Клинические и метаболические последствия хирургической и естественной менопаузы и их гормональная коррекция

Павлова, Алла Петровна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинические и метаболические последствия хирургической и естественной менопаузы и их гормональная коррекция

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Павлова, Алла Петровна Барнаул 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинические и метаболические последствия хирургической и естественной менопаузы и их гормональная коррекция

На правах рукописи

Павлова Алла Петровна

КЛИНИЧЕСКИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ХИРУРГИЧЕСКОЙ И ЕСТЕСТВЕННОЙ МЕНОПАУЗЫ И ИХ ГОРМОНАЛЬНАЯ КОРРЕКЦИЯ

14.00.01 — акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФ».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Аккер Людмила Валентиновна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Фадеева Наталья Ильинична кандидат медицинских наук Григорьева Елена Евгеньевна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ»

Защита диссертации состоится «29» сентября 2004 г. в 10-00 часов на заседании диссертационного совета К 208.002.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФ » (656038, Россия, г. Барнаул, пр. Ленина,40).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФ »(658031 Россия, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126).

Автореферат разослан августа 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

2005-4 12665

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

В связи с увеличением продолжительности жизни в современном обществе растет интерес к проблемам здоровья женщин старшей возрастной группы. Именно в климактерии, в периоде перехода от зрелого возраста к старости, на фоне возрастных изменений доминируют клинические проявления эстроген-дефицитного состояния, обусловленного возрастным снижением, а затем и прекращением функции яичников (Кулаков В.И., Сметник В.П., 2001). В нашей стране, к сожалению до сих пор среди врачей и пациенток преобладает точка зрения о невмешательстве в естественный биологический процесс старения организма и пассивном наблюдении за инволюционными процессами. Не уделяется должного внимания отдаленным последствиям дефицита эстрогенов, что проявляется развитием метаболических системных нарушений, способствующих росту сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза (Зайдиева ЯЗ.,

Не менее чем у 25% женщин менопауза наступает раньше времени в результате оперативного удаления яичников. Гистерэктомия с билатеральной овариэктомией проводится почти половине оперируемых женщин в возрасте 40-44 лет и в 80% случаев пациенткам в возрасте 45-54 лет. Острое хирургическое выключение функции гонад приводит к возникновению сложных реакций в нейроэндокринной системе (Кангельдыева А.А., 1989, Килассония Л.В., 1986, Мануйлова И.А.,1980). Недостаточность адаптации женского организма к выключению функции яичников способствует развитию постовариэктомического синдрома (ПОЭС), который наблюдается в 50-100% случаев (Аккер Л.В., Галь-ченко А.И., 2002, Кангельдыева А.А., 1989, Килассония Л.В., 1986, Мануйлова И.А., 1980, Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2000) и характеризуется более быстрым развитием как ранних, так и поздних менопаузальных расстройств и более тяжелым их течением.

Высокая частота климактерического и постовариэктомического синдромов у женщин переходного возраста, находящихся в расцвете профессиональной и творческой деятельности, а также многовариантность проявлений и тяжесть процесса, значительно ухудшают здоровье и благополучие женщин и снижают качество их жизни, приобретая огромную медицинскую значимость.

1997).

юс. I

Современным подходом к коррекции клинических проявлений климактерия является заместительная гормональная терапия натуральными эстрогенами, так как восстанавливая возрастной гомеостаз, она нормализует функцию органов и систем, деятельность которых связана с половыми гормонами. Однако, в многогранной проблеме терапии менопаузального синдрома довольно много спорных или пока не получивших окончательного решения вопросов. Противоречивый характер научных данных о влиянии заместительной гормональной терапии на систему гемореологии и гемостаза, липидный метаболизм, остающийся открытым вопрос о безопасности молочных желез на фоне данной терапии ведут к постоянному поиску альтернативных методов лечения. В качестве одной из них рассматривается тиболон, выделенный в последние годы в отдельную группу - ткане-селективных регуляторов эстрогенной активности. Однако, нет единого мнения о тактике дифференцированного подхода при назначении заместительной гормональной терапии и ткане-селективного регулятора эстрогенной активности с учетом имеющихся системных нарушений.

Таким образом, актуальность приобретают вопросы индивидуального подхода к назначению терапии менопаузальных расстройств, позволяющего предотвратить прогрессирование имеющихся заболеваний и предупредить развитие возможных осложнений во время лечения.

Целью настоящего исследования явилось снижение частоты и степени тяжести клинических проявлений эстрогенного дефицита, обусловленного хирургической и естественной менопаузой, путём дифференцированного подхода к назначению гормональной терапии на основании комплексного анализа системных метаболических изменений.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности течения постменопаузального периода у женщин с хирургическим выключением функции яичников и с естественной менопаузой.

2. Изучить темпы старения женского организма в зависимости от типа менопаузы.

3. Провести сравнительный анализ системных метаболических нарушений у женщин с хирургической и естественной менопаузой.

4. Определить изменения гонадотропных и половых гормонов у женщин с различным типом менопаузы и их влияние на системные метаболические нарушения.

5. Оценить лечебный эффект ткане-селективного регулятора эстрогенной активности - ливиала в терапии менопаузальных симптомов и системных нарушений у женщин с хирургической и естественной менопаузой в сравнении с заместительной гормональной терапией.

Научная новизна

Установлено, что двусторонняя овариэктомия, производимая в перимено-паузальном возрасте, приводит к преждевременной инволюции женского организма, опережающей темпы старения женщин с естественной менопаузой.

Обнаружено, что нарушения липидного метаболизма в атерогенном направлении не зависят от типа менопаузы, тогда как изменения в костном гомео-стазе и в системах гемореологии и гемостаза у женщин после билатеральной овариэктомии являются более выраженными и наблюдаются чаще по сравнению с нарушениями, обусловленными естественной менопаузой.

Установлено, что отсутствие клинических проявлений климактерического синдрома у женщин в постменопаузе не является признаком благополучия: их метаболические параметры близки с таковыми у женщин с климактерическим синдромом.

Показана эффективность заместительной гормональной терапии и ткане-селективного регулятора эстрогенной активности в коррекции клинических проявлений эстрогенного дефицита и системных метаболических нарушений.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Научно обоснована и практически подтверждена необходимость активного выявления у женщин после овариэктомии и с естественной менопаузой системных метаболических нарушений.

Показана необходимость выявления преждевременного старения организма по индивидуальным показателям биологического возраста, что позволит прогнозировать развитие потенциальной возрастной патологии.

Установлена эффективность заместительной гормональной терапии и тка-не-селективного регулятора эстрогенной активности в коррекции клинических проявлений эстрогенного дефицита и системных метаболических нарушений,

позволяющая предотвратить, либо отсрочить поздние обменно-эндокринные расстройства, и тем самым улучшить здоровье женщин.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Течение хирургической и естественной менопаузы у женщин с постова-риэктомическим и климактерическим синдромами сопровождается преждевременной инволюцией женского организма.

2. Хирургическая и естественная менопауза приводит к развитию системных метаболических нарушений, являющихся факторами риска для развития сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза.

3. Заместительная гормональная терапия и ткане-селективный регулятор эстрогенной активности высокоэффективны в купировании клинических проявления постовариэктомического и климактерического синдромов, системных метаболических нарушений и в профилактике преждевременного старения.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции молодых учёных (Барнаул, 2001), на IV городской научно-практической конференции молодых учёных (Барнаул, 2002 г.), на итоговой научной конференции Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 2003 г.), на V городской научно-практической конференции молодых учёных (Барнаул, 2003 г.), на итоговой научной конференции, посвященной 50-летию Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 2004 г.).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в лечебно-профилактической работе гинекологического отделения городской больницы № 4, женской консультации № 4, городского климактерического центра г. Барнаула, в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии № 2 ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет МЗ РФ».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 171 странице машинописного текста, иллюстри-

рована 32 таблицами и 15 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав с изложением результатов собственных наблюдений и исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и приложения. Список литературы составляет 123 отечественных и 158 зарубежных источника.

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач нами проведено обследование 180 женщин. Первую клиническую группу (I) составили 70 пациенток (средний возраст 49,60+0,43 года) после двухсторонней овариэктомии, вторую киническую группу (II) составили 80 пациенток с естественной менопаузой (средний возраст 49,24+0,43 года). Контрольная группа (III) была представлена 30 женщинами (средний возраст 48,67+0,24 года) с сохраненной менструальной функцией. На момент обследования больные I и II клинических групп находились в состоянии менопаузы продолжительностью от 1 года до 5 лет, средняя продолжительность хирургической менопаузы - 2,5+0,27 года, естественной - 2,1+0,18 года. Исследуемые группы женщин по основным показателям здоровья (возраст, менструальная функция, контрацептивный, репродуктивный анамнез) достоверно не отличались и были сопоставимы. Различия касались лишь гинекологического анамнеза и выражались в достоверном увеличении числа некоторых гинекологических заболеваний у пациенток I клинической группы (миомы матки, эндометриоза, доброкачественных опухолей яичников, гиперпластического процесса эндометрия), что явилось спецификой данного исследования. Обращал на себя внимание больший процент женщин с хирургической менопаузой (60%), имеющих гипертоническую болезнь, чем в группе пациенток с естественной менопаузой (36,3%) и в контроле (30%). С большей частотой встречалась патология щитовидной железы у женщин первой (48,6%) и второй (42,5%) клинических групп в сравнении с контрольной (23,3%). По остальным анализируемым признакам достоверных различий между группами не установлено.

Оценка степени тяжести постовариоэктомического и климактерического синдромов производилась путем расчета менопаузального индекса Kupperman и соавт. в модификации Е.В. Уваровой (ММИ). Темпы инволюции организма

оценивались по индивидуальным показателям биологического возраста (БВ), определяемым методом А.В. Токарь, В.П Войтенко, А.М. Полюхова и соавт.

Оценку костного метаболизма производили путем определения уровня общего кальция, неорганического фосфора сыворотки крови, кальция в суточной моче - фотометрическим методом в ультразвуковом диапазоне наборами реактивов фирмы «HUMAN», уровня щелочной фосфатазы — фотометрическим методом с набором реактивов «Новофосфал» ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск. Эхоостеометрическое исследование костной ткани было проведено на базе отечественного эхоостеометра ЭОМ-ОТ-Ц.

Состояние липидного профиля оценивали по общепринятым показателям, характеризующим обмен лилидов в организме: общий холестерин (ОХ), холестерин липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), тригли-цериды (ТГ)> индекс атерогенности (ИА). Определение ОХ, ХС ЛПВП, ТГ производилось методом ферментативного гидролиза. Использовались полуавтоматический анализатор Prime Bio SEO (Италия), дозаторы Biont (Финляндия) и «Ленпипет», стандартные наборы реактивов фирмы «Human» (Германия). Вычисление уровня ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП производилось по формуле W. FreidwaJd (1972). Расчет ИА проводился по формуле А.Н. Климова (1977).

Исследование системы гемостаза включало определение: активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) с реагентами фирмы «Технология-Стандарт» по Gaen J. et al. (1968); протромбинового времени (ПВ) по Quick AJ. (1935) с тромбопластинами фирмы «Технология-Стандарт», стандартизированными по международному индексу чувствительности (ISI); концентрации фибриногена по Р.А. Рутберг (1961); количества тромбоцитов путем подсчета в камере Горяева световой микроскопией. Спонтанную и АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оценивали на коагулометре. Количественное определение растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) осуществляли ортофенантролиновым тестом (ОФТ) по В.А. Елыкомову, А. П. Момоту (1987); ХИа-зависимый фибринолиз по Г.Ф. Еремину, А.Г. Архипову (1982); активность антитромбина Ш (AT III) оценивали по уровню снижения активности тромбина в обработанной сорбентом плазме по U. Abilgaard и соавт. (1970) в модификации К.М. Бишевского (1983).

Исследование макро- и микрореологических свойств крови производилось методом капиллярной вискозиметрии с оптически интегрированной индикацией на вискозиметре конструкции В.Г. Лычева и соавт. (1991).

30 женщинам с хирургической менопаузой и 35 — с естественной менопаузой проводилась заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратом кли-монорм, 19 пациенток после овариэктомии и 25 женщин с естественным течением менопаузы принимали ткане-селективный регулятор эстрогенной активности (STEAR) - ливиал. Динамическая оценка состояния костного метаболизма, липидного обмена, гемореологии и гемостаза производилась через 3, 6, 9 и 12 месяцев приема препаратов.

Ультразвуковое сканирование органов малого таза проводилось пациенткам с естественной менопаузой целью исключения противопоказаний для гормонотерапии, а также с целью мониторинга за состоянием органов малого таза на фоне лечения.

Оценка состояния молочных желез производилась путем ультразвукового сканирования на аппарате Алока-650 датчиком 7,5 МГц в общепринятых продольных и поперечных сечениях и рентгенологически. Исследования проводились до и после 12 месяцев терапии.

Статистическая обработка результатов проведена на персональном компьютере с помощью пакета статистических программ Microsoft Excel 2000. При статистическом анализе материала выполнялся расчет интенсивных и экстенсивных показателей средних величин, определялась достоверность различий средних и относительных величин по критерию Стьюдента, использовался метод корреляционного анализа.

Результаты исследования и их обсуждение

Все женщины с хирургической менопаузой имели клинические проявления постовариэктомического синдрома. Среди пациенток с естественной менопаузой климактерический синдром был выявлен у 64 (80%) женщин. Каждая вторая пациентка исследуемых групп имела клинические проявления заболевания средней степени тяжести, тогда как тяжелая степень синдрома в 2,5 раза чаще встречалась у оперированных женщин (рис. 1).

Типичная форма ПОЭС выявлена в 21,4% случаев, КС - в 32,8%. Осложненная форма ПОЭС диагностирована в 78,6% случаев, КС - в 67,2%. У 38,6% больных I группы и 42,2% - II группы клинические проявления синдромов воз-

никли на фоне заболевания печени и желудочно-кишечного тракта. На фоне гипертонической болезни ПОЭС возник у 40% больных, КС - у 25 %. Анализ экстрагенитальной патологии показал, что в группе пациенток с тяжёлыми и ПОЭС КС

степень ■средняя степень □ лбло« степень

22,90%'

27.10%

37,50%

10,90%

50%

52%

Рис. 1. Распределение больных с ПОЭС и КС по степени тяжести

средними формами ПОЭС и КС частота сочетанных заболеваний значительно превышает таковую у больных с лёгким течением синдромов.

При оценке клинических проявлений эстрогенного дефицита, обусловленного хирургической и естественной менопаузой, выявлена одинаковая их частота в исследуемых группах. Лишь жалобы на повышение АД (65,7% против 43,6%), головную боль (68,6% против 45,3%), а также некоторые психоэмоциональные расстройства: раздражительность (70% против 50%),изменение настроения (58,6% против 37,5%), нарушение либидо (57,1% против 32,8%) достоверно чаще встречались у оперированных женщин. ММИ нейро-вегетативных расстройств у женщин I группы превышал данный показатель группы сравнения в 1,4 раза, психо-эмоциональных нарушений в 2,4 раза, об-менно-эндокринных - в 1,7 раза.

Неблагоприятное влияние менопаузы проявляется не только в возникновении менопаузального синдрома, но и сопровождается нарастанием темпов инволюции женского организма (табл. 1). Так, средний БВ пациенток с хирургической менопаузой составил 52,73+0,78 года, эти женщины оказались старше своих сверстниц на 6,53±0,78 года (р<0,05) и большинство их принадлежало к IV (41,8%) и V (30,9%) функциональным классам старения. Разница между БВ пациенток с естественной менопаузой и популяционным стандартом составила 1,53±0,64 года в сторону преждевременной инволюции (р<0,05). Из них 49,2%

женщин относились к III функциональному классу, остальные - ко II (19,7%), IV (24,6%) и V (6,5%) классам. С увеличеним степени тяжести ПОЭС и КС нарастали и темпы старения пациенток. При проведении корреляционного анализа зависимости между уровнем постменопаузалъного эстрадиола и биологическим возрастом женщин нами не обнаружено (г=-0,16, р>0.05).

Таблица 1

Темпы старения женщин с хирургической и естественной менопаузой

и контрольной группы

Показатель, I группа II группа III группа

Годы (п=70) (п=80) (п=30)

KB 49,60±0,42 49,24+0,43 48,67+0,24

ДБВ (популяци-оииый стандарт) 46,19+0,24 45,87+0,67 45,52+0,72

БВ 52,73+0,78* 47,40+0,70* 39,74+0,81

БВ-ДБВ 6,53+0,78* 1,53+0,64* - 5,77+0,72

*- показатели, достоверно отличающиеся от одноименных в контрольной группе и группе сравнения, (р<0,05)

Оценка изменений гормонального гомеостаза, показала, что основные критерии менопаузы - низкий уровень эстрадиола и высокий уровень гонадотро-пинов у пациенток после удаления яичников и у женщин с естественной менопаузой были одинаковыми, несмотря на то, что достигнуты разным путем (табл. 2). Зависимость между уровнем постменопаузального эстрадиола, гона-дотропных гормонов, и степенью тяжести ПОЭС и КС нами не установлена.

Таблица 2

Содержание гонадотропных и половых гормонов в плазме крови

женщин исследуемых групп

Гормоны I группа (п=30) П группа (п=30) 3 группа (п=20)

ФСГ, МЕ/л 86,31+6,91* 81,02+3,64* 11,7+0,59

ЛГ, МЕ/л 33,16+1,96* 35,26+2,16* 10,44+0,89

Эстрадиол,пг/мл 34,91+3,10* 36,02+2,99* 11,06+13,8

*- величины, достоверно отличающиеся от подобных в контрольной группе (р<0,05)

Ухудшение здоровья и качества жизни женщин с хирургической и естественной менопаузой обусловлено и метаболическими изменениями, приводящими к развитию болезней органов кровообращения и патологии костной ткани - остеопорозу и остеопоротическим переломам.

Выявленные нарушения липидного спектра крови характеризовались преимущественно дислипопротеинемиями 11а, 11в и IV типов. Гиперхолестерине-мия наблюдалась у 70% женщин I группы, у 69,4% - II группы и у 30% пациенток контрольной. Уровень ТГ был повышен у 45,7% I группы, 46,8% - II группы и 6,6%-контрольной группы, содержание ЛПНП превышало норму у 46,6% женщин I группы, 49,2%- II группы, и 23,4%- контрольной группы, повышенная концентрация ЛПОНП обнаружена у 20% -I группы, 17,7% - II группы и 4,8%-контрольной группы. Содержание ХС ЛПВП во всех группах было в пределах нормы и превышало 0,9 ммоль/л - границу, ниже которой антиатероген-ные свойства данной фракции становятся недостаточными. Интегральный прогностический индекс атерогенности был равен 4,09+0,37 - в I гр., 4,07±0,26 - II гр., что достоверно выше чем в контроле (2,94 ±0,17) и значительно превышает рекомендуемые величины (табл.3).

Таблица 3

Показатели липидного спектра крови у женщин исследуемых групп

Показатели Первая группа , (11=40) Вторая группа (п=62) Контрольная группа (п=30)

ОХС, ммоль/л 5,86±0,17* 5,79±0,11* 4,74±а,13

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,15±0,05* 1,14±0,04* 1,24±0,05

ХСЛПНП, ммоль/л 3,90±0,18* 3,98±0,16* 3,09±0,14

ХСЛПОНП, моль/л 0,80±0,06* 0,7б±0,03* 0,41±0,03

ТГ, ммоль/л 1,79±0ДЗ* 1,69*0,07* 1,05±0,08

ИА 4,09±0,37* 4,07±0,25* 2,94±0,17

*- величины, достоверно отличающиеся от подобных в контрольной группе (р<0,05).

Выявленные нами изменения в липидном спектре крови не зависили от степени тяжести ПОЭС и КС. Липидный профиль женщин, не имевших клинических проявлений КС достоверно не отличался от такового у пациенток с про-

явлениями данного синдрома. Статистически значимых различий между показателями липидного обмена у женщин с хирургической и естественной менопаузой нами не выявлено.

При приведении корреляционного анализа обнаружена обратная слабая связь между уровнем ОХС и уровнем постменопаузального эстрадиола (г=-О,37, р<0,05).

В настоящее время доказано, что ряд параметров гемостаза и гемореологии тесно связан с атерогенезом и является одним из факторов риска ИБС и предиктором "коронарных инцидентов". Проведенное исследование выявило у 87,1% пациенток с хирургической менопаузой и у 43,4% женщин с естественной менопаузой некоторые патологические сдвиги в данных системах (табл. 4).

Таблица 4

Некоторые показатели системы гемостаза у больных с хирургической

и естественной менопаузой и контрольной группы

Показатели Первая группа (п=70) Вторая группа (и=60) Контрольная группа(й=30)

АПТВ, сек 38,00±0,59 39,14±0,45 39,63±0,57

ПВ, сек 15,13±0,08 15,34±0,08 15,07±0,12

ОФТ, г/л 10"2, РФМК 9,49+0,63*'** 6,12±0,85* 4,43±0,48

ХПа- зависимый фибринолиз, мин 20,50±0,89*'** 17,50±0,82* 9,8(Ш),48

Антитромбин Ш, % 95,27±0,73*'** 100,61±1,09* 105,10±1,29

Тромбоциты, х 109/л 266,19*5,50*'** 204,60±4,48 202,98±8,49

Спонтанная агрегация тромбоцитов, % 5,49±0,63* 4,92±0,79* 2,86±0,25

Стимулированная агрегация тромбоцитов, 5 мкмоль АДФ,% 82,40±2,31*'** 71,00±2,01* 64,48±2,70

Фибриноген, г/л. 3,13±0,05* 3,11±0,07* 2,64±0,12

*- показатели, достоверно отличающиеся от одноимённых в контрольной группе (р<0,05).

**- показатели, достоверно отличающиеся от одноимённых в группе сравнения (р<0,05).

Прежде всего это выражалось в достоверном увеличении растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме крови, превышающем в 2,1 раза (I гр.) и 1,4 раза (II гр.) показатели контрольной группы. Уровень фибриногена у больных зафиксирован в рамках физиологической нормы, но был достоверно выше у женщин с хирургической (3,13±0,05 г/л) и естественной менопаузой (3,П±0,07 г/л), чем в контроле (2,64±0,12 г/л).

Активация тромбоцитарного звена гемостаза характеризовалась увеличением числа тромбоцитов у больных, подвергшихся оперативному лечению, а также увеличением уровня спонтанной и АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов, превышающего контрольные на 92% и 27,8% соответственно I группе и на 72% и 10,1% во II группе. Выявлено значительное угнетение активности фибринолитического звена гемостаза, выражающееся в статистически значимом увеличении ХПа-зависимого фибринолиза, в 2,1 раза в I группе и в 1,8 раза во И-й, превышающем показатели контрольной группы. Заслуживает внимания и факт достоверного снижения уровня антитромбина Ш у пациенток с хирургической и естественной менопаузой, свидетельствующий о снижении антикоагулянтного звена гемостаза.

Нарушения в системе гемостаза происходили параллельно с изменениями реологических свойств крови (табл. 5). Изменения в системе макрореологии

Таблица 5

Показатели реологии крови у женщин с хирургической и естественной

менопаузой и контрольной группы

Показатели Первая группа (п=70) Вторая Группа(п=60) Контрольная группа (ii=30)

Гематокрит, % 50,35*0,01*'** 39,76±0,01 38,73±0,01

Вязкость пламы, о.е 1,21±0,01 1,22±0,01 1,22±0,01

Вязкость крови, o.e. 2,06±0,13* 1,94±0,04* 1,73±0,04

Коэффициент жёсткости эритроцитов 1,51±0,02*'** 1,41 ±0,02* 1,32±0,02

Спонтанная агрегация эритроцитов, у.е. 3,25±0,35*'** 2,33±0,30 2,20±0,33

Стимулированная агрегация эритроцитов, у.е. 5,73±0,83* 4,33±0,70* 3,55±0,73

*- показатели достоверно отличающиеся от одноимённых в контрольной группе (р<0,05)

**- показатели достоверно отличающиеся от одноимённых в группе сравнения (р<0,05)

были выявлены только у пациенток с хирургической менопаузой и характеризовались увеличение гематокрита, тогда как нарушения микрореологических свойств крови (повышение агрегационной способности эритроцитов и снижение их деформируемости) наблюдались в обоих группах, но были более выражены у оперированных женщин. Вышеуказанные нарушения определили статистически значимое увеличение вязкости крови у пациенток после овариэкто-мии и у женщин с естественной менопаузой. Выявленные изменения в состоянии гемостаза и гемореологии не зависели от наличия клинических проявлений эстрогенного дефицита и от степени тяжести ПОЭС и КС.

Оценивая состояние костного метаболизма, мы обнаружили у пациенток с хирургической и естественной менопаузой активацию процессов синтеза и резорбции костной ткани с преобладанием последней (табл. 6).

Таблица 6

Некоторые показатели костного метаболизма у женщин с хирургиче-

ской и естественной менопаузой и контрольной группы

Показатели Первая группа (п=70) Вторая группа (п=80) Контрольная группа (п=30)

Кальций сыворотки общий, мМЕ/л 2,2910,04*,** 2,07±0,02 2,05±0,04

Фосфор сыворотки, мМЕ/л 1,25+0,03*,** 1,13+0,02 1,11±0,05

Экскреция кальция в моче, мМЕ/л 7,28Ю,45*,** 4,28±0,31* 2,75+0,15

Активность щелочной фосфатазы, мМЕ/л 206,6316,29*,** 164,47+5,65* 113,5015,40

*- показатели, достоверно отличающиеся от одноимённых в контрольной группе (р<0,05)

**- показатели, достоверно отличающиеся от одноимённых в группе сравнения (р<0,05)

Об этом свидетельствовало достоверное увеличение активности щелочной фосфатазы у женщин I и II клинических групп, превышающее в 1,8 и 1,3 раза соответственно показатели контрольной группы и повышенная экскреция кальция с суточной мочой, что, в 2,6 раза и 1,8 раза соответственно выше показателей контрольной группы. Большее повышение маркеров резорбции по сравнению с маркерами формирования свидетельствовало о преобладании процессов костеразрушения, что привело к снижению плотности костной ткани, обнару-

женной с помощью ультразвуковой остеометрии лучевой кости. Скорость прохождения ультразвука по метаэпифизу лучевой кости у больных I группы соответствовала 2491,64± 12,03 м/сек, II группы -2582,31±8,43 м/сек, что достоверно ниже чем в контрольной группе - 2702,40±7,63 м/сек. Изменения в костном метаболизме статистически значимо отличались у женщин с хирургической и естественной менопаузой. При суммировании факторов риска постменопаузаль-ного остеопороза (позднее менархе, личный или семейный анамнез, отягощенный переломами, низкий ИМТ) достоверных различий между исследуемыми группами не обнаружено.

Выявленные нарушения не зависили от степени тяжести ПОЭС и КС. Кроме того, нами не обнаружено различий в состоянии костного обмена женщин не имеющих клинических проявлений КС и пациенток с проявлениями данного синдрома. Корреляционный анализ не выявил зависимости между уровнем постменопаузального эстрадиола и маркером костной резорцин -кальцием мочи.

При проведении заместительной гормональной терапии и терапии ткане-селективным регулятром эстрогенной активности, отмечен высокий клинический эффект. Оценка проводимой в течение года заместительной гормонотерапии препаратом климонорм показала достовернее снижение показателей ММИ по отдельным группам симптомов у женщин обоих клинических групп, которое происходило к третьему месяцу от начала лечения. К году терапии снижение ММИ произошло в 5,2 раза (I гр.) и 4,4 раза (II гр.). Сходную клиническую эффективность в лечении психо-эмоциональных и обменно-эндокринных нарушений проявлял ливиал, но превосходил ЗГТ по влиянию на либидо. В лечении нейро-вегетативных расстройств отмечена положительная динамика, но темпы снижения данных нарушений, особенно у оперированных женщин с тяжелым течением ПОЭС, были ниже в сравнении с ЗГТ. Снижение ММИ к году терапии произошло в 3,9 раза в I группе и в 4,4 раза во П-ой.

ЗГТ климонормом в течение года способствовала и достоверному снижению БВ на 6,43 года у пациенток I группы и на 7,29- II группы, биологический возраст женщин на фоне терапии ливиалом у пациенток I группы снизился на 3,87 года (р<0,05), у пациенток II группы на 4,63 года (р<0,05). Полученные данные свидетельствуют о геропротекторном эффекте изучаемых препаратов, более выраженном у женщин с естественной менопаузой. Снижение БВ сопро-

вождалось стабилизацией АД, улучшении статической балансировки и субъективной оценки здоровья пациенток.

Проведенное исследование выявило позитивное влияние проводимой терапии на показатели липидного спектра крови. Оно заключалось в достоверном снижении уровня всех показателей проатерогенных фракций липидов к 6 месяцу лечения на фоне ЗГТ. К году терапии отмечено снижение ОХС на 17,2%-! гр. и 18,1%-П гр., концентрации ХС ЛПНП на 20,7%-1 гр. и 21,3%- II гр., ТГ на 27,8%^ гр. и 35,3%-И гр., ХС ЛПОНП на 28%-1 гр. и 35,1%-И гр. Уровень анти-атерогенной фракции ХС ЛПВП в течение года достоверно не изменялся. Снижение ИА после года ЗГТ констатировано на 24,1%^ гр. и 26,6%- II гр.

Терапия ливиалом способствовала достоверному снижению только ХС ЛПОНП и ТГ к 6 лечебному циклу, остальные показатели липидного метаболизма достоверно не изменились К году от начала терапии снижение ХС ЛПОНП составило 32,5% - I гр. и 34,3% - II гр., ТГ -34,4%^ гр. и 35%-П гр. Статистически значимых различий в динамике исследуемого обмена на фоне проводимой терапии у женщин с хирургической и естественной менопаузой нами не обнаружено.

Большое значение, на наш взгляд, имело изучение состояния гемореологии и гемостаза на фоне ЗГТ и 8ТЕЛЯ. Оно отвечало на вопрос о безопасности проводимой терапии в плане тромбофилических осложнений и о наличии защитных свойств данных препаратов в отношении кардиопротективного действия за счет снижения коагуляционных свойств крови.

ЗГТ климонормом после 3 курсов терапии вызывала некоторые отрицательные изменения прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев гемостаза (увеличение уровня РФМК на 19,2% и спонтанной агрегации тромбоцотов на 42,2%), что потенциировало увеличение тромбогенного потенциала крови.

Данные нарушения были выявлены у оперированных женщин, имевших более выраженные исходные изменения в данной системе. Однако, этому противостояло сохранение резервных фибринолитических и антикоагулянтных свойств крови.

Начиная с 6-го месяца терапии зафиксировано уменьшение общего тром-богенного потенциала крови и нарастание антикоагулянтной и фибринолитиче-ской активности. Это выражалось в статистически значимом снижении концентрации РФМК на 33,5% (I гр.) и 40,1%(Н гр.), фибриногена на 5,5% (I гр.) и

8,1% (II гр.), уровня стимулированной агрегации тромбоцитов на 26,5% (I гр.) и 29,6% (II гр.)» а также увеличением активности фибринолитического (показатель ХИа-зависимого фибринолиза уменьшился на 42,6%-1 гр. и 47,7%-И гр.) и антикоагулянтного звеньев гемостаза (уровень АТ-Ш возрос на 9,6%-1 гр. и 9,2%-П гр.). Максимальный корригирующий эффект ЗГТ отмечен после года приема препарата. Показатели прокоагулянтного звена гемостаза АПТВ и ПВ на протяжении всего периода лечения не менялись.

В отличие от ЗГТ ткане-селективный регулятор эстрогенной активности -ливиал - стимулировал фибринолитическую активность крови и увеличивал уровень АТ III, не изменяя другие показатели гемостаза. Достоверное увеличение уровня АТ III и снижение показателя ХИа-зависимого фибринолиза и концентрации фибриногена отмечено к 6 месяцу лечения во П группе и к 9-му - в 1-й. К году терапии уровень АТ Ш увеличился на 14,7% (I гр.) и 15,2% (II гр.), показатель ХИа-зависимого фибринолиза уменьшился на 33,8% (I гр.) и 48,8% (II гр.), концентрация фибриногена снизилась на 12% (I гр.) и 15,9% (II гр.). Остальные параметры гемостаза в течение всего периода лечения достоверно не изменялись. Отмечена лишь тенденция к снижению числа тромбоцитов к году терапии у пациенток I клинической группы.

За период проведения ЗГТ климонормом статистически значимых негативных изменений ни в одной из групп в системе макро- и микрореологии не выявлено. После 6 месяцев приема препарата во II группе и после 9 месяцев — в I группе отмечен ее корригирующий эффект, выражающийся в достоверном снижении вязкости плазмы, коэффициента жёсткости, спонтанной и стимулированной агрегации эритроцитов, приведших к улучшению реологических свойств крови, в частности, к уменьшению её вязкости. Максимальный терапевтический эффект от проводимого лечения отмечен после 12 месяцев приёма препарата и выражался в снижении коэффициента жёсткости эритроцитов на 7,2% (I гр.) и 15,4% (II гр.), спонтанной агрегации эритроцитов на 45% (I гр.) и 36% (II гр.), стимулированная агрегация эритроцитов на 32,4 % (I гр.) и 29% (II гр.), вязкости крови на 23,4% (I гр.) и 25% (II гр.).

Не было выявлено негативных изменений в системе гемореологии и на фоне терапии ливиалом. Напротив, к 9 лечебному циклу во II группе и к 12 — в 1-ой отмечено достоверное снижение агрегационной способности эритроцитов и повышение их деформируемости, что привело в конечном итоге к улучшению

реологических свойств крови, в частности, к уменьшению её вязкости. Так, средний показатель коэффициента жёсткости эритроцитов к году терапии уменьшился на 7,4% (I гр.) и 8,6% (II гр.), спонтанной агрегации эритроцитов на 20% (I гр.) и 29% (II гр.), стимулированной агрегации эритроцитов на 17,2% (I гр.) и 21,3% (II гр.), снижение вязкости крови составило 14,9% (I гр.) и 18,9% (II гр.)(р<0,05).

Применение ЗГТ и 8ТЕЛЯ оказывало благоприятное действие на состояние костного метаболизма. Так, ЗГТ способствовала достоверному снижению уровня кальция в сыворотке крови, начиная с 6-го месяца терапии у пациенток с хирургической менопаузой. К году лечения концентрация этого иона в сыворотке уменьшилась на 12,39%. Достоверное снижение уровня фосфора отмечено уже после трех лечебных циклов. Суммарное снижение к году терапии составило 19,85%. Содержание этих ионов после 12 месяцев лечения соответствовало уровню кальция и фосфора у неоперированных женщин. Особо значимым явилось достоверное снижение уровня экскреции кальция с суточной мочой на фоне климонорма. Оно составило 40,5% (I гр.) и 36% (II гр.) к 3 месяцам лечения, а после года терапии 51,9% (I гр.) и 36,4% (II гр.). Зафиксировано достоверное снижение активности щелочной фосфатазы после 3 месяцев лечения на 25,9% (I гр.) и 16,4% (II гр.), к году терапии её уровень снизился на 41,6% (I гр.) и 26,2% (II гр.) (р<0,05). Все вышеописанное является свидетельством высокого костнопротективного эффекта проводимой ЗГТ, который заключается в снижении интенсивности костной резорбции и костного ресинтеза, в восстановлении нормального баланса составляющих процесс костного ремоделирова-ния, что в конечном итоге приводит к стабилизации плотности костной ткани. Следует заметить, что костнопротективный эффект ЗГТ был более выраженным у женщин с хирургической менопаузой.

Достоверные изменения фосфорно-кальциевого обмена в исследуемых группах на фоне терапии ливиалом были обнаружены к 3 месяцу лечения. Это выражалось в снижении активности щелочной фосфатазы на 18% (I гр.) и 17,8% (II гр.), а через 6 месяцев отмечено повышение активности данного энзима на 19,4% (I гр.) и 20,6% (II гр.) относительно 3 лечебного цикла. Данная тенденция сохранилась на протяжении дальнейшего лечения. Это можно объяснить некоторой стимуляцией процессов формирования под влиянием геста-генного и андрогенного компонентов ливиала. Маркер костной резорбции -

кальций суточной мочи достоверно снизился к 6 месяцу лечения на 34,8% (I гр.) и 37,2% (II гр.), к году терапии снижение составило 54,3% (I гр.) и 52,6% (II гр.). Несколько более низкий темп снижения уровня данного маркера на фоне ливиала, вероятно, можно объяснить более низкой эстрогенной активностью последнего. Именно эстрогены быстро блокируют костную резорбцию, следствием чего является снижение костного обмена. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о костнопротективном эффекте ливиала, который заключается как в снижении интенсивности костной резорбции, так и в некоторой стимуляции костного ресинтеза, что оказывает дополнительное положительное влияние на кость. Достоверных различий в изучаемом обмене на фоне терапии ливиалом у женщин с хирургической и естественной менопаузой не обнаружено.

Выводы

1. Течение хирургической и естественной менопаузы осложняется развитием постовариэктомического синдрома с преобладанием средней (50%) и тяжелой (27,1%) степеней тяжести заболевания и климактерического синдрома, в структуре которого преобладают средняя (52%) и легкая (37,5%) тяжесть течения. Отмечается высокий процент осложненных форм постовариэктомического (78,6%) и климактерического (67,2%) синдромов.

2. Возникновение постовариэктомического и климактерического синдромов сопровождается преждевременной инволюцией женского организма на 6,53+0,78 года и 1,53+0,64 года соответственно. С увеличением степени тяжести синдромов темпы старения женского организма нарастают.

3. Достоверных отличий в состоянии липидного обмена, характеризующегося преимущественно дислипидемиями На, Ив и ГУгипов, у женщин с хирургической и естественной менопаузой не обнаружено.

4. Изменения костного метаболизма у женщин с хирургической и естественной менопаузой выражаются в активации ресинтеза и резорбции костной ткани с преобладанием последней.

5. Нарушения в системах гемореологии и гемостаза характеризуются увеличением тромбогенного потенциала крови с угнетением фибринолитического и антикоагулянтного звеньев гемостаза; ухудшением макро- и микрореологических свойств крови.

6. Выявленные изменения в костном метаболизме и в системах гемореоло-гии и гемостаза у женщин после билатеральной овариэктомии более выражен-ны и наблюдаются чаще по сравнению с нарушениями, обусловленными естественной менопаузой.

7. Обнаруженные метаболические изменения не зависят от наличия или отсутствия клинических проявлений эстрогенного дефицита и от степени тяжести постовариэктомического и климактерического синдромов.

8. Достоверных различий в постменопаузальных уровнях гонадотропных гормонов и эстрадиола у пациенток с хирургическим выключением функции яичников и у женщин с естественной менопаузой не выявлено. Изучение корреляционных отношений между отдельными показателями обменных процессов и постменопаузальным эстрадиолом позволило установить зависимость между уровнем эстрадиола и показателем общего холестерина.

9. Проводимая заместительная гормональная терапия натуральными эстрогенами с гестагенным компонентом и терапия ткане-селективным регулятором эстрогенной активности высокоэффективны в купировании менопаузальных симптомов и метаболических нарушений, но степень их влияния зависит от вида препарата.

Практические рекомендации

1. Обследование пациенток с хирургической и естественной менопаузой независимо от наличия у них клинических проявлений менопаузального синдрома должно включать исследование состояния костного, липидного обменов, показателей гемореологиии и гемостаза. Это позволит своевременно провести лечебно-профилактические мероприятия, направленные на предотвращение поздних метаболических нарушений.

2. Всем пациенткам с хирургической менопаузой и женщинам с естественной менопаузой, по показаниям, должна быть назначена заместительная гормональная терапия или ткане-селективный регулятор эстрогенной активности.

3. Выбор препарата должен осуществляться с учетом имеющихся метаболических нарушений. При выраженной дислипидемии На и Ив типов показано назначение заместительной гормональной терапии, при дислипидемии IV типа - назначение ткане-селективного регулятора эстрогенной активности. Для пациенток с низкой плотностью костной ткани (по данным эхоостеометрии) показано назначение ткане-селективного регулятора эстрогенной активности.

4. Для оценки эффективности проводимой заместительной гормональной терапии и терапии ткане-селективным регулятором эстрогенной активности необходимо исследовать показатели фосфорно-кальциевого, липидного обменов, систем гемореологии и гемостаза, состояние органов-мишеней в динамике, а также оценивать индивидуальные показатели биологического возраста.

5. Продолжительность заместительной гормональной терапии и терапии ткане-селективным регулятором эстрогенной активности должна составлять не менее 12 месяцев.

6. В оказании помощи женщинам пери- и постменопаузального периода значительная роль должна принадлежать специализированным центрам, в связи с тем, что их структура и штатное расписание в большинстве случаев обеспечивает весь комплекс медицинской и психологической помощи указанной группе населения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Темпы старения женщин с естественной и индуцированной менопаузой и геропротекторный эффект препарата климонорм. // Тез. докл. IV Российского форума «Мать и дитя». - Москва, 2002. - С. 33. (в соавт. с Аккер Л.В.).

2. Сравнительная оценка темпов старения женщин с естественной и индуцированной менопаузой. // Клиническая геронтология.-Москва, 2002. - С.56. (в соавт. с Аккер Л.В.).

3. Влияние ЗГТ климонормом на липидный обмен у женщин с естественной и индуцированной менопаузой. // Мат. IV городской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь - Барнаулу». - Барнаул, 2002. - С. 212214.

4. Влияние заместительной гормональной терапии климонормом на некоторые модифицируемые факторы риска ССЗ у женщин с естественной и индуцированной менопаузой. // Мат. I Международного конгресса «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний». - Москва, 2003. - С. 113. (в соавт. с Аккер Л.В.).

5. Состояние гемостаза, реологии, липидного метаболизма у женщин с естественной и индуцированной менопаузой влияние на них ЗГТ. // Мат. V Российского форума «Мать и дитя». - Москва, 2003. - С. 282. (в соавт. с Аккер Л.В.).

6. Изменение гемореологических свойств крови у больных с климактерическим синдромом и нарушениями липидного метаболизма. // Тез. докл. межре-

гиональной научно-практической конференции «Профилактика и лечение климактерических и перименопаузальных расстройств». - Барнаул, 2003. - С. 2425. (в соав. с Травниковой Т.Ю., Денисовой А.С.).

7. Влияние ЗГТ на гемореологические свойства крови больных с климактерическим синдромом и нарушением липидного обмена. // Тез. докл. межрегиональной научно-практической конференции «Профилактика и лечение климактерических и перименопаузальных расстройств». - Барнаул, 2003. - С. 26-27.

8. Влияние заместительной гормональной терапии на темпы старения женщин с естественной и индуцированной менопаузой. // Тез. докл. межрегиональной научно-практической конференции «Профилактика и лечение климактерических и перименопаузальных расстройств». - Барнаул, 2003. - С. 37-38.

9. Возможности 8ТЕЛЯ в лечении климактерических расстройств. // Мат. пятой городской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь-Барнаулу». -Барнаул, 2003. - С. 203-204.

10. Заместительная гормонотерапия. // Проблемы климактерия. -Барнаул, 2003. - С. 187-202. (под ред. Аккер Л.В.).

Ц5413

РНБ Русский фонд

2005-4 12665

Подписано в печать 18.08.2004г. Гарнитура Тайме. Тираж 100 экз. Заказ № 132 Отпечатано в РИА «ГРАФИКС» г. Барнаул, ул. Крупской, 108 оф. 105 тел. 388-499, тел/факс 62-83-37 e-mail: graphx@bna.ru

Оглавление диссертации Павлова, Алла Петровна :: 2004 :: Барнаул

Список принятых сокращений.

Введение.6

Глава I. Современные представления о последствиях эстрогенного дефицита

1.1. Медицинские и социальные аспекты естественной и хирургической менопаузы.11

1.2. Влияние половых гормонов на темпы старения женского организма.14

1.3. Особенности липидного обмена у женщин в менопаузе и влияние на него гормонотерапии.18

1.4. Состояние систем гемореологии и гемостаза у женщин в менопаузе и влияние на них гормонотерапии.25

1.5. Особенности костного метаболизма у женщин в менопаузе и их гормональная коррекция.32

Глава П. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика исследуемых групп.39

2.2. Методы исследования.44

Глава Ш. Течение постменопаузального периода и особенности метаболических нарушений у женщин с хирургической и естественной менопаузой.

3.1. Клиническая характеристика течения хирургической и естественной менопаузы.53

3.2. Характеристика темпов старения женщин с хирургической и естественной менопаузой.60

3.3. Характеристика гормональных изменений при хирургической и ес-тесвенной менопаузе.64

3.4. Характеристика липидного спектра крови у женщин с хирургической и естественной менопаузой.66

3.5. Характеристика показателей гемостаза и гемореологии у женщин с хирургической и естественной менопаузой.71

3.6. Характеристика плотности костной ткани и некоторых показателей костного метаболизма у женщин с хирургической и естественной менопаузой .79

Глава IV. Результаты применения заместительной гормональной терапии и ткане-селективного регулятора эстрогенной активности в лечении менопаузальных расстройств, вызванных овариэктомией и естественной менопаузой.

4.1. Динамика менопаузальных расстройств на фоне гормональной терапии.

4.1.1. Динамика нейро-вегетативных нарушений на фоне гормональной терапии.88

4.1.2. Динамика психо-эмоциональных нарушений на фоне гормональной терапии.91

4.1.3. Динамика обменно-эндокринных нарушений на фоне гормональной терапии.92

4.2. Влияние гормональной терапии на темпы инволюции женского организма.96

4.3. Влияние гормональной терапии на состояние липидного спектра крови.98

4.4. Влияние гормональной терапии на состояние гемостаза и гемореологии.

4.4.1. Влияние гормональной терапии на систему гемостаза.102

4.4.2. Влияние гормональной терапии на систему гемореологии. 109

4.5. Влияние гормональной терапии на состояние костной ткани и фос-форно-кальциевый обмен.113

Глава V. Обсуждение результатов исследования.119

Выводы.136

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Павлова, Алла Петровна, автореферат

Актуальность проблемы

В связи с увеличением продолжительности жизни в современном обществе растет интерес к проблемам здоровья женщин старшей возрастной группы. Именно в климактерии, в периоде перехода от зрелого возраста к старости, на фоне возрастных изменений доминируют клинические проявления эстроген-дефицитного состояния, обусловленного возрастным снижением, а затем и прекращением функции яичников [92]. В нашей стране, к сожалению, до сих пор среди врачей и пациенток преобладает точка зрения о невмешательстве в естественный биологический процесс старения организма и пассивном наблюдении за инволюционными процессами. Не уделяется должного внимания отдаленным последствиям дефицита эстрогенов, что проявляется развитием метаболических системных нарушений, способствующих росту сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза [44].

Не менее чем у 25% женщин менопауза наступает раньше времени в результате оперативного удаления яичников. Гистерэктомия с билатеральной овариэктомией проводится почти половине оперируемых женщин в возрасте 40-44 лет и в 80% случаев пациенткам в возрасте 45-54 лет. Острое хирургическое выключение функции гонад приводит к возникновению сложных реакций в нейроэндокринной системе [46, 50, 71, 72]. Недостаточность адаптации женского организма к выключению функции яичников способствует развитию постовариэктомического синдрома (ПОЭС), который наблюдается в 50-100% случаев [2, 26, 46, 50, 71, 72, 105] и характеризуется более быстрым развитием как ранних, так и поздних менопаузальных расстройств и более тяжелым их течением.

Современным подходом к коррекции клинических проявлений климактерия является заместительная гормональная терапия натуральными эстрогенами, так как, восстанавливая возрастной гомеостаз, она нормализует функцию органов и систем, деятельность которых связана с половыми гормонами. Однако, в многогранной проблеме терапии менопаузального синдрома довольно много спорных или пока не получивших окончательного решения вопросов. Противоречивый характер научных данных о влиянии заместительной гормональной терапии на систему гемореологии и гемостаза, липидный метаболизм, остающийся открытым вопрос о безопасности молочных желез на фоне данной терапии ведут к постоянному поиску альтернативных методов лечения. В качестве одной из них рассматривается тибо-лон, выделенный в последние годы в отдельную группу—ткане-селективных регуляторов эстрогенной активности. Однако, данные литературы о его применении в лечении женщин с хирургической менопаузой не многочисленны (Воронцова А.В., 1999, Доброхотова Ю.Э., 1998). Эти исследования посвящены изучению темпов старения женского организма и терапии постгисте-рэктомического синдрома и касаются женщин репродуктивного периода. Нет единого мнения о тактике дифференцированного подхода при назначении заместительной гормональной терапии и ткане-селективного регулятора эстрогенной активности с учетом имеющихся системных нарушений.

2. Изучить темпы старения женского организма в зависимости от типа менопаузы.

5. Оценить лечебный эффект ткане-селективного регулятора эстроген-ной активности - ливиала в терапии менопаузальных симптомов и системных нарушений у женщин с хирургической и естественной менопаузой в сравнении с заместительной гормональной терапией.

Научная новизна исследования

Установлено, что двусторонняя овариэктомия, производимая в периме-нопаузальном возрасте, приводит к преждевременной инволюции женского организма, опережающей темпы старения женщин с естественной менопаузой.

Обнаружено, что нарушения липидного метаболизма в атерогенном направлении не зависят от типа менопаузы, тогда как изменения в костном го-меостазе и в системах гемореологии и гемостаза у женщин после билатеральной овариэктомии являются более выраженными и наблюдаются чаще по сравнению с нарушениями, обусловленными естественной менопаузой.

Установлена эффективность заместительной гормональной терапии и ткане-селективного регулятора эстрогенной активности в коррекции клинических проявлений эстрогенного дефицита и системных метаболических нарушений, позволяющая предотвратить, либо отсрочить поздние обменно-эндокринные расстройства, и тем самым улучшить здоровье женщин. Положения, выносимые на защиту

1. Течение хирургической и естественной менопаузы у женщин с посто-вариэктомическим и климактерическим синдромами сопровождается преждевременной инволюцией женского организма.

2. Хирургическая и естественная менопауза приводят к развитию системных метаболических нарушений, являющихся факторами риска для развития сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза.

3. Заместительная гормональная терапия и ткане-селективный регулятор эстрогенной активности высокоэффективны в купировании клинических проявлений постовариэктомического и климактерического синдромов, системных метаболических нарушений и в профилактике преждевременного старения.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции молодых учёных (Барнаул, 2001 г.), на IV городской научно-практической конференции молодых учёных (Барнаул, 2002 г.), на итоговой научной конференции Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 2003 г.), на V городской научно-практической конференции молодых учёных (Барнаул, 2003 г.), на итоговой научной конференции, посвященной 50-летию Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 2004 г.).

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ. Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 171 странице машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами и 15 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав с изложением результатов собственных наблюдений и исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и приложения. Список литературы составляет 123 отечественных и 158 зарубежных источника.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинические и метаболические последствия хирургической и естественной менопаузы и их гормональная коррекция"

выводы

2. Возникновение постовариэктомического и климактерического синдромов сопровождается преждевременной инволюцией женского организма на 6,53±0,78 года и 1,53±0,64 года соответственно. С увеличением степени тяжести синдромов темпы старения женского организма нарастают.

3. Достоверных отличий в состоянии липидного обмена, характеризующегося преимущественно дислипидемией Па, Нв и 1Утипов, у женщин с хирургической и естественной менопаузой не обнаружено.

5. Нарушения в системах гемореологии и гемостаза характеризуются увеличением тромбогенного потенциала крови с угнетением фибринолитиче-ского и антикоагулянтного звеньев гемостаза; ухудшением макро- и микрореологических свойств крови.

6. Выявленные изменения в костном метаболизме и в системах гемореологии и гемостаза у женщин после билатеральной овариэктомии более выра-женны и наблюдаются чаще по сравнению с нарушениями, обусловленными естественной менопаузой.

8. Достоверных различий в постменопаузальных уровнях гонадотроп-ных гормонов и эстрадиола у пациенток с хирургическим выключением функции яичников и у женщин с естественной менопаузой не выявлено. Изу-чениие корреляционных отношений между отдельными показателями обменных процессов и постменопаузальным эстрадиолом позволило установить зависимость между уровнем эстрадиола и показателем общего холестерина.

9. Проводимая заместительная гормональная терапия натуральными эстрогенами с гестагенным компонентом и терапия ткане-селективным регулятором эстрогенной активности высокоэффективны в купировании менопау-зальных симптомов и метаболических нарушений, но степень их влияния зависит от вида препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Выбор препарата должен осуществляться с учетом имеющихся метаболических нарушений. При выраженной дислипидемии Па и Пв типов показано назначение заместительной гормональной терапии, при дислипидемии IV типа - назначение ткане-селективного регулятора эстрогенной активности. Для пациенток с низкой плотностью костной ткани (по данным эхоо-стеометрии) показано назначение ткане-селективного регулятора эстрогенной активности.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Павлова, Алла Петровна

1. Аккер JI.B., Гальченко А.И. Постовариэктомический синдром. -Барнаул. 2002.-С. 198.

2. Алтухова Т.Ф. Кардиопротективные эффекты заместительной гормональной терапии: Дисс. . канд. мед. наук. Хаба.ровск, 2000. 121 с.

3. Аронов Ю.М. Влияние липидкоррегирующей терапии на систему гемостаза. // Кардиология. 1999. № 10. - С. 93-96.

4. Балан В.Е. Урогенитальные расстройства в климактерии. // Акушерство и гинекология. 1998. № 6. - С. 12-14.

5. Балан В.Е. Эпидемиология климактерического периода в условиях большого города. // Акушерство и гинекология. 1995. № 3. — С. 25-28.

6. Балуда В.П., Балуда М.В. Эпидемиология тромбозов, их профилактика. // III Всероссийская конференция «Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения», М. 1997, С. 16-17.

7. Балуда В.П., Соколов Е.И., Балуда М.В. Лабораторная диагностика состояния антикоагулянтной функции сосудистой стенки. // Лабораторное дело, 1988, № 7, - С. 32-34.

8. Баркаган З.С., Лычев В.Г., Бишевский К.М., Тарасова Н.И. Ятроген-ные формы нарушения гемостаза, протекающие по типу тромбофилии при диссеминированном свёртывании крови. // Система регуляции агрегатного состояния крови в норме и патологии. М., 1982.

9. Баркаган З.С., Лычев В.Г., Момот А.П., Елыкомов В.А. и др. Новые методы лабораторной диагностики диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома): Методические рекомендации МЗ СССР. -Москва, 1989.-26 с.

10. Беневоленская Л.И. // Остеопороз и остеопатии. 1998. № 1. — С. 4-7.

11. Беневоленская Л.И. Проблема остеопороза в современной медицине. // Терапевтический архив. 2003. № .3 - С. 15-19.

12. Бенедиктов Д.И., Бутунов О.В. Психоэмоциональное состояние женщин репродуктивного возраста после частичной и полной кастрации // Акушерство и гинекология. 1991. № 3. — С. 62-63.

13. Бенедиктов И.И., Звычайный М.А., Тарасык А.Б., Воронцова А.В. Состояние менструальной функции как показатель темпов инволюции женского организма в период климактерия. // Вестник Российской ассоциа-ции акушеров-гинекологов. — 1998. № 3. — С. 96-99.

14. Бобров Л.Л., Дударенко С.В., Обрезан А.Г. Использование тиболона (ливиала) у пациенток с климактерической кардиопатией. // Журнал акушерства и женских болезней. 1997. № 1. — С. 45-48.

15. Болезни сердца и сосудов. // Под ред. Е.И. Чазова. М., 1992. Т. 2. -С. 136-176.

16. Бутарева Л.Б. Клинико-гормональные особенности климактерического синдрома: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1988. - 16 с.

17. Ващук А.В. Хирургическое выключение функции яичников и риск развития ишемической болезни сердца: Дисс. . канд. мед. наук. М., 2000. - 152 с.

18. Виитанен А. Гормональная заместительная терапия и заболевания сердечно-сосудистой системы. // Гормональная коррекция системных изменений в менопаузе: Материалы симпозиума фирмы «Орион Корпорейшн» -Москва, 1997.-С. 15-22.

19. Вихляева Е.М. Постменопаузальный синдром и стратегия заместительной гормональной терапии. // Акушерство и гинекология. 1997. № 5. -С. 51-56.

20. Вихляева Е.М., Богданова Е.А., Сметник В.П., Ткаченко Н.М. и со-авт. Возрастная патология репродуктивной системы женщины. // Акушерство и гинекология. 1994. № 6. - С. 41-51.

21. Воронцова А.В. О патогенезе и гормональной коррекции преждевременной инволюции женского организма при кастрационной болезни: Дисс. . канд. мед. наук. Омск, 1999. -187 с.

22. Гальченко А.И. Постовариэктомический синдром в перименопау-зальном периоде. Особенности системных метаболических изменений и их коррекция заместительной гормональной терапией: Дисс. . канд. мед. наук. -Барнаул, 2001.-169 с.

23. Голуб С.Н. Адаптационные и онкопротективные механизмы гормо-нозаместительной терапии у женщин в пери-и постменопаузе: Дисс. . канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2001. - 183 с.

24. Гончаренко Н.В., Старостина Т.А., Демидова Е.М. Заместительная гормональная терапия как средство профилактики коронарной болезни сердца. // Лечащий врач. 2000. № 7. - С. 10-16.

25. Грацианский Н.А. Гормональная заместительная терапия у женщин в период постменопаузы и сердечно-сосудистые заболевания. // Труды V Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 1999. -С. 208-223.

26. Дамбахер М.А., Шахт Е. // Остеопороз и активные метаболиты витамина D. Базель, 1996. - 139 с.

27. Делмас П.Д. Механизмы потери кости при остеопорозе. // 1-ый Рос. симпозиум по остеопорозу: Тезисы лекций и докладов. М.,1995. — С. 31 -32.

28. Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.И. Дислипопротеид-емии: клиника, диагностика, лечение. -М.: Рос. гос. мед. университет, 2000.

29. Дильман В.М. Большие биологические часы. М.: Знание, 1986. -254 с.

30. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Дислипидемии: липиды и липопротеины, метаболизм и участие в атерогенезе. // Русский медицинский журнал. 2000. Т. 8. № 7.

31. Доброхотова Ю.Э. Гистерэктомия в репродуктивном возрасте (системные изменения в организме женщин и методы их коррекции): Дис. .д-ра мед. наук. М., 2000.

32. Доценко Ю.В., Лякишев А.А., Гончаренко Н.В., Старостина Т.А. Заместительная гормональная терапия у женщин с сердечно-сосудистой патологией. // Акушерство и гинекология. 1999. № 6. - С. 6-7.

33. Доценко Ю.В., Наумов В.Г., Лякишев А.А., Болотина М.Г., Брат-чикова Т.В. Лечение ишемической болезни сердца у женщин в менопаузе. // Кардиология. 2001. № 3. - С. 64-69.

34. Еремин Г.Ф., Архипов А.Г. Экспресс-метод оценки лизиса эугло-булинов с использованием каолина. // Изобретательство и рационализация в медицине. Москва, 1983.-Вып. 12.-С. 12-13.

35. Ермакова И.Н. Биохимические маркеры обмена костной ткани и их клиническое использование. // Лаборатория. — 2001. № 1. — С. 3-5.

36. Журавлева В.И, Курятникова B.C., Сабирова Ф.М, Полякова И.С. Заместительная гормонотерапия климактерического синдрома. // Казанский медицинский журнал. — 1998. Т. LXXIX. № 3. С. 196-197.

37. Заволовская М.Ю. Клиническое значение контроля за системой гемостаза при купировании климактерического синдрома с помощью гормоноза-местительной терапии: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М, 1999. 27 с.

38. Заволовская М.Ю, Макацария А.Д, Джангидзе М. Влияние оральной контрацепции на гемостаз и риск тромбозов. // Материалы II Российского форума «Мать и дитя». Москва, 2000. - С. 219-221.

39. Зайдиева Я.З. Гормонопрофилактика и коррекция системных нарушений у женщин в перименопаузе: Дисс. . д-ра мед. наук. М, 1997. 283 с.

40. Звычайный М.А. Вопросы патогенеза и гормонотерапии климактерического синдрома у женщин: Дисс. . канд. мед. наук. Волгоград, 1998. -228 с.

41. Кангельдиева А.А. Состояние костной ткани и фосфорно-кальциево-го обмена у женщин репродуктивного возраста после оварэктомии: Дисс. . канд. мед. наук. М, 1989. 106 с.

42. Караченцев А.Н, Кузнецова И.В. Заместительная эстрогенотерапия в постменопаузе и риск тромботических осложнений. // Акушерство и гинекология. 2004. № 3. - С. 13-16.

43. Карпов Р.С, Дудко В.А. // Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика. Лечение. Томск, 1998. - 656 с.

44. Кемпф Н.Г. Диагностика и прогнозирование поздневременных мено-паузальных расстройств при различной степени тяжести климактерического синдрома: Дисс. . канд. мед. наук. Барнаул, 2003. 168 с.

45. Килассония JI.B. Клинико-гормональная характеристика климактерия после овариэктомии в переходном возрасте: Дисс. . канд. мед. наук. М., 1986.- 135 с.

46. Кира Е.Ф. Заместительная гормональная терапия постовариэк-томического синдрома. // Журнал акушерства и гинекологии. 1999. № 1. — С. 7-11.

47. Кириченко А.А., Сметник В.П., Никулина Ж.С. и др. Влияние заместительной гормональной терапии на артериальное давление и гемодинамику у больных с климактерическим синдромом. // Климактерий и постменопауза. 1998. № 1.-С. 12-15.

48. Климов А.Н. Гиперлипидемия как главный фактор в патогенезе атеросклероза. // Превентивная кардиология. — М. : Медицина, 1977. — С. 307315.

49. Климов А.Н. Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. (Руководство для врачей). С-Пб.: Питер, 1999. - 505 с.

50. Кобозева Л.Н. Прогнозирование возникновения и особенностей течения климактерического синдрома у женщин в перименопаузальном периоде: Дисс. . канд. мед. наук. Барнаул, 2003. С. 170.

51. Коркушко О.В., Калиновская Е.Г., Молотков В.И. Преждевременное старение человека. Киев: Здоровье, 1979. - 192 с.

52. Краснопольская К.В. Постменопаузальный остеопороз (Переломы костей, гормональная и негормональная терапия): Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1993.

53. Краснопольский В.И., Рубченко Т.И. Хирургическая менопауза (клиническая лекция). // Проблемы репродукции. 1998. № 5. - С. 76-80.

54. Крыжановская И.О. Системные механизмы старения у женщин в пери- и постменопаузе, патогенетическое обоснование, стратегия менопау-зальной терапии: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. Санкт-Петербург, 2000. -37 с.

55. Крымская M.JI. Климактерический период. М.: Медицина, 1989. -270 с.

56. Кудряшова О.Ю., Затейшиков Д.А., Сидоренко Б.А. Возможная роль эстрогенов в профилактике и лечении атеросклероза у женщин после наступления менопаузы. // Кардиология. 1998. № 4. - С. 51-61.

57. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник. / Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987.

58. Лазебник Л.Б., Маличенко С.Б. Первичный остеопороз: клиника, диагностика и лечение. // Лечащий врач. 1999. № 7. - С. 9-8.

59. Лесняк О.М., Кузынина Л.И. Социально-экономические аспекты профилактики и лечения остеопороза. // Остеопороз и остеопатии. — 2000. № 1.-С. 35-39.

60. Лычев В.Г., Усынин В.В. Роль гемореологических нарушений в патогенезе ДВС-синдрома. // Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции. Барнаул, 1991. - С. 19.

61. Лэмб М. Биология старения. / Пер. с англ. М. : Мир, 1980. - 206 с.

62. Макаров О.В. Доброхотова Ю.Э., Озолина Л.А., Терешкович Г.Ю. Влияние препаратов половых стероидов на систему гемостаза. // Российский медицинский журнал. — 2002. № 4. С. 27-30.

63. Макацария А. Д., Смирнова Л. М., Мищенко А. А. Сравнительная оценка влияния гормональной контрацепции и заместительной гормонотерапии на гемостаз и риск тромбообразования. // Материалы II съезда Рос. акуш. гинек.-М. 1997.-С. 225.

64. Маличенко С.Б., Амяльева Е.П., Лазебник Л.Б. Вазоактивные эффекты фемостона у женщин с метаболическим постменопаузальным синдромом. // Клиническая медицина. 2000. № 6. - С. 48-52.

65. Мануйлова И.А. Клиника, патогенез и лечение посткастрационного синдрома. М., 1980.

66. Мануйлова И.А. Клиника, патогенез и лечение посткастрационного синдрома: Дисс. . д-ра. мед. наук. Москва, 1965. 338 с.

67. Марова Е.И. Классификация остеопороза. // Остеопороз и остеопатии. 1998. № 1. - С. 8-12.

68. Марченко Л.А. Остеопороз: современное состояние проблемы. // Российский медицинский журнал. 2000. № 2. - С. 26-30.

69. Мелкозерова О.А., Башмакова О.А., Юрченко Л.Н. Изменения некоторых параметров системы гемостаза в зависимости от возраста наступления хирургической менопаузы. // Материалы II Российского форума «Мать и дитя». Москва, 2000. - С. 254.

70. Менопаузальный синдром (клиника, диагностика, профилактика и заместительная гормональная терапия). / Под ред. Кулакова В.И., Вихляевой Е.М.: Методическое руководство. Москва, 1996. - С. 2-64.

71. Михайлова Е.Е., Беневоленская Л.И, Аникин С.Г. и др. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья среди городского населения России. // Остеопороз и остеопатии. 1999. № 3. С. 2-6.

72. Писаревская М. А. Прогнозирование и ранняя диагностика остеопороза у женщин с хирургической и естественной менопаузой: Дис. . канд. мед. наук. Москва. 1998. 128 с.

73. Попков С.А. Заместительная гормональная терапия в коррекции функциональных и метаболических нарушений в климактерическом периоде: Дис. . д-ра. мед. наук. Москва, 1998.

74. Попков С.Л., Гуревич К.Г., Булгаков Р.В., Лебедь С.В. Нарушения антитромбогенной активности стенок сосудов при климактерическом синдроме и ее фармакологическая коррекция климонормом. // Гинекология. — 2000. Т. 4. №2.-С. 64-68.

75. Прилепская В.Н., Царева Н.В. Менопауза: возможности заместительной гормонотерапии. // Русский медицинский журнал. 1998. Т. 6. № 8.

76. Репина М.А. Возможности климонорма в устранении нарушений, связанных с выпадением функции яичников. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1998. № 4. - С. 107-111.

77. Репина М.А. Опыт заместительного гормонального лечения женщин в периоде перименопаузы препаратом климонорм. // Акушерство и гинекология. 1998. № 4. - С. 55-56.

78. Репина М.А. Период перименопаузы и перспективы помощи женщинам: Лекции для врачей. СПб., 1996. - 28 с.

79. Репина М.А. Состояние гемостаза в перименопаузе и заместительная гормональная терапия. // Журнал акушерства и женских болезней. — 2001. — Вып.1. Т. XLX.-C. 74-79.

80. Рожинская Л .Я. Заместительная гормональная терапия в лечении и профилактике постменопаузального остеопороза: Методические рекомендации. Москва, 1999. - С. 2-7.

81. Рожинская Л .Я. Системный остеопороз: Практическое руководство. -М. : Мокеев, 2000 196 с.

82. Рубин М.Р., Чегурин Р.У., Зубова О.М. Остеопороз: диагностика, современные подходы к лечению, профилактика. // Терапевтический архив. — 2002. № 1.с. 32-37.

83. Рубченко Т.И., Краснопольский В.И., Лукашенко С.Ю., Ларичева И.П., Власова И.С. Метаболические нарушения у женщин с хирургической менопаузой и их коррекция с помощью ЗГТ. // Проблемы репродукции. — 1999. №3.-С. 59-63.

84. Руководство по климактерию. /Под ред. Кулакова В.И., Сметник В.П. М.: Мед. информ. агенство, 2001. - 685 с.

85. Руководство по эндокринной гинекологии. / Под ред. Вихляевой Е.М. М.: Мед. информ. агенство, 2000. - 765 с.

86. Рутберг Р.А. Лабораторное дело, 1961, № 5, С. 6.

87. Рябцева И.Т., Шаповалова К.А. Заместительная гормональная терапия при синдроме постовариэктомии. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 2000. №2. - С. 92-94.

88. Сергеев И.В. Биологические мембраны. М.: Медицина, 1973. -298 с.

89. Скрипникова И.А., Лепарский Е.А., Рубченко Т.И., Писаревская М.А., Краснопольский В.И., Бакулин А.В., Мурашко Л.М. Минеральная плотность костной ткани у женщин с хирургической менопаузой. // Остеопороз и остеопатии. 1998. № 3. - С. 17-20.

90. Сметник В.П. Теоретические аспекты влияния дефицита эстрогенов и заместительной гормонотерапии на костную ткань. // III Российский симпозиум по остеопорозу. С-Пб., — 2000, — С. 48-51.

91. Сметник В.П. Заместительная гормонотерапия: дискуссионные вопросы. // Труды V Российского Форума «Мать и дитя». Москва, 2003. - С. 460-461.

92. Сметник В.П. Принципы заместительной гормонопрофилактики и терапии климактерических расстройств. // Проблемы пери- и постменопау-зального периода: Материалы симпозиума. Москва, 1996. - С. 72.

93. Сметник В.П. Принципы заместительной гормонотерапии в климактерии. // Вестник Российской АМН. 1997. № 2 - С. 34-38.

94. Сметник В.П. Системные изменения у женщин в климактерии. // Русский медицинский журнал. -2001. Т. 9. № 9. С. 354-361.

95. Сметник В.П, Болдырева Н.В. Реакция костной ткани на заместительную гормонотерапию ливиалом у женщин с постменопаузальной ос-теопенией и остеопорозом. // Акушерство и гинекология. 1998. № 3. — С. 20-28.

96. Сметник В.П, Тумилович Л.Г. Посткастрационный синдром. / Неоперативная гинекология. М. : Мед. информ. агентство, 2000. - С. 238-240.

97. Сметник В.П, Шестакова И.Г. Менопауза и сердечно-сосудистая система. // Терапевтический архив. 1999. № 10. - С. 61-65.

98. Соболева Г.Н, Карпов Ю.А. Коррекция нарушенной функции сосудистого эндотелия у женщин в период менопаузы: какой препарат лучше? // Русский медицинский журнал. 2001. Т. 9. № 9. - С. 383-386.

99. Соколов В.В, Грибова И.А. Гематологические показатели здорового человека. М.: Медицина, 1972. - 104 с.

100. Сумароков А.В, Моисеев B.C. // Клиническая кардиология: Руководство для врачей. М.: Универсум Паблишин, 1996, - 238 с.

101. Сусеков А.В, Кухарчук В.В. Гипертриглицеридемия как фактор риска развития атеросклероза. // Терапевтический архив. 1997, № 9, - С. 8388.

102. Сущевич Л.В, Краснова И.А, Лактионова О.Е, Кравчук О.С, Бре-усенко В.Г. Заместительная гормонотерапия после тотальной овари-эктомии.

103. Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов 2000. № 2. - С. 55-59.

104. Терешкович Г.Ю. Клинико-гемостазиологическоие аспекты заместительной гормонотерапии у женщин с синдромом постгистерэктомии: Дисс. . канд. мед. наук. Москва, 2001. 129 с.

105. Токарь А.В., Войтенко В.П., Полюхов A.M. и др. Использование методики определения биологического возраста человека в донозоло-гической диагностике: Метод, рекомендации. / Институт АМН УССР. Киев, 1990.- 14 с.

106. Усынин В.В., Никулина М.А. Метод исследования спонтанной и стимулированной агрегации эритроцитов. // Современные методы диагностики: Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции. -Барнаул, 1999. С. 227-229.

107. Франке Юрген, Рурге Ганс. Остеопороз. М.: Медицина. 1995. -300 с.

108. Фролькис В.В. Старение и увеличение продолжительности жизни. — Л.: Наука, 1988.-23 с.

109. Цейтлин О.Я. Эпидемиология остеопороза. // Терапевтический архив.-2003. № 3. С. 54-56.

110. Шабанов В.А., Терехина Е.В., Костров В.А. Изменения реологических свойств крови у больных с гипертонической болезнью. // Терапевтический архив. 2001. № 10. - С. 70-73.

111. Шаповаленко С.А. Коррекция климактерических нарушений у пациенток с экстрагенитальной патологией в перименопаузальном периоде. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. — 2000. № 3. — С. 115-118.

112. Шварц Г.Я. Сосудистые эффекты эстрогенов и заместительная гормонотерапия климактерических расстройств. // Эксперименталиная и клиническая фармакология. 1996. Т. 59. № 6. - С. 62-69.

113. Шестакова И.Г. Влияние комбинированной ЗГТ 17Р-эстрадиолом с дидрогестероном на углеводный обмен, массу тела и распределение жировой ткани у женщин в постменопаузе. // Климактерий и менопауза. 1999. № 4. -С. 13-15.

114. Щербакова М.Ю. Дислипопротеидемии. // Лечащий врач. 1997. № 7.-С. 19-25.

115. Эседова А.Е., Хашаева Т.Х-М. Характер и механизм изменений в нейроэндокринной системе, особенности клинических проявлений климактерического синдрома в пери- и постменопаузе. // Проблемы репродукции. -1999. №6.-С. 58-62.

116. Abilgaard U., Gravem К., Godal Н.С. Thrombos. Diathes. Haemorrh. — 1970.-V. 24, N1/2.-P. 224.

117. Akahoshi M., Soda M., Nakashima E., Shimaoka K., Seto S., Yano K. // Effects of menopause on trends of serum cholesterol, blood pressure, and body mass index. Circulation. - 1996, Vol. 94, pp. 61-66.

118. Albey M., Owen A. et al. // Effects of menopause and hormone replacement therapy on plasma lipids lipoproteins and LDL-receptor activity. Maturitas. — 1999, vol. 33, pp. 259-269.

119. Asplanchna Brightwelli, Eneaco Hildegard E, et al. Aging // Mech. Aging and Dev.- 1989.- Vol/48,№3.-P. 281-289/

120. Ay gen E.M., Karakucuk E.I., Basbug M. // Comparsion of the effects of conjugated estrogen treatment on blood lipid and lipoprotein levels when initiated in the first or fifth postmenopausal year. Gynecol. Endocrinol. - 1999, Vol. 13, pp. 118-122.

121. Bachmann G. Urogenital ageing an old problems newly recognized. // Maturitas.- 1995.-Vol. 22.-P. 1-5.

122. Bar J., Tepper R., Fuchs J. et al. The effects of estrogen replacement therapy on platelet aggregation and adenosine triphosphate release in postmenopausal women. //Obset. Gynecol. 1993.-81: 261-264.

123. Barlow D.H., Samsoie G., Van Geelen J.M. Investigation disoders of genitourinary system by aging and analisis treatment in European women // Matu-ritas.- 1997.-№27.-P. 239-247.

124. Barret-Connor E., Wenger N.K., Grady D., Mosca L., Collins P., Kor-nitzer M., Cox D.A., Moscarelli E., Anderson P.W. // Coronary heart disease in women, randomized clinical trials, HERS and RUTH. Maturitas. - 1998, vol. 31, pp.1-7.

125. Bates G.W. Physiology of Ovarian Faiure. // Care in the menopausal women. The American College of Obstetricans and Gynecologists Postgraduate Course. Las Vegas. - 1997.

126. Bazarra А. и соавт. Комбинированное применение заместительной гормонотерапии (ЗГТ) и кальцитонина у пациенток с уменьшением плотности костной ткани в постменопаузе. // Акушерство и гинекология. — 2000. № 4.-С. 63.

127. Beatson GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment, with illustrative cases. // Lancet. 1996; 2:104-7.

128. Beaumont V., Lemort N., Lorenzelli L., Beaumont J.L. Vascular thrombosis and oral contraceptives. // J. Med., 1981, vol. 12, № 1, pp. 51-64.

129. Birkhauser M. and Haenggi W. // Lipid changes induced by HRT administered by different routes. Menopause and the hart, 1998, pp. 79-88.

130. Birkhauser M.H. Hormone replacement therapy and breast cancer risk revisited in 1997 // J. Menopause Review/ 1997. P. 35-47.

131. Bittner V. // Atherogenicity of postprandial lipoproteins and coronary heart disease. Endocrinologist. - 1994, Vol. 4, pp. 359-372.

132. Bleicher M., Martin J.L. Osteoporosis and the normal regulation of bone metabolism. The role of calcitonin. Ed. P. Coissac. // Pharmacological Division, Basle, Switzerland, Sandoz Ltd. 1998. - P. 5.

133. Bounameaux H., de-Moerloose P., Campana A. Oral contraception and menopausal hormone replacement: effects on hemostasis and risk of venous thromboembolism// Schweiz-Med-Wochenschr., 1996, Oct 12; 126(41), pp. 17561763.

134. Bremme K., Wramsby H., Wallin M. Do lowered factor VIII levels at extremely high endogenous oestradiol levels protect against thrombin formation? // Blood-Coagul-Fibrinolysis, 1994, Apr; 5(2), pp. 205-210.

135. Brenner P.F. The menopause // West.J.Med. 1992. - Vol.136, № 3. -P. 305-312.

136. Brindley D.N., Wang Ch.-N., O'Brien L., Mei J. // Insulin Resistance: the role of glucocorticoids, fatty acids and tumor necrosis factor-alpha. Canadian Journal of Diabetes Care. - 1998, Vol. 22, pp. 57-61.

137. Caen J., Larrieu M.-J., Samama M. L'Hemostase. // Metodes d'exploration et diagnostic, practigue. Paris, L'expancion Scient. - 1968. - H. 315.

138. Carmassi F., Morale M., De-NegriF. Modulation of hemostatic balance with antithrombim III replacement therapy in a case of liver cirrhosis associated with recurrent venous thrombosis // J-Mol-Med., 1995, Feb; 73(2), pp. 89-93.

139. Castelo-Branco C., Casals E., Sanllehy C. et al. Effects of oophorectomy and hormon replacement therapy on plasma lipids. // Maturitas. — 1993. 17: 113122.

140. Chen F. P., Lee N., Wang C.H. e.a. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular risk factporrs in postmenopause women // Fertil Steril. -1998.-69.-2.-P. 267-273.

141. Cheung A.P., Pang M.W., Lam C.W.K., Tomlinson В., Chung T.K.H., Haines C.J. // Acute effects of surgical menopause on serum concentrations of lipoprotein (a). Climacteric. -1998, Vol. 1, pp. 33-41.

142. Christiansen. Treatment of Osteoporosis. Treatment of the Postmenopausal Women: Basis and Clinical Aspects. Ed. By Lobo R.A. New York. -1994.-P. 183-195.

143. Conrad C., Johuson K. European Conference on osteoporosis: Treatment of Establishment Osteoporosis 1-st: Proceedings. London. - 1992. P. 24 - 25.

144. Consensus Development Conference, diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis. // Amer. J. Med. 1993. - Vol. 94. - P. 646-650.

145. Crook D. // The metabolic consequences of treating postmenopausal women with non-oral hormone replacement therapy. Brit. J. Obstet. and Gynecol. - 1997, Vol. 104, pp. 4-13.

146. Czerwiec F.S., Liaw J.J., Liu S.B., et al. Absence of androgen-mediated transcriptional effects in ostesblastic cells despite presence of androgen receptors. //Bone. 1997.-21(1).-P.49-56.

147. De Martino M. // Effects of the simple hysterectomy on ovarion function. Gynecol. Endocrynol. New-York, London, - 1995, vol. 9(1), p. 103.

148. Delmas P.D. // Hormone replacement therapy in prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporosis Int. — 1997, pp. 3-7.

149. Delmas P.D. Osteoporosis, 1996. V. 7. P. 191-204

150. Effects on homeostasis of hormone replacement therapy with transdermal estradiol and oral sequential medroxyprogesterone acetate. The writing group for the Estradiol Clotting Factors Study // Tromb.- Haemost., 1996, Mar; 75 (3), pp. 476-480.

151. Estelles A, Cano A, Falco, Espana F., Gilabert J, Grencha S, Aznar J. // Lipoprotein (a) levels and isoforms and fibrinolitic activity in postmenopause-influence of hormone replacement therapy.- Thromb.Haemost.-1999,Vol. 81, pp. 104-110.

152. Estrogens and progestogens in clinical practice (Edited by Fraser I.S, Jansen R.P.S, Lobo R.A, Whitehead M.I, Jr D.R.M.) // Churchill Livingstone. London.-1998, 879 p.

153. Everitt A.V, Delbridge L. Hypothalamus, Pituitary and Aging. Springfield, 1976.-P. 193-208.

154. Expert Panel on detection, evaluation and ereatment of high blood cholesterol in adults. Second Report of the National Cholesterol Education Program CNCEP // Circulation, 1994, pp. 89.

155. Falkeborn M. et al. The risk of acute myocardial infarction after oestrogen and oestrogen-progestogen replacement. // British journal of obstetric and gynecology. 1992, 99: 821-828.

156. Fleisch H. // Bisphosphonates in bone disease. From laboratory to the patient. Butler & Tanner Ltd. Frome and London. UK. - 1997, 184 p.

157. Folsom A, Wu K, Davis C, et al. // Atherosclerosis. 1991. Vol. 91. P. 191-205.

158. Formento Maria Luisa, Barzaghi Fernando et al. Changes free radicals in brain rapid by aging // Pharmacol.Res.Commun.- 1988.- Vol.20, №2.-P.156.

159. Fredrickson D.S, Levy R.I, Lees R.S. Fat transport mechanism and disorders // N.Engl. J. Med. 1967. - Vol. 276. - P. 33-34.

160. Friedwald W.T, Lavy R.I, Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma without the use of the preparative ultracentrifuge // Clin. Chem. 1972. - Vol. 18. - P. 499-502.

161. Garton M., Martin J., New S., et al. // Bone mass and metabolism in women aged 45-55. Clin.Endocr. 1996.- 44(4).- P. 563-570.

162. Gebara O.C., Mittleman M.A., Sutherland P., et al. Association between increased estrogen status and increased fibrinolytic potential in the Framigham Offspring Study // Circulation, 1995, Apr 1; 91(7), pp. 1952-1958.

163. Gilabert J., Estelles A., Cano A. The effects of estragen replacement therapy with or without progestogen on the fibrinolytic system and coagulation inhibitors in postmenopausal status // Am-J-Obstet-Gynecol., 1995, Dec; 173(6), pp. 1849-1854.

164. Ginsburg J., Prelevic G., Bulter D., Okolo S. Клинический опыт 8-летнего применения тиболона. // Проблемы репродукции. 1996. № 2. - С. 71-75.

165. Gordon Е., Williams S., Frencher В., et al. // J. Lab. Clin. Med. 1988. Vol. 111. P. 52-56.

166. Grady D., Rubin S., Pettiti D. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med.-1992. — 117. 1016-37.

167. Grodstein F., Stampfer M.J. The cardioprotective effect of estrogens. // The management of the menopause. Annual Review. Ed. by Studd. 1998. — P. 211-219.

168. Gustafsson I. А. /Я. Climacteric. . 1999. - V. 2. - S. 1. - P. 23

169. Haarbo J., Marskew U., Gottfredsen A., Christiansen C. // Postmenopausal hormone replacement therapy prevents central distribution of body fat after menopause.- Metab. Clin.Exp.- 1991, Vol. 40, pp. 323-326.

170. Hamsten A. Coagulation factors and hyperlipidemia //Current opinion in lipidologe. -1991. N2. - P.266 - 271.

171. Hartman B.M., Kirchengast S., Abrecht A. et al. // Hysterectomy case the symptomatology of postmenopause syndrome. Gynecol. Endocrynol. 1995, vol. 9, pp. 247-253.

172. Hassager C., Christiansen C. // Estrogen/gestagen therapy changes soft tissue body composition in postmenopausal women.- Metab.Clin.Exp.- 1989, Vol. 38, pp. 662-665.

173. Heirich I., Sandkamp M., Korott R., et al. // Clin. Chem. 1991. Vol. 37. P. 1950-1954.

174. Henderson B.E., Paganini-Hill A., Ross R.K. Estrogen replacement therapy and protection from acute myocardial infarction. // American journal of obstetrics and gynecology. 1998, 159: 312-317.

175. Judelson D.R. // Coronary heart disease in women: risk factors and preventions. JAMA. - 1994, Vol. 49, pp. 186-191, 197.

176. Kannel W.B. // Metabolis risk factors for coronary heart disease in women: perspective from the Framingham study. Am.Heart J. - 1987, Vol. 114, pp. 413-419.

177. Kannel W.B., Wilson P.W.F. // Risk factors that attenuate the female coronary disease advantage. Arch. Int. Med. 1995, vol. 155, 57-61.

178. Kaijalainen A., Heikkinen J., Savolainen M.J., Backstrom A.C., Salinto M., Kesaniemi Y.A. // Metabolic chnges induced by peroral oestrogen and transdermal oestradiol gel therapy. 1997, Vol. 104, pp. 38-43.

179. Kloosterboer H.J., Schoonen W.G.E.J., Deckers G.H. et al. Effects of progestogens and Org. OD14 in vitro and in vivo tumor models. J.Steroid Bio-chem. Mol. Biol. 1994; 49: 311-8.

180. Koh K.K., Mincemoyer R., Bui M.N., Csako G., Pucino F., Guetta V., Waclawiw M., Cannon R.O. Effects of hormone-replacement therapy on fibrinolysis in postmenopausal women // N-Engl-J-Med., 1997, Mar 6; 336(10), pp. 676680, 683-690.

181. Kremer M., Judd J., Ritkin В., et al. // J. Cell Biochem. 1995. Vol. 57. P. 271-279.

182. Kritz-Silver stein D., Barret-Connor E. // Long-Term postmenopausal hormone use, obesity and fat distribution in older women. JAMA. - 1996, Vol. 275, pp. 46-49.

183. Kroon U.B., Silfverstolpe G., Tengborn L. The effects of transdermal estradiol and oral conjugated estrogens on haemostasis variables // Thromb-Haemost., 1994, Apr; 71(4), pp. 420-423.

184. Kuhl H. Effects of progestogens on haemostasis // Maturitas, 1996, May; 24(1-2), pp. 1-19.

185. Kushwaha R.S., Born K.M. // Effects of estrogen and progesterone on the hepatic cholesterol 7 alph-hydroxylase activity in ovariectomised baboons. -Biochim. Biophis. Acta. 1991, Vol. 1084, pp. 300-302.

186. LaRosa J.C. // Metabolic effects of estrogen and progestins. Fertil. Steril. - 1994, Vol. 5, pp. 140-142.

187. Lin S.C., Yamate Т., Taguchi Y., et al. Regulation of the gp80 and gpl30 subunits of the IL-6 receptor by sex steroids in the murine bone marrow. J.Clin.Invest. 1997.- 100(8).- P.1980-1990.

188. Lindoff C., Peterson F., Lecander I., Martinsson G., Asdet B. Transdermal estrogen replacement therapy: beneficial effects on hemostasis risk factors for cardiovascular disease // Maturitas. 1996. -Vol.24. - P.43-50.

189. Lindsay R. // Osteoporosis: a gaide to diagnosis, preventions and treatment.- 1992, New-York. Raven Press. 39 p.

190. Lindsay R., Tohme I. F. Estrogen Treatment of Patients nith Established postmenopausal osteoporosis. //Obstet. Gynecol. 1990. — V. 76. - P. 290-295.

191. Liu K., Cuddy Т.Е., Pierce G.N. Oxidative status of lipoproteins in coronary dease patients. Am Heart J 1992; 123: 285-290.

192. Lobo R.A. Clinical review 27. Effects of hormonal replacement on lipids and lipoproteins in postmenopausal women. // Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1991, 73: 925-930.

193. Luisi M., Franchi F., Kicovic P.M. A group-comparative study of effects of Ovestin cream versus Premarin cream in post-menopausal women with vaginal atrophy // Maturitas.- 1980.-№2.- P.311-319.

194. Luoto R., Mannisto S., Vartiainen E. // Hormone replacement therapy and body size: how much does lifestyle explain? Am.J.Obstet.Gynecol. - 1998, Vol. 178, pp. 66-73.

195. Mattews K.A., Meilahn E.N., Kuller L.H., Kesley S.F., Caggiula A.W., Wing R.R. // Menopause and coronary heart disease risk factors. N.Eng.J.Med. -1989, Vol. 321, pp. 641-646.

196. Maxim P., Etting В., Spitalny G.M. // Osteopor. Int. 1995. Vol. 5. P.2329/

197. Meade Т., Dyer S., Howard D., et al. // Brit. J. Haemotol. 1990. Vol. 74. P. 77-81.

198. Meade T.W., Cooper J., Miller G.J. et al. Antitrombin III and cardiovascular morbidity //Lancet, 1991, Vol. 338, pp. 850-851.

199. Meifes J. •Neuroendocrine bio marker of aging by rapids // Exp.Gerontol.- 1988.-Vol.23, №4-5.- P. 349-358.

200. Melton L.J. 3d, Thamer M., Ray N.F. et al. Fractures attributable to osteoporosis: report from the National Osteoporosis Foundation // J. Bone Res. 1997. Vol. 12.N.1.P. 16-23.

201. Menopause: biology and pathobiology (Edited by Lobo R.A., Kelsey J., Marcus R.). Academic press. 2000, 896 p.

202. Mijatovic V., van der Mooren M.J., Stehouwer C.D.A., Netelenbos J.C., Kenemans P. // Postmenopausal hormone replacement, risk estimators for coronary artery disease and cardiovascular protection. Gynecol. Endocrinol. - 1999, Vol. 13, pp. 130-144.

203. Milner M.H., Sinnolt M.M., Cooke T.M. A 2-year study of lipid and lipoprotein changes in postmenopausal women with tibolone and estrogen-progestin // Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 87. - P. 593-599

204. Miyaura C. // The role of р-lymphopoiesis in bone loss due to sex steroid deficient. Climacteric. 1999, Vol. 2(1), pp. 42.

205. Miyaura C., Kuzano K., Masuzava Т., et al. J. Bone Miner. Res. 1995. Vol. 10. P. 1365-1373/

206. Nabulsi A., Folsom A., White A., et al. // New Engl. J. Med. 1993. Vol. 15. P. 1069-1075.

207. Nars A., Breckwoldt M. // Estrogen replacement therapy and cardiopro-tection: lipid mechanismare the tip of an iceberg. Gynecol. Endocrinol. — 1998, Vol. 12, pp. 43-59.

208. Nathan L., Chaudhuri G. Estrogens and atherosclerosis // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997. - Vol. 37. - P. 477-515.

209. National Center for Health Statistics of the USA, 1989, vol. 2. Mortality, part 1, Washington DC. Government Printing Office 1993 (DHHS publication number 93-1101).

210. Newton K.W., La Croix A.Z., McKnight B. et al. // Estrogen replacement therapy and prognosis after first myocardial infarction. Am. J. Epidemiol. -1997, vol. 145, pp. 269-277.

211. Norman R.J., Flight I.H., Rees M.C. // Oestrogen and progestogen hormone replacement therapy for perimenopausal and postmenopausal women:weight and body fat distribution. Cochrane database Syst re. - 2000, Vol. 2, CD001018.

212. Noteloviz M, Kitchens C, Rappaport V, Coone L, Dougherty M. // Menopausal status associated with increased inhibition of blood coagulation. -Am.J. Obstet.Gynecol. 1981, Vol. 141, pp. 149-152.

213. Oian P, Osterud B. Monozyte-platelet function and protection against cardiovascular disease // Maturitas.- 1996.-May, 23.- Suppl.- S. 57-60.

214. Perrone G, Liu Y, Capri O, Critelli C., Barillaro F, Galoppi P., Zchella L. // Evaluation of the body composition and fat distribution in long-term users of hormone replacement therapy. Gynecol. Obstet. Invest. - 1999, Vol. 48, pp. 5255.

215. Petrie J.R, Cleland S.J, Small M. // The metabolic syndrome: oveareat-ing, inactivity, poor compliance or "dud" advice? Diabet. Med.- 1998, Vol. 15, pp. 29-31.

216. Phillips G.B, Pinkernell B/H, Jing T.Y. // Relationship between serum sex hormone and coronary artery disease in postmenopausal women. Atherosclerosis, Thrombosis and vascular biology. - 1997, Vol. 4, pp. 695-701.

217. Pickar J.H, Thoreycroft I, Whitehead M. // Effects of hormone replacement therapy on the endometrium and lipid parameters: a review of randomized clinical trials. Am.J.Obstet.Gynecol. - 1998, Vol. 178, pp. 1087-1099.

218. Pickar J.H, Wild R.A, Walsh B, Hirvonen E, Lobo R.A. // Effects of different hormone replacement regimens on postmenopausal women with abnormal lipids levels. Climacteric. - 1998, Vol. 1, pp. 26-32.

219. Pines A, Miytovic V, Van der Mooren M.J, Keneman P. // Hormone replacement therapy and cardioprotection: basic concepts and clinical consideration. Eur. J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1997, vol. 71, pp. 193-197.

220. Pinto S., Bruni V., Rosati D. Effects of estrogen replacement therapy on thrombin generation//Thromb-Res., 1997, Feb 1; 85(3), pp. 185-193.

221. Pinto S., Rostagno С., Coppy M., et al. // Thromb. Res. 1990. Vol. 58. P. 645-651.

222. Prince R.L. COUNTERPOINT: Estrogen Effects on Calcitropic Hormone and Calcium Homeostasis. Endocr.Rev.1994. 15(3): 301-309.

223. Quick A J. J. Biol. Chem. 1935. - V. 109, P. 73

224. Ranby M., Bergsdorf N., Nilsson Т., et al. // Clin. Chem. 1986. Vol. 32. P. 2160-2165.

225. Randomised comparison of oestrogen versus oestrogen plus progestogen hormone replacement therapy in women with hysterectomy. Medical Research Council General Practice Research Framework. BMJ, 1996, 312(7029), pp. 473478.

226. Ray N.F., Chan J.K., Thamer M., Melton L.J. 3d. Medical expenditures for the treatment of osteoporotic fractures in the United States in 1995: report from the national Osteoporosis Foundation // J. Bone Miner Res. 1997. Vol. 12. N 1. P. 24-35.

227. Razay G., Bolton C.H. // Coronary heart disease risk in relation to the menopause. Q.J.Med. - 1992, Vol. 85, pp. 307-308.

228. Reaven G.M. // Role of insulin resistance in human disease (Syndrome X): an expanded definition. Ann.Rev.Med., Vol. 44, pp. 121-31.

229. Rifai N., Russel W.G. // Laboratory measurement of lipids, lipoproteins and apolipoproteins. Washington. AACC Press. - 1997, pp. 31-46, 102-103, 120122, 132, 149-151, 188-190.

230. Riggs B.W., Spelsberg T.C. // The 4th International Congress on Osteoporosis. Hong Kong, 1993. P. 8-13.

231. Rosati D., Micheli S., Pinto S. Changes in lipidic and hemostatic parameters induced by tibolone trearment // Thromb-Res., 1997, Feb 1; 85(3), pp. 273-278.

232. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: A perspective for the 1990s Nature 1993; 362: 479-490.

233. Sack M.N., Rader D.J., Cannon R.O. // Oestrogen and inhibition of oxidation of low-density lipoprotein in postmenopausal women. Lancet. — 1994, Vol. 343, pp. 269-70.

234. Samsioe G. // Hormone replacement therapy and cardiovascular disease. J.Of cardiovascular Pharmacology. - 1996, Vol. 28, pp. 51-57.

235. Sarrel P.M. // Cardiovascular disease in women implications of hormone replacement therapy. Int.J.Fertil. 1996, Vol. 41, pp. 90-93.

236. Sayegh R.A., Kelly L., Wurtman J., Deitch A., Chelmow D. // Impact of hormone replacement therapy on the body mass and fat compositions of postmenopausal women: a cross-sectional study.- Menopause.-1999, Vol. 6, pp. 312315.

237. Sex steroids and the cardiovascular system. //Eds P. Ramvell, G. Rubanyi, E. Schillinger. Berlin, 1992.

238. Sherman В., Wallace R., Bean J. Estrogen and breast cancer. Interactiion with body mass // Cancer (Philad.). 1983. - Vol.51, №8. - P. 1527-1531.

239. Siegbahn A., Ruusuvaara L. // Thromb. Haemostas. 1988. Vol. 60. P. 361-364.

240. Somsioe G., Scheck-Gustavsson K. Cardiovascular disease and hormone replacement therapy Climacteric and its. SCOGS. 1998. Vol. 1, № 1. p. 87-97.

241. Spelsberg Т. C., Waters К. M., Subramaniam M. et al. /Я. Climacteric. -1999.-V. 2. S.l.-P. 41.

242. Spencer C.P., Godslan I.F., Stevenson C. // Is there a menopause metabolic syndrome? -Gynecol.Endocrinol. 1997, Vol. 11, pp. 341-355.

243. Sporrong Т., Mattson L., Samsioe G., et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1990. Vol. 97. P. 939-944.

244. Stern M. Epidemiology of obesity and its link to heart disease // Metabolism. 1995. - Vol.44, Suppl.3.-P.l-3.

245. Stevenson J.C. // Are changes in lipoproteins during HRT important? -Brit. J. of Obstet. and Gynecol.- 1996, Vol. 103, pp. 39-44.

246. Suda Y., Ohta H., Makita K., Takamatsu K., Horiguchi F., Nozawa S. Influence of bilateral oophorectomy upon lipid metabolism Maturalitas. 1998. Vol. 29 (2), № 6. p. 147-154.

247. Sullivan J.M, El-Zeky F., Zwaag R.W., Ramanathan K.B. Effect on survival of estrogen replacement therapy after coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol. 1997; 79: 847-850.

248. Tepper R., Bar J., Beyth Y. The effects of medroxyprogesterone acetate and clomiphene citrate on platelet function in menopausal women // Maturitas, 1996, May; 24 (1-2), pp. 51-56.

249. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estro-gen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women: The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial // JAMA. -1995. Vol.273. - P. 199-208.

250. Thompson P. // A Handbook of hyperlipidemia. // London: Current Sciens.- 1989, 236 p.

251. Tikkanen M.J. The menopausal and hormone replacement therapy: lipids, lipoproteins, coagulation and fibrinolytic factors // Maturitas. 1996. - № 23.-P.209-216.

252. Utian W.H. // Effect of postmenopausal estrogen therapy on diastolic blood pressure and body weight.-Maturitas.-1978, Vol. 1, pp.3-8.

253. Van der Mooren M.J., Demacker, Blom P.N.M. The effects of sequential three-monthly hormone replacement therapy on several cardiovascular risk tatima-tors in postmenopausal women // J.Fertil.Steril. 1997.- Vol.67.- P. 67-73.

254. Van Wersch J.M.J., Ubachs J.M.H., van den Ende A., van Enk A. The effect of two regimens of hormone replacement therapy on the haemostatic profile in postmenopausal women // Eur.J.Chem.Clin.Biochem. 1994.- №32.- P. 449453.

255. Vandenbroucke J.P., Helmerhost F.M. Risk of venous thrombosis with hormone- replacement therapy // Lancet, 1996, Oct 12; 348 (9033), p. 972.

256. Wakatsuki A., Ikenoue N., Sagaa Y. // Effects of estrogen on susceptibility to oxidation of low-density and high-density lipoprotein in postmenopausal women. -Maturitas. 1998, Vol. 28, pp. 229-234.

257. Walsh B.W., Schiff I., Rosner В., Greenberg L., Ravnikar V., Sacks F.M. // Effects of postmenopausal estrogen replacement on the concentrations and metabolism of plasma lipoproteins.- N. Engl. J.Med. 1991, Vol. 325, pp. 1196204.

258. Wen Y., Doyle M.C.T., Norris L., Felly J. // Effect of menopause on low-density lipoprotein oxidation: is oestrogen an important determinant? Maturitas. 2000, Vol. 34, pp. 233-238.

259. Westerveld H.T., Kock L.A.W., van Rijn J.M., Erkelens D.W., de Bruin T.W.A. //17p~estradiol improves postprandial lipid metabolism in postmenopausal women. -J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, Vol. 80, pp. 249-53.

260. Wing R.R., Mattews K.A., Kuller L.H., Meilahn E.N., Plantinga P.L. //Weight gain at the time of menopause. Arch Intern Med. - 1991, Vol. 151, pp. 97-102.

261. Winkler U. // Menopause, hormone replacement therapy and cardiovascular disease — a review of hemostaseological findings. Fibrinolysis. - 1992. - 6. -P.5-10.