляет основной белок, поддерживающий его стабильность. Миелин в периферической нервной системе представляет собой продукт активной деятельности швановских клетках, являясь их мембраной. Основной белок миелина является наиболее иммуногенным и на него направлены многие аутоиммунные реакции (Байко А.Н., Фаворова О.О. 1995 г., Воробьев H.A. 1998 г., Гервазиева В.Б. и соавт. 1988 г.). Содержание антител к ОБМ у больных с полинейропатиями при туберкулезе представлено на рисунке 5.

Проведенный корреляционный анализ, в зависимости от уровня антител к основному белку миелина и степени выраженности полинейропатий выявил положительную среднюю связь (К=+0,64±0,09).

Рисунок 5. Содержание антител в основной и контрольной группах

(М±т).

Повышенные показатели антител к ОБМ у пациентов с полинейропатиями и возрастание их со степенью выраженности поражения периферической нервной системы и давностью возникновения их, свидетельствует о том, что имеет место демиелинизации в периферических нервах, которая обусловлена аутоиммунным процессом.

Таким образом, проведенное исследование показало, что у пациентов с впервые выявленным и нелеченным туберкулезом может возникать патология периферической нервной системы, которая клинически может проявляться сенсорной, двигательной и смешанной полинейропатиями. Наиболее частой формой является сенсорная полинейропатия, которая характеризуется, в основном, поражением тонких миелинизированных волокон, проводящих поверхностную чувствительность. С учетом электронейромиографических нарушений были обнаружены изменения в нейросенсорном аппарате в виде демиелинизирующей сенсорной полинейропатии. Наличие положительной специфической реакции с туберкулином подтверждает этиологический фактор полинейропатии. Вместе с тем, при любом аллергическом повреждении в процесс обязательно вовлекается соединительная ткань, которая в нервной системе представлена в оболочках и сосудах (Пыцкий В.И. с соавт. 1995 г.). О вовлечении в патологический процесс сосудов, питающих периферические нервы, свидетельствуют повышенные показатели антител к миелопероксидазе,

иммуноглобулин Е. Причем поражение сосудов носит воспалительный иммунный характер, протекающее по типу вторичного васкулита (СегаБтоуа М.М. 2001). О системном васкулите свидетельствуют также биопсия кожи. Вероятно, именно иммунное воспаление периферических сосудов, питающих нервы, приводит к развитию полинейропатии. Под влиянием аллергизации организма к микобактерии туберкулеза первично поражаются сосуды, а вторично - периферичесие нервы. Поскольку волокна, проводящие поверхностную чувствительность, являются наиболее васкуляризированными, то оно и поражаются в первую очередь. Длительная сенсибилизация организма запускает аутоиммунный процесс, который всегда сопутствует васкулитам. Что касается демиелинизации, то, вероятно, этот процесс является вторичным в связи с ишемизацией периферических нервов, в результате нарушения микроциркуляции за счет воспаления стенки сосудов.

Полученные данные указывают на обязательное обследование неврологом больных туберкулезом, а выявленные патофизиологические механизмы поражения периферической нервной системы могут способствовать обоснованному назначению патогенетической терапии.

Выводы.

1. Основной формой поражения периферической нервной системы при впервые выявленном туберкулезе является полинейропатия, которая встречается в 17,4% случаев. Клинически полинейропатии могут проявляться в виде сенсорных (у 84%), двигательных (у 5%) и смешанных (у 11%).

2. С учетом клинических проявлений и электронейромиографических данных наиболее часто встречаются сенсорные полинейропатии, которые носят демиелинизирующий характер.

3. Определяющие значение в развитии полинейропатий имеет специфическая аллергизация организма к микобактерии туберкулеза (по данным РСПБ с туберкулином).

4. Важным патофизиологическим механизмом в формировании полинейропатий является поражение периферических сосудов, питающих нервы (по типу васкулита), о чем свидетельствует высокий уровень антител к миелопероксидазе. В связи с этим, в первую очередь, в патологический процесс вовлекаются тонкие миелинизированные волокна, проводящие поверхностную чувствительность, которые являются наиболее васкуляризированными.

5. Наряду с сосудистым фактором, приводящим к развитию полинейропатий, важное значение в патогенезе имеет аутоиммунный процесс, что подтверждается повышенными показателями анти-ДНК.

6. Длительная сенсибилизация организма к микобактерии туберкулеза приводит к демиелинизации периферических нервов, что подтверждается повышением содержания антител к основному белку миелина.

7. Наличие аллергического, сосудистого и аутоиммунного механизмов в формировании полинейропатий при туберкулезе дает основание для обоснованного назначения патогенетической терапии.

Практические рекомендации.

1. В комплексное обследование больных туберкулезом необходимо включать осмотр врача-невролога с целью выявления патологии нервной системы, в том числе и периферической.

2. С помощью специфических иммунологических тестов - РСПБ с туберкулином — можно определить этиологический фактор полинейропатий, а также провести дифференциальную диагностику с другими полинейропатиями.

3. Наличие повышенных показателей органоспецифических и органонеспецифических антител при полинейропатиях туберкулезной этиологии дает основание для назначения препаратов, воздействующих на аутоиммунный процесс.

4. С целью улучшения кровоснабжения периферических нервов при туберкулезе рекомендуется использование препаратов, улучшающих микроциркуляцию и снижающих иммунное воспаление.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Герасимова М.М., Чичановская JI.B. Цереброваскулярные расстройства при туберкулезной патологии.// Губернские медицинские вести. - Тверь,-1999.-№2.-С. 39-40.

2. Герасимова М.М., Чичановская JI.B., Вдовин A.B. Церебральные васкулиты при туберкулезе.// 3-ий Всероссийский съезд фтизиатров ( материалы съезда). Москва.-1999.

3. Герасимова М.М. Чичановская Л.В., Вдовин A.B. Поражение нервной системы при туберкулезе // Материалы Российского конгресса «Новые технологии в неврологии и нейрохирургии на рубеже тысячелетий». М.,1999. С.39-40.

4. Герасимова М.М. Чичановская Л.В. Аллергические аспекты сенсорной полиневропатии при туберкулезе. // 9 конференция «Нейроиммунологоия», С.-Петербург, 2000. С.25.

5. Герасимова М.М. Чичановская Л.В. Роль сосудистого фактора в развитии поражений периферической нервной системы при туберкулезе. // Восьмой Всероссийский съезд неврологов ( материалы съезда). Казань-2001.

6. Герасимова М.М., Чичановская Л.В. Неврологические нарушения и демиелинизация при туберкулезе.// Восьмой Всероссийский съезд неврологов ( материалы съезда). Казань- 2001.

7. Герасимова М.М., Чичановская Л.В., Вдовин A.B. Неврологические проявления туберкулеза. II Пробл. туб. - М., 2001. - №3. - С. 32.

8. Чичановская Л.В. Роль аллергического фактора в развитии сенсорной полинейропатии при туберкулезе. // Материалы 61-й научной конференции молодых ученых. - Саратов, 2000. - С. 106.

9. Герасимова М.М., Чичановская Л.В., Вдовин А.В. Неврологические проявления туберкулеза. // Большой целевой журнал о туберкулезе. -СПб., 2001.-№13.

10. Gerasimova М.М., Chichanovskaya L.V. Allergic Aspect of Sensory Polyneuropathy in a Case of Tuberculosis // Journal of the Neurological Sciences. (Official Bulletin of the World Federation of Neurology) - 2001. -Vol. 187. S372. P.1079.

11. Gerasimova M.M., Chichanovskaya L.V. Vascular Factor in Disturbances of Peripheral Nervous System by Tuberculosis. // Journal of the Neurological Sciences. (Official Bulletin of the World Federation of Neurology) - 2001. -Vol. 187. S371. P.1078.

12. Gerasimova M.M., Chichanovskaya L.V., Vdovin A.V., Neurological Disorders and Demyelization in Tuberculosis // Journal of the Neurological Sciences. (Official Bulletin of the World Federation of Neurology) - 2001. -Vol. 187. S86. P.0233.

Технический редактор Т.В. Малахова Лицензия ЛР № 020268 от 03. 04. 1997 г. Подписано в печать 12. 02.2002. Формат 60 х 84 1/16. Бумага типографическая № 1. Печать офсетная. Усл.печ.л. 1,75. Уч.-изд.л. 0,94. Тираж 100 экз. Заказ № 552. Тверской государственный университет, Редакционно-издательское управление. Адрес: Россия, 170000, г. Тверь, ул. Желябова, 33. Тел. РИУ: (0822) 42-60-63.

Актуальность темы:

Туберкулез - это хроническое рецидивирующее инфекционно-аллергическое заболевание, вызываемое микобактерией туберкулеза (МБТ). В последнее время отмечается значительный рост заболеваемости туберкулезом среди как взрослого, так и детского населения во всем мире, в том числе и в экономически развитых странах [17, 22, 70, 190, 193, 197, 199]. Широкая распространенность и значительный рост данного заболевания в России может быть охарактеризован как угроза начинающейся эпидемии [12, 13, 28, 30, 75, 82, 124], что усугубляется поздней диагностикой, некачественной терапией и высокой летальностью [88,99,102,110, ИЗ, 120,121,122].

Так, по данным ВОЗ, только за последние десятилетия во всем мире зарегистрировано 88 млн. случаев больных туберкулезом, причем 30 млн. закончились летально.

Поэтому в настоящее время туберкулез является важной национальной и международной проблемой [191,193,194,197, 198,201].

Еще в 1897 году лионский врач Понсе обратил внимание на особый характер поражения при туберкулезе суставов - тяжелый артрит без обнаружения в суставе микобактерии и специфических изменений. Одновременно возможны "безбугорковые воспаления" плевры, эндокарда, нервной системы, которые являются своеобразной ответной иммунной реакцией организма на токсины ("туберкулопротеины"), вырабатываемые МБТ. Эти неспецифические проявления туберкулеза известны под названием, предложенным в 1959 г. Тареевым Е.М., "ревматоида Понсе"[141, 142, 145, 169, 170, 171]. Тареев Е.М. писал: ". мне удалось. подтвердить и расширить наблюдения за неспецифическими (иммунными) паратуберкулезными синдромами -весьма разнообразными, нередко циклически протекающими гемопатиями, гломерулонефритом, синдромом Ландузи, большими колагенсзами и близкими им заболеваниями, особенно подробно за так называемым ревматоидом Понсе на почве туберкулеза" (цитируется по Е.М. Тарееву 1974 г [166,167]).

В 1947 г. Струков А.И. [158, 159, 160, 161, 162, 163] назвал эти проявления параспецифическими, так как морфологически они представляют банальное токсико-аллергическое воспаление, а этиологически связаны с возбудителем туберкулеза. Эти изменения, как правило, развиваются при первичном туберкулезе или диссеминировании, а первичный туберкулез может протекать десятилетиями незамеченным, но при этом вызывать гиперергическое состояние и развитие параспецифических реакций [56,57,77,71,95,96].

В последнее время значительно изменилась клиническая картина туберкулеза, который часто стал протекать под "маской" таких заболеваний как ревматизм, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, нефрит, лейкоз, лихорадка неясного генеза, гранулематоз Вегенера и другими, что еще больше затрудняет своевременную диагностику и лечение "современного" туберкулеза [6, 23, 26, 35, 36, 62, 74,68,69, 114,146].

В связи с новой и очень опасной эпидемией туберкулеза во всем мире увеличивается вероятность возникновения неврологических проявлений этого заболевания.

Давно и хорошо известны такие заболевания центральной нервной системы при туберкулезе как менингит, менингоэнцефалит, солитарный туберкул головного мозга, туберкулезный спондилит с поражением спинного мозга [5,20,22,41,112,179,234].

В то же время, патологии периферической нервной системы при туберкулезе отводится небольшое внимание. Однако, по последним немногочисленным источникам литературы [44, 77, 78, 82], отмечается значительный рост патологии периферической нервной системы при туберкулезе, в структуре которой наиболее частой формой является полинейропатия [45,47, 77, 78,253]. Считается, что полинейропатии при туберкулезе являются следствием интоксикации микобактерией туберкулеза или одновременно продуктами измененного обмена веществ и относительным гиповитаминозом (в основном витаминов группы В) [77,78,91, 117, 127, 128, 129,178,183]

Немаловажная роль в патогенезе полинейропатии отводится лекарственной интоксикации [13,14, 74, 86, 88, 89,92, 111, 132, 133, 135, 140].

Однако, несмотря на имеющиеся аспекты изучения данной проблемы, патогенез этого патологического состояния недостаточно ясен и разработан, что стимулирует поиск новых патофизиологических механизмов развития поражения периферической нервной системы при туберкулезе.

Значительная распространенность туберкулеза во всем мире и недостаточное освещение вопроса клиники и патогенеза поражения периферической нервной системы в современной отечественной и зарубежной литературе свидетельствуют об актуальности данного исследования.

Цель.

Целью настоящей работы явилось изучение клинических и патофизиологических особенностей поражения периферической нервной системы при впервые выявленном туберкулезе.

Задачи исследования.

1. Выявить особенности клинической картины патологии периферической нервной системы и определить частоту ее встречаемости при туберкулезе.

2. Изучить электронейромиографические данные при наиболее часто встречаемых формах патологии периферической нервной системы.

3. Выяснить роль аллергического фактора в развитии патологии периферической нервной системы.

4. Изучить роль сосудистого фактора в патогенезе развития полинейропатий.

5. Определить органоспецифические и органонеспецифические показатели у обследованных больных.

Научная новизна.

Основной формой поражения периферической нервной системы при впервые выявленном туберкулезе является сенсорная полинейропатия.

В работе впервые показано, что полиневритический синдром у больных туберкулезом развивается на фоне специфической аллергизации организма к микобактерии туберкулеза. Важная роль в развитии полинейропатий при туберкулезе принадлежит сосудистому фактору, в основе которого лежит иммунное воспаление сосудов, питающих периферические нервы.

Впервые показано, что одним из ведущих патофизиологических моментов в формировании полинейропатий при туберкулезе, является аутоиммунный процесс в виде демиелинизации нервных волокон.

Практическая значимость.

1. Выявленные клинические и патогенетические особенности поражения периферической нервной системы при впервые диагностированном туберкулезе представляют интерес для специалистов неврологов и фтизиатров, обслуживающих данную категорию больных.

2. Обнаруженные патофизиологические механизмы в виде аллергического, сосудистого, аутоиммунного факторов при формировании полиневритического синдрома туберкулезной этиологии дают возможность обосновано рекомендовать патогенетические препараты в комплексной терапии данной группы больных.

3. Результаты работы используются практическими врачами неврологами и фтизиатрами Областной клинической больницы г. Твери, Областного клинического противотуберкулезного диспансера, Областного туберкулезного санатория "Черногубово" при исследовании и лечении больных туберкулезом, а также при чтении лекций студентам Тверской Государственной медицинской Академии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Поражение периферической нервной системы, чаще всего в виде полинейропатий, развивается на фоне общеинфекционного процесса при впервые диагностированном и нелеченном туберкулезе.

2. В основе развития полиневритического синдрома при туберкулезе лежит сенсибилизация и аллергизация к микобактерии туберкулеза.

3. Немаловажное значение при формировании полинейропатий принадлежит иммунному воспалению мелких сосудов, питающих периферические нервы, что приводит к демиелинизации нервных волокон.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики Тверской Государственной медицинской Академии, заседании Тверского отделения Всероссийского Общества неврологов (г. Тверь, 2001), IV съезде научно-методической ассоциации фтизиатров (г. Йошкар-Ола, 1999 г.), на конференции по нейроиммунологии (г. Санкт-Петербург, 2000 г.).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ. Получена положительное решение на выдачу патента по заявке на изобретение "Способ ранней диагностики туберкулезного поражения нервной системы" №001776 2001102878, оформлено 2 рационализаторских предложения.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы.

Выводы.

1. Основной формой поражения периферической нервной системы при впервые выявленном туберкулезе является полинейропатии, которая встречается в 17,4% случаев. Клинически полинейропатии могут проявляться в виде сенсорных (у 84%), двигательных (у 5%) и смешанных (у 11%).

2. С учетом клинических проявлений и электронейромиографических данных наиболее часто встречаются сенсорные полинейропатии, которые носят демиелинизирующий характер.

3. Определяющие значение в развитии полинейропатий имеет специфическая аллергизация организма к м гкобактерии туберкулеза (по данным РСПБ с туберкулином).

4. Важным патофизиологическим механизмом в формировании полинейропатий является поражение периферических сосудов, питающих нервы (по типу васкулита), о чем свидетельствует высокий уровень антител к миелопероксидазе. В связи с этим, в первую очередь, в патологический процесс вовлекаются тонкие миелинизированные волокна, проводящие поверхностную чувствительность, которые являются наиболее васкуляризированными.

5. Наряду с сосудистым фактором, приводящим к развитию полинейропатий, важное значение в патогенезе имеет аутоиммунный процесс, что подтверждается повышенными показателями анти-ДНК.

6. Длительная сенсибилизация организма к микобактерии туберкулеза приводит к демиелинизации периферических нервов, что подтверждается повышением содержания антител к основному белку миелина.

Наличие аллергического, сосудистого и аутоиммунного механизмов в формировании полинейропатий при туберкулезе дает основание для обоснованного назначения патогенетической терапии.

Практические векомендаиии.

В комплексное обследование больных туберкулезом необходимо включать осмотр врача-иевролога с целью выявления патологии нервной системы, в том числе и периферической. С помощью специфических иммунологических тестов - РСПБ с туберкулином - можно определить этиологический фактор полинейропатий, а также провести дифференциальную диагностику с другими полинейропатиями.

Наличие повышенных показателей органоспецифических и органонеспецифических антител при полинейропатиях туберкулезной этиологии дает основание для назначения препаратов, воздействующих на аутоиммунный процесс. С целью ул/чшения кровоснабжения периферических нервов при туберкулезе рекомендуется использование препаратов, улучшающих микроциркуляцию и снижающих иммунное воспаление.