Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Клинические и генетические особенности семейного ревматоидного артрита (РА)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.39
Оглавление диссертации Шарапова, Евгения Павловна :: 2004 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1. Клинико-генетические особенности семейного и спорадического РА.
1.1 .Значимость генетических факторов при РА.
1.2. Клинические особенности семейного и спорадического РА.
1.3. Клинический полиморфизм семейного РА.
2. Феномен антиципации при РА.
3. Ревматоидный артрит и гены HLA-DRB1*.
3.1 Номенклатура и генетическая организация HLA комплекса.
3.2. Гены HLA-DRB1 * и ревматоидный артрит в популяциях.
3.3. Гены HLA-DRB1* - маркеры риска или тяжести РА?.
3.4. Семейный РА и гены HLA-DRB1 *.
ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ГЛАВА III. СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ.
1 .Клинические особенности семейного и спорадического РА.
2.Анализ клинического полиморфизма в семьях с повторными случаями РА.
3.Феномен антиципации при РА.
4.Характеристика распределения генов HLA-DRB1* и аллелей гена HLA
DRB 1*04 в семьях с повторными случаями РА.
ГЛАВА IY. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Ревматология", Шарапова, Евгения Павловна, автореферат
Широкая распространенность ревматоидного артрита (РА) (0,6-1,3%), быстрое прогрессирование болезни, приводящее к ранней инвалидизации, высокая временная нетрудоспособность и значительная семейная агрегация заболевания определяют социальную значимость болезни [3]. Большое количество исследований, посвященных изучению причин возникновения РА, показало, что он относится к заболеваниям с наследственной предрасположенностью. Одним из доказательств наследственной предрасположенности к РА является семейная агрегация, заболевания. [12,16,101]. Так, F.Wolfe с соавторами показали, что около 11% пробандов с РА имеют родственника, страдающего этим заболеванием [184]. Десятикратное превышение распостраненности РА в семьях по сравнению с популяцией отметили также AG.Wasmuth с коллегами. [176]. Однако конкретные механизмы, обусловливающие возникновение повторных случаев в семьях, остаются до конца не решенными. Определенный вклад в решение этой проблемы могут внести исследования по изучению особенностей клинической картины заболевания в семьях с повторными случаями болезни и у больных спорадическим РА.
В последние годы проводились работы, целью которых являлось выявление демографических, клинических и иммуногенетических особенностей семейного и спорадического РА. Однако результаты этих исследований весьма противоречивы: одни авторы сообщают о более тяжелом течении заболевания и более раннем начале РА в семьях с повторными случаями РА [97,98], другие -не находят достоверных различий в возрасте начала РА и в клинической картине у пробандов этих двух групп [29,51,134,185]. Кроме того, многоцентровое международное исследование [30] семей больных РА с повторными случаями заболевания показало, что демографические, клинические и иммуногенетические характеристики РА в различных популяциях имеют свои отличительные черты.
В связи с вышеизложенным, представляет интерес сравнительное изучение клинических особенностей семейного (РАс) и спорадического РА (РАсп), а также генетических механизмов, детерминирующих клинический полиморфизм РА в семьях русской популяции.
При изучении конкретных механизмов предрасположенности к РА внимание исследователей было привлечено, в первую очередь, к системе HLA, важной функцией которой в иммунном ответе является связывание и презентирование процессированных чужеродных антигенов для их распознавания Т-лимфоцитами. Многочисленные популяционные исследования подтвердили наличие ассоциации генов HLA-DRB1* с РА [74,83,115,126,129,159,172]. Высокодостоверная ассоциативная связь выявлена для гена DRB1*04 в большинстве изученных популяций, а для гена DRB1*01 -в некоторых [113]. Внедрение молекулярных методов в исследовательскую практику позволило установить, что только некоторые аллели гена DRB1*04 (0401,0404,0405,0408) наиболее сильно ассоциированы с РА. [68,131,189]. Среди больных РА европеоидной расы повышена частота гена DRB1*01 и аллелей гена DRB1*04: *0401, *0404, *0408 [121,141, 155,189], а в некоторых популяциях с РА ассоциированы другие HLA-DRB1* аллели, включая *0405, *0101, *1001,*1402 [94,125,129,182,186]. Последующее секвенирование этих аллелей показало, что все они совместно1 наследуют высоко консервативную DRB1* аминокислотную последовательность в позиции 70-74 в третьем гипервариабельном регионе (HVR3) [38,72,73]. Этот наследуемый эпитоп (РА-эпитоп, Shared epitop, SE) рассматривается как ответственный за формирование чувствительности к РА. Большое количество сообщений, включая недавние работы [69,76,87,113,172], описывают ассоциацию между РА и SE-несущими аллелями. Изучение ассоциаций аллелей HLA-DRB1 -локуса с клиническим полиморфизмом РА позволило сформулировать концепцию, согласно которой гены HLA-DRB 1-локуса являются маркерами не чувствительности, а тяжести РА [93,116,137,150,165]. Однако, несмотря на значительное количество работ на эту тему, вопрос о степени достоверности этой ассоциации остается открытым. Изучение особенностей клинического полиморфизма РА на семьях с повторными случаями заболевания и его взаимосвязи с генами HLA-DRB1* и аллелями гена DRB1*04 до настоящего времени в русской популяции не проводилось.
Настоящее исследование позволит выявить клинические особенности, семейного и спорадического РА, количественно оценить вклад генетической компоненты и выявить значимость генов HLA-DRB1* и вариантов гена HLA-DRB1*04 в предрасположенности к РА и формировании клинического полиморфизма РАс.
Целью настоящей работы явилось изучение клинических особенностей семейного и спорадического РА, фенотипической и генотипической изменчивости семейного РА и их взаимосвязи в семьях с повторными и множественными случаями РА в русской популяции. Задачи исследования:
1. Изучить клинические особенности семейного и спорадического РА, оценить степень сходства и различий в клинической картине семейного РА в парах родитель-потомок и сибс-сибс, выявить значимость генетической компоненты.
2. Проверить наличие феномена антиципации при РАс в русской популяции.
3. Изучить значимость генов HLA-DRB1* и аллельных вариантов гена HLA-DRB1*04 в предрасположенности к РА и в формировании клинического полиморфизма в семьях с повторными случаями заболевания в русской популяции.
Научная новизна исследования.
Впервые проведена количественная оценка вклада генетических факторов в детерминацию клинического полиморфизма семейного РА.
Впервые показано наличие феномена антиципации при РА (проявление болезни в более раннем возрасте и в более тяжелой форме среди потомков по сравнению с их родителями) в семьях с повторными случаями заболевания в русской популяции.
Впервые проведено клинико-генетическое исследование в семьях с повторными случаями РА с использованием молекулярных методик и выявлена ассоциация определенных генов риска и их комбинаций с тяжестью и возрастом начала РА в русской популяции.
В результате проведенного молекулярного исследования генов HLA-DRB1 * в семьях больных РА с повторными случаями заболевания для русской популяции впервые показано, что носительство двойной дозы SE существенно увеличивает риск возникновения РА, а отсутствие SE в генотипе больных достоверно уменьшает его. Среди больных с двойной дозой SE максимальный риск возникновения РА выявлен у носителей гетерозиготных генотипов (имеющих два разных аллеля, относящихся к SE) и несколько меньший у носителей гомозиготных генотипов (имеющих два одинаковых SE).
Установлено, что аллель *0408 при РАс обладает протективным действием: носители аллеля *0408 имеют более поздний возраст начала РА и риск развития системных проявлений у них в 12,3 раза ниже, чем у больных, не имеющих данного аллеля.
Практическая ценность работы.
Проведенное исследование клинико-генетического характера дополнило представления о клинических особенностях семейного и спорадического РА, выявило аллели риска возникновения РА и тяжести заболевания в семьях с повторными случаями.
Генотипы *01/0401, *0401/0404, *Х/0401 могут быть использованы в семьях больных РА в качестве тест - маркеров для определения лиц, имеющих более высокую вероятность возникновения РА, а также для прогнозирования течения болезни и выбора оптимальной базисной терапии.
Положения, выносимые на защиту:
1. В формировании клинического полиморфизма семейного РА важную роль играют генетические факторы, вклад которых количественно оценен при анализе сходства и различий клинической картины в парах родитель — потомок и сибс - сибс.
2. У больных семейным РА выявлены более ранний возраст начала заболевания и тенденция к более тяжелому течению болезни по сравнению с больными спорадическим РА.
3. В семьях с повторными случаями РА заболевание у потомков проявляется в более молодом возрасте и часто в более тяжелой форме, чем у родителей ( феномен антиципации при РА в русской популяции).
4. У больных РАс риск развития заболевания увеличивается при носительстве двойной дозы SE в генотипе, и он существенно выше у гетерозиготных носителей (имеющих два разных аллеля, относящихся к классу SE, OR=17,8), чем у гомозиготных носителей (имеющих два одинаковых SE аллеля, OR=5,8).
5. Носительство гена DRB1*01 в сочетании с аллелями гена DRB1*04 (*0401 и *0404) существенно увеличивает риск возникновения РА в семьях больных с повторными случаями заболевания. Максимальный риск возникновения РА выявлен у больных с генотипом *01/0401, т.е. отмечается отчетливый кумулятивный эффект между геном DR*01 и аллелем *0401 при их сочетании в генотипе.
6. Носители аллелей *0408 заболевают в более позднем возрасте и риск развития системных проявлений у них значительно ниже, чем у больных, не имеющих данного аллеля.
Апробация работы.
Материалы диссертации были представлены на Российском съезде медицинских генетиков (Курск,2000), на 9-м Азиатском конгрессе ревматологов (Пекин,2000), на III съезде ревматологов России (Рязань, 2001), на Конгрессе ревматологов России (Саратов, 2003).
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов и приложения. Библиографический указатель содержит 193 работы, из которых - 26 отечественных и 167 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинические и генетические особенности семейного ревматоидного артрита (РА)"
выводы
1. В результате изучения фенотипических и генотипических особенностей ревматоидного артрита (РА) у 88 больных из семей с повторными случаями заболевания (РАс, семейный РА) и клинических особенностей у 173 больных спорадическим РА (РАсп), была отмечена большая генетическая отягощенность больных семейным РА и показано влияние генов HLA-DRB1* и аллелей гена DRB1*04 на формирование клинического полиморфизма РАс.
2. Отмечено большее совпадение в клинической картине при РАс (по наличию или отсутствию РФ и системности, стадиям болезни, особенностям начала заболевания и суставного синдрома) в парах родитель/потомок и сибс/сибс по сравнению с ожидаемым совпадением этих признаков при случайной комбинации их в семьях. Вклад генетических факторов в детерминацию клинического полиморфизма семейного РА при этом варьировал в парах родитель/потомок от 13% до 35,5%, в парах сибсов от 21,9% до 55,5% и от 13,2% до 40,6% суммарно.
3. У больных РАс выявлен более ранний возраст начала заболевания по сравнению с больными РАсп (37,1±12,3 и 45,3±13,5 лет соответственно, р=0,0001).
4. Изучение возраста начала и тяжести болезни среди родителей и потомков в семьях с повторными случаями РА показало, что дети заболевают в более раннем возрасте, чем их родители (26,3 ±12,5 и 46,6 ±14,0 соответственно, р=0,00004) и заболевание протекает у них более тяжело. Т.е. в русской популяции при РА, также как и при ряде других мультифакториальных заболеваний, выявлен феномен антиципации.
5. Молекулярное олиготипирование генов HLA-DRB1* в семьях с повторными случаями РА показало, что носительство гена HLA
DRB 1*04 увеличивает риск заболевания РА в 8,5 раза. Среди носителей этого гена выявлены только те варианты, которые имеют SE (shared -epitop или РА-эпитоп): аллель *0401 выявлен у 60,6%, аллель *0404 - у 21,3%, а аллель *0408 встречался у 18,0% лиц. Отмечено, что наличие в генотипе генов HLA-DRB1*02, *05, *06 уменьшает риск возникновения РА в 2,1, 2,3 и 7,2 раз соответственно, что может указывать на их протективную роль.
6. На риск возникновения заболевания при РАс оказывает влияние доза SE аллелей. Носительство двух SE аллелей увеличивает риск возникновения РА в 14,3 раза, отсутствие SE аллелей в генотипе уменьшает его в 6,8 раза, а наличие одного SE не влияет на риск развития PA (OR=l,28). Среди больных РАс с двойной дозой SE аллелей, максимальный риск возникновения РА выявлен у гетерозиготных генотипов (имеющих два различных аллеля, относящихся к классу SE, OR=17,8) и значительно меньший для гомозиготных генотипов (имеющих два одинаковых SE аллеля, OR=5,8). Максимальный риск возникновения РА отмечен у больных с генотипом *01/0401 (OR=13,4), тогда как для пациентов с генотипом *0401/0401, он существенно ниже (OR=7,9), т.е. в русской популяции выявляется отчетливый кумулятивный эффект между аллелями DRB1*01 и DRB 1*0401 при их сочетании в генотипе.
7. Среди SE-позитивных больных пациенты, обладающие генотипом DRB1*01/0401 или DRB 1*0401/0404, или DRB1*X/0401, имели более ранний возраст начала РА, чем больные - носители аллеля *0408, (31,3±9,1 и 44,6±13,4лет соответственно, р=0,004). Риск развития системных проявлений у носителей аллеля *0408 был в 12,3 раза ниже, чем у больных, не имеющих данного аллеля, что может указывать на протективную роль аллеля *0408 при семейном РА.
Практические рекомендации
Ген HLA-DRB1*01, аллели гена HLA-DRB 1*04 - *0401, *0404 в различных сочетаниях в генотипе могут быть использованы в семьях больных РА в качестве тест - маркеров для определения лиц, имеющих более высокую вероятность возникновения болезни, а также для прогнозирования клинических вариантов болезни и выработки адекватной терапии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Шарапова, Евгения Павловна
1. Алексеева Л.И. Клинико-генетические аспекты серопозитивного и серонегативного ревматоидного артрита.// Автореф.дис.канд.-М.-1982.
2. Беневоленская Л.И. Ревматические болезни,- В кн.: Наследственная патология человека.//Под ред. Вельтищева Ю.Е., Бочкова Н.П.- М.,1992.-С.60-66.
3. Беневоленская Л.И., Бржезовский М.М. Эпидемиология ревматических заболеваний.//АМН СССР-М: Медицина.- 1988. С.-103-109; 110-116.
4. Беневоленская Л.И., Мякоткин В.А.,Ондрашек М., ГемерБ. Ревматоидный артрит.//В книге: Клинико-генетические аспекты ревматических болезней. М., Медицина.- 1989.- С.110-113.
5. Беневоленская Л.И., Финогенова С.А., Алексеева Л.И., Эрдес Ш. Исследование генетической детерминации ревматоидного артрита. Тестирование модели наследования.// Генетика, 1991. Т.27, N1, С.138-145.
6. Вартанян М.Е. // Руководство по психиатрии. Под ред. А.В. Снежневского. М., 1983.-Т.1.-С. 127-129.
7. Гиндилис В.М. Генетика шизофренических психозов. // Дис. д-ра биол. наук. М. 1979.
8. Евсеева И.В., Болдырева М.Н., Грудакова Е., Гуськова И., Алексеев Л.П. Иммунологическая характеристика коренных народностей Севера европейской территории России. //Иммунология.-2001. N5. С.22-26.
9. Иллариошкин С.Н., И.А.Иванова-Смоленская, Е.Д.Маркова. Новый механизм мутации у человека: экспансия тринуклеотидных повторов.// Генетика, 1995,т.31 ,N11 ,с. 1478-1489.
10. П.Лильин Е.Т., Трубников В.И., Ванюков М.М. Методы фармако-генетического анализа. //Введение в современную фармакогенетику.-М.,1984.-С.106-146.
11. Михайлов Е.Е. Семейный ревматоидный артрит (клинико-генеалогическое исследование).- Автореф.дис.канд.-М.-1979.
12. Мутовин Г.Р. Основы клинической генетики (Лекции)- М.: Высш.шк.1997, с.130-140.
13. Мякоткин В.А., С.Ф.Финогенова и др. Анализ совместного наследования антигенов HLA и ревматоидного артрита. // Генетика, 1996,том32, N7,c.985-989.
14. Мякоткин В.А. Введение в генетику болезней с наследственной предрасположенностью. Клинико-генетические аспекты ревматических болезней. // М: Медицина, 1989.-С.9-31.
15. Орлов-Морозов А.В. Генетические исследования ревматоидного артрита.// Вопр.ревм.-1975 .-М2.-Стр.69-73.
16. Ростовцев В.Н. Теория фенотипических моделей. //Генетика и диагноз.-Минск: Изд-во Университетское, 1986.- С.21-41.
17. Сартакова М.Л. Исследование аллельного полиморфизма генов HLA-DRB 1*04, HLA-DQ1 и пролиферативной активности клеток у больных РА.// Автореф.дис.канд.-Новосибирск.-1991.
18. Сперанский А.И. Клинико-патогенетическое значение гуморальных факторов иммунитета при ревматоидном артрите и системной красной волчанке.//Автореф.дисс.докт.,М., 1989.-С.42.
19. Трубников В.И, Голимбет В.Е.Современные представления об антиципации при эндогенных психозах.// »Вестник РАМН», 1996.-N4.C.11-13.
20. Трубников В.И., Гиндилис В.М. Шахматова-Павлова И.В. Международный генетический конгресс, 14-й: материалы.- М., 1978.-Т.2 -с.378.
21. Ф.Фогель, А. Мотульски. Генетика человека.-//М., Мир, 1989.-Т.1 .-С.197-198.
22. Шахматова-Павлова И.В., Трубников В.И., Гиндилис В.М. // Всесоюзное общество генетиков и селекционеров им. Н.И. Вавилова. Съезд, 3-й: Материалы. JL, 1977. - Т.2. - С.328.
23. Штерн К. Основы генетики человека. //М., 1965.-С.196.
24. Яковлева Д.Б./ HLA и ревматоидный артрит (клинико-иммунологические аспекты). //Автореф. Канд.дисс. М-1986.
25. Якусевич В.В. О семейном ревматоидном артрите в г.Ярославле. //Материалы VII Всес.научн.конф.ревмотологов. Ярославль, 1981.- С. 184185.
26. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988;31:315-24.
27. Balsa A, Minaur NJ, Paskual-Salcedo D, McCabe C, Balas A. Et al. Class II MHC antigens in early rheumatoid arthritis in Bath (UK) and Madrid (Spain).// Rheumatology-2000-Vol.39.-P.844-849.
28. Balsa A., P.Barrera,R.Westhovens et al. Clinical and immunogenetic characteristics of European multicase rheumatoid arthritis families. Ann Rheum Dis 2001;60:573-576.
29. Barrera P, Radstake TR, Albers LM. et al. Familial agregation of rheumatoid arthritis in the Netherlands: a cross-sectional hospital-based survey. For the
30. European Consortium on Rheumatoid Arthritis Families (ECRAF). -Rheumatology 1999. V- 38. P. 415-422.
31. Benazet JF, Reviron D, Mercier P, Roux H, Roudier J. HLA-DRB 1 alleles associated with rheumatoid arthritis in southern France: absence of extraarticular disease despite expression of the shared epitope.// J Rheum-1995.-Vol.22.-P.-607-610.
32. Bland and Altman s metod ( Lancet -1986. P. 307-310) Каппа-статистика.
33. Boki KA, Drosos AA, Tzioufas AG, et al: Examenation of HLA-DR4 as aseverity marker for rheumatoid arthritis in Greek patients.// Ann Rheum Dis 1993;52:517-19.
34. Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow.//Scand J
35. Clin Lab Invest.- 1968. V.-21. Suppl.97. P.-77-82.
36. Brautbar C, Naparstek Y, Yaron M, et al: Immunogenetics of rheumatoidarthritis in Israel. Tissue Antigens 1986; 28:8-14.
37. Brown JH, Jardetsky T, Saper M, et al. A hypothetical model of the foreign antigen binding site of class II histocompatibility molecules.//Nature 1988.-Vol.332. - P.845-850.
38. Carter C.O. Genetics of common disorders.// Brit. Med.Bull., 1969, 125,1,5257.
39. Cavalli L.L. Sforza, Bodmer W.F. //The genetics of human populations/
40. SanFrancisko, 1971.-P/3 87-465.
41. Combe В, J.F.Eliaou et. al. Prognostic factors in rheumatoid arthritis.Comparative study of two subsets of patients according to severity of articular damage.-Br.J.Rheumatol. 1995;34;529-534.
42. Coste F: Concerning the validity of genetic studies and population surveys in the rheumatic diseases. Population Studies of the Rheumatic Diseases. Amsterdam/New York: Excerpta Medica, 1968: 119-123.
43. Criswell L, С Such, Hua Mu, M С King Which genotypic model best predicts long-term outcomes of RA? Arthr. And Rheum/ Abstract Suppl. 1996; 39: N787, p.S158.
44. De Jongh B.M., M.L. Westedt et.al. Genetic heterogeneity of rheumatoid arthritis. // Disease markers.-1986. Vol.-4. P.29-33.
45. De Jongh BM, van Romunde JCJ, Valkenberg HA, et al. Epidemiological study of HLA and GM in rheumatoid arsritis and related symptoms in an open Dutch population.//Ann Rheum Dis-1984. V.-43. P.613-619.
46. Deborah P, M Symmons, Williamm E R Oilier et al.// Shoud patients with rheumatoid arthritis be genetic screening? Ann.Rheum.Dis.1996; 55:407-410.
47. Deighton Chris ,Peta Heslop et al. Does genetic anticipation occur in familial rheumatoid arthritis? - Ann.Rheum.Dis.l994;53,N12: 833-835.
48. Deighton S.M, Wentzel J,D.J.Walker et al. Contribution of inherited factors to rheumatoid arthritis.// Ann.Rheum.Dis.-1992.V-51 ;N2, P. 182-185.
49. Deighton CM, Cavanagh G, Rigby AS, Lloyd HL, Walker DJ. Both inherited HLA-haplotypes are important in the predisposition to rheumatoid arthritis.// Br J Rheumatol. 1994. -Vol.32. - P.893-898.
50. Deighton CM, Walker DJ, Griffiths ID, et al. The contribution of HLA to rheumatoid arthritis. Clin Genet 1989; 36:178-82.
51. Deighton CM, Walker DJ. What factors distinguish probands from multicase rheumatoid arthritis same sex sibships from sporadic disease? J Rheumatol 1992; 19:237-241.
52. Deigton С M, Wensel J, Roberts D F. et al. The concordance rates forrheumatoid arthritis in same-sexed and HLA-identical sibships . (Abstract). Br J Rheumatol 1989; 28 (supp2):80.
53. Deigton CM, DJ Walker The familial nature of rheumatoid arthritis. Annals of
54. Rheumatic Diseases 1991; 50: 62-65.
55. Del Junco D, Luthra HS, Annegers JF, Worthington JW, Kurland LT. Thefamilial aggregation of rheumatoid arthritis and its relationship to the HLA-DR4 assotiation.//Am J Epidemiol.-1984 .-V.l 19.-P.813-829.
56. Denis Reviron, Aleth Perdriger, Eric Toussirot et al. Influence of shared epitope-negative HLA-DRB1 alleles on genetic susceptibility to rheumatoid arthritis.// Arthritis Rheum.-2001.-V.44.-P.535-540.
57. Dermott M.MC, M.Molloy et.al. A multicase family study of rheumatoidarthritis in South West Ireland.// Disease markers, vol.4, 103-111 (1986).
58. Drosos AA, Lanchbury JS, Panayi GS, Moutsopoulos HM. Rheumatoid arthritis in Greek and British patients: a comparative clinical, radiologic, and serologic study. // Arthritis Rheum -1992-Vol.35.P.745-748.
59. Eberhardt K, Fex E, Johnson U. et al. Associations of HLA-DRB and -DQgenes with two and five years outcome in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1996;55:34-39.
60. Edwards J: Familial predisposition in man.//Brit Med Bull 1969,25; 1:58-64. 59
61. Emery P, Salmon M, Bradley H, et al: Genetically determined factors aspredictors of radiological change in patients with early symmetrical arthritis. BMJ 1992; 305: 1387-1389.
62. Evans TI, Han J, Singh R, Moxley G. The genotipic distribution of sharedepitope DRB1 alleles suggests a recessive mode of inheritance of the rheumatoid arthritis disease-susceptibility gene.// Arthritis Rheum.-1995. -Vol.3 8.-P. 1754-1761.
63. Fathman CG, Goronzy J, Weyand C: Gene conversion. A mechanism to expiane
64. HLA-D region and disease association. Ann NY Acad Sci 1986; 475: 2431.
65. Feigenbaum S.L, Masi A.T, Kaplan S.B. Prognosis in rheumatoid arthritis: alongitudinal study of newly diagnosed younger adult patients. Am. J.Med. 1979; 66:377-84.
66. Flipo R M, A Bera, В Cornet et al. Prognostic value of HLA DRB1 genotypein RA. Arthr and Rheum. Abstract Suppl, 1996; 39: 9:p.S306 N1669.
67. Fries JF, Wolfe F, Apple R, Erlich H, Bugawan T, Holmes T, Bruce B. HLA
68. DRB1 genotype associations in 793 white patients from a rheumatoid arthritis inception cohort: friquency, severity, and treatment bias. // Arthritis Rheum.-2002.- Vol.46(9).- P.2320-2329.
69. Fu Y.H., Kuhl D.P.A., Pizzuti A. Et al. // Cell.- 1991.- Vol.67.- P.1047-1058.
70. Gao X, Olsen NJ, Pincus T. et al.// HLA-DR alleles with naturelly occuring amino acid subtitutions and risk for development of rheumatoid arthritis.//Arthritis Rheum.-1990.-V.33 .-P.939-946.
71. Gonzalez A, Nicovani S, Massardo L. et al.//Influence of the HLA-DR (3 sharedepitope on susceptibility to and clinical expression of rheumatoid arthritis in Chilean patients.//Ann Rheum Dis -1997.- V.56.- P. 191-193.
72. Goronzy J, Weyand CM, Fathman CG: Shared T cell recognition sites on humanhistocompatibility leukocyte antigen class II molecules of patients with seropositive rheumatoid arthritis. J Clin Invest 1986; 77: 1042-1049.
73. Gough A, Faint J, Salmon M, et al: Genetic typing of patients withinflammatory arthritis at presentation can be used to predict outcome. Arthritis Rheum. 1994; 37: 1166-70.
74. Gregersen PK, Shen M, Song QL et al. Molecular diversity of HLA-DR4 haplotypes. //Proc Natl Acad Sci USA 1986.V -83.- P.2462-2466.
75. Gregersen PK,Silver J,Winchester RJ. Et al. The shared epitop hypothesis: an approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.l987;30:1205-13.
76. Gregersen PK. Discordance for autoimmunity in monozygotic twins. Areidentical" twins realy identical? // Arthritis Rheum 1993. Vol.36.- P.l 1851192.
77. Grennan DM,Sanders PA. Rheumatoid arthritis. In:Grennan DM, ed. Clinical
78. Rheumatology. Vol.2(3) Genetics of rheumatic diseases. London: Baillere Tindall.- 1988. -P.585-601.
79. Hakala M, Silvennoen-Kassinen S, Ikaheimo I. et al.//HLA markers in acommunity-based rheumatoid arthritis series. / Ann Med 1997.- V.29.-P.291-296.
80. Hall FC, Weeks DE. Et al. Influence of the HLA-DRB 1 locus on susceptibilityand severity in rheumatoid arthritis. // OJM -1999. V-89. P. 821-829.
81. Happer P.S., Harley H.G., Reardon W. Et al.// Amer. J. Hum.Genet.- 1992.1. Vol.50.- P.10-16.
82. Harris EJ. Clinical features of rheumatoid arthritis. In: Kelley W, Harris EJ, Ruddy S, Sledge C, editors. Textbook of rheumatology. Philadelphia: WD Saunders. 1997.-P. 898-932.
83. Hasstedt SJ, Clegg DO, Ingles L, Ward RH. HLA-linked rheumatoidarthritis.// Amm J Hum Genet.-1994.-Vol.55.-P.738-746.
84. Hazes JMW, Dijkmans ВАС, et al. DR4 prevalence related to the age atdisease onset in fimale patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum Dis 1989; 48:406-408.
85. Higami K, Hakoda M, Matsuda Y, Ueda H, Kashivazaki S. Lack of associationof HLA-DRB 1 genotype with radiologic progression in Japanese patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1997; 40: 2241-2247.
86. Hong GH, Park MH, Takeuchi F, Oh MD, Song YW, Nabeta H, Nakano K, Ito
87. K, Park KS. Sssotiation of specific amino acid sequence of HLA-DR with rheumatoid arthritis in Koreans and diagnostic value. // J Rheumatol. -1996.- Vol. 23(10). P.l699-1703.
88. Hua Mu, С Such , M С King, L Crisswell Relative predispositional effectsand mode of HLAA DRB1 alleles among community based RA. Arthr and Rheum. Abstract Suppl, 1996;39:p.S306 N 1971.
89. Jaraquemada D, Oilier W, Awad J. et al. HLA and rheumatoid arthritis: acombined analysis of 440 British patients. Ann. Rheum. Dis. 1986; 45:62736.
90. Jaraquemada D, W.Ollier et.al. HLA and rheumatoid arthritis: susceptibility orseverity?- Disease markers, vol.4, 43-53 (1986).
91. Jawaheer D, Thomson W, MacGregor A J. et al.//"Homozygosity" for the HLA
92. DR shared epitope contributes the highest risk for rheumatoid arthritis concordance in identical twins.//Arthritis Rheum-1994.-V.37.- P.681-686.
93. John A. Sachs and John R. Kirwan. Multiple HLA associations and diseasesusceptibility. // Disease markers.-1986.- vol.4.-P. 13-17.
94. John D.Reveille, MD The genetic contribution to the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Current Opinion in Rheumatology 1998, 10:187-200.
95. Jones MA, Silman AJ, Whitinng S, et al. Occurrence of rheumatoid arthritisis not increased in the first degree relatives of a population based inception cohort of inflammatory polyarthritis. // Ann Rheum Dis 1996;V-55, P-89-93.
96. Khan M.A. and M.K. Khan : Analysis of genetic susceptibility to familialrheumatoid arthritis. — Disease markers, vol.4, 77-84 (1986).
97. Khan MA, Kushner I, Braun WE, et al: Clinical and HLA studies in multiplecase families with rheumatoid arthritis. Tissue Antigens 1981; 18: 136138.
98. Khani-Hanjani A, Lacaille D, Home С et al. Expression of QK/QR/RRRAA or DERAA motifs at the third hypervariable region of HLA-DRB 1 and diseaseseverity in rheumatoid arthritis.// J Rheumatol.- 2002. Vol.29(7). - P. 13581365.
99. Kim HY, Min LK, Yang HI, Cho CS et al. The impact of HLA-DRB 1 *0405on disease severity in Korean patients with seropositive rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1997 Apr; 36(4):440-3.
100. Kimmo Aho, Markku Koskenvuo, Jaakko Kaprio. Occurrence of rheumatoidarthritis in a nationwide series of twins. J Rheumatol 1986; 13:899-902.
101. Kuffner T, В Jonas, W Whitworth, S Tigges et al . HLA DR and DQ allelesand disease in African Americans with RA. Arth and Rheum. Abstract Suppl. 1996; 39 : N791, p.S159.
102. Kwoh CK, Venglish C, Lynn AH et al. Age, sex, and familial risk ofrheumatoid arthritis. Am J Epidemiol 1996 Jul 1; 144:15-24.
103. Laivoranta-Nyman S, Mottonen T. et. al. Immunogenetic differences betweenpatients with familial and non-familial rheumatoid arthritis.// Ann.Rheum.Dis.2000,V-59(3). P.-173-177.
104. Lanchbury JS, Jaeger EE et al.//Strong primary selektion for the Dw4 subtypeof DR4 accounts for the HLA-DQW7 assotiation with Felty"s syndrome./Hum Immunol.-1991 .-V-32.P.56-64.
105. Lang B, Melchers I, Urlacher A. et al.//HLA-DRl and DRw6 association in
106. DR4-negative rheumatoid arthritis patients. //Rheumatol Int 1990.- V.-10.-P. 171-175.
107. Laurence JS, Bell J. Genetic studies on rheumatoid arthritis.// Ann Rheum.1958.- Vol.l7.P.160-168.
108. Laurence JS. Rheumatoid arthritis mature or nurture? // Ann Rheum Dis1970;V-29.-P.357-379.
109. Lee SH, Matsuyama T, Logalbo P, et al. Ia antigens and susceptibility torheumatoid arthritis. Clin Rheum Dis 1985; 11:645-664.
110. Lubinsky MS, Hall JG. Genomic imprinting, monozygous twinning, and Xinactivation. // Lancet. 1991.- Vol.337.- P. 1288.
111. Lynn AH, Kwoh CK, Venglish CM, Aston CE, Chakravarti A. Genetic epidemiology of rheumatoid arthritis. // Amm J Hum Genet. 1995. -Vol.57(1). - P.150-159.
112. MacGregor A, Oilier W, Thomson W. et al.// HLA-DRB 1*0401/0404genotype and rheumatoid arthritis: increased association in men, young age at onset and disease severety./J Rheumatol.- 1995.-V-22. P.l032-1036.
113. MacGregor AJ, Rigbi AS, Oilier W, Silman AJ. An estimation of the relative genetic and environmental contribution to rheumatoid arthritis based on covariance analysis of twin data.// Br J Rheumatol. 1995. -Vol.33. - P. 158.
114. Maria E.Suarez-Almazor, Sha Tao, Fady Moustaran, et al.HLA-DRl, DR4,and
115. DRB1 disease related subtypes in rheumatoid arthritis. Association with susceptibility but not severity in a city wide community based study.-J.Rheumatol.l995;22; N11,2027-2033.
116. Masi A.T, Maldonado-Cocco J.A, Kaplan S.B, Feigenbaum S.L, Chandler R.W.
117. Prospective study of the early cours of rheumatoid arthritis in young adults: comparison of patients with and without rheumatoid factor positivity at entry and identification of variables correlating with outcome. Semin Arthritis Rheum. 1976; 5:299-326.
118. Massardo L, Jacobelli S, Rodriguez L. et al.//Weak association between HLA
119. DR4 and rheumatoid arthritis in Chilean patients.//Ann Rheum Dis.- 1990.-V.-49.-P.290-292.
120. McCusker CT, Reid B, Green D, et al. HLA-D region antigens in patients withrheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1991; 34: 192-197.
121. McDermott E., Khan M.A., Deighton C. Further evidence for genetic anticipation in familial rheumatoid arthritis.- Ann.Rhem.Dis.1996, 55(7): 475477.
122. McDonagh J.E., A. Dunn, W.E.R. Oilier, D.J. Walker. Compound heterozygosity for the shared epitope and the risk and severity of rheumatoid arthritis in extended pedigrees. Br.J.Rheumatol. 1997; 36:322-327.
123. McMahon M.J, Hillarby M.C, Clarckson R.W.E, Hollis S, Grennan D.M. Major histocompatibility complex variants and articular disease severity in rheumatoid arthritis. Br. J.Rheumatol. 1993; 32: 899-902.
124. Mody GM, Hammond MG. Differences in HLA-DR assotiation with rheumatoid arthritis among migrant Indian communities in South Africa. // Br J Rheumatol. 1994.- V-33.P. 425-427.
125. Moreno I, Valenzuela A, Carsia A et al. Association of the shared epitope with radiological severety of rheumatoid arthritis.// J Rheumatol.- 1996.-Vol.23.- P.6-9.
126. Morrison P.S. // Lancet.- 1993. Vol.342. -P. 385-386.
127. Mottonen T, Paimela L, Leirisalo-Repo M, et al. Only high disease activity and positive rheumatoid factor indicate poor prognosis in patients with early rheumatoid arsritis treated with "sawtooth" strategy.// Ann Rheum Dis-1998-. V.-57. P. 533-539.
128. Nelson J.L., Carin E.Dugowson, Thomas D.Koepsell et al. Rheumatoidfactor, HLA DR4, and allelic variants of DRB1 in women with recent-oncet rheumatoid arthritis.// Arthritis rheum.-1994.- V.-37. P. 673-680.
129. Nepom Gerald T, Vivian Gersuk, and Barbara S. Nepom. Prognostic implications of HLA genotyping in the early assessment of patients with rheumatoid arthritis.- J.Rheumatol.1996,(suppl.44)23:5-9).
130. Nepom GT, Byers P, Seyfried C. et al. HLA genes associated with rheumatoidarthritis: identification of susceptibility alleles using specific oligonucleotide probes. Arthritis Rheum 1989; 32:15-21.
131. Nepom GT, NepomBS. Prediction of susceptibility to rheumatoid arthritis byhuman leukocyte antigen genotyping. Rheum Dis Clin North Amm 1992; 18:785-92.
132. NHS Central Research and Development Committee on the new genetics. The
133. Genetics of Common Disease-2nd Repport. London: HMSO, 1995. (Department of Health).
134. Nichol FE, Woodrow J: HLA -DR antigens in Indian patients with rheumatoidarthritis. Lancet 1981; 1:220-221.
135. Ohta N, Nishimura YK. Et al.// Assotiation between HLA and Japanese patients with rheumatoid arthritis./Human Immunol- 1982.- Vol.5.-P. 123-132.
136. Oilier W, Thomson W. Population genetics of rheumatoid arthritis. //Rheum Dis Clin North Am.- 1992.- Vol.18.- P. 742-757.
137. Oilier W, A.Silman et.al. HLA and rheumatoid arthritis: an analysis ofmulticase families.//Disease markers, vol.4, 85-98 (1986).
138. Oilier W, MacGregor A. Wordsworth P, Pile KD, Buckley JD, et al Genetic epidemiology of rheumatoid arthritis.// Br Med Bull 1995-Vol.51. P.267-85.
139. Oilier W, Stephens C, Awad J et al. Is rheumatoid arthritis in Indians associatedwith HLA antigens sharing a DRpi epitope? // Ann Rheum Dis.- 1991. Vol. 50. -P. 295-297.
140. Oilier W, Worthington J. Small fish in a big pond. Br. J Rheumatol 1997;36:931-932.
141. Oilier W., Carthy D, Cutbush S. et al. HLA-DR4 associated Dw types in rheumatoid arthritis.// Tissue Antigens.- 1998. V,- 33. P. 30-37.
142. Pritchard MH. Evidence for a hypothetical non-HLA susceptibility gene inrheumatoid arthritis.// Br J Rheumatol. 1994. -Vol.33. - P.475-479.
143. R Ran, G Herborn, S Lueger, H Fenner. HLA DRB1 haplotype, RF status andlongterm radiographic progression of RA: Seronegative patients with a double gene dose have the worst outcome.//Arthr and Rheum. Abstract Suppl, 1996;39:p.S306 N 1668.
144. Radstake T.R.D.J. , P.Barrera et al. Familial vs sporadic rheumatoidarthritis. A prospective study in an early RA inception cogort. -Rheumatol.2000;3 9,N3:267-273.
145. Read A.P. Genetic analysis in rheumatoid arthritis. Disease markers, vol.4,59.66(1986).
146. Rekola JK. Rheumatoid arthritis and the Family.//Scand J Rheum.-1974.-V.2.(Suppl.3).-P.l 17.
147. Reveille JD, Alarcon GS, Fowler SE, Pillemer SR et al. HLA-DRB 1 genes and disease severity in rheumatoid arthritis.// Arthritis Rheum. 1996. -Vol.39.- P. 1802-1807.
148. Richards R.I., Sutherland G.R.// Cell.- 1992. Vol.70.- P. 709-712.
149. Rigby AS, Silman AJ, Voelm L et al. Investigating the HLA component of rheumatoid arthritis: an additive (dominant) mode of inheritance is rejected, a recessive mode is preferred.//Genet Epidemiol.-1991.-Vol.8.-P.153-175.
150. Ronda E, Ruiz MT, Pascual E, Gibson T. Differences between Spanish and
151. British patients in the severity of rheumatoid arthritis; comment on the article by Drosos et al letter. Arthritis Rheum-1994-Vol.37.- P.147-148.
152. Ronningen KA, SpurklandA. Et al.// Rheumatoid arthritis may be primarily associated with HLA-DR4 molecules sharing a particular sequence at residues 67-74. / Tissue Antigens., 1990.V.33.-C.235-240.
153. Salvarani C, Macchioni P, Mantovani W . et al. HLA-DRB 1 alleles associatedwith rheumatoid arthritis in northern Italy: correlation with disease severity. //Br J Rheum-1998.-Vol.37.P. 165-169.
154. Sanchez B, Moreno I, Howe HS et al. HLA-DRwlO confers the highest susceptibility to rheumatoid arthritis in a Spanish population.//Tissue Antigens-1990.- Vol.36.- P. 174-176.
155. Sanchez B, Moreno I,Magarino R, et al: HLA-DRwlO confers the highestsusceptibility to rheumatoid arthritis in a Spanish population. Tissue Antigens 1990; 36: 174-176.
156. Sanders P A, Grennan D M, Dyer P A et al. //A comparison of clinical andimmunogenetic features in familial and sporadic rheumatoid arthritis.// J Rheumatol 1987; 14:718-722.
157. Sanders PA, DeLange GG, Dyer PA, et al. Gm and Km allotypes inrheumatoid arthritis. // Ann Rheum Dis -1985; V-44. P. 529-532.
158. Sanders PA, Grennan DM. Age and year of onset differences in siblings withrheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1990; 29:128-30.
159. Sattar MA, Al-Saffar M, Guindy RT. et al.//Histocompatibility antigens (A,B,C, and DR) in Arabs with rheumatoid arthritis./Dis Markers.-1990.-V.8.-P.ll-15.
160. Scott D.L. . Prognostic factors in early rheumatoid arthritis.- Rheumatology2000;39(suppl. 1 ):24-29.
161. Seitz M,Perler M, Picler W. Only weak association between disease severityand HLA-DRB 1 genes in a Swiss population of rteumatoid arthritis patients. -Rheumatol. Int. 1996;16:9-13.
162. Silman AJ, MacGregor AJ, Thompson W, et al: Twin concordance rates forrheumatoid arthritis: results from a nationwide study. Br J Rheumatol 1993; 32:903-7.
163. Silman AJ, Oilier WE, Currey HL. Failure to find disease similarity in siblingpairs with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1987; 46:135-138.
164. Singal DP, Green D, Reid B, et al. HLA-D region genes and rheumatoidarthritis (RA): importance of DR and DQ genes in conferring susceptibility to RA. Ann Rheum Dis .-1992; V-51. P. 23-28.
165. Stastny P.// Association of the В cell alloantigen DRw4 with rheumatoid arthritis. -N. Engl. J.Med.l978;298: 869-871.
166. Stecher RM, Hersh AH, Solomon WH, et al. The genetics of rheumatoid arthritis; analysis of 224 families.//Am J Hum Genet.-1953.-Vol.5.-P.l 18.
167. Strotzer M, Menninger H, Scholz S, Albert ED. HLA typing in families withmaltiple cases of rheumatoid arthritis. Ann.Rheum Dis 1991 May;50(5):298-300.
168. Takeuchi F, Matsuta K, Watanabe Y.// Susceptibility epitope on HLA-DRp chia for RA and the effects of the positivity on the clinical features./J Immunogenet.- 1990.-V.16.-P.475-483.
169. Taneja V, Mehra NK, Kailash S, Anand C, Malaviya AN. Protective and risk
170. DR phenotypes in Asian Indian patients withs rheumatoid arthritis. // Ind J Med Res.- 1992.- Vol.96.-P. 16-23.
171. Tarp V, Grauda HK. Seropositive rheumatoid arthritis in monozygotic twinsisters carrying HLA-DR4 associated with B27.// . J Rheumatol 1989/-Vol/16. -P.1530-1532.
172. Thomson W, Pepper L,Payton A, et al. Absence of an assotiation between HLA-DRB 1*04 and rheumatoid arsritis in newly-diagnosed cases from the community. //Ann Rheum Dis-1993. V.-52. P.539-541.
173. Tiwari J,Terasaki P.//HLA and disease associations.//New York:Springer1. Verlag.-1985.
174. Toni I. Evans, Jinfeng Han, George Moxley. The genotypic distribution ofshared epitope DRB1 alleles suggests a recessive mode of inheritance of the rheumatoid arthritis disease-susceptibility gene. - Arthritis and Rheumatism 1995; 38(12): 1754-61.
175. Valenzueva A, Gonzalez-Escribano MF, Rodriguez R, Moreno I, Garsia A, Nunez-Roldan A. Association of HLA shared epitope with damage progression in rheumatoid arthritis.// Hum Immunol.- 1999.- Vol. 60(3). -250-254.
176. Van Jaarsveld C.H, Otten H.G, Jacobs J.W, Kruize A.A, Brus H.L, Bijlsma
177. J.W. Association of HLA-DR with susceptibility to and clinical expression ofrheumatoid arthritis: re-evaluation by means of genomic tissue typing. //Br.J.Rheumatol.-1998. V.- 37. P. 411-416.
178. Van Zeben D, Hazes JMW, Zwinderman AH et.al. Association of HLA-DR4with a more progressive disease course in patients with rheumatoid arthritis. -Arthritis Rheum. 199l;V-34. P. 822-830.
179. Van Zeben D, Hazes JMW, Zwinderman AH, Vandenbroucke JP, Breedveld FC.
180. Factors predicting outcome of rheumatoid arthritis: results of a fallow-up study. J. Rheumatol. 1993; V-20. P. 1288-1296.
181. Vincent R, S Candom, F Gillard, В Combe et al. Quantitative profile of the
182. HLA DRB1 transkriptes in RA. Arth and Rhem Abstract Suppl 1996; 39:S159.
183. Wagner ULF ,Syltenhauser,heidemarie sauer, Sybille Arnold et al. HLAmarkers and prediction of clinical course and outcome in rheumatoid arthritis.//Arhritis Rheum.-1997.-V.40.N2. P.341-351.
184. Wakitani S, Murata N, Toda Y et aI.//The relationship between HLA-DRB1 alleles and desiase subsets of with rheumatoid arthritis in Japanese.//Br J Rheumatol- 1997.- Vol.36.-P.630-636.
185. Wakitani S, Murata N, Toda Y, et al. The relationship between HLA-DRB1alleles and disease subsets of rheumatoid arthritis in Japanese. — Br J Rheumatol-1997.-V-36. P. 630-636.
186. Walker D.J and I.D.Griffiths. HLA associations are with severe rheumatoidarthritis. //Disease markers- 1986.- V.-4, P. 121-132.
187. Wallin J, Hillert J, Olerup O. Asociation of rheumatoid arthritis with adominant DR1/Dw4/Dwl4 sequence motif, but not with T cell receptor Pchain gene alleles or haplotypes.// Arthritis Rheum.-1991.- Vol.34.- P. 14161424.
188. Wasmuth AG,Veale MO, Palmer DG, Righton TC. Prevalence of rheumatoidarthritis in families.// Ann Rheum Dis.- 1972.-V. 31 .-P.85-91.
189. Waton K, Dyer PA, Grennan DM. et al. Clinical features,autoantibodies and
190. HLA-DR antigens in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1985; 12: 223-226.
191. Wendy Thomson, Beverley Harrison et al. Quantifying the axact role of HLA-DRB1 alleles in susceptibility to inflammatory polyarthritis. Arthritis rheum. 1999;42,N4, 757-762.
192. Weyand C.M, Hicok K.C, Conn D.L, Goronzy J.J. The influence of HLA
193. DRB1 genes on disease severity in rheumatoid arthritis.// Ann. Intern. Med. -1992. V.- 117. P. 801-806.
194. Weyand CM, Xie C, Goronzy JJ. Homozygosicy for extraarticularmanifestations in rheumatoid arthritis. J Clin Invest 1992; 89: 2033-2039.
195. Wilkens RF, Nepom GT, Marks CR, et al: Associations of HLA- Dwl6 withrheumatoid arthritis in Yakima Indians. Arthritis Rheum 1987; 30:1205-1213.
196. Willkens RF,Hansen JA,Malmgen JA. Et al. HLA antigens in Yakima Indians with rheumatoid arthritis: lack of association with HLA-Dw4 and HLA-DR4. Arthritis Rheum. 1982;25:1435-1439.
197. Winchester RJ. Genetic aspects of rheumatoid arthritis. Semin Immunopathol 1981; 4:89-102.
198. Wolf F, Klleinheksel S M, Khan M A. Prevalence of familial occurrence in patients with rheumatoid arthritis.// Br J Rheumatol -1988. V.- 27 (suppl 2): P.150-152.
199. Wolfe Frederick, Sue M.Kleinheksel, and Muhammad A.Khan. Familial vssporadic rheumatoid arthritis: a comparison of the demographic and clinical characteristics of 956 patients. J.Rheumatol. 1988; 15:400-404.
200. Woodrow JC, Nichol FE. et al. DR antigens and rheumatoid arthritis: a study of two populations.-BMJ 1981;238: 1287-1288.
201. Wordsworth P, Bell J. Polygenic susceptibility in rheumatoid arthritis. //Ann Rheum Dis.-1991.Vol. 50(6).-P. 343-346.
202. Wordsworth P, Pile KD. Oilier B. et al. HLA heterozygosity contributes to suscepility to rheumatoid arthritis. //Am. J. Hum Genet. -1992.- V.-51. P. 585591.
203. Wordsworth B, Lanchbury JSS, Sakkas LI, Bell JI. et al.//HLA-DR4 subtypefreqencies in rheumatoid arthritis indicate that DRB1 is the major susceptibility locus within the HLA class II region./ Proc Natl Acad Sci USA-1989.-V.86.-P. 10049-10053.
204. Wring G.D, M.Regan, C.M.Deighton et al. Evidence for genetic anticipation in nodal osteoarthritis.- Ann.Rheum.Dis. 1998;57:524-526.
205. Yamashita T.S, M.A.Khan, and I.Kushner. Genetic analysis of families withmultiple cases of rheumatoid arthritis. // Disease markers, vol.4, 113-119 (1986).
206. Yelamos J, Garcia Lozano JR, et al. Association of HLA-DR4
207. Dwl5(DRB 1*0405) and DR10 with rheumatoid arthritis in a Spanish population. Arthritis Rheum 1993; 36: 811-814.
208. Young A, Jaraquemada, Awad J. et al. Association of HLA-DR4, Dw4 and
209. DR2/Dw2 with radiologic changes in a prospective stady of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1984; 27:20-25.