Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинические и биохимические аспекты применения комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином у больных с метаболическим синдромом

На правахрукописи

БАХМАТОВА ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ

ЭНАЛАПРИЛОМ С ТРИМЕТАЗИДИНОМ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.00.06. - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень - 2004

Работа выполнена в филиале ГОСУДАРСТВЕННОГО УЧРЕЖДЕНИЯ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ИНСТИТУТА КАРДИОЛОГИИ ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА СО РАМН

«Тюменский кардиологический центр»

Научный руководитель:

Научный консультант: Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гапон Людмила Ивановна

кандидат медицинских наук Петелина Татьяна Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Малишевский Михаил Владимирович

доктор медицинских наук, профессор Голевцова Зарета Шамиловна

Ведущая организация:

Челябинская государственная медицинская академия

2004 года в

Защита состоится « заседании диссертационного совета Д.208.101.01. в зале ученого совета при Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования Тюменской государственной медицинской академии по адресу: 625023 РФ, г. Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан *

2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Фролова О.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Метаболический синдром (МС) по своей распространенности (до 35%) и последствиям для сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности может быть в полной мере отнесен к числу социально значимых заболеваний (Вопога Е. et al., 1998; Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2003).

Взаимосвязанное сочетание артериальной гипертонии (АГ), инсулинорезистентности/гиперинсулинемии (ИР/ГИ), абдоминального ожирения (АО) и дислипидемии (ДЛП), являющихся основными компонентами МС, значительно увеличивает риск развития и прогрессирования атеросклеротических сосудистых заболеваний, в первую очередь, ИБС. Установлено, что у больных с МС смертность от ИБС в 2-4 раза выше, чем в общей популяции (Gerstein H.C., 1999).

Важную роль в увеличении сердечно-сосудистых осложнений при МС играет АГ, распространенность, которой составляет более 50% (Карпов Ю.А., 2001). ГИ, лежащая в основе МС, посредством многочисленных и сложных механизмов, обеспечивает повышение уровня АД, способствует развитию дисфункции эндотелия сосудов, пролиферации гладкомышечных клеток, окислительной модификации ЛПНП, повышающей, их атерогенные свойства, нарушению процессов гемокоагуляции, что, в конечном итоге, ведет к прогрессированию атеросклеротического повреждения сосудов и развитию ИБС (Бутрова С.А., 2001; Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2002).

В ответ на ИР/ГИ, развивается состояние длительной гипергликемии (состояние "глюкозотоксичности"), которое приводит к снижению секреторного ответа на

повышенной концентрацией глюкозы в крови, что способствует развитию нарушенной толерантности к углеводам и, в конечном итоге, СД типа 2 (Балаболкиы М.И., 2003; Метельская В.А., 2003).

Наиболее значимыми факторами, сокращающими продолжительность жизни больных СД, являются поздние сосудистые осложнения, риск развития которых возрастает с длительностью диабета. Особого внимания заслуживает автономная нейропатия, для которой, при нарушении иннервации сердца, характерно наличие безболевой ишемии миокарда (ББИМ), предшествующей безболевому инфаркту, АГ с чрезмерным повышением АД в ночные часы, удлинении интервала Q-T с развитием смертельных аритмий. По данным ряда авторов, риск внезапной смерти у больных, имеющих ББИМ, повышается в 5-6 раз, аритмий в 2 раза, развития инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности - в 1,5 раза (Верткий А.Л. и соавт., 1995; Строков И.А., Аметов А.С., 1998; Marchant B. et al., 1993).

В последние годы интенсивное изучение перекисного окисления липидов (ПОЛ) при СД типа 2 показало, что для данной патологии характерно состояние "окислительного стресса", индуцированного образованием свободных радикалов и снижением активности эндогенной системы антиоксидантной защиты (АОЗ) (Ланкин В.З. и соавт., 2000; Patel K.P. et al., 2001). Кроме того, имеет значение существующая мембранная коннегпщ^ пртргрнр-ш первичной

хронической постепенно стимуляцию

гипертензии, в основе которой лежит нарушение структуры и ионтранспортной функции клеточных мембран, проявляющееся неспособностью поддерживать внутри клетки нормальные величины градиента концентраций основных ионов — К+, Са2+ и М§2+ по отношению к внеклеточной среде. По мнению Ю.В. Постнова, ИР при МС связана с кальциевой перегрузкой клеток как следствия недостаточности мембранной регуляции внутриклеточного распределения этого иона, а ГИ рассматривается как мера компенсации высокой ИР в целях сохранения клеточной функции (Постнов Ю.В., 1995, 2000).

Учитывая данные позиции, изучение мембранно-клеточного метаболизма у больных с МС, несомненно, позволит расширить представления о патогенезе заболевания.

Известно, что у больных с МС синтез ацетил-КоА в митохондриях кардиомиоцитов идет преимущественно за счет окисления свободных жирных кислот (СЖК) и/или кетоновых тел. При этом уменьшается поглощение глюкозы клетками и снижается скорость гликолиза. В связи с этим, целесообразным становится использование препаратов, тормозящих в-окисление СЖК и активирующих окислительное декарбоксилирование, каким является миокардиальный цитопротектор триметазидин. В связи с уникальным механизмом действия и опубликованными данными об опосредованном влиянии триметазидина на процессы ПОЛ у больных с ИБС за счет повышения активности антиоксидантных ферментов (Ланкин В.З., 2001; У1а-Негйиа1а S, 1994) определенный интерес представляет изучение клинической эффективности триметазидина и его влиянии на метаболические и мембранно-клеточные компоненты у больных с МС.

В настоящее время приоритетной группой антигипертензивных препаратов у больных с МС являются иАПФ. В основе гипотензивного действия иАПФ лежит блокада РААС, активация которой у больных СД типа 2 является одним из основных звеньев патогенеза АГ. Кроме того, установлено, что иАПФ улучшают функцию эндотелия, положительно влияют на процессы мембранно-клеточного метаболизма и повышают чувствительность тканей к инсулину (Ке1ёаг S. et а1., 1992; Мычка В.Б., Чазова И.Е., 2004).

С этих позиций, комбинированная терапия иАПФ - эналаприлом и миокардиальным цитопротектором - триметазидином у больных с изучаемой патологией представляется наиболее рациональной и перспективной.

Таким образом, изучение особенностей суточного профиля АД и ЭКГ, углеводного и липидного спектра плазмы крови, мембранно-клеточного метаболизма, а так же уточнение характера их взаимосвязей позволит расширить представление о патогенезе МС и оценить клиническую эффективность комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином.

В связи с актуальностью изучаемой нами проблемы в настоящей работе поставлена цель - исследовать суточный профиль АД и ЭКГ, оценить их взаимосвязь с отдельными компонентами метаболических нарушений (МН) и показателями мембранно-клеточного метаболизма, а так же изучить в сравнительном аспекте клиническую эффективность комбинированной терапии

иАПФ - эналаприлом с миокардиальным цитопротектором - триметазидшюм и эналаприлом с плацебо у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности показателей суточного профиля АД на основании данных СМАД у больных АГ в сочетании с ИБС по сравнению с аналогичными показателями у больных АГ в рамках МС.

2. Оценить взаимосвязь показателей суточного профиля АД и ЭКГ между собой, а так же с клиническими и биохимическими проявлениями МН (гипергликемией, степенью АО, ДЛП) у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

3. Изучить параметры окислительного метаболизма (ПОЛ, АОЗ), активность ферментов трансмембранного транспорта ионов (Ыа -К -АТФ-азы, М§2+-АТФ-азы, Са2+-АТФ-азы) и концентрацию внутриклеточных электролитов (Ыа+, К+, Са2+) в эритроцитах и тромбоцитах у больных АГ в сочетании с ИБС по сравнению с аналогичными параметрами у больных АГ в рамках МС и оценить их взаимосвязь с показателями суточного профиля АД и ЭКГ.

4. Изучить параметры липидного спектра плазмы крови у больных АГ в сочетании с ИБС по сравнению с вышеописанными параметрами у больных АГ в рамках МС и оценить их взаимосвязь с показателями суточного профиля АД и ЭКГ.

5. Изучить в сравнительном аспекте клиническую эффективность комбинированной терапии иАПФ — эналаприлом с миокардиальным цитопротектором - триметазидином и эналаприлом с плацебо и оценить влияние комбинированной терапии на биохимические, метаболические и ЭХО КГ параметры у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

Научная новизна:

В настоящей работе проведено исследование параметров суточного профиля АД и ЭКГ, оценена их взаимосвязь с отдельными компонентами МС (гипергликемией, степенью АО, дислипидемией) и показателями мембранно-клеточного метаболизма (на примере двух клеток: эритроцита и тромбоцита) у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

На основании сравнительного анализа данных СМАД больных АГ в сочетании с ИБС и больных АГ в рамках МС, выявлены особенности суточного профиля АД: снижение ДАД в дневное время суток и, как следствие, повышение пульсового АД, которое является независимым предиктором смертности от сердечно-сосудистых заболеваний; уменьшение ЧСС в течение всех временных интервалов (сутки, день, ночь) и ДП в среднем за сутки, обусловленное уменьшением чувствительности рецепторов к катехоламинам и усугублением автономной нейропатии, а так же увеличение скорости УП ДАД, способствующее повышению риска развития ранних утренних сердечнососудистых осложнений у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

Параллельно оценена клиническая эффективность и влияние на параметры мембранно-клеточного метаболизма комбинированной терапии иАПФ -эналаприлом (в индивидуально подобранной дозе) с миокардиальным цитопротектором триметазидином (в суточной дозе 60 мг) и эналаприлом с

плацебо у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС в зависимости от степени выраженности сопутствующих метаболических нарушений (с учетом суточного индекса САД и ДАД, уровня гликемии, степени АО и дислипидемии). Установлен более выраженный гипотензивный эффект комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином в отношении ДАД ночного, ИВ ДАД, ИП САД и ДАД, среднесуточного ДП в целом по группе и антиишемический эффект в подгруппах больных, имеющих нарушенный СИ САД, удовлетворительную компенсацию СД, коэффициент ОТ/ОБ более 1,0 и уровень ХС ЛПВП менее 50 мг/дл, обусловленные, в определенной степени, стабилизацией мембранно-клеточных нарушений.

Практическая значимость работы:

Параллельная методика СМАД и СМЭКГ дает возможность получать наиболее полную информацию о характере изменений параметров суточного профиля АД и ЭКГ, их взаимосвязей, а так же проводить адекватный контроль за гемодинамическими показателями и эффективностью проводимой гипотензивной и антиангиналыюй терапии у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

Анализ проведенного обследования позволил расширить представление об эффективности, проводимой комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином и рекомендовать ее для лечения больных АГ в сочетании с ИБС на фоне МС, особенно, имеющих нарушенный суточный профиль САД, удовлетворительную компенсацию СД, более выраженное АО и низкий уровень ХС ЛПВП.

Учитывая выявленное мембранно-стабилизирующее действие комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином, рекомендовано использовать данную комбинацию препаратов с целью воздействия на мембранно-клеточный механизм заболевания у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных АГ в сочетании с ИБС в сравнении с больными АГ в рамках МС, выявлены особенности суточного профиля АД, которые выражаются в достоверном снижении среднесуточного и среднедневного уровня ДАД, повышении пульсового АД в дневное время суток, уменьшении ЧСС во все временные интервалы суток и увеличении скорости УП ДАД.

2. Показатели суточного профиля АД у больных АГ в сочетании с ИБС при МС взаимосвязаны с показателями суточного профиля ЭКГ, а так же с метаболическими и мембранно-клеточными параметрами. Характер выявленных взаимосвязей подтверждает патогенетическую значимость мембранно-клеточных нарушений в формировании и прогрессировании АГ и ИБС в рамках МС.

3. Комбинированная терапия эналаприлом с триметазидином у больных АГ в сочетании с ИБС на фоне МС обладает выраженными клиническими, метаболическими и мембранно-стабилизирующими эффектами.

Внедрение в практику:

Результаты исследований используются в работе клиники Тюменского кардиологического центра, в лекционных курсах и на практических занятиях на кафедре кардиологии Тюменской государственной медицинской академии.

Апробация работы: Отдельные материалы диссертационной работы представлены в виде стендовых и устных докладов на ежегодных конференциях "Актуальные проблемы кардиологии" (Тюмень 2001, 2002, 2003); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва 2001); на Всероссийской научно-практической конференции (Москва 2001); на IV молодежной научной конференции СО РАМН (Новосибирск 2002).

По теме диссертации опубликовано 10 работ в отечественной печати.

Структура и объём работы: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 1 главы собственных исследований, заключения, вьюодов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 92 отечественных и 136 зарубежных источников. Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста, содержит 60 таблиц и 8 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 120 человек мужского и женского пола в возрасте от 38 до 63 лет с МС. Из них основную группу составили 82 пациента, страдающих АГ в сочетании с ИБС в рамках МС (АГ I - III степени, СД 2 типа или НТТГ, АО, ИБС, стабильная СН II - III ФК). Группу сравнения представили 38 больных АГ в рамках МС (AT I - III степени, СД 2 типа, АО).

Критерии включения больных в группу исследования:

1. Обязательным компонентом являлось наличие у больных АГ. Верификация диагноза АГ и стратификация больных по группам риска осуществлялась на основании критериев ВОЗ - МОАГ (2001).

2. Нарушенный тест толерантности к углеводам (гликемия через 2 часа после нагрузки глюкозой 7,8 - 11,1 ммоль/л) или сахарный диабет 2 типа в состоянии хорошей (гликемия натощак <6,1 ммоль/л, после еды <8,0 ммоль/л, аглюкозурия) и удовлетворительной (гликемия натощак <7,8 ммоль/л, после еды <10,0 ммоль/л, суточная глюкозурия <0,5%) клинико-лабораторной компенсации по критериям European Diabetes Policy Group (1998 - 1999)

3. Абдоминальная форма ожирения. При оценке АО и степени ожирения использовали критерии, разработанные Международной группой по ожирению (IOTF WHO): избыточная масса тела (предожирение) при ИМТ 25,0 - 29,9 кг/м2, ожирение I степени при ИМТ 30,0 - 34,9 кг/м2, II степени при ИМТ 35,0 -39,9кг/м2, III степени при ИМТ >40,0 кг/м2. АО выставляли при ОТ у мужчин ->102 см, у женщин - >88 см, при величине ОТ/ОБ у мужчин > 1,00, у женщин > 0,85.

4. ИБС, стабильная СН I - III ФК на основании классификации, принятой координационным советом ВКНЦ (1984г.) с определением IV ФК стабильной СН по классификации Канадской ассоциации кардиологов.

Группы больных были сопоставимы по полу, возрасту, офисному АД, степени АГ, СД, АО.

Краткая клиническая характеристика групп обследованных больных представлена в таблице 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика групп обследованных больных

Показатель Основная группа(п=82) Группа сравнения(п=38)

Пол, м/ж 9/73 9/29

Возраст, годы 55,8 ± 0,46 53,7 ± 0,97

Степень АГ I степень 6 (7,2%) 3 (7,9%)

II степень 31 (37,3%) 19 (50,0%)

III степень 45 (54.8%) 16(42,1%)

Офисное САД, мм рт ст. 160,7 ±2,34 156,1 ±2,40

Офисное ДАД. мм рт ст. 95.2 ± 1,20 95,4 ± 1,16

Длительность АГ, голы 13.2 ±0.76 12,7 ± 1,24

Наследственность по АГ 46 (55.4%) 20 (55.5%)

СД 2 типа 78 (95.1%) 38(100%)

НТТГ 4 (4 9%) 0

Гликемия, ммоль/л 7.510 23 6.8 + 0.15

Длительность СД, годы 8,2 ± 0.65 7,6 + 0.90

Наследственность по СД 42 (57,5%) 16(42.1%)

ИМТ, кг/м- 33,9 ± 0,49 33,2 ± 0,74

ОТ, см 106,0 ± 1,20 109,3 ±1,49

ОТ/ОБ, ед. 1.01 ±0,009 0,99 ±0,009

Наследственность по АО 40 (54,7%) 19(50,0%)

ИБС стабильная СН II ФК 74 (90,2%) 0

III ФК 8 (9.8%) 0

Наследственность по ИБС 40 (54,7%) 18 (47,3%)

Примечание:различия в группахбальныхнедостоверны (р>0,05)

Обследование проводилось на фоне соблюдения диеты № 9, приема ПССП, отмены ранее проводимой антиангиальной и гипотензивной терапии в течение 3 суток, за исключением ситуационного приема сублингвального НГ для купирования ангинального статуса и приема клонидина при АД более 200/120 мм рт. ст.

Клиническое обследование на уровне 1 этапа двухэтапной схемы дифференциальной диагностики АГ исключало наличие у больных симптоматической АГ. Анализ жалоб, данных анамнеза и проведение нагрузочных тестов исключали наличие ИБС у больных группы сравнения.

С целью определения степени тяжести СД 2 типа, уровня компенсации углеводного обмена, коррекции пероральной сахароснижающей терапии и уточнения степени выраженности микроангиопатий (диабетической ретинопатии, нефропатии, нейропатии, ангиопатии нижних конечностей) все пациенты были осмотрены узкими специалистами (эндокринологом, окулистом, неврологом, урологом).

У части больных были использованы дополнительные методы исследования, составляющие 2 этап схемы диагностики АГ (изотопная ренография, радионуклидная аортография, экскреторная урография и др.).

После обследования, включенные в программу медикаментозного лечения пациенты, методом порядковых номеров были рандомизированы на 2 группы. На 1 этапе (3 недели) пациенты обеих групп получали одинаковую базисную терапию - эналаприл (Эднит, фирма "Gedeon Richter", Венгрия) в индивидуально подобранной дозе от 5 до 40 мг в сутки (общая средняя доза 19,16±1,44 мг в сутки). Средние дозы эналаприла раздельно по группам достоверно не различались. На 2 этапе (3 недели) к терапии были добавлены: в первой группе (n=43) - триметазидин (Предуктал, Les Laboratories Servier, Gidy-France) в дозе 60 мг в сутки, в виде трехкратного приема с интервалом в 6 часов, во второй группе (n=21) - плацебо. В качестве плацебо использовались таблетки, полностью идентичные по внешним и органолептическим признакам основному препарату - триметазидину 20 мг.

Контрольное обследование проводилось через 3 недели монотерпии эналаприлом и через 3 недели комбинированной. терапии эналаприлом/триметазидином, эналаприлом/плацебо. Клиническую

эффективность проводимой терапии оценивали по динамике показателей офисного АД; суточного профиля АД (по данным СМАД); по динамике клинической картины (количество приступов стенокардии напряжения в неделю и количество таблеток нитроглицерина, принятого за неделю); суточного профиля ЭКГ (по данным СМЭКГ); по результатам ВЭМП; по наличию и выраженности побочных эффектов.

Методы исследования:

1. Всем больным проводился параллельный метод СМАД. и СМЭКГ, который осуществляли с помощью автоматического программируемого аппарата АОЗТ «ИНКАРТ», комплекса «Кардиотехника» (Санкт-Петербург) в течение 24 часов по стандартной методике. Рассчитывали: показатели САД и ДАД, ЧСС, ДП, показатели «нагрузки давлением» - ИВ и ИП САД и ДАД, вариабельность АД (по стандартному отклонению от среднего значения АД), суточный индекс (СИ) САД и ДАД, величину и скорость УП САД и ДАД; при наличии ишемических изменений по ЭКГ анализировали общее количество и суммарную продолжительность ишемии миокарда за сутки, количество и продолжительность эпизодов болевой и безболевой ишемии, при физических нагрузках, в состоянии покоя, в дневное, ночное время, в период с 4 до 10 часов, а так же величину смещения сегмента ST.

2. Для уточнения диагноза ИБС анализировали анамнез заболевания, наличие и характер болевого синдрома, переносимость физических нагрузок, результаты инструментальных методов исследования (ВЭМП, ТЧПЭС, сцинтиграфия миокарда ЛЖ, суточное мониторирование ЭКГ).

ВЭМП выполняли по методике ступенчатой, непрерывно возрастающей нагрузки. Продолжительность каждой ступени составляла 3 минуты.

ТЧПЭС левого предсердия выполняли по методике непрерывно-возрастающей ступенчатой стимуляции с частотой 100-120-140-160 импульсов в минуту с оценкой глубины депрессии сегмента ST, количества отведений в которых она регистрировалась на первой и второй минуте каждой ступени стимуляции и в первых постстимуляционных комплексах.

Перфузионная сцинтиграфия миокарда с радиоактивными фармакологическими препаратами в сочетании с ТЧПЭС или ВЭМП с регистрацией ранних и поздних отсроченных изображений проводилась для визуализации преходящей ишемии миокарда, выявления ее локализации и распространенности.

3. Двухмерная ЭХО КГ проводилась на аппарате "Aloka SSD-650" (Япония) с датчиками ASU 32CWD-3 (частота 3 МГц). Диагностировали наличие и выраженность гипертрофии миокарда, конечно-диастолический размер (КДР), конечно-систолический размер (КСР) ЛЖ, толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), фракцию выброса (ФВ), измеренные в М-режиме по критериям RENN.

Рассчитывали: ММЛЖ по формуле Devereax R.V. ММЛЖ = 0,8 х [1,04 х (МЖП+ЗСЛЖ+ КДР)3 - КДР3] + 0,6 (г/м). Индекс ММЛЖ (г/м2) = ММЛЖ / площадь поверхности тела больного; относительную толщину стенок (ОТС) рассчитывали по формуле: ОТС = (МЖП+ЗСЛЖ)/КДР; общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) по формуле: ОПСС = 80 х АД среднее / МО (ЦИН.ССМ-5), где АД среднее = ((САД - ДАД)\3 + ДАД).

4. Специальные биохимические методы исследования.

1). Показатели липидного спектра плазмы крови определяли на автоматическом биохимическом анализаторе "Eos-Bravo" производства "Hospitex Diagnostics" (Италия-Швейцария), с использованием стандартных диагностических наборов. Определяли: уровень ОХС, ХС ЛПВП, ТГ. Рассчитывали: ХС ЛПНП по формуле W.Friedevvald и соавт.: ХС ЛПНП (мг/дл) = ОХС - ТГ/5 - ХС ЛПВП; ХС ЛПОНП (мг/дл) = ТГ (мг/дл)/5; коэффициент атерогенности (КА) по Климову А.Н.: КА (у.е.) = (ОХС-ХС ЛПВПУХС ЛПВП.

2). Определение содержания продуктов ПОЛ в эритроцитах и тромбоцитах: диеновых коньюгатов (ДК) (Стальная И.Д., Гаврилов В.Б., 1988); малонового диальдегида (МДА) (Стальная И.Д., Гаришвили Е.Г., 1977); шиффовых оснований (ШО) (по методу Bidlack в модификации Мссрсона Ф.З. и др., 1984).

3). Исследование показателей антиоксидантной защиты (АОЗ) в эритроцитах и тромбоцитах: определение активности супероксиддисмутазы (СОД) (Чумаков В.Н. и Осинская Л.Ф. в модификации Верболович В.П. с сотр., 1987); каталазы (Короток М.А и сотр., 1988).

4). Определение активности ферментов трансмембранного транспорта ионов Na*-K\ Са2\ Mg2t- АТФ -азной активности в мембранах эритроцитов и тромбоцитов (Казенное A.M. и соавт. 1984)

5). Определение уровня натрия и калия в эритроцитах методом пламенной фотометрии.

6). Определение уровня кальция в эритроцитах и тромбоцитах с использованием стандартных наборов «Лахема» для определения кальция.

Методы статистического анализа:

Анализ полученных данных проводился с использованием пакета стастистических программ SPSS for Windows (версия 11.5), редактора электронных таблиц MS Excel 2000 SR-2. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в зависимости от параметров распределения использовались непарный критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни.

Непрерывные переменные представлены в виде М ± SE (среднее ± стандартная ошибка) вне зависимости от использовавшегося критерия. Для выявления связи между переменными использовали коэффициент линейной корреляции Спирмена, многофакторный пошаговый регрессионный анализ. Сравнение показателей до и после лечения при нормальном распределении проводилось с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) с применением метода множественных сравнений (критерий Бонферрони). При ненормальном распределении использовали непараметрический критерий Фридмана и Вилкоксона (критерий Бонферрони). Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05, где минимальная достоверность различий составила 95%.

Исследование было проведено на базе научно-клинического отделения артериальной гипертонии (руководитель отделения - заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор Л.И. Гапон) Тюменского кардиологического центра - филиала ГУ НИИК ТНЦ СО РАМН (директор - д.м.н., профессор Кузнецов В.А.).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Первой задачей нашего исследования явилась сравнительная характеристика параметров суточного профиля АД больных АГ в сочетании с ИБС и больных АГ в рамках МС по данным СМАД.

Таблица 2

Сравнительная характеристика среднесуточных величин САД и ДАД

Мм рт. ст. Больные АГ (п=38) Больные АГ с ИБС (п=82) Р

САД (24) 139,86 ±2,198 138.27 ± 1,927 Н/д

САД (дн) 143.38 ±2.106 144.96 ± 1,999 Н/д

САД(нч) 133,04 ±2,664 131,51 ± 1,975 Н/д

ДАД (24) 82,16 ±1,263 78,41 ±1.097 0,007

ДАД (дн) 85,33 ± 1,339 82,07 ± 1,055 0.015

ДАД(нч) 75,74 ± 1,450 74,02 ± 1,214 Н/д

Анализ данных СМАД (таблица 2) показал, что больные АГ и больные АГ в сочетании с ИБС в рамках МС не имели достоверных различий по САД во

все временные интервалы суток и средненочному ДАД. Достоверно более низкие значения среднесуточного и среднедневного ДАД зарегистрированы у больных АГ в сочетании с ИБС.

При дальнейшем изучении показателей суточного профиля АД выявлено, что ИВ ДАД, отражающий «нагрузку давлением», в дневное время (р<0,01) и в среднем за сутки (р<0,01) достоверно ниже у больных АГ в сочетании с ИБС при МС. ИВ САД и ИВ ночного ДАД в изучаемых группах достоверно не отличались.

Установленным фактором риска поражения "органов-мишеней" и независимым предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности является пульсовое АД (УегёессЫа Р. й а1., 2001, /ашсИей! А. й а1., 2002). У обследуемых нами больных АГ в сочетании с ИБС при МС выявлен достоверно более высокий уровень дневного пульсового АД .(62,88+1,422 против 58,04+1,745, р<0,05) без статистически значимых различий по среднесуточному и средненочному уровню пульсового АД.

Таблица 3

Сравнительная характеристика ЧСС и ДП у больных АГ в сочетании с

ИБС и больных АГ при МС

Показатель Больные АГ (п=38) Больные АГ с ИБС (п=82) Р

ЧСС (24). уд/мин 80.01 ± 1.595 73.34 ± 1.080 0.002

ЧСС (дн). уд/мин 85.22 ± 1.615 80.33 ± 1,161 0,038

ЧСС (н'О, уд/мин 70.16 ± 1,469 65,64 ± 1,068 0,027

ДП (24) 112.37 ±3,293 101,16 ±2,055 0.007

ДП (дн) 122.61 ±3,380 116,09 ±2,300 Н/д

ДП(нч) 93.85 ± 3.097 86.23 ± 2,008 0.058

Анализ среднесуточной ЧСС и ДП по данным СМАД, представленный в таблице 3, показал, что у больных АГ в сочетании с ИБС ЧСС во все временные интервалы суток статистически достоверно ниже, чем у пациентов, страдающих АГ в рамках МС. Кроме того, у больных АГ в сочетании с ИБС выявлены достоверно более низкие значения среднесуточного ДП и тенденция к снижению ДП в ночное время.

Большое клиническое значение имеют и такие характеристики суточного профиля АД, как величина и скорость утреннего повышения АД, наиболее 'значимой из которых является скорость, так как абсолютные величины утреннего АД не всегда совпадают с максимальными значениями (Meredith P.A. et al.,1995).

Таблица 4

Сравнительная характеристика величины и скорости утреннего подъема

(УП) АД у больных АГ в сочетании с ИБС и больных АГ при МС

Показатель Больные АГ (п=38) Больные АГ с ИБС (п=82) Р

Величина УП САД 42.21 ±2,766 39,34 ±2,281 Н/д

Величина УП ДАД 28,97 ± 1,814 25,77 ± 1,367 Н/д

Скорость УП САД 29,15 ± 3,286 30,35 ±6,211 0.053

Скорость УП ДАД 21.36 ±2,552 30,71 ± 10.140 0.006

Анализируя данные СМАД, представленные в таблице 4, следует отметить, что величины УП САД и ДАД в группах обследуемых больных

достоверно не отличались, тогда, как скорость УП ДАД оказалась достоверно более высокой у больных АГ в сочетании с ИБС, чем в группе сравнения. Кроме того, была выявлена тенденция к повышению скорости УП СЛД в основной группе больных, приближающаяся к уровню статистической значимости.

Анализ данных СМАД показал, что достоверных различий вариабельности САД и ДАД в группах обследуемых больных выявлено не было.

В настоящее время большое значение придается нарушениям суточного ритма АД. Недостаточное снижение АД в ночное время является документированным фактором риска развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений и ассоциируется с более чем 20-кратным увеличением риска смерти по сравнению с пациентами с сохранным суточным ритмом АД (Nakano S. et al., 1998, Verdecchia P. et al., 1997). Анализ суточного индекса по данным СМАД показал, что в обеих группах нарушенный суточный ритм САД (СИ типа "non-dipper", "night-peaker" и "over-dipper") имели более половины больных - 58,0% больных с МС и 76,3% больных АГ с МН, а различные нарушения суточного ритма ДАД в основной группе были выявлены в 49,4% случаев и в 57,9% в группе сравнения.

Таким образом, рассмотрев данные СМАД в группе больных АГ в сочетании с ИБС по сравнению с группой больных АГ в рамках МС, отмечено, что наличие ИБС, стабильной СН, привносит ряд особенностей в характеристику показателей суточного профиля АД. Основными статистически значимыми отличительными признаками больных АГ в сочетании с ИБС явились снижение среднесуточных и среднедневных величин уровня ДАД и ИВ ДАД, сопровождающееся повышением среднедневного пульсового АД, что может свидетельствовать о снижении эластичности стенок,. артерий и изменении их структуры, усугубляющихся на фоне метаболических нарушений и являться важными предикторами сердечно-сосудистой смертности у больных АГ с ИБС в рамках МС. Достоверное снижение ЧСС во все временные интерваты суток и дневного ДП, может быть следствием нарастания автономной нейропатии со снижением рецепторной чувствительности к катехоламинам и ингибированием симпатической активности в отношении всех отделов сосудистого русла на фоне прогрессирования метаболических нарушений. Кроме того, достоверное увеличение скорости УП ДАД и преобладание лиц с нарушенным суточным ритмом САД дает основание рассмагривать больных АГ в сочетании с ИБС в качестве группы очень высокого риска развития сердечно-сосудистых катастроф, особенно в ранние утренние часы.

На основании корреляционного анализа мы выявили тесные взаимосвязи показателей суточного профиля АД и ЭКГ у больных АГ в сочетании с ИБС при МС: отрицательные между уровнем САД, пульсовым АД, количеством и продолжительностью эпизодов ишемии миокарда (r от -0,400 до -0,504, р<0,05) и положительные между ЧСС, величиной, скоростью УП САД, количеством и продолжительностью безболевой ишемии в ранние утренние часы, а так же с

глубиной безболевой ишемии миокарда (г от 0,425 до 0,537, р<0,05), что свидетельствует о неразрывной взаимосвязи показателей суточного профиля ЛД и ЭКГ, определяя характер и выраженность клинических проявлений АГ и ИБС в рамках МС.

Кроме того, выявленные положительные взаимосвязи показателей суточного профиля АД и ЭКГ с ОТ, коэффициентом ОТ/ОБ и уровнем тощаковой гликемии (г от 0,227 до 0,545, р<0,05) отражают четкую зависимость клинических проявлений АГ и ИБС от степени выраженности сопутствующих метаболических нарушений.

При анализе показателей липидного спектра плазмы крови мы выявили достоверно более высокий уровень ОХС (основная группа: 240,84±5,408; группа сравнения: 220,51±5,966 мг/дл; р<0,05) и ХС ЛПВП (основная группа: 45,78± 1,816; группа сравнения: 39,57±1,942 мг/дл; р<0,05) у больных АГ в сочетании с ИБС, обусловленный, вероятно, не только количественными, но и качественными изменениями ЛП и возможным компенсаторным механизмом, направленным на стабилизацию процессов окислительной модификации ЛП. На основании корреляционного анализа выявлена статистически значимая отрицательная взаимосвязь между уровнем ТГ и СИ САД (г= -0,355, р<0,01) и положительные взаимосвязи между уровнем. ТГ, ХС ЛПВП, количеством потребляемого нитроглицерина и среднесуточным количеством безболевых эпизодов ишемии миокарда (г от 0,254 до 0,487, р<0,05), что подтверждает наличие неблагоприятного влияния ДЛП на формирование клинических особенностей течения АГ и ИБС у больных с МС.

Учитывая, что при данной патологии наблюдается активация процессов ПОЛ и снижение активности ферментативного звена АОЗ (Ланкин В.З и соавт., 2001; Соколов Е.И., 2002; Ра1е1 К.Р., Ы У., Шгоока У., 2001), определенный интерес представляет изучение показателей окислительного метаболизма в эритроцитах и тромбоцитах у больных с МС. Сравнительный анализ показал, что больные АГ в сочетании с ИБС имели достоверно более низкие уровни первичных продуктов ПОЛ - ДК в эритроцитах (основная группа: 70,40±2,530; группа сравнения: 84,21±3,229 ммоль/л.; р<0,01) и тромбоцитах (основная группа: 548,42±3 0,761; группа сравнения: 657,40±42,447 ммоль/л.; р<0,05) и достоверно более высокий уровень конечных продуктов ПОЛ - ШО (основная группа: 27,2б± 1,175; группа сравнения: 23,91±0,973 усл. сд.; р<0,05) и активности фермента первой линии защиты - каталазы (основная группа: 5,65±0,148; группа сравнения: 5,16±0,291 мкмоль/мин/мл; р<0,01) в эритроцитах, что может свидетельствовать, с одной стороны, об истощении биохимических ресурсов процессов липопероксидации в эритроцитах и тромбоцитах на фоне постоянного окислительного стресса, присущего всем составляющим МС, с другой стороны, возможной активации ферментативного звена АОЗ у больных АГ с ИБС в рамках МС, приводящей к торможению процессов ПОЛ.

Проведенный корреляционный анализ позволил выявить многочисленные взаимосвязи у больных АГ с ИБС при МС: положительные между уровнем ДК, МДА, ШО в эритроцитах и тромбощггах, ДАД, вариабельностью ДАД,

количеством и продолжительностью безболевой ишемии миокарда (г от 0,304 до 0,698, р<0,05) и отрицательные между уровнем ШО, активностью СОД, каталазы, СИ ДАД, вариабельностью САД и ДАД и глубиной безболевой ишемии (г от -0,287 до -0,469, р<0,05)

В качестве связующего звена между нарушениями липидного, углеводного обменов и АГ широко обсуждается мембранопатия с нарушением метаболизма внутриклеточного кальция (Кевгиск ЬЫ, 1993, Постнов ЮВ, 1995, 2000) С этих позиций нами была проведена сравнительная характеристика уровня внутриклеточных электролитов и активности транспортных АТФ-аз в мембранах эритроцитов и тромбоцитов у больных АГ в сочетании с ИБС и больных АГ при МС, но достоверных отличий обнаружено не было Однако проведенный корреляционный анализ выявил их тесную взаимосвязь с параметрами СМАД и СМЭКГ у больных АГ с ИБС Так, были обнаружены прямые взаимосвязи между активностью Ыа+-К+- и Саа+ -АТФ-аз, содержанием внутриклеточного кальция и натрия, СИ ДАД, вариабельностью САД, количеством, продолжительностью и глубиной ишемии миокарда (г от 0,299 до 0,938, р<0,01) и обратные взаимосвязи между активностью Ыа+-К+-и Са2+- АТФ-аз, скоростью УП САД и продолжительностью безболевой ишемии при физических нагрузках (г от -0,246 до -0,924, р<0,01)

Таким образом, установленные корреляционные взаимосвязи параметров СМАД и СМЭКГ с метаболическими компонентами, процессами ПОЛ, системы АОЗ, уровнем активности мембранносвязанных ферментов и концентрацией внутриклеточных ионов свидетельствуют о сочетанном влиянии вышеперечисленных процессов на формирование и прогрессирование АГ и ИБС у больных с МС

Оценив суточный профиль АД, липидный спектр плазмы крови, структурно-функциональное состояние эритроцитов и тромбоцитов с учетом характера их взаимосвязей, мы, в соответствии со следующей задачей, изучили возможность коррекции выявленных нарушений иАПФ - эналаприлом в сочетании с миокардиальным цитопротектором - триметазидином (в сравнительном аспекте с комбинацией эналаприла с плацебо)

Таблица 5

Сравнительная характеристика динамики САД и ДАД на фоне терапии эналаприлом с триметазидином и эналаприлом с плацебо у

больных АГ в сочетании с ИБС при МС

Ммрт. ст. 1 группа (п" 43) 2 группа (п-21)

До лечения 3 недели 6 недель До лечения 3 недели 6 недель

САДоф 160,11+3,23 150,34+3,35*** 139,25+2.32*** 153,57+3,98 141.90+3,69** 136.9013,75**

ДАД оф. 95,00±1,71 90,81+1,70** 85,46+1,55*** 92,1412,45 89,0411,78 81,4212,84**

САД (24) 139,70+2,43 135,36±2,91 130.80+2,69»» 139,1512,80 131,31+3,54 129,5513,12*

САД(лн) 146,45+2,71 141,19+3,26* 136,41+2,63»* 145,57+3,18 135,3512,97* 134,88+3,35*

САД(нч) 132,2412,44 128.61 ±2,82 124,05+3,04** 132,3612.86 126,68+4,45 123,7213,24*

ДАД (24) 79,94+1,51 76,3011,73** 73,00+1,42**» 77,6811 59 73,4712.01* 72,8311,78**

ДАД(дн) 83,21 + 1,54 79,72+1,86« 76,86+1,36* 81,6311,47 76,5711,86»* 76,3311,90**

ДАД(нч) 75,78+1.62 72.08+1,76»» 68.22+1,71 •** 73.1011,92 69,7812.36 69,8811,91

Примечание: здесь и далее: *-р< 0,05, **-р <0,01, ***- р <0,001 * - достоверность различий с показателями до лечения

Как следует из данных, представленных в таблице 5, у пациентов обеих групп к концу шестой недели терапии произошло достоверное снижение офисного АД, среднесуточных, среднедневных и средненочных показателей САД и ДАД, за исключением средненочного ДАД у больных второй группы, сохраняя уровень допустимого значения показателя для данной категории больных. Целевой уровень АД (<130/80 мм рт. ст.) на фоне монотерапии эналаприлом был, достигнут у 44% больных обеих групп, на фоне комбинации эналаприла с триметазидином у 58%, на фоне комбинации эналаприла с плацебо -у 55%.

Анализ ИВ и ИП гипертензии показал, что к концу шестой недели терапии статистически значимое снижение ИВ САД и ДАД во все временные интервалы суток (р<0,05), ИП САД в дневное и ночное время (р<0,05) и среднесуточного ИП ДАД за счет дневного показателя (р<0,01) зарегистрировано только у больных первой группы на фоне комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином. Во второй группе достоверно снизились только среднесуточный ИВ САД за счет дневного показателя (р<0,05) и среднедневной ИВ ДАД (р<0,05), ИП САД и ДАД достоверно не изменился.

Наше исследование показало, что на фоне проводимой терапии у пациентов обеих групп достоверной динамики ЧСС не наблюдалось. Статистически значимое снижение среднесуточного ДП за счет дневного показателя (р<0,05), было зарегистрировано у больных первой группы к концу шестой недели терапии, тогда как во второй группе достоверное снижение ДП произошло только в дневное время (р<0,01).

На фоне проводимой терапии, у больных обеих групп нами была проанализирована динамика пульсового АД, но достоверных изменений выявлено не было. Однако необходимо отметить, что на фоне комбинации эналаприла с триметазидином прослеживалась тенденция (р<0,08) к снижению пульсового АД в дневное время суток.

По данным СМАД, нами не было получено достоверных изменений вариабельности АД, величины, скорости утреннего подъема АД и суточного индекса САД и ДАД ни на фоне монотерапии эналаприлом, ни на фоне комбинированной терапии как с триметазидином, так и плацебо.

Следующим "этапом нашего исследования явилась сравнительная характеристика антиишемической эффективности комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином и плацебо у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

Анализ клинических проявлений стабильной СН у больных с МС (рисунок 1) показал, что статистически значимое уменьшение числа приступов стенокардии напряжения (р<0,05) и количества принятых таблеток нитроглицерина (р<0,05) зарегистрировано на шестой неделе лечения только у больных первой группы, на фоне комбинации эналаприла с триметазидином.

Рисунок 1. Динамика частоты приступов СН и потребности в НГ на фоне комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином- и эналаприлом с плацебо у больных АГ с ИБС в рамках МС

Анализ данных СМЭКГ показал, что 70% больных обеих групп имели безболевую ишемию миокарда, эпизоды депрессии сегмента 8Т, сопровождающиеся СН выявлены у 15% больных первой группы и у 10% второй группы, а эпизоды как болевой, так и безболевой ишемии миокарда были • обнаружены у 15% больных первой группы и 20% группы сравнения.

Таблица 6

Сравнительная характеристика количества болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда на фоне терапии эналаприлом с

Показатель 1 группа (п-23) 2 группа (п-12)

До лечения 3 нелепи 6 недель До лечения 3 недели 6 недель

Общее количество эпизодов/сутки 3,25+0,75 2,15+0,71 1,7510,71 2,40+0,74 2,ЗОЮ,57 2,00«,81

Количество болевых эпизод ов/сутки 0,50+0,22 0,3010,17 1,05+0,63 0,20+0,13 0,2010,13 0,10М,10

Количество безболевых эпизодов/сутки 2,75+0,71 1 85+0 61 0.7010,29« 2,2010,69 2,1010,54 1,9010,83

Количество болевых эпгоолов при ФН/сутхи 0,40+0,19 0,3010,17 0,90+0,52 0,2010,13 0.20Ю.13 0,10+0,10

Количество безболевых эпизодов при ФН/сутки 2.05+0,55 1 0^10.34 0,5010,27* 2 2010 69 2,1010,54 1,9010 83

Количество болевых эпизодов с 4 до 10 ч 0,1510,08 0,1010,06 0,4510,28 0,0010,00 0.10Ю.10 0,101010

Количество безболевых эпизодов с 4 до 10 ч 0,6510,25 045+0,22 0,3010,14 0,80+0,41 1,0010,42 0,30+0,15

Как следует из данных, представленных в таблице 6, у больных обеих групп исходное количество эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда статистически достоверно не отличалось На шестой неделе терапии у пациентов первой группы зарегистрировано достоверное снижение количества эпизодов безболевой ишемии миокарда, в том числе при физических нагрузках (р<0,05). Во второй группе достоверной динамики изучаемых показателей выявлено не

было. Необходимо отметить, что количество эпизодов болевой ишемии миокарда статистически значимо не изменилось ни в одной из групп.

Таблица 7

Сравнительная характеристика продолжительности и глубины болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда на фоне терапии эналапрнлом с триметазидином и эналаприлом с плацебо у больных АГ с

ИБС при МС

Показатель 1 группа (п=23) 2 группа (п»12)

До лечения 3 недели 6 недепь До лечения 3 недели 6 недель

Суммарная продолжигельность.мин 22.2016.10 14,0015,32 5 95+2.41* 17,30+5,69 13,80+4.23 12.40+5,72

Продолжительность болевых эг.сут, кош 7,20±4.62 4,90±4.14 3,25+1,79 1,20+0,99 1.3041,01 1,80+1,80

Продолжительность безболевых эп/сут,мин 13,60+4.81 9,10±3,93 2,70±1,75 16,10+5,47 12,50+3,87 10,60+5,81

Продолжительность болевых эп при ФН 7,05+4.63 4,90±4.14 2,95+1,63 1,20+0,99 1,3041,01 1.80+1,80

Продолжительность безболевых эп при ФН 11,90+4,65 6,60±3,80 2.25±1,75* 16,10±5,47 12,50±3,87 10,6015,81

Продолжительность болевых эп с 4 до 10 ч 5,35+4,21 4,45+4,14 1,90+1,13 0,00±0,00 0,ЗОЮ,30 1,80+1,80

Продолжительность безболевых эп с 4до10ч 4,20+2,00 2,75±1,82 0,55+0,27 5,50+2,97 7,70+3,18 3,90+2,45

Глубина болевой депрессии БТ, мм 1,30+0,20 1,3310,16 1,50+0,00 1,65+0,15 1,40+0,10 1,30+0,00

Глубина безболевой депрессии БТ, мм 1,46+0,08 1,50±0,11 1,20+0,20 1,66+0,11 1,47+0,13 1,45+0,16

Анализ среднесуточной продолжительности эпизодов ишемии миокарда у больных стабильной СН в рамках МС (таблица 7) показал, что в обеих группах суммарная продолжительность ишемии миокарда определялась продолжительностью безболевой ишемии на 85% в первой группе и 90% во второй. Статистически значимое снижение суммарной продолжительности ишемии (р<0,05) за счет уменьшения продолжительности безболевых эпизодов при ФН (р<0,05) выявлено только на шестой неделе терапии у больных, получающих комбинированную терапию эналаприлом с триметазидином.

Продолжительность болевых эпизодов, а так же глубина болевой и безболевой депрессии сегмента 8Т на фоне проводимой терапии у*пациентов обеих групп достоверно не изменились.

Следующим этапом нашей работы была оценка антиишемической эффективности проводимой терапии в зависимости от степени выраженности сопутствующих метаболических нарушений: особенностей суточного профиля АД, уровня гликемии, выраженности АО и дислипидемии.

Анализ данных СМЭКГ показал, что суммарная продолжительность безболевой ишемии в подгруппе лиц с нарушенным суточным профилем САД исходно была достоверно выше и статистически значимо уменьшилась на шестой неделе терапии (р<0,05) за счет безболевых эпизодов при ФН. Кроме того, отмечено достоверное снижение общего количества эпизодов ишемии (р<0,05) за счет безболевых при ФН, а так же уменьшение глубины депрессии сегмента 8Т (р<0,01). У лиц, имеющих адекватный суточный профиль САД,

достоверной динамики изучаемых показателей выявлено не было. Оценивая динамику в зависимости от суточного индекса ДАД, выявлено, что у больных с адекватным профилем ДАД на фоне проводимой терапии наблюдалось статистически значимое снижение количества безболевых эпизодов при ФН (р<0,05), а подгруппе больных с нарушенным суточным профилем ДАД достоверно уменьшилась только глубина безболевой депрессии сегмента ST (р<0,05).

Анализ данных СМЭКГ в зависимости от степени компенсации СД и выраженности АО не выявил статистически достоверной динамики изучаемых параметров у лиц с хорошей компенсацией и с коэффициентом ОТ/ОБ менее 1,0, тогда как у больных, имеющих удовлетворительную компенсацию СД и более выраженное АО (ОТ/ОБ более 1,0) было отмечено достоверное уменьшение количества (р<0,05) и продолжительности (р<0,01) безболевых эпизодов при ФН. Кроме того, у пациентов с ОТ/ОБ более 1,0 зарегистрировано достоверное снижение количества (р<0,05) и продолжительности (р<0,05) безболевых эпизодов в период с 4 ч до 10 ч, что свидетельствует о благоприятном антиишемическом эффекте триметазидина в ранние утренние часы, и, согласуясь с результатами других исследований (Detгy J M. et э1., 1994, 1995; Szvved ^ et э1., 1999,2000), позволяет рекомендовать данный препарат для профилактики ранних утренних кардиальных осложнений у данной категории больных.

Рисунок 2. Сравнительная характеристика динамики показателей ВЭМП на фоне комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином в зависимости от степени выраженности АО.

На основании анализа данных ВЭМП (рисунок 2), достоверное снижение продолжительности депрессии сегмента ST (р<0,05) на фоне терапии было зарегистрировано только в подгруппе больных, имеющих коэффициент ОТ/ОБ больше 1,0.

При дифференцированном анализе в зависимости от уровня ХС ЛПВП было установлено, что положительная динамика в виде достоверного снижения количества (р<0,05) и продолжительности (р<0,05) безболевой ишемии

миокарда при ФН отмечена только в подгруппе больных с исходно низким уровнем ХС ЛПВП.

Изучив клиническую эффективность комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином и эналаприлом с плацебо, следующим этапом нашего исследования, стало проведение сравнительного анализа влияния терапии на параметры липидного спектра плазмы крови, мембранно-клеточного метаболизма и состояния "органов-мишеней" у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

На фоне проводимой терапии у пациентов первой группы было зарегистрировано достоверное снижение уровня ОХС (р<0,05) и тенденция к уменьшению наиболее атерогенной фракции ХС ЛПНП (р<0,07), во второй группе в процессе лечения было отмечено статистически значимое снижение уровня ТГ (р<0,05), выявленное уже через три недели лечения (р<0,05), тенденция к снижению уровня ОХС (р<0,08) и КА (р<0,06).

Оценивая динамику параметров мембранно-клеточного метаболизма (таблица 8), мы выявили достоверное снижение уровня ДК в эритроцитах и тромбоцитах и повышение активности каталазы в эритроцитах у больных первой группы и достоверное снижение уровня МДА в эритроцитах без статистически значимого изменения активности ферментов системы АОЗ во второй группе больных.

Таблица 8

Сравнительная характеристика динамики процессов ПОЛ в эритроцитах и тромбоцитах на фоне комбинированной терапии

Показатель 1 группа (п ■ 43) 2 группа (п = 21)

До лечения | 3 недели | 6 нелель До лечения | 3 нелели | 6 нелель

Эритроциты

ДК, ммоль/л 74,3213,59 71,22±3,53 68,1813,49* 64,9313,16 56,2113,68 61,7814,60

МДА, ммоль/л 61,29±6,40 52,67±5,64 50,26±4,48 78,9219,63 67,44+9,82 48,50110,14"

ШО, уел ед. 27,81+1,35 28,88+130 26,96±1,47 36,0011,98 34,3612,05 36,0011,45

МДЛ/ШО 2,19+0,264 1,79+0,224 1,69+0,200 2,0010,625 1,42+0,409 1,39+0,554

Каталаза, МКМ01Ь/МПН/М11 5,29+0,194 5.28+0.300 5,7210.200* 6,34+0,264 6,3210.214 6,1110,211

СОД % торможения 82,41+21,2 81.41+21,17 62,03+9.27 79,82115,55 69.9019,52 68,75110,97

Тромбоциты

ДК, ммоль/л 604,2139,1 532,7148,37 462,7144,38* 445,9174,40 395,6153,50 405,6148,70

МДА, мюль/л 127,7118,9 124,4+18,79 101,418,81 132,6158,27 99,6+31,90 124,4119,38

ШО, уст ед. 11,9410,97 12,3711,69 11,1011,37 15,1111,22 13,4511,83 14,27+2,27

МДА/ШО 12,4812,06 14,88+2,247 13,5612,002 13,5117,244 7.9612,781 13,7013,580

Каталаза, мкмоль/мин/мл 11,3611,36 12,41 + 1,932 13,7511,449 15,13+1,53 16,6011,90 14.6012,30

сод. • • торможения 26.9915,71 21.87+5,08 13.66+1,88 18,27+3 68 21,73+5,63 15,39+3,36

Анализ динамики процессов ПОЛ и ЛОЗ в эритроцитах и тромбоцитах показал, что стабилизация процессов свободно-радикального окисления липидов (сшгжение уровня ДК в эритроцитах (р<0,05) и тромбоцитах (р<0,05), коэффициента МДА/ШО в эритроцитах (р<0,05), увеличение ШО в эритроцитах (р<0,05)) и активация процессов системы АОЗ, сопровождающаяся увеличением активности каталазы в эритроцитах (р<0,05) и тромбоцитах (р<0,05) на фоне комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином в большей степени выявлены в подгруппах больных с более выраженными степенями метаболических нарушений (нарушенный суточный профиль АД, удовлетворительная компенсация СД, коэффициент ОТ/ОБ более 1,0, низкий уровень ХС ЛПВП). Кроме того, статистически достоверное увеличение уровня внутриклеточного калия (р<0,01) у больных с нарушенным суточным профилем САД и ДАД, удовлетворительной компенсацией СД и достоверное повышение активности Иа^-К^-АТФ-азы (р<0,05) у лиц с нарушенным суточным профилем ДАД, а так же параллельная и однонаправленная положительная динамика клинических проявлений ИБС (количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда) у больных данных подгрупп является дополнительным подтверждением наличия у комбинации эналаприла с триметазидином мембранно-клеточного механизма коррекции АГ и стабильной СН в рамках МС, что дает основание для широкого использования данной комбинации препаратов у больных с изучаемой патологией.

Исходно 3 недели 6 недель

У77Ь 1 группа 2 группа

Рисунок 3. Сравнительная характеристика динамики ОПСС (по данным ЭХО КГ) на фоне комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином и эналаприлом с плацебо у больных АГ с ИБС при МС.

На основании анализа данных ЭХО КГ (рисунок 3) было выявлено достоверное снижение ОПСС у пациентов первой группы на фоне комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином, что может являться одним из патогенетических механизмов, способствующих нормализации уровня АД, что подтверждается обнаруженными прямыми корреляционными взаимосвязями ОПСС с уровнем дневного САД, ИВ и ИП дневного САД и дневным пульсовым АД (г от 0,342 до 0,407, р<0,05) и отсутствием подобных взаимосвязей у больных второй группы.

Таким образом, проведенное нами исследование позволяет заключить, что триметазидин в комбинации с эналаприлом оказывает дополнительное благоприятное влияние на суточный профиль АД, обладает выраженным антиишемическим и мембрашю-стабилизирующим действием, а так же способствует снижению ОПСС, что дает основание рекомендовать данную комбинацию препаратов для широкого применения у больных АГ в сочетании с ИБС с целью патогенетической коррекции АД и стабильной СН в рамках МС.

ВЫВОДЫ

1. У больных АГ в сочетании с ИБС по сравнению с больными АГ в рамках МС, при условии сопоставимости групп по полу, возрасту, офисному АД и степени выраженности метаболических нарушений (степени АГ, СД, АО), основными статистически значимыми различиями показателей СМАД являются снижение среднесуточных и среднедневных величин ДАД, ЧСС и ДП, повышение дневного пульсового АД и скорости утреннего подъема ДАД.

2. Выявленные корреляционные взаимосвязи показателей суточного профиля АД и ЭКГ с метаболическими компонентами (уровнем гликемии, дислипидемии, АО) и параметрами мембранно-клеточного метаболизма (процессами ПОЛ, системы АОЗ, уровнем внутриклеточных электролитов и активностью транспортных АТФ-аз в мембранах эритроцитов и тромбоцитов) подтверждают патогенетическую роль изучаемых показателей в формировании АГ и ИБС у больных с МС.

3. Комбинированная терапия эналаприлом с триметазидином и эналаприлом с плацебо оказывает достоверное гипотензивное влияние на показатели офисного АД, среднесуточного, среднедневного и средненочного САД, среднесуточного и среднедневного ДАД. Достоверное снижение ночного ДАД, ночного ИВ и ИП САД, среднесуточного и ночного ИВ ДАД, среднесуточного и дневного ИП ДАД, а так же среднесуточного ДП только у больных, получавших эналаприл в комбинации с триметазидином, свидетельствует о дополнительном благоприятном влиянии триметазидина на суточный профиль АД у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

4. Комбинированная терапия эналаприлом с триметазидином оказывает хороший клинический эффект в виде достоверного снижения количества приступов стенокардии и количества принятых таблеток нитроглицерина за неделю и антиишемический эффект по данным СМЭКГ в виде достоверного снижения количества эпизодов и продолжительности ишемии миокарда в течение суток, в том числе в период с 4 до 10 часов утра. Достоверного антиишемического эффекта при комбинации эналаприла с плацебо зарегистрировано не было.

5. Комбинированная терапия эналаприлом с триметазидином по данным СМЭКГ оказывает влияние в зависимости от степени выраженности сопутствующих метаболических нарушений. Статистически значимый антиишемический эффект терапии более выражен в подгруппах больных с

нарушенным суточным индексом САД, удовлетворительной компенсацией СД, коэффициентом ОТ/ОБ более 1,0 и уровнем ХС ЛПВП менее 50 мг/дл.

6. Выявленный мембранно-стабилизирующий эффект комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином и положительное влияние на показатели липидного спектра плазмы крови в виде статистически значимого снижения общего холестерина и достоверное снижение ОПСС обосновывает возможность использования данной комбинации препаратов для патогенетической коррекции АГ и стабильной СН у больных с МС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления клинических особенностей течения АГ и стабильной стенокардии напряжения, уточнения характера их взаимосвязей и определения эффективности проводимой комбинированной гипотензивной и антиангинальной терапии у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС более целесообразно использовать метод параллельного проведения СМАД и СМЭКГ.

2. Результаты проведенного исследования дают основание рекомендовать комбинированную терапию эналаприлом с триметазидином больным АГ в сочетании с ИБС в рамках МС с учетом степени выраженности сопутствующих метаболических нарушений - нарушенным суточным индексом САД, удовлетворительной компенсацией СД, коэффициентом ОТ/ОБ более 1,0, уровнем ХС JШB1I менее 50 мг/дл, с целью наиболее рационального использования данной комбинации препаратов для достижения оптимального терапевтического эффекта.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Петелина Т.И., Гапон Л.И., Бахматова Ю.А., Жевагина И.А., Тодосейчук В.В., Дубровская Э.Н., Вдовенко СВ., Калинина В.А., Семухина Е.Н. Влияние эналаприла в сочетании с триметазидином на суточный профиль АД, ЭКГ и показатели центральной гемодинамики у больных с метаболическим синдромом. // «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения»: Российский национальный конгресс кардиологов. — Москва, 2001. - С. 293.

2. Жевагина И.А., Петелина Т.И., Гапон Л.И., Бахматова Ю.А., Калинина В.А., Добрынина Л.А. Моксонидин: клиническая эффективность и влияние на мембранно-клеточные параметры у больных с метаболическим синдромом. // «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения»: Российский национальный конгресс кардиологов. - Москва, 2001. - С. 138.

3. Бахматова Ю.А., Жевагина И.А., Калинина В.А. Суточный профиль артериального давления и показатели центральной гемодинамики у больных с метаболическим синдромом. // «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины»: Материалы IV молодежной научной конференции СО РАМН. - Новосибирск, 2002. - С. 113-115.

4. Жевагина И.А., Калинина В Л., Бахматова Ю.А. Особенности течения артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом. // «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины»: Материалы IV молодежной научной конференции СО РАМН. - Новосибирск, 2002.-С. 130-132.

5. Гапон ЛИ., Жевагина И.А., Петелина Т.Н., Бахматова Ю.А. Оценка влияния физиотенза (моксонидина) по сравнению с эналаприлом на суточный профиль АД и поражение органов-мишеней у больных артериальной гипертонией с метаболическими изменениями. // Российский кардиологический журнал. № 3, 2002. - С . 51-54.

6. Петелина Т.Н., Гапон Л.И., Жевагина И.А., Бахматова Ю.А., Калинина В.А. Опыт применения триметазидина у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне метаболических нарушений. // «Актуальные проблемы кардиологии»: Сборник тезисов 10 юбилейной научно-практической конференции с международным участием. - Тюмень, 2003. - С. 90-91.

7. Петелина Т.Н., Жевагина И.А., Бахматова Ю.А. Гипотензивный эффект моксонидина у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями. // «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии»: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Москва, 2001. - С. 165-166.

8. Петелина Т.Н., Гапон Л.И., Бахматова Ю.А., Тодосейчук В.В., Нохрина О.Ю. Влияние эналаприла и триметазидина на суточный профиль АД и ЭКГ у больных с метаболическим синдромом. // «Актуальные проблемы кардиологии»: Сборник тезисов докладов научно-практической конференции с международным участием. -Тюмень, 2002. - С. 118-120.

9. Гапон Л.И., Жевагина И.А., Петелина Т.Н., Бахматова Ю.А. Оценка влияния физиотенза (моксонидина) по сравнению с эналаприлом на суточный профиль АД и поражение органов-мишеней у больных артериальной гипертонией с метаболическими изменениями. // Научный вестник Тюменской медицинской академии. №3,2002. - С. 32-37.

10. Петелина Т.И., Калинина В.А., Жевагина И.А., Бахматова Ю.А. Сравнительная оценка клинической эффективности теветена и эднита у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением. // «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний»: Сборник трудов научно-практической конференции. - Москва, 2003. - С. 47.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АО - абдоминальное ожирение АОЗ - антиоксидантная защита ББИМ - безболевая ишемия миокарда ВЭМП - велоэргометрическая проба ГИ - гииеринсулинемия

ДАД - диастолическое артериальное давление ДК - диеновые конъюгаты ДЛП - дислипидемия ДП - двойное произведение

ИАПФ - ингибитор ангиотешинпревращающего фермента ИВ - индекс времени ИП - индекс площади КА - коэффициент атерогенности

Mg-АТФ-аза - магний зависимая аденозинтрифосфотаза МДА - малоновый диальдегид МН - метаболические нарушения МС - метаболический синдром

Ка-К-АТФ-аза - натрий-калий зависимая аденозинтрифосфотаза НГ - нитроглицерин

НТТГ - нарушенный тест толерантности к глюкозе ОБ - объем бедер

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ОТ - объем талии

ОХС - общий холестерин

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Са2+-АТФ-аза - кальций зависимая аденозинтрифосфотаза

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СИ - суточный индекс

СМАД - суточное мониторирование артериального давления СМЭКГ - суточное мониторирование электрокардиограммы СН - стенокардия напряжения СОД - супероксиддисмутаза ТГ - триглицериды

ТЧПЭС - тест чреспищеводной электрокардиостимуляции УП - утренний подъем ФК - функциональный класс ФН - физическая нагрузка

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности ЧСС - частота сердечных сокращений ШО - шиффовые основания ЭХО КГ - эхокардиография

Бахматова Юлия Александровна

КЛИНИЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ЭНАЛАПРИЛОМ С ТРИМЕТАЗИДИНОМ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.00.06'.-кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень - 2004

Подписано в печать 03.08.2004 г. Тираж 100 экз. Заказ № 371. Отпечатано в ЗАО «Издательский Дом «Тюмень», Лицензия № ПИ №17-0764. г. Тюмень, ул. Республики, 8.

р 15 2 1 2

Актуальность темы

Метаболический синдром (МС) по своей распространенности (до 35%) и последствиям для сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности может быть в полной мере отнесен к числу социально значимых заболеваний [90, 105, 83, 67].

Сочетание артериальной гипертонии (АГ), инсулинорезистентности / гиперинсулинемии (ИР/ГИ), абдоминального ожирения (АО) и дислипидемии (ДЛП), являющихся основными компонентами МС, обусловлено метаболическими и физиологическими взаимосвязями, что значительно усугубляет их патогенность в отношении развития и прогрессирования атеросклеротических сосудистых заболеваний, в первую очередь, ИБС. По данным ряда авторов, среди больных с МС смертность от ИБС в 2-4 раза выше, чем в общей популяции [12, 134].

Согласно современным представлениям, объединяющей основой МС является первичная ИР и сопутствующая системная ГИ. Механизмы развития ИР довольно сложны и изучены еще недостаточно. В развитии ИР показано значение генетических дефектов, а так же приобретенных факторов, наиболее значимыми из которых являются малоподвижный образ жизни и высокоуглеводный характер питания с формированием ожирения, особенно по абдоминальному типу, которое в настоящее время является доказанным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [8, 90].

Важное значение в увеличении процента сердечно-сосудистых осложнений при МС имеет АГ, распространенность, которой составляет более 50% [18]. ГИ, лежащая в основе МС, посредством многочисленных и сложных механизмов, обеспечивает повышение уровня АД [82, 87], способствует развитию дисфункции эндотелия сосудов, пролиферации гладкомышечных клеток, окислительной модификации ЛПНП, повышающей их атерогенные свойства, нарушению процессов гемокоагуляции, что, в конечном итоге, ведет к прогрессированию атеросклеротического повреждения сосудов и развитию ИБС [8,51].

В ответ на ИР/ГИ, развивается состояние длительной хронической гипергликемии (состояние "глюкозотоксичности"), которое постепенно приводит к снижению секреторного ответа Р-клеток на стимуляцию повышенной концентрацией глюкозы в крови, что способствует развитию нарушенной толерантности к углеводам и, в конечном итоге, СД типа 2 [12, 91, 43, 4].

Наиболее значимыми факторами, сокращающими продолжительность жизни больных СД, являются поздние сосудистые осложнения, риск развития которых возрастает с длительностью диабета. Кроме того, наряду с макроангиопатиями, типичными проявлениями, которых являются ИБС, инфаркт миокарда, инсульт и заболевания периферических сосудов, большое клиническое значение имеют и микроангиопатии (ретинопатия, нефропатия, нейропатия). Особого внимания заслуживает автономная нейропатия, для которой, при нарушении иннервации сердца, характерно наличие безболевой ишемии миокарда (ББИМ), предшествующей безболевому инфаркту, АГ с чрезмерным повышением АД в ночные часы, удлинении интервала Q-T с развитием смертельных аритмий [75, 44, 127, 175]. По данным ряда авторов, риск внезапной смерти у больных, имеющих ББИМ, повышается в 5-6 раз, аритмий в 2 раза, развития инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности - в 1,5 раза [9].

Использование методов СМАД и СМЭКГ дает возможность получать наиболее полную информацию о суточном профиле АД и ЭКГ, анализировать эпизоды болевой и ББИМ, время их возникновения, продолжительность, величину смещения сегмента ST, взаимосвязь с физическими нагрузками, объективно оценивать эффект гипотензивных и антиангинальных препаратов в различные периоды суток, что позволяет повысить информативность результатов и достоверность выводов [23, 80, 68, 78].

В последние годы интенсивное изучение перекисного окисления липидов (ПОЛ) при СД типа 2 показало, что для данной патологии характерно состояние "окислительного стресса", индуцированного образованием свободных радикалов и снижением активности эндогенной системы антиоксидантной защиты (АОЗ). Продукты, образующиеся в процессе ПОЛ, обладают выраженной цитотоксичностью, подавляют активность гликолиза и окислительного фосфорилирования, ингибируют синтез белков и нуклеиновых кислот, повреждают структурную целостность клеточных мембран [29, 51, 72, 13,50, 10,21, 189, 44].

Большое значение имеет существующая мембранная концепция патогенеза первичной гипертензии, в основе которой лежит нарушение структуры и ионтранспортной функции клеточных мембран, проявляющееся неспособностью поддерживать внутри клетки нормальные величины градиента концентраций основных ионов - Na+, К+, Са2+ и Mg2+ по отношению к внеклеточной среде. По мнению Ю.В. Постнова, ИР при МС связана с кальциевой перегрузкой клеток как следствия недостаточности мембранной регуляции внутриклеточного распределения этого иона, а ГИ рассматривается как мера компенсации высокой ИР в целях сохранения клеточной функции [63, 62].

Учитывая данные позиции, изучение мембранно-клеточного метаболизма у больных с МС, несомненно, позволит расширить представления о патогенезе заболевания.

Известно, что у больных с МС синтез ацетил-КоА в митохондриях кардиомиоцитов идет преимущественно за счет окисления СЖК и/или кетоновых тел. При этом уменьшается поглощение глюкозы клетками и снижается скорость гликолиза. В связи с этим, целесообразным становится использование препаратов, тормозящих Р-окисление СЖК и активирующих окислительное декарбоксилирование, каким является миокардиальный цитопротектор триметазидин. В связи с уникальным механизмом действия и опубликованными данными об опосредованном влиянии триметазидина на процессы ПОЛ у больных с ИБС за счет повышения активности антиоксидантных ферментов [31, 225, 226, 126], определенный интерес представляет изучение клинической эффективности триметазидина и его влиянии на метаболические и мембранно-клеточные компоненты у больных с МС

В настоящее время доказано, что иАПФ у больных, страдающих СД, являются препаратами первого выбора. В основе гипотензивного действия иАПФ лежит блокада РААС, активация которой у больных СД типа 2 является одним из основных звеньев патогенеза АГ. Кроме того, установлено, что иАПФ улучшают функцию эндотелия, положительно влияют на процессы мембранно-клеточного метаболизма и повышают чувствительность тканей к инсулину [47, 92, 66, 158].

С этих позиций, комбинированная терапия иАПФ - эналаприлом и миокардиальным цитопротектором - триметазидином у больных с изучаемой патологией представляется наиболее рациональной и перспективной.

Таким образом, комплексное изучение особенностей суточного профиля АД и ЭКГ, углеводного и липидного спектра плазмы крови, мембранно-клеточного метаболизма, а так же уточнение характера их взаимосвязей позволит расширить представление о патогенезе МС и оценить клиническую эффективность комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином.

В связи с актуальностью изучаемой нами проблемы в настоящей работе поставлена цель - исследовать суточный профиль АД и ЭКГ, оценить их взаимосвязь с отдельными компонентами метаболических нарушений (МН) и показателями мембранно-клеточного метаболизма, а так же изучить в сравнительном аспекте клиническую эффективность комбинированной терапии иАПФ - эналаприлом с миокардиальным цитопротектором - триметазидином и эналаприлом с плацебо у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

Задачи исследования

1. Изучить особенности показателей суточного профиля АД на основании данных СМАД (среднесуточные, среднедневные и средненочные показатели систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), ЧСС, индекс времени (ИВ) САД и ДАД, индекс площади (ИП) САД и ДАД, вариабельность (В) САД и ДАД, суточный индекс (СИ) САД и ДАД, величину и скорость утреннего подъема (УП) САД и ДАД) у больных АГ в сочетании с ИБС по сравнению с вышеописанными показателями у больных АГ в рамках МС.

2. Оценить взаимосвязь показателей суточного профиля АД и ЭКГ между собой, а так же с клиническими и биохимическими проявлениями метаболических нарушений (гипергликемией, степенью АО, дислипидемией) у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

3. Изучить параметры окислительного метаболизма (ПОЛ, АОЗ), активность ферментов трансмембранного транспорта ионов (Na+-K+-ATO-a3bi, Mg2+-ATO-a3bi, Са2+-АТФ-азы) и концентрацию внутриклеточных электролитов (Na+, К+, Са2+) в эритроцитах и тромбоцитах у больных АГ в сочетании с ИБС по сравнению с вышеописанными параметрами у больных АГ в рамках МС и оценить их взаимосвязь с показателями суточного профиля АД и ЭКГ.

4. Изучить параметры липидного спектра плазмы крови (уровень общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС J ШИП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), триглицеридов (ТГ), коэффициент атерогенности (КА)) у больных АГ в сочетании с ИБС по сравнению с вышеописанными параметрами у больных АГ в рамках МС и оценить их взаимосвязь с показателями суточного профиля АД и ЭКГ.

5. Изучить в сравнительном аспекте клиническую эффективность комбинированной терапии иАПФ - эналаприлом с миокардиальным цитопротектором - триметазидином и эналаприлом с плацебо по динамике клинической картины (количество приступов стенокардии напряжения в неделю и количество таблеток нитроглицерина, принятого за неделю), по динамике показателей суточного профиля АД и ЭКГ и результатам нагрузочного теста - велоэргометрии (ВЭМП), по наличию и выраженности побочных эффектов, и оценить влияние комбинированной терапии на биохимические, метаболические и ЭХО КГ параметры у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

Научная новизна

В настоящей работе проведено комплексное исследование параметров суточного профиля АД и ЭКГ и оценена их взаимосвязь с отдельными компонентами МС (гипергликемией, степенью АО, дислипидемией), с показателями мембранно-клеточного метаболизма (на примере двух клеток: эритроцита и тромбоцита) у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

На основании сравнительного анализа данных СМАД больных АГ в сочетании с ИБС и больных АГ в рамках МС, выявлены особенности суточного профиля АД: снижение ДАД в дневное время суток и, как следствие, повышение пульсового АД, которое является независимым предиктором смертности от сердечно-сосудистых заболеваний; уменьшение ЧСС в течение всех временных интервалов суток и ДП в среднем за сутки, обусловленное уменьшением чувствительности рецепторов к катехоламинам и усугублением автономной нейропатии, а так же увеличение скорости УП ДАД, способствующее повышению риска развития ранних утренних сердечнососудистых осложнений у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

Параллельно оценена клиническая эффективность и влияние на параметры мембранно-клеточного метаболизма комбинированной терапии иАПФ - эналаприлом (в индивидуально подобранной дозе) с миокардиальным цитопротектором триметазидином (в суточной дозе 60 мг) и эналаприлом с плацебо у больных АГ в сочетании с ИБС при МС в зависимости от степени выраженности сопутствующих метаболических нарушений (с учетом суточного индекса САД и ДАД, уровня гликемии, степени АО и дислипидемии). Установлен более выраженный гипотензивный эффект комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином в отношении ДАД ночного, ИВ ДАД, ИП САД и ДАД, среднесуточного ДП в целом по группе и антиишемический эффект в подгруппах больных, имеющих нарушенный СИ САД, удовлетворительную компенсацию СД, коэффициент ОТ/ОБ более 1,0 и уровень ХС ЛПВП менее 50 мг/дл, обусловленные, в определенной степени, стабилизацией мембранно-клеточных нарушений.

Практическая значимость работы

Параллельная методика СМАД и СМЭКГ дает возможность получать наиболее полную информацию о характере изменений параметров суточного профиля АД и ЭКГ, их взаимосвязей, а так же проводить адекватный контроль гемодинамических показателей и эффективности проводимой гипотензивной и антиангинальной терапии у больных АГ в сочетании с ИБС на фоне МС.

Анализ проведенного обследования позволил расширить представление об эффективности, проводимой комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином в сравнении с комбинацией эналаприла с плацебо, и рекомендовать ее для лечения больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС, особенно, имеющих нарушенный суточный профиль САД, удовлетворительную компенсацию СД, коэффициент ОТ/ОБ более 1,0 и уровень ХС ЛПВП менее 50 мг/дл.

Учитывая выявленное мембранно-стабилизирующее действие комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином, рекомендовано использовать данную комбинацию препаратов с целью воздействия на мембранно-клеточный механизм заболевания у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных АГ в сочетании с ИБС в сравнении с больными АГ в рамках МС выявлены особенности суточного профиля АД, которые выражаются в достоверном снижении среднесуточного и среднедневного уровня ДАД, повышении пульсового АД в дневное время суток, уменьшении ЧСС во все временные интервалы суток и увеличении скорости УП ДАД.

2. Показатели суточного профиля АД у больных АГ в сочетании с ИБС при МС взаимосвязаны с показателями суточного профиля ЭКГ, а так же с метаболическими и мембранно-клеточными параметрами. Характер выявленных взаимосвязей подтверждает патогенетическую значимость мембранно-клеточных нарушений в формировании и прогрессировании АГ и ИБС в рамках МС.

3. Комбинированная терапия эналаприлом с триметазидином у больных АГ в сочетании с ИБС на фоне МС обладает выраженными клиническими, метаболическими и мембранно-стабилизирующими эффектами.

Внедрение в практику

Результаты проведенного исследования используются в лекционных курсах и на практических занятиях со студентами V-VI курсов на кафедре кардиологии Тюменской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Отдельные материалы диссертационной работы представлены в виде стендовых и устных докладов на ежегодных конференциях "Актуальные проблемы кардиологии" (Тюмень 2001, 2002, 2003); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва 2001); на Всероссийской научно-практической конференции (Москва 2001); на IV молодежной научной конференции СО РАМН (Новосибирск 2002).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ в отечественной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 1 главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 92 отечественных и 136 зарубежных источников.

ВЫВОДЫ:

1. У больных АГ в сочетании с ИБС по сравнению с больными АГ в рамках МС, при условии сопоставимости групп по полу, возрасту, офисному АД и степени выраженности метаболических нарушений (степени АГ, СД, АО) основными статистически значимыми различиями показателей СМАД являются снижение среднесуточных и среднедневных величин ДАД, ЧСС и ДП, повышение дневного пульсового АД и скорости утреннего подъема ДАД.

2. Выявленные корреляционные взаимосвязи показателей суточного профиля АД и ЭКГ с метаболическими компонентами (уровнем гликемии, дислипидемии, АО) и параметрами мембранно-клеточного метаболизма (процессами ПОЛ, системы АОЗ, уровнем внутриклеточных электролитов и активностью транспортных АТФ-аз в мембранах эритроцитов и тромбоцитов) подтверждают патогенетическую роль изучаемых показателей в формировании АГ и ИБС у больных с МС.

3. Комбинированная терапия эналаприлом с триметазидином и эналаприлом с плацебо оказывает достоверное гипотензивное влияние на показатели офисного АД, среднесуточного, среднедневного и средненочного САД, среднесуточного и среднедневного ДАД. Достоверное снижение ночного ДАД, ночного ИВ и ИП САД, среднесуточного и ночного ИВ ДАД, среднесуточного и дневного ИП ДАД, а так же среднесуточного ДП только у больных, получавших эналаприл в комбинации с триметазидином, свидетельствует о дополнительном благоприятном влиянии триметазидина на суточный профиль АД у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

4. Комбинированная терапия эналаприлом с триметазидином оказывает хороший клинический эффект в виде достоверного снижения количества приступов стенокардии и количества принятых таблеток нитроглицерина за неделю и антиишемический эффект по данным СМЭКГ в виде достоверного снижения количества эпизодов и продолжительности ишемии миокарда в течение суток, в том числе в период с 4 до 10 часов утра. Достоверного антиишемического эффекта при комбинации эналаприла с плацебо зарегистрировано не было.

5. Комбинированная терапия эналаприлом с триметазидином по данным СМЭКГ оказывает влияние в зависимости от степени выраженности сопутствующих метаболических нарушений. Статистически значимый антиишемический эффект терапии более выражен в подгруппах больных с нарушенным суточным индексом САД, удовлетворительной компенсацией СД, коэффициентом ОТ/ОБ более 1,0 и уровнем ХС ЛПВП менее 50 мг/дл.

6. Выявленный мембранно-стабилизирующий эффект комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином и положительное влияние на показатели липидного спектра плазмы крови в виде статистически значимого снижения общего холестерина и достоверное снижение ОПСС обосновывает возможность использования данной комбинации препаратов для патогенетической коррекции АГ и стабильной СН у больных с МС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления клинических особенностей течения АГ и стабильной стенокардии напряжения, уточнения характера их взаимосвязей и определения эффективности проводимой комбинированной гипотензивной и антиангинальной терапии у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС более целесообразно использовать метод параллельного проведения СМАД и СМЭКГ.

2. Результаты проведенного исследования дают основание рекомендовать комбинированную терапию эналаприлом с триметазидином больным АГ в сочетании с ИБС в рамках МС с учетом степени выраженности сопутствующих метаболических нарушений - нарушенным суточным индексом САД, удовлетворительной компенсацией СД, коэффициентом ОТ/ОБ более 1,0, уровнем ХС ЛПВП менее 50 мг/дл, с целью наиболее рационального использования данной комбинации препаратов для достижения оптимального терапевтического эффекта.