Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинические и метаболические нарушения у новорожденных при внутрижелудочковых кровоизлияниях. Обоснование коррекции, критерии диагностики и прогноза

На правах рукописи

□□3465343

Черняховский Олег Борисович

КЛИНИЧЕСКИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ У

НОВОРОЖДЕННЫХ ПРИ ВНУТРИЖЕЛУДОЧКОВЫХ КРОВОИЗЛИЯНИЯХ. ОБОСНОВАНИЕ КОРРЕКЦИИ, КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗА

14.00.09-Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Уфа 2009

■ ' ■ о ^РТ^

003465343

Работа выполнена на базе кафедры педиатрии ФПДО, ПК и ППС ГОУ ВПО Тверской государственной медицинской академии Росздрава, муниципального учреждения здравоохранения «Солнечногорская центральная районная больница», Московская область, г. Солнечногорск.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Кушнир Семен Михайлович Кузнецова Валентина Александровна

Муталов Айрат Гайнетдинович

Узунова Анна Николаевна Неудахин Евгений Васильевич

Ведущая организация: ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Росмедтехнологи»

Защита состоится «15» апреля 2009 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан « ^ » 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Мирсаева Г.Х.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность научного исследования

Внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) гипоксического генеза занимают ведущее место в структуре перинатальных поражений нервной системы у новорожденных и являются одной из главных причин летальных исходов, которые составляют 9-27% у доношенных и до 70% - у недоношенных детей. Перенесенные кровоизлияния в 55,4% случаев становятся причиной психоневрологических нарушений, а среди причин детской инвалидности патология ЦНС, связанная с кровоизлияниями, занимает первое место (30%) среди новорожденных, достигая в последующих возрастных периодах 70-80% [Ю.И. Барашнев, 1999, Г.М. Дементьева, 2000, A.C. Буркова с соавт. 2005, Л.П. Суханова, 2007, О.С. Широкова, 2007].

К настоящему времени установлены различные факторы риска формирования внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных (угроза прерывания беременности, хроническая гипоксия плода, соматические заболевания матери). Однако они не систематизированы и не выявлены наиболее значимые из них, в связи с чем профилактические меры, направленные на предупреждение кровоизлияний, недостаточно эффективны. Несмотря на большое количество неблагоприятных факторов, которые могут одновременно воздействовать на плод, их влияние на головной мозг не является специфическим и связано главным образом с перинатальной гипоксией, сопровождающейся гемодинамическими и метаболическими нарушениями [Л.В.Лобанова,2000, Е.А.Боброва,2007, A.Greenough, J.Osborn, S.Sutherland, R. Cancho Candela,2000, B.C.Cramer, E.A. Walsh, J.Petaja, L.Hiltunen, 2001, D.APaul, K.H.Leef, J.L.Stefano, A.Greenough, J.Osborn, S.Sutherland,2000, B.C.Cramer, E.A.Walsh,2001],

Сопоставление клинических и экспериментальных данных при гипоксии позволило сформулировать концепцию повреждения нейронов при ишемии головного мозга [Л.В.Лобанова,2000, Г.С. Годосная, A.C. Петрухин, 2006, W.C.Hanigan, А.М. Morgan, R. J. Anderson, 1991]. Вместе с тем, диагностика

внутрижелудочковых кровоизлияний гипоксического генеза базируется главным образом на неврологических симптомах и данных функциональных методов исследования (нейросонография, допгшерография, томография мозга и др.). Однако они позволяют выявить лишь последствия гипоксии, грубую патологию головного мозга (изменения мозговой гемодинамики, очаги ишемии, кровоизлияния) [H.H. Володин, 2005, Е.А. Боброва, 2007]. Недоступными для диагностики остаются изменения на клеточном уровне, которые, как правило, предшествуют функциональным отклонениям [Ю.И. Барашнев, 1996, 2003].

В настоящее время практически отсутствует алгоритм оценки состояния новорожденных с ВЖК, основанный на критериях, отражающих нарушения обменных процессов. Между тем, высокий уровень перинатальной смертности детей с внутрижелудочковыми кровоизлияниями диктует необходимость исследования метаболических нарушений у ребенка при рождении для обоснования коррекции и разработки критериев оценки эффективности лечения.

Можно полагать, что исследование биохимических процессов у новорожденных при внутрижелудочковых кровоизлияниях гипоксического генеза позволит установить более тонкие механизмы повреждения головного мозга и выявить взаимосвязь изменений на клеточном уровне при рождении с антенатальным этапом развития.

Все вышеизложенное определяет актуальность настоящего исследования, направленного на выявление новых механизмов формирования ВЖК различной степени тяжести, обоснование патогенетической коррекции, разработку критериев диагностики и прогнозирования неблагоприятных исходов. Цель исследования

Установить новые механизмы развития внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных на основании данных клинического обследования, биохимических и реологических показателей крови, выявить закономерности их изменений, разработать информативные критерии ранней диагностики и

оценки эффективности лечения, обосновать принципы патогенетической коррекции.

Задачи исследования

1.Исследовать частоту встречаемости факторов риска внутрижелудочко-вых кровоизлияний у новорожденных и выявить наиболее значимые из них для прогнозирования и обоснования профилактики внутрижелудочковых кровоизлияний на антенатальном этапе развития.

2.Выявить различия клинических и неврологических симптомов и синдромов, установить сроки их манифестации у доношенных и недоношенных новорожденных при внутрижелудочковых кровоизлияниях 1-ой, 2-ой и 3-ей степени тяжести.

3.Установить роль метаболических нарушений в патогенезе внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных на основании исследования в динамике биохимических показателей крови, отражающих гипоксию, интенсификацию перекисного окисления лигшдов, антиоксидантную активность, энергетическую обеспеченность, состояние пластических процессов, выявить их взаимосвязь и изменения в раннем и позднем неонатальных периодах.

4.Нсследовать в динамике количество эритроцитов, гемоглобина, билирубина и реологические свойства крови - деформируемость, скорость агрегации эритроцитов и установить их взаимосвязь с нарушением процессов перекисного окисления липидов в мембранах.

5.Установить корреляционную зависимость между структурно-морфологическими изменениями в головном мозге, клиническими, неврологическими симптомами, биохимическим! и реологическими показателями крови у новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями.

6.Выявить наиболее информативные клинические, неврологические, лабораторные критерии и разработать алгоритм ранней диагностики, оценки эффективности лечения и прогноза исхода внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных.

7. Предложить новые методические подходы к обоснованию лечебных и профилактических мероприятий для совершенствования системы оказания медицинской помощи детям с внутрижелудочковыми кровоизлияниями на основании концепции их формирования. Научная новизна

- предложен методологический подход, позволяющий выявить механизмы развития внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных детей;

- выявлены новые биохимические механизмы развития внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных;

- представлена новая концепция формирования внутрижелудочковых кровоизлияний гипоксического генеза у новорожденных, заключающаяся в том, что структурно-морфологические изменения в головном мозге обусловлены нарушением реологических свойств крови (снижением деформируемости, увеличением скорости агрегации эритроцитов, уменьшением их количества и гемоглобина) и изменением метаболических процессов - интенсификацией перекисного окисления липидов, снижением антиоксидантной активности крови, уменьшением энергетического обеспечения и недостаточностью пластических процессов, степень выраженности которых обуславливает тяжесть поражения ЦНС;

- дополнена и уточнена характеристика клинических и неврологических симптомов и синдромов, их частота, сроки манифестации при внутрижелудочковых кровоизлияниях различной степени тяжести у доношенных и недоношенных новорожденных;

- впервые выявлены закономерности изменений биохимических процессов и реологических свойств крови при внутрижелудочковых кровоизлияниях в зависимости от степени тяжести и гестационного возраста ребенка;

- установлены коррелятивные связи между показателями малонового ди-альдегида, антиоксидантной активности, восстановленного глутатиона, лак-тата, глюкозы, деформируемости эритроцитов и скорости их агрегации и степенью тяжести клинических и неврологических симптомов и синдромов;

- выявлены наиболее информативные клинические и лабораторные критерии для диагностики, обоснования коррекции, контроля за эффективностью лечения и прогноза исхода внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных;

- уточнены и систематизированы причинно-значимые факторы риска и прогнозирования внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных для совершенствования лечебных и профилактических мероприятий при наблюдении за женщинами во время и до наступления беременности.

Практическая значимость

- предложены новые методические подходы к оценке тяжести состояния детей с внутрижелудочковыми кровоизлияниями;

- выявлены наиболее информативные клинические, неврологические критерии диагностики внутрижелудочковых кровоихпияний различной степени тяжести у новорожденных;

- доказана необходимость включения в диагностический комплекс при внутрижелудочковых кровоизлияниях у новорожденных исследования показателей лактата, глюкозы, малонового диальдегида, общей антиоксидантной активности крови, деформируемости и скорости агрегации эритроцитов ввиду их информативности и высокой чувствительности;

- обоснованы принципы индивидуальной метаболической коррекции выявленных нарушений у новорожденных при внутрижелудочковых кровоизлияниях с учетом клинического состояния, биохимических и реологических показателей крови;

- разработан алгоритм ранней диагностики и прогноза исхода внутрижелудочковых кровоизлияний для его использования в практической деятельности;

- предложена тактика ведения детей с внутрижелудочковыми кровоизлияниями, направленная на снижение частоты и тяжести неврологических расстройств.

На защиту выносятся следующие научные положения:

1. В патогенезе внутрижелудочковых кровоизлияний у доношенных и недоношенных новорожденных ведущее место занимают факторы риска ВЖК на антенатальном этапе развития, нарушение взаимосвязанных метаболических процессов, обусловленных тканевой гипоксией, - накопление лактата, интенсификация перекисного окисления липидов, снижение антиоксидант-ной защиты, восстановленного глутатиона, энергетическая недостаточность, а также повреждения клеточных мембран и изменение реологических свойств крови, степень выраженности которых определяет тяжесть поражения ЦНС.

2. Для ранней диагностики внутрижелудочковых кровоизлияний и обоснования коррекции метаболических нарушений у новорожденных с высокой степенью риска поражения ЦНС необходимо расширить алгоритм обследования определением в первые сутки жизни в крови детей концентрации лактата, глюкозы, малонового диальдегида.

Апробация работы

Результаты работы доложены на международной конференции «Репродуктивное здоровье общества» (Санкт-Петербург, 2006), на международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006,2008), на V Российском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии " (Москва, 2006), на заседании кафедр педиатрии №1 и №2 ГОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» (Тверь,2008), У11 Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва,2008), на научно-практическом симпозиуме «Национальные дни лабораторной медицины России-2008» (Мо-сква,2008), Ш ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (Моск-ва,2008).

Результаты исследований внедрены в практику МУЗ Родильного дома№1 г. Иваново, кафедры педиатрии №2 ГОУ ВПО «Тверская государственная

медицинская академия», Муниципального учреждения здравоохранения «Солнечногорская центральная районная больница» Московской области, используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии, кафедре клинической лабораторной диагностики факультета дополнительного послевузовского профессионального образования ГОУ ВПО ИвГМА Росзд-рава,

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 206 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и приложений, содержит 38 рисунков и 36 таблиц. Библиографический указатель включает 281 источников, из них 171 -отечественных и 110 - зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для выполнения поставленных в исследовании цели и задач нами обследовано 95 доношенных и 71 недоношенных новорожденных в динамике: в 1, 7 и 28 сутки жизни. Проведено клиническое и нейрофизиологическое обследование, лабораторные клинические и биохимические исследования.

В соответствии с поставленной целью все доношенные новорожденные были разделены на три группы: 1 группа - 25 доношенных новорожденных с церебральной ишемией (группа сравнения); 2 группа - 25 доношенных новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями I степени; 3 группа -25 доношенных новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями П степени. Контрольная группа включала 20 здоровых доношенных новорожденных.

Недоношенные дети, рожденные в срок гестации 32-36 недель, также были распределены на 3 группы: 1 группа - 25 недоношенных новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями I степени; 2 группа - 21 недоношенный новорожденный с внутрижелудочковыми кровоизлияниями П

степени; 3 группа - 25 недоношенных новорожденных с внутрижелудочко-выми кровоизлияниями Ш степени.

Диагноз внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных верифицировался на основании данных комплексного обследования, которые вносились в карту клинического наблюдения.

Общеклинические методы исследования.

Для оценки состояния здоровья детей при рождении применялись общепринятые клинические методы исследования органов и систем, а также оценка по шкале Апгар на 1 и 5 минутах жизни. Степень задержки внутриутробного развития определялась по перцентильным таблицам Г.М.Дементьевой и Е.В.Короткой (1980).

Физическое развитие ребенка оценивалось при рождении и в динамике наблюдения: определялась масса тела, рост, окружности головы и груди, массо-ростовой коэффициент, которые сопоставлялись с данными таблиц центильного типа, представленными в информационно - методических материалах "Комплексная оценка здоровья детей" [под ред.А.И. Рывкина, 1995].

Оценка состояния нервной системы новорожденных проводилась ежедневно, а при ухудшении состояния каждые три часа в течение суток по схеме, предложенной Ю.И.Барашневым (1982). Учитывался общий вид новорожденного, поза, мышечный тонус, спонтанная двигательная активность, исследовались состояние черепно-мозговой иннервации, сухожильные и кожные рефлексы (характер и быстрота угасания, симметричность, сила ответа), а также безусловные рефлексы (сосательный, поисковый, хватательный Робинсона, подошвенный, ладонно-ротовой Бабкина, Моро, защитный, опоры, автоматической ходьбы) с определением их патологического усиления, угнетения или отсутствия.

Внутричерепные кровоизлияния гипоксического генеза у новорожденных диагностировались согласно классификации перинатальных поражений нервной системы, утвержденной на VI Конгрессе педиатров России (2000).

Состояние сердечно-сосудистой, дыхательной и других жизненно-важных систем исследовалось в динамике в течение неонатального периода общепринятыми методами.

Функциональные методы исследования.

В зависимости от выраженности клинико-неврологической симптоматики и для верификации диагноза новорожденным выполнялись специальные функциональные исследования.

Ультразвуковое сканирование головного мозга (нейросонография) проводилось в установленные дни жизни ребенка, согласно методике В.В.Гаврюшова (1987), с помощью прибора «Алока-2000», оснащенного датчиком секторального сканирования с частотой 5 МГц, работающим в режиме реального времени, в коронарной и сагиттальной плоскостях через большой родничок наклоном и поворотом датчика в стандартных сечениях. Наряду с качественной оценкой эхограмм мозга в целом и его отдельных структур, регистрировались различные параметры желудочковой системы головного мозга, а именно: ширина лобных и затылочных рогов боковых желудочков, полости III желудочка, полости прозрачной перегородки. Наряду с этим определялась структура и форма сосудистых сплетений, наличие эхопози-тивных образований в субэпендимальных областях мозга, интенсивность внутримозговой сосудистой пульсации, а также динамика этих процессов и образований.

Измерение церебрального кровотока проводилось методом импульсной допплерографии с помощью ультразвукового диагностического прибора «А1ока-8 80-2000» (Япония), оснащенного допплеровским блоком пульсирующей волны и датчиком с частотой 5 Мгц. При анализе кривой скорости кровотока использовались следующие параметры: максимальная систолическая скорость, конечная диастолическая скорость и индекс резистентности.

Лабораторные методы исследования.

Общеклинические лабораторные исследования включали определение в капиллярной крови содержание гемоглобина, количества эритроцитов и лей-

коцитов. При исследовании ликвора определялся цвет, прозрачность, цитоз, подсчитывало» количество эритроцитов, определялось содержание белка с помощью наборов «ДЦС» фирмы «Диакон». По показаниям определялись показатели кислотно-основного состояния и электролитный состав крови на аппарате «ABL-50». Кровь для исследования забиралась в утренние часы до кормления, перед проведением лечебных процедур.

Специальные методы исследования.

Наряду с клиническими, функциональными и общепринятыми лабораторными исследованиями в работе использовались специальные биохимические методы. В крови, сыворотке и мембранах эритроцитов определялся ряд биохимических показателей, позволяющих оценить роль метаболических нарушений в патогенезе внутрижелудочковых кровоизлияний обследованных новорожденных.

В крови определялись: концентрация молочной кислоты - на полосках «ВМ лактат» прибором «AccuTrend Lactat» фирмы «La Roshe» (Германия) и содержание глюкозы - с помощью тест-полосок на приборе «AccuChek Go».

Сыворотка крови использовалась для определения: концентрации малонового диальдегида по методу Jagi К., Nishigaki I., Chama Н. (1968); общей ан-тиоксидантной активности по методу Al-Timiti D.L., Dormandy Т. D. (1974) в модификации М. Ш. Промыслова и М. Л. Дамчук (1990); содержания билирубина с помощью наборов «ДЦС» фирмы «Диакон».

В мембранах эритроцитов определялось содержание: диеновых конъюга-тов по методу Plaser с соавт. (1970) в модификации Н.К. Шилиной, Г.В. Чер-навиной (1980); малонового диальдегида - по методу I. Stocks, T.L. Dosman-day (1971) в модификации Л.И. Идельсон с соавт. (1973); восстановленного глутатиона - методом M.Kay е.а.(1960).

Для оценки реологических свойств крови исследовалась: деформируемость эритроцитов по методу G.Tannert, W. Lux (1981); агрегационная способность эритроцитов - по методу В.А.Люсова с соавт. (1976) на приборе «Specol».

Для выявления внутриутробной инфекции в крови определялись антигены возбудителей токсоплазменной, цитомегаловирусной, герпетической, хламидийной, уреаплазменной, микоплазменной, грибковой и стрептококковой инфекции методом иммуноферментного анализа на планшетном имму-ноферментном анализаторе «StatFax 2001» (США) наборами «Вектор Бест» и ПЦР с использованием технологий «Flash» и «НПФ-ДНК-технология».

Выявление частоты, структуры, значимости факторов риска и прогнозирование внутрижелудочковых кровоизлияний проводилось методом выко-пировки данных из историй родов беременных женщин, угрожаемых на перинатальные поражения ЦНС гипоксического генеза и родивших детей с ВЖК различной степени тяжести, последующей математической обработкой результатов и расчетом показателей - весового индекса (ВИ), нормированного интенсивного показателя (НИП) и прогностического показателя (ПК) в баллах: 2 - минимальный риск, 3 - вероятный и 4 - максимальный (в соответствии с методическими разработками по теме «Методы прогнозирования в социально-гигиенических исследованиях» - Иваново, 1999).

Результаты исследований обрабатывались методом вариационной статистики на персональном компьютере с использованием программы Microsoft Excel Windows Vista и Statistica 6,0.

Для каждого вариационного ряда определялись средняя (М), среднее квадратическое отклонение (о), средняя арифметическая ошибка (ш). Проводилась оценка достоверности различий статистических показателей (Р) по критерию Фишера-Стьюдента (t).

Для определения силы связи показателей использовался корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции (г), его ошибки (ш,) и вероятности наличия связи (Р).

Результаты исследования и их обсуждение

Нами проведен ретроспективный анализ данных социально-биологического статуса, а также репродуктивного и соматического здоровья 1618 беременных с факторами риска гипоксического поражения ЦНС и 126

женщин, родивших детей с внутрижелудочковыми кровоизлияниями гипок-сического генеза различной степени тяжести. Данное исследование позволило выявить наиболее значимые факторы, распределить их по ранговым местам и рассчитать степень риска возникновения ВЖК

При оценке роли отдельных групп факторов, влияющих на развитие данной патологии с использованием показателя весового индекса и нормированного интенсивного показателя, на первое место вышли факторы, характеризующие репродуктивное здоровье матери. Среди них наибольший удельный вес имели предстоящие первые роды, первая беременность, патология шейки матки, аборты перед первыми родами, воспаление матки и придатков. Второе ранговое место заняло неблагополучное социальное положение - неполная семья, вредные привычки отца (курение, алкоголь), возраст женщины старше 30 лет; на третьем месте оказались факторы, влияющие на плод во время беременности (кровотечения в I, П, III триместрах, отеки беременных); на четвертом - факторы соматического здоровья (заболевания мочевыделительной системы, гипотензивный синдром, ожирение более 25% массы тела, хронические специфические инфекции) и на пятом месте - факторы, возникающие со стороны плода (гипоксия, тазовое предлежание, многоводие, внутриутробная инфекция). Все они имели высокую степень риска и прогноза ВЖК (4 балла) (рис.1).

Рис. 1. Структура факторов риска внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных.

иС 66.5:

39.01

"0 43.2

в| 16.01

: - Ш 1

■ ц 0

II III IV V Ранговые места

О Репродуктивное

здоровье И Социальные факторы

я Факторы, возникающие во время беременности 83 Факторы соматического

здоровья ■ Факторы, возникающие со стороны плода

Проведенные исследования показали, что внутрижелудочковые кровоизлияния гипоксического генеза у новорожденных являются результатом влияния на организм беременной и плода комплекса неблагоприятных меди-ко-биологическпх, социальных и других факторов.

Выявление и определение значимости каждого из них, прогнозирование степени риска данной патологии при постановке женщины на учет по поводу беременности и в течение гестационного периода позволит проводить целенаправленную профилактику ВЖК у новорожденных.

Как показано многочисленными исследованиями [Г.М. Савельева, 1995; H.H. Володин,2004; В.Н. Серов,2006], влияние этих факторов на органы и системы плода не является специфическим. Их действие вызывает, прежде всего, нарушения в плаценте - изменение ее структуры, транспортной, эндокринной, метаболической функций, При этом развивается хроническая плацентарная недостаточность, сопровождающаяся нарушением гемодинамики и микроциркуляции в фетоплацентарной системе и приводящая к развитию тканевой гипоксии, которая является ведущим фактором, обуславливающим поражение головного мозга нетравматического генеза у новорожденных детей [Л.В.Лобанова, 2000; Г.В. Яцык, 2004; Е.А. Боброва, 2007].

Наличие факторов риска у женщин, родивших детей с ВЖК и осложненное течение настоящей беременности поздним гестозом, который при ВЖК Ш степени у доношенных и недоношенных детей встречался в 70-80% случаев, аномалия родовой деятельности, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, явились показаниями к экстренному оперативному родоразрешению. Неблагоприятное течение беременности и родов привело к тому, что в удовлетворительном состоянии родилось лишь 40% доношенных новорожденных с ВЖК I степени и 28% детей с ВЖК П степени. Тяжелое состояние при рождении отмечалось у остальных доношенных и у всех недоношенных детей, причем при ВЖК Ш степени у недоношенных их было в 1,9 раза больше, чем при ВЖК- П (р < 0,001).

Средняя масса тела детей, родившихся в срок, составляла в контрольной группе 3353+121г, в группе сравнения - 3220+204г, при ВЖК- I -3125±189г и при ВЖК- П - 2938±386г. В 28 % случаев при ВЖК- II масса тела была менее 2500 грамм, величина массо-ростового коэффициента достоверно снижена, что свидетельствовало о задержке внутриутробного развития. Масса тела недоношенных детей при ВЖК I, П, III степени соответственно составила 1911+69г, 1950+82г и 1426+60г. Глубоко недоношенных новорожденных с массой тела, не превышающей 1500 грамм, при ВЖК Ш степени было в 3 раза больше, чем при ВЖК- П. Дефицит массы тела составлял 1530%, что соответствует 2-3 степени недоношенности, показатели физического развития - 2-3 степени гипотрофии. Все эти новорожденные имели признаки гестационной незрелости. Убыль первоначальной массы тела составила в среднем у детей с ВЖК-1 - 10,1 ±0,9%, у новорожденных с ВЖК-2 -11,2+1% и у младенцев с ВЖК-3 - 14,5±1,1 с максимальным падением на 6-ой день. Кривая восстановления массы тела имела плоскую форму.

Средняя оценка по шкале Апгар на 1-й и 5-й минуте у доношенных новорожденных контрольной группы составила 7,51+0,19 и 8,50+0,20, а у детей с церебральной ишемией 7,01+0,26 и 8,10+0,32, при ВЖК I и II степени она была статистически достоверно ниже, чем в контроле и в группе сравнения -5,75+0,33 и 6,82+0,43, 4,44± 0,52 и 5,55±0,36 соответственно (р<0,001). Среди них 7(28%) детей и 9 (36%) имели оценку 3 и менее баллов, в связи с чем после корригирующей терапии они были переведены в реанимационное отделение.

Особенности течения неонатального периода и сопутствующая патология у доношенных новорожденных исследуемых групп представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Особенности течения неонатального периода и сопутствующая па_тология у доношенных новорожденных. _

Состояния и заболевания Контрольная группа п=20 Церебральная, ишемия п=25 ВЖК I п=25 ВЖК II п=25

абс % абс % абс % абс %

токсическая эритема 0 0 5 20,0 4 16,0 5 20,0

отечный синдром 2 10,0 3 12,0 5 20,0 б 24,0

максимальная, убыль первонач. массы те-ла>10% 3 15,0 4 16,0 5 20,0 0 24,0

внутриутробная пневмония 0 0 0 0 3 12,0 6 24,0^

кардит 0 0 1 4,0 2 8,0 2 8,0

энцефалит 0 0 0 0 0 0 1 4,0

энтероколит 0 0 0 0 1 4,0 0 0

пиелонефрит 0 0 1 4,0 1 4,0 0 12,0

внутриутробные инфекции 0 0 4 16,0 11 44,0^ 15 60,0ххх'т

синдром задержки развития плода 0 0 2 8,0 5 20,0 7 28,0х

конъюгационная желтуха 1 5,0 2 8,0 6 24,0х б 24,0х

постгипоксическая кардиопатия 0 0 3 12,0 3 12,0 4 16,0

Примечание: в таблицах 1 и 2 х - показатель достоверности разности результатов между исследуемыми и контрольной группами (х - р <0,05, хх - р <0,01, ххх - р <0,001); у - между группами церебральной ишемии и ВЖК I и II (уу - р <0,01, ууу - р <0,001)

Результаты исследования показали, что состояние доношенных детей с ВЖК П степени при рождении было более тяжелым, чем при ВЖК I степени и церебральной ишемии, оценка по шкале Апгар была ниже. У новорожденных с ВЖК преобладали нарушения водно-солевого обмена (выраженный отечный синдром и потеря первоначальной массы тела более 10%), особенно выраженные при ВЖК П степени. У 4 (28%) из них максимальная убыль массы тела составила более 20%. Конъюгационная желтуха, свидетельствующая о нарушении функции печени на антенатальном этапе развития, отмечались у каждого 4-го ребенка из этих групп. Внутрижелудочковые кро-

воизлияния сочетались с задержкой внутриутробного развития в 4 раза чаще, чем при церебральной ишемии, наиболее выраженной при ВЖК П степени.

Результаты наших исследований показали, что ВЖК у доношенных новорожденных в 28% случаев сочетаются с внутриутробной инфекцией, а у недоношенных внутриутробная инфекция встречается достоверно чаще - в 70%. Инфекция проявлялась внутриутробной пневмонией, кардитом, пиелонефритом, энцефалитом. Наиболее частыми возбудителями внутриутробных инфекции являлись стрептококки серогруппы А, источником которых могли быть очаги хронической инфекции у матери. Грибковая, хламидийная, уреаплазменная и цитомегаловирусная инфекции встречались в единичных случаях.

Средняя оценка состояния недоношенных детей по шкале Апгар на первой и пятой минутах жизни наиболее высокой была у новорожденных с ВЖК-1 и составила 5,12 ± 0,17 и 6,12 ± 0,17, однако её имели лишь 56 % детей. При ВЖК-П средняя оценка по шкале Апгар составляла 4,19 ± 0,40 и 5,1 ± 0,42. Новорожденные с внутрижелудочковыми кровоизлияниями III степени родились в более тяжелом состоянии по сравнению с детьми с ВЖК I и П степени - с оценкой 3,64 ± 0,36 и 4,52 ± 0,38 балла. Из них 32 % были в крайне тяжелом состоянии. Большинство недоношенных новорожденных родились со среднетяжелой дыхательной недостаточностью, которая к 50-й минуте жизни перерастала в тяжелую. По тяжести состояния при рождении, наличию тяжелой дыхательной недостаточности, степени недоношенности, неврологической симптоматике все дети из родового блока переводились в отделение реанимации и интенсивной терапии. 58 детей при поступлении в реанимационное отделение находились в тяжелом состоянии, 13 - в крайне тяжелом.

Особенностью течения раннего неонатального периода у недоношенных детей (таблица 2) явился отечный синдром, наиболее выраженный при ВЖК Ш степени. Потеря первоначальной массы тела превышала 14%, конъ-

югационная желтуха отмечалась у этих детей чаще (68%), чем при ВЖК П степени (36%); с одинаковой частотой при ВЖК различной степени тяжести встречались внутриутробные инфекции, возбудителем которых был стрептококк, а в единичных случаях - другие инфекции или их сочетания со стрептококком. Из инфекционно-воспалительных заболеваний чаще встречалась внутриутробная пневмония стрептококковой этиологии.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о значительном напряжении адаптационного периода как у доношенных, так и недоношенных детей с внутрижелудочковыми кровоизлияниями гипоксического генеза, а сопутствующая патология усугубляет течение основного заболевания.

Таблица 2.

Особенности течения неонатального периода и сопутствующая патоло-

гия у недоношенных новорожденных.

Состояния и заболевания ВЖК I п = 25 ВЖК II п =21 ВЖК III п = 25

абс. % абс. % абс. %

Отечный синдром 3 12,0 2 9,5 7 28,0

Внутриутробная пневмония 10 40,0 14 66,6" 12 48,0

Пиелонефрит 2 8,0х 1 4,8 0 0

Внутриутробные инфекции 19 76,0 14 66,6 18 72,0

Синдром задержки развития плода 10 40,0 2 9,5х 6 24,0 У

Конъюгационная желтуха 9 36,0 4 19,0 17 68,0 *.У

Постгипокснческая кардиопатия 12 48,0 11 52,4 6 24,0

В раннем неонатальном периоде у доношенных новорожденных неврологические нарушения проявлялись 4 синдромами: нервно-рефлекторной возбудимости, гипертензивно-гвдроцефальным, угнетения и судорожным и в ряде случаев их сочетанием (табл. 3). У недоношенных новорожденных преобладали более тяжелые синдромы: гипертензивный, угнетения ЦНС и

судорожный, а также их сочетания (рис.2). Наиболее часто встречающиеся неврологические симптомы у доношенных новорожденных представлены в таблице 4.

Таблица 3.

Неврологические синдромы у доношенных новорожденных в раннем неона____тальном периоде. __

Цереб ишемия ВЖК I ВЖК II

СИНДРОМЫ п= 25 п = = 25 п- = 25

абс. % абс. % абс. %

нервно-рефлекторной возбудимости 15 60,0 2 8,0 т 0 0

гипертензивный 7 28,0 15 60,0»' 3 12,0222

угнетения 3 12,0 3 12,0 16 64,0222

судорожный 0 0 5 20,0 6 24,0

У - показатель достоверности разности результатов между группами с церебральной ишемией и ВЖК I (уу - р <0,01, ууу - р <0,001), ъ - показатель достоверности разности результатов между ВЖК I и ВЖК II (ггг - р <0,001).

□ гипертензивный ЕЗ угнетения ЦНС и судорожный

_48_

Обследованные группы

Рис. 2. Неврологические синдромы у недоношенных новорожденных в раннем неонаталыюм периоде.

Таблица 4.

Неврологические проявления внутрижелудочковых кровоизлияний _различной степени у новорожденных._

Неврологические симптомы Новорожденные

доношенные недоношенные

Цер.ишемия ВЖК I ВЖК п ВЖК I ВЖК П ВЖК III

п=25 п=25 п=25 п=25 п=21 п=25

% % % % % %

Спонтанная двигательная активность: достаточная 63 28 20 8 0 0

повышена 20 36 8 44 5 0

снижена 17 32 44 32 72 88

адинамия 0 4 28 12 24 12

Мышечный тощ е: физиологический 70 18 8 8 0 0

мышечная гипертония 17 52 20 44 5 0

мышечная гипотония 13 28 44 36 77 88

атония 20 34 33 8 14 12

Физиологические рефлексы: оживлены 88 64 24 48 0 0

ослаблены 14 32 44 36 81 80

отсутствуют 0 4 32 4 14 20

Сухожильные рефлексы: оживлены 87 56 20 48 5 0

снижены 13 40 44 32 82 88

арефлексия 0 4 34 16 14 12

Тремор конечностей, подбородка 36 64 20 64 19 16

Эквиваленты судорог 3 8 12 4 10 8

Судорога 0 12 82 16 19 32

Состояние ЧМН, косоглазие 7 25 20 24 38 36

Симптом Грефе 10 63 52 32 29 20

Нистагм 10 16 20 20 58 64

Выбухание большого родничка 10 52 20 52 43 40

Мозговой крик 10 44 32 52 48 40

Вегего-висцеральные расстройства 17 16 24 44 67 76

Дыхательные нарушения: тахшшоэ 10 4 25 64 43 20

брадипноэ 7 84 48 24 38 56

апноэ 0 4 24 8 14 24

Синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости проявлялся эмоциональным беспокойством на фоне достаточной и повышенной двигательной активности, удлинением периода активного бодрствования; при этом, хотя у большинства детей отмечался физиологический мышечный тонус, безусловные рефлексы у них были усилены. У трети новорожденных отмечались мелкоамплитудный тремор конечностей и спонтанный рефлекс Моро с задержкой в первой фазе. При ультразвуковом сканировании выявлялась нечеткая визуализация мозговых структур, повышение эхогенности вещества мозга, сдавление желудочковой системы и снижение пульсации сосудов. Из всех вышеперечисленных симптомов к концу 7-х суток жизни у большинства новорожденных сохранялось лишь усиленное двигательное беспокойство, оживление рефлексов орального автоматизма и мелкоамшш-тудный тремор конечностей при плаче. Нейросонографические признаки отека головного мозга полностью купировались к 7-му дню жизни лишь у трети детей с церебральной ишемией, в то время как у остальных детей высокая однородная эхогенность сохранялась до 14-21-го дня жизни.

Клиническая манифестация гипертензивного синдрома происходила на 2-3 сутки жизни и проявлялась у большинства детей пронзительным мозговым криком, стойкой мышечной гипертонией, выбуханием большого родничка и гиперестезией кожных покровов, а также оживлением физиологических и сухожильных рефлексов. У части детей выявлялась очаговая неврологическая симптоматика, а у одной трети - симптом Грефе. При этом на чрезродничковой эхоэнцефалограмме определялись гиперэхогенные образования с четкими контурами, локализующиеся в области головки хвостатого ядра и талямо-каудальной вырезки, выявляемые на фоне снижения структурности паренхимы в перивентрикулярной области. На протяжении всего периода новорожденности у новорожденных с этим синдромом сохранялись симптомы внутричерепной гипертензии: выбухание большого родничка, прерывистый сон, вскрикивания. Эхоэнцефалографически к концу 1-й - началу 2-й недели жизни на месте субэпендимальных кровоизлияний сформи-

ровались анэхогенные полости - псевдокисты, которые и определяли в дальнейшем неврологическую симптоматику у ребёнка

Синдром угнетения проявлялся снижением двигательной активности, мышечной гипотонией, ослаблением рефлексов и преобладанием парасимпатического вегетативного тонуса, причем проявления синдрома угнетения у большинства детей наблюдались уже в 1-е сутки жизни. При нейросоногра-фии, как правило, на 2-й день жизни, выявлялось расширение полости боковых желудочков с появлением ассиметрии, изменение структуры сосудистых сплетений с появлением эхоплотных образований, фиксированных или лежащих отдельно от него. В динамике наблюдения признаки синдрома угнетения у большинства детей трансформировались в синдром двигательных нарушений; при этом на эхознцефалограмме сохранялась постгеморрагическая дилатация боковых желудочков вплоть до выписки.

Судорожный синдром был характерен как для доношенных, так и для недоношенных детей и преобладал у последних. Он проявлялся стойкими генерализованными тоническими или клонико-тоническими пароксизмами длительностью 1-5 суток, мышечной гипотонией и угнетением рефлексов орального и спинального автоматизма В 44% случаев отмечались вегето-висцеральные расстройства (синдром срыгивания и рвоты), а у 96% выявлялось нарушение дыхания в виде тахипноэ, брадипноэ и апноэ.

При исследовании ликвора на 3-5 сутки жизни было установлено, что как у доношенных, так и у недоношенных детей с внутрижелудочковыми кровоизлияниями I степени в 80% случаев он был ксантохромным и в 20% -бесцветным, при этом в 100% случаев - прозрачным. Лишь у 20% детей отмечался легкий плеоцитоз до 0,036 Г/л. Эритрохромия наблюдалась у всех новорожденных, при этом число эритроцитов у 80% детей составило от 0,1 до 0,5 Г/л, а у 20% - 2,7 Г/л. Уровень общего белка находился на нижней границе нормы и составил 0,99 г/л, что подтверждало наличие внутриутробной гипоксии. Через 5-7 дней данный показатель приходил к норме. У новорожденных с ВЖК П степени ликвор в 40% случаев оказался кровянистым, в

40% - ксантохромным, в 20% случаев - бесцветным, при этом у 50% детей он был мутным. Плеоцитоз отмечался у половины детей, интервал колебаний цитоза составил от 0,001 Г/л до 0,059 Г/л, эритрохромия выявлялась у 90% новорожденных, гиперпротеинорахия определялась в 20% случаев. При ВЖК П1 степени мутность определялась у всех недоношенных новорожденных, в то время как при ВЖК II степени - в 50%, причем в 83,3% ликвор был кровянистым, а в 16,7% случаев - кровавым. Плеоцитоз у 33,3% детей достигал 0,22 Г/л, т.е. в 3,7 раза превышал значения при ВЖК- П. Эритрохромия определялась у 100% новорожденных, интервал колебаний цитоза составил от 0,05 Г/л до 4,2 Г/л. Содержание белка в 3 раза превышало норму. Таким образом, наиболее выраженные изменения в ликворе, подтверждающие внут-рижелудочковые кровоизлияния, наблюдались при ВЖК Ш и П степени.

Для выявления биохимических механизмов формирования ВЖК у доношенных и недоношенных новорожденных в раннем и позднем неонаталь-ном периоде в крови исследовалось содержание лактата, глюкозы, малонового диальдегида и общая антиоксидантная активность.

Анализ полученных результатов позволил установить, что в сложном комплексе метаболических нарушений при внутрижелудочковых кровоизлияниях гипоксического генеза центральное место занимают: интенсификация перекисного окисления липидов, снижение антиоксидантной защиты организма, усиление анаэробного гликолиза, сопровождающиеся накоплением токсических недоокисленных метаболитов, которые вызывают повреждение клеточных мембран во всех органах и тканях, в том числе и в головном мозге. Развивающаяся энергетическая недостаточность и нарушение пластических процессов являются следствием снижения утилизации глюкозы тканями и повреждения митохондрий.

При сопоставлении показателей, отражающих эти процессы у новорожденных, установлено, что степень их изменений находится в прямой зависимости от тяжести внутриутробной гипоксии и асфиксии, развившейся на ее

фоне, характера инфекции, гестационного возраста ребёнка и комплекса факторов, влияющих на развитие плацентарной недостаточности.

Так, у всех доношенных и недоношенных новорожденных концентрация молочной кислоты в крови - одного из объективных критериев тканевой гипоксии - при внутрижелудочковых кровоизлияниях была повышена по сравнению со здоровыми детьми (рис.3). При этом у доношенных новорожденных при ВЖК I степени она была увеличена на 20 %, при ВЖК П степени -на 66 %. У недоношенных детей наиболее высокие значения лактата были выявлены при ВЖК I и П степени. Концентрация молочной кислоты у них была увеличена на 72-78% по сравнению со здоровыми, а при ВЖК- Ш - на 105%. При двухсторонних кровоизлияниях и внутриутробной инфекции эти величины превышали средние значения в группах в 2,7 раза. Сопоставление содержания лактата в крови доношенных и недоношенных новорожденных показало, что состояние недоношенных детей с ВЖК значительно тяжелее, так как они рождаются с более выраженной тканевой гипоксией, обусловленной как хронической внутриутробной гипоксией, так и внутриутробной инфекцией, а также незрелостью систем, обеспечивающих защиту тканей от недостатка снабжения кислородом. Полученные данные свидетельствуют о важной роли увеличения содержания лактата в патогенезе ВЖК, так как экспериментальными исследованиями доказано, что накопившаяся в мозговой ткани молочная кислота сохраняется длительное время, вызывая деполяризацию клеточных мембран, нарушение нейротрансмиссии и энергетическую недостаточность [S.E. Williams et al., 1993; J.D. Hanrahan, L.J.Cox, 1998].

flj J С с

доношенные новорожденные 1-контроль, 2-цер.иш.,3-ВЖК1.4-ВЖКИ

ВЖ И соитрольим

Рие.З. Содержание лактата в крови доношенных и недоношенных новорожденных в первые сутки жизни.

Общеизвестно, что в условиях гипоксии и интенсификации анаэробного гликолиза, сопровождающегося накоплением молочной кислоты, снижается утилизация глюкозы тканями. Нами установлено сочетание увеличенной концентрации лактата с повышенным уровнем глюкозы в крови и выявлена сильная прямая коррелятивная связь между этими показателями (г = 0,78). При этом отмечено, что чем выше уровень лактата и гипергликемии, тем тяжелее состояние ребенка. Так, при церебральной ишемии у доношенных новорожденных концентрация глюкозы была повышенной на 17%, при ВЖК I и П степени - на 38% и 43% соответственно. У недоношенных новорожденных повышение содержания глюкозы было более выраженным. Однако необходимо отметить, что в 30-33% случаев у детей всех групп отмечалась гипогликемия, Самые низкие значения глюкозы в крови отмечались у детей, находящихся в более тяжелом состоянии, и при летальном исходе. По мнению авторов [В.А.Кузнецова, 1992; Л.П.Перетятко, Л.В.Кулида, 2005], гипогликемия у недоношенных детей обусловлена истощением запасов гликогена в печени в результате хронической гипоксии на антенатальном этапе развития, в период родов и при переходе к внеутробному существованию. Кроме того, ряд исследователей отмечают недостаточность коры надпочечников и, как следствие, снижение уровня глюкокортикоидов, стимулирующих образование глюкозы из продуктов неуглеводного происхождения.

Учитывая, что глюкоза является основным энергетическим субстратом для головного мозга, можно сделать заключение о том, что при внутрижелудоч-ковых кровоизлияниях существенно понижается использование глюкозы на энергетическую обеспеченность репаративных, пластических и нейрофизиологических процессов. Это подтверждается взаимосвязью между концентрацией лактата и глюкозы, с одной стороны, и тяжестью клинического состояния ребенка и неврологическими симптомами, с другой.

В последние годы большое внимание уделяется исследованиям сво-боднорадикального окисления, интенсификация которого вызывается различными факторами, прежде всего гипоксией и инфекцией, и рассматрива-

ется как один из важнейших механизмов, формирующих патологический процесс. Интенсификация ПОЛ, как правило, сопровождается каскадом метаболических нарушений, изменением проницаемости клеточных, лизосо-мальных, митохондриальных мембран вплоть до деструкции и выходом различных ферментов (окислительных, протеолитических и других) из тканей в кровь, разобщением окислительного фосфоршшрования и энергетической недостаточностью [Ю.А. Владимиров, 1972]. Клинически это проявляется нарушением функции органов, в том числе ЦНС, что подтверждается различной неврологической симптоматикой в зависимости от степени тяжести ВЖК.

Учитывая тяжелую неврологическую симптоматику, высокий процент внутриутробной инфекции и выраженную тканевую гипоксию, в крови новорожденных с ВЖК при рождении и в динамике определялась концентрация одного из конечных продуктов ПОЛ - малонового диальдегида. Проведенные исследования позволили установить, что гипоксически-ишемические поражения ЦНС и внутрижелудочковые кровоизлияния протекают на фоне интенсификации перёкисного окисления липидов как у доношенных,' так и у недоношенных детей.

Об этом свидетельствовало увеличение концентрации МДА в крови у всех новорожденных, однако степень её повышения как внутри групп, так и между ними, была различной. Наибольшее её увеличение так же, как и лакта-та, отмечалось у недоношенных детей с ВЖК П и Ш степени, причем при двусторонних кровоизлияниях этот показатель был на 50% выше, чем при односторонних, а при сочетании с внутриутробной инфекцией на 100% и более (рис.4).

Рис.4. Содержание МДА в крови доношенных н недоношенных новорожденных в первые сутки жизни.

Сопоставление результатов определения содержания в крови МДА и лактата выявило высокую степень корреляции между этими показателями (г=0,72) и позволило установить прямую взаимосвязь между тяжестью гипоксии, интенсивностью свободно-радикального окисления и степенью кровоизлияния. У недоношенных новорожденных, так же как и у доношенных, наиболее высокие показатели перекисного окисления липидов выявлены при сочетании ВЖК с внутриутробной инфекцией.

Следовательно, определение концентрации МДА в крови новорожденных позволяет не только оценить интенсивность перекисного окисления липидов в тканях, но и использовать этот показатель для дифференциальной диагностики гипоксически-ишемических поражений головного мозга и ВЖК I степени, а также односторонних и двусторонних кровоизлияний.

Течение процессов свободнорадикального окисления, накопление токсических продуктов ПОЛ во многом зависит от состояния антиоксидантной защиты организма [Е.С.Голенецкая 1991; С.О. Бурмистров, Е.Е. Дубинина, А.В Арутюнян, 1997], определяющейся активностью таких ферментов как супероксидцисмутаза, глутатионредуктаза, глутатионпероксидаза, а также содержанием восстановленного глутатиона, витаминов Е, А, С и ряда других компонентов. Интегральным показателем, отражающим способность организма обезвреживать образующиеся продукты, является общая антиокси-дантная активность крови, исследование которой у новорожденных всех обследованных групп позволило установить её снижение по сравнению со здо-

28

ровыми детьми. При этом у недоношенных новорожденных с летальным исходом и у новорожденных с внутриутробной инфекцией отмечались наименьшие значения этого показателя (50-40% при норме 77%). Между тем из литературы известно, что даже незначительное увеличение ПОЛ сопровождается снижением антиоксидантной защиты организма. Выявленная нами высокая степень коррелятивной зависимости показателей МДА и АОА (г = 0,79) является подтверждением этого положения и основанием для назначения антиоксидантов при лечении гипоксических состояний, в том числе и ВЖК.

После проведенной комплексной корригирующей и поддерживающей терапии с включением антиоксидантов и препаратов, улучшающих гемодинамику и микроциркуляцию, на 7-е сутки жизни у доношенных новорожденных отмечалась положительная динамика исследуемых показателей. Это выражалось, прежде всего, в снижении концентрации лактата крови, однако полной его нормализации не происходило.

При выписке из роддома уровень молочной кислоты в крови у детей, родившихся доношенными, с церебральной ишемией и ВЖК I степени практически не отличался от референтных значений, а при ВЖК II степени - оставался повышенным на 14% и более.

При анализе показателей лактата у шести детей с двусторонними ВЖК П степени и у пяти детей с присоединившейся внутриутробной пневмонией в этой группе в 1-е сутки жизни были определены его высокие значения, которые к 28 дню наблюдения оставались повышенными на 30%. По данным авторов [S. Е. Williams et al. 1993; J. D. Hanrahan, L. J. Сох, 1998], высокая концентрация молочной кислоты при гипоксических состояниях может сохраняться в головном мозге детей до 1-го года, обуславливая неврологическую симптоматику при перинатальных поражениях ЦНС.

У недоношенных новорожденных к концу раннего неонатального периода нормализация уровня молочной кислоты произошла лишь у 28% детей с ВЖК 1-ой степени, у 24% детей - с ВЖК П-ой и у 20% - Ш-ей степени.

За этот период среди недоношенных умерло 15 детей: в группе с ВЖКI степени - 2 ребенка, с ВЖК- II - 4 ребенка, с ВЖК- Ш - 9 новорожденных с показателями лактата более 3,75 ммоль/л. Установлено, что для взрослых людей критической величиной является 4 ммоль/л и более. Проведенные нами исследования показали, что для новорожденных критическая величина лактата меньше и составляет 3,7 ммоль/л. Практически у всех умерших детей отмечались высокие показатели лактата при рождении и отсутствие положительной динамики к 7-м суткам жизни (рис.5).

5 —♦- ВЖК1

ат (ммоль/л) м о ^ 3.8 "4-4.3 ,---—Жз.8 5 - . . 2.8 - —: ги.-^. . 2.4 — • г.. —■ - ВЖК II - * - ВЖК III —•— контроль

t а С 1 - 1.85 1.85 1.85 ■""Ж — умершие ВЖК |,Н умершие

1 7 дни жизни 28

Рис.5. Динамика содержания лакгата в крови недоношенных новорожденных.

Это дало нам основание считать значение лактата 3,75 ± 0,05 ммоль/л и выше прогностически неблагоприятным для жизни ребенка вообще и с внут-рижелудочковыми кровоизлияниями в частности, а лечение при отсутствии положительной динамики рассматривать как неэффективное.

У недоношенных детей, перенесших ВЖК, на 28-е сутки жизни уровень лактата оставался повышенным. За этот период увеличилось число детей с показателями лактата, восстановленными до нормы, при ВЖК 1-ой степени с 28% до 52%, при ВЖК- П с 24% до 38,4% и при ВЖК- Ш- с 20% до 32%.

Таким образом, выраженная неврологическая симптоматика у новорожденных с ВЖК в раннем восстановительном и последующих периодах, по-видимому, определяется не только постгипоксическими поражениями головного мозга, но и сохраняющейся гипоксией. Это еще раз подтверждает сделанное нами заключение, что оценка степени тяжести и эффективности лече-

ния детей с внутрижелудочковыми кровоизлияниями должна базироваться не только на улучшении клинического состояния ребенка, но и включать исследование содержания лактата в крови у этих детей.

Одновременно со снижением содержания лактата в процессе лечения у всех обследованных доношенных детей к 7-м суткам и на 28-й день отмечалась нормализация содержания глюкозы в крови, за исключением лишь тех новорожденных, у которых сохранялся высокий уровень лактата. Однако у недоношенных детей повышенное содержание глюкозы крови сохранялось в раннем неонатальном периоде и на 28-й день жизни.

Наряду с положительной динамикой лактата и глюкозы отмечалась нормализация процессов перекисного окисления липидов и восстановление ан-тиоксидантной защиты. Концентрация МДА у доношенных детей к 7-м суткам снижалась в большей степени при церебральной ишемии и ВЖК-1, чем при ВЖК П степени, однако контрольных значений она достигла лишь к концу наблюдаемого периода. При двусторонних внутрижелудочковых кровоизлияниях, сочетающихся с внутриутробной инфекцией, перекисное окисление липидов не имело тенденции к снижению. В этот период показатели суммарной антиоксидантной активности крови у всех детей оставались на низком уровне. Полное восстановление антиоксидантной защиты организма к 28 дню жизни происходило лишь у детей с ВЖК-1.

При лечении недоношенных детей концентрация МДА к концу 7-х суток наблюдения за детьми снизилась по сравнению с исходным уровнем: при ВЖК I степени - до 6,3 ± 0,4 нмоль/мл, при ВЖК П степени - до 6,6 ± 0,3 нмоль/мл, при ВЖК Ш - до 6,3 ± 0,5 нмоль/мл и сочеталась с повышением общей антиоксидантной активности крови. Однако у умерших детей за данный период содержание МДА увеличилось при ВЖК-1 до 10,1±1,8 нмоль/мл, при ВЖК-П - до 10,1±1,8 нмоль/мл и при ВЖК-Ш - до 9,8±1,5 нмоль/мл, или вообще не изменялось. Отрицательная динамика данного показателя сопровождалась дальнейшим снижением антиоксидантной активности.

На 28-е сутки жизни содержание МДА у детей, оставшихся в живых, нормализовалось при ВЖК 1 степени у 57% новорожденных, при ВЖК- П -у 50%, при ВЖК-Ш - у 35% детей, у других оно оставалось повышенным.

Таким образом, интенсификация ПОЛ у недоношенных новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями различной степени тяжести так же, как и у доношенных, обусловлена тканевой гипоксией, снижением антиоксидантной защиты, внутриутробной инфекцией. Это подтверждается высокой степенью корреляции между показателями МДА и лактата (г = 0,9), МДА и АОА (г = 0,78) и наиболее выраженным увеличением малонового ди-альдегида при внутриутробной инфекции.

При исследовании антиоксидантной защиты в динамике отмечено существенное её повышение к 28-м суткам после включения в лечебный комплекс антиоксидантов. При этом АОА восстановилась до нормы в среднем у 50% детей всех обследованных групп, однако у остальных новорожденных она оставалась сниженной

Есть все основания полагать, что отсутствие положительной динамики уровня МДА или его увеличение, сочетающееся со снижением АОА, указывает на неэффективность лечения новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями, а содержание МДА 8,1±0,5нмоль/мл и величина АОА-51,3±7,6% при рождении имеют прогностическое значение и свидетельствуют о возможности летального исхода. Снижение интенсивности свободно-радикального окисления у недоношенных новорожденных с ВЖК после лечения обусловлено как уменьшением степени гипоксии, так и восстановлением общей антиоксидантной активности.

Развивающаяся гипоксия и интенсификация ПОЛ в эритроцитах становятся причиной нарушения их основной функции - снабжения тканей кислородом, усиливая уже имеющуюся внутриутробную гипоксию и обуславливая изменение реологических свойств крови и микроциркуляции.

При исследовании в мембранах эритроцитов интенсивности ПОЛ выявлено существенное увеличение содержания как начальных, так и конечных

его метаболитов у всех детей исследуемых групп. Так, концентрация диеновых конъюгатов (ДК) была увеличена соответственно степени тяжести ги-поксического поражения ЦНС у доношенных новорожденных - при церебральной ишемии на 30 %, при ВЖК I степени - на 58 %, при ВЖК- П - на 97 %. В течение наблюдаемого периода отмечалась положительная динамика показателей, однако нормализация их произошла лишь к 28-м суткам при ВЖК 1 и II степени, в то время как при ВЖК III степени концентрация ДК оставалась повышенной на 34% по сравнению с контролем.

Аналогичная закономерность была выявлена и в изменении концентрации МДА: при церебральной ишемии она оказалась повышенной на 30%, при ВЖК I степени - на 23%, при ВЖК- II - на 55%. К 7-м суткам жизни отмечалось уменьшение интенсивности пероксидации у всех обследованных детей, что подтверждалось снижением содержания малонового диальдегида. К концу наблюдения за детьми с ВЖК-1П, несмотря на проводимую терапию, концентрация МДА у 50 % из них оставалась повышенной, в то время как у детей с ВЖК-1 и ВЖК-П величина данного показателя соответствовала контролю.

Сопоставление ДК и МДА при рождении и в динамике наблюдений указывает на недостаточность антиоксидантной защиты в мембране эритроцитов и несовершенство коррекции перекисного окисления липидов при лечении. Это явилось основанием для исследования содержания основного антиокси-данта в мембране эритроцита - восстановленного глутатиона, обеспечивающего её прочность, эластичность и физиологическую устойчивость клеток красной крови к гемолизу.

Концентрация восстановленного глутатиона у новорожденных с внутри-желудочковыми кровоизлияниями была снижена по сравнению со здоровыми детьми (р < 0,05). Самые низкие значения (4,6 - 5,0 мкмоль/г) отмечались у новорожденных с ВЖК П степени. Как известно, снижение содержания восстановленного глутатиона в условиях гипоксии обусловлено не только интенсивно протекающей пероксидацией фосфолипидов мембран эритроцитов

и использованием его на обезвреживание липоперекисей, но и недостаточным образованием в ходе апотомического окислении глюкозы, интенсивность которого снижается в этих условиях [И.В. Морева, 1988].

Накопление продуктов пероксидации и уменьшение восстановленного глутатиона в эритроцитах являются факторами, повышающими ригидность мембран и снижающими их эластичность со всеми вытекающими последствиями. При этом модифицируется форма и поверхностная архитектоника красных клеток, снижается деформируемость и повышается агрегационная способность.

У новорожденных с церебральной ишемией и внутрижелудочковыми кровоизлияниями I и II степени гипоксического генеза показатель, отражающий способность эритроцитов деформироваться, оказался сниженным соответственно тяжести поражения ЦНС: при церебральной ишемии - в 1,2 раза, ВЖК-1 - в 1,6 раза и ВЖК -П - в 2,3 раза. При этом у детей с ВЖК П степени отмечался наибольший разброс показателей; наименьшие значения были выявлены у детей, находившихся в наиболее тяжелом состоянии. Следует отметить, что между показателями деформируемости эритроцитов и клиническим состоянием детей определялась сильная обратная коррелятивная связь (г = - 0,89) - чем меньше была величина показателя, тем тяжелее состояние новорожденного. К концу раннего неонатального периода отмечалась положительная динамика показателей. При этом деформируемость эритроцитов при ВЖК, как и у здоровых детей, увеличивалась, но не достигала референтных значений, несмотря на проводимую терапию. Полная нормализация деформируемости эритроцитов произошла к концу наблюдения лишь при ВЖК I степени, а при ВЖК- II она отмечалась лишь у 50% детей. Именно у этих детей оставались повышенными показатели ПОЛ в мембранах, а также содержание лактата и МДА в крови.

Исследование скорости агрегации эритроцитов выявило ее увеличение у всех обследованных детей. Так, у новорожденных с церебральной ишемией скорость агрегации эритроцитов была повышена на 42%, при ВЖК I степе-

ни - на 124%, а при ВЖК- П - на 127% по сравнению со здоровыми. В результате проводимой терапии к концу наблюдения агрегационная способность эритроцитов полностью нормализовалась у детей с церебральной ишемией, при ВЖК I степени - в 82% случаев и при ВЖК- П - у 64%.

Таким образом, изменение метаболизма липидов в мембранах эритроцитов оказывает решающее влияние и на их агрегационную способность. Это подтверждается сильной корреляционной связью между показателями МДА, деформируемости эритроцитов и скорости их агрегации (г = 0,88 и 0,87).

Как было отмечено ранее, повышение интенсивности ПОЛ делает мембраны эритроцитов более жесткими, ригидными, что является причиной повышенного гемолиза Результаты определения количества эритроцитов и содержания гемоглобина в первые сутки жизни у всех детей с внутрижелудоч-ковыми кровоизлияниями I и П степени позволили выявить их снижение по сравнению с референтными значениями.

При отсутствии достоверных изменений средних показателей между обследуемыми группами, нами выявлен достаточно высокий процент детей со значениями эритроцитов и гемоглобина ниже среднестатистических - при ВЖК 1 степени - 30%, при ВЖК-П - 55%, при ВЖК-Ш - 64 %. Следует особо подчеркнуть, что именно у этих детей отмечались наиболее высокие показатели МДА в мембранах эритроцитов и низкие значения их деформируемости.

При исследовании показателей крови в динамике на 7-е и 28-е сутки жизни было установлено дальнейшее снижение концентрации гемоглобина и количества эритроцитов в крови. При этом процент детей с показателями красной крови ниже референтных значений увеличивался. Так, при ВЖК I степени он повысился с 32% до 70,8%, при ВЖК- П - с 52,3% до 85,0%, при ВЖК Ш степени- с 64,0% до 86,3%. К концу наблюдаемого периода процент составил соответственно 80,9%, 50%, 91,6%

Снижение количества эритроцитов на 7-е и 28-е сутки жизни сочеталось с дальнейшим падением уровня гемоглобина крови. Число детей с пока-

зателями НЬ ниже референтных также увеличилось на 7-е сутки в группе с ВЖКI степени с 28% до 66,6%, при ВЖК П степени - с 57,1% до 85%, при ВЖК Ш степени - с 64% до 86,3%. Однако к 28-м суткам жизни отмечалась положительная динамика, и процент таких детей уменьшился при ВЖК 1-ой иП степени до 28,5%, при ВЖК-Ш - до 75%.

Таким образом, практически у всех детей, перенесших ВЖК и оставшихся в живых, показатели красной крови после лечения оставались ниже нормы.

Проведенные исследования красной крови дают основание полагать, что изменение содержания эритроцитов является следствием гемолиза в результате интенсификации ПОЛ и снижения антиоксидантной защиты в мембранах эритроцитов. Нельзя исключить и влияния жесткого режима ИВЛ, внутривенных инфузий и медикаментозных препаратов, особенно антибиотиков, назначаемых детям при сопутствующей внутриутробной инфекции, угнетающих эритропоэз. Гемолитическая анемия различной степени тяжести у новорожденных подтверждается повышенной в 2-2,5 раза концентрацией непрямого билирубина в крови. Так, на 4-5 день, содержание общего билирубина за счет непрямого увеличивалось при ВЖК I степени на 17 %, при ВЖК- П - на 34 %, при ВЖК- Ш - на 64 % по сравнению с исходным уровнем. К моменту выписки детей для продолжения лечения уровень данного показателя превышал верхнюю границу нормы (17,1мкмоль/л) в 2,8 раза. Можно полагать, что неврологическая симптоматика у детей с ВЖК обусловлена не только гипоксией, повреждением клеточных мембран в результате интенсификации ПОЛ, но и токсическим воздействием билирубина на

цнс.

Следовательно, полученные нами данные позволили установить взаимосвязь снижения деформируемости и повышения агрегацией эритроцитов, снижения количества клеток красной крови, гемоглобина, увеличения непрямого билирубина, с одной стороны, с интенсивностью перекисного окисления липидов и снижения восстановленного глутатиона в мембранах эритроцитов, с другой. Кроме того, прозе

веденными исследованиями доказано, что важную роль в патогенезе ВЖК у новорожденных играют изменения реологических свойств 1фови, обусловленные перестройкой метаболических процессов в организме вследствие тканевой гипоксии.

Таким образом, использование клинических, функциональных и биохимических методов исследования позволило выявить новые биохимические звенья патогенеза ВЖК, которые отражены в схеме (рис.6) и, тем самым, расширить представления о развитии данной патологии у новорожденных. Разработанные на основании этого критерии диагностики, прогнозирования неблагоприятных исходов и оценки эффективности лечения новорожденных с данной патологией, предложены в виде алгоритмов. В соответствии с выявленными нами изменениями для коррекции метаболических нарушений в протокол лечения новорожденных с ВЖК должны быть включены препараты, направленные на нормализацию реологических свойств 1фови, коррекцию перекисного окисления липвдов, восстановление аншоксидантной защиты, энергетической недостаточности, пластических процессов. Объем и длительность терапевтических мероприятий зависит от тяжести состояния ребенка при рождении, динамики клинической симптоматики и лабораторных данных.

Факторы риска ВЖК гипоксического генеза

Нарушение метаболических процессов в тканях

ВЖК 1,11,III степени

Рис.6. Механизмы развития внутрижелудочковых кровоизлияний у

новорожденных.

Выводы.

1. Среди факторов риска со стороны матери наибольшую прогностическую значимость в развитии внутрижелудочковых кровоизлияний гипоксического генеза у новорожденных имеют предстоящие первые роды, первая беременность, патология шейки матки, аборты перед первыми родами, воспаление матки и придатков, неблагополучное социально-экономическое положение в семье, вредные привычки отца (курение, алкоголь), маточные кровотечения во время беременности, отеки беременных, заболевания мочевыделительной системы, гипотензивный синдром, ожирение, хронические специфические инфекции. К факторам высокого риска со стороны плода относятся гипоксия, тазовое предлежание, внутриутробные инфекции.

2. Клиническое состояние доношенных новорожденных с внутрижелу-дочковыми кровоизлияниями гипоксического генеза при рождении характеризуется оценкой по шкале Апгар на 1-ой - 5-ой минутах жизни - 6-7 баллов и менее при ВЖК I степени, 3-4 балла и менее при ВЖК П степени, массой тела, соответствующей норме или менее 2500 г, умеренной или выраженной долихоморфией, наличием задержки внутриутробного развития на фоне внутриутробной инфекции в 20%-28% случаев. Клиническое состояние недоношенных новорожденных (32-34 недели) с внутрижелудочковыми кровоизлияниями I, П , Ш степени характеризуется оценкой по шкале Апгар - 3 и менее баллов, дефицитом массы тела 15% -30%, гипотрофией П - Ш степени, признаками гестационной незрелости, выраженной долихоморфией (68%-88%), внутриутробной инфекцией в 66%-76% случаев в зависимости от степени тяжести кровоизлияния.

3. Неврологические нарушения у доношенных новорожденных проявляются 4 основными синдромами: повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гипертензивно-гидроцефальным, угнетения ЦНС и судорожным - при церебральной ишемии соответственно в 66%, 23%, 10% и

0%; при ВЖК 1 степени - в 8%, 60%, 12% и 20 %; при ВЖК П степени - в 0%, 12%, 64% и 24%. У недоношенных новорожденных нарушения неврологического статуса проявляются тремя синдромами: гипертензивным, угнетения ЦНС и судорожным - при ВЖК 1 степени - в 48%, 32% и 20%; при ВЖК- П степени - в 4,8%, 66,6% и 28,6%; при ВЖК-Ш -в 8%, 80% и 32% случаев. Манифестация ведущих синдромов при ВЖК 1 степени отмечается в 1-2 сутки жизни, при ВЖК П и Ш степени - в первые сутки жизни. Независимо от степени кровоизлияния у каждого третьего ребенка развивается судорожный синдром с нарушением дыхания в виде апноэ, тахипноэ и брадипноэ на вторые сутки жизни.

4. Одним из механизмов развития внутрижелудочковых кровоизлияний гипоксического генеза являются изменения биохимических процессов в организме новорожденного ребёнка вследствие хронической тканевой гипоксии на антенатальном этапе развития. В сложном комплексе нарушений взаимосвязанных метаболических процессов центральное место занимает интенсификация перекисного окисления липидов, сочетающаяся со снижением антиоксидантной защиты, лактат-ацидозом, нарушением утилизации глюкозы, энергетической недостаточностью и угнетением пластических процессов в тканях.

5. Нарушения реологических свойств крови у новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями сопряжены с интенсификацией перекисного окисления липидов, недостаточностью восстановленного глутатиона в мембране эритроцитов, определяющих снижение их деформируемости, повышение агрегации и гемолиза. Выраженность изменений реологических свойств крови отражает тяжесть клинического состояния ребенка и неврологических синдромов.

6. У новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями тяжесть клинического состояния и неврологических синдромов при рождении и в динамике коррелирует с изменением биохимических и клинико-лабораторных показателей крови, в наибольшей степени

выраженным у недоношенных детей. Наиболее тяжелым поражениям головного мозга, низким показателям физического развития и сопутствующей внутриутробной инфекции соответствуют более высокие показатели лактата, глюкозы, малонового диальдегида, билирубина, и наименьшие значения антиоксидантной активности, восстановленного глутатиона, количества эритроцитов и гемоглобина.

7. Ранняя диагностика внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных, оценка степени их тяжести, независимо от гестационного возраста должны базироваться не только на данных клинических и функциональных исследований, но и включать определение в крови содержания лактата, глюкозы, малонового диальдегида, количества эритроцитов и гемоглобина, что позволяет также обосновать коррекцию и оценить эффективность лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При рождении ребенка с оценкой по шкале Апгар 6 и менее баллов, с выраженной долихоморфией, с синдромом задержки внутриутробного развития, внутриутробной инфекцией и неврологической симптоматикой, соответствующей перинатальным поражениям ЦНС, рекомендуется определять в крови интегральные биохимические показатели - содержание лактата, глюкозы и МДА У доношенных новорожденных при концентрации лактата свыше 2,5 ммоль/л, МДА - свыше 5,9 нмоль/мл и глюкозы - свыше 3,5 ммоль/л, а у недоношенных - лактата свыше 3,2 ммоль/л, МДА - свыше 7,2 нмоль/мл, и глюкозы - свыше 2,9 ммоль/л предполагается внутрижелудочковое кровоизлияние.

2. Новорожденным с внутрижелудочковыми кровоизлияниями в зависимости от выявленных изменений показателей крови рекомендуется дополнить комплекс лечебных мероприятий индивидуальной патогенетически обоснованной коррекцией, включающей нормализацию гемодинамики и микроциркуляции, снижение интенсивности перекисного окисления липи-дов, стабилизацию клеточных мембран, улучшение энергетического обмена, коррекцию лактат-ацидоза.

3. Для оценки эффективности лечения доношенных и недоношенных новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями различной степени предлагается наряду с оценкой клинических и неврологических симптомов в крови в динамике определять количество эритроцитов, концентрацию гемоглобина, лактата, малонового диальдегида. При положительной динамике этих показателей или снижении их до референтных значений: лактата - до 1,85±0,06 ммоль/л, малонового диальдегида - до 4,54±0,11 нмоль/мл, эритроцитов - до 5,64±0,58 Т/л, гемоглобина - до 197±22 г/л лечение оценивается как эффективное. При отсутствии изменений и ухудшении показателей лечение оценивается как неэффективное.

4. Для прогнозирования исхода внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных рекомендуется использовать дополнительные биохимические критерии - содержание в крови молочной кислоты и малонового диальдегида. При показателе лактата крови свыше 3,8 ммоль/л и малонового диальдегида более 8,1 нмоль/мл прогнозируется возможность летального исхода.

5. В качестве дополнительного критерия для диагностики внутриутробной инфекции у новорожденных предлагается определение в пуповинной или периферической крови содержания малонового диальдегида. При его концентрации свыше 7,35+0,7 нмоль/мл предполагается инфекция, наличие которой должно быть подтверждено методами ИФА или ПЦР с определением чувствительности к антибиотикам.

6. У женщин при планировании беременности и во время гестационного процесса необходимо выявлять факторы высокой степени риска внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных детей для своевременной эффективной профилактики.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1.Факторы риска и прогнозирование перинатальных поражений ЦНС у новорожденных на антенатальном этапе развития /Черняховский О.Б., Полянчикова ОЛ. // Вопросы современной педиатрии. - М., 2008. - Том 7,- №4. - с.24-29.

2.Динамика неврологических синдромов при внутрижелудочковых кровоизлияниях у новорожденных детей /Черняховский O.E. /^Российский педиатрический журнал. - М., 2008. - №5. — с .34-36.

З.Особенности неонаталыюго периода у доношенных и недоношенных новэ-рождснкых с внутрижелудочковымн кровоизлияниями гипокснческого гене-за /О.Б Черняховский, H.H. Кулакова, КА.Кутецова, СМ.Кушнир // Вопросы практической педиатрии.- М., 2008. - Том 3, № 6. - с. 59-63.

4.Клиннчсское значение определение лактата в крови в перинатологии /Полянчикова ОЛ., Черняховский О.Б. Кузнецова ВЛ., Абрамова И.В. //Клиническая лабораторная диагностика. - 2009. - М., -№. 3

- с. 7-9.

5.Клииико-биохнмнческне критерии диагностики задержки развития плода /Полянчикова ОЛ., Бурдули Г.М., Кузнецова RA., Ляшко 3.3. Черняховский О. Б., Синаташвили К. Т.//Акушерство и гинекология. - М., 2009. - № 2. - с. 34-36.

6.Внутрнутробные инфекции у новорожденных, факторы риска /Черняховский O.E., Абрамова И. В., Полянчикова ОЛ. /Российский вестник перинатологии и педиатрии. - М., 2009. - № 1. - с. 88.

7.Динамика показателей крови и ликвора у недоношенных новорожденных с внутрижелудочковымн кровоизлияниями различной

тепени тяжести /Кустова O.A., Черняховский О.Б., Синаташвили К.Т. Клиническая лабораторная диагностика. - М., 2008.- ЛЬ9,- С.7.

8.Взанмосвязь показателей крови малонового диальдегида и общей антноксидантной активности крови у новорожденных с внутрижелудочковымн кровоизлияниями гипокснческого генеза. /Черняховский О.Б., Полянчикова ОЛ., Саламадина Г.ЕУ/ Клиническая лабораторная диагностика. - М., 2008. -Jf«9. - С.13.

9Динамнка показателей функционального состояния печени у недоношенных новорожденных /Черняховский О.Б., Полянчикова ОЛ., Синаташвили К. Т.// Вопросы практической педиатрии. - М., 2008.- Том 3.-№5

- с.54-55.

ЮЛерннатальные исходы у беременных при плацентарной недостаточности, обусловленной внутриутробной инфекцией / Черняховский О.Б., Полянчикова ОЛ., Синаташвили KT., Абрамова H.R 'Вопросы практической педиатрии. - М., 2008.- Том 3.-№5 - С.55. 11. Факторы риска и прогнозирование перинатальных поражений ЦНС у новорожденных на антенатальном этапе развития (краткое сообщение)

/Черняховский О.Б., Полянчикова O.JI. //Российский вестник перинатоло-гни и педиатрии. - М., 2008.-Том 53- №5.- с.15-16.

12Лабораторные критерии оценки эффективности

коррекции метаболических нарушений у беременных при синдроме задержки развития плода. /Полянчикова ОЛ., Черняховский О.Б., Салама дина Г.Е/Клиническая лабораторная диагностика. - М., 2008., №9.- С.11.

13. Содержание лактата в крови новорожденных с перинатальным поражением ЦНС. /Черняховский О.Б., Полянчикова О.Л., Абрамова И.В. //VII Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2008.-C.206-207.

14. Дополнение в диагностический алгоритм обследования новорожденных с нарушением мозгового кровообращения. /ЧерняхояскийО.Б. /АШ Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2008. - с.205-206.

15. Клиника и диагностика нарушения мозгового кровообращения у новорожденных детей, родившихся в асфиксии /Черняховский О.Б., Шиляев P.P. //Вестник Ивановской медицинской академии. - Иваново, 2002,- №1-3. - с. 143-144.

16.Диагностика внутриутробных инфекций у новорожденных по содержанию в крови малонового диальдегида. /Абрамова И.В., Полянчикова О.Л., Черняховский О.Б. //VII Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2008. - С. 171.

17. Общий анализ крови у беременных и новорожденных детей при внутриутробной инфекции. /Абрамова КВ., Саламадиш Г.Е., Лебедева Л.Н., Черняховский О.Б.// Научные труды IX Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке»,- М., 2008. - с. 112-113.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

АОА - антиоксидантная активность крови

ВЖК - внутрижелудочковые кровоизлияния

ДК - диеновые конъюгаты

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИФА - иммуноферментный анализ

МДА - малоновый диальдегид

ПОЛ - перекисное окисление липвдов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ЦИ - церебральная ишемия

Формат 60/84 ViS Заказ 0027

Печать плоская Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «ПолиПринт» Россия, 153032, г. Иваново, ул. Станкостроителей, 12, офис 23. тел.: 8-920-678-69-00,48-48-90, факс: (4932) 29-48-35 e-mail: l@dsn.ru

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Внутрижелудочковые кровоизлияния гипоксического генеза занимают ведущее место в структуре перинатальных поражений нервной системы у новорожденных и являются одной из главных причин летальных исходов, которые составляют 9-27% среди доношенных и до 70% - у недоношенных детей. Перенесенные кровоизлияния в 55,4% случаев становятся причиной психоневрологических нарушений, а среди причин детской инвалидности патология ЦНС, связанная с кровоизлияниями, занимает первое место (30%) среди новорожденных, достигая в последующих возрастных периодах 70-80% [Дементьева Г.М, 2000; Барашнев Ю.И., 2001; Буркова А.С., 2004; Володин Н.Н., 2004; Шарапова О.В., 2004].

К настоящему времени установлены различные факторы риска возникновения внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных (угроза прерывания беременности, хроническая гипоксия плода, соматические заболевания матери). Однако они не систематизированы и не выявлены наиболее значимые из них, в связи с чем профилактические меры недостаточно эффективны [Лобанова Л.В.,2000; Боброва Е.А.,2007; Greenough A., Osborn J., Sutherland S., Cancho Candela R.,2000; Cramer B.C., Walsh E.A., Petaja J., Hiltunen L., 2001; Paul D.A., Leef K.H., Stefano J.L., Greenough A., Osborn J., Sutherland S., 2000; Cramer B.C., Walsh E.A., 2001]. Несмотря на большое количество неблагоприятных факторов, которые могут одновременно воздействовать на плод, их влияние на головной мозг не является специфическим и связано главным образом с перинатальной гипоксией, сопровождающейся гемодинамическими и метаболическими нарушениями [Кузнецова В.А.,1992; Лобанова Л.В.,2000; Барашнев Ю.А.,2004; Боброва, Е.А.,2007; Frewen T.S., 1991; Gunn A., Edwards A.D., 1996; Chou Y.H., 1998].

Сопоставление клинических и экспериментальных данных при гипоксии позволило сформулировать концепцию повреждения нейронов при ишемии мозга [Лобанова Л.В.,2000; Голосная Г.С., Петрухин А.С., 2006; Hanigan W.C., Morgan A.M., Anderson R.J., 1991]. Однако диагностика гипоксических поражений головного мозга, внутрижелудочковых кровоизлияний базируется главным образом на неврологических симптомах и данных функциональных методов исследования (нейросонография, допплерография, томография мозга и др.). Они позволяют выявить лишь последствия гипоксии, грубую патологию (изменения мозговой гемодинамики, очаги ишемии, кровоизлияния) [Володин Н.Н., 2005; Боброва Е.А., 2007]. Недоступными для диагностики остаются функциональные отклонения, которым, как правило, предшествуют изменения на клеточном уровне [Барашнев Ю.И., 1996, 2003].

Можно полагать, что выявление особенностей нарушений биохимических процессов у новорожденных при внутрижелудочковых кровоизлияниях гипоксического генеза позволит установить более тонкие механизмы повреждения головного мозга, а исследования метаболизма у детей с данной патологией в различные гестационные периоды развития -установить взаимосвязь нарушений на клеточном уровне с антенатальным этапом развития ребенка.

Все вышеизложенное определяет актуальность настоящего исследования, направленного на выявление новых механизмов формирования ВЖК, обоснование патогенетической коррекции, разработку критериев диагностики и профилактику неблагоприятных исходов.

ЦЕЛЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Установить новые механизмы развития внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных на основании данных клинического обследования, исследования биохимических и реологических показателей крови, выявить закономерности их изменений, разработать информативные критерии ранней диагностики и оценки эффективности лечения, обосновать принципы патогенетической коррекции.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследовать частоту встречаемости факторов риска внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных и выявить наиболее значимые из них для прогнозирования и обоснования профилактики ВЖЕС на антенатальном этапе развития.

2. Выявить различия клинических и неврологических симптомов и синдромов, установить сроки их манифестации у доношенных и недоношенных новорожденных при внутрижелудочковых кровоизлияниях I, II и III степени тяжести.

3. Установить роль метаболических нарушений в патогенезе ВЖК у новорожденных на основании исследования в динамике биохимических показателей крови, отражающих гипоксию, интенсификацию перекисного окисления липидов, антиоксидантную активность, энергетическую обеспеченность, состояние пластических процессов, выявить их взаимосвязь и изменения в раннем и позднем неонатальных периодах.

4. Исследовать в динамике количество эритроцитов, гемоглобина, билирубина и реологические свойства крови — деформируемость, скорость агрегации эритроцитов и установить их взаимосвязь с нарушением процессов перекисного окисления липидов в мембранах.

5. Установить корреляционную зависимость между структурно-морфологическими изменениями в головном мозге, клиническими, неврологическими симптомами, биохимическими и реологическими показателями крови у новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями.

6. Выявить наиболее информативные клинические, неврологические, лабораторные критерии и разработать алгоритм ранней диагностики, оценки эффективности лечения и прогноза исхода внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных,

7. Предложить новые методические подходы к обоснованию лечебных и профилактических мероприятий для совершенствования системы оказания медицинской помощи детям с внутрижелудочковыми кровоизлияниями на основании концепции их формирования.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На основании проведенных исследований: предложен методологический подход, позволяющий выявить механизмы развития внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных детей; выявлены новые биохимические механизмы развития внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных;

- представлена новая концепция формирования внутрижелудочковых кровоизлияний гипоксического генеза у новорожденных, заключающаяся в том, что структурно-морфологические изменения в головном мозге обусловлены нарушением реологических свойств крови (снижением деформируемости, увеличением скорости агрегации эритроцитов, уменьшением их количества и гемоглобина), изменением метаболических процессов - интенсификацией перекисного окисления липидов, снижением антиоксидантной активности крови, уменьшением энергетического обеспечения, недостаточностью пластических процессов, что, в свою очередь, обуславливает степень тяжести поражения ЦНС;

- дополнена и уточнена характеристика клинических и неврологических симптомов и синдромов, их частота, сроки манифестации при внутрижелудочковых кровоизлияниях различной степени тяжести у доношенных и недоношенных новорожденных; впервые выявлены закономерности изменений биохимических процессов и реологических свойств крови при внутрижелудочковых кровоизлияниях в зависимости от степени тяжести и гестационного возраста ребенка; установлены коррелятивные связи между показателями малонового диальдегида, антиоксидантной активностью, восстановленного глутатиона, лактата, глюкозы, деформируемости эритроцитов и скорости их агрегации со степенью тяжести клинических и неврологических симптомов и синдромов^

- выявлены наиболее информативные клинические и лабораторные критерии для диагностики, обоснования коррекции и контроля за эффективностью лечения внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных;

- уточнены и систематизированы причинно-значимые факторы риска и прогнозирования внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных для совершенствования лечебных, а также профилактических мероприятий при наблюдении за женщинами во время и до наступления беременности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

- предложены новые методические подходы к оценке тяжести состояния детей с внутрижелудочковыми кровоизлияниями;

- выявлены наиболее информативные клинические, неврологические критерии диагностики внутрижелудочковых кровоизлияний различной степени тяжести у новорожденных;

- доказана необходимость включения в диагностический комплекс при внутрижелудочковых кровоизлияниях у новорожденных исследования показателей лактата, глюкозы, малонового диальдегида, общей антиоксидантной активности крови, деформируемости и скорости агрегации эритроцитов ввиду их информативности и высокой чувствительности;

- обоснованы принципы индивидуальной метаболической коррекции выявленных нарушений у новорожденных при внутрижелудочковых кровоизлияниях с учетом клинического состояния, биохимических и реологических показателей крови;

- разработан алгоритм ранней диагностики и прогноза исхода внутрижелудочковых кровоизлияний для его использования в практической деятельности; предложена тактика ведения детей с внутрижелудочковыми кровоизлияниями, направленная на снижение частоты и тяжести неврологических расстройств.

АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты работы доложены на международной конференции «Репродуктивное здоровье общества» (Санкт-Петербург, 2006), на международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006,2008), на V Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006), на заседании кафедр педиатрии №1 и №2 ГОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» (Тверь,2008), VII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва,2008), на научно-практическом симпозиуме «Национальные дни лабораторной медицины России-2008 (Москва,2008), III ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (Москва,2008).

Результаты исследований внедрены в практику МУЗ Родильного дома № 1 г. Иваново, кафедры педиатрии №2 ГОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» Росздрава, Муниципального учреждения здравоохранения «Солнечногорская центральная районная больница», г.Солнечногорска Московской области, а также используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии, кафедре клинической лабораторной диагностики факультета дополнительного послевузовского профессионального образования ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Росздрава,

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В патогенезе внутрижелудочковых кровоизлияний у доношенных и недоношенных новорожденных ведущее место занимают факторы риска внутрижелудочковых кровоизлияний на антенатальном этапе развития, нарушение взаимосвязанных метаболических процессов, обусловленных тканевой гипоксией, - накопление лактата, интенсификация перекисного окисления липидов, снижение антиоксидантной защиты, восстановленного глутатиона, энергетическая недостаточность, а также повреждения клеточных мембран и изменения реологических свойств крови, степень выраженности которых определяет тяжесть поражения ЦНС.

2. Для ранней диагностики внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных с высокой степенью риска поражения ЦНС необходимо дополнить алгоритм обследования определением в первые сутки жизни в крови детей концентрации лактата, глюкозы и малонового диальдегида.

12

ВЫВОДЫ

1. Среди факторов риска наибольшую прогностическую значимость в развитии внутрижелудочковых кровоизлияний гипоксического генеза у новорожденных имеют неблагополучное социально-экономическое положение в семье, обострение хронических воспалительных заболеваний у матери, перенесенные аборты и выкидыши, осложнения беременности угрозой невынашивания, поздним гестозом, гипоксией плода, внутриутробными инфекциями и анемией. При наличии у матери факторов высокого риска с большим удельным весом формируется более тяжелое поражение ЦНС - внутрижелудочковые кровоизлияния 2-ой - 3-ей степени как у доношенных, так и у недоношенных новорожденных.

2. Клиническое состояние доношенных новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями гипоксического генеза при рождении характеризуется оценкой по шкале Апгар на 1-ой — 5-ой минутах жизни преимущественно 6-7 баллов и менее при ВЖК 1 степени, 4-5 баллов и менее при внутрижелудочковом кровоизлиянии II степени, массой тела, соответствующей норме или менее 2500 г, умеренной или выраженной долихоморфией, наличием задержки внутриутробного развития в сочетании с внутриутробной инфекцией. Клиническое состояние недоношенных новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями I, II , III степени характеризуется оценкой по шкале Апгар — 4- 5, 3 и менее баллов, дефицитом массы тела 15- 30%, гипотрофией II - III степени, признаками гестационной незрелости, выраженной долихоморфией (68%-88%), внутриутробной инфекцией в 66-76% случаев при различной степени тяжести кровоизлияния.

3. Неврологические нарушения у доношенных новорожденных с церебральной ишемией и внутрижелудочковыми кровоизлияниями проявляются 4 основными синдромами: повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гипертензивио-гидроцефальным, угнетения ЦНС и судорожным. Для недоношенных новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями 1, II и III степени характерны более тяжелые поражения ЦНС, характеризующиеся тремя синдромами: гипертензивным, угнетения ЦНС и судорожным, их сочетанием и соответствующими клиническими проявлениями. Манифестация ведущих синдромов при ВЖК 1 степени наблюдается в 1-2 сутки, при ВЖК II и III степени - в первые сутки жизни. Независимо от степени кровоизлияния у каждого третьего ребенка развивается судорожный синдром с нарушением дыхания в виде апноэ, тахипноэ и брадипноэ на вторые сутки жизни.

4. Одним из механизмов развития внутрижелудочковых кровоизлияний гипоксического генеза являются изменения биохимических процессов в организме новорожденного ребёнка вследствие хронической тканевой гипоксии на антенатальном этапе развития. В сложном комплексе нарушений взаимосвязанных метаболических процессов центральное место занимает интенсификация перекисного окисления липидов, сочетающаяся со снижением антиоксидантной защиты, лактат-ацидозом, нарушением утилизации глюкозы, энергетической недостаточностью.

5. Нарушения реологических свойств крови у новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями сопряжены с интенсификацией перекисного окисления липидов и недостаточностью восстановленного глутатиона в мембране эритроцитов, определяющими снижение их деформируемости, повышение агрегации и гемолиза. Выраженность изменений реологических свойств крови отражает тяжесть клинического состояния ребенка и неврологических синдромов.

6. У новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями тяжесть клинического состояния и неврологических синдромов при рождении и в динамике коррелирует с изменением биохимических и клинико-лабораторных показателей крови, в наибольшей степени выраженным у недоношенных детей. Более тяжелым поражениям головного мозга, низким показателям физического развития и сопутствующей внутриутробной инфекции соответствуют более высокие показатели лактата, глюкозы, малонового диальдегида, билирубина и наименьшие значения антиоксидантной активности, восстановленного глутатиона, количества эритроцитов и гемоглобина.

7. Ранняя диагностика внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных и оценка степени их тяжести независимо от гестационного возраста должны базироваться не только на данных клинических и функциональных исследований, но и включать определение в крови содержания лактата, глюкозы, малонового диальдегида, количества эритроцитов и гемоглобина, что позволяет также обосновать коррекцию и оценить эффективность лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При рождении ребенка с оценкой по шкале Апгар 6 и менее баллов с выраженной долихоморфией, с синдромом задержки внутриутробного развития, внутриутробной инфекцией и неврологической симптоматикой, соответствующей перинатальным поражениям ЦНС, рекомендуется определять в крови интегральные биохимические показатели - содержание лактата, глюкозы и МДА. У доношенных новорожденных при концентрации лактата свыше 2,5 ммоль/л, глюкозы - свыше 2,95 ммоль/ л, МДА - более 5,9 нмоль/мл, а у недоношенных - лактата свыше 3,2 ммоль/л, глюкозы — свыше 2,95 ммоль/л, МДА — более 7,2 нмоль/мл предполагается внутрижелудочковое кровоизлияние.

2. Новорожденным с внутрижелудочковыми кровоизлияниями в зависимости от выявленных изменений показателей крови рекомендуется дополнить комплекс лечебных мероприятий индивидуальной патогенетически обоснованной коррекцией, включающей нормализацию гемодинамики и микроциркуляции, снижение интенсивности перекисного окисления липидов, стабилизацию клеточных мембран, улучшение энергетического обмена, коррекцию лактат-ацидоза.

3. Для оценки эффективности лечения доношенных и недоношенных новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями различной степени тяжести предлагается наряду с оценкой клинических и неврологических симптомов в 1-2 сутки после рождения, на 7-ой день жизни и при выписке из родильного дома определение концентрации гемоглобина, лактата, глюкозы, малонового диальдегида. При положительной динамике этих показателей или их нормализации - лактата до 1,85±0,06 ммоль/л, глюкозы - до 2.95 ммоль/л, малонового диальдегида до 4,54±0,11 нмоль/мл, гемоглобина до 197±22 г/л подтверждается эффективность лечения. При отсутствии изменений и ухудшении показателей лечение оценивается как неэффективное.

4. Для прогнозирования исхода внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных рекомендуется использовать дополнительные биохимические критерии — содержание в крови молочной кислоты и малонового диальдегида. При показателе лактата крови свыше 3,8 ммоль/л и малонового диальдегида более 8,1 нмоль/мл прогнозируется возможность летального исхода.

5. В качестве дополнительного критерия для диагностики внутриутробной инфекции у новорожденных предлагается определение в пуповинной или периферической крови содержания малонового диальдегида. При его концентрации свыше 7,35+0,7 нмоль/мл предполагается инфекция, наличие которой должно быть подтверждено методами ИФА или ПЦР с определением чувствительности к антибиотикам.

6. У женщин при планировании беременности и во время гестационного процесса необходимо выявлять факторы высокой степени риска внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных детей для своевременной эффективной профилактики.