Автореферат и диссертация по медицине (14.01.30) на тему:Системная эндотоксинемия и атерогенная дислипидемия у пожилых больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией при лечении β-адреноблокаторами

На правах рукописи

ТРУБНИКОВА Инесса Анатольевна

Системная эндотоксинемия и атерогенная дислипидемия у пожилых больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией при лечении (5-адреноблокаторами

14.01.30 - геронтология и гериатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 п • V- - <-,->,<>

Москва-2012 г.

005042771

Работа выполнена на кафедре терапии, гериатрии и апитерапии в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития России

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Конев Юрий Владимирович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук

Доктор медицинских наук, профессор

Князев Олег Владимирович (ЦНИИГ, Заведующий лабораторией биотерапии, отдела патологии кишечника)

Топорова Светлана Геннадьевна (ГБОУ ВПО РНИМУ Минздравсоцразвития России «НКЦ геронтологии» ведущий научный сотрудник)

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Защита состоится «_»_2012 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д208.072.13 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 129226, Москва, ул. Леонова, 16

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России по адресу: 129226, Москва, ул. Леонова, 16.

Автореферат разослан «_»_2012 год

Учёный секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

Н.М.Соколова

Актуальность проблемы

В последние десятилетия во всем мире происходит увеличение абсолютного и относительного числа лиц старшего возраста. Основной причины смерти по-прежнему являются сердечно-сосудистые заболевания, в основе которых, особенно в старших возрастных группах, лежит атеросклероз, основным клиническим проявлением которого, особенно в этой возрастной когорте, является артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца. (Шабалин В.Н. 2009)

В клинической картине ИБС у пожилых привлекает особое внимание частые случаи атипичных проявлений болезни, особенно, когда ИБС отягощена повышением АД. (Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А. 2008)

До сих пор не до конца ясен механизм, запускающий процессы атеросклеротического повреждения сосудистой стенки. Исследования последних лет доказали, что эндотоксин может являться подобным агентом. (Яковлев М.Ю. 2007)

Патогенетический вклад эндотоксина в органные поражения на фоне АГ и ИБС у пожилых лиц не может оцениваться однозначно, поскольку повреждение биологических структур эндотоксином усиливается с возрастом. Старение характеризуется повышенной продукцией эндотоксина. (Конев Ю.В. 2009)

Эндотоксин считается одним из наиболее активных биологических соединений. Он является обязательным компонентом наружной части клеточной мембраны всех грамотрицательных бактерий, представляет собой комплекс, состоящий из липополисахарида (ЛПС), белковых и фосфолипидных форм.

В последнее время обоснована взаимосвязь между повышением эндотоксина и гиперлипидемией.

В связи с очевидной перспективностью оценки антиэндотоксинвой активности препаратов в комплексной терапии появлений АГ и ИБС актуальным является оценка влияния данных препаратов на клиническое течение различных осложнений при данном заболевании.

И хотя известно, что бета-адреноблокаторы обладают антиангинальным, антиишемическим и гипотензивным действием и способны существенно улучшить прогноз жизни больных с ИБС и АГ с высоким риском сердечнососудистых осложнений, опасения по поводу их нежелательных эффектов у пожилых больных достаточно велики у значительной части практических врачей.

Цель работы

Выявить особенности системной эндотоксинемии и атерогенной дислипидемии у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией пожилого возраста и провести комплексную оценку терапии, определить место бета-адреноблокаторов (метопролол, небиволол) при лечении ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии у больных пожилого возраста.

Задачи исследования:

1. Уточнить роль системной эндотоксинемии в патогенезе атерогенной дислипидемии у больных пожилого возраста с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией.

2. Изучить состояние центральной гемодинамики у пожилых больных, страдающих АГ и ИБС в зависимости от уровня системной эндотоксинемии.

3. Оценить эффективность воздействия бета-адреноблокаторов (метопролол, небиволол) на уровень эндотоксинемии у больных пожилого возраста с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией.

4. Оценить влияние бета-адреноблокаторов (метопролол, небиволол) при лечении ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии у больных пожилого возраста на липидный обмен.

5. Уточнить показания к назначению бета-адреноблокаторов (метопролол, небиволол) при лечении ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии у больных пожилого возраста в зависимости от различных вариантов артериальной гипертонии.

6. Определить влияние пребиотиков на уровень эндотоксина у больных пожилого возраста с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией.

Научная новизна

1. На основании комплексного клинико-функционального исследования суточного профиля АД и ЭКГ, морфофункциональных параметров сердца установлены особенности клинического течения ишемической болезни сердца в сочетании с артериальной гипертонией у больных пожилого возраста, характеризующиеся более чем в 1/3 случаев наличием эквивалентов стенокардии в виде астматического, аритмогенного и коллаптоидного. Установлена прямая зависимость выраженности ишемических эпизодов с уровнем систолического давления, т.е. повышение артериального давление провоцирует ишемические эпизоды.

2. Уточнена роль системной эндотоксинемии в патогенезе атеросклероза, ее взаимосвязь с атерогенной дислипидемией и возможность, эффективность применения бета-адреноблокаторов для лечения ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии у пожилых больных. Установлен факт резкого угнетения активности антиэндотоксиновых систем крови при гиперэндотоксинемии у пожилых больных с ишемической болезнью сердца на фоне различных вариантов артериальной гипертонии.

3. Подтверждено, что бета-адреноблокаторы показаны больным пожилого возраста с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонии, и кроме того, они воздействуя на органы-мишени, снижают риск развития осложнений.

4. Впервые показана антиэндотоксиновая эффективность применения бета-адреноблокаторов у пожилых пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией. Добавление пребиотиков к комплексной терапии ИБС и АГ позволило снизить уровень эндотоксина, что снизило скорость прогрессирования атеросклеротического процесса и сделало прогноз заболевания более благоприятным.

Практическая значимость работы

1. Выделенные клинические варианты течения ИБС и АГ у пожилых больных в условиях полиморбидности позволяют обосновать возможность и необходимость применения бета-адреноблокаторов в средних терапевтических дозах у пожилых больных, т.е.таких же как в более молодых возрастных когортах.

2. Показатели титров антиэндотоксиновых антител, резервов связывания эндотоксина лейкоцитами и ЛПС-связывающей липопротеидов высокой плотности могут быть рекомендованы для оценки эффективности системы антиэндотоксиновой защиты у лиц пожилого возраста с целью определения прогноза совместного течения ИБС и АГ.

3. Рекомендовать определение титра антигликолипидных и анти-эшерихиозных антител, эндотоксинсвязывающей способности нейтрофилов крови для выявления снижения иммунореактивных свойств и оценки эффективности применяемых для лечения ИБС и АГ бета-адреноблокаторов по их эндотокинсвязывающей активности.

4. Обоснована целесообразность комплексной терапии бета-адреноблокаторов у пожилых больных с ИБС и АГ в сочетании с пребиотиками для стимуляции гранулацитарного звена антиэндотоксинового иммунитета и повышения показателей эндотоксинсвязывающей активности липопротеидов высокой плотности.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинико-гемодинамические особенности течения ИБС и АГ в пожилом возрасте определяются длительностью заболевания, количеством сопутствующих заболеваний и степенью выраженности осложнений.

2. Гиперэндотоксинемия при ИБС и АГ у пожилых больных сопровождается депрессией клеточных и гуморальных звеньев антиэндотоксиновой защиты свидетельствует о патогенетической значимости эндотоксина в прогрессировании заболевания.

3. Фармакодинамическая эффективность лекарственных препаратов традиционно применяемых для лечения ИБС и АГ в значительной степени определяется их антиэндотоксинсвязывающей активностью.

Реализация результатов работы

Полученные результаты проведенных исследований применены в работе отделений ГКБ № 60. Кроме того, данные исследований использованы в учебном процессе на кафедре терапии, гериатрии и апитерапии в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XIV Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (01 - 03 октября 2009 года г., Москва), на XV Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (30 сентября - 01 октября 2010 года г., Москва), на XVI Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (04 - 05 октября 2011 года, Москва), на совместной научно-практической конференции кафедры терапии, гериатрии и апитерапии ГБОУ ВПО МГМСУ МЗ РФ, кафедры госпитальной терапии московского факультета ГБОУ ВПО РНИМУ МЗ РФ, 22 февраля 2012 года.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, 4 из которых в журнале, рекомендованном ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования,

результатов и обсуждений собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 110 отечественных и 83 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 8 рисунками и 28 таблицами.

Основные сведения о представленной работе

Работа выполнена на кафедре терапии, гериатрии и апитерапии (заведующий - д.м.н., профессор Лазебник Л.Б.) Московского государственного медико-стоматологического университета (ректор - д.м.н., профессор Янушевич О.О.) в ГКБ 60 (главный врач - д.м.н., заслуженный врач РФ Лукашев А.М.)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и методы исследования

Клинические исследования проводились в течение 2006-2011 г.г. в Городской клинической больнице № 60 г. Москвы. Иммуноферментные исследования проводились в лаборатории генетики микроорганизмов НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалея РАМН.

Научная работа основана на результатах обследования 157 больных пожилого возраста с АГ и ИБС (основная группа), среди которых 68 мужчин и 89 женщин.

Средний возраст составил 66,3+/-3,7 лет. Группу сравнения составили 20 человек пожилого возраста без ИБС и АГ, средний возраст 67,4+/-4,8 лет.

Основная и группа сравнения сопоставимы по возрастно-половому составу.

Исследование одобрено Этическим комитетом. Диагнозы ИБС и АГ верифицированы на основании рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2008). В исследование включали больных от 60 до 75 лет (пожилой возраст по классификации ВОЗ), учитывали наличие сопутствующих заболеваний, отсутствие антигипертензивной терапии или нерегулярный ее характер, продолжительность заболевания, выраженность осложнений, проводимое раннее стационарное лечение, информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Критериями отбора больных для исследования являлись:

наличие у пациента клинических проявлений ИБС различной степени тяжести;

наличие у пациента клинических проявлений АГ (больные с установленным диагнозом) возраст больных 60 - 75 лет;

- длительность заболевания (не менее полугода после перенесенного инфаркта).

Таким образом, основную группу составил 157 больных с ИБС в сочетании с АГ. В зависимости от продолжительности заболеваний больные распределились следующим образом (табл. 1.)

Продолжительность течения клинических форм

(по данным анамнеза)

Давность заболевания Всего

1 -5 лет 5-10 лет 10-15 лет Более 15 лет -

ИБС 12 56 62 27 157

АГ 14 41 64 38 157

Основная группа была разделена на 2 подгруппы. Первую подгруппу составили пациенты, принимающие метопролол (74 пациента 47,1%). Вторую подгруппу составили 83 пациента 52,9%, принимающие небиволол. На 4 неделе приема бета-адреноблокаторов в основной группе к терапии были добавлены пребиотики, для чего пациенты были разделены на следующие 3 подгруппы. В 1 подгруппе (23 человека 14,6%) к терапии бета-адреноблокаторами добавлен хилак форте. Во 2 подгруппе (26 человек 16,5%) к терапии бета-адреноблокаторами добавлен симбифид. 3 подгруппа (108 человек 68,9%) продолжала прием бета-адреноблокаторов.

Кроме общеклинических методов исследования всем больным методы лабораторной диагностики (клинический анализ крови; биохимическое исследования липидного спектра крови).

Всем больным, проводили: 24-часовое мониторирование ЭКГ.

Кроме того, больным проводили ЭХО-КГ.

Исследование магистрального кровотока определяли методом допплерографии левой и правой сонных и позвоночных артерий.

Идентификация клеточно-связанного эндотоксина и резервы связывания ЛПС гранулацитами проводилось непрямым иммуноферментным методом, определение титра антител к гликолипиду А и E.Coli в плазме проводилось методом иммуноферментного анализа (СОИС ИФА); определение эндотоксин-связывающей активности ЛПВП крови проводилось по иммуноэнзиматическому методу разработанному В.Г.Лиходедом и соавт.

Для статистической обработки полученных результатов использовали программы Statistica for Windows (v.6.0) и редактор электронных таблиц MS Excel 7,0. Статистическую оценку проводили с помощью t-критерия Стьюдента (если число наблюдений превышало 30), либо критерия Вилкоксона-Манна-

Уитни (если число наблюдений было менее 30). При р<либо=0,05 различия рассматривались как статистически достоверными. Результаты исследования представлены в виде М±ш или медиан значений.

Результаты и их обсуждение

Клинические варианты ишемической болезни сердца по нашим данным имеет следующие особенности: только у половины пациентов имеет классическая форма стенокардии.

□ стенокардия II ФК

■ стенокардия III ФК

■ стенокардия IV ФК ■гаетралгнческян в бе ¡болевая

■ астматический

■ аритмический В коллаитопдими

Рис.1. Основные клинические варианты течения ИБС у лиц старших возрастных групп.

Почти у трети отмечаются атипичные формы проявления ишемической болезни в виде либо атипичной локализации болей, либо в виде эквивалентов стенокардии. Гастралгическая форма течения ИБС отмечена у 5% пациентов, безболевая форма ИБС у 10%. Почти у трети пациентов так называемые «эквиваленты» стенокардии, когда эквивалентом боли являются приступы одышки, астматические состояния, ощущения перебоев, коллаптоидные состояния.

Для изучения атеросклероза экстракардиальных (прежде всего сонных) артерий мы проводили допплеровское исследование.

У лиц пожилого возраста с ИБС и АГ (рисунок 2) выявлялось выраженное снижение систолической линейной скорости кровотока в сонных и позвоночных артериях.

Так, для пациентов пожилого возраста с ИБС и АГ значение систолической ЛСК по общим сонным артериям составило 83,5 + 5,1 см/сек, по

позвоночным - 21.5 ± 1.7 см/сек. Одновременно, обращала на себя внимание выраженная асимметрия по позвоночным артериям.

основная группа

I позвоночные артерии I сонные артерии_

ачУсек

30

40

Рис.2. Коэффициент асимметрии по данным доплеровского исследования у больных с ИБС и АГ старших возрастных групп.

У пациентов основной группы, эти нарушения превалировали и коэффициент асимметрии сонных и позвоночных артерий равнялся соответственно 48% и 62%. Скоростные показатели для пациентов пожилого возраста с ИБС и АГ занимали промежуточное положение и составили: ЛСК -77,0 + 3,6 см/сек в общих сонных артериях, 21,3 + 2,0 см/сек в позвоночных.

Выявленное нами нарастание асимметрии сонных и позвоночных артерий и снижения скорости линейного кровотока, возрастающее с возрастом, свидетельствуют о прогрессировании атеросклеротического процесса.

180 ~ 160 -140 -120 " 100 -80 " 60 -40 -20 -

0 т«4*

Рис. 3. Изменение внутрисердечных объемов возрастных групп в зависимости от возраста.

О группа сравнения в основная группа

у больных ИБС старших

Признаки недостаточности кровообращения в основной группе пожилых больных с ИБС и АГ выявлялись у 70,31% пациентов. Застойная сердечная недостаточность является результатом кардиодилятации, одним из проявлений которой является увеличение внутрисердечных объемов у больных ИБС (рисунок 3).

Отмечено возрастное увеличение внутрисердечных объемов, как конечно-систолического до 104,4 + 7,0 мл, так и конечно-диастолического до 162,3 + 8,3мл, что не приводило к увеличению ударного индекса, но и даже отмечалась недостоверная тенденция к его снижению с увеличением возраста.

Сердечный индекс имел минимальное значение, достигая 2,2 л, что обеспечивалось не только более редкой частотой сердечных сокращений (68,9 уд.в мин.), но и более низким ударным объемом 34,7мл/м2).

В соответствии с поставленной целью работы проведено комплексное обследование больных различными формами атеросклероза для оценки выраженности системной эндотоксинемии и активности компонентов специфической гуморальной защиты.

Анализ усредненных показателей содержания эндотоксина в общем кровотоке и формирования специфического антиэндотоксинового иммунитета при увеличении продолжительности атеросклеротического процесса, представлен на рис 4. Из данного рисунка видно, что с увеличением продолжительности заболевания отмечаются достоверно более высокие показатели плазменной эндотоксинемии 4,23 ± 0,69 Еи/мл, с явной тенденцией к росту, которые в группе с продолжительностью заболевания более 15 лет составляют 5,64 ± 0,61 Еи/мл.

Еи^мл

5,5 ■

5 ™"™Ш

4,5 4 3,5 3 2,5 2

Рис.4. Изменение показателей системной эндотоксинемии в зависимости от давности заболеваний

И

ЕЗ Плазменный Э Еи/мл ВКлеточ.свяаннй Э %

□ АТкГЛП 1_од

□ АТ к Е.СоМ 1_од_

Показатели клеточно-связанной эндотоксинемии имели явную тенденцию к снижению. Указанные изменения сопровождаются недостоверным снижением (относительно группы сравнения) титра антител к гликолипиду при более коротком анамнезе болезни, с недостоверным увеличением при росте продолжительности заболевания. В то же время, концентрация специфических антител к антигенам Е.СоП существенно прирастает с увеличением длительности ИБС, достоверно превышая показатели у лиц группы сравнения и показатели первых лет болезни у больных с ИБС и АГ (р < 0,05). Ец^мл

ШПлазменный Э Ей/мл ■ Клеточ.свяаннй Э %

□ АТ к ГЛП Ьод

□ АТ к Е.СоП 1-од_

10и более заб.

Рис.5. Изменение показателей системной эндотоксинемии в зависимости от количества сопутствующих заболеваний.

Разделение больных в зависимости от количества сопутствующих заболеваний (рисунок 5) позволило установить, что при наличии 1-3 заболеваний на всех контрольных сроках исследования регистрируются достоверно высокие показатели плазменного эндотоксина 5,37 ± 0,79 Еи/мл и довольно низкие показатели клеточно - связанной эндотоксинемии 2,14 ± 0,34% у обследуемых пациентов старших возрастных групп. Причем оба показателя сохраняют устойчивую тенденцию к росту с увеличением числа сопутствующих заболеваний. Средние показатели антибактериальных и антитоксических антител, в зависимости от количества сопутствующих заболеваний, менялись мало, сохраняя тенденции, характерные для общей группы больных (тенденция к росту АТ в динамике с некоторым снижением показателей в группе с 10-тью и более болезней).

При развитии недостаточности кровообращения (рисунок 6.) достоверный прирост показателей клеточно-связанной эндотоксинемии регистрировался лишь со Пбст. болезни до 4,67 ± 0,29 %, а на III стадии болезни отмечалось выраженное их снижение.

Е^мл

I IIa Мб III стадии HK

Рис.6. Изменение показателей системной эндотоксинемии в зависимости от стадии недостаточности кровообращения.

Плазменный эндотоксин, также, как начиная со II ст. болезни, был достоверно выше нормы 4,77 ± 0,34 Eu/мл, и его среднегрупповой показатель в период развернутых проявлений болезни превышал уровень здоровых в 1,2 раза на 116 стадии и в 1,5 раза при Шст. болезни. Отчетливо видно изменение антигликолипидных и антиэшерихиозных антител: достоверно низкие показатели антигликолипидных антител в первой стадии НК 3,28 ± 0,39 ед (по Log обратного типа) с приростом в период нарастания степени НК до II и значительный прирост до 4,10 ± 0,43 ед по Log обратного типа (выше чем в группе сравнения) концентрации антител к E.coli на III ст. заболевания.

При обследовании у пожилых больных с ИБС и АГ по данным АД и ЭКГ-мониторирования в течение суток регистрировалось от 1 до 12 эпизодов ишемического смещения сегмента ST. Общее количество зарегистрированных эпизодов ишемии составило 315, из которых 76 (24,1%) были расценены как болевые и 239 (75,9%) как безболевые. Как представлено на рисунке 7, безболевые эпизоды ишемии (БИМ) фиксируются в течение всех суток с пиками в ранние утренние (4-8) и вечерние (20-23) часы. Болевые эпизоды превалируют также в утреннее время (8-10) и в 20 ч., что может быть связано с активизацией пациента и активацией симпатической системы. Таким образом, у пожилых больных с ИБС и АГ нами выявлено преобладание безболевого варианта смещения сегмента ST, как обусловленного, так и не связанного с повышением потребности миокарда в кислороде (рост АД и ЧСС).

0 безболевые

1

I

1 2 3 4 5

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

часы

Рис.7. Распределение эпизодов ишемии миокарда по данным АД и ЭКГ-мониторирования в течение суток

Анализируя суточный ритм АД было установлено, что наиболее часто БИМ встречается у пациентов найт-пикеров с ночной гипертонией (83,8 % эпизодов) и у больных с недостаточным снижением АД в ночные часы - нон-дипперов (76,3%) (рис.8).

Рис.8. Частота болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда у больных с разным суточным ритмом АД.

Учитывая множественный механизм регуляции суточного ритма АД, можно предположить общность причин, влияющих на формирование БИМ и нарушение естественного суточного ритма АД.

Анализ показателей эндотоксина в кровотоке и формирования специфического антиэндотоксинового иммунитета в зависимости от давности атеросклеротического процесса представлен на рис 9. По данным рисунка видно, что с увеличением продолжительности заболевания, отмечаются достоверно высокие показатели плазменной эндотоксинемии с явной тенденцией к росту. Тогда как показатели клеточно-связаннойэндотоксинемии имели явную тенденцию к снижению. Указанные изменения сопровождаются недостоверным снижением (сравнительно с группой сравнения) титра антител к гликолипиду при более коротком анамнезе болезни (с недостоверным увеличением) с увеличением продолжительности болезни. В то же время, концентрация специфических иммуноглобуллинов к антигенам Е.СоП существенно прирастает с увеличением продолжительности ИБС, достоверно превышая уровень здоровых и показатели первых лет болезни.

4

3 2 1 О

г— ■

Я

1 1

1 1

□ Плазменный Э Еи/мл яКлеточ.сеяаннЙ Э % ЕАТк ГЛП Ьод С] А Г к Е.СоИ ¡.од

группа сравнения

до 10 лет более 10 лет

Рис 9. Уровень эндотоксина в зависимости от длительности заболевания.

Динамика показателей плазменного звена системной эндотоксинемии при присоединении дисциркуляторной атеросклеротической энцефалопатии практически идентична изменениям антиэндотоксиновых антител: с ростом концентрации ЛПС в сыворотке крови нарастает и уровень специфических иммуноглобулинов. Уровень клеточно-связанной эндотоксинемии имеет сходную зависимость (при присоединении ДАЭ он возрастает). При присоединении к ишемической болезни сердца дисциркуляторной атеросклеротической энцефалопатии среднегрупповые показатели как свободного, так и связанного с клетками крови эндотоксина существенно превышали показатели в группе ИБС без ДАЭ, однако, констатируемая

эндотоксинемия нарастала на фоне умерено выраженного повышения антигликолипидных антител (рис 10).

различных формах атеросклероза.

Показательны и изменения уровней плазменной и клеточно-связанной эндотоксинемии при присоединении к ИБС артериальной гипертонии с дисбактериозом и без него. Из имеющихся данных видно,что как для «чистой» ИБС, так и при присоединении АГ, характерна одинаковая ситуация с плазменной эндотоксинемией: высокие цифры с тенденцией к уменьшению в последующем. Та же тенденция довольно четко прослеживается на показателях клеточно-связанной эндотоксинемии.

Выявленный факт, как нам представляется, подтверждает высказанное предположение об истощении компонентов клеточного антибактериального звена защиты при различных вариантах дисбактериоза кишечника. Таким образом, комплекс проведенных лабораторных исследований позволил установить, что при сердечно-сосудистых заболеваниях атеросклеротического генеза у лиц пожилого существует феномен повышения плазменной и клеточной эндотоксинемии. Анализ результатов не позволил выявить какой-либо зависимости между выраженностью проявлений атеросклероза и проявлениями дисбактериоза.

У = -3,182 + ,05646 * X СоггеЫюп: г = 0,675, р<0,001

РедгеБэюг 95% сопАс)

Рис. 11. Корреляция между эндотоксином и пульсовым давлением.

Проводя корреляционный анализ показателей с уровнем плазменного эндотоксина, нам удалось отметить корреллятивную зависимость между эндотоксином и показателем пульсового артериального давления, ммоль/л метопролол небиволол группа сравнения

В Общий ХС ммоль/л Ш ТГ ммоль/л

□ ХС-ЛПНП ммоль/л

□ ХС-ЛПВП ммоль/л

Рис.12. Изменения липидного обмена у пожилых больных с ИБС и АГ при применении на фоне терапии бета-адреноблокаторами.

Оценивая липидный обмен мы не отметили повышения общего холестерина в ответ на назначение бета-блокаторов, напротив, было выявлено, умеренное снижение общего холестерина.

Кроме этого, отмечена довольно плотная корреляционная зависимость между плазменным эндотоксином и содержанием общего холестерина в системном кровотоке, что обьясняется, в первую очередь, стимулирующим влиянием повышенного содержания эндотоксина на ГМГ Ко А редуктаазы, приводящее к неизбежному росту синтеза общего холестерина.

3,0 2,6 2,2 1 ,8 1,4 1,0 0,6 0,2 -0,2

Y = -1,385 + ,09656 " X Correlation: г = 0,543, р<0,001

о

О Х'

О

о о

о о О ____

о

О —

— _—^ о

о

8 о

22 26 Holesterol

Regression 95% confid.

Рис. 13. Корреляция между эндотоксином и общим холестерином.

Мы провели оценку эндотоксинсвязующей активности бета-блокаторов, традиционно применяемых для лечения ИБС и АГ.

При применении бета-адреноблокатора метопролола по данным показателей суточного ЭКГ-мониторирования по Holter, отмечено статистически достоверное уменьшение эпизодов ишемии миокарда, длительности ишемии. Детальный анализ динамики изменения эпизодов ишемии миокарда выявил, что наибольшей динамике подвергается болевая ишемия по сравнению с безболевой ишемией.

Метопролол

Heß иволол

Ш Сут.прод.ИМ долечения S Числоэпиэод. ИМ до лечен ил

□ Сут.прод.ИМ после лечения

□ Числозпиэод. ИМ после лечения

Рис.14. Показатели ишемии миокарда у больных ИБС и АГ на фоне терапии ß б локаторами.

Терапия бета-адреноблокатором: небиволол приводила к статистически значимому уменьшению выраженности ишемии миокарда: достоверно сокращались суммарная суточная продолжительность ишемии (на 50%), число эпизодов ишемии миокарда (на 42%) при мониторировании ЭКГ по Holter. В контрольной группе не отмечалось достоверного изменения суммарной суточной продолжительности ишемии и числа эпизодов ишемии миокарда в сутки.

Мы попытались оценить эндотоксинсвязующую активность лекарственных препаратов, а именно бета-адреноблокаторов, традиционно применяемых для лечения ИБС и АГ.

небиволол

группа сравнения

метопролол

О Ат к ГЛП, Log обратного типа ^ Ат к E.Coli, Log обратного типа

□ Ат к ГЛП, Log обратного типа2

□ Ат к E.Coli, Log обратного типа2

Еи/мл

метопролол небиволол группа

сравнения

И Плазменный Э,Еи/мл

ШКлеточно-связанный Э, % PMN, ИФА

□ Плазменный Э,Еи/мл

□ Клеточно-связанныйЭ,% PMN, ИФА

Рис.15. Изменения эндотоксина на фоне лечения бета-адреноблокаторами

При сопоставлении данных эндотоксинсвязующей активности при применении различных бета-адреноблокаторов удалось установить, что бета -адреноблокаторы обладают статистически значимой эндотоксин связующей активностью по титру антител к гликолипиду А, значения которых снизились до 4,03 log обратного типа при применении метопролола, по антигенам кишечной палочки, значения которых снизились до 3,05. При применении небиволола эндотоксинсвязующая эффективность тоже достаточна высока, и снижение титров антигликолипидных и антиэшерихиозных антител практически приближаются к лицам без выраженных проявлений атеросклероза.

Изучение изменений уровней плазменной и клеточно-связанной эндотоксинемии до и после применения бета-адреноблокаторами при лечения ИБС и АГ у лиц пожилого возраста, выявлено статистически достоверное снижение плазменной эндотоксинемии и показателей клеточно-связанной эндотоксинемии.

Значительная антиэндотоксиновая активность бета-адреноблокаторами возможно объясняет его эффекты, приводящие при длительном применении к уменьшению внутримиокардиальных размеров за счет уменьшения проявлений

интоксикации из-за увеличенного содержания эндотоксина в сыворотке крови в пожилом возрасте при наличии проявлений атеросклероза в виде ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии.

ИБС и АГ с пребиотиками ИБС и АГ без пребиотиков

Еи/мл

долечения после долечения после лечения лечения

Рис.16. Добавление пребиотиков к комплексной терапии для коррекции гиперэндотоксинемии бета-блокаторами

Изучение данных эндотоксинсвязующей активности позволило установить, что при применении пребиотиков наибольшая эндотоксин связующая активность по титру антител к гликолипиду А получено снижение до 2.73 и антигенам кишечной палочки до 2,28 (рис .16).

Изменение уровней плазменной и клеточно-связанной эндотоксинемии до и после лечения ИБС и АГ у пожилых больных пребиотиками выявлено статистически достоверное снижение как плазменной эндотоксинемии, так и прирост показателей клеточно-связанной эндотоксинемии.

Таким образом, полученные данные позволили установить участие эндотоксина грамм отрицательных бактерий в развитии атеросклероза и его проявлений в виде ИБС и АГ у лиц пожилого возраста.

Период развернутых проявлений атеросклероза в виде ИБС и АГ протекает на фоне опсонопатии (снижение титра антиэндотоксиновых антител), способствующей подавлению активности процессов фагоцитоза и ухудшению клиренса крови.

ВЫВОДЫ

1. Системная эндотоксинемия отмечена у лиц пожилого возраста, играет важную роль в развитии ИБС и АГ и его прогрессировании, высока её роль в патогенезе атеросклеротических осложнений инволюционного периода. Активность гуморального и клеточного звеньев антиэндотоксиновой защиты и ЛПС-связывающей функции липопротеидов высокой плотности при различных клинических формах ИБС и АГ определяет степень прогрессирования атеросклеротического процесса, количество сопутствующих заболеваний.

2. Высокие значения системной эндотоксинемии (выше 3,0 - 4,0 Еи/мл), отмеченные в наших исследованиях принимают активное участие в патогенезе атерогенной дислипидемии у больных пожилого возраста с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией. Выявлена тесная корреляция между системной гиперэндотоксинемией и атерогенной дислипидемией (г=0,543) у больных пожилого возраста с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией.

3. Высокий уровень гиперэндотоксинемии (более 2,0-2,5 Еи/мл), как правило, сопровождает стенокардии более высокого функционального класса и высокие степени тяжести АГ и влияет на состояние центральной гемодинамики у пожилых больных, страдающих АГ и ИБС, характеризующуюся снижением ударного и минутного объема. Назначение бета-адреноблокаторов является клинически эффективным по отношении к ишемии миокарда, что выражается в снижении (6 до 3,8±0,4 болевых и 13,4±0,3 и 4,01±0,5 безболевых эпизодов по данным суточного ЭКГ-мониторирования по Холтер) и увеличении продолжительности нагрузки, наиболее выраженное при наличии артериальной гипертензии и/или застойной сердечной недостаточности, часто сопровождающей ИБС в пожилом возрасте, эти эффекты реализуются в том числе, и через их способность увеличивать эндотоксинсвязывающую активность крови.

4. Применение бета-адреноблокаторов (метопролол, небиволол) при ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии у больных пожилого возраста приводило к снижению общего холестерина (с 6,24±0,23 до 5,92±0,13 ммоль/л) и было недостоверно, то есть, не оказывало существенного влияния на липидный обмен.

5. Клинические особенности течения ИБС и АГ в инволюционном периоде на фоне различных заболеваний с единой атеросклеротической этиологией выражаются в том, что типичные формы ИБС встречаются менее чем в половине случаев, с возрастом нарастает частота атипических форм течения ИБС в виде

атипических болевых синдромов и эквивалентов стенокардии, а при холтеровском мониторировании преобладают эпизоды БИМ, ассоциированные с подъемом артериального давления.

6. Выявленная нами высокая антиэндотоксиновая активность пребиотических препаратов (особенно хилака форте) реализуется через механизм увеличения антител к ЛПС (Ат к ГЛП с 4,51±0,23 до 3,35±0,51; Ат к Е.СоП 4,02±0,35 до 2,93±0,15) обладающих высокой эндотоксинсвязывающей активностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выделенные клинические варианты течения ИБС и АГ у пожилых больных в условиях полиморбидности позволяют обосновать возможность и необходимость применения бета-адреноблокаторов в средних терапевтических дозах у пожилых больных, т.е. таких же как в более молодых возрастных когортах.

2. Показатели титров антиэндотоксиновых антител, резервов связывания эндотоксина лейкоцитами и ЛПС-связывающей липопротеидов высокой плотности могут быть рекомендованы для определения прогноза течения ИБС и АГ.

3. Целесообразно использование пребиотиков в комплексной терапии бета-адреноблокаторов у пожилых больных с ИБС и АГ для стимуляции гранулацитарного звена антиэндотоксинового иммунитета и повышения показателей эндотоксинсвязывающей активности липопротеидов высокой плотности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Статьи, опубликованные в журналах, включенных в Перечень ВАК Минобразования

России

1. Лнходед В.Г., Кулешова Н.В., Сергеева Н.В., Ли Е.Д.., Каган Л.Г., Трубникова И.А., Конев Ю.В. Детекция эндотоксинов грамотрицательных бактерий по спектру частот электромагнитных излучений. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2007, № 3, С.3-6.

2. Трубникова H.A., Кузнецов О.О., Ли Е.Д., Личко Т.Н., Конев Ю.В., Лазебник Л.Б. Терапия ингибиторами АПФ и блокаторами кальциевых каналов, кардиогемодинамика и суточная вариабельность ритма сердца у пожилых пациентов с артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2. Клиническая геронтология том 15., 1., 2009, с 22-29

3. Трубникова И.А., Кузнецов О.О., Ли Е.Д., Каган Л.Г., Конев Ю.В., Лазебник Л.Б Комплексная терапия артериальной гипертонии у пожилых больных с обострением хронической обструктивной болезни легких и агонисты имидазоловых рецепторов. Клиническая геронтология том 15., 1., 2009, с 59-65

4. Айрапетова И.В., Трубникова H.A., Конев Ю.В., Ли Е.Д., Кузнецов О.О.Лечение пожилых с сочетанием хронической обструктивной болезни легких, ИБС и АГ. Клиническая геронтология том 17., 1., 2011, с.14-18

Остальные публикации по теме диссертации в других изданиях

5. Трубникова И.А., Ли Е.Д., Конев Ю.В., Кузнецов О.О. Коррекция суточного профиля артериального давления небивалолом у пожилых больных с артериальной гипертонией и ИБС. IX Научно-практ. Конф. «Пожилой больной. Качество жизни» Москва 2004. С.39

6. Трубникова И.А., Ли Е.Д., Конев Ю.В., Кузнецов О.О. Лечение пожилых пациентов с постинфарктным кардиосклерозом клопидогрелем. . IX Научно-практ. Конф. «Пожилой больной. Качество жизни» Москва 2004. С.39

7. Личко Т.Н., Трубникова И.А., Конев Ю.В. Влияние сахарного диабета на течение ИБС и артериальной гипертензии у лиц пожилого возраста. XI Научно-практ. Конф. «Пожилой больной. Качество жизни» Москва 2006. С.39

8. Ли Е.Д.., Каган Л.Г., Трубникова И.А., Конев Ю.В., Лазебник Л.Б. Изменения суточного профиля артериального давления у пожилых больных с ИБС, АГ И ХОБЛ при применении карведилола. XI Конф. «Пожилой больной. Качество жизни» Москва 2006. С.12

9. Трубникова И.А., Конев Ю.В., Ли Е.Д., Кузнецов О.О., Лазебник Л.Б. Коррекция гиперэндотоксинемии с целью повышения эффективности терапии ИБС и АГ.ХШ Конф. «Пожилой больной. Качество жизни» Москва 2008. С.16

10. Трубникова И.А., Конев Ю.В., Ли Е.Д., Кузнецов О.О., Лазебник Л.Б. Лечение небивалолом пожилых больных с учетом суточных ритмов ишемии миокарда и профиля артериального давления. XIII Конф. «Пожилой больной. Качество жизни» Москва 2008, С41

11. ЛичкоТ.Н.,Трубникова И.А., Кузнецов О.О., Ли Е.Д., Конев Ю.В., Лазебник Л.Б Применение пре- и пробиотиков для коррекции лисбиоза с целью повышения эффективности терапии ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии у пожилых. XIV Конф. «Пожилой больной. Качество жизни» Москва 2009, с.56

12. Конев Ю.В., Трубникова И.А., Каган Л.Г. Дисбиотические процессы в кишечнике у лиц старших возрастных групп. Справочник поликлинического врача, 2009.№ 3, с.44-48

13. Айрапетова И.В., Трубникова И.А., Конев Ю.В., Селиванова Г.Б., Кузнецов О.О.Характеристика ишемических изменений электрокардиограммы у пожилых больных

ХОБЛ в ассоциации с ИБС и АГ. ХУКонф. «Пожилой больной. Качество жизни» Москва 2010. С.5

14. Айрапетова И.В., Трубникова И.А., Конев Ю.В., Ли Е.Д., Кузнецов О.О.Клиническое значение, возрастные особенности и прогностическая значимость показателей суточного мониторирования артериального давления у пожилых больных ХОБЛ в сочетании с ИБС и АГ. ХУКонф. «Пожилой больной. Качество жизни» Москва 2010

15. Айрапетова И.В., Трубникова И.А., Конев Ю.В.Особенности суточного профиля артериального давления у пожилых больных ХОБЛ в сочетании с ИБС и АГ.ХУКонф. «Пожилой больной. Качество жизни» Москва 2010. с.З

Список сокращений.

1. АГ - артериальная гипертония

2. АД — артериальное давление

3. БИМ — Безболевая ишемия миокарда

4. ДАД - диастолическое артериальное давление

5. ИБС - ишемическая болезнь сердца

6. ИВ — индекс времени

7. ЛПС-липополисахарид

8. ЛПВП-липопротеиды высокой плотности

9. СМАД - суточное мониторирование артериального давления

10. ФК - функциональный класс

11. ХМ - холтеровское мониторирование электрокардиограммы

12. ХСН - хроническая сердечная недостаточность

13. ЧСС - частота сердечных сокращений

14. Эхо-КГ - эхокардиография

15. р — коэффициент достоверности

16. г - коэффициент корреляции

Подписано в печать: 22.04.12

Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 7245 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, Проспект Вернадского д (495) 363-78-90; www.reglet.ru