Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Клинико-биологическая характеристика рецидивно-диссеминированного рака молочной железы

На правах рукописи

Иванова Евгения Александровна

Клинико-биологическая характеристика рецидивно-диссеминированного рака молочной железы

14. 01. 12 - Онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 4 МАР 2013

Ростов-на-Дону - 2013

005050533

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России) (ректор - д. м. и., профессор В.П. Молочный)

Научный руководитель: д.м.н., профессор

Косых Николай Эдуардович

Официальные оппоненты: Ващенко Лариса Николаевна

д.м.н., профессор

ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, заведующая отделением опухолей мягких тканей и костей

Каймакчи Олег Юрьевич д.м.н.

ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет»,

ассистент кафедры онкологии

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Тихоокеанский

государственный медицинский университет» Минздрава России

Защита диссертации состоится «22» марта 2013 г. в/3 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д. 208.083.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России (344037 г. Ростов-на-Дону, 14-я линия 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан« / ^ » (ОЛ 2013 г.

В.В.Позднякова

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Рак молочной железы является одной из наиболее частых форм рака в общей популяции и самым частым злокачественным новообразованием у женщин (Bray F., 2004; Аксель Е.М., 2006; Семиглазов В.В., Топузов Э.Э., 2009). В структуре онкологической смертности рак молочной железы находится на первом месте и составляет 16,3%. В 2004 г. от этой причины умерло 22,8 тысяч женщин, что на 41,6% больше, чем в 1990 г. Причем около 30% среди умерших от этой причины - это женщины трудоспособного возраста (Кваша Е.А.,2006). Стандартизованный показатель смертности от рака молочной железы для РФ в 1991 г. составил 14,3 случая, а в 2006 г. уже 16,9 случаев на 100 000 женского населения. Таким образом, для России отмечен рост уровня смертности от этой нозологической формы с течением времени (Давыдов М.И., Аксель Е.М.,2006).

Факторы неблагоприятного прогноза при раке молочной железы, т.е. риска диссеминации и преждевременной смерти после проведенного лечения, достаточно хорошо освещены в литературе. В качестве таковых рассматриваются: размер первичной опухоли, поражение аксиллярных лимфоузлов, возраст больных, степень злокачественности опухоли, присутствие тканевых маркеров и многие другие (Божок А.А.,2007; Ганьшина И.П.,2006; Ермилова В .Д.,2002; Семиглазов В.Ф.,2000).

Понятие диссеминированный рак молочной железы объединяет первично-метастатический рак и рецидивно-диссеминированный рак - новообразования, продолжающие свой рост после ранее проведенного радикального лечения. Диссеминированный рак молочной железы по современным представлениям является хроническим заболеванием с эпизодами обострений, индуцированных лечением ремиссий (Орлова Р.В., Моисеенко В.М.,2004). Средняя продолжительность жизни пациенток с момента выявления метастазов не превышает 3 лет, при этом более 5 лет живут 25-30%, более 10 лет -

10% больных. В среднем медиана выживаемости больных метастатическим раком молочной железы после подтверждения метастазов колеблется от 18 до 24 месяцев (Dal Lago,2004). С клинических позиций выделение из группы диссеминированного рака молочной железы рецидивно-диссеминированного рака имеет определенные основания. Рецидивно-диссеминированный рак молочной железы (РДРМЖ) возникает в условиях нарушенных анатомических взаимоотношений поверхностных органов и тканей передней грудной стенки после оперативных вмешательств. Это может сочетаться с отсроченными лучевыми повреждениями данной анатомической зоны. Диссеминация при этом нередко сопровождается местным рецидивом, что создает дополнительные сложности в лечении данной группы больных. Для РДРМЖ вполне ожидаема лекарственная резистентность опухоли, обусловленная проведенной ранее неоадъювантной и адъювантной химио-гормональной терапией (Семиглазов В.Ф.,2000). Вследствие генетической нестабильности и опухолевой прогрессии свойства рецидивной опухоли могут отличаться от свойств первичной опухоли. Несмотря на достаточно большой объем публикаций о клинических характеристиках диссеминированного рака молочной железы (Модников О.П. и соавт.,2001; Самсонов Д.В.,2002), углубленное изучение клинико-биологических свойств опухоли, прогрессирующей после проведенного радикального лечения не проводилось, а работ по изучению факторов прогноза при данном заболевании немного (Семиглазов В.Ф.,2000).

Таким образом, существует объективная необходимость изучения РДРМЖ, как отдельного патологического процесса с целью определения его клинико-биологических свойств и основных факторов прогноза при данном состоянии.

Цель исследования: Определение наиболее значимых факторов прогноза рецидивно-диссеминированного рака молочной железы на основе анализа его клинико-биологических свойств.

Задачи исследования:

1. Дать клиническую характеристику рецидивно-диссемииированого рака молочной железы с учетом локализации зон опухолевого поражения на момент первого эпизода прогрессирования.

2. Исследовать закономерности метастатического поражения отдельных органов и систем при прогрессировании рака молочной железы после его радикального лечения.

3. Изучить у больных рецидивно-диссеминированным раком молочной железы риск смерти в зависимости от таких факторов как возраст, интервал между окончанием лечения первичной опухоли и ее прогрессированием, стадия и методы лечения первичной опухоли.

4. Оценить влияние некоторых морфологических признаков и молеку-лярно-генетического фенотипа первичной опухоли на риск метастатического поражения органов и систем, смертности при рецидивно-диссеминированном раке молочной железы.

Научная новизна исследования:

- впервые рассмотрены закономерности сочетания зон метастатического поражения при прогрессировании рака молочной железы с учетом возраста больных, времени начала рецидива, стадии первичной опухоли и особенностей ее лечения;

- сделаны уточнения в перечне клинических факторов риска смерти больных рецидивно-диссеминированным раком молочной железы;

- разработан оригинальный метод балльной оценки риска смерти больных рецидивно-диссеминированным раком молочной железы по выборочным клиническим данным;

- впервые показано, что морфологические характеристики и иммунологический фенотип первичной опухоли могут оказывать определенные влияния на риск метастатического поражения отдельных органов и систем при прогрессировании рака молочной железы.

Практическая значимость работы:

Обосновано выделение из группы диссеминированного рака молочной железы особой группы патологических процессов — рецидивно-диссеминированного рака.

На основе клинико-статистических исследований, проведенных у 735 человек, определен перечень факторов риска смерти больных рецидивно-диссеминированным раком молочной железы, что может быть использовано в уточнении индивидуального прогноза больных при планировании проти-ворецидивного лечения.

Внедрение в практику:

Данные, полученные в результате исследования, использованы при создании методических рекомендаций и обучающих программ на кафедре онкологии с курсом радиологии ГБОУ ВПО ДВГМУ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинико-биологические особенности рецидивно-диссеминированного рака дают основания для выделения его из группы диссеминирован-ных раков молочной железы.

2. К наиболее значимым прогностическим факторам при рецидивно-диссеминированном раке молочной железы следует отнести наличие поражения регионарных лимфатических узлов при первичной опухоли (Ы2-Ю), короткий интервал между окончанием первичного лечения рака и прогрессированием данного заболевания, а также метастатическое поражение печени и ЦНС при прогрессировании рака.

Апробация работы:

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции с международным участием «Проблемы современной онкологии» 9-10 июня 2009 (г.Барнаул); научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы онкологии в Дальневосточном регионе» 29-30 сентября 2009 года (г.Хабаровск);

региональной научно-практической конференции «Информатика и медицина» 20-21 сентября 2011 года (г.Хабаровск); X международном конгрессе «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» 26-30 сентября 2011 года (г.Хабаровск).

Соответствие диссертации паспорту специальности:

Основные научные положения и выводы, описанные в диссертационной работе, соответствуют паспорту специальности 14.01.12 онкология.

Результаты работы соответствуют пункту 3 (разработка и совершенствование программ скрининга и ранней диагностики) области исследования.

Публикации результатов исследования: По материалам диссертационного исследования опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 в журнале, рекомендованном ВАК.

Объем и структура работы: Диссертация изложена на 145 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Указатель литературы содержит 181 источник, из которых 66 отечественных и 115 зарубежных. Работа иллюстрирована 41 рисунком и 20 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на базе Хабаровского краевого онкологического диспансера и его приемника (с 2003 г.) - Краевого клинического центра онкологии по материалам 2000-2010 гг. В исследование включались больные, у которых имело место наличие клинико-морфологически верифицированного РМЖ Т0-4Ы0-ЗМ0, радикальной мастэктомии, III клинической группы на момент окончания лечения первичной опухоли, признаки местного рецидива и/или отдаленных метастазов, выявленных после окончания лечения первичной опухоли. В исследование также включались больные РМЖ

Т1-2 N0-1 МО, у которых отмечалось прогрессирование рака в виде отдаленных метастазов после радикальной секторальной резекции.

В исследование не включались больные, у которых были отдаленные метастазы при первичной диагностике рака, не проводилась мастэктомия, признаки прогрессирования появились во время лечения первичной опухоли, а также больные с местным рецидивом после органосохраняющей операции без признаков отдаленных метастазов.

Наличие локального рецидива устанавливалось при опухолевом поражении кожи, мягких тканей, не выходящих за пределы зоны оперативного вмешательства («операционного поля»). Если опухолевое поражение выходило за пределы «операционного поля», то данная ситуация трактовалась, как генерализованное поражение кожи и мягких тканей, не являющееся местным рецидивом. Диагноз отдаленных метастазов устанавливался на основании данных инструментальных исследований (ультрасонографии, рентгенографии, сцинтиграфии скелета, рентгеновской компьютерной и магнитно- резонансной томографии).

Материалы для проведения исследования были получены из историй болезней, амбулаторных карт, журналов патоморфологических и иммуноги-стохимических исследований. При сомнении в диагнозе или его отдельных деталях повторно анализировались морфологические препараты, рентгеновские архивы, электронные архивы компьютерных томограмм, сцинтиграмм. Данные о смерти уточнялись из врачебных свидетельств о смерти за период с 2000 по 2011 гг.

В исследование включены данные о 735 больных раком молочной железы (РМЖ), у которых за период с 2000 по 2010 гг. диагностировано прогрессирование заболевания. У 366 из них за данный период наблюдения зарегистрирована смерть от прогрессирования заболевания.

При анализе журналов гистологических исследований за период с 2000 по 2010 гг. данные о морфологическом диагнозе первичной опухоли были

получены у 540 больных. Также были проведены 614 морфологических исследования рецидивной опухоли. Цитологические исследования для установления диагноза РДРМЖ выполнялись у 442 больных, а гистологические - у 172. С помощью иммуногистохимического метода исследовалась первичная опухоль. Морфологический материал получали до начала любого вида лечения путем трепанобиопсии опухоли молочной железы. При этом иммуноги-стохимический анализ рецепторов стероидных гормонов и маркера амплификации онкогена c-erb-B2 (HER2/neu) проводился с помощью биотинстреп-тавидинового иммунопероксидазного метода с антителами к C-erbB2,ER,PR. Оценку реакции в клетках первичных опухолей проводили полуколичественным методом с учетом интенсивности окрашивания и количества антиген-позитивных клеток, которые в совокупности определяли уровень экспрессии белковых маркеров.

Статистический анализ заключался в расчете показателя частоты встречаемости признака и средней ошибки данного показателя. Сравнение показателей частоты проводилось с расчетом критерия Стьюдента.

Для расчета вероятности появления, изучаемого признака в выборочной группе, в сравнении со всей популяцией больных РДРМЖ, рассчитывался показатель отношения шансов (ОШ) возникновения данного явления (R. Greenberg, S. Daniels, D. Flanders, 2001).

Была изучена прогностическая значимость отдельных клинических факторов на риск смерти больных РДРМЖ. Для этого использовался метод расчета эмпирической функции выживаемости по методу Каплана-Мейера.

^ Исследование было проведено у больных, судьба которых была прослежена после установления диагноза прогрессирования рака молочной железы. Таких больных было 619, у 366 из них наступил летальный исход вследствие прогрессирования опухоли. В зависимости от характера изучаемого фактора больные распределялись на отдельные группы, которые в свою очередь разделялись на цензурированные и нецензурированные наблюдения. К цензури-

рованным случаям отнесены те, которые закончились документально подтвержденным летальным исходом, а к нецензурированным - больные, оставшиеся живыми на конец наблюдения (31.12.2010г.). По методу Каплана-Мейера рассчитывалась медиана выживаемости в отдельных группах больных. Различия эмпирических функций выживаемости, для изучаемых групп больных, оценивались путем расчета критериев Гехана-Вилкоксона, Лог-Рангов и Кокса-Ментела. Все расчеты проведены с помощью статистических пакетов МаНаЬ 6.0 и $1а151|'са 7.0.

Результаты исследований и их обсуждение

Клиническая картина РДРМЖ отличается значительным разнообразием. Во многом это связано с выраженной вариабельностью метастатического поражения различных органов и систем, наличием местного рецидива, а также осложнений метастатического процесса. Анализ клинических проявлений у больных РДРМЖ, включенных в наше исследование позволил установить, что у больных с первым эпизодом рецидива РМЖ наиболее часто встречаются местные проявления (27,2±1,6%), включающие в основном опухолевые поражения кожи, мягких тканей и коллатеральной молочной железы. Вторым по частоте симптомом является увеличение нерегионарных периферических лимфоузлов, обусловленное их метастатическим поражением. Данный симптом встречался у 20,0±1,5% всех больных РДРМЖ. Третьими по частоте встречаемости являлись общие симптомы (слабость, гипертермия, похудание и т.п.), которые выявлялись у 18,4±1,4% больных. Болевой синдром разной степени интенсивности встречался у 16,8±1,4% пациентов. Симптомы поражения органов дыхания - кашель и одышка регистрировались, соответственно, у 15,9±1,3% и 15,5±1,3% больных. Достаточно редко диагностировались прочие симптомы, которые выявлялись у 2,8±0,6% пациентов РДРМЖ. В целом, клинические проявления встречались у 67,3±1,7% пациентов, тогда как бессимптомное течение, соответственно, у 32,7±1,7%.

Правомочен вопрос о неслучайном сочетании отдельных зон метастатического поражения у больных РДРМЖ. Была принята гипотеза о том, что метастатическое поражение определенной зоны сочетается с конкретной комбинацией метастазов в других анатомических зонах. Для проверки этой гипотезы использован метод расчета показателя ОШ. Группа больных имеющих, к примеру, местный рецидив сравнивалась с группой, не имеющих данного поражения. Аналогичные расчеты проводились и для других зон метастатического поражения. У больных РДРМЖ, имеющих местный рецидив, отмечаются достоверно низкие значения показателя ОШ выявления метастатического поражения легких, печени и скелета. У больных с диссеминиро-ванным поражением кожи весьма вероятно ожидать выявление поражения мягких тканей, в т.ч. коллатеральной молочной железы, а также периферических лимфоузлов. В свою очередь, при поражении лимфатических узлов достоверно снижается риск метастатического поражения легких, печени и скелета. При наличии метастазов в легкие высока вероятность обнаружения метастатического поражения плевры (таб. 1).

Таблица 1

Влияние метастатического поражения отдельных органов у больных рецидивно-диссеминированным раком молочной на вероятность выявления метастазов в других органах (показатель отношения шансов; 735 пациентов)

Локализация метастазов Локализация .метастазов

Кожа Мягкие ткани н молочная железа Периферические лимфоузлы Легкие Плевра Печень Скелет

Местный рецидив 1,3 1,9 1,4 0,3** 0,7 0,5* 0,5**

Кожа 1,9* 2,2* 0,4 1,9 0,4 0,6

Мягкие ткани 1.6 0,5 0,7 1,1 0,7

Периферические лимфоузлы 0,6* 0,9 0,5* 0,4**

Легкие 1,8** 1,5 0,5

Плевра 1,2 1,0

Печень 0,7

* - р <0,05; ** - р <0,01

Обращает на себя внимание нижеследующие закономерности: местный рецидив не связан с повышенным риском метастатического поражения основных анатомических зон. Это может свидетельствовать об относительно благоприятном прогнозе при данном состоянии. Между поражением кожи, мягких тканей, периферических лимфоузлов, а также между поражением легких и плевры существует достаточно высокая степень ассоциации, что возможно связано с особенностями распространения метастазов в данных органах и системах. Метастазирование в скелет и печень не связано с поражением других органов.

Нами проведено изучение выживаемости больных с метастазами разных локализаций по методу Каплан-Мейера. Медиана выживаемости составила для больных первой группы 120 мес., для второй — 39,6 мес., для третьей - 36 мес., для четвертой — 16 мес., для пятой - 14,5 мес.

Кугиг/лятивная доля вьскивш их (Каплан4*1 ейер)

80 100 120 140 160 180 200 220 240 _ Время

Рис.1. Оценка по методу Каплан-Мейера выживаемости больных с рецидивным диссеминированным раком молочной железы в зависимости от локализации метастазов (Группы больных: 1 - местный рецидив; 2 - внеорганные метастазы ± местный рецидив; 3 - метастазы в легкие и плевру ± внеорганные метастазы, местный рецидив; 4 - метастазы в печень ± метастазы в легкие, плевру, внеорганные метастазы, местный рецидив; 5 - метастазы в ЦНС± метастазы в печень, легкие, плевру, внеорганные метастазы, местный рецидив)

Наиболее высокая выживаемость наблюдается у больных, имеющих изолированный местный рецидив (1 группа). Далее, в порядке убывания зна-

чений эмпирической функции выживаемости, следуют группы больных с внеорганными метастазами (2 группа), метастазами в легкие и плевру (3 группа), метастазами в печень (4 группа) и ЦНС (5 группа). Сравнение эмпирических кривых показало достоверные различия группы больных с изолированным местным рецидивом с другими группами по критериям Гехана-Вилкоксона и Лог-Рангов. Аналогичные различия имелись между группой больных с внеорганными метастазами (группа 2) и группами больных с ле-гочно-плевральными (группа 3), печеночными метастазами (группа 4) и метастатическим поражением ЦНС (группа 5), а также между больными с ле-гочно-плевральными метастазами (группа 3) и больными с метастатическим поражением печени (группа 4) и ЦНС (группа 5). Сравнение эмпирической функции выживаемости для групп больных с печеночными метастазами (группа 4) и с метастазами в ЦНС (группа 5) показало отсутствие достоверных различий по критериям Гехана-Вилкоксона (р=0,5) и Лог-Рангов (р=0,24). Это свидетельствует о том, что различия в выживаемости больных РДРМЖ с метастазами в печень или ЦНС не существенны. Больные, имеющие метастатическое поражение данных органов имеют самый неблагоприятный прогноз.

В рамках нашего исследования было изучено возрастное распределение случаев РДРМЖ с учетом времени первичного заболевания раком и смерти от него. Средний возраст больных на момент заболевания первичным РМЖ составил 51,6±0,4 лет, на момент развития первого рецидива - 54,9±0,4 года, а на момент смерти - 56±0,6 лет.

Максимальное число случаев первичного РМЖ, закончившихся про-грессированием заболевания приходятся на возраст 40-49 и 50-59 лет (33,6±0,22% и 35,3±0,23%). Пик частоты РДРМЖ приходится на возраст 5059 лет (38,9±0,24%). Значительная частота прогрессирующего рака приходилась на возрастные группы 40-49 лет (21%±0,18%) и 60-69 лет(25,7±0,2%).

Нами была изучена выживаемость у больных РДРМЖ в зависимости от возраста. Была построена эмпирическая функция выживаемости на основе оценки Каплана-Мейера для выборки больных, разделенных на группы младше и старше 50 лет. Медиана выживаемости больных моложе 50 лет составила 45 мес., а больных старше 50 лет - 32 мес. Критерий Гехана-Вилкоксона соответствовал р=0,1, а критерий Лог-Рангов - р=0,145. Это свидетельствовало об отсутствии достоверных различий в выживаемости больных РДРМЖ в зависимости от возраста.

Интервал между окончанием первичного лечения и началом рецидива заболевания, обозначается в нашем исследовании как первичная ремиссия и является важным фактором, существенно влияющим на прогноз при прогрес-сировании РМЖ.

Средняя продолжительность первичной ремиссии составила 24 мес., время от первого до второго рецидива - 6 мес., от второго до третьего- 3 мес., от третьего до четвертого - 1,5 мес. У большинства больных РДРМЖ заболевание наступило в сроки 1год и менее после окончания первичного лечения (47,3±1,8%). Минимальное количество рецидивов зарегистрировано у больных, у которых с момента окончания первичного лечения прошло 10 и более лет (1,8±0,5%). Подавляющее число рецидивов заболевания развилось в первые пять лет и составило 87,4±1,2%.

Была построена эмпирическая функция выживаемости на основе метода Каплана-Мейера для выборки больных, разделенных на 2 группы: с рецидивом РМЖ, развившимся в сроки более 2 лет с момента окончания лечения первичной опухоли и с рецидивом, возникшим в более ранние сроки. Медиана выживаемости больных первой группы составила 45,2 мес., а больных второй группы - 26,5 мес. Начиная с 15-го месяца наблюдения между группами проявляются различия в выживаемости больных. При сравнении кривых критерий Гехана-Вилкоксона соответствовал р=0,089, а критерий Лог-Рангов- р=0,037. Таким образом, оценка по методу Каплан-Мейера показала,

что выживаемость больных, рецидив РМЖ у которых развился в сроки до двух лет, ниже, чем у больных, прогрессирование заболевания у которых происходило в более поздние сроки.

Чем выше исходная стадия РМЖ, тем короче первичная ремиссия. Так при 1-2А стадии заболевания длительность первичной ремиссии составила 62,1±2,1 мес., при 2Б стадии - 58,3±1,8 мес., при ЗА стадии - 43,0±3,5 мес., а ЗБ,С стадии - 37,5± 2,4 мес. При этом статистически достоверные различия в длительности первичной ремиссии наблюдаются между 1-2А и ЗА стадиями (р < 0,01), 1-2А и ЗБ стадиями (р < 0,01), а также между 2Б и ЗА стадиями (р < 0,05), 2Б и ЗБ стадиями (р < 0,01). Различия между 1-2А и 2Б стадиями, а также между ЗА и ЗБ стадиями были недостоверными (р > 0,05).

Изучено раздельное влияние на выживаемость больных РДРМЖ таких критериев стадирования, как размеры первичной опухоли (критерий Т) и состояние регионарных лимфоузлов (критерий Ы). Согласно расчетам по методу Каплан-Мейера медиана выживаемости больных с Т1 первичной опухоли составила 32 мес. Для Т2 данный показатель был равен 21 мес., для ТЗ - 22 мес., а для Т4 - 19 мес. (р= 0,04). Показано, что наибольшая выживаемость наблюдается у больных РДРМЖ, размер первичной опухоли у которых соответствовал критерию Т1. При этом имеются достоверные различия по критериям Гехана-Вилкоксона (р < 0,05), и Лог-Рангов (р < 0,05) с группами больных, имевших более крупные первичные опухоли.

Нами было изучено влияние на выживаемость больных РДРМЖ факта наличия метастатического поражения регионарных лимфоузлов при первоначальном опухолевом процессе. Показано, что медиана выживаемости в группе больных с Т1-Т2 при отсутствии метастазов в регионарных лимфоузлах составила 23 мес., при N1-17 мес., при N2-3 - 15 мес. (р=0,02). У больных с ТЗ-Т4 РМЖ в случае прогрессирования заболевания медиана выживаемости при N0 составила 17 мес., при N1-23 мес., а при N2-3 - 15 мес. (р=0,02).

Предполагалось, что проведенное ранее лечение первичного рака может изменять биологические свойства, оставшихся опухолевых клеток, развитие которых приводит к РДРМЖ. Соответственно, клинико-биологические характеристики рецидивного рака могут быть неодинаковыми у больных, получивших разные виды первичного лечения.

У 8,2±1,0% больных РДРМЖ лечение первичной опухоли было только хирургическим, у 20,9±1,5% - хирургическим и лучевым, у 4,1±0,7% - хирургическим и лекарственным. У 66,8±1,7% больных лечение было комплексным (сочетание хирургического, лекарственного и лучевого лечения).

Влияет ли характер проведенного лечения первичного РМЖ на смертность при прогрессировании заболевания? Для ответа на этот вопрос мы провели изучение смертности по методу Каплан-Мейера в группах больных РДРМЖ, получивших разные виды лечения первичной опухоли. Медиана выживаемости для больных РДРМЖ, получивших при лечении первичной опухоли только операцию составила 33,0 мес., операцию и лучевую терапию - 24,0 мес., операцию, лучевую терапию и химиотерапию - 21,0 мес. Следует отметить недостоверность различий выстроенных эмпирических функций (р=0,25). При сравнении выживаемости в группах по критериям Гехана-Вилкоксона и Лог-Рангов отмечено отсутствие достоверных различий (р>0,05). Это свидетельствует об отсутствии существенных различий в смертности больных РДРМЖ, получивших разные виды лечения первичной опухоли.

С клинических позиций вполне очевидна необходимость определения числовых параметров риска смерти больных РДРМЖ. Важными особенностями таких параметров должны быть не только их достоверность, но и относительная простота расчета. Выбор параметров для оценки риска смерти может быть осуществлен на основании, представленных выше данных о выживаемости больных РДРМЖ с наличием тех или иных клинико-биологических признаков.

Каждому случаю РДРМЖ присваивается соответствующий балл по каждому из трех признаков, после чего полученные баллы суммируются.

Проверка системы балльной оценки была проведена с помощью метода расчета показателя отношения шансов смерти. Для этого была использована выборка из 617 больных РДРМЖ, прослеженных в период с 01.01.2000г. до 31.12.2010г. К концу периода наблюдения в живых оставалось 251человек, тогда как 366 умерли от прогрессирования заболевания.

Принципы балльной оценки параметров расчета степени риска смерти при РДРМЖ представлены в таблице 2.

Таблица 2

Принципы балльной оценки параметров расчета степени риска смерти при рецидивно-диссеминированном раке молочной железы

Вид признаков Признаки Баллы

Поражение органов и систем при рецидиве Местный рецидив 1

Внеорганые метастазы ± местный рецидив 2

Метастазы в легкие и плевру ± внеорганные метастазы, местный рецидив 3

Метастазы в печень ± метастазы в легкие, плевру, внеорганные метастазы, местный рецидив 4

Метастазы в ЦНС± метастазы в печень, легкие, плевру, внеорганные метастазы, местный рецидив 5

Длительность первичной ремиссии До 2 лет 1

Более 2 лет 0

Метастатическое поражение регионарных лимфоузлов при первичной опухоли N2-3 1

N0-1 0

Каждому случаю был присвоен балл согласно вышеуказанным принципам. Вся выборка больных была разделена на 2 группы: 1-4 балла и 5-8 баллов. Проведенные расчеты показали, что в группе больных с 1-4 баллами значения показателя ОШ смерти составили 0,2 (р<0,01), а при 5-8 балах - 4,7 (р<0,01). Тем самым можно полагать, что больные, имеющие 4 и менее баллов, имеют достаточно низкий риск смерти при прогрессировании РМЖ и могут быть условно включены в группы с относительно благоприятным

прогнозом. У больных с 5 и более баллами следует ожидать неблагоприятный прогноз. Вместе с тем следует обратить внимание, что данная система оценки риска относится только к первому эпизоду прогрессирования. Закономерности течения РДРМЖ при втором и последующем эпизодах прогрессирования нами не изучались. Представленный метод может являться лишь отправным этапом изучения риска смерти при РДРМЖ по выборочным клиническим данным.

В ходе исследования были изучены результаты гистологического исследования первичной опухоли 540 больных РМЖ, у которых в дальнейшем развилось прогрессирование заболевания. Из полученных данных, нами были проанализированы морфологический тип рака, степень злокачественности, а также инвазия капсулы лимфатических узлов и перинодальной клетчатки при регионарном лимфогенном метастазировании.

Методом определения показателя ОШ было изучено влияние морфологических признаков первичной опухоли на вероятность метастатического поражения тех или иных органов и систем при рецидиве РМЖ. На вероятность появления местного рецидива при прогрессировании рака существенное влияние оказывает наличие инвазии капсулы лимфоузлов и перинодальной клетчатки (0111=4,9; р<0,01). Вероятность поражения легких возрастает при инва-зивном дольковом раке (ОШ=2,2; р<0,01) и 3 степени злокачественности (ОШ=2,4; р<0,05). Наличие 3 степени злокачественности первичной опухоли определяет и высокий риск метастатического поражения печени при РДРМЖ (ОШ=5,7; р<0,05).

Было рассмотрено влияние морфологических признаков первичной опухоли на выживаемость больных РДРМЖ. По методу Каплана-Мейера была построена эмпирическая функция выживаемости для выборки больных, разделенных на две группы: первую - с инвазивным протоковым раком и вторую - с инвазивным дольковым. Медиана выживаемости больных в первой группе составила 34 мес., а во второй - 20 мес. (р=0,047). Преобладание

эмпирической кривой выживаемости при инвазивном протоковом раке над аналогичной кривой при инвазивном дольковым подтверждено расчетом коэффициентов Гехана-Вилкоксона (р=0,002) и Лог-Рангов (р=0,02).

Медиана выживаемости больных с первой степенью злокачественности первичной опухоли составила 15,5 мес., со второй - 14 мес., с третьей - 13,5 мес. (р=0,08). Отмечено достоверное преобладание эмпирической кривой выживаемости больных с первой степенью злокачественности первичной опухоли над аналогичной кривой больных с третьей степенью злокачественности. Значения критериев Гехана-Вилкоксона и Лог-Рангов составили, соответственно, (р=0,02 и р =0,03).

Медиана выживаемости больных РДРМЖ, имеющих при первичной опухоли метастатическое поражение регионарных лимфоузлов с прорастанием их капсулы и инвазией перинодапьной клетчатки составила 20 мес., а при отсутствии таковых изменений - 23 мес. Расчет по методу Каплана-Мейера эмпирических кривых выживаемости больных с инвазией капсулы регионарных лимфоузлов и перинодальной клетчатки (1 группа) и больных без данной опухолевой инвазии (0 группа) показал отсутствие существенных различий между ними, что нашло свое подтверждение в значениях коэффициентов Гехана-Вилкоксона (р=0,1) и Лог-Рангов (р=0,7).

Влияние иммуногистохимических маркеров первичной опухоли на некоторые клинико-биологические особенности РДРМЖ изучено в группе больных из 189 человек. У них был известен иммуногистохимический профиль первичной опухоли - уровень экспрессии ЭР, ПР, и Нег2пеи. Эти больные были разделены на 4 группы: с тройным негативным, амплифицирую-щим, люминальным А и люминальным В типами РМЖ. Соотношение данных типов составило 31,7±3,4%, 6,9±1,8%, 49,2±3,6% и 12,2±2,4%, соответственно.

Сравнение молекулярно-генетических типов у больных РДРМЖ выявило ряд закономерностей. У больных с тройным негативным типом чаще,

чем у больных с люминальным А типом встречалось поражение легких (33,3±7,3% и 17,2±5,0%, соответственно; р<0,05), а в сравнении с амплифи-цирующим типом достоверно реже отмечалось поражение кожи (0% и 20±6,8%,соответственно; р<0,05), а также периферических лимфатических узлов (10,3±4,0% и 28,б±7,б%, соответственно; р<0,05). При тройном негативном типе в сравнении с люминальным В типом реже встречалось поражение кожи (0% и 6,8±3,3%, соответственно; р<0,05). Сравнение люминального А типа с амплифицирующим позволило установить, что при первом реже встречался местный рецидив (25,8±5,7% и 51,4±8,4%, соответственно; р<0,05) и поражение кожи (1,7±1,7% и 20,0±6,8%, соответственно; р<0,05). Однако при люминальном А типе достаточно часто, чем при амплифициру-ющем наблюдалось поражение скелета (46,5±6,5% и 22,9±7,1%, соответственно; р<0,05). Отмечается преобладание местного рецидива при люминальном В типе по сравнению с люминальным А типом (45,8±6,5% и 25,8±5,7%, соответственно; р<0,05).

Нами был проведен расчет показателя ОШ поражения отдельных органов и систем у больных с разными молекулярно-генетическими типами РМЖ. Отмечено, что у больных с тройным негативным типом и люминальным В типом показатель ОШ поражения органов и систем не отличался от общей выборки (р>0,05). В случае развития прогрессирования заболевания при люминальном А типе достоверно снижалось значение показателя ОШ возникновения местного рецидива (0111=0,4; р<0,05). При прогрессировании амплифицирующего РМЖ достоверно повышалась вероятность поражения кожи (ОШ=7,7; р<0,01) и периферических лимфоузлов (ОШ=2,8; р<0,05).

Отмечено, что средняя продолжительность жизни больных, умерших от тройного негативного типа РМЖ, составила 20,1 месяц. Весьма схожие данные средней продолжительности жизни больных, умерших от РМЖ, отмечались при люминальном В типе - 20,5 месяцев. У больных с люминальным А и амплифицирующим типами средняя продолжительность жизни со-

ставила 22,7 месяца и 24,3 месяца, соответственно. Однако различия между показателями средней продолжительности у больных РМЖ с различными молекулярно-генетическими типами были недостоверны (р>0,5).

Влияние молекулярно-генетических типов на выживаемость больных РДРМЖ было изучено с помощью метода Каплана-Мейера. При этом была построена эмпирическая функция выживаемости для выборки больных, разделенных на четыре группы: первую - больные с тройным негативным типом РМЖ, вторую - с люминальным А типом, третью - с амплифицирую-щим типом и четвертую - с люминальным В типом. Медиана выживаемости для больных РДРМЖ, имевших изначально тройной негативный тип составила 34,1 мес., люминальный А тип - 65,7 мес., амплифицирующий тип -26,5мес., люминальный В тип - 35,7 мес. Сравнение эмпирических функций выживаемости при различных молекулярно-генетических типах выявило существенные различия в выживаемости больных с тройным негативным и люминальным А типами РМЖ. Отмечалось преобладание выживаемости больных с люминальным А типом по сравнению с тройным негативным типом, которое начинало отчетливо проявляться на 15 месяце наблюдения. Далее различия в выживаемости нарастали. Критерий Гехана-Вилкоксона при этом соответствовал р=0,05. Таким образом, оценка по методу Каплан-Мейера показала, что выживаемость больных с люминальным А типом РМЖ выше, чем у больных тройным негативным типом. Были отмечены определенные различия эмпирических функций выживаемости больных с люминальным А и амплифицирующим типами РМЖ. Преобладание выживаемости больных с люминальным А типом по сравнению с амплифицирующим типом начинает проявляться на 20 месяце наблюдения. В дальнейшем эти различия увеличиваются. И хотя критерий Гехана-Вилкоксона при этом соответствовал р=0,35, а критерий Лог-Рангов - р=0,08, различия эмпирических кривых по критерию Кокса-Ментела были достоверными (р =0,05). Это может свидетельствовать о существовании статистически значимых различий в

выживаемости больных с люминальным А и амплифицирующим типами РМЖ.

Сравнение эмпирических функций выживаемости других молекулярно-генетических типов РМЖ показало отсутствие различий между ними по критериям Гехана-Вилкоксона и Лог-Рангов и Кокса-Ментела (р >0,05).

Расчет показателя ОШ смерти позволил установить достоверно высокое значение данного показателя для тройного негативного типа РМЖ (ОШ=2,0; р<0,05). Для других типов РМЖ значения данного показателя достоверно не отличались от 1,0 (р >0,05).

Таким образом, рецидивно-диссеминированый рак молочной железы является достаточно обособленной группой среди диссеминированных новообразований данного органа, обладающей определенным набором клинико-биологических свойств, в той или иной мере определяющих прогноз при данном заболевании.

ВЫВОДЫ

1. Клиническая картина рецидивно-диссеминированного рака молочной железы отличается значительным разнообразием. Более 2/3 больных на момент выявления прогрессирования имеют те или иные клинические проявления. Бессимптомное течение наблюдается у 1/3 больных, причем наиболее часто при скелетных метастазах, а наиболее редко - при метастатическом поражении органов грудной клетки.

2. У больных рецидивно-диссеминированным раком молочной железы наиболее часто встречаются метастатическое поражение скелета (38,3±0,2%), легких (26,4±0,2%), а также местный рецидив (24,4±0,2%). Местный рецидив, метастазирование в скелет и печень не связаны с повышенным риском поражения других органов. Между поражением кожи, мягких тканей, периферических лимфоузлов, а также между поражением легких и плевры существует достаточно высокая степень ассоциации.

3. Возраст больных и особенности лечения первичной опухоли не определяют повышенный риск смерти при прогрессировании рака молочной железы. К наиболее значимым факторам риска смерти при рецидивно-диссеминированном раке молочной железы следует отнести наличие поражения регионарных лимфоузлов при первичной опухоли (Ы2-Ы3), короткий интервал между окончанием первичного лечения рака и прогрес-сированием данного заболевания, а также метастатическое поражение печени и ЦНС при прогрессировании рака.

4. Морфологические признаки первичной опухоли оказывают определенное влияние на клинико-биологические особенности рецидивно-дисеминированного рака молочной железы: вероятность появления местного рецидива возрастает при наличие инвазии капсулы лимфоузлов и перинодальной клетчатки (0111=4,9; р<0,01); вероятность поражения печени (0111=5,7; р<0,05) и легких (ОШ=2,4; р<0,05) при прогрессировании РМЖ достоверно возрастает при наличии 3 степени злокачественности первичной опухоли; риск метастатического поражения легких возрастает при инфильтрирующем дольковом раке (ОШ=2,2; р<0,01).

5. При амплифицирующем фенотипе первичной опухоли, в случае развития прогрессирования процесса, повышается вероятность поражения кожи (ОШ=7,7; р<0,01) и периферических лимфоузлов (ОШ=2,8; р<0,05). При люминальном А фенотипе снижается риск возникновения местного рецидива (0111=0,4; р<0,05). При наличии тройного негативного фенотипа первичной опухоли, в случае развития рецидивно-диссеминированного рака, достоверно возрастает риск смерти.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С клинических позиций целесообразно разделение диссеминированного (метастатического) рака молочной железы на первично-диссеминированный и рецидивно-диссеминированный. Рецидивно-диссеминированный рак, в свою очередь, целесообразно разделять на 5

групп: с изолированным местным рецидивом (1), с внеорганными опухолевыми поражениями (2), с метастазами в легкие и плевру (3), с метастазами в печень (4) и с метастатическим поражением ЦНС (5).

2. У больных с впервые диагностированным рецидивно-диссеминированным раком молочной железы для определения прогноза целесообразно использовать метод, при котором балльную оценку от 1 до 5 получает признак «зона метастатического/опухолевого поражения» и от 0 до 1 признаки «длительность первичной ремиссии» и «метастатическое поражение регионарных лимфоузлов при первичной опухоли» после чего баллы суммируются. Больные, имеющие 4 и менее баллов имеют достаточно низкий риск смерти при прогрессировании РМЖ и могут быть условно включены в группы с относительно благоприятным прогнозом. У больных с 5 и более баллами следует ожидать неблагоприятный прогноз.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Косых Н.Э., Литвинов К.А., Мокшина Е.А. Принципы балльной оценки остеосцинтигафии больных со скелетными метастазами рака молочной железы. «Современная онкология: достижения и перспективы развития». Российская научно-практическая конференция с международным участием посвященная 30-летию НИИ онкологии СО РАМН., 10-11 сентября 2009., Томск. Сибирский онкологический журнал 2009, Приложение №2.- С.123.

2. Литвинов К.А., Косых Н.Э., Мрачковская А.И., Потапова Т.П., Мокшина Е.А. Балльная система оценки остеосцинтиграмм в диагностике костных метастазов у больных раком молочной железы. «Проблемы современной онкологии». Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием 9-10 июня 2009 г., Барнаул, 2009,- С.98-99.

3. мокшина Е.А., Косых Н.Э., Ткачев A.B., Брянцева А.И., Чудновский К.В. О распространении рака молочной железы в Хабаровском крае. Сборник трудов Региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы онкологии в Дальневосточном регионе». г.Хабаровск, 29-30 сентября 2009 г.Хабаровск: ДВГМУ, 2010,- С.72-75.

4. Косых Н.Э., Мокшина Е.А., Ткачев A.B., Марочко А.Ю. Патогенетические формы рака молочной железы: эпидемиологическая характеристика. Сборник трудов Региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы онкологии в Дальневосточном регионе». г.Хабаровск, 29-30 сентября 2009 г.Хабаровск: ДВГМУ, 2010.- С.75-80.

5. Косых Н.Э., Литвинов К.А., Потапова Т.П., Мокшина Е.А., Гостюшкин В.В. Изучение с помощью автоматизированного компьютерного анализа сцинтиграмм скелета больных с диссеминированным раком молочной железы. Сборник трудов региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы онкологии в Дальневосточном регионе». г.Хабаровск, 29-30 сентября 2009 г.Хабаровск: ДВГМУ, 2010,- С.121-125.

6. Косых Н.Э., Иванова Е.А., Коломейцева C.B. Факторы риска смерти при рецидивно-диссеминированом раке молочной железы.Х1 Международный конгресс 29-31 мая 2012 г. «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения», Хабаровск 2012.- С.47-49.

7. Косых Н.Э., Иванова Е.А., Литвинов К.А., Потапова Т.П. Особенности локализации метастазов у больных рецидивно-дисеминироваиным раком молочной железы. Дальневосточный медицинский журнал.-2012.- №4. - С.53-54.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ОШ — отношение шансов РМЖ - рак молочной железы

РДРМЖ - рецидивно-диссеминированный рак молочной железы

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. ■ Заказ № 2933. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88