Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинические и морфометрические предикторы заживления нейроишемических и нейропатических язв нижних конечностей у пациентов с синдромом диабетической стопы

На правах рукописи

БАЛАНДИНА 00347 1Б40

КСЕНИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИЧЕСКИЕ И МОРФОМЕТРИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ЗАЖИВЛЕНИЯ НЕЙРОИШЕМИЧЕСКИХ И НЕЙРОПАТИЧЕСКИХ ЯЗВ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.03 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 МАЯ 2093

АРХАНГЕЛЬСК 2009

003471640

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию на кафедре факультетской терапии с курсом эндокринологии

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Зыкова Татьяна Алексеевна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Попов Владимир Викторович Доктор медицинских наук, Бреговский Вадим Борисович

Ведущая организация:

ГОУ ДПО "Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации".

Защита диссертации состоится Хь-г2009 года в часов на заседании

Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций

Д 208.004.02 при ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» по адресу: 163061, г. Архангельск, Троицкий проспект, 51.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Северного государственного медицинского университета (163061, г. Архангельск, Троицкий проспект, 51).

Автореферат разослан «/'бь 2009 г.

Ученый секретарь Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, доктор медицинских наук, профессор

Титова Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Быстрый рост распространенности сахарного диабета, особенно 2-го типа, послужили основанием для экспертов ВОЗ говорить в настоящее время о пандемии этого заболевания. По прогнозам специалистов ВОЗ к 2025 году количество больных достигнет 380,0 миллионов человек (Сунцов Ю.И., 2008). Всем врачам, особенно терапевтам, врачам общей практики, которые одними из первых устанавливают диагноз сахарного диабета, необходимо знать, какие меры нужно применять в лечении этого заболевания и профилактике осложнений. Среди хронических осложнений сахарного диабета поражения нижних конечностей в виде синдрома диабетической стопы (СДС) являются одной из главных причин инвалидизации и социально-экономического ущерба. Причинами того, что в мире каждые 30 секунд происходит ампутация конечности, связанная с сахарным диабетом, являются несвоевременная диагностика, как самого сахарного диабета, так и его осложнений (Гурьева И.В., 2005).

Среди хронических осложнений сахарного диабета поражения нижних конечностей являются одной из главных причин инвалидизации и социально-экономического ущерба. Анализ структуры поражений нижних конечностей показал, что язвы относятся к наиболее частому проявлению СДС и выявляются у 4 - 10% больных (Boulton A.J.M. et al., 2008), а частота ампутаций конечностей колеблется от 6 до 8 случаев в год на 1000 больных сахарным диабетом (Ю.И.Сунцов, И.И.Дедов, М.В.Шесткова, 2008). Тяжесть патологии приводит к увеличению смертности этих больных в 2 раза по сравнению с пациентами без этого осложнения (Бреговский В.Б., 2004).

Помимо неблагоприятного прогноза относительно жизни, ампутация дорого обходится здравоохранению, так если затраты на первичное заживление язвы составляют от S7 -до 17 тыс., то расходы, связанные с ампутацией нижней конечности достигают $30 - 60 тыс. (Karel Bakker, 2008). В России прямые расходы на ампутацию такие же высокие и эквивалентны 1000 - 1200$ (Дедов И.И., Удовиченко О.В., Галстян Г.Р., 2005). Важным является доказанный факт, что 85% ампутаций могут быть предотвращены при раннем выявлении СДС и проведении несложных профилактических мероприятий, предупреждающих образование язвы, а также при правильном лечении уже возникшей язвы (Гурьева И.В., Земляной А.Б., 2008). Эпидемиологические исследования последних лет не оставляют сомнений в необходимости выработки мер по предотвращению и снижению частоты ампутаций у больных сахарным диабетом, изучению новых способов местного лечения язвенных дефектов.

Особый интерес вызывают препараты, улучшающие иммунный статус в области трофической язвы. При сахарном диабете имеется дисфункция макрофагов, сопровождающаяся снижением выработки цитокинов и факторов роста (2уко\'а Б., 2002), имеющих важное значение в процессе репарации. К иммуномодулирующим препаратам относится группа бета-глкжанов, являющихся гомополисахаридами, состоящими из бета-В-глюкопирачоиил единиц. Растворимый препарат бета - 1,3/1,6 - глюкан, производимый компанией «Биотек Фармакон» (Норвегия), вырабатываемый из дрожжей ЗассЬагошусев сегеУ1зте, является наиболее активным полисахаридом, усиливающим функцию макрофагов и ускоряющим процесс заживления ран (Хукоуа Б., 2002). Благодаря своей способности активировать и нейтрализовать дефекты макрофагов, имеющиеся при сахарном диабете, применение растворимого бета - 1,3/1,6 — глюкана на область диабетической язвы может обеспечить ускорение ее заживления с полной эпителизацией.

Также актуальным вопросом клинической практики лечения диабетических язв остается выявление предикторов, как заживления, так и неблагоприятного прогноза при СДС с высоким риском ампутации (Анциферов М.Б., 2003). Все вышеизложенное и определило актуальность проблемы, цель и задачи настоящего исследования. Цель исследования

Выявить факторы, влияющие на скорость и вероятность полного заживления нейроишемических и нейропатических язв нижних конечностей у больных с синдромом диабетической стопы при дополнительном местном использовании растворимого геля бета-1,3/1,6-глкжана относительно геля - плацебо и стандартной терапии. Задачи исследования

1.Выполнить сравнительный анализ распространенности нейроишемических и нейропатических язв и ампутаций нижних конечностей у больных сахарным диабетом в Архангельской области и в других регионах РФ.

2.0ценить клинические особенности пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типов с синдромом диабетической стопы.

З.Выявить достоверные клинические факторы, влияющие на скорость процесса репарации и определяющие вероятность полного заживления диабетических язв нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом.

4 .Установить степень дополнительного влияния растворимого бета - 1,3/1,6 -глюкана на скорость заживления нейроишемических и нейропатических язв нижних конечностей в сравнении с влиянием плацебо на фоне стандартного подхода к лечению.

5.0пределить эффективность и безопасность местной иммуномодулирующей терапии гелем растворимого бета-1,3/1,6- глюкана нейропатических и нейроишемических язв нижних конечностей у больных сахарным диабетом.

6. Разработать математическую модель прогноза заживления нейроишемических и нейропатических язв с учетом степени вклада в репаративный процесс разнонаправленно влияющих индивидуальных клинических и морфометрических факторов. Научная повязка

Впервые была применена новая тактика местного лечения гелем растворимого бета-1,3/1,6-глюкана хронических нейропатических или нейроишемическоих трофических язв нижних конечностей у больных сахарным диабетом.

Впервые на базе доказательной медицины были установлены клинические предикторы полной эпителизации диабетической язвы и факторы прогноза конечной точки лечебного вмешательства в виде ее заживления на основе созданной нами предсказательной математической модели.

Впервые выполнена оценка дополнительного влияния геля растворимого бета-1,3/1,6- глюкана на заживление нейроишемической и нейропатической язвы относительно эффекта плацебо с определением доли участия других разнонаправленных факторов, действующих на репаративные процессы в диабетической язве. Практическая значимость работы

В Архангельской области была выявлена неблагоприятная эпидемиологическая ситуация в виде достоверно более высокой частоты больших ампутаций нижних конечностей у больных с синдромом диабетической стопы относительно таких же статистических данных в Российской Федерации.

При проведении регулярного скрининга диабетической нейропатии и тщательного осмотра ног у больных сахарным диабетом в кабинетах врачей общей практики, а также внедрение междисциплинарного подхода к лечению пациентов с СДС в специализированных структурах здравоохранения с преемственностью между специалистами: врач общей практики - эндокринолог - инструктор «школы-диабет» -невролог - хирург-подиатр - ангиорентгенолог - сосудистый хирург - ортопед, было достигнуто снижение частоты высоких ампутаций нижних конечностей.

Разработанная нами тактика скрининга нейропатии и лечения больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типов с хроническими язвами стопы используется врачами общей практики, инструкторами «школ диабета», эндокринологами, педиатрами в кабинете «Диабетическая стопа».

В работе была доказана эффективность и безопасность использования растворимого геля бета- 1,3/1,6- глюкана для улучшения процесса заживления диабетических язв стопы, что и послужило основанием для проведения 3-ей фазы международного, многоцентрового, двойного-слепого плацебо контролируемого исследования, которое выполняется в настоящее время.

Результаты работы внедрены в педагогический процесс и используются в лекционном и практическом образовательных трендах для студентов медицинского университета, инструкторов «школ диабета» курсантов ФПК и ППС семейной медицины и общей практики.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Дополнительное включение местного применения геля бета-1,3/1,6-глкжан, обладающего доказанным в экспериментальном исследовании иммуномодулирующим эффектом, в стандартный алгоритм лечения хронической трофической нейропатической или нейроишемической язвы у пациентов с синдромом диабетической стопы, способствует ускорению процесса заживления язвы при высокой безопасности относительно других препаратов местного действия и геля плацебо.

2. На процесс заживления язв неблагоприятно влияют клинические и морфометрические параметры, а именно: большой стаж сахарного диабета, снижение лодыжечно-плечевого индекса и наличие склероза Менкеберга, отражающих ишемический компонент возникновения язвы, повышение уровня креатинина, большая длина и ширина язвенного дефекта, но дополнительное включение местной иммуномодулируюгцей терапии достоверно увеличивает скорость заживления и улучшает прогноз относительно полной эпителизации язвы.

3. Внедрение междисциплинарного подхода к лечению синдрома диабетической стопы, преемственности оказания помощи между врачами общей практики и специалистами и новых иммуномодулирующих технологий местной терапии диабетических язв позволяет уменьшить частоту высоких ампутаций нижних конечностей, ускорить процесс заживления язв.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации представлены и доложены на конференциях молодых ученых СГМУ (Архангельск, 2006 г., 2007 г., 2008 г.); на международных курсах последипломного образования Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (Санкт-Петербург, 2007 г.); на международном симпозиуме: "Диабетическая стопа: хирургия, терапия, реабилитация" (Санкт-Петербург, 2008 г.).

Внедрение результатов работы

Результаты исследования используются в работе терапевтических отделений МУЗ «Первая городская клиническая больница» и городского консультативного эндокринологического центра г. Архангельска (акт внедрения от 16.03.09). Основные положения диссертации используются в учебном процессе на лечебном факультете кафедры факультетской терапии СГМУ с курсом эндокринологии и факультете ФПК и ППС (акт внедрения 13.03.09). Работа выполнена по плану НИР «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01200850364). Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 1 в изданиях, рекомендуемых ВАК для кандидатских диссертаций. Структура и объем диссертации

Работа изложена на 131 страницах машинописного текста Диссертация состоит из 5 глав: обзор научной литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждения, а также заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 41 источник отечественных авторов и 80 источников зарубежных авторов. Работа содержит 23 таблицы и иллюстрирована 25 рисунками. Содержание работы Материалы и методы

Материалы и методы выполнения сравнительного анализа распространенности трофических язв и ампутации нижних конечностей у больных сахарным диабетом в Российской Федерации и в Архангельской области. Выполнение сравнительной оценки эпидемиологической ситуации в Архангельской области с целью определения распространенности трофических язв нижних конечностей при сахарном диабете, частоты выполнения малых и больших ампутаций при осложненном течении синдрома диабетической стопы проводилось по данным общероссийского и Архангельского регистров сахарного диабета, опубликованных в монографии, обобщающей опыт 5-летней деятельности научно-практического проекта «Мобильный Диабет-Центр». Выполнялся анализ распространенности диабетической нейропатии и проявлений синдрома диабетической стопы, а также сравнение частоты выполнения малых и больших ампутаций в РФ и в Архангельской области. Проводился анализ ампутаций, выполняемых в профильном отделении лечения больных с СДС (2-ое хирургическое отделение) Первой городской клинической больницы скорой медицинской помощи г. Архангельска за период с 2006-й по 2008-й годы. Была выполнена оценка

работы кабинета диабетической стопы, функционирующего в составе ГЭЦ, с анализом ежегодных отчетов посещаемости и структуры выявляемой патологии у пациентов с сахарным диабетом.

Дизайн и методы исследования пилотной фазы первичной оценки возможности использования растворимого геля бета-1,3/1,6-глюкан для местного лечения трофических язв у пациентов с нейропатической и нейроишемической формами синдрома диабетической стопы. В исследование были включены 23-е больных с трофическими язвами нижних конечностей. Стаж заболевания диабетом в среднем составлял 18.7±12.50 лет. Первичный отбор пациентов осуществлялся на основании критериев включения и исключения среди больных с синдромом диабетической стопы, направленных врачами терапевтами, эндокринологами. Данная фаза являлась слепым, рандомизированным исследованием «проверки концепции» о возможности применения геля растворимого бета-1,3/1,6-глюкана у пациентов с диабетическими язвами.

Критериями включения были информированное согласие на участие в исследовании, возраст больных от 18 до 80 лет, наличие сахарного диабета, сохранение дисталыюго артериального кровотока (лодыжечно-плечевой индекс не менее 0,7), наличие хронической язвы нижних конечностей, купирование проявлений инфекции или целлюлита в области конечности до рандомизации в исследование, первичная хирургическая обработка язвы с удалением некротизированных тканей до рандомизации в исследование, размеры язвы должны быть более 1 кв. см и менее 40 кв.см.

Критериями исключения были наличие остеомиелита в области язвы, суммарная площадь всех язв, превышающая 100 кв.см.; наличие сопутствующей патологии, при которой необходимо использовать такие виды терапии, как облучение или химиотерапия, или применение иммунодепрессантов и кортикостероидов; беременные женщины или кормящие матери, женщины фертильного возраста, не применяющие оральную гормональную контрацепцию.

С помощью рандомизации больные были распределены на две группы: 1-ая состояла из 13-ти больных и в ней применяли в качестве дополнительной местной терапии язвенных дефектов растворимый 2% гель бета- 1,3/1,6- глюкан. Во 2-ой группе сравнения было 10 больных, где в качестве местной терапии трофической язвы использовали мазь «левомеколь», которая широко применяется в России при лечении различных ран, в том числе и диабетических язв.

На скрининговом визите уточняли анамнез больного по специально разработанной истории болезни, выясняли сопутствующую патологию, наличие осложнений СД.

Проводилось физикальное обследование, выполняли рентгенографию стопы для исключения остеомиелита, измеряли лодыжечно-плечевой индекс методом доплероманометрии. Использовали биохимические тесты для оценки качества контроля СД (пикированный гемоглобин, гликемия натощак), почечной функции (креатанин), наличия воспалительного синдрома (СОЭ, лейкоцитоз) и дислипидемии (общий ХС, ЛПНП, ТГ). Хирургическая обработка раны проводилась хирургом-подиатром по стандартной методике у всех больных через день 3 раза в неделю до полного заживления раны или в течение 12 недель исследования и включала промывание язвы физиологическим раствором под давлением, некрэктомию, наложение либо исследуемого геля «глюкан», либо мази «левомеколь» и марлевой повязки, смоченной физиологическим раствором. На каждом визите измерялся размер язвенного дефекта (длина, ширина, глубина). Объективизация размеров язвы проводилась путем обведения контуров язвы зеленкой на прозрачной пищевой пленке наложенной на область расположения язвы на конечности пациента. Были подсчитаны объемы и площади язвы в математической программе МаШСАО 11.0 с учетом того, что язвы - объемные образования и имеют форму эллипса. Проводился бактериологический посев из отделяемого раны. Антибактериальная терапия назначалась с учетом чувствительности микрофлоры. Обязательным условием была разгрузка стопы. Оценивались неблагоприятные события.

Клиническая характеристика групп сравнения. У большинства пациентов имелись следующие сосудистые поражения: ИБС — у 5-ти больных, облитерирующий атеросклероз нижних конечностей - у 8-ми. Микрососудистые осложнения были зарегистрированы у 21-го больного: 12 из них имели диабетическую нефропатию, 10 — диабетическую ретинопатию.

Группы лечения «глюкан» и «левомеколь» не имели достоверных различий по возрасту и длительности заболевания, биохимическим показателям, характеристикам и размерам язвы (табл.1). У всех пациентов был неудовлетворительный контроль сахарного диабета и проявления дислипидемии, некоторые больные имели такие тяжелые осложнения СД, как диабетическая нефропатия. Состояние кровоснабжения нижних конечностей было сопоставимо в обеих группах, количество нейроишемических (по 2 в каждой группе) и нейропатических (11 в группе «глюкан» и 8 в группе «левомеколь») язв было одинаковым. Включенные пациенты представляли собой характерную для СДС когорту больных с нейропатическими и нейроишемическими язвами нижних конечностей и имели сопоставимые риски по не заживлению язвенных дефектов, развитию гнойного процесса на стопе и ампутации нижних конечностей.

Таблица 1

Клиническая характеристика групп сравнения в пилотной фазе исследования (М(1;(25; 75))

Показатель Группа «глюкан» (п=13) Контрольная группа «левомеколь» (п=10) Р

Возраст, годы 60,00 (57,50; 73,50) 67,00 (63,50; 71,75) 0,397

Стаж СД, годы 17,50 П,00; 25,25) 26,50 (17,00; 35,00) 0,180

НЬА1с,% 8,00 (7,10 8,90) 8,90 (6,30; 10,95) 0,514

Глюкоза, ммоль/л 8,80 (7,55 10,85) 13,10(6,40; 16,75) 0,226

ХС, ммоль/л 6,25 (5,70 7,11) 5,42 (4,06; 6,14) 0,058

Креатинин, ммоль/л 0,08 (0,07 0,08) 0,10(0,09; 0,17) 0,009

Склероз Менкеберга, абс., % 3 (23,1%) 4 (40%)

Длина, мм 11,00 (6,00; 17,50) 15,50 (9,50; 28,75) 0,203

Ширина, мм 8,00 (4,00; 12,00) 11,00X8,50; 20,50) 0,397

Глубина, мм 4,00 (2,00; 5,50) 2,50 (2,00; 4,00) 0,314

Площадь, мм2 82,62 (43,30; 233,89) 147,90 (91,04;613,97) 0,397

Объем, ммЗ 240,40 (40,00; 481,52) 144,17 (79,10; 1453,02) 0,670

ЛПИ 0,75 (0,69;1,05) 0,71 (0,69;0,99) 0,418

Дизайн к методы исследования 2-ой двойной, слепой, плацебо -контролируемой фазы оценки эффективности и безопасности геля препарата бета-1,3/1,6-глюкан для местного лечения трофических язв у пациентов с нейропатической и нейроишемической формами СДС. После подтверждения первичной гипотезы в пилотной фазе о возможности использования для местного лечения трофических язв геля «глюкан» было принято решение о выполнении двойного - слепого клинического исследования для оценки эффективности и безопасности в этого препарата относительно использования геля плацебо у пациентов с диабетическими язвами. В исследовании участвовали 42 пациента, страдающие сахарным диабетом 1- го или 2-го типов и трофическими язвами нижних конечностей.

Критериями включения были сахарный диабет 1-го и 2-го типа, возраст более 18 лет, исследуемая рана 1-ой или 2-ой степени по Вагнеру, расположенная на ступне или в области нижней трети голени и существовавшая как минимум 4 недели; у пациента должно быть адекватное кровоснабжение ног с ЛПИ индексом не менее 0,7; размеры исследуемой язвы должны быть в пределах > 1,0 см,2 но < 20,0 см2; подписанное информированное согласие.

Критериями исключения были беременность, лактация или отсутствие адекватной контрацепции для фертильных женщин, тяжелое недоедание, клинические признаки гангрены конечности, активная или обширная флегмона; одно или более медицинских состояний (например, диабетическая нефропатия), которые оправдывают выбор исследователя о том, что пациент не подходит как кандидат для исследования;

активный остеомиелит ступни с исследуемой язвой, некроз пальцев на стопе с исследуемой язвой, хирургические процедуры (за исключением санации) на ступне с исследуемой язвой, выполняемые в течение последних 21-го дня, предшествующих визиту скрининга; исследуемая язва в области сустава Шарко, признаки инфицирования глубоких тканей в исследуемой язве на 0 визите, если не исследуемая язва располагается на исследуемой стопе, ближе 5 см от исследуемой язвы на 0 визите; случайный показатель уровня сахара > 25,0 ммоль/л, злоупотребление алкоголем или наркотиками.

Исследование являлось двойным-слепым со случайным распределением на две группы, где больные получали или гель «глюкан» или гель плацебо - водный раствор карбоксиметилцеллюлозы, нейтральное вещество, обладающее увлажняющим действием. Исследуемый препарат или плацебо наносили на поверхность язвы после адекватной хирургической обработки и далее на каждый второй день при последующих визитах до полного заживления трофической язвы или максимум до конца 12-ой недели. Группа «глюкан» состояла из 21-го больного, группа контроля — также из 21-го. Флаконы с препаратами были промаркированы в соответствии с национальными требованиями. Все пациенты получали стандартную терапию: разгрузка стопы, 3 курса антибактериальной терапии (¡слиндамицин с метронидазолом в течение 12 дней, офлоксацин с метронидазолом в течение 15 дней, аугментин в течение 10 дней). Хирургическая обработка язв проводилась через день хирургами-подиатрами ГЭЦ согласно принятым стандартам одинаково у всех больных, как и в пилотной фазе. Оценка уменьшения размеров язвенного дефекта проводилась с помощью трехмерного измерения линейкой (ширина, длина, глубина) на каждом визите и фиксировалась при помощи цифровой камеры. Точные объемы и площади были также подсчитаны. Всем пациентам выполняли оценку сосудистого русла нижних конечностей методом доплероманометрии нижних конечностей с определением лодыжечно-плечевого индекса, проводили рентгенографию стоп, в динамике лечения исследовали бактериологическое отделяемого при длительно заживающих язвах. Заполнялись специально разработанные рабочие карты, которые были первичной документацией с объективным статусом больного, наличием сведений об осложнениях СД, сопутствующей патологии и медикаментозной терапии. Врач эндокринолог выполнял физикальное обследование с измерением веса, роста, индекса массы тела, артериального давления и ЧСС. На визитах оценивались параметры жизненно-важных функций, осуществлялась коррекция гликемии и сопутствующих заболеваний. Лабораторные анализы выполнялись на 0-ой, 1-ой, 7-ой и 13-ой неделях исследования в клинической лаборатории городской больницы №1: OAK, ОАМ, сахар, HbAlc, креатинин, щелочная фосфатаза, ACT, АЛТ, общий билирубин, Г-ГТ, СРБ.

Оценивались неблагоприятных событий у больных в течение всего периода исследования. Протокол исследования, включая форму информированного согласия и первичную документацию пациента, был одобрен для использования Комитетом по этике СГМУ.

Клиническая характеристика групп сравнения. Группы сравнения во второй фазе не различались по полу, возрасту, антропометрическим показателям, стажу заболевания (табл.2). У 18-ти пациентов были проявления диабетической ретинопатии. Нефропатия имела место у 24-х больных: стадия микроальбуминурии зарегистрирована в

12 — ти случаях, протеинурии - в 7-ми, в 5-ти была диагностирована хроническая почечная недостаточность. У 17-ти больных имелась ИБС, а 3 пациента имели в прошлом ОНМК (более 6-ти месяцев назад). В обеих группах преобладали нейропатические язвы:

13 - в группе «глюкан» и 12 в группе - «плацебо», а нейроишемические язвы были у 8-ми и 9-ти пациентов соответственно. Группы не различались по уровню лодыжечно-плечевого индекса, наличию склероза Менкеберга, микрофлоре отделяемого из трофических язв, размеру и локализации язвенных дефектов. У всех пациентов были проявления хронической декомпенсации сахарного диабета в виде гипергликемии и повышенного уровня гликированного гемоглобина (таблица 2).

Таблица 2

Клиническая характеристика пациентов из групп сравнения ((М; ЭО), Мс1; (25; 75))

Показатель Группа "глюкан" (п = 21) Группа "плацебо" (п = 21) Р

Стаж СД, лет 15,00(13,50; 19,00) 16,00 (9,50; 26,00) 0,800

ИМТ, кг/м2 26,60 (24,20; 33,80) 28,00 (24,00; 32,35) 0,990

ЛПИ 1,00 (0,96; 1,10) 0,92(0,81; 1,10) 0,512

Склероз Менкеберга, абс.,% 7 (33,3%) 8(38,1%) 0,839

Варикозная болезнь, абс.,% 4 (19%) 6 (28,6%) 0,474

Степень по Вагнер, абс.,% 1-я ст.-8 (38,1%) 2-я ст.-13 (61,9%) 1-я ст. - 5 (23,8%) 2-я ст. - 16 (76,2%) 0,323

Длина, мм 14,00 (11,00; 22,00) 20,00 (14,00; 22,50) 0,126

Ширина, мм 11,00(10,00; 16,50) 14,00(11,00; 15,50) 0,205

Глубина, мм 2,00 (1,00; 3,00) 2,00(1,00; 4,00) 0,589

Площадь, мм2 123,37 (90,34; 253,64) 238,00(135,16; 328,33) 0,119

Объем, ммЗ 146,61 (47,89; 223,75) 145,27 (93,92; 1068,00) 0,252

СОЭ, мм/час 27,00 (10,00; 35,50) 25,00 (20,00; 32,50) 0,706

Креатинин ,ммоль/л 0,09 (0,06; 0,11) 0,08 (0,07; 0,09) 0,550

Глюкоза,ммоль/л 11,80 (8,30; 15,90) 12,20 (10,10; 20,35) 0,326

Гликированный гемоглобин, % 8,80 (6,98; 9,54) 7,90 (6,92; 10,25) 0,792

Протеинурия, г/л 0,15 (0; 0,3) 0,15 (0;1,00) 0,916

Математическая обработка данных. Проводилась с помощью программы SPSS for Windows v.13. Все данные были проверены на нормальность распределения. Количественные признаки, имеющие нормальное распределение, обозначались как среднее со стандартным отклонением (М; SD), не имеющие нормального распределения -как медиана Md (25;75 перцентили). При сравнении статистических гипотез использовали критический уровень значимости р < 0.05. В работе применяли дисперсионный анализ АНОВА и непараметрический тест Манна-Уитни для сравнения независимых групп. Первичные конечные точки были получены с помощью анализа выживаемости с переменной «дни» до полного заживления язв, и выражены с помощью кривых выживаемости Каплан - Майер, лог-ранк теста. Медиана и среднее время до полного заживления и 95% интервалы были получены в результате статистической обработки данных. Вклад препарата в заживление трофической язвы за определенный отрезок времени был установлен с помощью Кокс - регрессионного анализа с получением 95% интервалов. Таким же образом были выявлены клинические предикторы заживления трофической язвы. Построены регрессионные модели влияния клинических факторов и исследуемого препарата на процессы заживления язв с помощью Кокс - регрессии. Вторичные конечные точки были определены по динамике уменьшения размеров в сравниваемых группах с помощью тестов Манна-Уитни и Уилкоксона. Были выявлены относительные риски появления новых язвенных дефектов и возможных ампутаций через год от начала наблюдения за пациентами в обеих группах.

Эпидемиологические аспекты трофических язв нижних конечностей у больных сахарным диабетом в Архангельской области.

У больных СД 1-го типа доля малых ампутаций в Архангельской области незначительно превышает данные показатели по РФ, но «калечащие» высокие ампутации встречаются чаще (таблица 3).

Таблица 3

Распространенность СДС, нейропатии и ампутаций при СД 1-го типа в Архангельской области и других регионах РФ

Осложнения Количество Доля в регистре Средняя

пациентов по АО распространенность

регистра СД по АО поражений в регионах РФ

Диабетическая 790 52.15% 55%

неиропатия

СДС 30 1.98% 2.2%

Малые ампутации 20 1.32% 1.2%

Большие ампутации 22 1.45% 0.4%

В когорте больных с СД 2-го типа в Архангельской области распространенность диабетической нейропатии и синдрома диабетической стопы относительно данных по РФ в 3 раза меньше. Распространенность малых ампутаций в 2 раза меньше в нашем регионе, а большие ампутации нижних конечностей в 7 раз чаще выполняются относительно данных РФ (таблица 4).

Таблица 4

Распространенность нейропатии, СДС и ампутаций конечностей при СД 2-го типа

в Архангельской области и других регионах РФ

Осложнения Количество пациентов Регистра СД в АО Доля в Регистре по АО Средняя распространенность по другим регионам РФ

Диабетическая нейропатия 5764 26.16% 60%

СДС 115 0.52% 2%

Малые ампутации 67 0.3% 0.7%

Большие ампутации 162 0.74% 0.1%

По данным регистра Архангельской области (Старцева М.А., 2009) на протяжении последних 6-ти лет сохраняется большая частота инвалидизирующих пациентов, высоких ампутаций конечностей (29-35 вновь выявленных случаев в год).

При анализе отчетов 2-го хирургического отделения за последние 3 года нами выявлено большое абсолютное количество ампутаций и длительный койко-день пребывания в стационаре больных с СДС, но на долю высоких ампутаций приходится в 3 раза меньший процент, чем на долю малых ампутаций относительно данных регистра сахарного диабета Архангельской области, а также появляется уверенная тенденция к снижению общего количества высоких ампутаций в последнее время за счет внедрения междисциплинарного подхода (таблица 5).

Таблица 5

Количество ампутаций нижних конечностей и средний койко-день в стационаре

по данным 2 -го хирургического отделения ПГБ г. Архангельска

Показатель 2006 год 2007 год 2008 год

Малые ампутации 14 17 32

Высокие ампутации 24 16 20

Койко-день 43.1 33.2 35.4

Анализ годовых отчетов подразделений стационара и амбулаторного звена не дает возможности точно оценить распространенность трофических язв и ампутаций у больных СД в пределах г. Архангельска и области. Большая частота высоких ампутаций конечностей в Архангельской области у больных СД свидетельствует об отсутствии профилактических мероприятий в когорте пациентов с факторами риска СДС.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Первичная оценка возможности использования геля бета-1,3/1,6-глюкана в качестве местного лечения нейропатических и нейроишемических язв нижних конечностей при СДС относительно стандартной терапии в рамках пилотного сравнительного исследования. К концу лечебного периода в группе «глкжан» полностью зажили 12 язвенных дефектов из 13-ти, а в контрольной группе - 4 из 10-ти. Медиана времени полного заживления трофической язвы была 35 дней в группе «глюкан» (Мё=35.00 (17.50;80.50)) и 84 дня (М<1=84.00 (28.00; 84.00)) в группе «левомеколь» соответственно (р=0.072). При анализе времени заживления язв с помощью «кривых выживаемости» Каплан-Майер и лог-ранк теста установлен лучший результат местного лечения при использовании геля глюкана на область трофической язвы относительно стандартной терапии в группе «левомеколь» (р=0.017). Регрессионный анализ Кокса показал, что использование в качестве местной терапии геля «глюкана» повышало шанс полного заживления язвенного дефекта в 3,46 раза (95%С1 1,10; 10,83), р=0.033, на любом временном отрезке лечения. Таким образом, данное исследование убедительно продемонстрировало эффективность бета-1,3/1,6-глюкана и его способность сокращать период заживления трофической язвы во всех случаях лечения без побочных эффектов. Отсутствие нежелательных явлений свидетельствует о безопасности данного препарата.

Вторичные конечные точки оценивали по динамике уменьшения размеров язвенных дефектов с 1-ой по 7-ю, с 7-й по 13-ую недели лечения. Длина язв в группах сравнения на 1-й (р=0,203) и на 13-ой неделе (р=0,379) не различалась, но была достоверная разница в середине лечения (р=0,030) с меньшим показателем в группе «глюкан». Ширина язв в начале лечения (р=0,143) и при окончании на терапии (р=0,588) значимо не различалась, но достоверную разницу в уменьшении ширины ран в лечебной глкжаном группе наблюдали в средней фазе лечения на 7-й неделе (р=0,030) (рисунок 1).

Динамика ширины язв в группах сравнения на 1-й, 7-й, 13-й неделях лечения

4

3

ширни», ш 2 1 О

ЙВ

I

ре 0.030

р=0,588

■ Лвшоишколь □ Гпюкан )

Динамика длины язв в группах сравнения не 1-й, 7-й и 13-й неделях лечения

А

р=3,030

!• Лмояеусль О Глигам |

Рис. 1. Динамика уменьшения длины, ширины язв с 1-й по 7-ю, с 7-й по 13-ю недели лечения в группах сравнения

Были выявлены наиболее значимые предикторы, влияющие на скорость заживления язв, которыми оказались стаж сахарного диабета: р=0,001, 95% С1 (0,86; 0,96); уровень креатинина: р=0,029, 95% С1 (0,0; 0,01); длина: р=0,018, 95% а (0,86; 0,98) и ширина язвы на момент начала лечения: р=0,048, 95% С1 (0,84; 0,99). При этом такие факторы, как плече-лодыжечный индекс (р=0,053), гликированный гемоглобин (р=0,505), уровень холестерина (р=0,965), глубина язв в начале терапии (р=0,104) и наличие кальциноза сосудов стопы (р=0,128), не оказали достоверного влияния на скорость заживления язвенных дефектов.

Результаты оценки эффективности и безопасности геля бета-1,3/1,6-глюкана для местной терапии невропатических н нсйроишемнческих язв нижних консчпостсн у больных с СДС во 2-й, двойной, слепой, плацебо контролируемой фазе исследования. В 2-й фазе исследования было подтверждено положительное влияние иммуномодулирующего препарата для местного применения бета- 1,3/1,6- пнокана на процесс заживления хронических язвенных дефектов нижних конечностей. Среднее время до полного заживления язвенных дефектов было 56 дней в группе «глюкан» (М(1=56.00 (35.00; 84.00)) и 84 дня в группе «плацебо» (Ма=84.00 (77.00; 84.00)), р=0,019. В течение 12 - ти недель терапии всего в группе «глюкан» зажили 14 язв, а в контрольной - 7. Ускорение заживления наблюдалось в группе лечения гелем глюкана (р=0,028) при анализе времени до полного заживления с помощью «кривых выживаемости» Каплан-Майер и лог-ранк теста. Регрессионный анализ Кокса показал, что местное применение бета-1,3/1,6-глкжана повышало шанс полного заживления язвенного дефекта в 2,78 раза (95%С1 1,12; 6,92), р=0,028.

При включении пациентов в исследование длина язв в обеих группах не различалась (р=0,126), но достоверные различия в виде более быстрого уменьшения размеров язв к середине лечения (р=0,036) и в конце исследования (р=0,029) были в группе «глюкан». Достоверная разница отмечалась в уменьшении объема ран на 7-ой (р=0,023) и на 13-ой неделях лечения (р=0,044) в группе «глюкан» по сравнению с плацебо(рисунок 2).

В процессе использования препарата геля бета-1,3/1,6-глюкан не зафиксированы нежелательные явления, в то время как в контрольной группе произошли неблагоприятные события: у четверых пациентов развился остеомиелит пальцев с последующей ампутацией, у двоих - флегмона стопы. Также безопасность применения препарата подтверждают биохимические исследования, проведенные по окончании лечения.

Динашка длины язв в группах сравнения на 1*4,7й н 13-й медалях лечения Л Динамика уменьшения объема язв в группах сравнения ня 1-й,7-й и 13*й неделях

4 / 4

3,5 / ад 3,5 Р- Мй

3 V 3 (

2,5 ' ш г,5 / ш р=0,023

2 / ■ 2 / ■

1,5 / - 1,5 ' ■

1 ш рода 1 ■ р=0,044

0,5 ш щ 0,5 /

0 ■ 1ШИ1 / ^^^Н-

(«ей 7 пев Пмд 0 1 над 7 ней Пнед

¡■Левонек»*, пГдаш| ¡■Лаеомеголь 0 Глюкан |

Рис. 2. Динамика уменьшения длины объема язв с 1-й по 7-ю, с 7-й по 13-ю недели лечения в группах «глюкан» и «плацебо» К концу 12-той недели лечения в группе «глюкан» не зажило 7 язвенных дефектов, а в группе «плацебо» - 14. Достоверных различий в размерах незаживших язв к концу исследуемого периода не отмечалось, но при применении «глюкана» конечные параметры язв были меньше, чем при стандартной терапии (таблица 6).

Таблица 6

Размеры язвенных дефектов в группах сравнения среди незаживших язв к концу 12-ти недельного периода лечения

Показатель Группа «глюкан» (п=7) Группа «плацебо» (п=14) Р

Длина, мм 15,00 (4.00; 21,00) 23,00 (7,00; 28,50) 0,362

Ширина, мм 14,00 (3,00; 16,00) 13,0015^00; 19,00) 0,843

Глубина, мм 1,00 (1,00; 2,00) 1,00 (1,00; 3,00) 0,445

Площадь, мм2 244,68 (12,84;322,80) 298,10 (45,86; 449,20) 0,501

Объем, мм3 159,99 (5,41; 203,26) 154,25 (21,85; 1183,78) 0,663

При изучении ( ткторов, влияющих на процесс заживления в течение 12-ти

недельного лечения пациентов 2-ой фазы двойного-слепого исследования, с помощью регрессионного анализа Кокса были установлены достоверные предикторы, которыми оказались: гель бета- 1,3/1,6- глюкан, показатель лодыжечно-плечевого индекса, стаж сахарного диабета, наличие нейропатической язвы. Выполнили коррекцию на совместное влияние всех факторов, включили в регрессию эти предикторы и получили достоверно значимую модель совместного влияния вышеперечисленных показателей (-2IX = 126, 20, Хг (4)= 18,68, р=0,001) (таблица 7). Мы выявили, что влияние препарата на ускорение заживления ран за определенный период времени сохраняется, несмотря на такие значимые предикторы, как ПЛИ, стаж СД и нейропатический тип язвенного дефекта.

Таблица 7

Значимые предикторы заживления язв за 12 - ти недельный период с последующей коррекцией в регрессионной модели Кокса

Показатель Нескорректированное влияние Скорректированное влияние

Ь® 95% С1 НИ 95% С1

Препарат глюкан 2,78 1,12-6,92 J 2,32 0,89-6,04

ЛПИ 38,78 4,32-347,94 2.45 0,11-56,53

Стаж СД, лет 0,94 0,88-0,99 0,95 0,88 -1,03

Нейропатическая язва 6,24 2,08-18,77 3,92 1,04-14,80

Изучение других факторов на процесс заживления показало, что уровень креатинина (НЯ<0,001, 95% СЮ - 1233,83), пикированного гемоглобина (НЯ = 0,96, 95% С1 0,75 - 1,23), наличие склероза Менкеберга (НЯ = 0,29, 95% С1 0,08 - 1,14), варикозной болезни (НЯ = 0,55, 95% С1 0,18 - 1,63), степени язвы по Вагнер (НЯ = 0,55,95% С10,23 -1,33), ширина (Ж = 0,98, 95% С1 0,93 - 1,03), длина (НЛ = 0,96, 95% С1 0,91 - 1,01) и глубина раны на момент начала терапии (НЯ = 0,93, 95% С1 0,66 - 1,29) не оказали достоверного влияния на конечный результат и в данной выборке больных не являлись предикторами заживления.

Через год наблюдения было выявлено, что в группе «глюкан» сделаны малые ампутации в 8,33% случаев, а в группе «плацебо» - 19,44% (х2 о> = 1,65, р = 0,199). Относительный риск выполнения ампутаций оказался в группе лечения бета-глюканом в 2,09 раза меньше, чем в контрольной группе «плацебо» (Ю?. = 2,09, 95% С1 0,64 - 6,82). В группе «глюкан» вновь появились трофические язвы в 8,82% случаев, против группы «плацебо», где число новых язв было в 20,59% случаев (х2 <|) = 1,66, р = 0,198) в 2.3 раза больше. Относительный риск появления новых язв оказался в 2,07 раза меньше в группе «глюкан», чем в группе «плацебо» (ИЯ = 2,07, 95% С1 0,64 - 6,70). Отдаленные результаты продемонстрировали, что при лечении гелем «глюкана» прослеживается тенденция снижения образования новых язв и ампутаций, что возможно связано с иммуномодулирующим эффектом препарата, поскольку на момент включения никаких различий по факторам риска между группами не было.

Клинические и морфометрические предикторы заживления диабетических язв и оценка эффективности местной нммуномодулирующей терапии по результатам двух фаз исследования. Роль влияния местной терапии гелем «глюкан» по объединенным данным двух исследований возросла и осталась значимой. Мы установили значительное ускорение заживления в группе применения глюкана на протяжении всех 12-ти недель лечения (р=0,01) (рисунок 3). Регрессионный анализ Кокса показал, что

местное применение бета-1,3/1,6-глюкана повышало шанс полного заживления язвенного дефекта в 3,08 раза (95%С11,52; 6,28) (р=0,002) на любом отрезке времени лечения.

Время до полного заживления язв в группах сравнения в пилотной и 2-й плацебо-контролируемой фазе

д1исэп о г р1асеЬо _П и'чсап

_П рюс^ьо +

+

I

60,00

дни до хаживления

Рис.3. Скорость заживления язв в группах сравнения за период 84-дневной терапии При выявлении предикторов заживления язв мы установили следующие значимые факторы: уровень лодыжечно-плечевого индекса, наличие склероза Менкеберга, стаж сахарного диабета, скорость оседания эритроцитов на момент начала лечения, длина и ширина язвы до лечения. Наибольшую предсказательную роль в скорости заживления язвенных дефектов имели следующие предикторы: препарат «глюкан», наличие склероза Менкеберга, стаж сахарного диабета, ширина язвенного дефекта. Построена регрессионная модель, которая была достоверной в определении конечного исхода -заживление ран за определенный промежуток времени (- 2 IX = 165, 28, х2 (<)= 29,59, р < 0,001). В данной модели влияние каждого фактора значимо. При применении «глюкана» местно на рану скорость заживления увеличивалась в 2,67 раза (95% С1 1,06 - 6,66). Наличие склероза сосудов стопы у пациента уменьшало регенерацию в 0,28 раз (95% 0,10 - 0,78) относительно отсутствия этого фактора. С увеличением стажа сахарного диабета на год скорость заживления уменьшалась в 0,95 раза (95% С1 0,90 - 0,99). Также, чем больше в миллиметрах была ширина раны до лечения, тем медленнее она затягивалась, если точно, то в 0,88 раза (95% С1 0,80 - 0,98).

Согласно взаимодействию предикторов можно привести уравнение регрессии, определяющее место каждого из проанализированных факторов на конечную точку -заживление язвы.

Вероятность заживления = [Ьо (84) еЛ * (0,98'глкжан + 1,28*Склероз Менкеберга + 0,05*стаж СД (лет) + 0,12*ширина язвы (мм))].

Наиболее достоверным в модели оказалось влияние «глюкана» при местном нанесении непосредственно на область язвы. В нашей модели используется небольшое количество предикторов, легко определяемых на практике.

Выводы

1. Внедрение междисциплинарного подхода к лечению нейропатических и нейроишемических язв и преемственности в работе первичного амбулаторного звена и специалистов хирургического отделения и кабинета диабетической стопы способствует снижению частоты больших ампутаций у больных сахарным диабетом в 3 раза.

2. Выявлены клинические особенности больных с сахарным диабетом 1-го и 2-го типов, ассоциированные с нейропатическими и нейроишемическими язвами нижних конечностей, а именно: большой стаж заболевания, плохой контроль метаболизма, наличие сосудистых осложнений, таких как хроническое заболевание почек, ИБС, склероза Менкеберга, воспалительный синдром (ускоренное СОЭ, лейкоцитоз, высокий уровень СРБ) и низкое качество жизни пациентов.

3. Установлена ассоциация неблагоприятных прогностических предикторов, достоверно снижающих скорость заживления трофических язв нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом: стаж заболевания, снижение лодыжечно-плечевого индекса, отражающего ишемический компонент язвы, склероз Менкеберга, длина и ширина язв, СОЭ, креатинин, в то время как наличие нейропатического типа язвы улучшает прогноз эпителизации.

4. Дополнение стандартного алгоритма местного лечения диабетической язвы с применением геля растворимого бета-1,3/1,6-глюкана непосредственно на раневую поверхность достоверно ускоряет процесс заживления относительно обычно используемой в этой ситуации мази «левомеколь» с 84 дней (Мд=84.00 (28.00; 84.00)) в группе «левомеколь» до 35 дней в группе «глюкан» (Мс1=35.00 (17.50;80.50)) и при использовании геля плацебо с 84 дней в группе «плацебо» (Ма=84.00 (77.00; 84.00)) до 56 дней в группе «глюкан» (М(1=56.00 (35.00; 84.00)).

5. Местная иммуномодулирующая терапия диабетической язвы гелем растворимого бета- 1,3/1,6- глюкана относительно стандартной терапии достоверно ускоряет ее заживление более чем в 3 раза (95%С1 1,52; 6,28) (р=0,002) на любом отрезке времени лечения при высокой безопасности препарата, доказанной отсутствием нежелательных явлений.

6. Разработана математическая модель прогноза заживления трофической язвы с учетом степени вклада в репаративный процесс разнонаправлено влияющих индивидуальных клинических и морфометрических предикторов: Вероятность заживления = [Ьо (84) ел * (0,98*глюкан + 1,28*Склероз Менкеберга + 0,05*стаж СД (лет) + 0,12*ширина язвы (мм))].

Практические рекомендации

1. Для снижения числа больших ампутаций и улучшения прогноза лечения диабетических язв нижних конечностей рекомендовано внедрение технологий активного скрининга диабетической нейропатии и ранней диагностики СДС в первичное амбулаторное звено медицинского обслуживания населения, междисциплинарного подхода к лечению язв и высоких технологий реваскуляризации конечности с последующей реконструкцией, протезированием и ортопедической поддержкой в специализированные структуры здравоохранения.

2. Рекомендуется создание регистра больных диабетом с факторами риска СДС при помощи программы «Автоматизированное рабочее место врача-подиатра» и внедрение эффективных профилактических мероприятий в группе пациентов высохого риска ампутаций конечностей.

3. Рекомендуется использование растворимого 2% геля бета-1,3/1,6-глюкана в качестве местной иммуномодулирующей терапии диабетических язв нижних конечностей для безопасного ускорения их заживления на амбулаторном приеме и в стационарах.

4. Врачам общей практики, эндокринологам и подиатрам рекомендуется выявлять клинические предикторы заживления трофической язвы у пациентов с СДС, такие как: стаж сахарного диабета, склероз Менкеберга, размеры язв, уровень креатинина, лодыжечно - плечевой индекс и наличие нейропатии для прогнозирования скорости репарации и определения шанса эпителизации язвы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Клинические маркеры позднего заживления язв нижних конечностей у пациентов с нейроишемической формой синдрома диабетической стопы / Зыкова Т.А., Баландина К.А., Стрелкова A.B., Батракова О.Г.// Бюллетень СГМУ. - 2007. - №1. -с. 14.

2. Influencing factors on ulcer's healing in patients with diabetes mellitus / Zykova Т., Balandina K., Strelkova A., Batrakova O. // First International EASD Postgraduate Course in Clinical Diabetes, Abstract Book. - St.Petersburg. - 2007. - p.28.

3. Баландина K.A. Скорость заживления хронических язв нижних конечностей у больных сахарным диабетом при использовании растворимого бета -1,3/1,6 -глюкана и плацебо / Баландина К.А., Стрелкова A.B., Зыкова Т.А. // Бюллетень СГМУ.-2008,- №1. -С.157.

4. Особенности заживления хронических язвенных дефектов нижних конечностей у больных сахарным диабетом при использовании растворимого бета-1.3-/1.6 -глюкана или плацебо / Зыкова Т.А., Баландина К.А., Стрелкова A.B., Уледева Л.В., Малейков Н.В. // Балтийский журнал современной эндокринологии. - 2008. - №1. -с.23.

5. Новые возможности лечения трофических язв нижних конечностей при сахарном диабете в амбулаторной практике / Зыкова Т.А., Баландина К.А., Стрелкова А.ВЛ Материалы международного симпозиума "Диабетическая стопа: хирургия, терапия, реабилитация". - 2008. - с.87-88.

6. Остеопороз стопы — предиктор медленного заживления трофической язвы у пациентов с синдромом диабетической стопы / Зыкова Т.А., Баландина К.А., Стрелкова A.B. // Материалы 3-го российский конгресса по остеопорозу. — 2008. -с.116.

7. Баландина К.А. Медико-социальное значение использования бета-1,3/1,6-глюкана для местной иммуномодулирующей терапии в лечсннн трофических диабетических язв нижних конечностей / Баландина К.А., Стрелкова A.B., Зыкова Т.А. // Экология человека. - 2009. - №5. - с.48-53.

Список сокращений

AJIT - аланин-аминотрансфераза

ACT - аспартат-аминотрансфераза

ГТТ - гамма - глугамил-трансфераза

ГЭЦ- городской эндокринологический центр

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс

OAK — общий анализ крови

ОАМ — общий анализ мочи

ОНМК-острое нарушение мозгового кровообращения

РБГ - растворимый бета-1,3/1,6-глюкан

СД - сахарный диабет

СДС - синдром диабетической стопы

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

СРБ - С - реактивный белок

ТГ - триглицериды

ХС - холестерин

ЩФ - щелочная фосфатаза

HbAlC - гликированный гемоглобин

Печатается в авторской редацкии

Подписано в печать 15.05.09 Формат 60х84/16. Гарнитура Times New Roman Усл.-печ. л. 1,2. Уч.-изд. л. 1,2 Тираж 100. Заказ № 320

ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» 163000 г. Архангельск, пр. Троицкий, 51 Тел. 20-61-90. E-mail: izdatel@nsmu.ru