Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинические и морфологические особенности холестероза желчного пузыря у детей

На правах рукописи

Ермоленко Наталия Сергеевна

КЛИНИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ХОЛЕСТЕРОЗА ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ У ДЕТЕЙ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-1 АВГ 2013

Москва - 2013 год

005531873

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Минздрава России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующая научно-консультативным отделением с педиатрической группой ФГБУ «НИИ питания» РАМН

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры госпитальной педиатрии №1 «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России

Ведущая организация:

ФГУ «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»

Защита состоится « » _2013 г. в часов, на заседании

диссертационного совета Д 208.072.02 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, Д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан « »..................2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Котлукова Наталья Павловна

Харитонова Любовь Алексеевна

Щербакова Марина Юрьевна

Музейна Юлия Григорьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность

За последнее десятилетие отмечается устойчивая тенденция к росту заболеваний желчного пузыря и желчных путей, в связи с чем эти болезни привлекают внимание не только интернистов и хирургов, но и педиатров (Иванченкова JI.P., 2005, Ильченко A.A., 2007,).

В развитии заболеваний билиарного тракта особое значение имеет нарушение липидного обмена и, холестерина в частности, являющегося основой для формирования холестериновой желчнокаменной болезни (ЖКБ) и холестероза желчного пузыря (ХЖП) (Иванченкова P.A., 2005). Несмотря на полуторовековую историю изучения последнего, ХЖП вплоть до конца прошлого столетия считался редким и трудно диагностируемым заболеванием (Орлова Ю.Н., 2005, Ильченко A.A., 2009).

Однако, проведенные нами многолетние исследования в области изучения ЖКБ показали, что практически у трети детей холелитиаз сочетается с ХЖП (Косарева Т.М., 2009, Кочетова Е.А., 2011). В отечественной литературе встречаются единичные работы, посвященные ХЖП у детей. К настоящему времени не описаны особенности клинического течения ХЖП при различных его морфологических формах, не изучена морфологическая картина стенки желчного пузыря (ЖП) в детском возрасте. В связи с этим проведенные нами исследования по изучению клинической картины и морфологических изменений в стенке ЖП у детей с ХЖП являются актуальной проблемой современной гастроэнтерологии и педиатрии.

Цель исследования: Оптимизация лечебной тактики холестероза желчного пузыря у детей с учетом особенностей клинической картины и морфологических изменений в стенке желчного пузыря. Задачи исследования

1 Изучить особенности клинической картины ХЖП у детей в зависимости от длительности заболевания, пола и возраста ребенка

2 Выявить факторы риска развития ХЖП у детей

\ Г

3 Описать макро- и микроскопическую картину при ХЖП у детей в зависимости от длительности заболевания, пола и возраста ребенка

4 Определить распространенность различных форм ХЖП у наблюдаемых нами детей

5 Разработать алгоритм диагностики и лечебной тактики при ХЖП у детей

Научная новизна

В настоящем исследовании впервые обобщен опыт комплексного подхода к диагностике и лечению ХЖП у детей с позиций педиатров, хирургов и морфологов.

Показано, что ХЖП не имеет специфической клинической картины заболевания и является в 100% случаев диагностической находкой. При этом у 13 (27,6%) выявлялся на ТАУЗИ, а у 34 (72,4%) во время ХЭ.

Основными факторами риска формирования ХЖП у детей являются: а) мужской пол, высокая масса тела при рождении; и б) гиперстенический тип конституции, наследственная отягощенность по СД-2 типа и атеросклерозу и гипертонической болезни у лиц первой линии родства. Сочетание двух первых факторов с одним из вторых приводит к развитию заболевания у 30% сибсов больных детей.

Выявленные изменения белковых фракций в виде снижения альфа- и повышения бета-глобулинов, а также липидного комплекса в виде повышения уровня ТГ, ЛПНП, ЛПОНП и снижения ЛПВП с одной стороны, указывают на функциональную перегрузку системы желчевыделения с присоединением функциональных изменений со стороны белковосинтетической функции печени, что совпадает с мнением других авторов. С другой стороны, увеличение гиперхолестеринемии на протяжении первых 3 болезни, а затем и ее постепенное снижение указывает на то, что со временем, однажды нарушенное коллоидальное равновесие желчи, не восстанавливает своего первоначального состояния. Явления холестаза продолжают нарастать, что способствует имбибированию стенок желчного пузыря эфирами холестерина, являющихся родоначальниками ксантомных клеток.

Впервые описана морфологическая картина и характер развития патологического процесса в слизистой оболочке СО ЖП у детей с холестерозом. Выявлено, что микроскопическая картина заболевания не зависимо от возраста и пола ребенка сопровождалась развитием хронического воспалительного процесса: практически у всех (87,0 - 90,6%) детей заболевание сопровождалось лимфогистиоцитарной воспалительной реакцией в СО ЖП. Однако у 47 (49,0%) отмечалась умеренно, а у 22 (22,9%) слабо выраженная воспалительная реакция. Инфильтрация эозинофилами была у 5 -5,2% и у 3 (3,1%) нейтрофилами. Что указывает на обратимость воспалительного процесса при ХЖП.

Впервые описаны морфологические формы ХЖП у детей. Преобладала очаговая форма холестероза (26 - 55,3%), диффузная - (16 - 34,0%); реже определялась полипозная (5 - 10,6%) формы холестероза. Патологический процесс локализовался на уровне собственной пластинки СО (41 - 87,2%). И только при длительности заболевания более 3 лет распространялся диффузно до мышечного слоя (25 - 53,2%).

При этом, очаговый холестероз ЖП сопровождался продуктивным диффузным воспалением СО ЖП, гипертрофией мышечной стенки и скоплением лимфоцитов по типу формирования лимфоидного фолликула (26 -55,3%) и мог быть обратимым. Диффузный формы ХЖП - дистрофией покровного эпителия (35- 74,0%), утолщением базальной мембраны, диффузной атрофией мышечного слоя (2 - 8,7%), с диффузной пролиферацией лимфоцитами с большим количеством фибробластов (3 - 6,4%) и плазматических клеток (25 - 53,2%). Процесс в большинстве случаев был необратим.

Существенным различием морфологических изменений в стенке ЖП является то, что у детей с ХЖП процессы склерозирования первично локализуются в стенке сосудов ЖП (24 - 51,1%), а затем распространяются в толщу СО ЖП (14 - 29,8%), в отличие от детей с ЖКБ, где патологический процесс изначально формируется в СО ЖП, далее диффузно распространяется

вглубь, включая мышечный слой, а затем развивается склероз и дистрофия сосудов ЖП.

Определено, что выбор лечебной тактики (консервативная терапия или холедистэктомия) при ХЖП зависит от морфологической формы последнего. Так, очаговая и диффузная формы ХЖП с длительностью заболевания до 3 лет могут лечиться консервативно, тогда как при полипозной форме показана холедистэктомия.

Впервые предложен алгоритм диагностики, наблюдения и лечения больных детей с ХЖП.

Практическая значимость и внедрение результатов

1. Выполненное исследование содержит новые знания о клинической картине и морфологических изменениях в СО ЖП у детей с холестерозом.

2. Полученные в работе фактические данные об особенностях морфологической картины позволят практическим врачам объективизировать терапевтическую тактику при ХЖП у детей.

3. Система диагностических коэффициентов прогнозирования течения воспалительного процесса в ЖП может служить эффективным методом для выбора лечебной тактики при ХЖП у детей.

4. Алгоритм диагностики и лечения ХЖП будет способствовать уменьшению ошибок при выборе терапевтической тактики.

Положения, выносимые на защиту

1. Основными факторами риска формирования ХЖП у детей являются: 1) мужской пол, высокая масса тела при рождении; и 2) гиперстенический тип конституции, наследственная отягощенность по СД-2 типа, атеросклерозу и гипертонической болезни у лиц первой линии родства. Сочетание двух первых факторов с одним из вторых приводит к развитию заболевания у 30% сибсов больных детей.

2. Выявленная нами корреляционная значимость между показателями белкового, липидного обменов и длительностью заболевания, где на протяжении первых 3 болезни нарастает гиперхолестеринемия, а затем имеет место постепенное снижение напряженности корреляционных

взаимоотношений с переходом коэффициента корреляции в отрицательное значение (г=0,76; г=0,92; г= - 0,39; р<0,02 ) указывает на то, что гиперхолестеринемия не является ведущей при формировании ксантомных клеток у детей с ХЖП.

3. Особенностью морфологической картины стенки ЖП является то, что у детей с ХЖП процессы склерозирования локализуются в стенке сосудов СО ЖП на уровне собственной пластинки СО и только при длительности заболевания более 3 лет явления дистрофии и склероза распространяются диффузно на всю толщу стенки ЖП.

4. Выбор лечебной тактики (консервативная терапия или холецистэктомия) при ХЖП зависит от морфологической формы последнего и длительности заболевания. Так, очаговая и диффузная формы ХЖП с длительностью заболевания до 3 лет могут лечиться консервативно, тогда как при полипозной форме показана ХЭ не зависимо от длительности болезни.

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на X, XI, ХП съездах Научного общества гастроэнтерологов России «Передовые технологии в диагностике и лечении болезней органов пищеварения» (Москва, март 2010; 2011; 2012 гг.), XVII Конгрессе детских гастроэнтерологов России «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 10-12 марта 2010 г.), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 19-22 апреля 2010 г.), на заседании кафедры педиатрии с инфекционными болезнями ФУВ РНИМУ им Н. И. Пирогова., с врачами гастроэнтерологического, нефрологического и детского отделения ДГБ №21 г. Москвы и медицинского холдинга «Андреевские больницы». На XVIII Конгрессе детских гастроэнтерологов России «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей» (Москва - 22-24 марта 2011 г), ХП съезде НОГР и XXXVIII сессии ЦНИИ Гастроэнтерологии «Классическая и прикладная гастроэнтерология» (Москва - 1 - 2 марта 2012 г).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Иллюстрирована 17 рисунками, 40 таблицами. Библиографический указатель включает 171 источников, в том числе работ 102 отечественных и 69 работ зарубежных авторов.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ из них 2 статьи в рецензируемых журналах, 1 методические рекомендации «Обменно-воспалительные заболевания билиарного тракта у детей». Результаты работы внедрены в работу детских стационаров и поликлиник г.Москвы и Московской области. Материалы диссертации включены в сертификационный цикл по обучению врачей-педиатров. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В период с 2006 по 2011 год на кафедре педиатрии с инфекционными болезнями у детей Факультета усовершенствования врачей Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И, Пирогова ( зав.каф. - д.м.н., проф. Л.А. Харитонова), на базе ОКДЦ №21 СВАО г.Москвы, а также на клинических базах «ООО Андреевские больницы - Неболит» (гл.врач - к.м.н. А.И.Кожушков) наблюдались 96 детей в возрасте от рождения до 15 лет, из них 46 мальчиков, 50 девочек. Дети были разделены на 2 группы: I группу составили 47 детей с ХЖП, II группу - 49 детей с ЖКБ.

Всем детям были выполнены общеклинические анализы крови и мочи, изучены биохимические исследования сыворотки крови по общепринятым методикам; липидограммы крови. Инструментальные исследования: трансабдоминальное ультразвуковое исследование (ТАУЗИ) печени, ЖП, желчных протоков, поджелудочной железы и почек - 1 раз в 3 месяца на аппарате «АЬОКА» (Япония) на протяжении 3 лет. При этом, для дифференциальной диагностики ХЖП с ЖКБ использовалась модификация ультразвукового метода - исследование в условиях снижения мощности

работы аппарата до 8-10 дБ. Подросткам диагноз ХЖП уточняли при выполнении эндоскопического (транспищеводного) ультразвукового исследования в ЦНИИ гастроэнтерологии. По показаниям выполнялась магнитнорезонансная томография (МРТ) в Научном центре неонаталогии и перинатологии РАМН.

Функциональное состояние печени, желчных путей и сфинктера Одди (СФО) оценивалось по результатам динамической гепатобилисцинтиграфии (ДГБСГ), на базе отделения радиоизотопной диагностики ЦНИИР по стандартной методике, результаты оценивались качественно и количественно.

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) проводилась как в стационарных, так и в амбулаторных условиях с использованием фиброскопов фирмы «OLIMPUS», модели GJP-2, PGF-S (табл.1.).

Методы исследования и количество обследованных детей Та^лица ^

№

2.

Наименование исследований

Клинический анализ крови

Общий анализ мочи

Биохимическое исследование крови с определением общего белка, альбуминов, глобулинов (альфа-1, альфа-2, бета, гамма), апопротеинов А и В (апо-А, апо-В), мочевины, креатинина, мочевой кислоты, общего холестерина (ХС) и его фракций высокой (ЛПВГГ), низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП), индекса атерогенности, триглицеридов (ТГ), билирубина и его фракций, железа, общего кальция, фосфора, аланинаминотрансферазы (АЛТ),

аспартатаминотрансферазы (ACT), а-амилазы, лакгатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), глюкозы.

Кол-во детей

116

116

116

Кол-во иссл-ий

1200

1200

1200

Определение генетического фенотипа по системе HLА

Морфологические исследования биоптатов желчного пузыря:

60

60

72

360

Трансабдоминальное ультразвуковое исследлование органов брюшной полости, определение ССЖП

96

1152

Эндоскопическое (транспищеводное) ультразвуковое исследование органов брюшной полости_

43

43

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС)

МРТ - магнитнорезонансная томография

66

184

9.

10

И

КТ - компьютерная томография

57

57

Д1ЬСГ- динамическая гепатобиллисцинтиграфия

27

27

88

176

Для изучения морфологической картины был использован материал после ХЭ. Микропрепараты предоставлены ДГКБ №13 им Н.Ф.Филатова.

Электронная микроскопия проводилась на базе лаборатории электронной микроскопии НИИ скорой помощи им Н.В.Склифосовского. Использовался операционный материал - желчный пузырь. Кусочки ткани ЖП фиксировали в 4% растворе формалина, заливали в парафин. Срезы ткани окрашивали гемотоксилином и эозином, а также по Ван Гизону. После просмотра и описания микропрепаратов производили микрофотосъёмку на цифровой фотоаппарат Canon.

Полученные данные регистрировались на специально разработанные карты, закодированые для последующей обработки на персональном компьютере с использованием статистической программы Статистика - 6. Для анализа ранжированных данных использовались следующие методы: дисперсионный анализ, таблица сопряженности признаков пит, диагностический коэффициент и информативность признаков по Кульбаку. Анализ количественных показателей произведен методами: среднее значение, ошибка среднего, максимальное и минимальное значения, ассиметрия эксцесс. Производилось сравнение средних (при равных дисперсиях) с вычислением критерия Стьюдента и определение статистической значимости р. С целью статистического изучения связи между явлениями определялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для сравнительной характеристики использован графический пакет Microsoft Excel и Foxgraph.

Результаты собственных исследований

Анализ заболеваемости по полу и возрасту показал, ХЖП чаще встречается у мальчиков, а ЖКБ - у девочек (табл.2.).

Распределение наблюдаемых детей по полу и возрасту, п - 96, %

Группы ХЖП ЖКБ Всего

Пол мальчики девочки мальчики девочки мальчики девочки

Возраст п % п % п % п % п % п %

0-3 3 6,4* 1 2,1 2 4,1 6 12,2* 5 5,2 7 7,3

4-7 1 2,1 4 8,5 5 10,2 4 8,2 6 6,25 8 8,3

8-11 10 21,3 9 19,1 5 10,2 6 12,2* 15 15,6 15 15,6

12-15 14 29,8* 5 10,6 6 12,2 15 30,6* 20 20,8 20 20,8

Итого 28 59,6* 19 40,4 18 36,7 31 63,3* 46 47,9 50 52,1

47-100 49-100 96-100

Примечание: : n-количество детей; м-мальчики; д - девочки; г=0 612 р<0 01*

Полученные нами результаты подтверждают мнение авторов, считающих, что частота выявления ХЖП у мужчин выше, чем у женщин.

В обеих группах преобладала наследственная отягощенность по заболеваниям пищеварительной системы (30 - 63,8% и 35 - 71,4% соответственно). Тогда как по заболеваниям эндокринной системы наследственная отягощенность в 2 раза чаще встречалась у детей с ХЖП: по ожирению (14 - 29,8% и 7 - 14,3% соответственно), по СД 2 типа (8 - 17,0 и 4 - 8,2% соответственно) (к=7,30; р<0.05). Наследственная отягощенность по ГБ в два раза чаще встречалась у детей с ХЖП (10 - 21,3 и 5 - 10,2% соответственно), тогда как у детей с ЖКБ чаще - по холелитиазу (10 - 21,3% и 19 - 38,8% соответственно) (к=7.50,р<0.05). Наследственная отягощенность ИБС, АС в анамнезе встречались чаще у детей с ХЖП (8 - 17,6% и 5 - 10,6%; 4 - 8,2% и 3 - 6,1%).

Известно, что ГКС оказывают влияние на обмен холестерина В связи с этим представляло интерес изучить таковые влияния у наблюдаемых нами детей. Нами не было обнаружено прямой статистически значимой взаимосвязи между развитием ХЖП и приемом ГКС матерью во время беременности. В отличие от детей контрольной группы, где конкременты в желчном пузыре формировались при приеме ГКС во время беременности в течение двух мес (10 - 21,3% и 19 - 40,4%, к=9.66,р<0.02 соответственно).

Выявлено отсутствие значимого влияния алиментарного фактора в генезе ХЖП у детей в отличие от ЖКБ, где качество питания является одним из факторов риска камнеобразования (13 - 27,7% и 27 - 55,1%, к=8.07,р<0.02 соответственно).

Не представляется возможным объяснить нарушения холестериногенеза у детей с ХЖП незрелостью ферментных систем на фоне недоношенности и нарушения сроков гестации, сопровождающихся гиперхолестеринемией. Практически все дети с ХЖП родились доношенными (табл.3.).

Таблица З

Гестационный возраст детей к моменті у рождения, п = 96, %

ХЖП ЖКБ Всего

количество п % п % п %

Доношенные 42 89,4 40 81,6 82 85,4

Недоношенные 5 10,6 9 18,4 14 14,6

Итого 47 100 49 100 96 100

Примечание: Примечание: п - количество детей; м - мальчики; д - девочки; *

- р<0,05_

К группе риска по нарушению жирового обмена относят маловесных и крупновесных детей. Обращало на себя внимание, что дети с ХЖП чаще имели крупный вес при рождении, тогда как в контрольной группе дети достоверно чаще имели средние показатели массы тела при рождении (23 -48,9% и 26 - 53,1%, к=6.66,р<0.05 соответственно). Полученные данные позволяют предположить, что избыточная масса тела ребенка при рождении является одним из факторов риска развития ХЖП у детей. Изучение уровня физического развития у наблюдаемых детей подтвердило высказанное предположение. Большинство детей с ХЖП имели выше среднего, высокое и очень высокое физическое развитие (23 - 48,9% и 9 - 19,1%, к=9.18,р<0.02 соответственно), в контрольной группе, результаты были противоположными (12 - 12,5% и 26 - 53,1% соответственно к=9.66, р<0.02). Полученные данные совпадают с современными литературными данными, где указывается, что для больных с ХЖП характерен гиперстенический тип физического развития.

Для выделения основных промоторов заболевания у детей с ХЖП был проведен расчет уровня прогностической значимости каждого признака по формуле Кульбака (табл.4). Согласно полученным данным, наличие ожирения, СД-2 типа и АС у лиц первого родства по женской и мужской линии в сочетании с высокой массой тела при рождении или гиперстеническим типом конституции у мальчиков являются неблагоприятными признаками по формированию ХЖП у сибсов больных детей. Выявление этих факторов риска позволяет прогнозировать заболевание на ранних стадиях заболевания.

Таблица 4.

Анамнестические признаки и клинические симптомы, являющиеся факторами риска формирования холестероза желчного пузыря у детей

Признак Признак БК і инф- ть%

Наследственная отягощенность по линии отца по ХЖП Масса тела ребенка более 4000г -24 271.5 95

Наследственная отягощенность по линии матери по ХЖП Масса тела ребенка более 4000г 20 110,1 95

Наследственная отягощенность по линии матери и отца по СД-2 типа Масса тела ребенка более 4000г -22 126.9 95

Наследственная отягощенность по линии матери и отца по ожирению Масса тела ребенка более 4000г -20 226.4 95

Наследственная отягощенность по линии матери и отца по АС Масса тела ребенка более 4000г -20 110.1 95

Наследственная отягощенность по линии матери и отца по ХЖП Гипоксия и асфиксия в родах -22 110.1 95

Прием ГКС во время беременности Масса тела ребенка более 4000г -20 110,1 95

Высокий уровень физического развития Мужской пол -21 111,1 95

Высокий уровень физического развития Женский пол 21 111,1 95

Высокий уровень физического развития, мужской пол Масса тела ребенка более 4000г -26 471.4 95

Примечание: СД-2- сахарный диабет 2 типа; ГКС - глюкокортикостероиды, в бал. указаны только прогностически неблагоприятные признаки

Анализ клинической картины показал, что достоверно чаще детей с ХЖП беспокоили боли в эпигастрии и/или правом подреберье (р<0.02). По характеру имели место, как правило, тупые ноющие (15 - 31,9%), реже боли с неопределенным характером (12 - 25,5%) и острые пульсирующие (9 - 19,1%, к=3.18,р<0.05). Только у 12( 25,2%) детей не определялась связь болей с приемом пищи, достоверно чаще ранних и голодных регистрировались поздние боли (6 - 12,7% и 23 - 48,9%, к=4.09,р<0.02). У 29 (61,7%) детей не удалось установить связи болей с физической нагрузкой. Однако у 15 (31,9%) отмечались ранние боли, поздние - у 3 (6,25%, к=7.76,р<0.02) детей.

Характер болевого синдрома зависел от возраста ребенка. У детей дошкольного возраста не удалось выявить болей в животе. Дети от 8 до 11 лет

начинали предъявлять жалобы на боли в эпигастрии и пилородуоденальной зоне (3 - 6,25%), правом подреберье (3 - 6,25%), однако они встречались не чаще, чем боли с неопределенной локализацией (3 - 6,25%). И только у детей в пре - и пубертатном возрасте наблюдалась отчетливая тенденция к преобладанию болей в эпигастрии и правом подреберье (15 - 31,9%) или правом подреберье (12 - 25,2%),

При этом, у наблюдаемых нами детей достаточно редко (17 - 25,7%) выявлялись пузырные симптомы, что значительно затрудняло клиническую диагностику заболевания. Желтушность кожных покровов, субиктеричность склер у наблюдаемых нами детей не были выявлены. Пальпаторное увеличение печени отмечалось практически одинаково часто (23 - 48,9%; 18 -38,3%, к=3.76,р<0.05 детей соответственно), а также тошнота, изжога, склонность к запорам (6 - 12,8% и 9 - 18,4%; 8 - 17,0% и 7 - 14,3%; 5 -10,6% и 5 - 10,2%; к = 1.76, р<0.05 соответственно). Аппетит у большинства из них (41 - 87,2% и 40 - 85,1%, к=3.18,р<0.05 соответственно), не менялся.

Таким образом, клиническая картина ХЖП у детей была обусловлена чаще сопутствующими заболеваниями ВОПТ. При отсутствии таковых, отмечалось бессимптомное течение ХЖП. Наиболее значимыми промоторами ХЖП являются: 1. мужской пол + подростковый возраст + высокий уровень физического развития; 2.наследственная отягощенность по заболеваниям эндокринной системы; 3. сопутствующие заболевания ВОПТ и локализация болей в эпигастрии и правом подреберье. При сочетании трех и более диагностических признаков ребенок нуждается в более углубленном обследовании в условиях специализированного стационара.

При изучении лабораторных показателей в обеих группах были выявлены однонаправленные изменения показателей липидного комплекса. Так у детей с ХЖП и ЖКБ достоверно (Р<0.02) увеличивались уровень триглицеридов (ТГ), ЛПНП и ЛПОНП и снижался уровень ЛПВП по сравнению с референтными значениями (табл.5).

Таблица 5.

Липидограмма сыворотки крови наблюдаемых детей, п = 96, %_

ХЖП ЖКБ

количество п %

ОХС, ммоль/л 4,85±0,45* 4,49±0,69

ТГ, ммоль/л 2,12±0,44** 1,26±0,29

ЛПВП, ммоль/л 1,21±0,19* 1,46±0,18

ЛПНП, ммоль/л 2,82±0,43* 2,49±0,26

ЛПОНП, ммоль/л 0,97±0,40** 0,58±0,20

КА 3,01±0,31* 2,08±0,41

Итого 4,85±0,45* 4,49±0,69

Примечание: ОБ - общий билирубин; ПБ - прямой билирубин; НБ -непрямой билирубин; AJIT - аланинаминотрансфераза; ACT -аспартатаминотрансфераза; ЛДГ - лактатдегідрогеназа; ЩФ - щелочная фосфатаза; п - количество детей;

При изучении белкового обмена были выявлены достоверные различия как с референтными значениями, так и у детей сравниваемых групп. Так уровень бета-глобулинов достоверно был выше (Р<0.02) у детей с ХЖП, чем у детей с ЖКБ. Тогда как у детей с ЖКБ, напротив, повышались а-фракции глобулинов (Р<0.05). Эти изменения указывают на различия в патогенезе ХЖП и ЖКБ.

По данным ТАУЗИ были определены клинические формы ХЖП. Чаще встречалась очагово- сетчатая форма ХЖП (16 -34,0%), несколько реже диффузно- сетчатая форма (15 - 31,9%), у 9 (19,1%) - сетчатая и у 7(14,9%) -полипозная формы ХЖП.

Полученные данные были подтверждены при морфологическом исследовании удаленных при ХЭ ЖП у 96 детей. Макроскопически при ХЖП наиболее характерным изменением является утолщение стенки ЖП с наличием глубоких складок желто-зеленого цвета (28 - 59,6%) либо желтого (12 - 25,5%); реже темно-зеленого (7 - 14,9%). При ЖКБ ЖП был окрашен в темно-зеленый (26 - 53,1%), реже в желто-зеленый (14 - 28,6%) и желтый (9 -18,4%) цвета. Полиповидные выбухания, обусловленные накоплением

холестерина в СО ЖП определялись у 12,0 (25,5%) детей. Тогда как у детей с ЖКБ они не выявлялись.

Патологический процесс при ХЖП преимущественно локализовался в теле и дне ЖП (37 -78,7%), у 8 (17,0%) детей - в передней стенке ЖП, у 7 (14,8%) детей - имело тотальное поражение всех отделов желчного пузыря (Р<0.02). Среднее значение толщины стенки достигало 3,3±0,22мм.

При распределении больных по морфологическим диагнозам установлено сочетание ХЖП с хроническим калькулезным холециститом (ХКХ) выявляемым у 15 (31,9%) детей, одинаково часто отмечалось его сочетание ХЖП с липоматозом и продуктивным ХКХ (6 - 12,8% иб - 12,8% соответственно), у 2 (4,6%) ХЖП с папилоидной гиперплазией слизистой и у 1 (2,1%) аденомиоматозом. У детей с ЖКБ, напротив, воспаление в СОЖП носило у 20 (40,8%) продуктивный характер, у 6 (12,2%) ЖКБ сочеталась с липоматозом и у 2 (4,1%) с папилоидной гиперплазией слизистой.

Микроскопическая картина заболевания характеризовалась развитием хронического воспалительного процесса как у детей с ХЖП, так и у детей с ЖКБ. Практически у всех (87 - 90,6%) детей заболевание сопровождалось лимфогистиоцитарной воспалительной реакцией в СОЖП. У 47 - (49,0%) отмечалась умеренно выраженная воспалительная реакция, у 22 (22,9%) слабовыраженная воспалительная реакция, и только у 5 (5,2%) детей с ЖКБ определялась инфильтрация эозинофилами и у 3 (3,1%) нейтрофилами. При этом, возрастание интенсивности инфильтрации СО ЖП ксантомными клетками коррелировало с объемной долей эпителия (г = 0.42, р<0.01) и увеличения количества лимфоцитов (г = 0.48, р<0.01). Рост числа лимфоцитов сопровождался увеличением количества плазмоцитов (г = 0.47, р<0.001).

При изучении распространенности воспалительного процесса в глубь стенки ЖП, обращало на себя внимание, что у детей с ХЖП пролиферация достигала только собственной пластинки, и крайне редко распространялась на мышечный слой (41 - 87,2% и 6 - 12,8% соответственно г = 0.39, р<0.01), тогда как у детей с ЖКБ воспалительный инфильтрат распространялся в мышечный слой более чем у трети (18 - 36,7%, р<0.01) детей.

Дистрофические процессы в эпителии СОЖП у детей с ХЖП в большинстве случаев (35 - 74,5%) в подслизистом и мышечном слоях были выражены слабо и умеренно, тогда как у детей с ЖКБ более чем у половины (27,0 - 55,1%) детей они были выражены значительно р<0.01.

Преобладала очаговая форма холестероза (26 - 55,3%), диффузная - (16 - 34,0%); реже определялась полипозная (5 - 10,6%) формы холестероза, р<0.01.

Мелкоочаговый ХЖП сопровождался продуктивным диффузным воспалением СО ЖП, гипертрофией мышечной стенки (8 - 17,0%) и скоплением лимфоцитов по типу формирования лимфоидного фолликула (р<0.01). Крупноочаговый и диффузный формы ХЖП - дистрофией покровного эпителия (21 - 44,7% г = 0.66, р<0.01), утолщением базальной мембраны (16 - 34,0% г = 0.58, р<0.01), диффузной атрофией мышечного слоя (8 - 17,0% г = 0.40, р<0.01), с диффузной пролиферацией лимфоцитами с большим количеством фибробластов (3 - 6,4% г = 0.55, р<0.01), фиброцитов и плазматических клеток (9 - 19,1% г = 0.49, р<0.05).

У большинства детей с ХЖП (20 - 42,5% г = 0.38, р<0.05) склеротические процессы в СОЖП отсутствовали, патологический процесс локализовался в слизистом подслизистом (13,0 - 27,6% г = 0.39, р<0.05) слоях и собственной пластинке (22 - 46,8% г = 0.55, р<0.05) СОЖП. В то же самое время, практически для всех детей с ЖКБ характерно наличие коллагенизации с явлениями дистрофии и склероза во всех слоях СО ЖП. Очаговое и диффузное разрастание соединительной ткани отмечалось примерно в одинаковых соотношениях (6,0 - 12,2% и 7,0 - 14,3% Р>0,02). Полученные данные позволяют предположить, что патологический процесс в стенке ЖП в случаях ЖКБ всегда сопровождается явлениями дистрофии и склероза стенки ЖП, тогда как у детей с ХЖП патологический процесс редко достигает мышечного слоя и может носить обратимый характер.

Обращало на себя внимание различие в изменении сосудистой стенки СОЖП. Так, у детей с ХЖП чаще отмечалось утолщение сосудистой стенки с признаками склероза и выраженным сужением просвета сосудов (34,0 - 72,3%

0.66, р<0,02), тогда как для детей с ЖКБ было характерно утолщение сосудистой стенки без признаков склероза (32,0 - 65,3% 0.99, р<0,01).

Таким образом, полученные данные подтверждают отсутствие у детей с ХЖП признаков острого воспаления. Признаки хронического воспалительного процесса выражены слабо. Состояние стенки ЖП чаще соответствовало возрастному клеточному составу собственной пластинки СО, за исключением наличия ксантомных клеток, тогда как у детей с ЖКБ имел место более выраженный характер воспалительного процесса. Полученные данные подтверждены тесными корреляционными связями между количественным составом воспалительного инфильтрата, подтверждающего наличие хронического воспалительного процесса с вовлечением реакций иммунологического характера: лимфоциты - плазмоциты (г=0.88, р <0.001); лимфоциты - эозинофилы (г=0.74, р <0.001); плазмоциты - эозинофиллы (г=0.82, р <0.001). Однако увеличение эозинофилов было незначительным, крайне редко определялись нейтрофилы, что свидетельствовало о неактивном хроническом воспалительном процессе (рис.1).

Рис.1. Корреляционные связи между количественным составом воспалительного инфильтрата

У детей с ХЖП изменения локализовались в подслизистом и слизистом

слоях СОЖП, редко достигая мышечной оболочки. В большей степени изменялось состояние стенок сосудов, артериол и эндотелиальных клеток лимфатических сосудов стенки ЖП. Такие изменения обусловлены

плазмоциты

пяазмоцнш -эозннофшшы

ЭОЗПНОфШЕЫ

преимущественной локализацией ксантомных клеток по ходу лимфатических сосудов СОЖП.

Таким образом, для ХЖП у детей характерно развитие дистофических процессов в стенке ЖП, обусловленное ее инфильтрацией липидами и образованием ксантомных клеток, тогда как у детей с ЖКБ нарастают дисрегуляторные процессы, сопровождающиеся явлениями атрофии и склероза СО ЖП.

Вероятно, изменения состояния эпителиального слоя ЖП на фоне формирования литогенной желчи со временем приводят к декомпенсации адаптационных механизмов в ЖП, что способствует формированию желчных конкрементов. В то время как на начальных стадиях ХЖП изменения его стенки не столь значимы и могут носить обратимый характер

Развитие патологического процесса, связанного с формированием ксантомных клеток в СОЖП является достаточно длительным во времени, может зависеть от длительностью заболевания и возраста больного ребенка. Так, у 2 (10,5%) детей с ХЖП морфологическая картина сопровождалась инфильтрацией эозинофилами и нейтрофилами у детей с ДЗ до 1 года. У 7 (14,9%) детей с ХЖП была выявлена слабо выраженная ЛГИ. С увеличением ДЗ ЛГИ становилась более выраженной. У 22 (46,8%) детей отмечалась умеренно и у 13,0 (27,7%) значительно выраженная. Эти изменения чаще отмечались у детей с ДЗ более 3 лет (4,0- 8,5%; 14,0 - 29,8%; 23 - 48,9% соответственно, р <0.001). Полученные данные указывают на то, что воспалительный процесс в стенке ЖП у детей с ХЖП носит стадийный характер и зависит от ДЗ.

При этом, у 32 (68,1%) детей с ХЖП определялись значительные изменения сосудистой стенки, сопровождающиеся сужением просвета сосудов собственного слоя СО. У 13 (27,7%) имело место расширение и только у 2 (4,3%) определялись признаки продуктивного воспаления. При ДЗ более трех лет у 24 (51,1 %) детей с ХЖП отмечалось утолщение сосудистой стенки с признаками склероза и сужением просвета сосудов. Обращало на себя внимание, что у детей с ХЖП патологический процесс протекает

периваскулярно, поражает чаще стенку сосудов. В то время как СОЖП поражается умеренно. В отличии от детей с ЖКБ, где при длительности заболевания более трех лет имели место процессы атрофии складок слизистой оболочки (4 - 8,2%), пролиферация гладкомышечной оболочки сосудов (19 -38,8%) и появились больные с признаками ишемии и нарушением микроциркуляции (27,0-55,1%).

С целью уточнения причинно-значимых факторов, способных инициировать образование ксантомных клеток в стенке ЖП у детей с ХЖП нами проведен статистический анализ парных коррелятивных взаимоотношений между лабораторными показателями и активностью воспалительного процесса в зависимости от ДЗ. Выявлена высокая корреляционная значимость между ними. Так, при ДЗ более 1 года появляется высокая корреляционная зависимость между степенью распространения воспаления и степенью метаболических нарушений, характеризующихся нарастанием у больных детей уровня холестерина (г = 0,65; г = 0,55; г = 0,71)(рис.2).

комплекса у детей с ХЖП в зависимости от длительности заболевания

Значение этого фактора в патогенезе ХЖП велико: во-первых, при гиперхолестеринемии компенсаторно увеличивается выведение холестерина в желчь, что сопровождается гиперхолестеринхолией; а во-вторых, длительная циркуляция ХС в составе ЛПНП и ЛПОНП приводит к их множественной модификации, в первую очередь, окислительной, что в последнее время

рассматривается в качестве причины формирования пенистых клеток -основного морфологического маркера ХЖП. Изменения липидного обмена отражают общие нарушения стабильности клеточных мембран гепатоцита и являются универсальным ответом при развитии патологического процесса как в стенке сосудов, так в самой стенке ЖП, поскольку именно триглицеридам и ЛПНП придается особая роль в процессе атеросклеротического поражения сосудов сердца и др. органов.

Развитие локального воспалительного процесса сопровождался изменением белкового обмена веществ. С увеличением ДЗ изменялся характер корреляционных связей. Так при ДЗ до 1 года характерен статистически значимый рост уровня альбуминов на фоне увеличения активности и распространенности воспалительного инфильтрата (г = 0,41). Характерно постепенное снижение напряженности корреляционных взаимоотношений и переход коэффициента корреляции в отрицательное значение (г = 0,35; г= -0,49). Это может характеризовать период снижения синтеза альбуминов при большой длительности патологического процесса (рис.3.).

Рис. 3. Корреляционные взаимоотношения показателей белкового обмена у детей больных с холестерозом желчного пузыря в зависимости от длительности заболевания

Характерно усиление корреляционных взаимоотношений между

показателями воспаления и уровнем глобулиновых фракций, определяющих активность воспаления. У детей с ХЖП уровень бета-глобулинов, удерживающих в плазме крови нерастворимые жиры и липоиды выше, чем у

ЮбуМЙ бетта

—•— до 1 года --в!—1-3 года

более 5 лет

детей с ЖКБ. Повышение уровня бетта глобулиновой фракции при ХЖП связано с функциональной перегрузкой системы желчевыделения и присоединением функциональных изменений со стороны белковосинтетической функций печени. У детей с ЖКБ, напротив, с длительностью заболевания нарастает уровен а-глобулинов.

При увеличении ДЗ более 3 лет значимость показателей нарушения липидного обмена веществ становится незначительной и не определяющей степень тяжести воспаления. Характерно постепенное снижение напряженности корреляционных взаимоотношений и переход коэффициента корреляции в отрицательное значение (г = -0,33; г = -0,24; г = -0,39) (рис. 4).

Рис. 4. Корреляционные взаимоотношения показателей липидного комплекса у детей с ХЖП в зависимости от длительности заболевания

Последнее указывает на то, что со временем, однажды нарушенное

коллоидальное равновесие желчи, хотя и может частично компенсироваться повышенной выработкой других липидных фракций, не восстанавливает своего первоначального состояния, а явления холестаза продолжают поддерживать рецидивирование воспалительного процесса в стенке ЖП, Вполне вероятно, что следующей стадией развития патологического процесса при ХЖП будет формирование конкрементов в желчном пузыре.

Использование современных методов статистической обработки полученного материала позволило выделить наиболее значимые диагностические и классификационные признаки, характеризующие течение локального воспалительного процесса при ХЖП:

• хроническое воспаление, характеризующееся чаще очаговым, чем диффузным распространением ЛГИ;

• дистрофические процессы в стенке ЖП, обусловленные ее инфильтрацией липидами и образованием ксантомных клеток;

• нарушение микроциркуляции в виде утолщения сосудистой стенки с признаками склероза и выраженным сужением просвета сосудов).

Полученные данные обобщены в алгоритм диагностики и лечения ХЖП у детей (рис. 5).

Рис.5. Алгоритм диагностики и лечения холестероза желчного пузыря у детей

Выводы

1. Основными клиническими симптомами ХЖП у детей являются чувство распирания и ноющие боли в животе с преимущественной локализацией в правом подреберье. Чем старше ребенок и больше длительность заболевания, тем более выражены клинические признаки заболевания

2. Основными факторами риска формирования ХЖП у детей являются: а) мужской пол, высокая масса тела при рождении; и б) гиперстенический тип конституции, наследственная отягощенность по СД-2 типа и атеросклерозу и гипертонической болезни у лиц первой линии родства. Сочетание двух первых факторов с одним из вторых приводит к развитию заболевания у 30% сибсов больных детей.

3. Макроскопически при ХЖП наиболее характерным изменением является утолщение стенки ЖП с наличием глубоких складок и полиповидными выбуханиями желто-зеленого цвета (28 - 59,6%) либо желтого (12 - 25,5%) цветов;

4. У детей с ХЖП воспалительный процесс протекает без признаков острого воспаления. Признаки хронического воспалительного процесса выражены слабо. Изменения локализуются в подслизистом и слизистом слоях стенки ЖП, что указывает на обратимость воспалительного процесса. Состояние собственной пластинки СО ЖП соответствует возрастному клеточному составу, за исключением наличия ксантомных клеток. В большей степени изменяется состояние стенок сосудов, артериол и эндотелиальных клеток лимфатических сосудов стенки ЖП. Явления дистрофии и склероза по ходу лимфатических сосудов и в стенке артериол указывают на патогенетическую взаимосвязь ХЖП с атеросклерозом. Воспаление, развивающееся в стенке желчного пузыря зависит от длительности заболевания и возраста ребенка

5. Прогностически благоприятными для проведения консервативной терапии являются очагово-диффузная и диффузные формы заболевания с ДЗ до 3 лет. Полипозная форма ХЖП при отсутствии положительной динамики на фоне консервативной терапии в течение 1 года является показанием к ХЭ.

Абсолютным показанием к проведению ХЭ является наличие множественных холестериновых полипов в полости ЖП.

6. Развитие локального воспалительного процесса сопровождается изменением белкового обмена веществ от статистически значимого роста уровня альбуминов до значительного (г = 0,35; г= -0,49) снижения их синтеза при ДЗ более 3 лет. Последнее указывает на сохраняющуюся длительно литогенность желчи при ХЖП, что поддерживает рецидивирование воспалительного процесса в стенке ЖП.

Практические рекомендации

1. Выявленные изменения в стенке ЖП в виде ее уплотнения, утолщения, наличия полипозных образований должны нацелить практического врача на проведение комплексного обследования больного с целью исключения у него ХЖП.

2. Выявленные морфологические особенности ЖП и характер их изменений в зависимости от ДЗ позволяют считать консервативную терапию альтернативным методом лечения для диффузной и очаговой форм ХЖП у детей, для полипозной - ХЭ.

3. Разработанный автором алгоритм наблюдения и прогноза течения холестероза желчного пузыря у детей следует использовать для ранней диагностики ХЖП у детей.

Список опубликованных работ

1. Ермоленко Н.С. Диагностический алгоритм заболеваний бшшарного тракта у детей / Л.В. Богомаз, П.Л Щербаков, Н.С. Ермоленко и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.-2010.- №1-С.8-14.

2. Ермоленко Н.С. Диагностические возможности интраскопических методов исследования при холестерозе желчного пузыря у детей / Т.М. Косарева, Л.А. Харитонова, Н.С. Ермоленко и др. // Сборник материалов XIV конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии».-2010.-С.430.

3. Ермоленко Н.С. Морфогенез холестероза желчного пузыря у детей / Т.М. Косарева, Л.А. Харитонова, Н.С. Ермоленко и др. // Материалы 10-го юбилейного съезда НОГР.-2010.-С86.

4. Ермоленко Н.С. Возможности консервативной терапии при холестерозе желчного пузыря у детей / Е.А. Кочетова, Н.С. Ермоленко, Т.М. Косарева и др. // Сборник материалов 17 Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-2010.-С.420-421.

5. Ермоленко Н.С. Особенности лечебной тактики при желчнокаменной болезни у детей раннего возраста / К.А. Шакарян, Т.М. Косарева, Н.С. Ермоленко и др. // Сборник материалов 17 Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-2010.-С.479.

6. Ермоленко Н.С. Опыт применения урсодеоксихолевой кислоты при холестерозе желчного пузыря у детей / Л.А. Харитонова, Л.В. Якимова, Н.С. Ермоленко // Врач. - 2011.- №12-С.17

Список сокращений

АЛТ - аланинаминотрансфераза; АР - аномалии развития; ACT - аспартатаминотрансфераза; БТ - билиарный тракт;

ВОПТ - верхние отделы пищеварительного тракта;

ГБ - гипертоническая болезнь;

ГД - гастродуодениг;

ДЗ - длительность заболевания

ДЖВП - дискинезия желчевыводящих путей;

ДРБТ - дисфункциональные расстройства билиарного тракта;

ЖКБ - желчнокаменная болезнь;

ЖП - желчный пузырь;

КА - коэффициент атерогенности;

КТ - компьютерная томография;

ЛДГ - лактатдегидрогеназа;

ЛПВП - липопротеины высокой плотности;

ЛГГНП - липопротеины низкой плотности;

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности;

МРТ - магниторезонансная томография;

НБ - непрямой билирубин;

ОКДЦ - окружной консультативный диагностический центр;

ОБ — общий билирубин;

ОХС - общий холестерин;

ПБ - прямой билирубин;

ПЖ - поджелудочная железа;

РП - реактивный панкреатит;

СВАО - северо-восточный административный округ;

СД - сахарный диабет;

ССЖП - сократительная способность желчного пузыря; ТАУЗИ - трансабдоминальное ультразвуковое исследование; ТГ - триглицериды;

ФУВ - факультет усовершенствования врачей;

ХГ - хронический гастрит;

ХГД - хронический гастродуоденит;

ХЖП - холестероз желчного пузыря;

ХП - хронический панкреатит;

ЩФ - щелочная фосфатаза;

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия;

Заказ № 341. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г.Москва, ул.Палиха 2а.тел.(499)250-92-06 www.postator.ru