Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинические и цитогенетические исследования у детей и подростков с аномалиями половых хромосом

На правах рукописи

ЛЯЗИНА Лидия Викторовна

КЛИНИЧЕСКИЕ И ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С АНОМАЛИЯМИ ПОЛОВЫХ ХРОМОСОМ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005 год

Работа выполнена в Санкт-Петербургском Государственном учреждении здравоохранения Диагностическом центре (медико-генетическом) и на кафедре поликлинической педиатрии Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии Росздрава.

Научный руководитель: заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук,

профессор Эрман Лев Владимирович

Научный консультант: член-корр. РАМН, профессор

Баранов Владислав Сергеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Кадурина Тамара Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Юрьев Владимир Владимирович

Ведущая организация: ГОУ "Санкт-Петербургский государственный

медицинский университет им. акад. И.П. Павлова"

Защита состоится 2005 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д.208.087.03 при ГОУВПО "Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия" Росздрава (194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д.2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО "Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия" Росздрава (194100, Санкт-Петербург, Кантемировская ул., д. 16)

Автореферат разослан 2004 г.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

М.Л. Чухловина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Наследственная отягощённость

современной популяции весьма существенна. Около 5-5,5% детей рождаются с наследственными или врождёнными болезнями. В разных регионах мира, по данным ВОЗ за 2000 г., частота пороков среди новорождённых составила 47-69 на 1000, из них хромосомные болезни - 3,5-4,4 на 1000. Частота хромосомных нарушений среди эмбрионов составляет не менее 42% всех спонтанных абортов и 6% среди мертворождённых, а также 0,5-0,7% среди живорождённых детей. Среди контингента детских больниц общего профиля до 20% составляют дети с наследственной патологией. Врождённые аномалии занимают среди причин младенческой смертности и инвалидизации второе место. Генетически обусловленные заболевания составляют 35,5% в группе детей-инвалидов (Кузнецова Е.Ю. с соавт., 1995; Бочков Н.П., 1997; Берлинская Д.К. с соавт., 1998; Козлова СИ., 2001).

Возрастающее загрязнение окружающей среды представляет опасность не только для здоровья проживающих в настоящее время людей, но и сопряжено с риском увеличения количества мутаций в соматических и половых клетках человеческого организма. Несмотря на уменьшение числа рождений в Санкт-Петербурге, частота врождённых пороков развития (ВПР) среди живорождённых увеличилась с 1,23% в 1986-1990 гг. до 1,5% в 1997 году (Бутомо И.В. с соавт., 1999). По данным разных исследователей удельный вес ВПР в перинатальной смертности постепенно увеличивается от 4,0-7,7% в 1935 г. до 8,5-12% в конце 50-х годов и до 26-30% в 80-е годы (Лазюк Г.И., 1991). Реакция детского организма на экологические факторы пока недостаточно изучена, только обосновываются первые направления новой проблемы -экологической, медико-социальной профилактики в педиатрии (Веселое Н.Г., 1996).

Среди хромосомных заболеваний частота синдромов с аномалиями половых хромосом (АПХ), и прежде всего Х-хромосомы, весьма существенна и составляет 3 среди новорождённых мальчиков и 1,5 среди новорождённых девочек. По результатам многочисленных исследований частота синдрома Шерешевского-Тернера (СШТ) колеблется от 1:2500 до 1:10000 среди новорождённых девочек, в среднем составляя по данным разных авторов 1:2000 - 1:5000 живорождённых девочек. Частота синдрома Клайнфельтера (СК) составляет 1:500-1:800 среди новорождённых мальчиков, а трисомии X - 1:8001:1000 среди новорождённых девочек (Paulsen et al., 1964; Maclean et al., 1968; Hook, Warburton, 1983 и др.). Работа по изучению синдромов с аномалиями половых хромосом проводилась в Ленинграде в 1960-70-е годы сотрудниками лаборатории медицинской генетики АМН СССР, руководимой чл.-корр. АМН СССР Е.Ф. Давиденковой. Были установлены частоты аномалий половых хромосом для Ленинграда и дано полное клиническое описание данных синдромов (Давиденкова Е.Ф. с соавт., 1973). Тем не менее, факторы, способствующие возникновению аномалий половых хромосом, по признанию авторов, требовали дальнейшего изучения.

Дети с аномалиями половых хромосом характеризуются нарушением физического, психического и полового развития, составляя группы повышенного риска по заболеваемости. В настоящее время актуальными для педиатрии остаются такие проблемы, как физиология и патология роста, нервно-психическое и интеллектуальное развитие ребёнка, зависящее от генной регуляции, питания и воспитания. До 90% всех форм хронической патологии связано с наследственной патологией, и поэтому генетическое направление в научно-исследовательских работах следует считать одним из основных (Царегородцев А.Д. с соавт., 2001). Дети, имеющие синдромы с аномалиями половых хромосом, воспитываются в семье, что несомненно ставит достаточно остро вопросы их медико-социальной адаптации.

Качество среды обитания оказывает непосредственное влияние на физическое развитие детей. Примером такого влияния является процесс акселерации, наблюдавшийся в 1960-80-е годы (Зельцер А., 1968; Властовский В.Г., 1976; Миклашевская Н.Н., 1973,1988 и др.). Известно, что нехватка или избыток X или Y хромосомы сказывается на физическом развитии ребенка. Оценка влияния процесса акселерации на физические параметры детей с аномалиями половых хромосом не проводилась.

Таким образом, аномалии половых хромосом являются хорошей моделью при мониторном наблюдении за соответствующими контингентами семей и детей для многофакторного анализа взаимодействия комплекса причин, влияющих на здоровье детей.

Цель исследования; оценить роль факторов, влияющих на развитие детей и подростков с аномалиями половых хромосом.

Задачи исследования:

1. Исследовать частоту аномалий Х-хромосомы в селективных группах детского населения Санкт-Петербурга в динамике.

2. Изучить клиническую картину в динамике по следующим показателям: физическое развитие, фенотипические признаки, наличие врождённых пороков.

3. Изучить катамнез больных с аномалиями половых хромосом.

4. Уточнить роль факторов, способствующих возникновению аномалий половых хромосом.

Научная новизна. Определена частота аномалий Х-хромосомы в селективных группах детского населения Санкт-Петербурга, позволяющая оценить динамику мутационного процесса при сопоставлении с ранее проводимыми исследованиями. Впервые исследована частота аномалий X-хромосомы в коррекционных школах VII вида. Изучено влияние качества окружающей среды на клиническую гетерогенность синдромов с аномалиями половых хромосом. Впервые выявлено влияние процесса акселерации на физические параметры детей с аномалиями половых хромосом. Исследован клинический статус и роль факторов, способствующих возникновению аномалий половых хромосом, при известном родительском происхождении X-хромосомы. Оценена роль различных факторов (возраст родителей, экзогенные

и эндогенные повреждающие факторы у родителей и др.), влияющих на возникновение аномалий Х-хромосомы.

Практическая значимость. Дана оценка влияния факторов внешней среды на динамику частоты аномалий половых хромосом. Выявлены семьи групп высокого риска по рождению детей с патологией половых хромосом. Разработаны рекомендации по скринирующему исследованию на половой хроматин в психиатрических клиниках, вспомогательных школах. Разработаны практические рекомендации для обследования девочек с задержкой физического развития. Разработаны мероприятия по совершенствованию медико-генетического консультирования и диспансерного наблюдения лиц с аномалиями половых хромосом.

Основные положения, выносимые на защиту. 1.Частота аномалий половых хромосом в селективных группах населения практически не изменилась.

2. Частота врождённых пороков развития среди лиц с аномалиями половых хромосом увеличилась.

3. Факторы, влияющие на процесс акселерации у здоровых детей, также воздействуют на лиц с аномалиями половых хромосом.

Апробация работы. Работа была утверждена в 2000 году МЗ РФ в качестве фрагмента отраслевой научно-исследовательской программы "Разработка новых медицинских технологий в педиатрии и детской хирургии" на 2001-2005 гг. Материалы диссертации доложены на II Международной научно-практической конференции «Врачи мира - пациентам» (12-14 сентября 2003 года, Санкт-Петербург) и на научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития медико-генетической службы и пренатальной диагностики в Санкт-Петербурге» (27-28 мая 2004 года, Санкт-Петербург). Результаты работы включены в учебную программу кафедры медицинской генетики СПбГМПА. Основные положения диссертационной работы внедрены в клиническую практику Диагностического центра (медико-генетического) (МГЦ).

Личный вклад автора. Автором проведён забор материала на Х-хроматин у 3023 детей в 47 учреждениях города в 100% случаев. Мазки буккального эпителия на Х-хроматин в цитогенетической лаборатории Диагностического (медико-генетического) центра в 80% случаев исследованы лично автором. Проведено антропометрическое и клиническое обследование 112 пациентов с аномалиями половых хромосом. Автором проведён сбор анамнестических сведений у родителей пациентов (224 человека) и в контроле (200 человек). Проведён разбор архивного материала Медико-генетического центра лиц с аномалиями половых хромосом с целью определения частоты патологии, причин обращаемости, среднего возраста диагностики синдромов, возраста родителей (1449 историй болезни). Обработка, анализ и научное обоснование полученных данных принадлежит автору.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием методов исследования,

четырёх глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Диссертация иллюстрирована 7 графиками, 22 рисунками, 56 таблицами. Библиографический список содержит 276 источников, из них - 78 печатных работ на русском языке и 198 на иностранных языках. Работа изложена на 186 страницах машинописного текста.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объём и методы исследования

Для определения частоты аномалий половых хромосом и выявления больных исследовали половой хроматин. Х-хроматин изучался в соскобах слизистой полости рта с окраской 1% ацетоорсеином по общепринятой методике (Sanderson, 1960). При исследовании учитывали только прилежащие к ядерной оболочке тельца полового хроматина. При этом определяли частоту хроматин-положительных ядер, а также регистрировали уменьшение или увеличение размеров телец Барра.

Этим методом обследованы селективные группы детского населения (47 учреждений города): психоневрологические дома ребёнка (ПНДР), пациенты центра восстановительного лечения (ЦВЛ) «Детская психиатрия», учащиеся коррекционных школ VII и VIII вида, низкорослые девочки-школьницы - всего 3023 ребёнка.

Все выявленные пациенты имеют кариологически подтверждённый диагноз. Исследование кариотипа проводилось сотрудниками цитогенетической лаборатории МГЦ. Приготовление культуры лимфоцитов периферической крови, фиксация клеток из культуры лимфоцитов и приготовление препаратов проводилось по общепринятой методике.

Объектом исследования являлись пациенты с АПХ, выявленные по скринингу и при обследовании по направлениям из лечебных учреждений города: 50 девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в возрасте от 1 года до 18 лет; 45 мальчиков с синдромом Клайнфельтера в возрасте от 8 месяцев до 20 лет; 17 девочек с полисомией X в возрасте от 1 года 6 месяцев до 20 лет.

У каждого из 112 пациентов с АПХ было проведено клинико-лабораторное обследование, включающее антропометрическое исследование (измерение роста, массы тела, окружности грудной клетки), описание и оценка соматических аномалий, оценка полового развития и некоторые специальные исследования - ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза.

Рост и масса тела оценивались в сигмальных отклонениях (СО) от среднего для каждого возраста. В качестве контроля и оценки физического развития детей в возрасте 0-14 лет в сигмальных отклонениях использованы данные И.А. Опарина (1975), применяемые в настоящее время эндокринологами Санкт-Петербурга. У подростков 15-17 лет оценка средних параметров проведена с учётом средней скорости роста (см в год) детей по J.M. Tanner (1966).

У всех 112 пациентов проводился осмотр и оценка фенотипических признаков, выходящих за пределы нормальных вариаций. Для оценки частоты

врождённых пороков развития использовались данные обследования пациентов в специализированных ЛПУ города.

Наружные половые признаки оценивалось по J. Tanner (1980).

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и органов малого таза проводилось сотрудниками отделения пренатальной диагностики МГЦ на ультразвуковых аппаратах «Aloka», «Sonoline», «LOGIQ 400, 500» с использованием датчиков 3,5 -5 мГц.

В лаборатории по пренатальной диагностики Института акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта под руководством чл.-корр. РАМН B.C. Баранова проводилось исследование по выявлению мозаицизма с использованием метода FISH с ДНК-зондами, специфическими к районам Х- и Y-хромосом в лимфоцитах периферической крови и клетках буккального эпителия. Установление родительского происхождения проводилось методом полимеразной цепной реакции с использованием четырех тест-систем на основе полиморфизма коротких тандемных повторов FVI, HPRT, STR HI и STR 49. В каждом случае анализ проводили по 2-м информативным тест-системам.

Родительское происхождение единственной или нормальной X хромосомы при СШТ было установлено у 16 пациентов с кариотипом: 45,Х (13 чел.); 46,Х, del(X)(q23); 45,X/46,Xr(X); 45,X/46,XY. При СК родительское происхождение дополнительной X хромосомы было установлено у 13 пациентов с кариотипом 47,XXY.

Оценка заболеваемости у пациентов с синдромами аномалий половых хромосом проводилась путём сбора анамнеза, использовались данные обследования специалистов ЛПУ города. Источником информации служила медицинская документация (история развития ребёнка).

Проводился сбор анамнеза о генитальной и экстрагенитальной патологии, течении беременности с целью выявления факторов, способствующих возникновению АПХ. Собиралась информация о профессиональной деятельности родителей до рождения ребёнка, о наличии профессиональной вредности (пыль, шум, вибрация, высокая температура и прочие, включая вероятность радиационного фактора), о вредных привычках у родителей. Для сравнительной характеристики результатов было обследовано 100 семей с детьми соответствующего возраста, не имеющими врождённых пороков развития, которые составили контрольную группу.

На основе архивного материала МГЦ (1449 историй болезни) определялись частота АПХ, возраст выявления патологии, частота цитогенетических вариантов, возраст родителей.

Для сравнения полученных данных антропометрии с ранее проводимыми измерениями и оценки акселерации у пациентов с синдромом Шерешевского-Тернера и синдромом Клайнфельтера использован архивный материал МГЦ. Данные антропометрии у лиц 1938-1960 годов рождения были зафиксированы в историях болезни. В качестве контроля физического развития для пациентов 1938-1960 гг. рождения использованы таблицы В.М. Левина (1959) и СМ. Левиант(1964).

Для сравнения полученных результатов клинического обследования использованы опубликованные данные по частоте клинических признаков у пациентов с синдромами аномалий половых хромосом г. Ленинграда в 1960-70-е годы (Пономаренко A.M., 1967; Берлинская Д.К., 1968; Давиденкова Е.Ф. с соавт., 1973; Благовещенская Т.А., 1975; Тихонов В.А., 1979).

Статистическая обработка результатов исследований выполнена на персональном компьютере Pentium 100 с помощью пакета анализа Excel с использованием критериев различия и определения критерия достоверности по Стьюденту (критерий t) и критерия согласия

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Частота аномалийполовыххромосом Определение частоты аномалий половых хромосом в селективных группах детского населения позволило впервые сопоставить полученные данные с ранее проводимыми исследованиями и оценить влияние факторов окружающей среды на возникновение аномалий половых хромосом.

Результаты исследования по выявлению аномалий половых хромосом в селективных группах детского населения Санкт-Петербурга в 1998-2001 гг. приведены в табл. 1.

Таблица 1.

Частота синдрома Шерешевского-Тернера, синдрома Клайнфельтера и

трисомии X в селективных группах ^ детского населения (1998-2001).

Контингента больных Мальчики Девочки

Число обследованных Синдром Клайнфельтера Число обследованных Синдром Шерешевского- Тернера Трисомия X

число % число % число %

Психоневрологические дома ребёнка 651 2 0,15 530 1 0,18 - -

ЦВЛ «Детская психиатрия» 560 4 0,7 180 - - - -

Коррекционные школы VII вида 317 - - 165 - - 1 0,6

Коррекционные школы VIII вида 331 5 1,5 232 1 0,43 - -

Низкорослые девочки- школьницы 57 2 35 - -

В ПНДР частота синдрома Клайнфельтера среди мальчиков составила 0,15%, что практически соответствует данным популяционных исследований (Берлинская Д.К. с соавт., 1972). Частота синдрома Шерешевского-Тернера среди девочек составила 0,18% (в популяции -0,03%), но, учитывая незначительное количество обследованных (530 девочек), говорить о высокой частоте синдрома в данной селективной группе не представляется возможным.

Из 530 девочек трисомия X не выявлена, что, вероятно, обусловлено небольшим контингентом, так как частота трисомии X в популяции составляет 1:800-1:1000. В 1970 году при обследовании ПНДР среди 116 мальчиков и 68 девочек патологии выявлено не было, однако, разница не является статистически достоверной.

При обследовании в 1999-2000 гг. контингента ЦВЛ «Детская психиатрия» отмечается высокая частота СК в данной популяции - 0,7% среди 560 мальчиков 3-16 лет и 0,8% среди мальчиков школьного возраста. СШТ и трисомия X не выявлены, по-видимому, в связи с небольшим количеством обследованных девочек - 180 человек. По данным обследования 8142 детей, проводимым в 1970-е годы, частота синдрома Клайнфельтера среди мальчиков, синдрома Шерешевского-Тернера и полисомии X среди девочек составила соответственно - 1:175 (0,57%), 1:1357 (0,07%), 1:678 (0,15%). Общая частота АПХ в нашем исследовании (0,54%) при сравнении с предыдущими данными (0,45%) достоверно не изменилась (р > 0,05(х2))-

В 2000-2001гг. проведено тотальное обследование детей на X хроматин в ряде коррекционных школ VII и VIII типов Санкт-Петербурга. Из результатов обследования видно, что частота синдрома Клайнфельтера составила 1,5% среди учащихся школ VIII вида (вспомогательные) и не выявлена ни у одного мальчика, обучающегося в школе VII вида. Общая частота (школ VII и VIII видов) 0,77% по синдрому Клайнфельтера соответствует таковой при исследовании мальчиков в стационаре ЦВЛ «Детская психиатрия» - 0,8% (среди мальчиков школьного возраста), так как в отделения стационара, как правило, госпитализируются дети, обучающиеся в этих коррекционных школах.

Обследование детей на X хроматин во вспомогательных школах Ленинграда ранее проводилось дважды: A.M. Пономаренко в 1964 году и Е.Ф.Давиденковой, Д.К. Берлинской, С.Ф. Тысячнюком в 1970 году. Так, в первом исследовании частота синдрома Клайнфельтера составила 1,49%, при втором исследовании данные по частоте СК практически совпали - 1,29%. По данным Е.Ф. Давиденковой с соавторами частота трисомии X составила 1,27%, СШТ- 0,22%.

Реформа в системе образования за последнее десятилетие привела к созданию новых типов школ: коррекционное учреждение VII вида образовано для обучения и воспитания детей с задержкой психического развития, у которых при потенциально сохранённых возможностях интеллектуального развития наблюдаются слабость памяти, внимания, недостаточность темпа и подвижности психических процессов, повышенная истощаемость, несформированность произвольной регуляции деятельности, эмоциональная неустойчивость; коррекционное учреждение VIII вида создано для обучения и воспитания детей с умственной отсталостью (Водоватов Ф.Ф., 2000). В 1960-70-е годы существовали только вспомогательные школы. Тем не менее, показания для направления в коррекционные школы VIII вида соответствуют вспомогательным, что позволило сопоставить полученные результаты. Общая частота АПХ (1,06%) при сравнении с предыдущими исследованиями (1,37%) достоверно не изменилась (р> 0,05 ).

Отсутствие девочек с трисомией X в школах VIII вида и выявление одной девочки в школе VII вида позволяет предположить, что в связи с незначительным снижением интеллекта, девочки с трисомией X распределяются по школам VII вида.

Известно, что у девочек при синдроме Шерешевского-Тернера задержка роста является практически 100% признаком. В 2001 году в 27 общеобразовательных школах Санкт-Петербурга был проведен отбор низкорослых девочек по данным антропометрии. При отклонении в росте меньше двух сигм проводился осмотр девочек и определялся X хроматин. Из 8809 девочек было обследовано 57. По результатам обследования частота СШТ среди девочек общеобразовательных школ составила 0,022%. При сопоставлении с данными Д.К. Берлинской за 1968 год (2,7% и 0,03% соответственно) разница в частоте синдрома Шерешевского-Тернера среди общего количества школьниц не является статистически достоверной (р>0,05( )), следовательно, частота СШТ в динамике практически не изменилась.

Таким образом, полученные данные не позволяют утверждать, что частота аномалий половых хромосом в сравниваемых селективных группах увеличилась и факторы окружающей среды оказывают достоверное влияние на возникновение аномалий половых хромосом.

Диагностика аномалий половыххромосом

Для диагностики синдромов с АПХ требуется кариологическое подтверждение, следовательно, практически все пациенты должны были пройти обследование в МГЦ или быть учтены в регистре.

Синдром Шерешевского-Тернера диагностируется практически в 100% случаев, в связи с характерной клинической симптоматикой - задержка роста и полового развития, определённые микроаномалии, что позволяет на основании количества выявленных пациентов установить частоту СШТ в популяции Санкт-Петербурга -1:3000 девочек.

Мальчики с синдромом Клайнфельтера не имеют выраженной клинической симптоматики. Основная их часть выявляется в пубертатный период при осмотрах эндокринологов в школах и при медицинском осмотре в призывных комиссиях в связи с гипогонадизмом. Средняя частота выявления СК составила 0,32 при ожидаемых 2 Следовательно, значительная часть мальчиков с СК не выявляется, что вероятно связано с отсутствием фенотипических проявлений у них.

Женщины с трисомией X практически не выявляются, несмотря на очень высокую частоту их в популяции (1:1000), что также вероятно связано с отсутствием у них каких- либо клинических проявлений. Всего за период с 1962 по 2001 год выявлено 53 женщины с полисомией X.

Основной цитогенетической формой при синдроме Шерешевского-Тернера в нашей популяции является 45 ,Х - 51%, при синдроме Клайнфельтера - 47,XXY (89%), при полисомии X у женщин - 47,ХХХ (91%).

По данным исследования родительского происхождения X хромосомы в нашей популяции при СШТ в большинстве случаев нормальная X хромосома

является материнской (87%), при СК дополнительная X хромосома практически одинаково имеет как отцовское (54%), так и материнское происхождение (46%) Среди 376 лиц с синдромом Шерешевского-Тернера 1950-2001 гр в СПб наибольший процент выявления приходится на возраст начала пубертата 11-13 лет (23%), когда явственно отмечается отставание в росте и отсутствие признаков полового развития Выявляются с высокой частотой девочки в возрасте 14-16 лет (19%) в связи с задержкой полового развития и первичной аменореей Наименьшее выявление приходится на возраст 1-3 года (6%), так как явная задержка в росте может проявиться позднее и не вызывает в этом возрасте беспокойства родителей и врачей По нашим данным, до 1 года синдром выявляется в 18% случаев В основном, это девочки с моносомией X (84%), что связано с выраженностью клинической картины, проявляющейся у новорожденных, в частности лимфатическими отеками конечностей, врожденным пороком сердца и стигмами дизэмбриогенеза Средний возраст постановки диагноза СШТ составляет 10 лет

Среди 340 лиц с синдромом Клайнфельтера, рожденных в Санкт-Петербурге, наибольший процент выявления приходится на возраст старше 14 лет (50%), когда начинают проявляться нарушения полового развития У мужчин старше 20 лет (26%) СК выявляется в связи с обследованием по поводу бесплодия У детей младшего возраста СК диагностируется в связи с обследованием по поводу задержки речевого и психомоторного развития неясного генеза, олигофрении Средний возраст выявления СК составляет 17 лет

Трисомия X у девочек выявляется только при случайном обследовании по поводу задержки психомоторного и речевого развития, олигофрении, множественных врожденных пороков развития (МВПР), задержки роста или высокорослости У женщин старше 17 лет трисомия X диагностируется при обращаемости по поводу невынашивания и рождения детей с МВПР Антропометрические данныеу пациентов с аномалиями половыххромосом У девочек с СШТ практически для всех возрастных групп характерна задержка роста, становящаяся более заметной к 7 годам Снижение массы тела относительно роста практически не наблюдается Окружность груди у девочек находится в пределах «средних величин», наиболее характерных для данной возрастно-половой группы

При рождении в среднем отмечаются низкие показатели массы (2747 г) и длины тела (47,6 см) по сравнению с контролем (3257г и 50,3 см) Задержка роста и внутриутробного развития, по мнению ряда авторов, связана как с неспецифическим эффектом анеуплоидии, так и изменением дозы SHOX гена, расположенного в терминальном сегменте короткого плеча X хромосомы (Напеш й а1, 2000)

Разницы в массо-ростовых параметрах при рождении и в старших возрастах в зависимости от родительского происхождения единственной или нормальной Х-хромосомы не получено

При оценке роста в сигмальных отклонениях от среднего, рост в пределах от М-25 до М-5 8 (низкий и очень низкий) отмечен у 36 девочек с СПГГ (72%). Рост ниже 5 5 встретился у 1 больной. У 13 пациенток рост отмечается, как ниже среднего (от М-1 5 до М-2 5).

В 1960-е гг. исследование проведено только у девочек старше 7 лет. При сопоставлении выявлено, что статистически достоверно (р<0,05(х2)) увеличилось количество девочек с ростом ниже среднего (от М-1 5 до М-2 5) от 8% до 22% и соответственно снизилось с ростом ниже 55 от 13% до 2%.

При сравнении пациенток 1938-1960 и 1980- 2000 г.р. по росту и массе тела разница является статистически достоверной (р<0,05 по 1). Графики 1,2 наглядно показывают ускорение роста и массы тела у девочек с СШТ по сравнению с предыдущим поколением, что и является процессом акселерации.

3 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 и > возраст (лет)

График 1 Параметры роста у девочек с СШТ 1938-1960 и 1980- 2000 г.р при сравнении с контролем

Примечание: Ряд 1 - средний рост в контроле для девочек 1938-1960 гг. рождения,

Ряд 2 - средний рост пациенток с СШТ 1938-1960 гг. рождения (81 чел.), Ряд 3 - средний рост в контроле для девочек 1980-2000 гг. рождения. Ряд 4 - средний рост пациенток с СШТ 1980-2000 гг. рождения (47 чел.).

3 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16> возраст (лет)

График 2 Параметры массы тела у девочек с СШТ 1938-1960 и 1980- 2000 г.р. при

сравнении с контролем Примечание: Ряд 1 - средняя масса тела в контроле для девочек 1938-1960 гг. рождения,

Ряд 2 - средняя масса тела пациенток с СШТ 1938-1960 гг. рождения (81 чел.). Ряд 3 - средняя масса тела в кон фоле для девочек 1980-2000 гг. рождения, Ряд 4 - средняя масса тела пациенток с СШТ 1980-2000 гг. рождения (47 чел.).

Практически для всех пациентов с СК характерно превышение роста по сравнению с контролем, особенно у детей старше 7 лет.

При оценке роста в сигмальных отклонениях от среднего, рост в пределах от М-5 до М+5 отмечен у 19 мальчиков (42%). Рост ниже среднего М -28 встретился у 1 больного. У 15 пациентов отмечается рост выше среднего (от М+1§ до М+2§), что составило 33%. Рост выше М+25 встречается в 22% случаев в возрасте 1-20 лет и в 25% в возрасте 7-20 лет.

При оценке массы тела в сигмальных отклонениях у 20 мальчиков до 15 лет отмечается, что у 13 (65%) отклонения составило +2 СО, у 2 мальчиков ниже 2 СО, у 5 мальчиков (25%) от +2 до +5 СО. Снижение массы тела относительно роста практически не наблюдается.

Окружность грудной клетки находится в пределах области «средних величин», наиболее характерных для детей данного пола и возраста.

По нашим данным, массо-ростовые параметры у мальчиков с СК при рождении в среднем (3199г, 50,3 см) практически не отличаются от контроля (3292,7г, 50,7 см).

В зависимости от родительского происхождения дополнительной X-хромосомы разницы в массо-ростовых параметрах при рождении и в старших возрастах не получено.

На графиках 3 и 4 представлены средние параметры роста и массы тела у мальчиков 1945-1960 и 1980-1995 г.р. по сравнению с контролем. Графики, как и при синдроме Шерешевского-Тернера, наглядно отражают ускорение роста и массы тела у пациентов при сравнении с предыдущими поколениями, что и является доказательством процесса акселерации. Разница между группами пациентов по росту и массе тела является статистически достоверной (р<0,05 по 0.

7 10 12 13 14 15 16 17 18-20 возраст (лет)

График 3 Параметры роста у мальчиков с СК 1945-1960 и 1980-1995 г.р. при сравнении с контролем

Примечание: Ряд 1 - средний рост в контроле для мальчиков 1945-1960 гг. рождения, Ряд 2 - средний рост пациентов с СК 1945-1960 гг. рождения (59 чел.), Ряд 3 - средний рост в контроле для мальчиков 1980-1995 гг. рождения, Ряд 4 - средний рост пациентов с СК 1980-1995 гг. рождения (39 чел.).

График 4 Параметры массы тела у мальчиков с СК 1945-1960 и 1980-1995 г.р. при

сравнении с контролем Примечание: Ряд 1 - средняя масса тела в контроле для мальчиков 1945-1960 гг. рождения.

Ряд 2 - средняя масса тела пациентов с СК 1945-1960 гг. рождения (59 чел.). Ряд 3 - средняя масса тела в контроле для мальчиков 1980-1995 гг. рождения, Ряд 4 - средняя масса тела пациентов с СК 1980-1995 гг. рождения (39 чел.).

У пациенток с трисомией X отмечаются значительные вариации роста от задержки роста -3 СО до высокорослости +3 СО. Соответственно наблюдаются колебания массы тела. Высокий рост у некоторых пациенток, вероятно, является следствием анеуплоидии, эффектом дупликации SHOX гена (Ogata et al., 2000). У девочек с кариотипом 47,ХХХ в сочетании с низким ростом не исключён тканевой мозаицизм с линией 45 ,Х, так как отсутствие одной X хромосомы, по-видимому, оказывает более сильное влияние на развитие организма, чем наличие лишней X хромосомы (Давиденкова Е.Ф. с соавт.,

1973). Сравнить девочек с полисомией X не представляется возможным, так как диапазон роста у них велик.

Показатели роста являются чувствительными индикаторами состояния окружающей среды (Година Е.З., Миклашевская Н.Н., 1989). В последние годы появились данные о задержке темпов развития у детей в популяции - процессе ретардации. Проведённое нами обследование является первым антропологическим мониторингом у пациентов с аномалиями половых хромосом и оценка проведена у поколений с разницей в 30 лет, что не позволяет нам судить о протекании процесса акселерации в настоящее время.

На основании полученных данных можно утверждать, что антропогенные факторы среды оказывают равное воздействие на ускорение процессов роста и развития как у здоровых детей, так и у детей с геномными и хромосомными мутациями.

Клинические данныеу пациентов с аномалиями половыххромосом

Совокупность определённых микроаномалий развития создают характерный фенотип лиц с синдромом Шерешевского-Тернера.

У 50 обследованных пациенток с различными кариотипами наиболее часто (более 50%) встречаются следующие микроаномалии: деформация грудной клетки и грудины (76%), cubitus valgus (76%), короткая шея и низкий уровень роста волос (72%), укорочение пальцев кистей и стоп (56%, 52%), деформация ногтей, высокое нёбо, широко поставлены соски. Из поражений внутренних органов у 11 девочек отмечался врождённый порок сердца (22%): коарктация аорты, стеноз аорты, ДМПП, ДМЖП, открытое овальное окно. Врождённые пороки почек имелись у 10 пациенток (20%) и включали следующие аномалии: удвоение почек, дистопия с гипоплазией, подковообразная почка, ротация почки, дисплазия почек. Из патологии костной системы у 6 девочек (12%) при рождении был выявлен вывих и подвывих тазобедренных суставов. У одной девочки отмечалась аномалия краниовертебральной области.

При сравнении частоты клинических признаков (микроаномалий) у девочек с СШТ в популяции Ленинграда (данные Берлинской Д.К., 1968) и Санкт-Петербурга достоверной разницы не получено, в то время как частота врождённых пороков развития достоверно увеличилась (табл. 2).

Частота олигофрении практически не изменилась: 12% (по нашим данным) и 11% (по данным Берлинской Д.К., 1968).

Таблица 2

Динамика клинической картины у девочек с синдромом Шерешевского -Тернера

Клинический признак 1938-1960 гг рождения в % 1980-2000 гг рождения в % р(пох3)

Деформация грудной клетки и грудины 88(72*) 76 р>0,05

Cubitus valgus 86(88*) 76 р>0.05

Короткая шея и низкий уровень роста волос 73(70*) 72 р>0,05

Пигментные пятна 65 (47*) 22 р<0.05

Укорочение IV-V пальцев кистей 48(58*) 56 р>0.05

Укорочение 1^пальцев стоп 46(47*) 52 р>0,05

Шейная складка 32(51*) 14 р<0,05

Дисплазия тазобедренных суставов 2** (из 215 больных) 12 р<0,05

ВПС 11 22 р<0,05

Патология почек 14 20 р>0.05

Аномалия краниовертебральной области 2

Число пациентов 37 50

Примечание * Данные Бпаговешенской Т А, 1975;

** Данные исследования Тихонова В А. с соавт, 1979

Соматическое развитие и половое созревание детей и подростков в силу своей «экосенситивности» могут рассматриваться как основные показатели уровня здоровья населения и качества среды (Баранов А.В., 1986) При увеличении физических параметров у девочек с СШТ в популяции в процессе акселерации отмечается и раннее начало полового развития. В работе Д К. Берлинской (1968) начальное появление вторичных половых признаков описано у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в возрасте 14 лет и старше, тогда как по нашим данным вторичные половые признаки без гормонозаместительной терапии стали появляться с 11-12 лет. Вероятно, антропогенные факторы среды, влияющие на увеличение физических параметров, как здоровых девочек, так и лиц с СШТ, одинаково влияют и на более раннее начало полового развития.

В нашем исследовании оценить влияние родительского происхождения X хромосомы на клинический статус пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера сложно, так как из 16 семей, только в 2 семьях единственная X хромосома имела отцовское происхождение (Хр). Следует отметить, что аномалии почек встречались как у пациенток с Хт, так и Хр, что согласуется с другими данными (Mathur et al., 1991; Chu et al, 1994; Tsezou et al., 1999). В то время как дисплазия тазобедренных суставов, ВПС, крыловидная складка встретились только у девочек с Хт, что подтверждает данные Chu et al, (1994). Однако, ряд исследователей не отмечают связи между наличием кардиоваскулярных аномалий, крыловидной складки и материнским

происхождением X хромосомы (Ма&иг ег а1., 1991; Loгda-Sanchez ег а1., 1992; Т8в2ои ег а1., 1999).

У 45 мальчиков с СК наиболее частыми признаками является уплощение затылка (63%), высокое нёбо (52%), нарушение осанки (53%), сандалевидный промежуток (38%) и признаки дисплазии соединительной ткани (36%). Из пороков развития внутренних органов у 2 мальчиков отмечался врождённый порок сердца (тетрада Фалло и ДМЖП). Врождённые вывихи тазобедренного сустава и локтевых суставов встречаются у 9% лиц. Крипторхизм отмечен у 9 (20%).У одного ребёнка при рождении выявлена тератома крестцово-копчикового отдела.

При сопоставлении клинической картины синдрома Клайнфельтера у пациентов 1945-1960 и 1980-2000 годов рождения получены следующие результаты (табл.3).

Таблица 3

Динамика клинической картины у мальчиков ^ с синдромом Клайнфельтера

Клинический признак 1945-1960 гг. рождения в % 1980-2000 гг. рождения в % р(пох')

Деформация тела грудины 6,8 11 р>0,05

Клинодактилия мизинца 31 22 р>0,05

Деформация пальцев ног 3,4 4,4 р>0.05

Врождённый вывих и подвывих тазобедренных и локтевых суставов 9

ВПС 4,4

Тератома 2

Врождённые пороки развития (ВПС, дисплазии тазобедренных суставов, тератома) у лиц с синдромом Клайнфельтера, наблюдаемые в последние годы, в ранее проводимых обследованиях (Давиденкова Е.Ф.с соавт., 1973; Благовещенская Т.А., 1975) не описывались, что позволяет предположить увеличение количества ВПР у этих пациентов.

В нашей работе не выявлено достоверных различий для пациентов с синдромом Клайнфельтера в сроке гестации у матерей, росте и весе при рождении и в старшем возрасте, большинстве фенотипических признаков (деформация тела грудины, клинодактилия мизинцев, уплощение затылка, высокое нёбо, сандалевидные промежутки, крипторхизм), нарушении интеллектуального и полового развития в зависимости от родительского происхождения X хромосомы. Эти данные согласуются с результатами исследований других авторов, свидетельствующих об отсутствии фенотипических различий у пациентов с разным происхождением X хромосомы (Loгda-Sanchez ег а1., 1992; Шейка ег а1., 2001). Следует отметить, что по нашим данным, при дополнительной Х-хромосоме материнского происхождения у мальчиков с синдромом Клайнфельтера выявлялись дисплазия тазобедренных суставов, ВПС, достоверно чаще встречались признаки дисплазии соединительной ткани. Позднее развитие речи достоверно чаще отмечалось при нерасхождении в отцовском гаметогенезе, что, однако, требует подтверждения на большей группе пациентов.

У всех мальчиков старшего возраста отмечался гипогонадизм. Достоверной разницы в половом развитии в зависимости от родительского происхождения при синдроме Клайнфельтера нет.

Соматические аномалии при трисомии X крайне малочисленны. Ни один из описываемых признаков (широкая переносица, высокое нёбо, деформированные ушные раковины, эпикант, короткая шея и др.) не встречается с частотой даже более 50%. Из врождённых нарушений подвывих бёдер отмечался в 12% случаев, повышенная подвижность почки в 6%. Расщелина губы и нёба в 6%. Множественные пороки развития (расщелина губы и нёба, ВПС, порок глаз) в 18% случаев.

Клиническая картина девочек с трисомией X практически не имеет характерных проявлений. Однако, врождённые пороки развития у девочек с трисомией X в предыдущих исследованиях не описаны (Давиденкова Е.Ф. с соавт., 1973; Благовещенская Т.А., 1975).

Сравнение двух групп пациентов с аномалиями половых хромосом показало, что частота микроаномалий развития (стигмы дизэмбриогенеза) достоверно не изменилась, в то время как частота врождённых пороков развития увеличилась. Следует отметить, что микроаномалии развития могут отражать либо проявления наследственной патологии, либо отклонения, вызванные тератогенными факторами (Бочков Н.П., 1997). Литературные данные свидетельствуют о значительном влиянии генетических факторов на формирование клинических признаков у пациентов с аномалиями половых хромосом. Следовательно, факторы внешней среды не оказывают влияния на частоту микроаномалий развития у лиц с АПХ.

Таким образом, приведённые данные позволяют говорить об увеличении частоты врождённых пороков развития у лиц с аномалиями половых хромосом. Полученные результаты согласуются с данными по мониторингу ВПР в Санкт-Петербурге (1986 -2002), который отмечает положительный временной тренд с тенденцией к росту пороков мультифакториального генеза, в частности ВПС - с 1,8 %о в 1986-1988 гг. до 3,5 %о в 2000-2002 гг..; костно-мышечной системы - с 1,3-1,4 %о в 1986-1988 гг. до 2,8-3,0%о в 2000-2002 гг. (Берлинская Д.К., Романенко О.П., 2004).

Медико-социальнаяхарактеристика пациентов с аномалиями половых

хромосом

Для пациентов с аномалиями половых хромосом характерна высокая заболеваемость.

Для пациентов с АПХ характерна высокая заболеваемость верхних дыхательных путей. Частые респираторные заболевания отмечаются в 24% -42% случаев, нередко с развитием пневмонии. При СШТ отиты отмечаются в 30% случаев, у 2 девочек развилась тугоухость; аденоидэктомия проведена в 20% случаев. Респираторный аллергоз при СК выявлен у 7 человек и 1 девочки с трисомией X. Туберкулёз внутригрудных лимфоузлов диагностирован у 2 мальчиков с СК и у 1 девочки с СШТ.

Помимо пороков сердца у пациентов с АПХ в 18-26% случаев выявлены нарушения в электропроводимости сердца, включающие укорочение Рр,

синдром ранней реполяризации, брадикардию, блокаду ножек пучков Гиса и т.д. Диагностированы добавочная хорда в левом желудочке, пролапс митрального клапана, дисфункция митрального клапана, умеренные диффузные изменения миокарда, миокардиодистрофия.

При отсутствии аномалий почек у части девочек с СШТ (18%) нарушена их функция или проявились воспалительные заболевания: инфекция мочевыводящих путей, хронический пиелонефрит, атопия чашечно-лоханочной системы, обменная нефропатия, микрогематурия. На фоне врождённого порока почки у пациенток с СШТ развились осложнения: хронический пиелонефрит, интерстициальный нефрит, обменная нефропатия. У 3 девочек с трисомией X выявлен пиелонефрит, обменная нефропатия, повышенная подвижность почек. Только у 1 мальчика с СК по УЗИ отмечалась ротация правой почки.

Развитие патологии опорно-двигательного аппарата наблюдается у значительной части детей с АПХ (до 69%), включающие нарушение осанки, контрактуры локтевых и коленных суставов, коксартроз, бурсит, спондиломиелодисплазию, остеохондроз, плоскостопие, болезнь Пертеса, дегенерацию фиброзного кольца дисков, деформацию грудной клетки и т.д.

Патология зрения выявлена в 18-29% случаев у детей с АПХ, такая как прогрессирующая миопия, астигматизм, гиперметропия, косоглазие, хронический дакриоцистит, ангиопатия сетчатки, сочетание астигматизма, гиперметропии и амблиопии.

У девочек с СШТ с высокой частотой отмечается патология щитовидной железы (гиперплазия, кистозные изменения, латентный гипотиреоз). Нарушение углеводного обмена выявлены у 2; у девочек 10 и 12 лет при нагрузке с глюкозой отмечалось нарушение толерантности. У одной пациентки с опережением физического развития выявлена аденома гипофиза. При СК диффузный нетоксический зоб диагностирован у 1 мальчика и одного выявлена аденома гипофиза.

У детей с АПХ в 11-17% случаев были судороги в анамнезе или отмечается судорожная готовность. Жалобы на энурез зафиксированы у 3 детей с СК и 3 девочек с трисомией X, у некоторых детей сохраняющийся до 12 лет. Две девочки с СШТ перенесли менингит в раннем детстве.

У пациенток с СШТ в более старшем возрасте (к 18 годам и старше) появляются жалобы на головные боли, связанные с подъёмом артериального давления, у 2 девочек 10 и 12 лет уже отмечена артериальная гипертензия.

Один мальчик с СК был прооперирован по поводу развития гамартомы на фоне крипторхизма.

По данным литературы, последствием акселерации является ухудшение состояния здоровья как в текущий период, так и в отдалённые сроки (Силла Р.В., Теосте М.Э., 1985; Prado et al, 1986; Micozzi, 1987; Уланова Л.Н. с соавт., 1988). Учитывая, что при синдромах с аномалиями половых хромосом имеется высокая предрасположенность к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, нарушению иммунного статуса, эндокринной патологии и т.д. процесс акселерации мог и может способствовать раннему развитию и прогрессированию патологии со стороны соответствующих систем организма.

Отсутствие данных о заболеваемости детей с аномалиями половых хромосом в предыдущих поколениях не позволяют нам сопоставить результаты, полученные на современных детях.

Большинство девочек с СШТ посещали или посещают массовый детский сад. Из 33 девочек с СШТ старше 7 лет 29 девочек учатся в массовой школе и только 4 посещают или посещали коррекционную школу. Около 12% девочек родители отдают школу с 8 лет из-за низкого роста, в основном ниже 3 СО, и частых простудных заболеваний. Большинство детей имеют хорошую успеваемость. Девочки очень общительны и имеют хороший контакт со своими сверстниками. Однако, у пациенток со значительной задержкой роста, особенно в старших классах, отмечается дискомфорт в общении со сверстниками, возникает обида по поводу роста. Девушки с ростом ниже 3 СО испытывают большие проблемы трудоустройства.

При синдроме Клайнфельтера 16% мальчиков посещали специализированные детские сады (логопедический, ортопедический). Из 45 пациентов задержка моторного развития до 1 года отмечалась у 10 человек. Задержка речевого развития отмечена у 15 пациентов (33%). Из числа обследуемых 24% детей обучаются или обучались в коррекционной школе и столько же обучаются в массовой школе, при этом находясь на домашнем обучении или в классе коррекции. У большинства детей, обучающихся в массовой школе, удовлетворительная успеваемость. Однако, для этих мальчиков характерно отсутствие интереса к обучению, пропуск занятий, неудовлетворительное поведение. Характерна неуклюжесть, медлительность. Мальчики с синдромом Клайнфельтера необщительны, у них плохо складываются контакты со сверстниками.

Социальный статус при трисомии X значительно варьирует. Девочки с задержкой психо-моторного и речевого развития посещали специализированные детские сады или находились дома, в дальнейшем поступают и обучаются в коррекционных школах. Из 17 пациенток задержка моторного развития выявлена у 7 человек, задержка речевого развития выявлена у 11.

Часть девочек с трисомией X посещали массовый детский сад, обучаются в массовой школе, но имеют низкую успеваемость, трудности в поведении и плохой контакт со сверстниками. Они невнимательны, медлительны. Часть детей, в основном это девочки с задержкой роста, обучаются в массовой школе или гимназии, имеют отличную успеваемость; общительны, хорошо контактируют со сверстниками.

По данным архивного материала МГЦ до 18% женщин с синдромом Шерешевского-Тернера имеют высшее образование, в то время как при трисомиях по половым хромосомам до 5%. Пациентки с синдромом Шерешевского-Тернера преимущественно выбирают гуманитарные профессии, где, вероятно, им легче адаптироваться.

Из числа наблюдаемых нами девочек с СШТ отмечается склонность их к занятию музыкой. 7 человек занимаются музыкой, дополнительно посещают музыкальную школу. Девочки выступают на престижных международных

конкурсах, играют на различных инструментах (в основном на фортепьяно), занимают призовые места; поют в хоре, участвуют в спектаклях.

Мальчики с синдромом Клайнфельтера увлекаются компьютерными играми, некоторые из них играют до 12 часов в день. Вероятно, пациенты склонны к возникновению определённой психологической зависимости, что требует соответствующей психологической коррекции.

У девочек с трисомией X, в связи с небольшим количеством наблюдений, выявить увлечения сложно. Так, 2 девочки занимаются волейболом в связи с высоким ростом.

Пациентам с АПХ требуется дополнительное время для учёбы и работы по сравнению со сверстниками, в связи со снижением адаптационных возможностей (Bender et al., 1989). Информированность родителей о психологических особенностях детей будет способствовать своевременной корректировке нарушений. В большинстве случаев дети нуждаются в логопедических занятиях, в дополнительном внимании со стороны родителей, в индивидуальном обучении (Graham et al; Nielsen et al., 1991).

Таким образом, своевременное выявление патологии, информирование родителей, диспансерное наблюдение, проведение профилактических мероприятий будет способствовать более полной медико-социальной адаптации лиц с АПХ.

Факторы, способствующие возникновению аномалий половыххромосом

В задачи мониторинга входит не только определение и изучение динамики частоты патологии, но и оценка различных факторов риска (Кобринский Б.А., Демикова Н.С.,2001).

Средний возраст родителей пациенток с СШТ при различных цитогенетических вариантах практически одинаков и составляет 26,3 г. для матерей и 28,7 лет для отцов. Наши данные подтвердили исследования большинства авторов об отсутствии роли возраста родителей при моносомии X у девочек. Однако, не получено разницы и в возрасте матери и/или отца при структурных перестройках Х-хромосомы при СШТ, в отличие от других авторов (Malcolm et al., 1965; Gravholt et al., 1997; Monroy et al., 2002).

Средний возраст родителей больных СК составляет 27,6 лет для матерей и 29,4 лет для отцов; при трисомии X - 29,4 и 31,8 лет соответственно. При сопоставлении возраста матери и отца в зависимости от цитогенетического варианта синдромов Клайнфельтера и трисомии X значительной разницы не отмечается.

Обращает на себя внимание интересный факт снижения среднего возраста родителей при синдроме Шерешевского-Тернера и трисомии X у пациентов 1950-1975 и 1976-2001 годов рождения (от 27,4 до 25,3 и от 31,2 до 27,8 у матерей и от 29,5 до 27,9 и от 32,6 до 30,7 у отцов соответственно), в то время как при синдроме Клайнфельтера он остаётся практически неизменным (27,6 и 27,7 у матерей, 29,5 и 29,6 у отцов). Для СШТ данный факт можно объяснить снижением возраста родителей в популяции (от 27,9 до 26,7 у матерей и от 30,1 до 29,3 у отцов в контроле), так как его частота не зависит от увеличения возраста родителей. Однако, объяснение факта снижения возраста родителей

при трисомии X вызывает затруднение. Сохранение возраста родителей при СК, несмотря на снижение возраста родителей в популяции, подтверждает влияние возраста родителей на возникновение СК.

Оценка риска рождения ребёнка с АПХ показала, что риск родить ребёнка с синдромом Шерешевского-Тернера практически одинаков в любом возрасте женщины, но наиболее высок у молодых матерей (0,18 %о в 20-24 года). Риск рождения ребёнка с трисомией по половым хромосомам значительно возрастает у женщин старше 35 лет (0,18 %о при СК) и особенно старше 40 лет (0,4 %о при СК и 0,2 при трисомии X).

По нашим данным, средний возраст матери при отцовском происхождении X хромосомы у девочек с СШТ выше (29,5 лет), чем при материнском происхождении X (24,8 лет). Однако, большинство исследований этого не подтверждают (Hassold et al., 1988; Mathur et al., 1991; Lorda-Sanchez et al., 1992). Отличий в возрасте отца не отмечено.

У мальчиков с синдромом Клайнфельтера при нерасхождении в отцовском гаметогенезе средний возраст матери (30 лет) и отца (33,3 года) оказался выше, чем в материнском (25,3 и 27,3 лет соответственно). Этот результат подтверждает данные Lorda-Sanchez et al. (1992) о влиянии возраста отца на нерасхождение Х-хромосомы, однако не согласуется с другими исследованиями (McDonald et al., 1994; Thomas et al., 2000,2001).

Таким образом, возраст родителей, особенно матери, является фактором риска, способствующим возникновению трисомий по половым хромосомам.

По нашим данным, у матерей больных детей чаще отмечается угроза прерывания беременности и наблюдается увеличение числа самопроизвольных абортов в анамнезе при СК (17,8%) и трисомии X (23,5%) по сравнению с контролем (14%) (рис.1). Наши данные согласуются с результатами обследования детей с врождёнными пороками развития (Каипова Ф.Ф., 1997).

В нашей работе отмечается высокая частота преждевременных родов при синдроме Шерешевского-Тернера (20%) по сравнению с контролем (9%) (р=0,0410 ( X2)). Известно, что 99% эмбрионов с моносомией X абортируются спонтанно. Hook et al. (1981) предполагают, что большая часть живорождённых с СШТ имеет мозаицизм по X хромосоме, вследствие чего они выживают. Следовательно, наличие одной X хромосомы создаёт риск для жизнеспособности плода и, соответственно, его вынашивания.

По нашим данным, длительное бесплодие у матери (бесплодие 5 и более лет до зачатия пробандом) достоверно чаще встречается при трисомиях X по половым хромосомам и значительно чаще при трисомии X у девочек (11,8%) по сравнению с контролем (1%) (р=0,0025 (X2)). В тоже время частота нерасхождений X в материнском гаметогенезе при трисомии X, по литературным данным, составляет 90% и выше (Hassold et al., 1991; MacDonald et al., 1994). Следовательно, длительное бесплодие у матери, вероятно, является фактором, влияющим на происхождение трисомий по половым хромосомам.

□ СШТ {50 чел) В СК (45 чел) О Трисомия X (17 чел) В контроль (100 чел)

Рис. 1. Некоторые особенности акушерско-гинекологического анамнеза и течения

беременности у матерей пациентов с аномалиями половых хромосом в сравнении с контролем (в %)

1 - Самопроизвольные аборты, 2-Нарушение репродуктивной функции,

3 - Угроза прерывания беременности, 4- Срочные роды, 5 -Преждевременные роды, 6 - Запоздалые роды.

Обращает на себя внимание достоверно высокая частота соматической патологии у родителей мальчиков с СК в зависимости от родительского происхождения X хромосомы. Отмечается высокая частота соматической хронической патологии у матерей при нерасхождении X хромосомы в женском гаметогенезе (р=0,0003 (X2)) и у отцов при нерасхождении в отцовском гаметогенезе (р=0,0123 (X2)). Однако, учитывая, что возраст родителей при СК повышен, соматические заболевания скорей являются сопутствующим фактором, чем основным. Также при нерасхождении в отцовском мейозе отмечается более высокая частота раннего токсикоза беременности (р=0,00068 (X2)). При нерасхождении в материнском гаметогенезе чаще отмечаются самопроизвольные аборты (р=0,0058 ( )) и угроза прерывания беременности

(р=0,0157(Х2))-

При сравнении с контролем отмечается достоверно большая частота встречаемости профессиональных вредностей у родителей при всех аномалиях половых хромосом (р=0,023 (X2), р=0,0097 (X2), р=0,0057 (х2)) (рис.2). Отмечается высокая встречаемость профессии - водитель у отцов при синдроме Шерешевского-Тернера по сравнению с контролем (24% и 12%, р=0,0455 ( X2)). По данным Ф.Ф. Каиповой (1997), наличие профессиональных вредностей у родителей являлось значимым фактором, влияющим на возникновение пороков развития. Не исключено, что наличие профессиональных вредностей у родителей способствует увеличению частоты врождённых пороков развития у лиц с аномалиями половых хромосом.

Рис. 2. Доля родителей, подвергшихся влиянию профессиональных вредностей (в %). 1 - мать, 2 - отец.

выводы

1. При проведении скрининга с определением полового хроматина в селективных группах детского населения Санкт-Петербурга установлена следующая частота аномалий половых хромосом:

• в психоневрологических домах ребёнка - 0,25% (синдром Клайнфельтера 0,15%, синдром Шерешевского-Тернера - 0,18%),

• среди контингента ЦВЛ «Детская психиатрия» 0,54% (синдром Клайнфельтера - 0,7%),

• в коррекционных школах VII вида 0,2% (трисомия Х- 0,6%),

• в коррекционных школах VIII вида 1,06% (синдром Клайнфельтера -1,5%, синдром Шерешевского-Тернера - 0,43%),

• среди низкорослых девочек-школьниц частота синдрома Шерешевского-Тернера составила 3,5%, а среди общего количества школьниц 0,022%.

2. Частота аномалий половых хромосом в Санкт-Петербурге за 30-летний период в селективных группах населения практически не изменилась.

3. В популяции Санкт-Петербуга средняя частота синдрома Шерешевского-Тернера составила 0,03% (1:3000); синдром Клайнфельтера выявляется только в 0,32 %о случаев при ожидаемых 2 %о; синдром трисомии X практически не диагностируется. Значительная часть пациентов с трисомией по половым хромосомам остаётся не выявленной.

4. Средний возраст диагностики синдрома Шерешевского-Тернера и синдрома Клайнфельтера составляет 10 и 17 лет соответственно.

5. Антропогенные факторы среды, влияющие на процесс акселерации, воздействуют на детей с аномалиями половых хромосом.

6. Частота врождённых пороков развития у пациентов с аномалиями половых хромосом достоверно увеличилась.

7. Для пациентов с аномалиями половых хромосом характерно развитие патологии эндокринной, костной, сердечно-сосудистой и др. систем и трудности в социальной сфере (обучение, трудоустройство, общение), что требует дальнейшего совершенствования медико-социальной реабилитации.

8. При синдроме Шерешевского-Тернера в большинстве случаев нормальная Х-хромосома имеет материнское происхождение. При синдроме Клайнфельтера дополнительная Х-хромосома практически одинаково имеет как отцовское, так и материнское происхождение.

9. Наиболее значимыми факторами риска возникновения аномалий половых хромосом являются возраст родителей, хронические соматические заболевания, наличие профессиональных вредностей, длительное бесплодие матери.

10.У матерей детей с аномалиями половых хромосом чаще отмечается угроза прерывания беременности (при синдроме Шерешевского-Тернера -преждевременные роды).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для выявления аномалий половых хромосом (преимущественно трисомий по половым хромосомам) рекомендовано проведение скринирующего обследования на X -хроматин в селективных группах детского населения: психоневрологические дома ребёнка, коррекционные школы VIII вида, пациенты психиатрических стационаров. Исследование следует проводить среди детей с задержкой психомоторного и речевого развития. Наличие ВПР также является поводом для направления на обследование в Диагностический центр (медико-генетический).

2. На обследование для исключения синдрома Шерешевского-Тернера следует направлять девочек с любой задержкой роста, включая область ниже средних величин, особенно в сочетании с врождёнными микроаномалиями.

3. При проспективном консультировании семей, а также при наблюдении беременных женщин в женской консультации следует выявлять группу риска рождения детей с хромосомными заболеваниями среди взрослого населения, учитывая возраст супругов при данной беременности, хронические соматические заболевания, наличие профессиональных вредностей, нарушение репродуктивной функции у матери.

4. В систему медицинского наблюдения за пациентами с аномалиями половых хромосом с момента постановки диагноза следует включить:

• при синдроме Шерешевского-Тернера- консультация эндокринолога (выявление нарушений углеводного обмена, патологии щитовидной железы, лечение гормоном роста), кардиолога (ЭКГ,УЗИ сердца), ортопеда (профилактические осмотры 1 раз в год), окулиста (профилактические осмотры 1 раз в год), нефролога (при выявлении аномалии почек), отоларинголога (профилактические осмотры 1 раз в год), гинеколога (с периода пубертата, лечение половыми гормонами). Необходимо проведение УЗИ внутренних гениталий и почек. Периодически рекомендуется исследование общего анализа мочи. В подростковом возрасте -периодическое измерение артериального давления. Профилактика респираторных заболеваний.

• при синдроме Клайнфельтера- консультация эндокринолога (исследование гормонального статуса, лечение тестостероном с пубертата), кардиолога (ЭКГ,УЗИ сердца), ортопеда (профилактические осмотры 1 раз в год), окулиста (профилактические осмотры 1 раз в год), невропатолога и психиатра (при необходимости). Профилактика респираторных заболеваний.

• при трисомии Х- консультация ортопеда (профилактические осмотры 1 раз в год), окулиста (профилактические осмотры 1 раз в год), невропатолога и психиатра (при необходимости). Необходимо проведение УЗИ внутренних гениталий и почек. Профилактика респираторных заболеваний. 5.Семья, имеющая детей с аномалиями половых хромосом, нуждается в психологической коррекции и поддержке с составлением индивидуальной комплексной программы социальной реабилитации.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лязина Л.В. Трудности диагностики синдрома Клайнфельтера. /Мхеидзе М.О., Гладкова Н.А., Бодюль Н.Н., Лязина Л.В. // Сборник тезисов Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы». - СПб., 2003. - С.332-333.

2. Лязина Л.В. Состояние тиреоидной системы при синдроме Шерешевского-Тернера. /Чернова Л.А., Гоготадзе И.Н., Иванова Л.А., Лязина Л.В. // Сборник тезисов Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы». - СПб., 2003. - С.260-261.

3. Лязина Л.В. Цитогенетический и молекулярный анализ хромосомного мозаицизма у пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера. /Вяткина СВ., Нагорная И.И., Логинова Ю.А., Лязина Л.В., Васильева И.Ю., Прозорова М.В., Берлинская Д.К., Кузнецова Т.В. // Медицинская генетика. - 2003. - № 3. -С.124-129.

4. Лязина Л.В. Низкорослость и синдром Шерешевского-Тернера. /Лязина Л.В., Берлинская Д.К., Романенко О.П. // В материалах II Международной научно-практической конференции «Врачи мира - пациентам». - СПб., 2003. - С.49.

5. Лязина Л.В. Наследственные формы низкорослости и их медико-социальная адаптация. /Берлинская Д.К., Лязина Л.В., Николаева Э.В. // В материалах II Международной научно-практической конференции «Врачи мира - пациентам». -СПб., 2003.-С.49-50.

6. Лязина Л.В. Анализ родительского происхождения Х-хромосомы при кариотипе 45,Х. /Вяткина СВ., Нагорная И.И., Лязина Л.В., Берлинская Д.К., Кузнецова Т.В. // Медицинская генетика. - 2003. - №10. - С.408.

7. Лязина Л.В. Частота синдромов с аномалиями половых хромосом. /Лязина Л.В., Берлинская Д.К., Эрман Л.В., Шандлоренко С.К., Романенко О.П. // Сборник «Медико-генетическая служба Санкт-Петербурга», посвященный 35-летию МГЦ. - СПб, 2004. - С.255-260.

8. Лязина Л.В. Значение изменений локтевых суставов в диагностике гоносомных полисомий. /Тихонов В.А., Хайченко Т.В., Лязина Л.В., Шандлоренко С.К., Прозорова М.В. // Сборник «Медико-генетическая служба Санкт-Петербурга», посвященный 35-летию МГЦ. - СПб, 2004. - С.285-287.

9. Лязина Л.В. Врождённые пороки развития у лиц с аномалиями половых хромосом. /Лязина Л.В., Берлинская Д.К. // В материалах третьего Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2004. - С.379.

Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998 г.

Подписано в печать22.11.2004. Ф-т60x84'/^. Бумага офсетная. Гарнитура Таймс. Объем 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Зак. №90.

Издание ГПМА, 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2. Отпечатано в ЦМТ СПбГПМА.

V im

ифйГШ'

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Наследственная отягощённость современной популяции весьма существенна. Около 5-5,5% детей рождаются с наследственными или врождёнными болезнями. В разных регионах мира, по данным ВОЗ за 2000 г., частота пороков среди новорождённых составила 47-69 на 1000, из них хромосомные болезни - 3,5-4,4 на 1000. Частота хромосомных нарушений среди эмбрионов составляет не менее 42% всех спонтанных абортов и 6% среди мертворождённых, а также 0,5-0,7% среди живорождённых детей. Среди контингента детских больниц общего профиля до 20% составляют дети с наследственной патологией. Врождённые аномалии занимают среди причин младенческой смертности и инвалидизации второе место. Генетически обусловленные заболевания составляют 35,5% в группе детей-инвалидов (Кузнецова Е.Ю. с соавт., 1995; Бочков Н.П., 1997; Берлинская Д.К. с соавт., 1998; Козлова С.И., 2001).

Возрастающее загрязнение окружающей среды представляет опасность не только для здоровья проживающих в настоящее время людей, но и сопряжено с риском увеличения количества мутаций в соматических и половых клетках человеческого организма. Несмотря на уменьшение числа рождений в Санкт-Петербурге, частота врождённых пороков развития среди живорождённых увеличилась с 1,23% в 1986-1990 гг. до 1,5% в 1997 году (Бутомо И.В. с соавт., 1999). По данным разных исследователей удельный вес ВПР в перинатальной смертности постепенно увеличивается от 4,0-7,7% в 1935 г. до 8,5-12% в конце 50-х годов и до 26-30%) в 80-е годы (Лазюк Г.И., 1991). Реакция детского организма на экологические факторы пока недостаточно изучена, только обосновываются первые направления новой проблемы - экологической, медико-социальной профилактики в педиатрии (Веселов II.Г., 1996).

Среди хромосомных заболеваний частота синдромов с аномалиями тюловых хромосом, и прежде всего Х-хромосомы, весьма существенна и составляет 3 %о среди новорождённых мальчиков и 1,5%о среди новорождённых девочек. По результатам многочисленных исследований частота СШТ колеблется от 1:2500 до 1:10000 среди новорождённых девочек, в среднем составляя по данным разных авторов 1:2000- 1:5000 живорождённых девочек. Частота синдрома Клайнфельтера составляет 1:500-1:800 среди новорождённых мальчиков, а трисомии X - 1:800-1:1000 среди новорождённых девочек (Paulsen et al., 1964; Maclean et al., 1968; Hook, Warburton, 1983 и др.). Работа по изучению синдромов с аномалиями половых хромосом проводилась в Ленинграде в 196070-е годы сотрудниками лаборатории медицинской генетики АМН СССР, руководимой чл.-корр. АМН СССР Е.Ф. Давиденковой. Были установлены частоты аномалий половых хромосом для Ленинграда и дано полное клиническое описание данных синдромов (Давиденкова Е.Ф. с соавт., 1973). Тем не менее, факторы, способствующие возникновению аномалий половых хромосом, по признанию авторов, требовали дальнейшего изучения.

Дети с аномалиями половых хромосом характеризуются нарушением физического, психического и полового развития, составляя группы повышенного риска по заболеваемости. В настоящее время актуальными для педиатрии остаются такие проблемы, как физиология и патология роста, нервно-психическое и интеллектуальное развитие ребёнка, зависящее от генной регуляции, питания и воспитания. До 90% всех форм хронической патологии связано с наследственной патологией, и поэтому генетическое направление в научно-исследовательских работах следует считать одним из основных (Царегородцев А.Д. с соавт., 2001). Дети, имеющие синдромы с аномалиями половых хромосом воспитываются в семье, что несомненно ставит достаточно остро вопросы их медико-социальной адаптации.

Качество среды обитания оказывает непосредственное влияние на физическое развитие детей. Примером такого влияния является процесс акселерации, наблюдавшийся в 1960-80-е годы (Зельцер А., 1968; Властовский В.Г., 1976; Миклашевская Н.Н., 1973,1988 и др.). Известно, что нехватка или избыток X или Y хромосомы сказывается на физическом развитии ребенка.

Оценка влияния процесса акселерации на физические параметры детей с аномалиями половых хромосом не проводилась.

Таким образом, аномалии половых хромосом являются хорошей моделью при мониторном наблюдении за соответствующими контингентами семей и детей для многофакторного анализа взаимодействия комплекса причин, влияющих на здоровье детей.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оценить роль факторов, влияющих на развитие детей и подростков с аномалиями половых хромосом.

ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Исследовать частоту аномалий Х-хромосомы в селективных группах детского населения Санкт-Петербурга в динамике.

2. Изучить клиническую картину в динамике по следующим показателям: физическое развитие, фенотигшческие признаки, наличие врождённых пороков.

3. Изучить катамнез больных с аномалиями половых хромосом.

4. Уточнить роль факторов, способствующих возникновению аномалий половых хромосом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Определена частота аномалий Х-хромосомы в селективных группах детского населения Санкт-Петербурга, позволяющая оценить динамику мутационного процесса при сопоставлении с ранее проводимыми исследованиями. Впервые исследована частота аномалий Х-хромосомы в коррекционных школах VII вида. Изучено влияние качества окружающей среды на клиническую гетерогенность синдромов с аномалиями половых хромосом. Впервые установлено влияние процесса акселерации на физические параметры детей с аномалиями половых хромосом. Исследован клинический статус и роль факторов, способствующих возникновению аномалий половых хромосом, при известном родительском происхождении Х-хромосомы. Оценена роль различных факторов (возраст родителей, экзогенные и эндогенные повреждающие факторы у родителей и др.), влияющих на возникновение аномалий Х-хромосомы.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗИЛ ЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Дана оценка влияния факторов внешней среды на динамику частоты аномалий половых хромосом. Выявлены семьи групп высокого риска по рождению детей с патологией половых хромосом. Разработаны рекомендации по скринирующему исследованию на половой хроматин в психиатрических клиниках, вспомогательных школах. Разработаны практические рекомендации для обследования девочек с задержкой физического развития. Разработаны мероприятия по совершенствованию медико-генетического консультирования и диспансерного наблюдения лиц с аномалиями половых хромосом.

АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬ ТА ТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ.

Работа была утверждена в 2000 году МЗ РФ в качестве фрагмента отраслевой научно-исследовательской программы "Разработка новых медицинских технологий в педиатрии и детской хирургии" на 2001-2005 гг. Материалы диссертации доложены на II Международной научно-практической конференции «Врачи мира - пациентам» (12-14 сентября 2003 года, Санкт-Петербург) и на научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития медико-генетической службы и пренатальной диагностики в Санкт-Петербурге» (27-28 мая 2004 года, Санкт-Петербург). Результаты работы включены в учебную программу кафедры медицинской генетики СПбГМПА. Основные положения диссертационной работы внедрены в клиническую практику Диагностического центра (медико-генетического). Основные положения диссертации опубликованы в 9 работах.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА.

Провела забор материала на Х-хроматин у 3023 детей в 47 учреждениях города в 100% случаев. Исследовала мазки буккального эпителия на X-хроматин в цитогенетической лаборатории Диагностического (медико-генетического) центра в 80% случаев. Провела антропометрическое и клиническое обследование 112 пациентов с аномалиями половых хромосом. Провела сбор анамнестических сведений у родителей пациентов (224 человека) и в контроле (200 человек). Провела разбор архивного материала Медико-генетического центра лиц с аномалиями половых хромосом с целью определения частоты патологии, причин обращаемости, среднего возраста диагностики синдромов, возраста родителей и др.(1449 историй болезни).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1.Частота аномалий половых хромосом в селективных группах населения практически не изменилась.

2. Частота врождённых пороков развития среди лиц с аномалиями половых хромосом увеличилась.

3. Факторы, вызывающие процесс акселерации у здоровых детей, оказывают влияние на лиц с аномалиями половых хромосом.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием методов исследования, четырёх глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка.

ВЫВОДЫ:

1. При проведении скрининга с определением полового хроматина в селективных группах детского населения Санкт-Петербурга установлена следующая частота аномалий половых хромосом:

- в психоневрологических домах ребёнка - 0,25% (синдром Клайнфельтера -0,15%, синдром Шерешевского-Тернера - 0,18%),

- среди контингента ЦВЛ «Детская психиатрия» 0,54% (синдром Клайнфельтера — 0,7%),

- в коррекционных школах VII вида 0,2% (трисомия Х- 0,6%),

- в коррекционных школах VIII вида 1,06% (синдром Клайнфельтера -1,5%, синдром Шерешевского-Тернера — 0,43%),

- среди низкорослых девочек-школьниц частота синдрома Шерешевского-Тернера составила 3,5%, а среди общего количества школьниц 0,022%.

2. Частота аномалий половых хромосом в Санкт-Петербурге за 30-летний период в селективных группах населения практически не изменилась.

3. В популяции Санкт-Петербуга средняя частота синдрома Шерешевского-Тернера составила 0,03% (1:3000); синдром Клайнфельтера выявляется только в 0,32%о случаев при ожидаемых 2%о; синдром трисомии X практически не диагностируется. Значительная часть пациентов с трисомией по половым хромосомам остаётся не выявленной.

4. Средний возраст диагностики синдрома Шерешевского-Тернера и синдрома Клайнфельтера составляет 10 и 17 лет соответственно.

5. Антропогенные факторы среды, влияющие на процесс акселерации, воздействуют на детей с аномалиями половых хромосом.

6. Частота врождённых пороков развития у пациентов с аномалиями половых хромосом достоверно увеличилась.

7. Для пациентов с аномалиями половых хромосом характерно развитие патологии эндокринной, костной, сердечно-сосудистой и др. систем и трудности в социальной сфере (обучение, трудоустройство, общение), что требует дальнейшего совершенствования медико-социальной реабилитации.

8. При синдроме Шерешевского-Тернера в большинстве случаев нормальная Х-хромосома имеет материнское происхождение. При синдроме Клайнфельтера дополнительная Х-хромосома практически одинаково имеет как отцовское, так и материнское происхождение.

9. Наиболее значимыми факторами риска возникновения аномалий половых хромосом являются возраст родителей, хронические соматические заболевания, наличие профессиональных вредностей, длительное бесплодие матери.

10.У матерей детей с аномалиями половых хромосом чаще отмечается угроза прерывания беременности (при синдроме Шерешевского-Тернера - преждевременные роды).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1.Для выявления аномалий половых хромосом (преимущественно трисомии по половым хромосомам) рекомендовано проведение скринирующего обследования на X -хроматин в селективных группах детского населения: психоневрологические дома ребёнка, коррекционные школы VHI вида, пациенты психиатрических стационаров. Исследование следует проводить среди детей с задержкой психомоторного и речевого развития. Наличие ВПР также является поводом для направления на обследование в Диагностический центр (медико-генетический).

2. На обследование для исключения синдрома Шерешевского-Тернера следует направлять девочек с любой задержкой роста, включая область ниже средних величин, особенно в сочетании с врождёнными микроаномалиями.

3. При проспективном консультировании семей, а также при наблюдении беременных женщин в женской консультации следует выявлять группу риска рождения детей с хромосомными заболеваниями среди взрослого населения, учитывая возраст супругов при данной беременности, хронические соматические заболевания, наличие профессиональных вредностей, нарушение репродуктивной функции у матери.

4. В систему медицинского наблюдения за пациентами с аномалиями половых хромосом с момента постановки диагноза следует включить:

- при синдроме Шерешевского-Тернера- консультация эндокринолога (выявление нарушений углеводного обмена, патологии щитовидной железы, лечение гормоном роста), кардиолога (ЭКГ,УЗИ сердца), ортопеда (профилактические осмотры 1 раз в год), окулиста (профилактические осмотры 1 раз в год), нефролога (при выявлении аномалии почек), отоларинголога (профилактические осмотры 1 раз в год), гинеколога (с периода пубертата, лечение половыми гормонами). Необходимо проведение УЗИ внутренних гениталий и почек. Периодически рекомендуется исследование общего анализа мочи. В подростковом возрасте - периодическое измерение артериального давления. Профилактика респираторных заболеваний.

- при синдроме Клайнфельтера- консультация эндокринолога исследование гормонального статуса, лечение тестостероном с пубертата), кардиолога (ЭКГ,УЗИ сердца), ортопеда (профилактические осмотры 1 раз в год), окулиста (профилактические осмотры 1 раз в год), невропатолога и психиатра (при необходимости). Профилактика респираторных заболеваний.

- при трисомии Х- консультация ортопеда (профилактические осмотры 1 раз в год), окулиста (профилактические осмотры 1 раз в год), невропатолога и психиатра (при необходимости). Необходимо проведение УЗИ внутренних гениталий и почек. Профилактика респираторных заболеваний. 5. Семья, имеющая детей с аномалиями половых хромосом, нуждается в психологической коррекции и поддержке с составлением индивидуальной комплексной программы социальной реабилитации.