Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинические и иммунопатологические особенности псевдотуберкулеза у детей

На правах рукописи

Г) и

003454511

Ковширина Юлия Викторовна

КЛИНИЧЕСКИЕ И ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСЕВДОТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ

14.00.10 - инфекционные болезни 14 00 16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 5 ДЕК 2008

Новосибирск - 2008

003454511

Работа выполнена в Сибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (г Томск)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Помогаева Альбина Петровна Уразова Ольга Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Оберт Анатолий Сергеевич Жданов Вадим Вадимович

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (г Санкт-Петербург)

2008 г в

40

Защита состоится «

заседании диссертационного совета 208/062 01 при Новосибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (630091, г Новосибирск, Красный проспект, д 52)

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (630091, г Новосибирск, Красный проспект, д 52)

Автореферат разослан «

/57 lAúdfJxJ?

2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Патурина Н Г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В инфекционной патологии проблема иерсиниозов (кишечного иерсиниоза и псевдотуберкулеза) представляет актуальность в связи с ростом заболеваемости, распространенностью, формированием лекарственно-резистентных штаммов возбудителя, значительным патоморфозом клинической картины и склонностью к утяжелению течения у детей [Дроздов В. Н., 1981; Сомов Г. П. и соавт., 2001; Abe J., 1997; Ющук Н. Д., 2007]. В Российской Федерации за последние три года было зарегистрировано 5,92 - 7,07 случаев заболевания иерсиниозом на 100 тыс. населения (8523 - 10241 заболевших), при этом более 75 % - у детей в возрасте до 14 лет. По Томской области в 2007 году заболеваемость кишечным иерсиниозом составила 11,1 на 100 тыс. населения, псевдотуберкулезом - 27,8 на 100 тыс. Полиморфизм клинической картины иерсиниозов, полисиндромные варианты инфекции, частые обострения и склонность к рецидивированию (негладкому течению), хронизации инфекционного процесса, а также возрастные особенности детского организма существенно затрудняют своевременную постановку правильного диагноза и проведение адекватной терапии заболевания [Бениова С. Н. и соавт., 2002; Bockemuhl J., 2004; Учайкин В. Ф. и соавт., 2005; Чеснокова М. В., 2005; Chan V. L., 2006; Ющук Н. Д., 2007]. При этом данные о частоте затяжных форм иерсиниозной инфекции у детей в литературе немногочисленны и фрагментарны. Кроме того, в доступной литературе практически не освещены особенности течения псевдотуберкулеза со вспы-шечным вариантом заболеваемости, отсутствуют сведения о сравнительной клинико-иммунологической характеристике спорадического и вспышечного вариантов инфекции, способах их лечения, оценке эффективности различных терапевтических подходов.

Показано, что при иерсиниозе имеет место поражение ретикуло-эндотелиальной системы, продуктивные эндо- и периваскулиты, дистрофия паренхиматозных органов [Воротынцева Н. В., Мазанкова JI. Н., 2001], следствием которых является нарушение гомеостаза, в том числе дефицит факторов естественного (врожденного) и специфического адаптивного иммунитета, определяющих характер патологических изменений в организме [Малов И.В. и соавт., 1988 Оберт A.C., 1996; Сомов Г. П. и соавт., 2001; Тотолян А. А.., Фрейдлин И. С., 2003; Galan J. Е., 2005; Но-chel I., Skvor J., 2007]. Доказано, что результативность антибактериального иммунитета находится в прямой зависимости от активности его гуморального звена и фагоцитирующих клеток, являющих собой первичную линию защиты организма от инфекционного воздействия [Ляшенко Ю. Н. и соавт., 1985; Махнев М. В., 1992; Miyo-shi-Akiyama Т., 1993; Фрейдлин И. С., 1995]. В то же время комплексная функциональная характеристика клеток системы моно- и полинуклеарных фагоцитов при исевдотуберкулезе в доступной отечественной и зарубежной литературе не имеет должного представления. Работы по выявлению причин и механизмов неэффективности фагоцитоза, иммунорегуляторного и микробицидного действия моноцитов и ней-трофилов при псевдотуберкулезе являются единичными и не отражают целостную картину формирующихся в организме нарушений.

В свете изложенного представляется важным изучение механизмов дестабилизации факторов клеточного и гуморального звеньев врожденной антибактериальной резистентности макроорганизма, детерминирующих развитие и характер течения иер-

синиозной инфекции у детей. Это, несомненно, расширит имеющиеся представления о клинической картине, патогенезе псевдотуберкулеза и послужит основой для создания новых высокоспецифичных методов их диагностики, прогнозирования течения и исходов.

Цель работы: Установить общие закономерности и возрастные особенности клинических проявлений и иммунопатологических реакций у детей, больных псевдотуберкулезом в условиях спорадической и вспышечной заболеваемости; разработать на их основе критерии прогноза течения заболевания.

Задачи исследования:

1. Дать сравнительную оценку клинико-лабораторных проявлений псевдотуберкулеза со спорадическим и вспышечным характером заболеваемости у детей от 3 до 14 лет в период разгара и в раннем катамнезе.

2. Охарактеризовать особенности и механизм изменений врожденной иммуноре-активности у детей в возрасте 3-6и7-14 лет, больных псевдотуберкулезом, в динамике заболевания.

3. Выделить клинические и иммунопатологические особенности разных вариантов течения псевдотуберкулеза у детей, признаки, указывающие на вероятность развития рецидива.

4. Оценить эффективность различных вариантов этиотропной, противовоспалительной, иммуномодулирующей терапии при псевдотуберкулезе у детей разного возраста.

Научная новизна. Установлены однотипные клинические проявления псевдотуберкулеза в условиях спорадической и вспышечной заболеваемости, отличающиеся временем появления, выраженностью и длительностью при разных вариантах болезни. Получены принципиально новые фундаментальные знания о механизмах дисфункции нейтрофилов и моноцитов при псевдотуберкулезе у детей. Выделены прогностические критерии негладкого течения псевдотуберкулеза и проведена оценка эффективности этиотропной и патогенетической терапии.

Практическая значимость. Выявлены гематологические и иммунопатологические факторы риска негладкого течения псевдотуберкулеза. Оценена эффективность применения некоторых антибактериальных, нестероидных противовоспалительных и иммунокорригирующих препаратов в терапии больных псевдотуберкулезом. Обоснована необходимость длительной диспансеризации реконвалесцентов (не менее 3-х месяцев).

Положения, выносимые на защиту:

1. Псевдотуберкулез в условиях спорадической и вспышечной заболеваемости проявляется синдромом интоксикации у всех заболевших, различным сочетанием синдромов экзантемы, поражения верхних дыхательных путей, суставов, печени и желудочно-кишечного тракта у большинства пациентов. При этом в патологический процесс у детей 3-6 лет преимущественно вовлекается тонкий кишечник, а у детей 7-14 лет - толстый кишечник. Псевдотуберкулез в условиях спорадической заболеваемости по сравнению со вспышечной характеризуется большей тяжестью и продолжительностью течения, но более ранним восстановлением гематологических и биохимических показателей.

2. Прогностическими критериями негладкого течения псевдотуберкулеза у детей являются эозинофилия свыше 7 % и моноцитопения менее 2 % в первые 5 дней болезни в сочетании с признаками дисфункции фагоцитов крови, к которым относятся низкий уровень активных и Рсу-экспрсссирующих форм, микробицидности нейтро-филов, дефицит лизоцима и нарушение элиминации циркулирующих иммунных комплексов.

3. В условиях применения гентамицина и иммунокорректоров наблюдается стимуляция фагоцитоза, синтеза антител, ускоряется выведение циркулирующих иммунных комплексов, что уменьшает вероятность рецидива болезни.

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на Межрегиональной научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР С. П. Карпова (Томск, 2003), VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003), 12 научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2004), XI межвузовской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2005), 13 научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2005), IV конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)» (Москва, 2005), 14 научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2006), научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири», посвященной 30-летию ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН (Красноярск, 2006), VII конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006), 15 научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2007), научной конференции с международным участием «Нейрогуморальные механизмы регуляции органов пищеварительной системы в норме и при патологии» (Томск, 2007), Юбилейной всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей», посвященной 80-летию НИИ детских инфекций (Санкт-Петербург, 2007), VI Российском конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2007), XIII Всероссийской научно-технической конференции «Энергетика: экология, надежность, безопасность» (Томск, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей» (Москва, 2008), врачебных конференциях МЛПМУ «Детская инфекционная больница им. Г. Е. Сибирцева» (Томск, 2005, 2008).

Внедрение результатов исследований. Полученные результаты используются в работе отделений МЛПМУ «Детская инфекционная больница им. Г. Е. Сибирцева» и МЛПМУ «Детская городская больница № 2» г. Томска. Материалы проведенных исследований включены в учебный процесс на кафедрах детских инфекционных болезней и патофизиологии Сибирского государственного медицинского университета (г. Томск), детских инфекционных болезней Новосибирского государственного медицинского университета для студентов педиатрического, лечебного, медико-биологического факультетов и в рамках цикла ФУВ «Детские инфекционные болезни» для интернов и ординаторов - педиатров.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 10 статей, из которых 2 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 210 страницах машинописного текста. Состоит из введения, глав «Обзор литературы», «Материал и методы исследования», «Результаты собственных исследований», «Обсуждение полученных результатов», выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Диссертация иллюстрирована 13 рисунками, 51 таблицами и 3 выписками из историй болезни. Список литературы содержит 279 источников, из них 204 отечественных и 75 зарубежных авторов.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Весь материал, представленный в диссертации, собран, обработан и интерпретирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедрах детских инфекционных болезней (зав. кафедрой -профессор, д.м.н. А. П. Помогаева), патофизиологии (зав. кафедрой - академик РАМН, профессор, Заслуженный деятель науки РФ В. В. Новицкий) и Центральной научно-исследовательской лаборатории Сибирского государственного медицинского университета Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ректор - академик РАМН, профессор, Заслуженный деятель науки РФ В. В. Новицкий, заведующий ЦНИЛ - профессор, д-р мед.наук А. Н. Байков).

Дизайн исследования: проспективное когортное популяционное динамическое исследование. Работа одобрена независимым этическим комитетом при ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава как не противоречащая этическим нормам. Обязательным было получение информированного согласия родителей или опекунов на участие ребенка в исследовании.

В соответствии с целью и задачами настоящей работы для изучения особенностей клинико-гематологических и иммунопатологических проявлений псевдотуберкулеза (ПТ) было обследовано 129 детей в возрасте от 3 до 14 лет, из них 84 детей -со спорадическими случаями заболеваемости ПТ, 45 детей - из очага ПТ в школе-интернате № 6 г. Томска: 5 детей - со стертой формой, 15 детей - с легкой формой, гладким течением, 1 ребенок - с легкой формой, негладким течением, 21 ребенок - со среднетяжелой формой, гладким течением, 3 ребенка - со среднетяжелой формой, негладким течением.

Критерии включения больных ПТ в исследование:

1. Дети 3-14 лет, больные псевдотуберкулезом разной степени тяжести в острый период и период ранней реконвалесценции.

2. Отсутствие в анамнезе и на момент осмотра видимой сопутствующей патологии инфекционного и неинфекционного генеза.

3. Отсутствие в анамнезе и на момент осмотра влияние факторов, оказывающих выраженное действие на иммунную систему ребенка (рентгеновское облучение, им-муносупрессивная терапия, выезд в местность с неблагоприятной экологической обстановкой).

Дети были разделены на 2 возрастные группы: от 3 до 6 лет 11 месяцев 29 дней (далее - от 3 до 7 лет) и от 7 до 13 лет 11 месяцев 29 дней (далее - от 7 до 14 лет).

Диагноз ПТ устанавливали с учетом эпидемиологических данных, наличия типичных клинических симптомов, изменений в общем анализе крови (повышение ко-

личества полиморфноядерных лейкоцитов в крови, СОЭ), выделения возбудителя при бактериологическом исследовании и/или серологической идентификации при постановке реакции прямой гемагглютинации (РПГА) с коммерческим эритроцитарным псевдотуберкулезным (1 серотип псевдотуберкулезного микроба) диагностикумом производства Института эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (Санкг-Петербург, Россия) с определением диагностического титра антител, либо нарастания его в динамике. Клиническая картина характеризовалась наличием симптомов интоксикации, специфической экзантемы, воспалительными изменениями в ротоглотке, абдоминальным синдромом, гепатомегалией, диарейным синдромом, артралгиями. Тяжесть оценивалась в период разгара болезни по степени выраженности интоксикации и локальных симптомов. Использовали клиническую классификацию, предложенную Воротынцевой Н. В., Мазанковой Л. Н. (2001). У 22 (26,2 %) из 84 пациентов со спорадическим ПТ и 5 из 45 (11,1 %) детей со вспышечным ПТ течение заболевания было негладким, у остальных детей - гладким. Обследование проводилось в острый период (в разгар болезни (1 - 10 дни болезни), период ранней реконвалесценции (11 -20 дни болезни)) и раннем катамнезе (через 1 и 3 месяца от начала заболевания). Распределение детей по возрасту и сроков обследования представлено в таблице 1.

Таблица 1. Распределение детей в период разгара и катамнезе псевдотуберкулеза в _зависимости от возраста на момент заболевания_

Сроки обследования детей от начала заболевания Дети с псевдотуберкулезом Всего

Дети 3-7 лет Дети 7-14 лет

1 - 10-й день 35 90 125

11 - 20-й день 35 90 125

1 месяц 18 44 62

3 месяц 16 18 34

Контрольную группу составили 25 условно здоровых детей (группа здоровья II А), из них в возрасте от 3 до 6 лет - 12 детей, от 7 до 14 лет - 13 детей. Биохимические показатели, состав периферической крови у детей контрольной группы соответствовали возрастной норме.

Для изучения этиотропного и патогенетического лечения были сформированы группы больных:

- получавшие в период разгара ПТ гентамицин (38 детей), амоксициллин (8 детей), левомицетин (40 детей), цефалоспорины III поколения (32 ребенка);

- получавшие в период разгара ПТ нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) не менее 7 суток - 45 детей, не получавшие НПВС - 77 детей;

- получавшие в период разгара ПТ иммунокорректоры не менее 10 дней: амик-син или полиоксидоний - 8 детей, метилурацил - 13 детей, не получавшие - 24 ребенка.

Материал для лабораторного исследования: периферическая кровь. Забор крови проводили утром натощак из локтевой вены в количестве 5 мл.

Методы исследования: Определение общего количества лейкоцитов, абсолютного и относительного числа их отдельных морфологических форм, содержания гемоглобина в крови, скорости оседания эритроцитов, биохимических показателей кро-

ви (содержание общего белка, билирубина и его фракций, мочевины, креатинина, тимоловой пробы, активности аланинаминотрансферазы (AJIT), аспартатаминотрансфе-разы (ACT)) проводили общепринятыми методами [Меньшиков В. В., 1987]. Лейко-концентрат крови готовили с использованием трилона Б [Меньшиков В. В., 1987]. Выделение фагоцитов (нейтрофилов и моноцитов) из крови осуществляли на градиенте плотности фиколл-урографина (двойном (1,102 и 1,080) и 1,082 г/см3 соответственно) по методу Новикова А. К., Новиковой В. И. [1979]. Определение Сзь+ и Fcy+ нейтрофилов и моноцитов проводили соответственно методами ЕАС-розеткообразования и ЕА-розеткообразования по Фрейдлин И. С. [1984], В. М. Зем-скову и соавт. [1985] и Новикову Д. К., Новиковой В. И. [1996]. Результаты выражали в %. Фагоцитоз моноцитов оценивали по поглощению частиц нейтрального красного методом фотоколориметрии [Михеенко Т. В. и соавт., 1990]. Результаты выражали в единицах оптической плотности (ед.опт.пл.). Определение количества лизосом в моноцитах осуществляли по Фрейдлин И.С. [1984] методом люминесцентной микроскопии. Рассчитывали суммарный показатель люминесценции (СПЛ). Фагоцитоз нейтрофилов периферической крови оценивали по поглощению и повреждению Staphylococcus aureus в модификации Новикова Д.К., Новиковой В.И. [1996]. Подсчитывали процент активных нейтрофилов (ПАН), их поглотительную способность (ПСН), вычисляли показатель завершенности фагоцитоза (ПЗФ, %), определяли количество лизосом в нейтрофилах с вычислением СПЛ методом Фрейдлин И.С. [1984]. Проводили цитохимическое исследование нейтрофилов с определением активности кислой фосфатазы по Goldberg, Barka [1983], миелопероксидазы по Graham-Knoll [1983], содержания липидов по Sheehan, Storey [1983], гликогена по McManus [1983]. Иммуноглобулины классов А, М, G в сыворотке крови (г/л) определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле по методу Манчини [1965]. Для определения циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в крови пользовались полиэтиленглико-левым методом [Гриневич Ю.А., Алферова А.И., 1981]. Результаты выражали в ед.опт.пл. Определение активности сывороточного лизоцима (%) осуществляли методом В.Г. Дорофейчук [1968].

Статистическая обработка полученных данных выполнялась методами вариационной статистики с использованием пакета стандартных программ систем Microsoft Excel-2000 и прикладных программ STATISTICA 6.0. Результаты описательной статистики для количественных признаков представляли в формате X + т (X - средняя величина изучаемого признака, т - стандартная ошибка средней величины). Достоверность различий в группах оценивалась при помощи непараметрического U критерия Манна-Уитни, Н-критерия Краскала-Уоллиса, W-критерия Уилкоксона и точного теста Фишера. Степень зависимости между различными параметрами внутри исследуемых групп оценивалась с помощью критерия корреляции R Спирмена. Различия между группами и коэффициенты корреляции считали достоверными при уровне значимости (р) ниже 0,05 [Гланц В, 1999]. Для оценки зависимости вероятности развития рецидива заболевания от срока начала терапии антибактериальными препаратами, прогнозирования рецидива болезни применяли нелинейные методы [Harris М-, Taylor G., 2004]. Были построены логит-регрессионные модели взаимоот-нршений соответствующих параметров в модуле «нелинейное оценивание» программы «Statistica 6.0» [Боровиков, 1999].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая характеристика детей 3-6и7-14 лет, больных ИТ в условиях спорадической и вспышечной заболеваемости в разгар заболевания и в ка-тамнезе (через 1, 3 месяца). Клинические проявления разгара ПТ со спорадической заболеваемостью у детей 3-6 лет (рисунок 1) характеризовались синдромом интоксикации у всех больных. Экзантема, катаральный синдром регистрировались у большинства детей с гладким течением и у всех больных с негладким течением ПТ. Симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с преимущественным вовлечением в патологический процесс тонкого кишечника чаще обнаруживались у детей с гладким течением ПТ, а заинтересованность печени, диарея, артралгии чаще наблюдались при негладком течении болезни (р < 0,05). Большая продолжительность сохранения экзантемы, катаров, признаков поражения ЖКТ была у детей с негладким течением ПТ (р < 0,05).

гепатит гепатомегалия диарея э кишечника урчание ИУ боль я ИУ боль в животе артралгии гиперемия ротоглотки окзаптсма сухость котки

1---

1--¡н!Ъ

¡__-----

I гладкое О негладкое I

80 100 120 %

Рисунок 1. Клинические симптомы / синдромы в период разгара у детей 3-6 лет, больных псевдотуберкулезом в условиях спорадической заболеваемости

Через 1 месяц от начала заболевания у реконвалесцентов ПТ выявлялись асте-но-вегетативный синдром (61,1 %), увеличение печени (50,0 %), артралгии (22,2 %), частые ОРЗ (16,1 %), неустойчивый стул (11,1 %), через 3 месяца - астено-вегетативный синдром и частые ОРЗ.

Клинические проявления разгара ПТ в условиях спорадической заболеваемости у детей 7-14 лет (рисунок 2) также были представлены синдромом интоксикации, экзантемой с более частым сгущением сыпи вокруг суставов и продолжительным шелушением кожи, большей частотой склерита у больных с гладким течением ПТ (р < 0,05). У детей с негладким течением регистрировалась большая степень увеличения миндалин, раннее возникновение и большая продолжительность абдоминального синдрома с признаками поражения толстого кишечника, длительно сохраняющаяся гепатомегалия (р < 0,05).

Через 1 месяц у большинства школьников выявлялся астено-вегетативный синдром (91,2 %), у половины - увеличение размеров печени, абдоминальный синдром, у 38,2 % артралгии, мочевой синдром у 8,8 %, а через 3 месяца - лишь астеновегета-тивный синдром и частые ОРЗ у 2/3 реконвалесцентов.

диарея

боль толстого кишечника урчание ИУ боль в ИУ боль в животе артралгии гиперемия ротоглотки склерит телу И) сгущение вокруг су ста

О 20 40 60 80 100 120

■ гладкое О негладкое

Рисунок 2. Клинические симптомы / синдромы в период разгара у детей 7-14 лет, больных псевдотуберкулезом в условиях спорадической заболеваемости

артралгии гиперемия ротоглотки склерит шелушение сгущение вокруг суставов экзантема

р<0,05 100 120

I □ стертая ЕЭ легкая М среднетяжелая

Рисунок 3. Клинические симптомы / синдромы в период разгара у детей 7-14 лет, больных псевдотуберкулезом в условиях вспышечной заболеваемости

Разгар заболевания ПТ в условиях вспышечной заболеваемости у детей с гладким течением болезни (рисунок 3) проявлялся синдромами интоксикации, экзантемы, артралгий, поражением ЖКТ, печени. Степень выраженности изменений и их длительность были тем больше, чем тяжелее протекало заболевание (р < 0,05). В период реконвалесценции более длительно отмечался астеновегетативный синдром у всех пациентов с негладким течением ПТ (р < 0,05).

Таким образом, можно заключить, что ПТ в условиях спорадической и вспышечной заболеваемости у детей проявляется однотипной клинической картиной. У

детей 3-6 лет преобладает поражение тонкого отдела кишечника, у детей 7-14 лет - толстого.

Сравнительный анализ клинических проявлений ПТ в условиях спорадической и вспышечной заболеваемости у детей 7-14 лет. Разгар заболевания ПТ у детей 7-14 лет сопровождался однотипными проявлениями. В то же время у пациентов со спорадическим вариантом преобладал пятнистый характер экзантемы, чаще выявлялось урчание в илеоцекальной области, позже появлялись симптомы поражения печени, ЖКТ, а также были большими продолжительность интоксикации, катарального синдрома, шелушения кожи, гепатомегалии, более частое и продолжительное урчание в илеоцекальной области (р < 0,05) (рисунки 4, 5).

боль в правом подреберье

диарея

урчание ИУ

боль в животе

малиновый язык

артралгии

кашель

□ спорадический ■ вспышечный

Рисунок 4. Сравнительный анализ начала клинических симптомов у детей 7-14 лет с псевдотуберкулезом со спорадической и вспышечной заболеваемостью

гепатомегалия

склерит шелушение кожи экзантема лихорадка

Дни

Н спорадический М вспышечный

Рисунок 5. Сравнительный анализ длительности клинических симптомов у детей 7 -14 лет с псевдотуберкулезом со спорадической и вспышечной заболеваемостью

Таким образом, для пациентов с ПТ в условиях вспышечной заболеваемости по сравнению со спорадической характерна меньшая выраженность и продолжительность клинических симптомов заболевания.

Характеристика гематологических показателей детей 3-6 и 7-14 лет, больных ПТ в условиях спорадической и вспышечной заболеваемости в периоды разгара и ранней реконвалесценции. У дошкольников в разгар ПТ изменения гемограммы проявлялись в виде лейкоцитоза, моноцитоза, увеличения СОЭ у всех пациентов, сдвига лейкоцитарной формулы влево и лимфоцитопенией, больше выра-

женной у детей с негладким течением. В период ранней реконвалесценции показатели имели тенденцию к нормализации, за исключением более высокой СОЭ у детей с негладким течением. Была найдена положительная умеренная корреляция у детей 3-6 лет с гладким течением ПТ между длительностью лихорадки, рвоты и количеством палочкоядерных нейтрофилов (г = 0,38, р < 0,05 и г = 0,38, р < 0,05), а также отрицательная корреляция между продолжительностью экзантемы и абсолютным числом моноцитов в крови (г = -0,39, р < 0,05). У дошкольников с негладким течением ПТ была обнаружена сильная положительная корреляционная связь начала, продолжительности рвоты и количества палочкоядерных нейтрофилов (г = 0,83, р < 0,05 и г = 0,83, р < 0,05). Аналогичная отрицательная корреляционная связь устанавливалась между появлением, продолжительностью гепатомегалии и количеством палочкоядерных нейтрофилов (г = -0,83, р < 0,05 и г = -0,97, р < 0,05).

У школьников в разгар заболевания гемограмма имела аналогичные изменения за исключением большего количества юных форм нейтрофилов и моноцитов у детей с гладким течением ПТ по сравнению с негладким. У них отмечалась положительная корреляция средней степени между длительностью рвоты и количеством палочкоядерных нейтрофилов (г = 0,62, р < 0,05). При этом у пациентов 7-14 лет с негладким течением ПТ со спорадической заболеваемостью устанавливалась отрицательная сильная корреляция между длительностью увеличения печени и количеством моноцитов в крови (г = -0,75, р < 0,05).

Изменения гемограммы у детей 7-14 лет из вспышки ПТ имели аналогичный характер. У школьников данной группы начало болей в животе имело положительную корреляционную связь средней степени с количеством палочкоядерных нейтрофилов (г = 0,67, р < 0,05). В то же время продолжительность болевого синдрома, напротив, проявляла отрицательную умеренную взаимосвязь с количеством палочкоядерных нейтрофилов (г = -0,44, р < 0,05).

Сопоставление показателей гемограммы ПТ со спорадической и вспышечной заболеваемостью показало большую степень изменений у пациентов со спорадическим вариантом инфекции. Однако обратная динамика изменений показателей была более медленной у больных из вспышки ПТ по сравнению показателями пациентов со спорадической заболеваемостью.

Исследование биохимических показателей крови в разгар заболевания у детей дошкольного и школьного возраста с гладким течением ПТ выявило повышение уровня общего билирубина, его фракций, мочевины, креатинина, активности АСТ, АЛТ. В период ранней реконвалесценции исследуемые показатели нормализовались у всех больных, за исключением повышенных значений тимоловой пробы у пациентов 3-6 лет, пониженной активности АСТ - у всех детей.

Аналогичные изменения регистрировались у пациентов 7-14 лет из вспышки ПТ, степень которых не всегда зависела от тяжести заболевания. У больных ПТ со вспышечной заболеваемостью устанавливались более низкое значение тимоловой пробы и более длительное восстановление обмена билирубина, чем при ПТ со спорадической заболеваемостью,

С целью прогнозирования рецидивов ПТ в зависимости от изменений общегематологических показателей в первые дни заболевания нами были построены нелинейные модели.

Модель: логистичекая регрессия (logit) у~«хр(- .93671 ♦(.324в45)*х)Д1>**Р(-.83671 ♦(.32464S)*x)>

X 1.0

g

0.8

8

i О.б

R 0.4

J0

k 0,2

tf

а А 0,0

■0,2

ООО

4 5 в 7 8 В 10 11 12 13 14 15 16 17 16 19 20 Относительное количество зозикофилов,%

Рисунок 6. Вероятность развития рецидива псевдотуберкулеза со спорадической заболеваемостью у детей 7-14 лет в зависимости от количества эозинофилов в крови

Модель: логистичекая регрессия (¡ogit)

у=ехр(.&00248+{-. 18071)"*V¡ 1 +ехр{. 600248+<-. 1807!)•*))

□ □ О О QQ па

OQOOODODDDOOO

О 1 2 3 4 5 6 7 8 О 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Относительное количество моноцитов,%

Рисунок 7. Вероятность развития рецидива псевдотуберкулеза со спорадической заболеваемостью у детей 7 - 14 лет в зависимости от количества моноцитов в крови

У пациентов 7-14 лет ПТ со спорадической заболеваемостью вероятность развития рецидива, описываемая логит-регрессионной моделью с уровнем значимости р = 0,025 (х = 4,99), равнялась 80 % при обнаружении более 7 % эозинофилов в периферической крови в первые 5 дней заболевания (рисунок 6). У этой же группы детей (рисунок 7) была установлена высокая вероятность развития рецидива ПТ при уровне моноцитов ниже 2 % в лейкоцитарной формуле (р = 0,046; X = 4,00).

Таким образом, исследование гемограммы и биохимических показателей крови выявило однотипные их изменения у всех пациентов с ПТ, длительно сохраняющиеся у детей с негладким течением спорадического и гладким течением вспышечного вариантов инфекции. При этом оценка лейкоцитарной формулы крови позволяет прогнозировать вероятность рецидива до 80 % у детей 7-14 лет ПТ со спорадической заболеваемостью при количестве эозинофилов выше 7 % и моноцитов ниже 2 % в первые 5 дней болезни.

Характеристика показателей функциональной активности нейтрофилов периферической крови у детей ПТ со спорадической заболеваемостью в разгар заболевания и в катамнезе (через 1, 3 месяца). У детей 3-6 лет определялись изменения функциональной активности нейтрофилов в виде увеличения экспрессии поверхностных Сзь-рецепторов в разгар болезни с последующей нормализацией через 3 месяца; снижения количества Рст-экспрессирующих клеток в период разгара с дальнейшим увеличением их содержания у детей с негладким течением через 3 месяца (р < 0,05); снижение в 2 раза ПАН (более выраженное при негладком ПТ, (р < 0,05)) и количества лизосом на протяжении всех 3-х месяцев от начала заболевания (рисунок 8, показатели на рисунках 8-13 приведены в условных единицах). У дошкольников с гладким течением ПТ отмечалась отрицательная корреляция средней степени между ПАН и началом диарейного синдрома и его длительностью ( г= 0,67, р < 0,05 и г = 0,69, р < 0,05). У детей 3-6 лет с негладким течением ПТ высокая положительная корреляция устанавливалась между ПАН и длительностью лихорадки (г = 0,94, р < 0,05).

Рисунок 8. Показатели функциональной активности нейтрофилов у детей 3-6 лет с разным вариантом течения псевдотуберкулеза

Рисунок 9. Показатели функциональной активности нейтрофилов у детей 7-14 лет с разным вариантом течения псевдотуберкулеза

У детей 7-14 лет в различные сроки заболевания регистрировалось увеличение количества С3ь-несущих клеток (у пациентов с гладким течением на протяжении всех 3-х месяцев наблюдения, у детей с негладким течением — через 1 месяц с последующим падением к концу 3-го месяца); снижение числа Рст-экспрсссируюших кле-

ток (у детей с негладким течением в период разгара с последующим увеличением их-содержания через 1 месяц и значительным снижением через 3 месяца, (р < 0,05)); длительное снижение в 2 раза ПАН у всех пациентов и ПЗФ (у школьников в разгар болезни и через 1 месяц). ПСН была выше в 2 раза уровня контроля у детей с негладким течением ПТ в период разгара и у пациентов с гладким его течением через 1 месяц от начала заболевания (р < 0,05) (рисунок 9).

Таким образом, при ПТ в условиях спорадической заболеваемости независимо от возраста заболевших имеет место нарушение функциональной активности нейтро-филов, более выраженное у пациентов с негладким, чем с гладким течением инфекции, признаки которого сохраняются на протяжении 3-х месяцев от начала болезни.

Характеристика показателей функциональной активности моноцитов периферической крови у детей с ПТ в условиях спорадической заболеваемости в разгар заболевания и катамиезе (через 1, 3 месяца). У детей дошкольного возраста изменение активности моноцитов проявлялось уменьшением в 4 раза числа Сзь- и РС7-экспрессирующих клеток в течение 3-х месяцев (с большей тенденцией к восстановлению у детей с гладким течением); 8-кратного повышения фагоцитарной активности моноцитов в разгар болезни (особенно у пациентов с гладким течением), повышенного количества лизосом в моноцитарных клетках в течение 3-х месяцев, более выраженного у детей с негладким течением болезни (рисунок 10). У дошкольников с гладким течением ПТ имела место положительная корреляция средней силы между началом, продолжительностью головной боли и поглотительной способностью моноцитов (г = 0,51, р < 0,05). Аналогичная отрицательная связь была установлена между началом диарейного синдрома и количеством Рст-позитивных моноцитов (г =-0,47, р< 0,05).

Рисунок 10. Показатели функциональной активности моноцитов у детей 3-6 лет с разным вариантом течения псевдотуберкулеза

Изменения функциональной активности моноцитов у школьников проявлялись в виде уменьшения в 5 раз числа СзЬ-экспрессирующих клеток в течение 3-х месяцев; снижения в 5 раз количества Рсу-нссущих моноцитов с восстановлением их количества через 3 месяца от начала заболевания; выраженного 10-кратного повышения фагоцитарной активности моноцитов в разгар болезни с последующим его снижением, уменьшения количества лизосом на протяжении всех 3-х месяцев, более выраженного у детей с негладким течением ПТ (р < 0,05) (рисунок 11). У школьников с негладким течением ПТ обнаруживалась сильная положительная корреляционная связь между

началом, длительностью артралгий и количеством Сзь-экспрессирующих моноцитов (г = 0,91, р < 0,05), что доказывает участие моноцитов крови в формировании воспалительного процесса при ПТ.

Рисунок 11. Показатели функциональной активности моноцитов у детей 7-14 лет с разным вариантом течения псевдотуберкулеза

Таким образом, при псевдотуберкулезе независимо от возраста заболевших отмечается повышение рецептор-экспрессирующей, фагоцитарной и лизосомальной активности моноцитов периферической крови, более выраженное у пациентов с негладким течением и сохраняющееся на протяжении 3-х месяцев.

Характеристика показателей гуморального звена врожденного иммунитета у детей с ПТ в условиях спорадической заболеваемости в разгар заболевания и катамнезе (через 1,3 месяца). У детей 3-6 лет отмечалось снижение уровня с восстановлением его концентрации через 3 месяца только у детей с гладким течением; снижение уровня ^М у пациентов с негладким течением в период разгара и повышение - у всех реконвалесцентов вместе с длительным повышением ^О (рисунок 12). У детей с гладким течением спорадического ПТ устанавливалась умеренная отрицательная корреляционная связь между длительностью лихорадки и количеством ^О (г = -0,45, р < 0,05); между началом, длительностью артралгий и количеством ^М (г = -0,88, р < 0,05 и г = -0,88, р < 0,05), положительная - между началом гепатомега-лии и количеством ^А (г = 0,44, р < 0,05). Уровень ЦИК был высоким в фазу разгара у детей с гладким течением ПТ, но через 1 месяц снижался у всех реконвалесцентов. У дошкольников с негладким течением ПТ была выявлена сильная положительная корреляционная зависимость между временем появления рвоты, ее длительностью и уровнем ЦИК (г = 0,84, р < 0,05 и г = 0,84, р < 0,05). Содержание лизоцима в сыворотке крови определялось сниженным в 2 раза на протяжении всех 3-х месяцев независимо от варианта течения заболевания (рисунок 12). У детей с негладким течением ПТ устанавливалась сильная отрицательная корреляционная связь между уровнем лизоцима в крови и длительностью лихорадки (г = -0,90, р < 0,05).

У пациентов 7-14 лет при негладком течении ПТ выявлялось повышение количества IgA на протяжении 3-х месяцев, ^М, в - в течение 1 месяца; у детей с гладким течением ПТ концентрация была повышенной в течение всего периода наблюдения, а ГдА, М - через 1 месяц от начала заболевания. Уровень ЦИК был выше в

1,5-2 раза во все периоды заболевания у всех пациентов с ПТ (рисунок 13). У школьников с гладким течением ПТ определялась положительная корреляция средней степени между временем появления, длительностью артралгий и количеством ЦИК (г = 0,41, р < 0,05 и г = 0,43, р < 0,05), отрицательная - между длительностью болей в животе и количеством (г = -0,54, р < 0,05). У детей с негладким течением сильная отрицательная корреляционная зависимость регистрировалась между уровнем ЦИК и длительностью артралгий (г = -0,72, р<0,05), а также с длительностью экзантемы (г = -0,71, р < 0,05). Количество лизоцима в сыворотке крови определялось ниже контроля в 2 раза у пациентов с гладким течением ПТ в течение 1 месяц, у детей с негладким течением - на протяжении всех 3-х месяцев (рисунок 13). Устанавливалась отрицательная корреляционная зависимость между уровнем лизоцима в крови и длительностью гепатомегалии (г = -0,69, р < 0,05).

Рисунок 12. Характеристика показателей гуморального звена врожденного иммунитета у детей 3-6 лет с псевдотуберкулезом

Рисунок 13. Характеристика показателей гуморального звена врожденного иммунитета у детей 7-14 лет с псевдотуберкулезом

Таким образом, у всех больных ПТ выявляются изменения показателей гуморальной противоинфекционной защиты, более выраженные и продолжительные у детей с негладким течением инфекции.

Характеристика цитохимических показателей нейтрофилов периферической крови у детей с ПТ в условиях вспышечной заболеваемости. В разгар заболевания у школьников со стертой формой инфекции регистрировалось повышение

содержания гликогена, снижение активности кислой фосфатазы (КФ) и миелоперок-сидазы в нейтрофилах. Количество липидов при этом существенно не изменялось. У детей с легкой и среднетяжелой формами ПТ в период разгара наблюдались аналогичные изменения. Однако повышение содержания гликогена в нейтрофильных гра-нулоцитах у пациентов с легкой формой болезни было менее выраженным, а снижение липидсинтетической активности большим по сравнению с таковыми при стертой и среднетяжелой формах ПТ (р < 0,05). Через 1 месяц от начала заболевания у всех реконвалесцентов школьного возраста содержание гликогена было выше нормы, а количество липидов, активность КФ и пероксидазы - ниже, чем у здоровых (р < 0,05). Более выраженное снижение активности КФ выявлялось у детей со стертой и типичной легкой формами заболевания, чем со среднетяжелой (р < 0,05).

Таким образом, у школьников с ПТ в условиях вспышечной заболеваемости выявляются однонаправленные изменения цитохимической активности нейтрофилов в разгар болезни и в период реконвалесценции (через 1 месяц после перенесенного ПТ) независимо от тяжести заболевания.

Сравнительный анализ эффективности этиотропной терапии. При сопоставлении длительности клинических симптомов в зависимости от вида используемого в терапии антибактериального препарата установлено, что у детей 3-6 лет с ПТ со спорадической заболеваемостью в условиях применения гентамицина увеличивается продолжительность экзантемы, но сокращается длительность лихорадки и гепатоме-галии по сравнению с левомицетином и цефалоспоринами III поколения (р < 0,05). В период ранней реконвалесценции наблюдалось снижение общего количества лейкоцитов без изменения числа моноцитов, СОЭ более выраженное при терапии левомицетином и цефалоспоринами, чем гентамицином. Сопоставление показателей клеточного и гуморального звеньев противоинфекционной резистентности показало, при лечении левомицетином и гентамицином происходит снижение количества лизосом в нейтрофилах, нормализуется ПСН и увеличивается ПЗФ (р < 0,05). При этом терапия гентамицином способствовала восстанавлению количества лизосом в моноцитах, увеличению концентрацию IgG, раньше снижала количество ЦИК (р < 0,05).

У школьников с ПТ со спорадической заболеваемостью при назначении гентамицина регисрировалась большая продолжительность интоксикации, болей в животе, чем при использовании левомицетина и цефалоспоринов III поколения (р < 0,05). В то же время в условиях применения гентамицина наблюдалось раннее восстановление гемограммы, увеличение концентрации IgM и IgG в сыворотке крови (р < 0,05).

У школьников из вспышки ПТ при назначении гентамицина наблюдалось уменьшение продолжительности абдоминального синдрома по сравнению с применением левомицетина, амоксициллина (р < 0,05). Положительная динамика изменений гемограммы регистрировалась раньше при применении гентамицина и левомицетина, чем амоксициллина (р < 0,05).

При построении логит-регрессионной модели для пациентов 7-14 лет с ПТ со спорадической заболеваемостью (рисунок 14) обнаружено, что во избежание вероятности развития рецидива инфекции лечение гентамицином у этой группы детей должно быть назначено до 13-го дня болезни (р = 0,020; у2 = 5,40).

Модель: логистичокая рогрсссьля ;1°У'1>

1 200&*( 2064ей>'х)/11 *ехр(-1 2005* (. 208460)**»

О 5 10 15 20 30

Начало лечения гентамицином, день болезни .

Рисунок 14. Вероятность развития рецидива псевдотуберкулеза со спорадической заболеваемостью у детей 7 - 14 лет при лечении гентамицином в разные сроки болезни.

Таким образом, при сравнительном анализе эффективности антибактериальных 1 препаратов в терапии ПТ у детей разного возраста установлена большая клинико-

лабораторная эффективность гентамицина при его назначении не позднее 12-го дня :

болезни, чем левомицетина, цефалоспоринов III поколения и амоксициллина.

Сравнительный анализ эффективности патогенетической терапии. При включении в терапию нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) детям 3 [

- 6 лет с ПТ со спорадической заболеваемостью отмечалось уменьшение продолжительности катарального, абдоминального синдромов, гепатомегалии при более выраженных отклонениях в гемограмме в период ранней реконвалесценции по сравнению с таковыми у детей, их не получавших (р < 0,05).

При включение в терапию НПВС у пациентов 7-14 лет с ПТ со спорадической заболеваемостью сокращалось продолжительность катарального, диспептического синдромов, но увеличивались продолжительность экзантемы и степень угнетения фагоцитарной активности моноцитов при повышении концентрации ЦИК в крови на фоне активации нейтрофильного звена противоинфекционной защиты (р < 0,05).

У школьников из вспышки ПТ при применении НПВС, напротив, отмечались большая продолжительность кашля и увеличение количества нейтрофилов, эозино- ,

филов и более выраженная тенденция к нормализации СОЭ (р < 0,05). \

1 Сравнительный анализ эффективности метилурацила и индукторов интерферо-

на (амиксин, полиоксидоний) у детей 7-14 лет с ПТ со спорадической заболеваемо- г

стью не установил достоверных различий в длительности клинических симптомов ' при их назначении. Терапия индукторами интерферона поддерживала повышенное I

количество нейтрофилов, более выраженную лимфоцитопению при нормальном количестве эозинофилов (при использовании метилурацила оно возрастало), а также большую активность моноцитарного звена (и обусловленной этим нормализации ЦИК) и нейтрофильных гранулоцитов (р < 0,05).

Таким образом, у детей независимо от варианта ПТ при назначении НПВС наблюдается активация нейтрофилов вместе с угнетением фагоцитарной активности моноцитов. В то время как включение в терапию ПТ индукторов интерферона спо-I собствует активности моноцитов и ранней элиминации ЦИК.

В целом, по результатам проведенного исследования можно заключить, что при ПТ происходит функциональное истощение фагоцитирующих клеток в условиях повышенного их потребления в процессе реализации реакций противоинфекционной защиты. Данные изменения могут быть связаны как с токсическим действием инфекционного агента, так и с поступлением в кровоток молодых форм клеток для пополнения общего пула нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов на фоне миграции их зрелых форм в очаги поражения. Замедленный синтез иммуноглобулинов у детей с негладким течением по сравнению с гладким течением ПТ, очевидно, отражает особенности иммунного ответа ребенка, способствующие затяжному, волнообразному течению заболевания. Степень выраженности изменений, вероятно, зависит от глубины поражения органов-мишеней и вовлекаемых в патологический процесс систем, определяет степень тяжести и вариант течения ПТ.

ВЫВОДЫ

1. Период разгара псевдотуберкулеза в условиях спорадической и вспышечной заболеваемости у детей проявляется полиморфизмом клинической картины, различной интенсивностью, временем появления и продолжительностью отдельных симптомов. Детям 3-6 лет, больным псевдотуберкулезом со спорадической заболеваемостью чаще свойственны признаки поражения тонкого кишечника, а детям 7-14 лет - толстого кишечника. Клинические проявления псевдотуберкулеза со вспышечной заболеваемостью по сравнению со спорадической менее выражены и продолжительны.

2. Период реконвалесценции у больных псевдотуберкулезом представлен асте-новегетативным синдромом, медленным восстановлением гематологических, биохимических показателей, особенно у детей, больных псевдотуберкулезом со вспышечной заболеваемостью. Вероятность рецидива установлена в группе детей 7-14 лет, больных псевдотуберкулезом (спорадический вариант) и достигает 80 % при эозино-филии свыше 7 % и моноцитопении ниже 2 % в первые 5 дней болезни.

3. Дисфункция врожденного иммунитета при псевдотуберкулезе характеризуется угнетением микробицидности, дефицитом активных и Б^-форм нейтрофилов в сочетании с дефектом моноцитарного звена, который проявляется накоплением циркулирующих иммунных комплексов, снижением содержания лизоцима и СзЬ / Репрезентирующих моноцитов в крови на фоне компенсаторного повышения их поглотительной и (у детей 3-6 лет) лизосомальной активности. Степень выраженности иммунореактивных изменений наиболее значительна у детей 7-14 лет с негладким течением болезни.

4. При включении в комплексную терапию псевдотуберкулеза гентамицина и индукторов интерферона наблюдается раннее восстановление гемограммы, увеличение концентрации О, повышение функциональной активности моноцитов, в то время как нестероидные противовоспалительные препараты обусловливают подавление функциональной активности моноцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Стартовым этиотропным препаратом в лечении псевдотуберкулеза у детей в первые 13 дней болезни можно рекомендовать гентамицин.

2. При выявлении эозинофилии, моноцитопении и признаков дисфункции фагоцитов крови у детей с псевдотуберкулезом в первые 5 дней заболевания необходимо назначение иммунокоррскторов (полиоксидоний, амиксин), уменьшающих вероятность рецидива заболевания.

3. Дети, переболевшие псевдотуберкулезом, нуждаются в диспансерном наблюдении не менее 3-х месяцев для выявления и коррекции остаточных явлений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Различия в системе иммунитета у детей с моно- и микст-псевдотуберкулезом / Е. М. Климанова, А. П. Помогаева, Л. Л. Катанахова, Ю. В. Ковширина, Т. В. Жаворонок, О. Л. Носарева // Сборник трудов межрегиональной научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР С.П.Карпова:- Томск, 2003.-С. 114- 116.

2. Некоторые показатели срыва метаболизирующей функции печени у детей с псевдотуберкулезом / Е. М. Климанова, А. П. Помогаева, Ю. В. Ковширина, Т. В. Жаворонок, О. Л. Носарева, Н. С. Чиняева, Л. Л. Катанахова, Т. М. Гоздан // VI Российский съезд врачей-инфекционистов : сборник трудов. - Санкт-Петербург, 2003. - С. 171 -172.

3. Активность антиперекисных ферментных систем крови при псевдотуберкулезе у детей / О. Л. Носарева, Т. В. Жаворонок, Ю. В. Ковширина, А. П. Помогаева // VI Российский съезд врачей-инфекционистов : сборник трудов. - Санкт-Петербург, 2003. -С. 279-280.

4. Фагоцитарная активность лейкоцитов крови у детей с моно- и микст-псевдотуберкулезом / Е. М. Климанова, А. П. Помогаева, К. В. Лаврова, Ю. В. Ковширина // Сибирский журнал гатроэнтерологии и гепатологии. - 2004. - № 18. - С. 170- 172.

5. Микросомальное окисление и состояние печени у детей при инфицировании Yersinia pseudotuberculosis / О. Л. Носарева, Т. В. Жаворонок, А. П. Помогаева, Ю. В. Ковширина, Ю. В. Стариков // Актуальные проблемы патофизиологии : материалы XI межвузовской конференции молодых ученых. - Санкт-Петербург, 2005. -4.1.-С. 50-52.

6. Исследование функциональной активности нейтрофилов и моноцитов периферической крови у детей, больных псевдотуберкулезом с гладким и волнообразным течением / А. П. Помогаева, О. И. Уразова, Ю. В. Ковширина, Е. М. Климанова, Т. П. Перевозчикова // Сибирский журнал гатроэнтерологии и гепатологии. - 2005. -№19.-С. 161-162.

7. Варианты течения псевдотуберкулеза у детей в зависимости от антибактериальной терапии / А. П. Помогаева О. И. Уразова, Ю. В. Ковширина, Е. В. Потарская, Е. А. Рыбель // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение) : материалы IV конгресса детских инфекционистов России. - Москва, 2005. -С. 150-151.

8. Клинико-иммунологическая характеристика детей, больных среднетяжелой формой псевдотуберкулеза / Ю. В. Ковширина, А. П. Помогаева, О. И. Уразова, Е. В. Потарская // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2005. - № 6. -С. 64.

9. Ковширина Ю. В. Фагоцитарная активность крови у детей при гладком и волнообразном течении псевдотуберкулеза / Ю. К. Ковширина, А. П. Помогаева // Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири : материалы научно-практической конференции молодых ученых. - Красноярск, 2006. —С. 67 - 68.

10. Фагоцитарная активность нейтрофилов, моноцитов и клинические проявления псевдотуберкулеза у детей разных возрастных групп / А. П. Помогаева, О. И. Уразова, Ю. В. Ковширина, Т. В. Перевозчикова, Е. А. Файт // Вопросы современной педиатрии. - 2006. - Т. 5, № 4. - С. 86-90.

11. Ковширина Ю. В. Клинические проявления, оценка неспецифической резистентности при псевдотуберкулезе у детей разного возраста / Ю. К. Ковширина, О. И. Уразова, Е. В. Потарская // Науки о человеке : сборник статей молодых ученых и специалистов - Томск, 2006. - С. 42 - 43.

12. Клинические проявления, фагоцитарная активность и особенности метаболизма нейтрофилов при псевдотуберкулезе у детей / А. П. Помогаева, О. И. Уразова, Ю. В. Ковширина, О. Л. Носарева, О. С. Зотова // Сибирский журнал гатроэнтероло-гии и гепатологии. - 2006. - № 20. - С. 154 - 156.

13. Клинико-иммунологические особенности псевдотуберкулеза у детей / А. П. Помогаева, О. И. Уразова, Ю. В. Ковширина, Т. В. Перевозчикова, С. Э. Барми-на // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. - № 4. - С.103 - 110.

14. Особенности течения псевдотуберкулеза у детей с описторхозной инвазией / Ю. В. Ковширина, А. П. Помогаева, О. И. Уразова, С. А. Гай // Сибирский журнал гатроэнтерологии и гепатологии - 2007. — № 21. - С. 114 - 115.

15. Ковширина Ю. В. Клинико-лабораторная характеристика поражения желудочно-кишечного тракта при псевдотуберкулезе у детей разного возраста / Ю. В. Ковширина, А. П. Помогаева, О. И. Уразова // Нейрогуморальные механизмы регуляции органов пищеварительной системы в норме и при патологии : материалы научной конференции с международным участием. - Томск, 2007. - С. 94 - 97.

16. Ковширина Ю. В. Варианты течения микст- и моно-псевдотуберкулеза у детей / Ю. В. Ковширина, А. П. Помогаева, О. И. Уразова // Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей : материалы Юбилейной всероссийской научно-практической конференции, посвященной 80-летию НИИ детских инфекций. - Санкт-Петербург, 2007. - С. 49.

17. Ковширина Ю. В. Клинические проявления, течение, исходы спорадического псевдотуберкулеза у детей разного возраста / Ю. В. Ковширина, А. П. Помогаева, О. И. Уразова // Энергетика: экология, надежность, безопасность : материалы докладов XIII Всероссийской научно-технической конференции - Томск, 2007. - С. 322 -325.

18. Ковширина Ю. В. Варианты течения спорадического и вспышечного псевдотуберкулеза / Ю. В. Ковширина, А. П. Помогаева, О. И. Уразова // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы VI Российского конгресса детских инфекционистов. - Москва, 2007. - С. 86.

19. Помогаева А. П. Проявления спорадического псевдотуберкулеза в острый период и в катамнезе у детей дошкольного возраста / А. П. Помогаева, Ю. В. Ковширина, О. И. Уразова // Инфекционные аспекты соматической патологии у детей : сбор-

ник аннотированных докладов Всероссийской научно-практической конференции -Москва, 2008 -С 55-58

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

АЛТ - аланинаминотрансфераза АСТ - аспартатаминотрансфераза ЖКТ - желудочно-кишечный тракт КФ - кислая фосфатаза

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

ОАК - общеклннический анализ крови

ОРЗ - острые респираторные заболевания

ПАН - процент активных нейтрофилов

ПЗФ - процент завершенного фагоцитоза

ПСН - поглотительная способность нейтрофилов

ПТ - псевдотуберкулез

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СПЛ - суммарный показатель люминесценции

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

Подписано к печати 13 К 200В Формат 60x84/16 Бумага «Классика-Печать RISO Уел печ п 1,34 Уч-издл 1,21 _Закат 1041 Тираж 100-vu_

Томский политехнический университет Система менеджмента качества Томского политехнического университета сертифицирована NATIONAL DUALITY ASSURANCE по стандарту ISO 9001 2000

кштишю^тт 634050, г Томск, пр Ленина, 30

Актуальность исследования. В инфекционной патологии проблема иерсиниозов (кишечного иерсиниоза и псевдотуберкулеза) представляет актуальность в связи с ростом заболеваемости, распространенностью, формированием лекарственно-резистентных штаммов возбудителя, значительным патоморфозом клинической картины и склонностью к утяжелению течения у детей [60, 131, 145, 186, 204]. В Российской Федерации за последние три года было зарегистрировано 5,92 — 7,07 случаев заболевания иерсиниозом на 100 тыс. населения (8523 - 10241 заболевших), при этом более 75 % - у детей в возрасте до 14 лет. По Томской области в 2007 году заболеваемость кишечным иерсиниозом составила 11,1 на 100 тыс. населения, псевдотуберкулезом - 27,8 на 100 тыс. Полиморфизм клинической картины иерсиниозов, поли-синдромные варианты инфекции, частые обострения и склонность к рециди-вированию (негладкому течению), хронизации инфекционного процесса, а также возрастные особенности детского организма существенно затрудняют своевременную постановку правильного диагноза и проведение адекватной терапии заболевания [11, 46, 49, 60, 164, 206, 238, 258, 261]. При этом данные о частоте затяжных форм иерсиниозной инфекции у детей в литературе немногочисленны и фрагментарны. Кроме того, в доступной литературе практически не освещены особенности течения псевдотуберкулеза со вспышеч-ным вариантом заболеваемости, отсутствуют сведения о сравнительной кли-нико-иммунологической характеристике спорадического и вспышечного вариантов инфекции, способах их лечения, оценке эффективности различных терапевтических подходов.

Показано, что при иерсиниозе имеет место поражение ретикуло-эндотелиальной системы, продуктивные эндо- и периваскулиты, дистрофия паренхиматозных органов [31], следствием которых является нарушение го-меостаза, в том числе дефицит факторов естественного (врожденного) и специфического адаптивного иммунитета, определяющих характер патологических изменений в организме [37, 103, 145, 235]. Доказано, что результативность антибактериального иммунитета находится в прямой зависимости от активности его гуморального звена и фагоцитирующих клеток, являющих собой первичную линию защиты организма от инфекционного воздействия [99, 104, 162, 169, 236, 240]. В то же время комплексная функциональная характеристика клеток системы моно- и полинуклеарных фагоцитов при иер-синиозах в доступной отечественной и зарубежной литературе не имеет должного представления. Работы по выявлению причин и механизмов неэффективности фагоцитоза, иммунорегуляторного и микробицидного действия моноцитов и нейтрофилов при иерсиниозе являются единичными и не отражают целостную картину формирующихся в организме нарушений.

В свете изложенного представляется важным изучение механизмов дестабилизации факторов клеточного и гуморального звеньев врожденной антибактериальной резистентности макроорганизма, детерминирующих развитие и характер течения иерсиниозной инфекции у детей. Это, несомненно, расширит имеющиеся представления о клинической картине, патогенезе псевдотуберкулеза и послужит основой для создания новых высокоспецифичных методов их диагностики, прогнозирования течения и исходов.

Цель работы: Установить общие закономерности и возрастные особенности клинических проявлений и иммунопатологических реакций у детей, больных псевдотуберкулезом в условиях спорадической и вспышечной заболеваемости; разработать на их основе критерии прогноза течения заболевания.

Задачи исследования:

1.Дать сравнительную оценку клинико-лабораторных проявлений псевдотуберкулеза со спорадическим и вспышечным характером заболеваемости у детей от 3 до 14 лет в период разгара и раннем катамнезе.

2. Охарактеризовать особенности и механизм изменений врожденной им-мунореактивности у детей в возрасте 3 - 6 и 7 - 14 лет, больных псевдотуберкулезом, в динамике заболевания.

3. Выделить клинические и иммунопатологические особенности течения псевдотуберкулеза у детей, признаки, указывающие на вероятность развития рецидива.

4. Оценить эффективность различных вариантов этиотропной, противовоспалительной, иммуномодулирующей терапии при псевдотуберкулезе у детей разного возраста.

Научная новизна. Установлены однотипные клинические проявления псевдотуберкулеза в условиях спорадической и вспышечной заболеваемости, отличающиеся временем появления, выраженностью и длительностью при разных вариантах болезни. Получены принципиально новые фундаментальные знания о механизмах дисфункции нейтрофилов и моноцитов при псевдотуберкулезе у детей. Выделены прогностические критерии негладкого течения псевдотуберкулеза и проведена оценка эффективности этиотропной и патогенетической терапии.

Практическая значимость. Выявлены гематологические и иммунопатологические факторы риска негладкого течения псевдотуберкулеза. Оценена эффективность применения некоторых антибактериальных, нестероидных противовоспалительных и иммунокорригирующих препаратов в терапии больных псевдотуберкулезом. Обоснована необходимость длительной диспансеризации реконвалесцентов (не менее 3-х месяцев).

Положения, выносимые на защиту:

1. Псевдотуберкулез в условиях спорадической и вспышечной заболеваемости проявляется синдромом интоксикации у всех заболевших, различным сочетанием синдромов экзантемы, поражения верхних дыхательных путей, суставов, печени и желудочно-кишечного тракта у большинства пациентов. При этом в патологический процесс у детей 3 — 6 лет преимущественно вовлекается тонкий кишечник, а у детей 7-14 лет — толстый кишечник. Псевдотуберкулез в условиях спорадической заболеваемости по сравнению со вспышечной характеризуется большей тяжестью и продолжительностью течения, но более ранним восстановлением гематологических и биохимических показателей.

2. Прогностическими критериями негладкого течения псевдотуберкулеза у детей являются эозинофилия свыше 7 % и моноцитопения менее 2 % в первые 5 дней болезни в сочетании с признаками дисфункции фагоцитов крови, к которым относятся низкий уровень активных и F^-экспрессирующих форм, микробицидности нейтрофилов, дефицит лизоцима и нарушение элиминации циркулирующих иммунных комплексов.

3. В условиях применения гентамицина и иммунокорректоров наблюдается стимуляция фагоцитоза, синтеза антител, ускоряется выведение циркулирующих иммунных комплексов, что уменьшает вероятность рецидива болезни.

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на Межрегиональной научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР С. П. Карпова (Томск, 2003), VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003), 12 научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2004), XI межвузовской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2005), 13 научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2005), IV конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)» (Москва, 2005), 14 научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2006), научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири», посвященной 30-летию ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН (Красноярск, 2006), VII конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006), 15 научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2007), научной конференции с международным участием «Нейрогу-моральные механизмы регуляции органов пищеварительной системы в норме и при патологии» (Томск, 2007), Юбилейной всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей», посвященной 80-летию НИИ детских инфекций (Санкт-Петербург, 2007), VI Российском конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2007), XIII Всероссийской научно-технической конференции «Энергетика: экология, надежность, безопасность» (Томск, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей» (Москва, 2008), врачебных конференциях МЛПМУ «Детская инфекционная больница им. Г. Е. Сибирцева» (Томск, 2005, 2008).

Внедрение результатов исследований. Полученные результаты используются в работе отделений МЛПМУ «Детская инфекционная больница им. Г. Е. Сибирцева» и МЛПМУ «Детская городская больница № 2» г. Томска. Материалы проведенных исследований включены в учебный процесс на кафедрах детских инфекционных болезней и патофизиологии Сибирского государственного медицинского университета (г. Томск), детских инфекционных болезней Новосибирского государственного медицинского университета для студентов педиатрического, лечебного, медико-биологического факультетов и в рамках цикла ФУВ «Детские инфекционные болезни» для интернов и ординаторов - педиатров.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 10 статей, из которых 2 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях.

ВЫВОДЫ

1. Период разгара псевдотуберкулеза в условиях спорадической и вспышечной заболеваемости у детей проявляется полиморфизмом клинической картины, различной интенсивностью, временем появления и продолжительностью отдельных симптомов. Детям 3-6 лет, больным псевдотуберкулезом со спорадической заболеваемостью чаще свойственны признаки поражения тонкого кишечника, а детям 7—14 лет — толстого кишечника. Клинические проявления псевдотуберкулеза со вспышечной заболеваемостью по сравнению со спорадической менее выражены и продолжительны.

2. Период реконвалесценции у больных псевдотуберкулезом представлен астено-вегетативным синдромом, медленным восстановлением гематологических, биохимических показателей, особенно у детей, больных псевдотуберкулезом со вспышечной заболеваемостью. Вероятность рецидива установлена в группе детей 7 — 14 лет, больных псевдотуберкулезом (спорадический вариант) и достигает 80 % при эозинофилии свыше 7 % и моноцитопении ниже 2 % в первые 5 дней болезни.

3. Дисфункция врожденного иммунитета при псевдотуберкулезе характеризуется угнетением микробицидности, дефицитом активных и Реформ нейтрофилов в сочетании с дефектом моноцитарного звена, который проявляется накоплением циркулирующих иммунных комплексов, снижением содержания лизоцима и Сзь/ Fcy-презентирующих моноцитов в крови на фоне компенсаторного повышения их поглотительной и (у детей 3 -6 лет) лизосомальной активности. Степень выраженности иммунореактивных изменений наиболее значительна у детей 7—14 лет с негладким течением болезни.

4. При включении в комплексную терапию псевдотуберкулеза гентамицина и индукторов интерферона наблюдается раннее восстановление гемограммы, увеличение концентрации IgM, G, повышение функциональной активности моноцитов, в то время как нестероидные противовоспалительные препараты обусловливают подавление функциональной активности моноцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Стартовым этиотропным препаратом в лечении псевдотуберкулеза у детей в первые 13 дней болезни можно рекомендовать гентамицин.

2. При выявлении эозинофилии, моноцитопении и признаков дисфункции фагоцитов крови у детей с псевдотуберкулезом в первые 5 дней заболевания необходимо назначение иммунокорректоров (полиоксидоний, амиксин), уменьшающих вероятность рецидива болезни.

3.Дети, переболевшие псевдотуберкулезом, нуждаются в диспансерном наблюдении не менее 3-х месяцев для выявления и коррекции остаточных явлений.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

Полученные результаты используются в работе отделений МЛПМУ «Детская инфекционная больница им. Г. Е. Сибирцева» и МЛПМУ «Детская городская больница № 2» г. Томска. Материалы проведенных исследований включены в учебный процесс на кафедрах детских инфекционных болезней и патофизиологии Сибирского государственного медицинского университета (г. Томск), детских инфекционных болезней Новосибирского государственного медицинского университета для студентов педиатрического, лечебного, медико-биологического факультетов и в рамках цикла ФУВ «Детские инфекционные болезни» для интернов и ординаторов — педиатров.