Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Клинические и морфологические аспекты осложненных гастродуоденальных язв

На правах рукописи

ДРЯЖЕНКОВ ИГОРЬ ГЕННАДЬЕВИЧ

КЛИНИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОСЛОЖНЕННЫХ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНЫХ ЯЗВ

14.00.27- Хирургия 14.00.15 - Патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва -2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении

высшего профессионального образования «Ярославская государственная

медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук,. профессор

доктор медицинских наук, профессор

Рыбачков Владимир Викторович Панченко Константин Иванович

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Тимошин Андрей Дмитриевич Горский Виктор Александрович Щеголев Александр Иванович

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится Г. Ъ^.Ф. часов на заседании

диссертационного совета Д 212.203.09 при Российском Университете дружбы народов по адресу 117198, ул. Миклухо-Маклая, дом 8.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, дом 6).

Автореферат разослан «.^Л) (-/¿.¿¿¿-^С-У 2005 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Э.Д.Смирнова

Актуальность проблемы. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки занимает одно из ведущих мест среди болезней желудочно-кишечного тракта и поражает около 10% работоспособного населения России (В.Т.Ивашкин, 2004; В.В.Осипов и соавт., 2004). По мнению ведущих гастроэнтерологов мира, язвенная болезнь - это национальная проблема (Ю.М.Панцырев и соавт., 2003). При этом 15-20% больных язвенной болезнью требуют хирургической коррекции (И.З.Козлов и соавт., 2001; В.П.Петров, 2001; В.П.Сажин, А.В.Федоров, 2001; В.Н.Сацукевич, 2001; Г.А.Булгаков и соавт., 2002).

Проблема хирургического лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки до конца остается нерешенной. Отсутствие общеизвестных и четких критериев отбора больных язвенной болезнью для своевременного оперативного лечения остается отрицательным фактором, обуславливающим значительное увеличение числа больных с осложненными формами заболевания. За последнее время хирургическая активность при хронических язвах уменьшилась более чем в 2 раза. В то же время количество больных с прободными язвами возросло в 1,4-3 раза, а с кровоточащими - в 1,4-4 раза (М.И.Кузин, 2001; Г.А.Булгаков и соавт., 2002; Ю.М.Панцырев и соавт., 2003; В.С.Савельев, 2004; В.М. Лобанков, 2005; L.Aabakken, 2001). Отчетливой тенденции к уменьшению осложнений язвенной болезни, к сожалению, не отмечается (Ю.М.Панцырев и соавт. 2000; С.В Тарасенко и со-авт., 2005; C.P.Swain, 2000).

В этой связи приобретают значение исследования, направленные на выявление предпосылок, которые могут привести к повреждению стенки желудка или двенадцатиперстной кишки. Однако следует признать, что несмотря на чрезвычайную значимость данного направления, имеющиеся результаты в основном характеризуются констатацией тех или иных осложнений или вариантов лечебной тактики (А.К.Бабалич 1999; В.Н.Шиленок и соавт., 1999; Б.И.Мирошников и Н.С.Чечурин 2000; Ю.Г.Кадышев 2001).

Согласно современным представлениям, патогенез язвенной болезни сводится к нарушению динамического равновесия между факторами кислот-но-пептической агрессии желудочного содержимого и элементами защиты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (С.И.Пиманов, 2000; Ю.В.Васильев, Н.В.Яшина, 2001). Значимость агрессивных факторов в генезе язвообразования не вызывает сомнения. Однако удельный вес каждого из них в формировании клинического течения болезни изучен недостаточно. Установление значимости инфекционного начала, кислотно-пептической агрессии и защиты слизистой оболочки в рецидивировании язвенной болезни определит индивидуальный подход к лечению данной категории больных и, безусловно, повысит его эффективность. Важное место в развитии рассматриваемой патологии принадлежит исходному состоянию как организма в целом, так и его иммунной системы (Л.Андерсен и соавт., 1999; В.Д.Прокопенко и соавт., 2001; В.Г.Вербицкий и соавт., 2004, В.Х. Маремкулов и соавт., 2005). Исследование иммунного статуса и цитокино-

вого профиля с целью получения более полных представлений о роли иммунных изменений в патогенезе язвенной болезни и ее осложнений представляется актуальным. Недостаточно изучены процессы метаболических изменений при язвенной болезни и их влияние на степень деструкции стенки органа, особенно при острых язвенных осложнениях. В патогистологической диагностике язвенной болезни остается ряд нерешенных вопросов. Важно знать, какие клинико-анатомические признаки связаны с наличием язвенной болезни, осложнений заболевания и, возможно, свидетельствуют о вероятности развития последних.

В последние годы активно разрабатываются факторы риска и прогностические критерии язвенной болезни, которые оказывают выраженное влияние на прогноз заболевания (В.Н.Сацукевич и Д.В.Сацукевич, 1999; В.В.Осипов и соавт., 2004). Прогнозирование течения язвенной болезни на стадии угрозы развития осложнений по объективным критериям заболевания может служить дополнительным аргументом для оптимизации тактики лечения.

Изложенные моменты явились отправными для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: Улучшение результатов лечения больных с осложненными гастродуоденальными язвами.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и варианты течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и ее осложнений.

2. Определить выраженность изменений метаболизма соединительной ткани и перекисного окисления липидов в крови и слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки при осложненном течении язвенной болезни.

3. Исследовать иммунопатологические аспекты осложненных гастро-дуоденальных язв с выделением вектора иммунных нарушений.

4. Оценить факторы агрессивных и защитных свойств желудочного содержимого и их роль в возникновении язвы и ее рецидивировании.

5. Дать характеристику морфологическим признакам и регенераторной активности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при различных вариантах течения язвенной болезни с уточнением особенностей их пато- и морфогенеза.

6. Выявить основные факторы риска и разработать прогностические критерии течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и ее осложнений.

Научная новизна

1. Прогрессирование деструкции стенки желудка и двенадцатиперстной кишки сопровождается нарушением показателей метаболизма соединительной ткани в сыворотке крови и слизистой оболочке. Более выраженные сдвиги прослеживаются со стороны свободного и белковосвязанного окси-пролина, гексозаминов и диеновых конъюгатов.

2. Выявлено, что при осложненных гастродуоденальных язвах развивается супрессия Т-клеточного звена иммунитета, проявляющаяся повышением в сыворотке крови цитотоксических лимфоцитов, циркулирующих иммунных комплексов и фактора некроза опухоли-альфа. Степень нарушений определяется спецификой осложнения и его продолжительностью.

3. Показано, что наиболее значимыми факторами агрессии при язвенной болезни являются уровень кислотообразования, геликобактерная обсе-мененность и лейкоцитарная инфильтрация слизистой оболочки и концентрация в сыворотке крови фактора некроза опухоли-альфа. Их выраженность определяется локализацией язвы.

4. Установлено, что при гастродуоденальных язвах морфологические изменения со стороны слизистой развиваются и за пределами основного очага поражения. Это проявляется изменением митотического индекса и индекса внутриэпителиальных мононуклеарных лейкоцитов и CD4, CD8 лимфоцитов.

5. Определены возможности дискриминантного анализа в прогнозировании течения язвенной болезни. Установлено, что с этой целью можно использовать эндоскопические признаки, показатели оксипролина и гексоза-минов в сыворотке крови, фагоцитарную активность нейтрофилов и величину митотического индекса.

6. Выявлено, что при сохранении активности факторов агрессии и наличии ультразвуковых признаков язвенного перипроцесса необходимо расширять показания к оперативному лечению.

Практическая значимость

Установлено значение факторов иммунитета в поддержании язвенного процесса и его прогрессировании.

Выявлены метаболические критерии, отражающие деструкцию стенки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Определено значение сывороточной концентрации ФНО-альфа в активизации течения язвенной болезни.

Разработаны морфологические показатели для прогнозирования осложненного течения заболевания на основании определения митотического индекса и индексов внутриэпителиальных мононуклеарных лейкоцитов, CD4 и CD8 лимфоцитов.

Выявлены факторы риска в прогнозировании течения язвенной болезни.

Установлены диагностические возможности ультразвукового исследования желудка и двенадцатиперстной кишки в оценке течения язвенной болезни.

На основании дискриминантного анализа клинических, метаболических, морфологических и иммунологических показателей выявлены дополнительные критерии для показаний к хирургическому лечению данного контингента больных и проведению превентивной терапии с целью снижения частоты осложнений язвенной болезни.

Результаты исследования могут быть использованы в практическом здравоохранении на базе поликлиник, в отделениях хирургического профиля районных, городских, областных больниц.

В работу учреждений практического здравоохранения разработана и внедрена программа прогнозирования течения язвенной болезни. Ее использование может оказать помощь при прогнозировании течения заболевания и решении вопроса об объеме и интенсивности лечения.

Полученные данные внедрены в учебный процесс на кафедрах госпитальной хирургии и патологической анатомии Ярославской государственной медицинской академии. Разработанные методы прогнозирования течения язвенной болезни используются в практической деятельности в МУЗ городская клиническая больница № 9 и МСЧ АО «Автодизель» г. Ярославля.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Течение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки за последние годы изменилось в сторону преобладания деструктивных форм. За этот период времени частота кровотечений увеличилась в 5,9 раза, а перфораций - в 2,1 раза. При этом хирургическая активность при гастродуоде-нальных кровотечениях снизилась до 12,7%.

2. При осложненных гастродуоденальных язвах появляются значительные нарушения показателей метаболизма соединительной ткани в сыворотке крови и слизистой оболочке периульцерозной зоны. Степень нарушений определяется размерами язвенного дефекта и степенью деструкции стенки органа.

3. Прогрессирование язвенной болезни по деструктивному типу сопровождается супрессией Т-клеточного и угнетением фагоцитарного звеньев иммунитета. Наибольшие сдвиги проявляются со стороны фагоцитарной активности нейтрофилов, циркулирующих иммунных комплексов, цитоток-сических лимфоцитов с фенотипом CD8+, фактора некроза опухоли-альфа.

4. Основными факторами риска, способствующими рецидиву и про-грессированию язвы, являются: степень геликобактерной обсемененности и лейкоцитарной инфильтрации слизистой оболочки, нарушение кислотообра-

зования с повышением концентрации в сыворотке крови фактора некроза опухоли-альфа.

5. Среди морфологических изменений наиболее информативными для прогнозирования течения язвенной болезни и развития осложнений являются индексы структур, ответственных за регенерацию, воспаление и иммунитет.

6. Одним из критериев показаний к хирургическому лечению язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки является сохранение по данным ультразвукового исследования язвенного перипроцесса в стенке органа.

7. Эффективность превентивной терапии при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и частота осложнений могут прогнозироваться при применении дискриминантного анализа с учетом клинических, эндоскопических и метаболических показателей.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на следующих конференциях, заседаниях и съездах: 5-й научно-практической конференции «Современные тенденции развития гастроэнтерологии» (Ижевск, 2000), Пленуме межведомственного научного совета по проблемам скорой медицинской помощи и проблемной комиссии «Неотложная хирургия» РАМН (Омск, 2000), XVIII Юбилейной научно-практической конференции врачей ' медико-санитарной части НЯ НПЗ, посвященной 45-летию МСЧ НПЗ (Ярославль, 2001); Дорожном семинаре «Тактика ведения больных с желудочно-кишечными кровотечениями» (Ярославль, 2001); XVIII Научно-практической конференции «Совершенствование преемственности как важное условие повышения качества и эффективности лечебно-диагностической работы медицинских учреждений здравоохранения г. Ярославля» (Ярославль, 2001); Выездном пленуме проблемной комиссии «Неотложная хирургия» межведомственного научного совета по хирургии РАМН и Минздрава РФ (Ярославль, 2001); Всероссийской конференции «Вопросы преподавания общей хирургии. Общие вопросы хирургической инфекции» (Ростов-на-Дону, 2001); III Научно-практической конференции врачей России «Успенские чтения» (Тверь, 2003); Городской научно-практической конференции, посвященной 100-летию профессора А. К. Шииова (Ярославль, 2003); Ярославском областном обществе хирургов (2003); 7-ом Московском международном конгрессе по эндоскопической хирургии (Москва, 2003); X Съезде медицинских и фармацевтических работников Ярославской области, посвященном 225-летию губернского здравоохранения и 85-летию департамента здравоохранения (Ярославль, 2003); Дорожном семинаре «Внутри-госпитальная инфекция» (Ярославль, 2004); V Российском научном форуме «Хирургия 2004» (Москва, 2004); на межкафедральном совещании хирургических кафедр Ярославской государственной медицинской академии (Яро-

славль, 2005); на заседании кафедры хирургии Российского университета дружбы народов (Москва, 2005)

Публикации

По результатам исследования опубликовано 34 печатные работы, из них 23 в центральной печати.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения диссертации используются в практической деятельности хирургической службы городской клинической больницы № 9 г. Ярославля и МСЧ АО «Автодизель». Материалы диссертации нашли отражение в пособиях по хирургическим болезням, утвержденным УМО МЗ РФ и рекомендованным для студентов медицинских ВУЗов России. Результаты исследования используются при проведении учебного процесса со студентами 4, 5 и 6 курсов лечебного факультета, интернами и клиническими ординаторами ЯГМА.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 325 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа иллюстрирована 94 таблицами и 42 рисунками. Библиографический указатель включает 441 источник, из них 273 отечественных и 168 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинических наблюдений и методы исследования

Основу исследования составил материал клиники госпитальной хирургии Ярославской государственной медицинской академии за 19 лет (19852003 гг.) За этот период времени обследовано 3217 больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. На стационарном лечении в клинике находилось 2715 пациентов с различными формами язвенной болезни. Из них 603 больных были с хроническими, длительно незаживающими гастродуоденальными язвами, в том числе осложненными стенозирова-нием пилородуоденальной зоны и пенетрациями, 986 пациентов - с прободными язвами и 1126 больных - с язвенными гастродуоденальными кровотечениями. Отдельную группу составили 502 больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, которые проходили амбулаторное обследование и лечение. Кроме того, обследована контрольная группа из 40 здоровых лиц.

В общей сложности оперативное лечение выполнено у 1618 больных. Резекция желудка выполнена у 597 пациентов, из них по поводу язвенных кровотечений - в 245 наблюдениях, по поводу хронической прогрессирующей язвы - у 300, при перфоративной язве - у 52 больных. У 16 пациентов

при высоких субкардиальных кровоточащих язвах выполнена гастрэктомия. Прошивание кровоточащей язвы со стороны слизистой произведено у 23 больных. Ушивание перфоративного отверстия при прободной язве произведено в 94,7% наблюдении (934 больных).

Течение язвенной болезни прослежено в период с 1985 по 1989 гг, с 1990 по 1994 гг., с 1995 по 1999 гг. и с 2000 по 2003 гг. В результате установлено, что количество больных с хронической язвой в структуре язвенной болезни за данный период уменьшилось с 36,2% до 10,9%. Возраст больных колебался от 20 до 82 лет, из которых 86,2% были моложе 60 лет. Мужчин было 472 (78,3%), женщин -131 (21,7%). У 39 (6,5%) больных язва выявлена впервые. У 564 (93,5%) пациентов продолжительность язвенного анамнеза составляла от 1 года до 37 лет (в среднем 14,5 года). Обострение 1 раз в 3-5 лет отмечали 48 (8,0%) пациентов, 1 раз в 2 года - 99 (16,4%), ежегодно -118 (19,6%), 2 раза в год - 197 (32,7%), более 2 раз в год - 110 (18,2%) и непрерывно рецидивирующее течение - 31 (5,1%). У 29 (4,8%) больных в анамнезе была перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, у 43 (7,1 %) - кровотечение.

Язва желудка выявлена у 212 (35,2%), двенадцатиперстной кишки - у 391 (64,8%) больных. Для желудочной локализации было характерно преобладание язв больших размеров. У 185 (30,7%) больных язвы были более 2 см. Осложнения в виде пенетрации имелись у 97 больных с язвой двенадцатиперстной кишки и у 68 - с язвой желудка. Осложнение в виде пилородуо-денального стеноза выявлено у 163 больных, в том числе при язвенной локализации в двенадцатиперстной кишке - у 152 и при язве желудка - у 11. Средний возраст больных со стенозом 44,3 ± 4,4 года. Мужчин было в 5 раз больше, чем женщин. В 92,6% наблюдений рубцовые стенозы сопровождались активным язвенным процессом. Компенсированный пилородуоденаль-ный стеноз наблюдали у 67 больных (41,1%), субкомпенсированный - у 78 (47,9%), декомпенсированный - у 18 (11,0%).

За указанный период отмечено увеличение количества больных с прободными язвами желудка и двенадцатиперстной кишки в 2,1 раза. Среди больных с перфоративными язвами мужчин было 879 (89,1%), женщин - 107 (10,9%). У мужчин перфорация встретилась в 8,2 раз чаще, чем у женщин. Средний возраст больных составил 44,1 ± 8,2 года.

В сроки от 2 до 6 часов после перфорации в стационар доставлено 760 (77,1%) больных, от 6 до 12 часов - 96 (9,7%), от 12 до 24 часов - 48 (4,9%) и свыше 24 часов - 82 (8,3%). Язвенный анамнез выявлен у 511 (51,8%) пациентов, из которых только 62% состояли на диспансерном учете. У 54 (5,5%) больных в прошлом были проведены операции на желудке. Сопутствующие заболевания отмечены у 174 (17,6%) больных.

748 пациентов (75,9%) были оперированы в первые 2-3 часа с момента поступления в клинику. Во время операции у 135 (13,7%) больных перитонит не был выявлен. Местный перитонит имел место у 347 (35,2%), распространенный - у 504 (51,1%) больных. По характеру экссудата у 292 (34,3%)

больных выявлен серозный перитонит, у 395 (46,4%) - фибринозный и у 164 (19,3%) - гнойный. Реактивная фаза перитонита наблюдалась у 62,3% больных, токсическая - у 33,1%, терминальная (стадия полиорганной недостаточности) - в 4,6% наблюдений.

У 776 (78,7%) больных перфоративная язва локализовалась в двенадцатиперстной кишке, у 209 (21,2%) - в желудке, в культе желудка - у 1 (0,1%). Перфоративная язва сочеталась со стенозом привратника у 90 (9,1%), с пенстрацией в близлежащие образования у 63 (6,4%) и желудочно-кишечным кровотечением у 32 (3,2%) больных.

При изучении частоты язвенных гастродуоденальных кровотечений отмечено их увеличение но отношению к первому периоду наблюдения в 5,9 раз. Среди больных данной группы мужчин было 817 (72,6%), женщин - 309 (27,4%) в возрасте от 16 до 86 лет. Средний возраст больных составил 46*14,7 лет. Старше 60 лет было 332 больных (29,5%). Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки явилась источником кровотечения у 720 (63,9%), язвенная болезнь желудка - у 396 (35,2%) больных, пептическая язва гастроэнтероанастомоза после резекции желудка - в 10 (0,9%) случаях. Сочстанные формы язвенной болезни наблюдались у 79 пациентов (7,0%).

Н течение первых суток от начала кровотечения в клинику поступил 421 (37,4%) больной. У 34 пациентов (3,0%) кровотечение язвенной этиологии развилось непосредственно в клинике. На момент поступления болевой синдром отмечен у 322 больных (28,6%). Рвота кровью имела место у 246 (21,9%), рвота «кофейной гущей» - у 474 (42,1%), дегтеобразный стул - у 735 больных (65,3%). Слабость и головокружение отметили 67% пациентов. Длительность язвенного анамнеза до настоящего поступления составила в среднем 9,4*0,3 года. Непрерывно рецидивирующее течение заболевания отмечено у 552 (49,0%) больных. У 213 (18,9%) больных наблюдалось язвенное гастродуоденальное кровотечение в анамнезе. Ранее были оперированы но поводу язвенной болезни и ее осложнений 70 пациентов (6,2%). Сопутствующие заболевания выявлены у 325 пациентов (28,9%), в том числе у 74 (6,6%), они носили декомпенсированный характер.

Размеры язвенных источников кровотечения варьировали в пределах от 0,3 см до 8,5 см, причем у 218 пациентов (19,4%) диаметр язв превышал 1,5см. Глубина язвенных дефектов у 155 (13,7%) больных не превышала 0,5 см, у 539 (47,9%) колебалась от 0,5 см до 1,0 см ив 38,4% наблюдений (432 пациента) была более 1,0 см. Продолжающееся на момент начала эндоскопического осмотра кровотечение (Forrest 1) было диагностировано при первичной экстренной эзофагогастродуоденоскопии у 182 (16,3%) больных. Остановившееся самостоятельно или под влиянием консервативных гемо-статических мероприятий до выполнения эндоскопии кровотечение со стигмами в дне или краях язвы (Forrest И), либо без стигм кровотечения (Forrest Ш) было выявлено у 937 (83,7%) пациентов. Параллельно с эндоскопией проводилась оценка степени кровопотери по А.И.Горбашко (1982). Больных

с тяжелой степенью кровопотери было 301 (26,7%), с средней - 439 (39,0%), с легкой - 386 (34,3%).

Методы исследования

Больным проводилось клинико-биохимическое обследование, включающее определение морфологического состава периферической крови, показателей метаболизма соединительной ткани, перекисного окисления липи-дов (ПОЛ) в крови и гастродуоденальной слизистой оболочке, изучение показателей клеточного и гуморального иммунитета, уровня фактора некроза опухоли - альфа. Среди инструментальных методов наряду с эндоскопией проводили, ультразвуковое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки, а также стандартное лабораторное обследование. Биохимические и иммунологические показатели оценивались однократно при поступлении больного в стационар.

Биохимические методы

Определение свободного (СОП) и белковосвязанного оксипролина (БСОП) в крови и биоптатах периульцерозной слизистой проводили по методике, рекомендованной П.Н.Шараевым (1980). Количественное определение свободного и белковосвязанного оксипролина выполняли по цветной реакции с парадиметиламинобензальдегидом (А.Л.Зайдес и соавт., 1964; R.E.Neuman, M.A.Logan, 1950).

Количественное определение гексозаминов осуществляли методом R.Gutt, E.R.Berman (1966) с использованием реактива Эрлиха.

Сиаловые кислоты в сыворотке крови определяли по реакции с резорциновым реактивом после мягкого гидролиза сиалогликопротеинов в 5% три-хлоруксусной кислоте (В.Г.Колб, В.С.Камышников, 1976).

Определение диеновых конъюгатов проводили по методикам Ю.А.Владимирова, А.И.Арчакова (1972) и И.Д.Стальной (1977).

Иммунологические методы

Для изучения иммунологического статуса больных использовали однократное определение в венозной крови показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета.

Оценку клеточного звена иммунитета проводили непрямым иммуноф-люоресцентным методом с помощью моноклональных антител CD 3+, CD4+, CD8+, CD 19+ фирмы «Сорбент» (Россия) путем определения абсолютного и относительного числа клеток.

Определение основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови проводили методом одномерной радиальной иммунодиффузии в агаровом геле по G.Mancini (1965). Для постановки реакции использовали моноспецифические сыворотки против иммуноглобулинов человека.

Концентрацию циркулирующих иммунных комплексов определяли методом V.Haskova et al. (1978) и П.В.Стручкова и соавт. (1985).

Фагоцитарную активность лейкоцитов оценивали на основании определения процента фагоцитоза - показатель по Гамбургеру и фагоцитарного числа - индекс Райта (Ю.М. Зарецкая и соавт., 1974).

С целью определения уровня фактора некроза опухоли - альфа в сыворотке крови использовали набор реактивов «ИФА-TNF-alfa» (метод твердофазного иммуноферментного анализа).

Инструментальные и морфогистохимические методы

С целью изучения состояния факторов агрессии и защиты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных проводилось исследование степени обсемененности Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, уровня слизеобразования, лейкоцитарной инфильтрации слизистой оболочки органов, состояния кислотообразующей функции желудка, включающей характер кислотообразования, уровень компенсации ощелачивания в антральном отделе желудка и непрерывность кислотообразования.

Эндоскопическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта проводили и помощью эндоскопов фирмы «Olympus» серии GIF Q 30, 40. При эндоскопическом исследовании производился забор биопсийного материала для последующего гистологического и цитологического исследования. Гастродуоденобиоптаты, полученные при эндоскопии, фиксировались в нейтральном формалине, заливались в парафин. Срезы окрашивались гематоксилин-эозином и комбинированно альциановым синим с ШИК-реакцией по Моури (Р.Лилли, 1969). Кроме того, использовалась прямая им-мунолюминесценция с меченными флюоресцинизотиоцианатом (ФИТЦ) моноклональными антителами против человеческих антигенов CD4 и CD8. Моноклональные антитела CD4 дают возможность идентифицировать хел-перные/индукторные, a CD8 выявляют супрессорные/цитотоксические Т-лимфоциты.

Оценка состояния слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки проводилась по визуально-аналоговой шкале согласно Модифицированной Сиднейской Системе (R.M.Genta, M.F.Dixon, 1995, M.F.Dixon et al., 1996). В эпителиальном пласте определялись митотический индекс (МИ) и индекс внутриэпителиальных мононуклеаров (ВЭМИ). На препаратах, обработанных моноклональными антителами, при люминесцентной микроскопии для определения CD4 и CD8 подсчитывали количество светящихся клеток среди 10000эпителиоцитов.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) верхних отделов пищеварительного тракта у больных с хроническими язвами желудка и двенадцатиперстной кишки проводили на аппаратах фирмы «Acuson» и «Aloka SSD 1400» по методике З.А Лемешко, СИ. Пиманова (1997). Ультразвуковое исследование выполняли в динамике параллельно эндоскопии на различных стадиях течения язвенного процесса.

Полученные данные были проанализированы на IBM PC совместимом компьютере с помощью пакета прикладных программ Word 97, Exel 97, Sta-tistica 6.0) Для качественных признаков применяли множественный анализ соответствия с предсказывающим признаком и попарный анализ соответствия. Для количественных признаков проводился факторный анализ. Полученные результаты были включены в модуль дискриминантного анализа, который проводился пошаговым методом с включением. Результатом дис-криминантного анализа явилась матрица функций классификации, для прогноза различных форм заболевания.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование состояния метаболизма соединительной ткани в сыворотке крови и в периульцерозной слизистой оболочке проведены у 141 больного, из них у 88 пациентов с язвенными гастродуоденальными кровотечениями, у 38 больных с прободными язвами желудка и двенадцатиперстной кишки и у 15 больных со стенозом пилородуоденальной зоны язвенной природы. Показатели перекисного окисления липидов в виде диеновых конъюгатов определены в сыворотке крови у 31 больного. В качестве контроля использованы показатели у 17 доноров.

При оценке полученных результатов при различных осложненных формах язвенной болезни отмечено снижение уровня свободного оксипролина в сыворотке крови во всех группах больных. Более выраженное снижение уровня свободного оксипролина (в 2,7 раза) наблюдалось у больных при прободных язвах желудка и двенадцатиперстной кишки (3,6±0,57 мкмоль/л; р<0,01). При язвенных кровотечениях степень снижения СОП определялась локализацией язвы, ее размерами и степенью кровопотери. При тяжелой степени кровопотери снижение СОП достигало 38,5% (р<0,05). Напротив, уровень белковосвязанного оксипролина имел тенденцию к повышению. При язвенном кровотечении его содержание в сыворотке крови увеличивалось на 9,8% по отношению к контролю. Изменения БСОП в сыворотке крови были характерны для пациентов, у которых кровотечение явилось первым симптомом проявления язвенной болезни. Уровень БСОП имел тенденцию к повышению в группах больных с прободной язвой желудка и двенадцатиперстной кишки и при язвенных стенозах пилородуоденальной зоны.

При исследовании гексозаминов отмечена тенденция к росту их содержания в сыворотке крови. Более выраженное отклонение от нормы выявлены при прободных язвах (4,4±0,18 мкмоль/л; р<0,05) и пилородуоденальных стенозах (4,3±0,22 мкмоль/л; р<0,05). Уровень гексозаминов у больных с перфоративными язвами желудка и двенадцатиперстной кишки повышался у мужчин в возрасте от 21 до 40 лет, с длительным «язвенным» анамнезом.

Наряду с этим установлено увеличение уровня сиаловых кислот по сравнению с контрольными значениями при гастродуоденальных кровотечениях (1,9+0,12 мкмоль/л; р<0,01). Наиболее выраженное увеличение данного показателя (на 58%) происходило у пациентов, ранее не страдавших язвенной

болезнью, с преимущественной локализацией язвы в антральном отделе желудка и в двенадцатиперстной кишке, а также у больных с диаметром язвенного дефекта более 1,5 см. Легкая и тяжелая степень кровопотери характеризовалась повышением концентрации сиаловых кислот в сыворотке крови пациентов соответственно на 75% и 42%. Содержание сиаловых кислот было повышено при прободной язве желудка и двенадцатиперстной кишки (2,1 ±0,2 мкмоль/л; р<0,01) у больных всех возрастных групп, независимо от длительности течения заболевания, а также у больных при язвенных стенозах пилоробульбарной зоны (1,6±0,15 мкмоль/л; р<0,05).

Уровень диеновых конъюгатов был повышен по сравнению с контрольными значениями у больных с язвенными кровотечениями (104,5±5,27 Е*103; р<0,01). Увеличение диаметра язвенного процесса сопровождалось повышением уровня диеновых конъюгатов на 30,9%. Отмечено существенное увеличение содержания диеновых конъюгатов у больных при легкой и тяжелой степени кровопотери (на 48,6%). Уровень диеновых конъюгатов был также повышен у больных при прободной язве желудка и двенадцатиперстной кишки (105,0±5,31 Е*103; р<0,01) и язвенном стенозе пилоробульбарной зоны (13,3±10,07 Е*103; р<0,01).

Проведенные исследования показали, что при осложненном течении язвенной болезни выявляются изменения в процессах метаболизма соединительной ткани и перекисном окислении липидов. Эти сдвиги имеют сходные черты при различных осложнениях, как острого деструктивного характера, так и при хронически протекающих язвенных процессах. Установленные отклонения метаболитов соединительной ткани, возможно, могут выступать в качестве прогностических критериев осложнений язвенной болезни. Это предположение потребовало более углубленного анализа полученных данных при каждом конкретном варианте осложненного течения заболевания. С целью объективизации данных изучение уровня белковосвязанного окси-пролина и гексозаминов проведено также и в биоптатах периульцерозной слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Проведенные исследования уровня БСОП установили однонаправленные отклонения этого показателя у пациентов с язвенными гастродуоденальными кровотечениями как в сыворотке крови, так и в слизистой оболочке пораженного органа. Установлен факт достоверного увеличения содержания БСОП в слизистой оболочке желудка у больных пожилого и старческого возраста при язвенных гастродуоденальных кровотечениях. Показатели БСОП в периульце-розной слизистой оболочке больных при кровотечениях были повышены при локализации язвы в теле и антральном отделе желудка. Увеличение диаметра язвенного дефекта и прогрессирование кровопотери характеризовалось повышением содержания БСОП в сыворотке крови и слизистой оболочке больных с гастродуоденальными язвенными кровотечениями на 24% -52% по отношению к контролю (рис 1).

Рисунок 1. Изменение белковосвязанного оксипролина в сыворотке крови и слизистой оболочке больных с гастродуоденальными кровотечениями в зависимости от степени кровопотери

Содержание гексозаминов в слизистой оболочке также повышалось. Oie~ пень повышения определялась размерами язвы. При тяжелой степени крово-потери увеличение содержания гексозаминов в слизистой оболочке пери-ульцерозной зоны составило 25,2 % по отношению к контролю (рис. 2). Па основании проведенных исследований выявлены факторы риска кровотечения или его рецидива: острое развитие язвы, локализация язвы в теле и ан-тральном отделе желудка, старшая возрастная группа, тяжелая степень кро-вопотери, размеры язвы более 1,5 см., избыточное накопление продуктов ПОЛ.

Рисунок 2. Уровень гексозаминов в сыворотке крови и слизистой оболочке больных с гастродуоденальными кровотечениями при различной степени кровоиотери

Язвенная болезнь характеризуется не только местным патологическим процессом слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, но и системными изменениями, затрагивающими многие уровни гомеостаза, включая иммунную систему. В этой связи проведено исследование иммунного статуса у 81 больного с различными вариантами осложненного течения язвенной болезни. Выявленные отклонения сравнивали с показателями 1руппМ сравнения 25 практически здоровых лиц (табл. 1).

Изменения характера функционирующих иммунных систем при различных вариантах осложненною течения язвенной болезни во многом носили сходный характер. Отмечено существенное снижение фагоцитарной активности нейгрофилов (ФА) по отношению к результатам исследования в группе сравнения. Так, у больных при острых язвенных деструкциях слизистой оболочки кастродуодснальной зоны она была снижена в среднем на 40,4%. Значение показателя у пациентов при язвенном кровотечении составило 39,5 н 0,91%; р<0,01, при перфоративной язве - 39,5+1,67%; р<0,01. У больных при хронических язвенных процессах, сопровождающихся рубцовым стено-зированием пилородуодсналыюй области, снижение фагоцитарной активности нейгрофилов досчитало Зб,6-Ь2,08%; р<0,01.

Таблица 1

Иммунный статус больных с осложненными гастродуоденальными

язвами

Показатель > Группа сравнения п=25 Кровотечения п=41 Перфорации п=25 Стенозы п-15

М±ш М±т Р Mim Р М±т Р

СОЗ+(%) 64,64+3,9 64,5+0,85 >0,05 63,9+1,29 >0,05 64,0+1,8 >0,05

СБ 4+ (%) 38,64+3,95 40,8+0,67 >0,05 39,7+1,04 >0,05 37,7+1,89 >0,05

СЭ 8+ (%) 23,44±2,63 31,1+0,67* <0,01 30,8+0,68* <0,01 30,1+1,72* <0,05

СИ 19+ (%) 18,8+2,29 21,6+0,50 >0,05 20,9+0,74 >0,05 20,1+0,4 >0,05

ФА (%) 66,32+4,11 39,5+0,91» <0,01 39,5+1,67* <0,01 36,6+2,08* <0,01

ДО (г/л) 14,72+0,94 12,5+0,57* <0,05 12,7+0,74 >0,05 13,9+0,91 >0,05

^М (г/л) 0,99+0,27 1,0+0,04 >0,05 1,1.10,08 >0,05 1,210,13 >0,05

^А (г/л) 1,35+0,21 2,9+0,11* <0,01 2,9+0,13* <0,01 2,5+0,14* <0,01

ЦИК (уел ед ) 15,12+6,11 37,5+5,05* <0,01 32,8+4,83* <0,05 40,1X7,01* <0,01

С04/С08 1,66+0,23 1,3+0,03 >0,05 1,3+0,03 >0,05 1,3+0,06 >0,05

Абс. СО 3+ 1,04+0,19 1,0+0,09 >0,05 1,2+0,21 >0,05 1,6+0,34* <0,01

Абс. СО 4+ 0,6+0,12 0,6+0,06 >0,05 0,8+0,14 >0,05 0,9+0,19* <0,05

Абс. СО 8+ 0,38+0,08 0,5+0,04 >0,05 0,6+0,10 >0,05 0,7+0,11* <0,01

Абс. СО 19+ 0,31+0,07 0,3+0,03 >0,05 0,4+0,08 >0,05 0,5+0,10* <0,05

Примечание * - статистически достоверно (р<0,01-0,05) но отношению к группе сравнения

Наряду с этим наблюдалось однонаправленное изменение в виде повышения более чем в 2 раза по сравнению с контролем уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) у больных различных групп. При язвенном кровотечении у пациентов уровень ЦИК возрастал до 37,51-5,05 усл.ед.; р<0,01, при перфоративных язвах желудка или двенадцатиперстной кишки -до 32,8±4,83 усл.ед; р<0,01 и при пилородуоденальных стенозах до 40,1±7,01усл.д;р<0,01.

Исследование субиопуляциошюго состава лимфоцитов показало, что уровень лимфоцитов с фенотипом СБ3+ существенно не менялся у больных при различных вариантах осложнений язвенной болезни. Количество клеток с фенотипом СБ4+ у больных при язвенных кровотечениях было в пределах значений в группе сравнения с тенденцией к повышению их числа при пер-форативпых язвах до 0,8±0,14 х 109 /л или 39,7± 1,04%; р>0,05 и было существенно повышено при стенозах выходного отдела желудка (0,9±0,19 х 10 9 /л; р<0,05).

При осложненном течении заболевания отмечено достоверное повышение относительного числа цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ) с фенотипом СБ8 +, с более выраженной степенью изменений при кровоточащих и перфо-ративных язвах желудка или двенадцатиперстной кишки (р<0,01). Уровень В-лимфоцитов существенно не изменялся у больных при язвенных кровотечениях и перфорациях язвы, хотя имел тенденцию к повышению (р>0,05) по отношениям к значениям в группе сравнения. При язвенных пи-лородуодеиальных стенозах абсолютное значение клеток с фенотипом СШ91 достоверно возрастало (0,5±0,10 х 109 /л; р<0,05). Иммунорегулятор-ный коэффициент СБ4/СБ8 существенно не изменялся в группе больных с язвенными кровотечениями и в то же время имел тенденцию к снижению на 21,7%, как при прободных язвах (1,3±О,ОЗ; р>0,05), так и при язвенных пи-лородуоденальных стенозах (1,3+10,06; р>0,05).

1) 1 уморалыюм звене иммунитета установлена тенденция к уменьшению уровня сывороточных иммуноглобулинов класса в у больных при хронических язвах, стенозирующих пилородуоденальную область и перфорациях. У пациентов с язвенным гастродуоденальным кровотечением отмечено снижение уровня ^ в до 12,5±0,57 г/л; р<0,05. Количество сывороточных иммуноглобулинов класса М у больных с различным осложненным течением язвенной болезни было в пределах значений группы сравнения. Наряду с этим наблюдалось повышение уровня ^ А от 85,2% - до 114,8% у пациентов при различных формах язвенной болезни (р<0,01).

Проведенные исследования свидетельствуют о нарушении иммунитета но сунрсссориому типу, при пониженной фагоцитарной активности, более характерному для больных с «коротким» анамнезом заболевания и для пациентов с большим диаметром язвенных дефектов слизистой оболочки. Выявленные сдвиги, очевидно, отражают реакции иммунной системы на острый или хронический воспалительно-деструктивный процесс слизистой оболочки гастродуодепалыюй зоны.

Одним из критериев развивающейся деструкции стенки желудка и двенадцатиперстной кишки является фактор некроза опухоли - альфа (ФНО-альфа). В этой связи проведено исследование у 42 больных. Группу сравнения составили 10 практически здоровых лиц.

Исследования показали, что уровень фактора некроза опухоли - альфа в сыворотке крови больных при данной патологии подвержен значительным изменениям. Общая тенденция динамики данного показателя сводится к по-

вышению его содержания. У больных при язве тела желудка его значение превышало параметры в группе сравнения на 23%, при язве антралыюго отдела - на 120%, при дуоденальной язве - более чем в 2,3 раза. Обращает на себя внимание факт резкого повышения (в 2,7 раз) уровня ФНО-альфа при наличии язвенного кровотечения, причем максимальные значения показателя отмечены у больных при тяжелой степени кровопотери.

Есть все основания полагать, что величина данного показателя может выступать одним из критериев адекватности проводимого лечения. Подтверждается, что ФНО-альфа можно расценивать, как маркер деструктивных процессов в стенке органа. Вероятно, повышение уровня ФНО-альфа у больных хронической язвой может служить предиктором возможного язвенного кровотечения или его рецидива.

Длительность язвенного анамнеза влияет на уровень ФНО-альфа. В частности, при длительности заболевания более года независимо от локализации язвы концентрация ФНО-альфа в сыворотке крови возрастала на 15 - 20% но отношению к аналогичным параметрам при первичном обращении больных. В свете изложенных представлений, размеры язвенного дефекта должны оказывать определенное влияние на концентрацию ФНО-альфа в сыворотке крови больных. Специально проведенные исследования показали наличие прямой зависимости между этими параметрами. В частности при увеличении размера язвы от 0,5 см до 2 см и более в теле желудка уровень ФНО-альфа возрастал на 3,1% (р<0,01); при язве антралыюго отдела желудка - на 10,7% (р<0,01); при язве двенадцатиперстной кишки - на 32,4% (р<0,01). Проведенные исследования показали, что при развитии больших и гигантских язв с учетом их локализации концентрация данного фактора в сыворотке крови пропорционально возрастала.

В настоящее время большое значение в поддержании язвенного процесса отводится геликобактерной обсемененности гастродуоденальной слизистой оболочки. В результате проведенных исследований у 780 больных установлено, что геликобактерная обсемененность слизистой различна и определяется многими факторами. При язве тела желудка она составила 60,3%, ан-трального отдела - 75,7%, двенадцатиперстной кишки - 80,8 %, достигая 84,2 % у пациентов при язвенном кровотечении. Следует отметить, то у больных с язвенным гастродуоденальным кровотечением обсемепениость слизистой Helicobacter pylori была на 3,4 - 5,2% выше, чем у больных без геморрагии. Определенное влияние на геликобактерную обсемененность слизистой оболочки имеют возраст, пол, длительность анамнеза заболевания и размеры язвенного дефекта.

По-видимому, уровень геликобактерной обсемененности слизистой не всегда может выступать в качестве критерия деструкции слизистой или активности течения язвенной болезни. В этом случае определенное значение в образовании язвы, вероятно, имеет состояние кислотно-неитического фактора. Гиперацидный характер кислотообразования при дуоденальной язве установлен у 46,1% больных, при язве антрального отдела - у 40,9% и при язне

тела желудка - у 36%. Характер кислотности зависел от пола, возраста паци-етов и оказывал влияние на размеры язвы различной локализации. Длительность язвенного анамнеза на кислотопродуцирующую функцию желудка не влияла. У больных с гииерацидным характером кислотообразования с язвами любой локализации отмечена относительно низкая частота обсеме-ценности Helicobacter pylori, которая в 1,2-1,4 раза ниже, чем у больных с анацидностью. Это соотношение тем больше, чем дистальнее расположена язва.

Непрерывное кислотообразование более характерно для больных с дуоденальной язвой (53,8%). Удельный вес больных с непрерывным кисло-тообразованием увеличивался с возрастом, достигая к 60 годам при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки 91,7% наблюдений. Пол больных и длительность язвенного анамнеза на этот показатель не влияли. Частота непрерывного кислотообразования пропорциональна степени обсемененности Ilelicobacter pylori и величине язвенного дефекта.

Защитной реакцией слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки от внешних агрессивных факторов служит продукция слизи железами желудка. По мере старения организма продукция слизи значительно уменьшалась, вероятно, за счет снижения микроциркуляции и атрофии слизистой желудка. Зависимость продукции слизи от длительности анамнеза заболевания характеризовалась повышенным уровнем слизеобразования на ранней стадии процесса с последующим снижением секреции слизи, связанным с истощением и дистрофическими изменениями клеток слизистой оболочки желудка. Размер язвенного дефекта обратно пропорционален уровню слизе-образования. Продукция слизи пропорциональна степени геликобактерной обсемененности (рис. 3) и количеству свободной соляной кислоты в просвете желудка.

Высокая лейкоцитарная инфильтрация слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, как ответная реакция на бактериальную инвазию, раздражение слизистой оболочки соляной кислотой и деструктивные изменения при гастродуоденальных язвах различной локализации встречаются приблизительно с одинаковой частотой вне зависимости от размера язвенного дефекта. Уровень лейкоцитарной инфильтрации снижался по мере старения организма. У больных старше 80 лет сниженная лейкоцитарная инфильтрация встречалась почти в 90% наблюдений. Уровень лейкоцитарной инфильтрации пропорционален степени геликобактерной обсемененно-сти слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, а также активности кислотонродуцирующей функции желудка.

Рис. 3. Влияние степени обсемененности Helicobacter pylori слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) у больных с гастродуоденальны-ми язвами на уровень слизеобразования

В биопсийной диагностике язвенной болезни существует проблема дискретности морфологического метода. Морфологическое исследование проведено у 80 больных путем изучения диагностических биоптатов, взятых из различных отделов желудка и двенадцатиперстной кишки (таблица 2). Возраст больных составил в среднем 59±2 лет (55+62 при р=0,05), мужчин среди них было 50, женщин - 30, курящих - 36. У 41 пациента имели место осложнения язвенного процесса: кровотечение (23), перфорация или пенетрация (3), рубцовые изменения (8), малигнизация (7).

Таблицы соотношения фактических частот клинических диагнозов основного заболевания, его осложнений и гистологических диагнозов показали, что только при хроническом воспалении (гастрите или дуодените) гистологический диагноз соответствует клиническому.

При осложненных язвах прослеживается связь между осложнениями основного заболевания и патогистологическим диагнозом. Проведя множественный и парный анализ соответствия в таблицах частот клинических диагнозов основного заболевания, его осложнений и патогистологического диагноза друг другу и их качественным признакам, установлено, что не имеют существенного значения (р<0,01) такие признаки заболевания, как количество и размеры язв и их локализация в определенном отделе органа (имеет значение лишь сам факт наличия язвенного процесса и его органная принадлежность). Предсказывающим анализом соответствия установлена слабая,

но достоверная корреляция между характером осложнения, наличием язвенного процесса, курением табака и полом.

Таблица 2

Морфологические показатели состояния слизистой оболочки

гастродуоденальной зоны при язвах (М±т)

Показа гель п IIP* OB** ХВ*** МИ ВЭМИ ИЛ-С04 HJI-CD8

Группировка но клиническому диагнозу 64±16

Хр. воспаление 7 2il 2±1 4±1 15±1 24±1 15U60

Язва желудка 33 2=Ю 4±0,3 5±0,3 18±1 23±1 100±7 62±8

Яша 12-нерст. 28 НО 2±0,2 3±0Д 15±1 26±1 120=19 89±10

кишки

Гинсрмшпический 6 1±0 1±1 4±1 16±5 2б±1 130±13 95±19

полип

1'ак б 2±0 4-tl 6±1 16±2 28±3 213±92 83±21

Группировка по осложнениям язвенного процесса

Orcyicnme 39 2±0 2±0,3 4±0,3 16±1 24±1 113±14 67±8

Дссфукция 26 1+0 3±0,3 3±0,3 14±1 25±1 123±10 92±11

Рубцевание 8 1±0 4±1 5±1 18±2 21±2 11I±19 75±14

Majmi мичации 7 2±0 5±1 6±1 18±2 29±2 150±44 69±11

Примечание: * - степень обсемененности Helicobacter Pylori, ** - степень острош воспаления, *** - степень хронизации воспаления

Но данным множественного анализа соответствий из патогистологиче-ских симптомов несущественными оказались отличия признаков сенсибилизации организма, фовеолярной гиперплазии, вид метаплазии и градация дис-нлазии эпителия слизистой оболочки. Имеет значение лишь сам факт наличия любой мегаплазии (причем двух степеней - в единичных железах или выраженный процесс) и дисплазии.

Кровотечение, перфорация и пенетрация были объединены для повышения значимости в одну группу деструктивных осложнений язвенной болезни. Для проведения количественного многомерного анализа были суммированы баллы качественных признаков, связанных с возможностью и видом осложнения заболевания - наличие язвы (Я), курения табака (К) и мужского пола (М). Новый признак (ЯКМ) изменялся в диапазоне от 0 до 3. Определен признак остроты воспаления с диапазоном от 0 до 6 - суммировались активность процесса и деструкция слизистой по данным гистологического исследования. Определен признак хронизации воспаления с диапазоном от 0 до 9, включающий степень атрофии и выраженность мононуклеарной инфильтра-

ции слизистой оболочки, наличие метаплазии (до 2 баллов) и дисплазии эпителия (1 балл).

Дискриминантным анализом пошаговым методом с включением установлены значимые различия между 5 группами заболеваний, рассматриваемых как основные в клиническом диагнозе, а именно: хроническое воспаление (гастрит или дуоденит), язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гиперпластический полип, рак (лямбда Уилкса=0,09). Дискриминация подтверждена процедурой канонического анализа. Дискриминирующими являются следующие признаки в порядке включения: осложнение, ЯКМ, хро-низация воспаления, ВЭМИ, возраст, острота воспаления, обсемененность НР, а также с малой ролью митотический индекс и количества СБ4 и СБ8 лимфоцитов.

Для основных заболеваний получена матрица функций классификации. С помощью этих функций стало возможным вычислить по формулам классификационные значения (метки) для вновь изучаемых объектов. Каждая функция позволяет для каждого образца и для каждой совокупности вычислить веса классификации по формуле:

= №¡1 *х1 + wi2*x2 +... + №1ш*хт + а

В ней индекс 1 обозначает соответствующую совокупность (заголовок столбца таблицы, т. е. клинический диагноз основного заболевания), а индексы 1, 2, ..., т обозначают т переменных (признаки соответственно и перечню в строках таблицы); С1 являются свободными членами для 1-ой совокупности, -ту - веса для )-ой переменной при вычислении показателя классификации для 1-ой совокупности; х) - наблюдаемое значение для соответствующего образца )-ой переменной. Величина 81 является результатом показателя классификации.

Для хронического воспаления: 8хв=192,2*(осложнение)-2,2*ЯКМ-0,2*(хронизация)+ВЭМИ-3,9*(возраст)-44,8*(острота)+15,6*(обсемененность НР)+ 0,2*СБ4-2,6*(митотический ин-декс)-0,2*СО8-9458,1

Для язвы желудка:

8яж=193,5*(осложнение)+0,7*ВЭМИ-3,9*(возраст)-44*(острота)+ 15,8*(обсемененность НР)+0,2*СБ4-2,5*(митотический индекс)-0,2*СБ8-9583,8

Для язвы двенадцатиперстной кишки:

8ядк=194,2*(осложнение)-ЯКМ-0,8*(хронизация)+1,2*ВЭМИ-4*(возраст)-44,9*(острота)+15,1*(обсемененность НР)+ 0,2*СБ4-2,6*( митотический индекс)-0,1 *СБ8-9658,9

Новый объект относится к той группе пролиферативных процессов, для которого классификационное значение максимально.

Установлена возможность значимой дискриминации между 4 группами больных, различающихся по осложнениям: отсутствие, деструкция, рубцевание, малигнизация (лямбда Уилкса=0,25). Дискриминация подтверждена

процедурой канонического анализа. Исключением является группа с рубцовыми изменениями, плохо дифференцируемая как от группы больных с деструктивными осложнениями, так и от группы больных без осложнений.

Дискриминирующими осложнения заболевания являются следующие признаки в порядке включения: гистологический диагноз, острота воспаления, основное заболевание, ЯКМ, хронизация воспаления, возраст, а также с малой ролью ВЭМИ. В модель не вошли переменные: обсемененность HP, количества CD4 и CD8 лимфоцитов, а также митотический индекс. Для осложнений так же, как и для основных заболеваний, получена матрица функций классификации.

Дискриминирующими для патогистологического диагноза являются следующие признаки в порядке включения: ВЭМИ, острота воспаления, мито-тический индекс, осложнения, количество CD4, хронизация воспаления, возраст, а также с малой ролью количество CD8 и клинический диагноз основного заболевания.

Из морфологических данных в дискриминации диагнозов основного заболевания большое значение имеет информация о характеристике воспаления (особенно его хронизации) и ВЭМИ, поставленный выше остроты воспаления, а также степень обсемененности HP. Для суждения об осложнении снижена, хотя и остается информативной, роль ВЭМИ. Не имеют значения степень обсемененности HP, индексы CD4 и CD8 лимфоцитов и митотический индекс. По-видимому, все они связаны с изменениями слизистой оболочки, а не глубже лежащих тканей. Они имеют отношение к индукции и трансформации заболевания, но не к виду осложнений, которые в большей степени связаны с состоянием стромы, а не эпителия.

Эндоскопические критерии заживления язвы не всегда позволяют с достаточной убедительностью утверждать о синхронном регрессе язвенного процесса. В этой связи проведены специальные ультразвуковые исследования желудка и двенадцатиперстной кишки у 159 больных с хроническими длительно незаживающими гастродуоденальными язвами (информативность метода составила 83,0%). Полученные данные позволили определить особенности динамики язвенного перипроцесса в стенке пораженного органа и отмечены 3 варианта исхода этого процесса на фоне проводимого лечения: 1 - полное восстановление, 2 - частичное восстановление, 3 - восстановление с дефектом.

Проведенные исследования показали, что после лечения, приведшего к рубцеванию хронической язвы, сохранение язвенного перипроцесса наблюдалось при локализации язвы в желудке у 14,9% больных, при локализации в луковице двенадцатиперстной кишки - у 10,8%, при залуковичной локализации - у 33,3%. У пациентов с сохраненным язвенным перипроцессом в стенке пораженного органа дальнейшее течение заболевания сопровождалось возникновением ближайших и отдаленных рецидивов заболевания. Совокупность результатов эндоскопического и ультразвукового исследования у больных с хроническими длительно незаживающими язвами желудка и две-

надцатиперстной кишки может служить дополнительным критерием отбора больных для оперативного лечения.

Результаты лечения больных с кровоточащими гастродуоденальными язвами обусловлены возможностью упреждения рецидива кровотечения. В этой связи проведено исследование по прогнозированию рецидива язвенного кровотечения у 80 больных, у которых кровотечение возобновилось на догоспитальном этапе или в стационаре при проведении консервативного лечения с учетом клинических, эндоскопических биохимических и иммунологических показателей. При использовании множественного анализа соответствия и попарного анализа установлены высоко значимые связи между развитием рецидива кровотечения и такими признаками, как степень кровопо-тери, размер и локализация язвы, резус-фактор, эндоскопическая картина источника кровотечения, метод эндоскопической остановки кровотечения, а также уровень белковосвязанного оксипролина и гексозаминов в крови. При проведении дискриминантного анализа выделены функции классификаций заболевания (рецидива кровотечения) и классификационные значения для вновь изучаемого объекта, включающие как клинико-эндоскопические признаки, так биохимические показатели.

Есть рецидив = - 96,46 + 4,00*прогноз рецидива + 7,22*гексозамины +0,25*белковосвязанный оксипролин +0,027*время от начала заболевания до поступления + 0,92*пульс +0,04*гемоглобин +10,69*эритроциты

Нет рецидива = - 83,75 + 2,53*прогноз рецидива + 6,89*гексозамины +0,24*белковосвязанный оксипролин +0,033 *время от начала заболевания до поступления + О,88*пульс - 0,02*гемоглобин +12,21 *эритроциты

Использование разработанной методики прогнозирования рецидивов кровотечения позволило у 24 больных заблаговременно выполнить резекцию желудка с благоприятным исходом и тем самым снизить частоту рецидивов с 15,0% до 4,5%.

При изучении всего периода наблюдения отмечено, что с течением времени изменился характер лечения больных с хроническими длительно незаживающими гастродуоденальными язвами. Если в первый и второй периоды основным методом лечения этой группы пациентов был оперативный (59,6% и 66,5%), то в третий и четвертый периоды оперировано соответственно только 42,6% и 51,5% больных. Показаниями к оперативному лечению в группе больных с хроническими язвами явились пенетрация язвы, пилородуоденальный стеноз в стадии суб- и декомпенсации, неэффективность длительного консервативного лечения хронических язв. В клинике методом выбора хирургического лечения при язвенной болезни являлась резекция желудка. Осложнения в послеоперационном периоде развились у 51 больного (14,8%), умерли 12 (3,5%) пациентов. Общая летальность в группе больных с хроническими язвами желудка и двенадцатиперстной кишки составила 1,9%.

В группе больных с прободной язвой послеоперационные осложнения отмечены у 7,3% больных. После операций по поводу прободных гастродуо-денальных язв умерли 42 (4,3%) больных, из них после ушивания язвы - 39 (4,2%), после резекции желудка - 3 (5,8%) пациентов. В 57,1% наблюдений причиной летальных исходов явился прогрессирующий перитонит.

Лечебная тактика у 1126 больных с язвенными гастродуоденальными кровотечениями определялась путем правильной диагностики источника и характера кровотечения, а также оценки тяжести состояния больного. Эндоскопические лечебные воздействия на источник кровотечения были предприняты у 575 больных (51,4%), в том числе у 183 (16,3%) пациентов с целью остановки активного продолжающегося кровотечения и с целью профилактики рецидива при остановившемся кровотечении - у 392 (35,0%). Эффективность эндоскопического гемостаза у больных с продолжающимся кровотечением составила 93,3%. Данные клинического исследования позволили выделить 3 группы больных: с отсутствием гемостаза - 16 пациентов (1,4%), с нестабильным гемостазом - 568 больных (50,4%), со стабильным гемостазом - 542 пациента (48,2%).

В двух последних группах это выделение осуществлялось также при помощи оценки риска повторения кровотечения в стационаре. Высокий риск рецидива кровотечения по клинико-лабораторным и эндоскопическим данным был определен как высокий у 568 (50,4%) больных. Тем самым ставились своевременные показания к операции или проводилось консервативное лечение. Больные, у которых кровотечение при лечебной эндоскопии остановить не удалось, были экстренно оперированы.

Все пациенты группы со стабильным гемостазом лечились консервативно с использованием в лечении сочетанного применения современных средств консервативной терапии язвенной болезни и методов лечебной эндоскопии. Рецидив кровотечения в группе больных со стабильным гемостазом развился у 22 (4,1 %) больных. В группе пациентов с нестабильным гемостазом у 147 (25,9%) возник рецидив кровотечения, что потребовало неотложного оперативного вмешательства или повторных лечебных эндоскопических мероприятий. Всего были оперированы 287 больных (25,5%). Экстренные оперативные вмешательства проведены у 38 (13,2%) пациентов, срочные - у 105 пациентов (36,6%). При изучении лечения больных с язвенными гастродуоденальными кровотечениями отмечено, что с течением времени произошли изменения в тактике их лечения в пользу консервативных (эндоскопических) методов с уменьшением хирургической активности с 53,8% до 12,7%.

Летальность в группе неоперированных больных составила 3,0%, послеоперационная летальность - 13,9%. С ростом тяжести кровопотери у больных летальность увеличивалась и составила при тяжелых язвенных кровотечениях 14,6%. При легкой степени кровопотери у больных летальность составила 0,8%, при кровопотере средней степени тяжести - 4,1%. Общая летальность у больных с язвенными гастродуоденальными кровотечениями за

анализируемый период составила 5,8 %. В период с 2000 по 2003 гг., при внедрении в практику результатов исследования уровень общей летальности удалось снизить до 1,9%, а послеоперационной - до 3,8%.

Общая летальность среди больных язвенной болезни составила 4,4% (рис 4). Совершенствование за последние годы лечебной тактики при осложненных гастродуоденальных язвах позволило снизить летальность при язвенной болезни до 2,3% или почти в 2 раза.

12

1985-1989 1990-1994 1995-1999 2000-2003

ш » Хроническая длительно незаживающая, стенозирующая язпа виииа Язва, осложненная кровотечением

Рис 4. Результаты лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в различные периоды наблюдения

Выводы

1. За последние 19 лет наблюдается изменение вариантов течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, что проявляется ростом числа осложнений в виде кровотечений (в 5,9 раз) и перфораций (в 2,1 раза). Количество плановых операций при хронической язве уменьшается, а хирургическая активность при гастродуоденальных язвенных кровотечениях снижается на 41,1%.

2. При осложненных гастродуоденальных язвах имеют место значительные изменения показателей метаболизма соединительной ткани в сыворотке крови и слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки. Степень нарушений определяется размерами язвенного дефекта, степенью деструкции стенки органа и возрастом больных. Более выраженные сдвиги характерны для содержания свободного и белковосвязанного оксипролина, гексозаминов, сиаловых кислот и диеновых конъюгатов. Их отклонение от нормы колеблется от 9,8% до 75%.

3. При перфоративных и кровоточащих гастродуоденальных язвах наблюдается супрессия Т-клеточного звена иммунитета на фоне дисиммуноглобули-немии. Данные нарушения проявляются увеличением в сыворотке крови цитотоксических лимфоцитов (CD8+) соответственно на 31,6% и 57,9%, циркулирующих иммунных комплексов в 2,2 - 2,5 раза, фактора некроза опухоли-альфа в 2,7 раза и снижением фагоцитарной активности нейтрофи-лов на 40,4%.

4. При язвенной болезни частота геликобактерной обсемененности гастро-дуоденальной слизистой оболочки достигает 84,2%. Высокая степень гели-кобактерной обсемененности сопровождается повышением уровня лейкоцитарной инфильтрации слизистой оболочки и кислотообразования со снижением компенсации ощелачивания и секреции слизи. С увеличением размера язвы концентрация в сыворотке крови фактора некроза опухоли-альфа возрастает.

5. При развитии воспалительных, язвенно-деструктивных и пролифера-тивных заболеваний гастродуоденальной зоны в слизистой оболочке пораженных органов возникают морфологические изменения, отражающие участие в них гомеостатических реакций (воспаление, иммунитет, регенерация). При этом наиболее информативными являются митотический индекс и индексы внутриэпителиальных мононуклеарных лейкоцитов, CD4 и CD8 лимфоцитов.

6. Наиболее значимыми для дискриминации клинических и гистологических диагнозов и осложнений язвенной болезни являются индекс внутриэпи-телиальных мононуклеарных лейкоцитов и балльные показатели остроты и хронизации воспаления. Изменения в митотической активности эпителия и количестве внутриэпителиальных CD4 и CD8 лимфоцитов с развитием осложнений связаны мало.

7. После рубцевания язвы при желудочных и дуоденальных язвах у 10,8% - 33,3% пациентов сохраняется по данным ультразвукового исследования язвенный перипроцесс. Это способствует возникновению рецидива заболевания и является дополнительным критерием для расширения показаний к оперативному лечению данного контингента больных.

8. Для прогнозирования рецидива язвенного кровотечения наиболее значимыми являются степень кровопотери, размер и локализация язвы, эндоскопические признаки, степень эффективности эндоскопического гемостаза, а также повышение в сыворотке крови белковосвязанного оксипролина и

гексозаминов. Их использование при проведении дискриминантного анализа позволило заблаговременно прогнозировать рецидивы кровотечения и снизило их частоту с 15,0% до 4,5 %.

9. Своевременное прогнозирование осложнений при гастродуоденальных язвах с учетом изменений метаболических, иммунологических и морфологических показателей позволило уменьшить уровень летальности у больных с хроническими длительно незаживающими язвами с 2,3% до 1,5%, при прободных язвах - с 5,6% до 3,3%, при кровоточащих язвах - с 9,6% до 1,9%. При этом послеоперационная летальность при гастродуоденальных язвенных кровотечениях уменьшилась с 14,2% до 3,8%.

Практические рекомендации

1. Повышение в сыворотке крови белковосвязанного оксипролина и гексо-заминов в периульцерозной слизистой оболочке, а также снижение фагоцитарной активности нейтрофилов при увеличении в крови уровня циркулирующих иммунных комплексов и цитотоксических лимфоцитов (CD8+) являются критериями прогрессирования язвенного процесса и свидетельствуют о необходимости продолжения противоязвенной терапии.

2. Стойкое увеличение в сыворотке крови концентрации фактора некроза опухоли-альфа в совокупности с результатами эндоскопии отражает активность деструктивного процесса в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки с возможным развитием гастродуоденальных кровотечений.

3. Эффективность противоязвенного лечения должна оцениваться с учетом степени эрадикации Helicobacter pylori, кислотообразующей функции желудка и уровня слизеобразования. При сохранении геликобактерной обсеме-ненности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки условия для рецидива заболевания сохраняются.

4. При прогнозировании течения заболевания и возможного развития осложнений морфологическая оценка биопсийного материала должна включать уровень митотического индекса, индексов внутриэпителиальных моно-нуклеарных лейкоцитов и внутриэпителиальных лимфоцитов CD4+ и CD8+.

5. В случае рубцевания желудочной и дуоденальной язвы, но при сохранении по данным ультразвукового исследования язвенного перипроцесса в стенке органа вероятность рецидива язвы достаточно высока, что является дополнительным аргументом для расширения показаний к хирургическому лечению.

6. Применение дискриминантного анализа при оценке течения язвенного процесса с использованием клинических, эндоскопических и метаболических параметров позволяет прогнозировать развитие осложнений, снизить их частоту и проводить целенаправленную превентивную терапию.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Эндоскопическое лазерное облучение в комплексном лечении гастро-дуоденальных язв /Соавт. Орехова А.П., Введенский В.П., Мишурова Е.А.// Тез. VII Съезда хирургов Молдовы. Кишинев.-1991.- С. 245-246.

2. Изменение в хирургической тактике при кровотечениях из верхних отделов желудочно-кишечного тракта в связи с возможностями эндоскопии /Соавт. Белокуров Ю.Н., Рыбачков В.В., Завьялова Н.И. и др.// Сб. «Актуальные вопросы брюшной хирургии». Волгоград.- 1993.-С. 57-58.

3. Диашостические и лечебные возможности экстренной лапароскопии /Соавт. Белокуров Ю.Н., Баранов ГА, Завьялова Н.И.// Сб. научн. труд. Пленума проблемной комиссии по неотложной хирургии «Актуальные вопросы неотложной хирургии». Москва.- 1994.-С. 52-56.

4. Диашостические и лечебные возможности экстренной лапароскопии /Соавт. Завьялова Н.И., Баранов ГА, Сальников Е.В.// Клин. мед.-1995.-XS2.-C.61.

5. Неотложная лапароскопическая диагностика в экстренной хирургии брюшной полости /Соавт. Белокуров Ю.Н., Баранов Г.А., Завьялова Н.И.// Тез. VIII Всерос. Съезда хирургов. Краснодар.- 1995.-С. 573-575.

6. Хирургическая тактика при гастродуоденальных кровотечениях в связи с возможностями эндоскопии /Соавт. Рыбачков В.В., Парунов СИ., Введенский B.II.//C6. «Современные тенденции гастроэнтерологии». Ижевск.-1998.-С. 15-16.

7. Эндоскопический метод лечения язв кардиального отдела желудка /Соавт. Введенский В.П., Флегонтов Б.В.// Юбил.сб.научн.трудов «Актуальные проблемы медицины». Воронеж.- 1998.-С. 360-361.

8. Активированные внутриэпителиальные лимфоциты в различных про-лиферативных процессах в желудке /Соавт. Евгеньева Е.В., Надежин А.С., Панченко К.И.// Юбил.сб.научн.трудов «Актуальные проблемы медицины». Воронеж.- 1998.-С. 229.

9. Хирургическая и эндоскопическая тактика при гастродуоденальных кровотечениях язвенной этиологии /Соавт. Рыбачков В.В., Баранов Г.А., Завьялова Н.И. и др.// Сб. научн. работ «Скорая помощь 2000. Неотложные состояния на догоспитальном этапе». Москва.- 2000.-С. 75-77.

10. Внутриэнителиальные лимфоциты и митотический индекс эпителия при острых язвах /Соавт. Панченко К.И., Надежин А.С., Уткина И.Е.// Сибирский журн. гастроэнтерологии и геиатологии. Томск.- 2000.-№ 11.-С. 180. И. К оценке прогнозирования деструкции язвы желудка и двенадцатиперстной кишки /Соавт. Рыбачков В.В., Потапов П.П., Шичкин Н.А., Щепин М.А.// Сибирский журн. гастроэнтерологии и гепатологии. Томск.- 2000.-№

11.-С. 189.

12. Нерешенные вопросы язвенных кровотечений /Соавт. Рыбачков В.В., Серебряков В.Н., Завьялова Н.И. и др.// Сб.научн.трудов выездного пленума Межведомственного научного совета по проблемам скорой мед.помощи РАМИ и МЗ РФ. Омск.- 2000.-С. 199-201.

13. Изменение параметров катаболизма биополимеров соединительной ткани у больных с осложненными формами язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки/Соавт. Шичкин НА//2-ая Росс.конф.молодых ученых России «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». Москва. -2001.-С. 348-349.

14. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами // Научно-практ. ревматол. 2001.-№ З.-С. 36.

15. О значении инфекции Helicobacter pylori в течении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки /Соавт. Флегонтов Б.В., Введенский В.П., Баранов ГЛ. и др.// Мат.Всеросс.конф. «Вопросы преподавания общей хирургии. Общие вопросы хирургической инфекции». Ростов-на-Дону. -2001.-С. 351-352.

16. Консервативное лечение демпинг-синдрома /Соавт. Флегонтов Б.В., Смирнов А.В.//Тез. докл. V научн.- практ. конф. «Современные тенденции развития гастроэнтерологии». Ижевск.- 2000.-С. 286-287.

17. Иммуноглобулин G на эпителии желудка при пролиферативных процессах /Соавт. Панченко К.И., Надежин АС.// Мат.Всеросс.научн.конф. по патологической анатомии «Актуальные вопросы патологии человека». Мо-сква.-2001.-С. 152-154.

18. Рациональное использование однорядного кишечного шва /Соавт. Петренко Т.Ф., Дряженков Г.И., Михонов А.И. и др.// Сб.научн.трудов «Итоги и перспективы малоинвазивной хирургии при неотложных состояниях». Мо-сква.-2001.-С. 198-200.

19. Количество внутриэпителиальных CD4+ лимфоцитов и степень опухолевой прогрессии в толстой кишке /Соавт. Надежин А.С, Денисов Н.В.// Морфология. -2001. №120 (4).-С. 79.

20. Степень обсемененности Helicobacter Pylori (HP) у хирургических больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки /Соавт. Белокуров Ю.Н., Тевяшов А.В., Сим М.И. и др.// Тез.научн.практ.конф. хирургов, посвященной 55-летию научного хирургического общества на Кавказских Минеральных водах «Инфекция в хирургии». Ставрополь.- 2001.-С. 149-150.

21. Состояние иммунитета и метаболических процессов у больных с осложненным течением язвенной болезни /Соавт. Малофеева Э.В., Потапов П.П., Граменицкий А.Б. и др.// Сб.научн.трудов «Актуальные вопросы хирургии гепатопанкреатодуоденальной зоны». Красноярск.- 2001.-С. 80-81.

22. О тактике лечения больных с желудочным кровотечением язвенного характера /Соавт. Серебряков В.Н., Мишин М.Е., Сим М.И. и др.// Сб.научн.трудов «Актуальные вопросы хирургии гепатопанкреатодуоде-нальной зоны». Красноярск.- 2001.-С. 172.

23. Эндоскопическая диагностика и лечение синдрома Дьелафуа. /Соавт. Баранов Г.А., Парунов СИ.// Сб. тез. 6-го Московского междунар. конгресса по эндоскопической хирургии. Москва.- 2002.-С. 44-45.

24. Осложнения гастродуоденальных язв при ревматических заболеваниях //Научно-практ. ревматология,- 2002.-№ 4.-С. 88.

25. Диагностика и лечение осложненных форм язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки /Соавт. Рыбачков В.В., Шичкин Н.А., Сим М.И.// Мат. науч.-практ. конф. врачей, посвященной 100-летию хирургической службы Тверской области «Успенские чтения». Тверь.- 2002.-С.122-123.

26. Гастродуоденальные кровотечения. Современные подходы к лечению / Соавт. Рыбачков В.В., Серебряков В.Н., Шичкин Н.А.// Мат. 18-ой Всеросс. научн.конф. с международ, участием «Физиология и патология пищеварения;). Геленжик.- 2002.-С. 212-213.

27. Изменение кислотности желудочного сока после оперативных вмешательств при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки /Соавт. Белокуров Ю.Н., Чумичкин Д.Н., Сим М.И.// Мат. регион, научно-практ.конф. врачей хирург, профиля «Актуальные проблемы современной хирургии». Нальчик.-2002.-С. 17.

28. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и ее осложнения /Соавт. Рыбачков В.В., Граменицкий А.Б., Флегонтов Б.В.// Хирургические болезни. МЗ РФ. Ярославль.- 2002.-С. 168-187.

29. Острые гастродуоденальные кровотечения /Соавт. Рыбачков В.В., Гра-меницкий А.Б., Баранов Г.А.// Хирургические болезни. МЗ РФ. Ярославль.-

2002.-С. 187-202.

30. Прогнозирование рецидивов гастродуоденальных кровотечений язвенной этиологии /Соавт. Рыбачков В.В., Панченко К.И., Шичкин НА// Сб.тез. 7-го Московского междунар. конгресса по эндоскопической хирургии. Москва. -

2003.-С. 337-338.

31. Прогнозирование осложнений язвенной болезни /Соавт. Панченко К. И., Уткина И.Е., Шичкин НА», Сим М.И.// Мат. V Российск. научн. форума «Хирургия 2004». Москва.- 2004.-С. 144-145.

32. Фактор некроза опухоли при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки /Соавт. Рыбачков В.В., Баранов А.А., Сим М.И., Шичкин НА// Мат. V Российск. научн. форума «Хирургия 2004». Москва.- 2004.-С. 169-170.

33. Количество внутриэпителиальных лейкоцитов как критерий диагностики гастродуоденальных язв /Соавт. Надежин А.С, Панченко К.И.// Морфологические ведомости.- 2005.- № 1-2.- С. 82-84.

34. Осложненные гастродуоденальные язвы /Соавт. Рыбачков В.В.// Хирур-гия.-2005.-№ 3.-С. 27-29.

Дряженков Игорь Геннадьевич (Россия) Клинические и морфологические аспекты осложненных гастродуоденальных язв

Работа основана на наблюдении за 3217 больными язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки и ее осложнений. Проведено определение изменений метаболизма соединительной ткани и перекисного окисления липидов в крови и слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки пациентов при осложненном течении язвенной болезни, исследованы иммунопатологические аспекты осложненных гастродуоденальных язв. Произведена оценка факторов агрессивных и защитных свойств желудочного содержимого. Дана характеристика морфологических признаков слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки при различных вариантах течения язвенной болезни. Выявлены основные факторы риска, разработаны прогностические критерии течения язвенной болезни и осложнений и проведено их включение в лечебную тактику. Своевременное прогнозирование осложнений при гастродуоденальных язвах с учетом изменений метаболических, иммунологических и морфологических показателей позволило уменьшить уровень летальности у больных с хроническими язвами с 2,3% до 1,5%, при прободных язвах - с 5,6% до 3,3%, при кровоточащих язвах - с 9,6% до 1,9%.

Igor G. Dryazhenkov (Russia) Clinical and morphological aspects of complicated gastroduodenal ulcers

The work is based on supervision over 3217 patients with the ulcerative disease ofthe stomach and duodenum and its complications. The changes in metabolism of a connective tissue and peroxidic oxidation of lipids in blood and mucous of a stomach and duodenum of the patients with the complicated forms of ulcerative disease were determinated. Immunopathological aspects of the complicated gastroduodenal ulcers were investigated. The estimation of the factors of aggressive and protective properties of gastric contents was made. The characteristic of morphological attributes of a mucous of a stomach and duodenum was given at a various forms of ulcerative disease. The major factors of risk were revealed. The prognosis criteria of ulcerative disease and its complications were developed. These criteria were included in medical tactics. The well-timed forecasting of complications of the ulcerative disease in view of changes of metabolism, immu-nological and morphological parameters had allowed to reduce a death rate in patients with the chronic gastric ulcers from 2,3 % up to 1,5 %, in perforative ulcers - from 5,6 % up to 3,3 %, in bleeding ulcers - from 9,6 % up to 1,9 %.

Лицензия ПД 00661 от 30.06.2002 г. Подписано в печать 16.05.05. Формат 60x84/16. Печ.л.2. Заказ 852. Тираж 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета 150028, г. Ярославль, ул. Советская, 14 а.

s w .

н тяж '"9ni

Заболевания органов желудочно-кишечного тракта занимают значительное место в структуре болезней внутренних органов и практически не уступают в этом плане сердечно-сосудистой патологии (В.Т.Ивашкин, С.И.Рапопорт, 2003). По мнению ведущих гастроэнтерологов мира, язвенная болезнь —это национальная проблема (Ю.М.Панцырев и соавт., 2003).

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки занимает одно из ведущих мест среди болезней желудочно-кишечного тракта и поражает около 10% работоспособного населения России (В.Т.Ивашкин, 2004; В.В.Осипов и соавт., 2004).

Распространенность язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки возросла с 1556,6 больных на 100 000 населения в 1997 году до 1611,3 в 1999 году. Число больных с желудочно-кишечными кровотечениями увеличилось соответственно с 29000 в 1990 году до 75000 в 2001 году. Этот рост соответствует динамике частоты желудочно-кишечных кровотечений во всем мире (В.Т.Ивашкин, 2001, 2004; Н.Н.Крылов, 2001; А.Кл^отег ег а1., 2000).

Согласно современным представлениям, патогенез язвенной болезни сводится к нарушению динамического равновесия между факторами кислот-но-пептической агрессии желудочного содержимого и элементами защиты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (С.И.Пиманов, 2000; Ю.В.Васильев, Н.В.Яшина, 2001). Значимость агрессивных факторов в генезе язвообразования не вызывает сомнения. Однако удельный вес каждого из факторов в генезе язвообразования и формирования ее клинического течения изучен недостаточно. Установление значимости инфекционного начала, кислотно-пептической агрессии и защиты слизистой оболочки в рецидивиро-вании язвенной болезни определит индивидуальный подход к лечению данной категории больных и, безусловно, повысит его эффективность.

Важное значение в развитии рассматриваемой патологии принадлежит исходному состоянию как организма в целом, так и его иммунной системы

В.Г.Жуховицкий, 1993; Л.Андерсен и соавт., 1999; В.Д.Прокопенко и соавт., 2001; В.Г.Вербицкий и соавт., 2004). Поэтому изучение иммунного статуса и цитокинового профиля с целью получения более полных представлений о роли иммунных изменений в патогенезе язвенной болезни и ее осложнений представляется актуальным. Недостаточно изучены процессы метаболических изменений при язвенной болезни и их влияние на степень деструкции стенки органа, особенно при острых язвенных осложнениях.

В патогистологической диагностике язвенной болезни остается ряд нерешенных вопросов. Важно знать, какие клинико-анатомические признаки связаны с наличием язвенной болезни, а также какие морфологические признаки связаны с наличием осложнений язвенной болезни и, возможно, свидетельствуют о вероятности развития последних.

В последние годы активно разрабатываются факторы риска и прогностические критерии заболеваний гастроэнтерологического профиля. Основные факторы риска язвенной болезни оказывают выраженное влияние на прогноз заболевания (В.Н.Сацукевич и Д.В.Сацукевич, 1999; В.В.Осипов и соавт., 2004).

Внедрение новых лекарственных препаратов, к сожалению, не оказало существенного влияния на частоту осложнений гастродуоденальных язв. Консервативное лечение язвенной болезни, несмотря на успехи применения современных средств, нельзя признать монопольным. От оперативного лечения язвенной болезни отказываться преждевременно, поскольку 15-20% больных требуют хирургической коррекции (И.З.Козлов и соавт., 2001; В.П.Петров, 2001; В.П.Сажин, А.В.Федоров, 2001; В.Н.Сацукевич, 2001; Г.А.Булгаков и соавт., 2002).

Тенденции к уменьшению осложнений язвенной болезни не отмечается (Ю.М.Панцырев и соавт. 2000; С.Р.8шат, 2000). Возрастная медиана пациентов с осложнениями язвенной болезни значительно повысилась за последние

20 лет. Как показали проведенные исследования, за последнее время хирургическая активность при хронических язвах уменьшилась более чем в 2 раза. В тоже время количество больных с прободными язвами возросло в 1,4-3 раза, а с кровоточащими язвами в 1,4-4 раза (В.Н.Шиленок и соавт, 1999; Г.А.Булгаков и В.А.Кубышкин, 2001; В.П.Петров, 2001; О.Ч.Хаджиев, В.И.Лупальцев, 2001; М.И.Кузин, 2001; Г.А.Булгаков и соавт., 2002; Ю.М.Панцырев и соавт., 2003; В.С.Савельев, 2004; М.И^гапс! е1 а1., 1996; Ь.АаЬаккеп, 2001).

Поученные данные свидетельствуют об изменении течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, что проявляется неуклонным ростом острых деструктивных форм данного заболевания. В этой связи приобретают значение исследования, направленные на выявление предпосылок, которые могут привести к повреждению стенки желудка или двенадцатиперстной кишки со всеми вытекающими последствиями. Однако, следует признать, что несмотря на чрезвычайную значимость данного направления, имеющиеся результаты в основном характеризуются констатацией тех или иных осложнений или вариантов лечебной тактики (А.К.Бабалич 1999; В.Н.Шиленок и соавт., 1999; Б.И.Мирошников и Н.С.Чечурин 2000; Ю.Г.Кадышев 2001).

Проблема хирургического лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки также до конца остается нерешенной. Отсутствие общеизвестных и четких критериев отбора больных язвенной болезнью для своевременного оперативного лечения остается отрицательным фактором, обуславливающим значительное увеличение числа больных с осложненными формами заболевания. В связи с этим прогнозирование течения язвенной болезни на стадии угрозы развития осложнений по объективным критериям заболевания может служить дополнительным аргументом для оптимизации тактики лечения.

Изложенные моменты явились отправными для проведения настоящего исследования.

Цель исследования:

Улучшение результатов лечения больных с осложненными гастродуоде-нальными язвами.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и варианты течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и ее осложнений.

2. Определить выраженность изменений метаболизма соединительной ткани и перекисного окисления липидов в крови и слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки при осложненном течении язвенной болезни.

3. Исследовать иммунопатологические аспекты осложненных гастродуоденальных язв с выделением вектора иммунных нарушений.

4. Оценить факторы агрессивных и защитных свойств желудочного содержимого и их роль в возникновении язвы и ее рецидивировании.

5. Дать характеристику морфологическим признакам и регенераторной активности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при различных вариантах течения язвенной болезни с уточнением особенностей их пато- и морфогенеза.

6. Выявить основные факторы риска и разработать прогностические критерии течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и ее осложнений.

Научная новизна

1. Прогрессирование деструкции стенки желудка и двенадцатиперстной кишки сопровождается нарушением показателей метаболизма соединительной ткани в сыворотке крови и слизистой оболочке. Более выраженные сдвиги прослеживаются со стороны свободного и белковос-вязанного оксипролина, гексозаминов и диеновых конъюгатов.

2. Выявлено, что при осложненных гастродуоденальных язвах развивается супрессия Т-клеточного звена иммунитета, проявляющаяся повышением в сыворотке крови дитотоксических лимфоцитов, циркулирующих иммунных комплексов и фактора некроза опухоли-альфа. Степень нарушений определяется спецификой осложнения и его продолжительностью.

3. Показано, что наиболее значимыми факторами агрессии при язвенной болезни являются уровень кислотообразования, геликобактерная об-семененность и лейкоцитарная инфильтрация слизистой оболочки и концентрация в сыворотке крови фактора некроза опухоли-альфа. Их выраженность определяется локализацией язвы.

4. Установлено, что при гастродуоденальных язвах морфологические изменения со стороны слизистой развиваются и за пределами основного очага поражения. Это проявляется изменением митотического индекса и индекса внутриэпителиальных мононуклеарных лейкоцитов и CD4, CD8 лимфоцитов.

5. Определены возможности дискриминантного анализа в прогнозировании течения язвенной болезни. Установлено, что с этой целью можно использовать эндоскопические признаки, показатели оксипролина и гексозаминов в сыворотке крови, фагоцитарную активность нейтро-филов и величину митотического индекса.

6. Выявлено, что при сохранении активности факторов агрессии и наличии ультразвуковых признаков язвенного перипроцесса необходимо расширять показания к оперативному лечению.

Практическая значимость

Установлено значение факторов иммунитета в поддержании язвенного процесса и его прогрессировании.

Выявлены метаболические критерии, отражающие деструкцию стенки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Определено значение сывороточной концентрации ФНО-альфа в активизации течения язвенной болезни.

Разработаны морфологические показатели для прогнозирования осложненного течения заболевания на основании определения митотического индекса и индексов внутриэпителиальных мононуклеарных лейкоцитов, CD4 и CD8 лимфоцитов.

Выявлены факторы риска в прогнозировании течения язвенной болезни.

Установлены диагностические возможности ультразвукового исследования желудка и двенадцатиперстной кишки в оценке течения язвенной болезни.

На основании дискриминантного анализа клинических, метаболических, морфологических и иммунологических показателей выявлены дополнительные критерии для показаний к хирургическому лечению данного контингента больных и проведению превентивной терапии с целью снижения частоты осложнений язвенной болезни.

Результаты исследования могут быть использованы в практическом здравоохранении на базе поликлиник, в отделениях хирургического профиля районных, городских, областных больниц.

В работу учреждений практического здравоохранения внедрена Разработанная программа прогнозирования течения язвенной болезни. Ее использование может оказать помощь при прогнозировании течения заболевания и решении вопроса об объеме и интенсивности лечения.

Полученные данные внедрены в учебный процесс на кафедрах госпитальной хирургии и патологической анатомии Ярославской государственной медицинской академии. Разработанные методы прогнозирования течения язвенной болезни используются в практической деятельности в МУЗ городская клиническая больница № 9 и МСЧ АО «Автодизель» г. Ярославля.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Течение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки за последние годы изменилось в сторону преобладания деструктивных форм. За этот период времени частота кровотечений увеличилась в 5,9 раза, а перфораций - в 2,1 раза. При этом хирургическая активность при гастродуоденаль-ных кровотечениях снизилась до 12,7%.

2. При осложненных гастродуоденальных язвах появляются значительные нарушения показателей метаболизма соединительной ткани в сыворотке крови и слизистой оболочке периульцерозной зоны. Степень нарушений определяется размерами язвенного дефекта и степенью деструкции стенки органа.

3. Прогрессирование язвенной болезни по деструктивному типу сопровождается супрессией Т-клеточного и угнетением фагоцитарного звеньев иммунитета. Наибольшие сдвиги проявляются со стороны фагоцитарной активности нейтрофилов, циркулирующих иммунных комплексов, цитотоксических лимфоцитов с фенотипом С08+, фактора некроза опухоли-альфа.

4. Основными факторами риска, способствующими рецидиву и прогрессиро-ванию язвы являются: степень геликобактерной обсемененности и лейкоцитарной инфильтрации слизистой оболочки, нарушение кислотообразования с повышением концентрации в сыворотке крови фактора некроза опухоли-альфа.

5. Среди морфологических изменений наиболее информативными для прогнозирования течения язвенной болезни и развития осложнений являются индексы структур, ответственных за регенерацию, воспаление и иммунитет.

6. Одним из критериев показаний к хирургическому лечению язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки является сохранение по данным ультразвукового исследования язвенного перипроцесса в стенке органа.

7. Эффективность превентивной терапии при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и частота осложнений могут прогнозироваться при применении дискриминантного анализа с учетом клинических, эндоскопических и метаболических показателей.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на следующих конференциях, заседаниях и съездах: 5-й научно-практической конференции «Современные тенденции развития гастроэнтерологии» (Ижевск, 2000), Пленуме межведомственного научного совета по проблемам скорой медицинской помощи и проблемной комиссии «Неотложная хирургия» РАМН (Омск,

2000), XVIII Юбилейной научно-практической конференции врачей медико-санитарной части НЯ НПЗ, посвященной 45-летию МСЧ НПЗ (Ярославль,

2001); Дорожном семинаре «Тактика ведения больных с желудочно-кишечными кровотечениями» (Ярославль, 2001); XVIII Научно-практической конференции «Совершенствование преемственности как важное условие повышения качества и эффективности лечебно-диагностической работы медицинских учреждений здравоохранения г. Ярославля» (Ярославль, 2001); Выездном пленуме проблемной комиссии «Неотложная хирургия» межведомственного научного совета по хирургии РАМН и Минздрава РФ (Ярославль, 2001); Всероссийской конференции «Вопросы преподавания общей хирургии. Общие вопросы хирургической инфекции» (Ростов-на-Дону, 2001); III Научно-практической конференции врачей России «Успенские чтения»

Тверь, 2003); Городской научно-практической конференции, посвященной 100-летию профессора А. К. Шилова (Ярославль, 2003); Ярославском областном обществе хирургов (2003); 7-ом Московском международном конгрессе по эндоскопической хирургии (Москва, 2003); X Съезде медицинских и фармацевтических работников Ярославской области, посвященном 225-летию губернского здравоохранения и 85-летию департамента здравоохранения (Ярославль, 2003); Дорожном семинаре «Внутригоспитальная инфекция» (Ярославль, 2004); V Российском научном форуме «Хирургия 2004» (Москва, 2004); на межкафедральном совещании хирургических кафедр Ярославской государственной медицинской академии (Ярославль, 2005); на заседании кафедры хирургии Российского университета дружбы народов (Москва, 2005).

Публикации

По результатам исследования опубликовано 34 печатные работы, из них 23 в центральной печати.

16

276 ВЫВОДЫ

1. За последние 19 лет наблюдается изменение вариантов течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, что проявляется ростом числа осложнений в виде кровотечений (в 5,9 раз) и перфораций (в 2,1 раза). Количество плановых операций при хронической язве уменьшается, а хирургическая активность при гастродуоденальных язвенных кровотечениях снижается на 41,1%.

2. При осложненных гастродуоденальных язвах имеют место значительные изменения показателей метаболизма соединительной ткани в сыворотке крови и слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки. Степень нарушений определяется размерами язвенного дефекта, степенью деструкции стенки органа и возрастом больных. Более выраженные сдвиги характерны для содержания свободного и белковосвязанного оксипролина, гексозаминов, сиаловых кислот и диеновых конъюгатов. Их отклонение от нормы колеблется от 9,8% до 75%).

3. При перфоративных и кровоточащих гастродуоденальных язвах наблюдается супрессия Т-клеточного звена иммунитета на фоне дисиммуног-лобулинемии. Данные нарушения проявляются увеличением в сыворотке крови цитотоксических лимфоцитов (С08+) соответственно на 31,6% и 57,9%, циркулирующих иммунных комплексов в 2,2 - 2,5 раза, фактора некроза опухоли-альфа в 2,7 раза и снижением фагоцитарной активности ней-трофилов на 40,4%.

4. При язвенной болезни частота геликобактерной обсемененности га-стродуоденальной слизистой оболочки достигает 84,2%. Высокая степень геликобактерной обсемененности сопровождается повышением уровня лейкоцитарной инфильтрации слизистой оболочки и кислотообразования со снижением компенсации ощелачивания и секреции слизи. С увеличением размера язвы концентрация в сыворотке крови фактора некроза опухоли-альфа возрастает.

5. При развитии воспалительных, язвенно-деструктивных и пролифера-тивных заболеваний гастродуоденальной зоны в слизистой оболочке пораженных органов возникают морфологические изменения, отражающие участие в них гомеостатических реакций (воспаление, иммунитет, регенерация). При этом наиболее информативными являются митотический индекс и индексы внутриэпителиальных мононуклеарных лейкоцитов, CD4 и CD8 лимфоцитов.

6. Наиболее значимыми для дискриминации клинических и гистологических диагнозов и осложнений язвенной болезни являются индекс внутри-эпителиальных мононуклеарных лейкоцитов и балльные показатели остроты и хронизации воспаления. Изменения в митотической активности эпителия и количестве внутриэпителиальных CD4 и CD8 лимфоцитов с развитием осложнений связаны мало.

7. После рубцевания язвы при желудочных и дуоденальных язвах у 10,8% - 33,3% пациентов сохраняется по данным ультразвукового исследования язвенный перипроцесс. Это способствует возникновению рецидива заболевания и является дополнительным критерием для расширения показаний к оперативному лечению данного контингента больных.

8. Для прогнозирования рецидива язвенного кровотечения наиболее значимыми являются степень кровопотери, размер и локализация язвы, эндоскопические признаки, степень эффективности эндоскопического гемостаза, а также повышение в сыворотке крови белковосвязанного оксипролина и гексозаминов. Pix использование при проведении дискриминантного анализа позволило заблаговременно прогнозировать рецидивы кровотечения и снизило их частоту с 15,0% до 4,5 %.

9. Своевременное прогнозирование осложнений при гастродуоденаль-ных язвах с учетом изменений метаболических, иммунологических и морфологических показателей позволило уменьшить уровень летальности у больных с хроническими длительно незаживающими язвами с 2,3% до 1,5%, при прободных язвах - с 5,6% до 3,3%, при кровоточащих язвах - с 9,6% до 1,9%. При этом послеоперационная летальность при гастродуоденальных язвенных кровотечениях уменьшилась с 14,2% до 3,8%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Повышение в сыворотке крови белковосвязанного оксипролина и гексозаминов в периульцерозной слизистой оболочке, а также снижение фагоцитарной активности нейтрофилов при увеличении в крови уровня циркулирующих иммунных комплексов и цитотоксических лимфоцитов (CD8+) являются критериями прогрессирования язвенного процесса и свидетельствуют о необходимости продолжения противоязвенной терапии.

2. Стойкое увеличение в сыворотке крови концентрации фактора некроза опухоли-альфа в совокупности с результатами эндоскопии отражает активность деструктивного процесса в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки с возможным развитием гастродуоденальных кровотечений.

3. Эффективность противоязвенного лечения должна оцениваться с учетом степени эрадикации Helicobacter pylori, кислотообразующей функции желудка и уровня слизеобразования. При сохранении геликобактерной обсеменен-ности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки условия для рецидива заболевания сохраняются.

4. При прогнозировании течения заболевания и возможного развития осложнений морфологическая оценка биопсийного материала должна включать уровень митотического индекса, индексов внутриэпителиальных мононукле-арных лейкоцитов и внутриэпителиальных лимфоцитов CD4+ и CD8+.

5. В случае рубцевания желудочной и дуоденальной язвы, но при сохранении по данным ультразвукового исследования язвенного перипроцесса в стенке органа вероятность рецидива язвы достаточно высока, что является дополнительным аргументом для расширения показаний к хирургическому лечению.

6. Применение дискриминантного анализа при оценке течения язвенного процесса с использованием клинических, эндоскопических и метаболических параметров позволяет прогнозировать развитие осложнений, снизить их частоту и проводить целенаправленную превентивную терапию.