Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клинические особенности и нейрогуморальные механизмы развития манифестной сердечной недостаточности

На правах рукописи

АНДРИЯНОВА АННА ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И НЕЙРОГУМОРАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯМАНИФЕСТНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: ИННОВАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 МАР 2015

Томск -2015

005561230

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении "Научно-исследовательский институт кардиологии"

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медиципских наук, профессор

Официальные оппоненты:

д.м.н., профессор, заведующий отделом мультифокального атеросклероза Федерального государственного бюджетного научного учреждения "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний"

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой подготовки врачей первичного звена здравоохранения государствегагаго бюджетного образовательного

учреждения высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Тепляков Александр Трофимович

Сумин

Алексей Николаевич

Тарасов Николай Иванович

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения России, г. Новосибирск

Защита состоится "_"_2015 г. в 9.00 часов на заседании диссертационного

совета Д 001.036.01 на базе НИИ кардиологии по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, д. 111а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ кардиологии г. Томска. Автореферат разослал _"_2015 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, Ворожцова И.Н.

доктор медицинских наук, профессор '

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) была и остается одной из основных проблем здравоохранения во всем мире, несмотря на значительные достижения в вопросах диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Развитие застойной сердечной недостаточности ассоциируется с частыми госпитализациями по поводу декомпенсации заболевания и неблагоприятным прогнозом. Поэтому особенно актуальной представляется разработка методов ранней персонифицированной диагностики рисков развития патологических изменений миокарда с целью эффективной и своевременной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время общепризнанной в патогенезе ХСН является роль хронической гиперактивации нейрогуморальных (симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой) систем с развитием гипертрофии миокарда с интерстициальным фиброзом, приводящим к ремоделированию сердца и, как следствие, систолической и (или) диастолической дисфункции ЛЖ. Стандартные предикторы неблагоприятного прогноза ХСН включают такие гемодинамические показатели, как фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), конечно-диастолическое давление левого желудочка (оба этих показателя являются также предикторами смертности), индекс конечно—диастолического объема или пульсовой доплеровский анализ митрального потока. Однако прогностическую ценность данных показателей нельзя признать вполне удовлетворительной. Кроме того, в последние годы отмечается значительное увеличение частоты случаев сложного для диагностики и не вполне изученного варианта ХСН с сохраненной фракцией выброса, что также требует дальнейших исследований патогенеза формирования и прогрессирования ХСН с поиском новых биомаркеров риска развития и тяжести течения данного заболевания (Агеев Ф.Т., 2013; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2006; Brouwers F.P., 2013; Komamura К., 2013).

В настоящее время натрийуретический пептид типа В (BNP), секретирующийся желудочками сердца в ответ на перегрузку объемом, признан независимым маркером выживаемости, при этом есть немногочисленные исследования, свидетельствующие о взаимосвязи BNP с жесткостью миокарда ЛЖ, которая, в свою очередь, рассматривается в качестве характеристики диастолической функции сердца, не зависящей от объемов наполнения (Maisei A.S., 2004; Weber M., 2008; Bettencourt P., 2004.; Pitt В., 2009). Несмотря на потенциальную важность этого параметра, до сих пор неизвестно, может ли данный показатель с высокой точностью предсказывать отдаленный прогноз пациентов с сердечной недостаточностью.

В основе повышения артериально-миокардиальной жесткости лежит нарушение метаболизма коллагена экстрацелшолярного матрикса. Существуют единичные работы, в которых установлено, что избыточная экспрессия биомаркеров, отражающих состояние коллагенового матрикса сердечнососудистой системы, сопряжена с повышенным риском прогрессирования сердечной недостаточности и высокой смертностью и обладает большей диагностической информативностью, чем классические факторы риска (Castro

М.М., 2004; Lim C.S.,2010; Jordan A.,2007; Tayebjee M.H., 2004). Однако имеющиеся исследования имеют ограничения в виде небольшого количества пациентов и требуют подтверждения.

Согласно доминирующей концепции развития ХСН, лечение данной патологии заключается в подавлении активности и (или) блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), и при адекватном контроле в условиях длительного лечения больных с ХСН обеспечивает снижение частоты осложнений от ССЗ и смертности от них (Агеев Ф.Т., 2013; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2006; Гиляревский С.Р.,2009; Holtz J.,1993).

Альдостерон является одним из ключевых нейрогормонов сердечнососудистой системы, и его значение в патогенезе ХСН в настоящее время представляется гораздо более весомым, чем ранее существовавшее упрощенное представление о способности альдостерона к регуляции электролитного обмена (Levine Т.В., 1982; Montezano A.C., 2008; Sun Y., 2002; Holtz.J., 1993). В частности, установлено, что благодаря влиянию альдостерона на М-рецепторы миокарда, периферических сосудов и центральной нервной системы у больных с ХСН реализуется широкий спектр нежелательных эффектов: дисфункция эндотелия, про1рессирование дисфункции ЛЖ, стимуляция фиброза в миокарде и сосудах, задержка жидкости в тканях и выраженные электролитные расстройства, ассоциируемые с прогрессированием ХСН и возникновением опасных для жизни нарушений ритма сердца и внезапной сердечной смерти (Кузьмин О.Б.,2012; Мареев В.Ю., 2011; Sun Y., 2002).

Первым рядом препаратов, способных контролировать синтез или избыточную активность ангиотензина II (АТИ), признаны ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), но их использование не позволяет предотвращать рикошетное повышение синтеза альдостерона. Это способствует развитию феномена «ускользания блокады синтеза альдостерона», связанного с наличием АПФ-зависимых путей синтеза ATII и существованием дополнительных стимулов синтеза альдостерона (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2006$ Sato А., 2001).

В этой связи представляется перспективным использование в терапии антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА) - одной из семи основных групп лекарственных препаратов - в соответствии с Рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Эффективность клинического использования различных АРА у особой популяции больных с ХСН представлена в ряде солидных рандомизированных клинически контролируемых исследований: CHARM, Val-HeFT, SOLVD, ELITE II, HEAAL, VALIANT, ONTARGET. Однако роль этой группы лекарственных средств в лечении ХСН окончательно не установлена. Частично это связано с ограничениями проведенных исследований, искажением результата вследствие использования низких доз препарата, невозможностью проведения плацебо-контролируемых исследований по причине доказанного влияния иАПФ на выживаемость.

Также для более эффективной блокады РААС стало возможным сочетанное использование блокаторов рецепторов альдостерона с АРА, имеются данные о

положительном эффекте применения данной комбинации у пациентов с ишемической дисфункцией ЛЖ, отягощенной ХСН (Гиляревский С.Р., 2010; Кузьмин О.Б., 2013).

В исследовании RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators) впервые установлена эффективность длительного клинического применения конкурентного антагониста рецепторов альдостерона спиронолактона дополнительно к иАПФ или АРА, обеспечившего снижение риска смерти на 30 % у больных с тяжелой ХСН ФК III—IV по NYHA.

Таким образом, актуальность данной работы представлена необходимостью более детального и глубокого изучения патогенетических механизмов развития ишемической и (или) постинфарктной дисфункции ЛЖ с манифестирующей ХСН для ранней персонифицированной диагностики данной патологии и осуществления контроля эффективности лечения.

Цель исследования. Изучить клинические особенности и нейрогуморальные механизмы развития ишемической дисфункции и сердечной недостаточности с использованием новых биомаркеров: тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (TIMP-1) и миокардиально-артериальной жесткости для повышения эффективности ранней диагностики и вторичной профилактики сердечной недостаточности.

Задачи:

1. Изучить патогенетическую роль и прогностическую значимость повышенной экспрессии тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 в стратификации риска развития и тяжести течения ХСН у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ).

2. Изучить диагностическую значимость сердечно-сосудистого сопряжения по показателям миокардиально-артериальной жесткости (Ea/Es), отражающим эффективность насосной функции сердца в качестве функционального биомаркера ремоделирования ЛЖ и для контроля эффективности длительной патогенетической терапии ХСН.

3. В процессе 6-месячного проспективного наблюдения изучить диагностическую значимость NT- proBNP и индекса сердечно-сосудистого сопряжения в прогнозировании риска и тяжести течения ХСН.

4. Оценить антиишемическую и гемодинамическую эффективность влияния на регресс сердечной недостаточности, миокардиально-артериальной жесткости и качество жизни блокады ATi-рецепторов анпютензина II валсартаном в комбинации с ингибицией альдостероновых рецепторов спиронолактоном.

5. На основании новых научных данных, полученных в ходе комплексных клинических и молекулярно-биохимических исследований, научно обосновать рациональные рекомендации по ранней диагностике и прогнозированию развития ишемической и (или) постинфарктной дисфункции ЛЖ с целью осуществления оптимальной лечебной тактики и эффективной вторичной профилактики ишемического ремоделирования сердца при ХСН.

Положения, выносимые на защиту

1. Ишемическое ремоделирование соединительнотканного матрикса с нарушениями регуляции метаболизма нейрогормональной системы и матриксных металлопротеиназ в миокарде и сосудах, повышенная экспрессия тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ, гиперпродукция нейромедиатора внутрисердечной гемодинамики мозгового натрийуретического пептида играют ключевую роль в патогенезе инициации фиброза миокарда с повышением миокардиально-артериальной жесткости и прогрессированием хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца (ИБС).

2. Предикторами неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с ишемической и (или) постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной манифестной ХСН, являются повышенные сывороточные уровни Т1МР-1 и ЫТ-ргоВОТ, а также показатели повышенной миокардиально-артериальной жесткости по отношению Еа/Еэ. Установленные количественные значения этих метаболических и гемодинамических маркеров представляются наиболее информативными в разрабатываемом алгоритме прогноза развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ХСН П-1У ФК по ЫУНА.

3. На фоне длительной патогенетической профилактической терапии, включающей блокаду АТ^-рецепторов АП1 валсартаном в комбинации с ингибированием альдостероновых рецепторов спиронолактоном, оценена эффективность патогенетического лечения, обоснована персонифицированная ранняя стратификация риска сердечной декомпенсации с оценкой уровня ЫТ-ргоВМР и мониторированием динамики миокардиально-артериальной жесткости по отношению основных параметров сердечно-сосудистого сопряжения-Еа/Ев.

Научная новизна исследования. Впервые на основе инновационных исследований рассмотрены аспекты клинических и молекулярно-биохимических вопросов персонифицированной диагностики ИБС, отягощенной ХСН, в процессе длительного 6- и 12- месячного проспективного клинически контролируемого рандомизированного исследования. Представлена комплексная клинико— функциональная и молекулярно-биохимическая характеристика во взаимосвязи с оценкой показателей внутрисердечной гемодинамики, физической толерантности, качества жизни, в сопоставлении с маркерами дисбаланса соединительнотканного матрикса: уровнем экспрессии Т1МР—1, ЫТ-ргоВЫР и показателями миокардиально-артериальной жесткости Еа/Еэ.

Получены новые научные данные, свидетельствующие о важной роли Т1МР-1 и 1ЧТ-ргоВКР в патогенезе ХСН у больных с постинфарктной и (или) ишемической дисфункцией сердца. Установлено, что высокие значения Т1МР-1, сопряженные с повышенной миокардиально-артериальной жесткостью и повышенным уровнем ЬЛ'-ргоВЫР, ассоциируются с тяжелым течением ХСН (III или IV ФК по ИУНА), со снижением инотрогаюй функции сердца (ФВ<35 %), низкой физической толерантностью, ремоделированием сердца и неудовлетворительным прогнозом.

Оценена антиишемическая и гемодинамичсская эффективность длительной (6 месяцев) комбинированной патогенетической терапии с использованием блокады ATi-рецепторов ATII валсартаном в сочетании с ингибированнем альдостероновых рецепторов спиронолактоном.

Предложены научно обоснованные рациональные рекомендации по эффективному клиническому прогнозированию развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и стратификации риска развития сердечной недостаточности с использованием нового малоизученного биомаркера поражения коллагенового матрикса ЛЖ: TIMP-1, нейромедиатора NT-pro BNP, а также с определением патогенетической значимости миокардиально-артериальной жесткости и ее взаимосвязи с указанными диагностическими системами как при прогрессировании сердечной недостаточности, так и при высоком риске развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Впервые показано, что у особой когорты больных с манифестной ХСН повышенные плазменные уровни NT-proBNP и TIMP-1 ассоциируются с повышенной миокардиально-артериальной жесткостью, являясь наиболее информативными предикторами развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ХСН. По данным ROC-анализа убедительно продемонстрировано, что в отношении прогнозирования неблагоприятного течения ХСН эти маркеры имеют явное преимущество перед конвенционным гемодинамическим показателем - ФВ ЛЖ.

Получены новые данные о применении комбинированной медикаментозной терапии, направленной на предотвращение прогрессирования ишемической дисфункции ЛЖ, на регресс симптомов ХСН, а также на улучшение качества жизни и отдаленного прогноза при длительном профилактическом использовании дженерика валсартана - сравнительно нового класса лекарственных средств — блокаторов ATi-рецепторов ATII в комбинации с ингибитором рецепторов альдостерона спиронолактоном. Оценено их влияние на клиническое течение и функциональные параметры ишемии миокарда, внутрисердечной гемодинамики в зависимости от степени выраженности сердечной недостаточности.

Практическая значимость работы. На основе многофакторного анализа с учетом неизученных ранее факторов риска развития ишемического и постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ получены новые данные, открывающие широкие перспективы для разработки инновационных подходов к ранней клинической диагностике и профилактике ХСН.

Показано, что высокая активность медиатора ишемической дисфункции коллагенового матрикса миокарда ЛЖ - TIMP-1 наряду с повышенной экспрессией нейрогормона NT-proBNP позволяет выделять особые селективные группы пациентов с повышенным риском развития неблагоприятных сердечнососудистых событий при прогрессировании ХСН для осуществления оптимальных вариантов лечебной тактики и эффективной вторичной профилактики постинфарктного и (или) ишемического ремоделирования сердца и ХСН.

На основе новых теоретических представлений расширены знания о диагностической и прогностической значимости повышенной экспрессии тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ—1 у больных с ишемической и (или) постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН. Показана патогенетическая значимость избыточной активации TIMP-1 во взаимосвязи с повышенной миокардиально-артериальной жесткостью при прогрессировании ХСН у больных, перенесших ИМ.

Использование прогностической модели Каплана - Мейера с одновременной оценкой у больных ХСН сывороточных уровней TIMP-1, NT-proBNP и параметров повышенной миокардиально-артериальной жесткости позволяет прогнозировать высокий риск неблагоприятного течения ХСН для осуществления эффективных индивидуализированных профилактических мероприятий, направленных на предотвращение прогрессирования заболевания и снижение смертности.

Обоснована возможность длительного безопасного профилактического использования блокады ATI-рецепторов ATII валсартаном в комбинации с ингибицией альдостероновых рецепторов спиронолактоном у больных ИБС, перенесших ИМ, ассоциированный с ХСН II—IV ФК по NYHA.

Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения работы используются в клинической практике и научной деятельности Федерального государственного научного бюджетного учреждения "Научно-исследовательский институт кардиологии" г. Томска, на кафедре госпитальной терапии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Всероссийской конференции молодых ученых "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии" (Томск, 2013 г.), IV международном конгрессе "Кардиология на перекрестке наук" (Тюмень, 2013 г.), V международном конгрессе "Кардиология на перекрестке наук", (Тюмень, 2014 г.), Отчетной научной сессии ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН (Томск, 2014 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Личный вклад автора состоит в создании дизайна исследования, постановке цели и задач исследования, разработке методического подхода к их выполнению, сборе, обработке, анализе и интерпретации научных данных, апробации результатов исследования, подготовке научных публикаций и докладов на научных конференциях по выполненной работе.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 155 страницах

машинописного текста, состоит из введения, глав, включающих обзор литературы, характеристику материала, методов и результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и

библиографического указателя литературы. Работа иллюстрирована 23 рисунками, содержит 12 таблиц. Указатель литературы включает 47 отечественных и 132 ииострашшх источника.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика больных. Клиническое исследование проводилось на базе отделения сердечной недостаточности (руководитель - заслуженный деятель науки РФ, профессор Тепляков Александр Трофимович) НИИ кардиологии, г.Томск (директор - академик РАН Карпов Ростислав Сергеевич). В период с 2010 по 2013 год в протокол исследования включено 140 пациентов в возрасте по медиане 60 [56; 70] лет с ишемической болезнью сердца, ассоциированной с ХСН И-1У ФК по ЫУНА, развившейся на фоне постинфарктной и (или) ишемической дисфункции миокарда ЛЖ (таблица 1).

Таблица 1 - Клинико-демографическая характеристика обследованных больных с ИБС и ХСН (M±m, Ме [LQ;UQ])

Показатель (п=140) Процент

Возраст, годы 60[56; 70] |

Мужчины 122 87,1

ИМТ, кг/м2 28,7±3,0

Длительность ИБС, месяцы 60[38;120]

ФВ ЛЖ, % 35[29;43]

ФК стенокардии, II 28 20

III 90 64,3

IV 22 15,7

ГБ 119 85

СД 2 типа 16 11,4

Перенесенное АКШ 37 26,4

Перенесенное эндоваскулярное стентирование 37 26,4

Перенесенный первичный ИМ, 90 64,2

Перенесенный повторный ИМ 34 24,3

ХСН (ЫУНА) II ФК 34 24,3

III ФК 94 67,1

IV ФК 12 8,6

Медикаментозная терапия

иАПФ/АРА II 137 97,9

ß-адреноблокаторы 118 84,2

Диуретики 117 83,6

Дезагреганты/антикоагулянты 138 98,6

Оральные сахароснижающие препараты 9 6,4

Проведено открытое рандомизированное клинически контролируемое 12 — месячное проспективное исследование, в ходе которого оценивалась клинико-патогенетическая значимость конвенционных факторов риска (артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, метаболический синдром и СД 2 типа, ожирение, курение), а также исследовалась патогенетическая роль и прогностическая значимость новых неконвенционных маркеров оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ХСН, в частности, матриксных металлопротеиназ-1 и сердечно-сосудистого сопряжения.

В исследование включали больных ИБС с ишемической и (или) постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной манифестирующей ХСН II—IV ФК по NYHA, поступивших в отделение сердечной недостаточности НИИ кардиологии г. Томска, через 2 недели после стабилизации клинического состояния. Все пациенты дали свое информированное согласие на участие в 6-и 12-месячном проспективном наблюдении.

Критериями исключения из исследования являлись: высокая артериальная гипертензия, рефрактерная к лечению: систолическое артериальное давление (САД)>180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление >110 мм рт. ст.; артериальная гипотония САД<80 мм рт. ст.; атриовентрикулярная блокада II-III степени; синдром слабости синусового узла; массивная тромбоэмболия легочной артерии с высокой легочной гипертензией; инфаркт миокарда или острые цереброваскулярные события давностью менее 6 месяцев; бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких с тяжелой дыхательной недостаточностью; декомпенсированный СД, тяжелая печеночная или почечная недостаточность, онкологические заболевания; указания на плохую переносимость лекарственных средств; хронический алкоголизм, психические расстройства, препятствующие контакту с больными в период наблюдения.

Дизайн исследования. 140 пациентов с ИБС с манифестной ХСН II—IV по NYHA были распределены в следующие группы:

- в 1 группё (п=52) проводилось определение новых неконвенционных факторов риска: оценка уровня тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 и расчёт по данным ЭхоКГ показателя миокардиально-артериальной жесткости, с целью изучения их значимости в прогнозировании течения ХСН. Определение расчетного показателя сердечно-сосудистого сопряжения (ССС) проводилось на основе анализа кривой объем - давление ЛЖ по формуле ССС=КСО/УО, где КСО - конечно-систолическое объем ЛЖ, У О -ударный объем.;

- во 2 группе (п=54) на основе анализа взаимосвязи NT-proBNP с показателем миокардиально-артериальной жесткости на фоне длительной 3- и 6- месячной профилактической патогенетической медикаментозной терапии ХСН осуществлялась разработка нового диагностического алгоритма с поиском новых молекулярно-клеточных терапевтических мишеней для более эффективной коррекции лечения;

- в 3 группу (п=34) были включены пациенты преимущественно с III ФК ХСН по NYHA. В этой группе изучалась эффективность длительной (6 месяцев)

кардиопротективной и антиишемической терапии с использованием блокады ATi-рецепторов ангиотензина II дженериком валсартана вальсакором («KRKA») в комбинации с ингибицией рецепторов альдостерона спиронолактоном, направленной на предотвращение прогрессирования постинфарктного ремоделирования ЛЖ и хронической СН. Валсартан назначался в дозе 80 мг/сут (двухкратно), при хорошей переносимости доза препарата увеличивалась до 160 мг/сут в комбинации с фиксированной дозой спиронолактона - 50 мг/суг. В случае возникновения гипотонии со снижением САД<90 мм рт. ст. или при появлении других побочных эффектов дозу снижали до предыдущей, индивидуально подобранной для данного пациента.

Рандомизация пациентов 1 и 2 групп из 106 человек проводилась "методом конвертов".

Группы вмешательств были сопоставимы по основным клиническим характеристикам. Группу сравнения (контроля) составили 20 пациентов с ИБС без клинических проявлений симптомов ХСН.

Всем пациентам в начале исследования, а также через 3, 6 и 12 месяцев от начала первичного наблюдения проводили общеклиническое обследование с оценкой жалоб, качества жизни, физической толерантности; лабораторное обследование с проведением общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи, инструментальные обследования, включавшие ЭКГ, ЭхоКГ. Помимо этого у пациентов проводилось биохимическое исследование сыворотки крови для определения уровня TIMP-1, NT-proBNP, альдостерона, по данным ЭхоКГ рассчитывался показатель артериально-миокардиальной жесткости по отношению Ea/Es.

Клиническая диагностика, лечение и вторичная профилактика ХСН осуществлялись в соответствии с Национальными рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) и с учетом Национальных рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр).

• Оценка тяжести течения ХСН проводилась с использованием шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации В.Ю. Мареева (2000).

• Лабораторная диагностика включала определение стандартных лабораторных и биохимических показателей в клинико-биохимической лаборатории НИИ кардиологии (руководитель - к.м.н. Суслова Т.Е.) на полуавтоматическом анализаторе фирмы Labsystems "FP-900" (Финляндия). Определение тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ -1, NT-proBNP осуществляли методом твердофазного иммуноферментного анализа. Уровень альдостерона определяли радиоиммунным методом.

• Электрокардиография проводилась по стандартной методике в 12 отведениях на аппарате "CARDOFAX-M" фирмы Nihon Kohden (Япония).

• Состояние внутрисердечной гемодинамики оценивалось по данным трансторакальной ЭхоКГ, проводимой на аппарате "Phillips HD 15" в

соответствии с рекомендациями Американского эхокардиографического общества.

• Оценка сердечно-сосудистого сопряжения производилась путем вычисления отношения эффективной артериальной эластичности (Еа) к конечно — систолической эластичности ЛЖ (Es) на основе анализа кривой объем-давление ЛЖ : CCC=Ea/Es; Еа и Es рассчитывались неинвазивно по эхо кардиографическим показателям. Еа=КСД/УО. Конечно- систолическое давление (КСД) рассчитывалось по формуле КСД=0,9хСАД, где САД -систолическое артериальное давление. Es рассчитывали в упрощенном виде как КСД/КСО. Величина отношения Ea/Es в пределах 0,6-1,2 в физиологических условиях принималась за показатель, отражающий оптимальное взаимодействие между артериальной системой и ЛЖ.

• Селективную коронарографию выполняли на ангиографичеком комплексе "Cardio-scop-V" и компьютерной системе "Digitron —3NAC", фирмы Siemens (Германия). Коронароангиография проводилась при наличии показаний пациентам при поступлении, в дальнейшем - при прогрессировании и (или) рецидивах стенокардии, либо в плановом порядке через 6-12 месяцев.

Статистический анализ. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета программ Statistica 10,0 (Statsoft Ins, США).

Для оценки характера распределения исиользовались методы Колмогорова -Смирнова, Колмогорова - Смирнова с поправкой Лиллиефорса, метод Шапиро -Уилкса. Уровень значимости различий дисперсии определяли с помощью теста Левена (при р>0,05 различие дисперсии не значимо). В случае однородности генеральных дисперсий и при величине критерия р<0,05 по результатам применения как минимум одного из вышеуказанных методов, переменная рассматривалась как соответствующая нормальному закону распределения и при дальнейшем анализе использовались параметрические методы. В противном случае для переменной использовались непараметрические критерии статистики.

В соответствии с этим количественные данные представляли в виде М±т либо медианы верхнего и нижнего квартилей (Me [LQ] и [UQ]).

Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в случае нормального распределения выборки использовали t-критерий Стьюдента (непарный для независимых наблюдений, парный — для зависимых). При отсутствии нормального распределения для независимых наблюдений с той же целью использовали U-критерий Манна — Уитни, а для зависимых выборок — знаковый ранговый тест Вилкоксона. В случае, когда количество независимых групп было более двух, первостепешю применялся критерий Краскела - Уоллиса, и лишь при получении статистически значимого различия проводились дальнейшие попарные сравнения.

Сравнительный анализ независимых категориальных переменных использовали с применением теста хи-квадрат, либо точного теста Фишера для таблиц 2*2 при ожидаемом значении в ячейке таблицы <5.

Анализ взаимосвязей между переменными проводили на основе ранговых коэффициентов корреляции Спирмена. Показатель Т1МР-1 при корреляционном анализе был преобразован в натуральный логарифм.

Для анализа качества моделей использовался ЯОС-анализ.

Анализ времени наступления событий оценивали с помощью метода Каплана - Мейера.

Значимыми считались отличия при вероятности ошибки заключения р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Тканевой ингибитор матриксных мсталлопротеиназ-1 как независимый маркер ишемического ремоделирования миокарда при

хсн

Задачей данного раздела диссертации была оценка диагностической значимости метаболического биомаркера поражения коллагенового матрикса -тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 у больных с ишемическим и (или) постинфарктным ремоделированием ЛЖ при манифестации ХСН.

Выполнено 12-месячное проспективное, клинически контролируемое рандомизированное исследование в параллельных группах 52 пациентов (45 мужчин и 7 женщин в возрасте по медиане 58 лет [55,5; 64]. Причиной развития ХСН у пациентов, включенных в данное исследование, являлась ИБС, ассоциированная с ишемической и (или) постинфарктной дисфункцией миокарда ЛЖ.

С целью выявления возможности ассоциации содержания Т1МР-1 с характером течения ХСН, больные были разделены по итогам годичного наблюдения на 3 группы в зависимости от тяжести ХСН. Было выявлено, что величина Т1МР —1 достоверно увеличивалась соответственно тяжести ХСН, вместе с тем с тяжестью ХСН усиливались проявления ремоделирования в виде увеличения КДО, КСО, снижения ФВ ЛЖ (таблица 2). Критериями субклинического поражения коллагенового матрикса сердца считали уровень Т1МР-1 в крови >138 нг/мл.

Таблица 2 — Сравнительная характеристика показателей внутрисердечной гемодинамики и уровней TIMP-1 в крови у больных ХСН II—IV ФК по NYHA (Mim, Ме [LQ;UQ])

Показатель Норма I группа ХСН II ФК (п=18) 2 группа ХСН III ФК (п=23) 3 группа ХСН IV ФК (п= 11) Pi-з

КСО, мл 45-75 109 [44; 173] 130 [79;181] 138 [101; 174] Нд

КДО, мл 110-145 167 [105; 229] 190 [130;250] 202 [160; 245] <0,05

ФВ ЛЖ, % 55-78 46 [30; 67] 33,5 [23;44] 32,5 [25;40] <0,05

TIMP-1, нг/мл <138 238,6 [215,5;248,2] 630,6 [466,1;733,6] 1025,1 [976,2; 1289,9] 0,001

При проведении анализа корреляционных связей (по Спирмену) TIMP-1 с эхокардиографическими показателями выявлено, что теснота корреляции усиливалась соответственно тяжести ФК ХСН, что отражает развитие ишемического ремоделирования JDK с прогрессированием фиброза.

Так, у больных 2 группы с манифестной ХСН наиболее тесно достоверно TIMP-1 коррелировал с КДО 0,32 (р<0,05), отмечалась отрицательная корреляция с ФВ ЛЖ г=—0.40 (р=0,07), с КСО г=0.39 (р=0,06), E/A г=0.38 (р=0,30), менее тесной оказалась корреляция с ФК ХСН г=0.33 (р=0,30).

У больных 3-й группы наиболее тяжелому (IV ФК по NYHA) течению ХСН сопутствовала высокая экспрессия TIMP-1, наиболее тесно отрицательно коррелировавшая с ФВ ЛЖ г —0,43 (р<0,05).

При применении ROC-анализа показателей чувствительности и специфичности прогнозирования риска развития неблагоприятного сердечнососудистого события по значениям уровня TIMP— 1 выявлено, что уровень показателя TIMP-1 более 242,8 пг/мл (чувствительность - 97,1 %, специфичность -61,1 %;) позволяет с наибольшей вероятностью прогнозировать наступление неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС с ишемической и (или) постинфарктной дисфункцией миокарда на фоне ХСН (рисунок 1). Так, площадь под кривой (AUC) для TIMP-1 составила 0,832 (95 % ДИ 0,7-0,92, р<0,0001), что превышает подобные показатели для классических факторов риска.

timp-1

100

80

I" 60

I 40 20

О

0 20 40 60 80 100 100-Specffidty

Рисунок 1—ROC- анализ. Определение чувствительности и специфичности

разных концентраций в крови TIMP-1 для прогнозирования течения ХСН

Таким образом, анализ данных показал, что уровень TIMP-1 у больных ХСН существенно превышал референсные значения и его избыточная активация нарастала пропорционально тяжести ХСН, отражая степень фиброза ЛЖ; так, наиболее значимому повышению уровня TIMP-1 сопутствовало развитие тяжелой ишемической и (или) постинфарктной дисфункции миокарда ЛЖ на фоне ХСН III—IV ФК.

На основании проведенного нами исследования установлено, что скрининг уровня в крови TIMP-1 можно использовать в качестве независимого маркера стратификации риска.

2. Прогностическое значение миокардиально-артериальной жесткости и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 при манифестной ХСН у больных, перенесших инфаркт миокарда

Задачей исследования, представленного в данном разделе работы, было изучение диагностической и прогностической значимости нарушений миокардиально-артериальной жесткости и повышенной экспрессии Т1МР-1 при манифестации ХСН у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Пациентам, представленным в предыдущем разделе исследования, был произведен расчет показателя миокардиально-артериальной жесткости по уровню отношения Еа/Ек с использованием ЭхоКГ данных на основании анализа кривой объем-давление ЛЖ. В упрощенном виде формулу можно представить как Еа/Е5= КСО/УО.

В процессе проспективного наблюдения регистрировалась частота первичной конечной точки — случаи смерти от сердечно-сосудистых причин. За комбинированную вторичную (дериватную) конечную точку принимались случаи развития повторных нефатальных ИМ, мозговых инсультов, прогрессирования СН, эпизодов эндоваскулярной коронарной реваскуляризации и АКШ.

В контрольную группу вошли 20 пациентов без клинических проявлений ХСН и сопоставимых по полу и возрасту. В данной когорте пациентов показатель Еа/Ев составлял 0,57±0,06.

У больных 1-3 групп по данным ЭхоКГ анализа установлено значимое повышение артериальной жесткости (Еа), конечно-систолической эластичности ЛЖ (Еб) и отношения Еа/Еэ, отражающего сердечно-сосудистое сопряжение как один из показателей насосной функции сердца (рисунок 2).

2,5 2 1,5 1

0,5 -

Еэ/Еб соотношение

2,2

2,3

1,6

1,2

Референсные ХСН II ФК ХСН III ФК значения

ХСН IV ФК

Рисунок 2 - Показатели миокардиально-артериальной жесткости (Еа/Еэ отношение) у больных ХСН И-1У ФК по ОТНА

Установлено, что у пациентов с умеренно выраженной ХСН II ФК по NYHA при ФВ ЛЖ по медиане составляющей 46 % [30;67] имелось явно повышенное на 33,3 % отношение Ea/Es по сравнению со здоровыми лицами, отражая повышенную миокардиально-артериальную жесткость. Этому сопутствовала повышенная экспрессия TIMP-1 в 1,7 раза по сравнению с референсными значениями, достигавшая уровня в крови 238,6 [215,5; 248,2] нг/мл. У пациентов с манифестной ХСН III и IV ФК происходило неуклонное возрастание миокардиально-артериальной жесткости (р=0,01-0,001) по сравнению с 1-й группой на фоне ремоделирования ЛЖ с преимущественно низкой ФВ ЛЖ 33,5 % [23;44] и 32,5 % [25;40].

Ранговая корреляция оценивалась в двух группах: в группу А вошли пациенты с умеренно выраженной ХСН II ФК по NYHA. В этой группе установлена умеренная корреляционная взаимосвязь (i=0,33; р=0,03) Ea/Es отношения с TIMP-1 и слабая корреляция с фракцией выброса ЛЖ (г=М),20; р<0,05).У пациентов в группе В с манифестной ХСН III—IV ФК выявлялась более тесная корреляционная взаимосвязь миокардиально-артериальной жесткости Ea/Es с уровнем TIMP-1 (г=0,43; р=0,001), отрицательная взаимосвязь с ФВ ЛЖ (г=-—0,42; р=0,01) и с КСО (г=0,41; р=0,01). Менее тесная корреляционная взаимосвязь прослеживалась с диастолической дисфункцией ЛЖ (г=0,38, р<0,05).

Выполненный ROC-анализ показал, что отношение Ea/Es>l,29, характеризующее уровень миокардиально-артериальной жесткости, имеет значительную прогностическую ценность (при площади под кривой 0,692 ±0,09 (95%ДИ 0,54-0,82), р=0,04) и предсказывает вероятность наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых событий с чувствительностью 96,8 %, специфичностью 46,7 % (рисунок 3).

Рисунок 3 - ROC-анализ. Определение чувствительности и специфичности отношения Ea/Es для прогнозирования течения ХСН

При принятии за cut-off величины Ea/Es=l,60 чувствительность критерия составила 77,42 % с 60 % специфичностью. Пороговые значения для отношения Ea/Es и плазматического уровня TIMP-1, установленные на основании ROC-

Ea/Es

100

О 20 40 60 80 100 100-Specificity

анализа, были использованы нами для построения кривых Каплана-Мейера. У пациентов с высоким уровнем миокардиально-артериальной жесткости со значениями Еа/Ез> 1,60 регистрировались два (5,9 %) случая кардиальной смертности, вызванной прогрессированием СН, в отличие от пациентов с Еа/Е8<1,60. Кроме того, у больных с Еа/Ея>1,6 регистрировалась большая в 2,2 раза частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (включая повторные ИМ, прогрессирование ХСН, МИ) и коронарных реваскуляризаций (р<0,001) (рисунок 4).

Рисунок 4 - Кривые Каплана-Мейера. Влияние значений отношения ЕаУЕв на прогноз неблагоприятных сердечно-сосудистых событий

У пациентов с уровнем Т1МР-1>242,8 нг/мл также определялась большая частота сердечно-сосудистых осложнений (в 1,6 раза) по сравнению с пациентами

Рисунок 5 - Кривые КапланаМейера. Влияние уровня Т1МР-1 на прогноз неблагоприятных сердечно-сосудистых событий

Предикторная значимость сывороточных уровней Т1МР-1 во взаимосвязи с состоянием миокардиально-артериальной жесткости (по сердечно-сосудистому сопряжению Еа/Ея), а также связь с риском развития ближайших и отдаленных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий для пациентов с манифестной ХСН пока не определены. Показанная в настоящей работе прогностическая роль биомаркера метаболизма соединительной ткани ТТМР-1 с полученными доказательствами предсказующей значимости состояния миокардиально-артериальной жесткости позволяют не только совершенствовать стратификацию риска у больных с манифестной ХСН, но и обеспечивают полноценный контроль в качестве объективных критериев эффективности патогенетической терапии.

3. Миокардиально-артериальиая жесткость как маркер повышенной экспрессии Г^Т-ргоВОТ при сердечной недостаточности

Задачей данного раздела исследования являлось изучение диагностической значимости ИТ- ргоВЫР и индекса сердечно-сосудистого сопряжения в прогнозировании риска и тяжести течения ХСН в процессе 6-месячного проспективного наблюдения.

В исследование включены 54 пациента (47 мужчин и 7 женщин) в возрасте по медиане 61,5 лет [56; 70], разделенных в 2 группы: В 1 группу (п=18) вошли пациенты с ИБС с клиническими проявлениями умеренно выраженной ХСН II ФК по при сохраненной ФВ ЛЖ (57,5 % [44; 65]), во 2 группу (п=36)

включены больные с манифестной ХСН Ш-1У ФК при низкой ФВ ЛЖ (32 % [24,5; 37]) (таблица 3).

Таблица 3 - Эхокардиографическая характеристика внутрисердечной гемодинамики с оценкой артериальной жесткости (Еа), конечно-систолической эластичности ЛЖ (Ее), ССС и содержания в крови МТ-ршВИР у больных ХСН II-

Показатель Референсные значения 1 группа (п=18) 2 группа (п=36) Р1-2

КДИ, мл/м2 37-78 73,6±19,4 108±29,0 0,0000

КСИ, мл/м2 11-30 34,4±16,4 76,4±25,0 0,0000

ИОЛП, мл/м'1 29-34 21,6±2,4 25,3±2,8 0,001

ИММ ЛЖ, г/м2 48-110 120 [102; 142] 156 [132; 172] <0,05

Пик Е, см/с 71-135 54 [41; 60,5] 74 [54,4; 81] 0,03

Пик А, см/с 32-88 60,5 [52; "75]_| 44 [29; 70] 0,094

Е/А 1,3-2,6 0,9 [0,7; 1] 1,44 [0,9; 2,41 0,02

ФВ ЛЖ, % 55-78 57,5 [44; 65] 32 [24,5; 37] 0,0000

Еа, мм рт. ст./мл 1,46±0,41 1,86±0,6 0,01

Ее, мм рт. ст./мл 1,9±0,9 0,82±0,3 0,0000

Еа/Ев отношение 0,6-1,2 0,9 [0,54; 1,24] 2,13 П,86; 2,921 0,0000

ЫТ-ргоВЫР, пг/мл <220 313 [142; 484] 647 [195;1098] 0,001

У больных 1 группы клиническим проявлениям умеренной ХСН II ФК и с преимущественно сохраненной ФВ ЛЖ 57,5 % [44; 65] сопутствовали изменения параметров внутрисердечной гемодинамики по данным ЭхоКГ в пределах референсных значений за исключением ИММ ЛЖ, который по медиане - 120 [102; 142] на 9,1 % превышал норму. Показатель отношения ЕаЛЕз также варьировал в пределах нормальных величин. В связи с этим медиана значения по группе отношения ЕаЛЕв составила 0,9 [0,54; 1,24]. Медиана по группе уровня ОТ-ргоВЫР составила 313 пг/мл[142; 484].

У больных 2 группы с манифестной ХСН III ФК низкой ФВ ЛЖ 32 % [24,5; 37] сопутствовала возросшая (р=0,00000) миокардиально-артериальная жесткость, достигая уровня 2,13 [1,86; 2,92] отношения Еа/Ев. Установлено высокодостоверное изменение (р=0,0000-0,001) основных ЭхоКГ параметров ЛЖ, характерное для ишемического и (или) постинфарктного ремоделирования ЛЖ. Медиана ЭТ-ргоВЫР составила 647 пг/мл, более чем в 2 раза превышая уровень такого в 1 группе (р=0,001). Поскольку по данным литературы до настоящего времени не определена значимость миокардиально—артериальной жесткости в качестве детерминанты . экспрессии ИТ—ргоВЫР и ишемического ремоделирования ЛЖ, у больных ХСН III ФК был проведен корреляционный анализ взаимосвязи ЭТ-ргоВОТ и исследуемых параметров внутрисердечной гемодинамики.

Выявлена достаточно тесная корреляционная взаимосвязь повышенного уровня ЫТ-ргоВЫР со значениями миокардиально-артериальной жесткости по величине отношения Еа/Еэ (г=0,50; р<0,05), отрицательная взаимосвязь с ФВ ЛЖ (рМ),45; р=0,003) и с ИММ ЛЖ (г=0,42; р=0,001); умеренная теснота взаимосвязи имелась между уровнем ЫТ-ргоВИР и другими ЭхоКГ параметрами ЛЖ: КДИ (г=0,38; р=0,005), КСИ (г=0,40; р=0,002), ИОЛП (г=0,36; р-0,02). Установленный нами факт положительной достаточно тесной взаимосвязи МТ-ргоВЫР, Еа/Еэ и КСИ у пациентов с манифестной ХСН III ФК при низкой ФВ ЛЖ является проявлением ишемического ремоделирования миокарда. Именно по этой причине увеличенный КДО вызывает дилатацию ЛЖ и служит главным патофизиологическим стимулом повышенной экспрессии МТ-ргоВИР ишемизированным миокардом.

При определении на ЯОС-кривой точек, соответствующих оптимальному отношению чувствительности и специфичности, выявлено, что уровень показателя ССС более 1,22 (чувствительность - 100 %, специфичность - 43,5 %;) позволяет с наибольшей вероятностью прогнозировать неблагоприятные сердечно-сосудистые события у больных ХСН при площади под кривой (АиС±8.Е.) 0,74±0,07 (95 % ДИ 0,59-0,85; р=0,001) (рисунок 6).

Еа/Ез

Рисунок 6 - ЯОС-анализ. Определение чувствительности и специфичности отношения Еа/Ех для прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ХСН

Уровень ЫТ-ргоВК]Р в крови >303,4 пг/мл предсказывал исход клинических

событий с чувствительностью 65,5 % и специфичностью 88,0 % (АиС=0,76±0,07

(95 % ДИ 0,63-0,87; р=0,0001) (рисунок 7).

ЫТ-ргоВЫРпг/мл

100 - _Г~

80

:1 60 '(/> - ЗресЙкбу 88 0 Стеноп >303,3703

I 40 20 _ АиС=0.7б р=0.0001

100-5ресШ[у 0 Т" -•»... | ... 1 ... 1 ... 1

О 20 40 60 80 100

Рисунок 7 - ЯОС-анализ. Определение чувствительности и специфичности различных концентраций в крови ТчГТ-ргоВОТ для прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ХСН

Для двух исследуемых групп пациентов с ХСН по данным 6-месячного наблюдения для оценки кумулятивной вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и летальности были построены кривые Каплана-Мейера. В течение 6-месячного наблюдения из исследования выбыл 1 пациент, до момента выбытия у пациента не зарегистрировано неблагоприятных сердечнососудистых исходов, данный случай представлен как цензурированный. Установлено, что вероятность летального исхода, повторного ИМ, мозгового

инсульта и декомпенсации ХСН и прогрессирования атеросклероза в течение 6 месяцев проспекции высокодостоверно (р=0,001) и значимо превышало таковую во второй группе, где отмечалась повышенная миокардиально-артериальная жесткость с величиной отношения ЕаЛЕз по медиане составляющей 2,13 [1,86; 2,92] и значимо повышенным уровнем МТ-ргоВЫР 647 пг/мл [195; 1098] (рисунок

Сити1а1п/е Ргоропюл (Кзр!мьМе<еО

о Сотр1в1е + Сетоге<1

-Сгоир 1

.....Огоир 2

Рисунок 8 - Кривые Каплана- Мейера. Влияние зфовня 1ЧТ-ргоВ1ЧР и значения отношения Еа/Ез на прогноз развития неблагоприятных сердечно-сосудистых

событий

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что новый неконвенционный маркер ишемического ремоделирования ЛЖ и ХСН -сердечно-сосудистое сопряжение и его отношение Еа/Ез (детерминанты миокардиально-артериальной ригидности), ассоциируемые с повышенной экспрессией ОТ-ргоВМР, имеют самостоятельное клиническое и прогностическое значение, что должно стать предметом дальнейших исследований. Тем не менее, уже в настоящее время оценка показателей Еа/Ев может быть полезна при выборе обоснованной профилактической патогенетической терапии, направленной на улучшение качества жизни и отдаленного прогноза больных с ишемической кардиомиопатией и ХСН.

4. Возможности терапии хронической сердечной недостаточности путем блокады АТ]—рецепторов ангиотензина II валсартаном и альдостероновых рецепторов спиронолактоном

Задачей данного раздела исследования являлась оценка эффективности и безопасности длительной (6 месяцев) коррекции миокардиально-артериальной жесткости, нейрогормональной медиации и ХСН посредством комбинированной блокады АТ1-рецепторов АРА валсартаном и альдостероновых рецепторов спиронолактоном.

Проведено открытое клинически контролируемое рандомизированное длительное (6 месяцев) проспективное исследование 34 пациентов с клиническими проявлениями ХСН III ФК по ЫУНА. Причиной развития ХСН

являлась ишемическая и (или) постинфарктная дисфункция JDK с низкой инотропной функцией сердца с ФВ ЛЖ 33 % .

Исходно валсартан (дженерик вальсакор, "KRKA") назначался для профилактической патогенетической терапии в дозе 80 мг/сут (40 мг двухкратно), при хорошей переносимости доза препарата увеличивалась до 160 мг/сут в комбинации с фиксированной дозой спиронолактопа — 50 мг/сут. В процессе проспективного наблюдения титрование дозы валсартана проводилось при тщательном контроле АД, ЧСС, динамики симптомов СН, физической толерантности и побочных эффектов патогенетической терапии. В случае возникновения гипотонии со снижением САД<90 мм рт. ст. или при других проявлениях неблагоприятного влияния валсартана возвращались к предыдущей дозе препарата, индивидуально подобранной для данного пациента. Обследование пациентов проводилось исходно перед рандомизацией, через 3 месяца и в конце 6-месячного проспективного наблюдения.

В течение 6 месяцев проспективного наблюдения все пациенты, включенные в программу исследования, успешно завершили патогенетическую профилактическую терапию валсартаном со спиронолактоном.

Исходно в целом по группе на фоне относительно стабильной системной гемодинамики манифестации ХСН III ФК по NYHA сопутствовало выраженное нарушение насосной функции сердца с низкой ФВ ЛЖ — 33 %, в связи с чем значения миокардиально-артериальной жесткости (по отношению Ea/Es) оказалось явно повышенным (1,86 [1,33; 2,45]). Это ассоциировалось с низкой физической толерантностью - 280 м по тесту 6-минутной ходьбы и низким качеством жизни 46±4,7 баллов по данным Миннесотского опросника и 7,94±0,7 баллов по ШОКС.

Плазматический уровень NT—proBNP и альдостерона исходно составили 278,2 и 156,5 нг/мл соответственно. Комбинированная терапия валсартаном со спиронолактоном обеспечивала регресс симптомов СН, реверсию ремоделирования ЛЖ (р<0,05), повышение физической толерантности по тесту 6-минутной ходьбы на 3,45 % (р=0,17), улучшение качества жизни на 13 % (р=0,02). Улучшение клинического состояния сопровождалось снижением (р<0,05) миокардиально-артериальной жесткости, в связи с чем на 8,6 % снизился показатель насосной функции сердца Ea/Es— сердечно-сосудистое сопряжение, на фоне тенденции к снижению плазматического уровня NT-proBNP на 26 % и альдостерона на 11 % (р=0,2).

Установлено, что отсутствие быстрого регресса симптомов ХСН на фоне терапии иАПФ и АРА во многом связано с реализацией долгосрочных биологических механизмов блокады синтеза ATII, а также снижением избыточной активности локальных нейрогормональных кининов, обеспечивающих структурно-функциональную перестройку различных органов и систем, поэтому для оценки эффективности терапии целесообразно использовать прогностические биомаркеры течения заболевания.

Полученные нами результаты относительно улучшения самочувствия пациентов и качества жизни на фоне проводимой комбинированной терапии,

умеренный прирост ФВ ЛЖ с регрессом ремоделирования и тенденцией к снижению экспрессии нейрогормонов - биомаркеров согласуются с опубликованными литературными данными и отражают фармакологические особенности длительной терапии иАПФ и АРА.

Выводы

1. Установлено важное патогенетическое значение тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 в развитии ишемического ремоделирования соединительнотканного матрикса сердечно-сосудистой системы при ХСН. Повышенная экспрессия TIMP-1 предопределяет как тяжесть клинического течения ХСН, так и характер течения этой коморбидной патологии, демонстрируя исходно высокие уровни TIMP-1 в особой когорте больных с неблагоприятным прогнозом сердечной недостаточности.

2. Сывороточный уровень TIMP-1, превышающий 242,8 нг/мл, отражает активацию ишемического ремоделирования соединительнотканного матрикса миокарда, прогрессирование ишемической и (или) постинфарктной дисфункции ЛЖ и тяжесть течения СН, возрастая пропорционально степени тяжести ФК ХСН по NYHA.

3. Установлена статистически значимая корреляционная взаимосвязь повышенного уровня в крови NT-proBNP с развитием ишемического и (или) постинфарктного ремоделирования миокарда со сниженной инотрошюй функцией ЛЖ, а также с повышенной миокардиально—артериальной жесткостью, определяемой по параметру сердечно—сосудистого сопряжения Ea/Es. Повышение уровня отношения Ea/Es> 1,29 у пациентов с III—IV ФК по NYHA наряду с повышением уровня концентрации в крови NT-proBNP более 303,4 пг/мл характеризуется прогностически неблагоприятным течением.

4. У больных с ишемическим и (или) постинфарктным ремоделированием ЛЖ, отягощенным манифестной сердечной недостаточностью на фоне сниженной ФВ ЛЖ, 6-месячная профилактическая патогенетическая терапия с использованием блокады ATi-рецепторов ATII валсартаном в дозе 160 мг/сут (в 2 приема) с однократным приемом спиронолактона в фиксированной дозе 50 мг/сут безопасна и эффективна, обеспечивает улучшение качества жизни на 13 % (р=0,02), увеличивают физическую толерантность на 3,5 % (р=0,17), а также способствует регрессу ремоделирования ЛЖ со снижением КДО - на 3,3 % (р=0,02), КСО - на 1,7 % (р=0,003), наряду с возрастанием ФВ ЛЖ на 3,0 % (р=0,003).

5. Профилактическое 6-месячное использование комбинированной терапии, направленной на блокаду АТ^-рецепторов ATII валсартаном с блокадой альдостероновых рецепторов спиронолактоном для коррекции избыточной активации нейромедиаторов РААС, сопровождается снижением показателя артериально-миокардиалыюй жесткости на 8,6 % (р<0,05) и тенденцией к снижению экспрессии нейрогормонов - биомаркеров ХСН альдостерона (11 %) и NTproBNP (26 %). Учитывая отсутствие быстрого регресса симптомов ХСН на фоне терапии иАПФ и АРА, связанных с реализацией долгосрочных биологических механизмов блокады синтеза ATII, снижение концентрации в

крови биомаркеров дисфункции миокарда и индекса артериально-миокардиальной жесткости можно расценивать как достоверный критерий кардиопротекгивной, нейрогормональной и метаболической эффективности лечения.

Практические рекомендации

1.Для оценки повышенного риска развития неблагоприятных сердечнососудистых событий у больных ХСН является целесообразным определение в крови уровня ТТМР— 1 для осуществления научно обоснованной патогенетической терапии и эффективной вторичной профилактики постинфарктного и (или) ишемического ремоделирования у больных ХСН.

2. С целью прогнозирования вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при ХСН целесообразно шире использовать в клинической практике модель многофакторной оценки некопвенционных факторов риска с анализом повышенной экспрессии NT-proBNP в патогенетической взаимосвязи с повышенной миокардиально-артериальной жесткостью (по отношению Ea/Es, рассчитанному по данным ЭхоКГ), что отражает проградиентное фиброзирование ишемизированного миокарда.

3. При выявлении клинических и иммунно-биологических детерминант повышенного риска развития ХСН или неблагоприятного течения ишемического ремоделирования сердца у больных ИБС необходимо осуществлять меры, направленные на эффективную вторичную профилактику прогрессирования сердечной декомпенсации и снижения риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Длительное профилактическое комбинированное использование для этой цели блокатора ATi-рецепторов ATII валсартана в дозе 160 мг/сут с блокатором альдостероновых рецепторов спиронолактоном в дозе 50 мг/сут эффективно и безопасно.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ-1 как независимый маркер ишемического ремоделирования миокарда при ХСН / А.Т. Тепляков, A.B. Андриянова. Е.Ю. Пушникова, Т.Е. Суслова, Е.С. Никонова, С.Н. Конаков, O.A. Родионова, A.B. Кузнецова, Н.В. Протопопова // Сибирский медицинский журнал. - 2014. - 29(2) - С. 28-34.

2. Влияние длительной терапии блокатором ATi-рецепторов ангиотензина II в комбинации с ингибитором рецепторов альдостерона на ишемическое ремоделирование миокарда и течение хронической сердечной недостаточности / А.Т. Тепляков, A.B. Андриянова. Е.В. Гракова, Е.Ю. Пушникова, Н.В. Протопопова, P.C. Карпов // Медицинский совет. - 2014. - №12 - С. 81-85.

3. Комбинированная терапия хронической сердечной недостаточности с использованием блокады ATi-рецепторов ангиотензина II вальсакором и альдостероновых рецепторов спиронолактоном/ A.B. Андриянова. А.Т.Тепляков, Е.Ю. Пушникова, С.И Сазонова, Э.А. Филиппов // Сибирский медицинский журнал. - 2014. - 29(3) - С. 40-45.

4. Клиническое значение артериальной жесткости и повышенной экспрессии тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 при манифестации ХСН / А.Т.Тепляков, A.B. Андриянова // Сборник тезисов V международного конгресса "Кардиология на перекрестке наук" Тюмень 2014. - С. 19-20.

5. Миокардиально- артериальная жесткость - важная детерминанта изменения мозгового натрийуретического пептида / Е.Ю. Пушникова, А.Т. Тепляков, A.B. Андриянова // Сборник тезисов V международного конгресса "Кардиология на перекрестке наук" Тюмень 2014. - С. 170-171.

6. Влияние блокаторов решш-ангиотензин-альдостероновой системы валсартана и спиронолактона на состояние артериальной жесткости и эластичность левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью/ A.B. Андриянова, H.H. Чередниченко //Сборник тезисов всероссийской конференции молодых ученых "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии" Томск, 2013. - С.20-21.

7. Сопоставление данных коронароангиографии с показателями тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ -1 у больных с манифестной ишемической болезнью сердца/ А.Т. Тепляков, A.B. Андриянова, Е.Ю. Пушникова // Сборник тезисов IV Международного конгресса "Кардиология на перекрестке наук" Тюмень 2013 — С.264.

8. Влияние блокаторов ATi-рецепторов ангиотензина II валсартана в комбинации со спиронолактоном на регресс ишемической дисфункции левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью/ A.B. Андриянова. А.Т. Тепляков, Е.Ю. Пушникова //материалы отчетной научной сессии "Актуальные проблемы кардиологии" Томск, 2014. - С. 7-8.

Список сокращений

АА - антагонисты альдостерона ИММ ЛЖ - индекс массы миокарда

АГ - артериальная гипертензия левого желудочка

АКШ - аорто-коронарное ИМТ - индекс массы тела

шунтирование ИОЛП - индекс объема левого

АПФ - ангиотензинпревращающий предсердия

фермент КДД - конечно-диастолическое

АРА - антагонисты рецепторов давление

ангиотензина КДИ — конечно—днастолический индекс

AT II - Ангиотензип II КДО - конечно-диастолический объем

ВОЗ - всемирная организация КСД - конечно-систолическое

здравоохранения давление

ГБ - гипертоническая болезнь КСИ - конечно-систолический индекс

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка КСО - конечно-систолический объем

ИАПФ - ингибитор ЛЖ - левый желудочек

ангиотензинпревращающего фермента ЛП - левое предсердие

ИБС - ишемическая болезнь сердца МИ - мозговой инсульт

ИМ - инфаркт миокарда ММ ЛЖ - масса миокарда левого

желудочка

ММП — матриксные

металлопротеиназы

РААС - Ренин-ангиотензин-

альдостероновая система

САД — систолическое артериальное

давление

СД - сахарный диабет СН - сердечная недостаточность ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССС - сердечно-сосудистое сопряжение УО - ударный объем ФВ - фракция выброса ФК - функциональный класс ФН - физическая нагрузка ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений ШОКС - шкала оценки клинического состояния

ЭКГ - электрокардиограмма ЭхоКГ - эхокардиограмма

AUC (area under curve) - площадь под кривой

BNP (brain natriuretic peptide) -мозговой натрийретический пептид NT - proBNP (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide) N-концевой прогормон натрийуретического пептида NYHA (New York Heart Association) -Нью- Йоркская Ассоциация Сердца ROC (receiver operating characteristic) -рабочая характеристика приёмника S.E. (standard error) - ошибка среднего TIMP-1 (tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-l) - тканевой ингибитор матрисных металлопротеиназ-1

Формат 60х84'Лб Усл. п. л. - 1,5

Заказ 49. Тираж 100 экз. Отпечатано в типографии «Star», г. Томск, ул. Тверская, 53а, офис 111

5ИШ*

т. 205-605, факс: 43-12-28