Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Артериальная гипертония в рамках метаболического синдрома: особенности суточного профиля артериального давления, клинико-патогенетическая взаимосвязь с мембранно-клеточными нарушениями. Методы коррекц

На правах рукописи

ПЕТЕЛИНА ТАТЬЯНА ИВАНОВНА

#

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ В РАМКАХ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА: ОСОБЕННОСТИ СУТОЧНОГО ПРОФИЛЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ, КЛИНИКО -ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ВЗАИМОСВЯЗЬ С МЕМБРАННО КЛЕТОЧНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ. МЕТОДЫ

КОРРЕКЦИИ

14.00.06. - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Тюмень - 2005

Работа выполнена в филиале ГОСУДАРСТВЕННОГО УЧРЕЖДЕНИЯ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ИНСТИТУТА КАРДИОЛОГИИ ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА СО РАМН «Тюменском кардиологическом центре»

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Заслуженный деятель науки РФ Гапон Людмила Ивановна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Малишевский Михаил Владимирович

Доктор медицинских наук, профессор Голевцова Зарета Шамиловна

Доктор медицинских наук, профессор Смоленская Ольга Георгиевна

Ведущая организация: Институт клинической кардиологии имени

А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ

Защита состоится «__»_2005 года в__часов на заседании

диссертационного совета Д.208.101.01. в зале ученого совета ГОУ ВПО «Тюменской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (625023 РФ, г. Тюмень, ул. Одесская, 54).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Тюменской государственной медицинской академии Федерального а1енгсгва по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «_»___

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор

2005 года

Фролова О.И

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Артериальная гипертензия (АГ) представляет собой одну из ведущих проблем современной медицины, являясь значимой причиной инвалидизации и летальных исходов у лиц трудоспособного возраста. В Российской Федерации АГ служит ведущим фактором риска возникновения инфаркта миокарда и инсульта, которые составляют 40% в структуре причин смерти среди взрослого населения и более 80% всех случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (Барсуков А.В., 2003).

В настоящее время значительно возрос интерес ученых всего мира к исследованию взаимосвязи АГ с метаболическими нарушениями (МН) или, так называемому, метаболическому синдрому (МС) G. Reaven, 1988)), который по своей распространенности (от 5% до 35%, по данным разных авторов) и последствиям для сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности может быть в полной мере отнесен к числу социально значимых заболеваний (Чазова И.Е., 2002, Шилов A.M., 2003, Ройтберг Г.Е., 2004, Bonora Е., 1998).

Сочетание АГ, абоминального ожирения (АО), сахарного диабета типа 2 СД), признанных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) неинфекционными эпидемиями нашего времени, и дислипидемии (ДЛП), являющихся основными компонентами МС, обусловлено взаимосвязями между собой на биохимическом, физиологическом и генетическом уровнях, что значительно усугубляет их патогенность в отношении развития и прогрессирования атеросклеротических сосудистых заболеваний, в первую очередь, ИБС (Бутрова С.А., 2001; Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2002; Аметов А.С., 2002). По данным ряда авторов, среди больных с МС смертность от ИБС в 2 - 4 раза выше, чем в общей популяции (Gerstein G.N., 1994).

В связи с тем, что МС представляет комплекс МН патогенетически связанных между собой, чрезвычайно сложно определить его первопричину. Выдвигается целый ряд гипотез, требующих экспериментального, патологоанатомического и нейрофизиологического подтверждения (Чазова И.Е., 2003).

Общепризнанной патогенетической основой МС считается инсулинорезистентность (ИР), однако, нельзя исключить запускающую роль АГ, которая может осуществляться через повышенную активность симпатической нервной системы (СНС), вторично индуцирующей ИР, что в дальнейшем, посредством многочисленных механизмов, может обеспечивать как повышение уровня АД (Шестаков М.В., 2001, Чазова И.Е., 2002), так и за счет снижения утилизации глюкозы скелетными мышцами и нарастания гиперинсулинемии (ГИ) приводить к нарушению углеводного обмена, кроме того, способствуя развитию дисфункции эндотелия сосудов, пролиферации гладкомышечных клеток, окислительной модификации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), повышающей их атерогенные свойства, нарушению процессов гемокоагуляции, в конГ5Р82ТиА|ВШ5^ьнЛйсо®ствоватЬ

БИБЛИОТЕКА С.! О»

прогрессированию атеросклеротического повреждения сосудов и развитию ИБС (Бутрова СЛ., 2001, Чазова И.Е., 2002, Никитин Ю.П., 2002).

Последовательное присоединение к АГ метаболических нарушений закономерно определят ряд особенностей в течении АГ. Работ, посвященных изучению особенностей течения АГ как на основании разовых измерений, так и на основании данных суточного мониторирования АД (СМАД), позволяющих судить об уровне и колебаниях АД в течение всех суток у больных АГ в рамках взаимосвязи с отдельными метаболическими компонентами, достаточно много (Кобалава Ж.Д., 2000, Котовская Ю.В., 2003, Чазова И.Е., 2003). Однако исследований, которые бы выявляли особенности течения АГ последовательно на этапах присоединения новых МН с учетом, как степени выраженности АГ, так степени выраженности МН и характера поражения "органов-мишеней" (гипертрофии миокарда и сосудов головного мозга) мы не нашли, поэтому данная проблема и стала предметом изучения в нашей работе.

Введение в практику метода параллельного СМАД и СМЭКГ предоставило возможность получать наиболее полную информацию о взаимосвязи суточного профиля АД и ЭКГ у больных с MC на этапе формирования ИБС, что позволяет объективно оценивать эффект гипотензивных и антиангинальных препаратов в различные периоды суток и повышает информативность результатов и достоверность выводов (Хромцова О.М., 2001, Рябыкина Г.В., 2002, Сырцова М.В, 2002, Кобалава Ж.Д, 2003).

В последние десятилетия в качестве дополнительного связующего звена между АГ и метаболическими нарушениями широко обсуждаться мембранно-клеточная концепция происхождения АГ с нарушением метаболизма внутриклеточного ионизированного кальция, который, являясь универсальным мессенджером, связывает внеклеточные стимулы с реакцией клетки (Постнов Ю В., 2001, Панченко Е.П., 2004, Schiffrin Е., 2001, Hauoz D., 2001). Особенности функционального состояния клеточных мембран у больных АГ с МН в определенной мере определяются степенью активации процессов свободно-радикального окисления липидов в мембранах клеток сосудистой стенки и элементов крови и, посредством накопления эндогенных липоперекисей, обладающих цитотоксическим действием на структуру и целостность клеточных мембран, приводят к нарушению внутриклеточных ионообменных механизмов (Александров A.A., 1996, Диденко В.А., 2000). Исходя из сказанного, исследование мембранных механизмов АГ на различных этапах MC, несомненно, позволит расширить представления о патогенезе заболевания.

Учитывая основные звенья патогенеза MC и развития его осложнений, преобладание нарушений того или иного вида обмена, в конечном итоге, определяет приоритетное направление в терапии конкретного больного (Зонис Б.Я., 2001, Карпов Ю.А., 2001., Дороднева Е.Ф., 2002). При недостаточной эффективности немедикаментозных мероприятий проблема выбора медикаментозного препарата для коррекции АД должна определяется главным образом наличием и степенью выраженности сопутствующих МН (Богачев Р.З., 2000, Верткин А.П., 2001, Задионченко B.C., 2001, Карпов Ю.А., 2003).

В связи с этим, повышенная активность РААС и симпатической нервной системы, как ключевых звеньев взаимосвязи АГ, ожирения и СД типа 2, определяет необходимость использования препаратов, способных вызвать прямое центральное ингибирование симпатического тонуса и улучшить метаболический профиль больных с АГ (Шляхто Е.В., Конради А.О., 2002). Применение препаратов, модулирующих активность СНС, у больных АГ с АО - эпросартана, блокатора рецепторов к ангиотензину II, а у больных АГ с СД типа 2 - моксонидина, агониста имидазолиновых рецепторов 1Ь может стать не только патогенетическим, но и в определенной степени этиотропным лечением АГ на фоне метаболических расстройств (Гургенян C.B., 1998, Апарина Т.В., 2001, Бритов А.Н., 2001, Задионченко B.C., 2001, Галявич А.С., 2002, Конради А.О., 2002., Леонова М.В. 2003, Лебедева Н.В., 2003, Лиходей Н.А., 2004). В группе больных АГ с ИБС на фоне метаболических нарушений целесообразно наряду с традиционной антиангинальной терапией дополнительно использовать препараты тормозящие р-окисление свободных жирных кислот и оптимизирующие энергетический метаболизм клетки миокарда в условиях ишемии, каким является миокардиальный цитопротектор - триметазидин (Карпов Ю. А., 2000, Ланкин В.З., 2001, Жарова Е.А., 2002, Голиков А.П., 2003, Маколкин В.И., 2003).

Наряду с установленными основными патогенетическими механизмами дейст-вия выбранных препаратов (Мартынов А.И., 2000, Мильто А.С., 2001, Небиеридзе Д.В., 2001, Маркова Л.И., 2004), определенный интерес представляет изучение влияния эпросартана, моксонидина и комбинации эналаприла с триметазидином на мембранно-клеточные механизмы АГ и ИБС в рамках МС.

В соответствии с актуальностью изучаемой нами проблемы в данной работе поставлена цель — изучить особенности показателей суточного профиля АД во взаимосвязи с метаболическими и мембранно-клеточными нарушениями и оценить клинико - гемодинамические и биохимические аспекты эффективности монотерапии эпросартаном, моксонидином и комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином у больных АГ на различных этапах МС.

Задачи исследования

1. Изучить особенности показателей суточного профиля АД на основании данных СМАД (среднесуточные, среднедневные, средненочные показатели САД и ДАД, ИВ САД и ДАД, ИП САД и ДАД, ЧСС, ДП, вариабельность САД и ДАД, СИ АД, величину и скорость УП САД и ДАД) у больных АГ на различных этапах МС. Уточнить характер влияния степени выраженности АГ и МН на исследуемые параметры СМАД в изучаемых группах больных.

2. Проследить взаимосвязь показателей суточного профиля АД с факторами риска, клиническими и биохимическими проявлениями метаболических нарушений (ИМТ, выраженность АО, уровень гликемии, характер ИБС (болевая и безболевая ишемия миокарда), характер и уровень дислипидемии) у больных АГ на различных этапах МС.

3. Изучить характер изменений параметров окислительного метаболизма (ПОЛ, АОЗ), активности ферментов трансмембранного транспорта ионов (№+-К+-АТФ-азы, Мё2+-, Са2+-АТФ-аз) и концентрации внутриклеточных ионов (натрия, калия, кальция) в эритроцитах и тромбоцитах у больных АГ на различных этапах МС.

4. Исследовать состояние "органов-мишеней" - миокарда ЛЖ, церебральных сосудов и оценить их взаимосвязь с показателями суточного профиля АД, метаболическими и мембранно-клеточными параметрами эритроцитов и тромбоцитов у больных АГ на различных этапах МС.

5. Изучить особенности показателей суточного профиля ЭКГ на основании данных СМЭКГ (среднесуточное, среднедневное, средненочное количество и продолжительность эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда, а также в период с 4 до 10 часов утра, при физических нагрузках и в состоянии покоя, глубину смещения сегмента 8Т) у больных АГ с ИБС в рамках МС.

6. Выявить клинико-биохимические маркеры развития ИБС у больных АГ с МН.

7. Изучить клиническую эффективность и возможность коррекции выявленных по исследуемым параметрам гемодинамических и биохимических нарушений эпросартаном, моксонидином, комбинацией эналаприла с триметазидином у больных АГ на различных этапах МС.

8. Разработать клинико-биохимические критерии, позволяющие прогнозировать клиническую эффективность эпросартана, моксонидина, комбинации эналаприла с триметазидином у больных АГ на различных этапах МС.

Научная новизна

.В настоящей работе проведено параллельное исследование параметров суточного профиля АД, суточного профиля ЭКГ во взаимосвязи с факторами риска, с клиническими и биохимическими проявлениями МН, с учетом степени их выраженности (в частности, ИМТ, степенью АО, уровнем гликемии, характером дислипидемии), с мембранно-клеточными параметрами (на примере двух клеток - эритроцита и тромбоцита) и состоянием "органов мишеней" (миокарда ЛЖ и сосудов головного мозга) в группах больных рандомизированных по возрасту, уровню офисного САД и ДАД, что позволило дать более четкую клинико-гемодинамическую характеристику больным АГ на различных этапах МС.

Установлена четкая закономерность изменений параметров суточного профиля АД в группах больных АГ по мере присоединения МН, в частности, достоверное повышение ЧСС и ДП во все временные интервалы суток, повышение средненочной вариабельности САД и среднедневной вариа'бельности ДАД, нарастание процента лиц с нарушенным суточным ритмом САД и ДАД у пациентов АГ с МН по сравнению с больными эссенциальной АГ и АГ с АО и достоверное снижение отдельных среднесуточных показателей ДАД, индекса "нагрузки давлением" ДАД, В ДАД, величины УП САД, ДАД при повышении среднедневного пульсового АД в группе больных АГ с ИБС в рамках МС по сравнению с больными в других

группах, что позволяет выделить группы АГ с МН и АГ с ИБС в рамках МС, как наиболее подверженные риску кардио- и цереброваскулярных осложнений.

-Выявленные особенности мембранно-клеточных нарушений на двух клеточных моделях — эритроцитах и тромбоцитах, как в зависимости от суточного профиля СМАД, так и от степени выраженности АГ и метаболических нарушений, позволили выделить группу больных АГ с МН со II степенью АГ, как группу пациентов, обладающих максимальной степенью активации процессов ПОЛ и угнетения звеньев АОЗ, что определяет пациентов данной категории, как группу лиц с максимальным риском прогрессирования атеросклероза и развития ИБС.

На основании данных проведенного логистического регрессионного анализа нами впервые выделены клинико-биохимические маркеры ИБС у больных АГ с МН. Результаты исследования показали, что среднесуточные и средненочные показатели ЧСС и ДП, СИ САД, величина УП САД из параметров СМАД, а также уровень ОХС плазмы крови и ДК в мембранах тромбоцитах являются независимыми маркерами развития ИБС у больных АГ с МН. Рассчитанный методом логистической регрессии коэффициент вероятности события позволяет дифференцировать больных АГ с МН по признаку наличия у них ИБС.

Впервые параллельно оценен клинический эффект, метаболические, мембранопротективные свойства и влияние на центральную и церебральную гемодинамику представителя блокаторов рецепторов к ангиотензину II -эпросартана в средней суточной дозе 600 мг и агониста имидазолиновых рецепторов - моксонидина в средней суточной дозе 0,4 мг в сравнении с представителем ИАПФ - эналаприлом в индивидуально подобранной дозе у больных АГ с АО и больных АГ с МН. Установлена равноценная мембранопротективная и гипотензивная эффективность препаратов и более выраженное влияние эпросартана и моксонидина на отдельные показатели СМАД - ЧСС, В САД, СУП АД и СИ АД. Выявленное благоприятное влияние препаратов на церебральную гемодинамику, является одним из новых показаний для назначения эпросартана и моксонидина с целью ранней профилактики сосудистых осложнений у больных АГ с АО и АГ с МН.

В группе больных АГ с ИБС в рамках МС в условиях плацебо-контролируемого исследования впервые продемонстрировано благоприятное влияние комбинации эналаприла с триметазидином на отдельные параметры СМАД, в частности, показатели "нагрузки давлением" САД и ДАД. Кроме того, с учетом степени выраженности сопутствующих метаболических нарушений, установлен более выраженный антиишемический эффект комбинации препаратов в подгруппах больных с нарушенным СИ САД, удовлетворительной компенсацией СД, коэффициентом ОТ/ОБ более 1,0 и уровем ХСЛПВП менее 50 мг/дл.

Впервые в сравнительном аспекте изучено влияние комбинации эналаприла с триметазидином и эналаприла с плацебо на мембранно-клеточные параметры у больных АГ с ИБС в рамках МС. Более выраженное

мембранокорригирующее действие комбинации эналаприла с триметазидином является одним из механизмов гипотензивного и антиишемического эффектов терапии у больных в данной группе.

Методом многофакторного дискриминантного анализа впервые разработаны клинико-биохимические критерии, позволяющие прогнозировать клиническую эффективность и целесообразность назначения монотерапии эпросартоном, моксонидином и комбинации эналаприла с триметазидином у больных АГ на различных этапах МС при краткосрочной терапии.

Практическая значимость работы

Проведение СМАД и СМЭКГ у больных АГ в рамках МС позволяет выявлять пациентов с высоким риском поражения "органов-мишеней", а, являясь методом адекватной оценки гипотензивного и антиангинального эффектов проводимой лекарственной терапии у больных, дает возможность предупредить развитие ряда сердечно-сосудистых осложнений.

Повышенный уровень ЧСС, ДП, В САД и ДАД, сниженный уровень СИ САД и ДАД во взаимосвязи с максимально выраженными мембранно-клеточными, метаболическими нарушениями и степенью поражения "органов-мишеней", определяющие группу больных АГ с МН как наиболее подверженную кардиоваскулярным и цереброваскулярным осложнениям, требует от врачей более раннего выявления больных подобной категории с целью разработки рациональной тактики вторичной профилактики сердечнососудистых осложнений.

Предложенный в данном исследовании способ диагностики ИБС у больных АГ с МН (на основании метода логистической регрессии с расчетом коэффициента вероятности события) может использоваться в качестве дополнительного метода выявления сопутствующей ИБС у больных с данной патологией.

Анализ данных проведенного обследования расширил представления о фармакологических свойствах эпросартана и моксонидина и обосновал их использование в группах больных АГ с АО и АГ с МН как высокоэффективных гипотензивных препаратов (гипотензивный эффект до 60,0% в обеих группах), благоприятно влияющих на показатели суточного профиля АД, обладающих церебропротективным и мембраностабилизирующим эффектами, что дает основание рекомендовать назначение препаратов на более ранних стадиях АГ с целью вторичной профилактики поражения "органов- мишеней" и развития кардио- и цереброваскулярных осложнений.

Комбинированная терапия эналаприлом с триметазидином, обладая антиишемическим эффектом действия, более выраженным в подгруппах больных с нарушенным СИ АД, удовлетворительной компенсацией СД, абдоминальным ожирением с коэффициентом ОТ/ОБ более 1,0 и уровнем ХСЛПВП менее 50 мг/дл., позволяет наиболее рационально использовать предлагаемую комбинацию препаратов у больных АГ с ИБС в рамках МС.

Антиишемическая эффективность комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином на фоне стабилизации мембранно-клеточных параметров определяет возможность использования данной комбинации

препаратов с целью патогенетической коррекции ИБС у больных АГ с ИБС в рамках МС.

Предложены формулы расчета предсказательного коэффициента целесообразности проведения терапии с использованием клинико-биохимических показателей, оцененных до лечения и после лечения монотерапией эпросартаном, моксонидином и комбинацией эналаприла с триметазидином, что позволяет прогнозировать гипотензивную для монотерапии и антиангинальную для комбинированной терапии эффективность препаратов у больных АГ на различных этапах МС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных АГ в рамках МС при условии рандомизации групп по возрасту и уровню офисного АД особенностью суточного профиля АГ являются - достоверное повышение ЧСС, ДП во все временные интервалы суток, повышение вариабельности среднедневного ДАД, нарастание процента больных с нарушенным СИ САД у пациентов АГ с МН и достоверное снижение в различные временные периоды суток показателей ДАД, "нагрузки давлением" ДАД, В ДАД, величины и скорости УП САД, ДАД при повышении среднедневного пульсового АД в группе больных АГ с ИБС в рамках МС.

2. Особенности суточного профиля АД в группах наблюдаемых больных в зависимости от степени АГ: в группе больных АГ с МН при АГ II степени -стойкая тенденция к повышению среднесуточного САД, ДП и достоверное повышение ЧСС во все временные интервалы, при III степени - снижение СИ САД и ДАД; в группе больных АГ с ИБС в рамках МС, как при II степени, так и при III степени АГ - достоверное снижение среднесуточных и среднедневных показателей ДАД, индекса "нагрузки давлением" ДАД и В ДАД, являются критериями повышенного риска развития кардио- и цереброваскулярных осложнений.

3. Показатели суточного профиля АД у больных АГ в рамках МС взаимосвязаны с факторами риска, метаболическими и мембранно-клеточными нарушениями. Характер взаимосвязи показателей суточного профиля АГ с параметрами мембранно-клеточного метаболизма в эритроцитах и тромбоцитах подтверждает патогенетическую значимость мембранно-клеточных нарушений в развитии АГ у больных АГ в рамках МС.

4. Состояние "органов-мишеней" (церебральных сосудов и/или миокарда ЛЖ) у больных АГ на различных этапах МС тесным образом взаимосвязано с показателями суточного профиля АГ, степенью выраженности МН, состоянием мембранно-клеточных параметров эритроцитов и тромбоцитов.

5. Выделение клинико-биохимических маркеров ИБС у больных АГ с МН - среднесуточные и средненочные величины ЧСС и ДП, СИ САД, величина УП САД,*ОХС плазмы крови и уровень ДК в мембранах тромбоцитов, позволяет классифицировать больных АГ с МН по признаку наличия или отсутствия ИБС.

6. Эпросартан и моксинидин обладают выраженным клиническим, метаболически нейтральным, мембраностабилизирующим и органо-протективным эффектами у больных АГ с АО и АГ с МН.

•7. Комбинированная терапия эналаприлом с триметазидином по сравнению с эналаприлом и плацебо обладает антиишемическим эффектом, наиболее выраженным в подгруппах больных с нарушенным СИ САД, удовлетворительной компенсацией СД, абдоминальным ожирением с коэффициентов ОТ/ОБ более 1,0 и уровнем ХСЛПВП менее 50 мг/дл.

8. Параллельная коррекция клинических и мембранно-клеточных параметров у больных АГ на отдельных этапах МС при использовании эпросартана, моксонидина, комбинации эналаприла с триметазидином свидетельствует о мембранно-клеточном гипотензивном и антишемическом эффекте проводимой терапии.

9. Определение уровня диагностических коэффициентов с использованием многофакторного дискриминантного метода, уточняя предсказательную ценность монотерапии эпросартаном, моксонидином и комбинации эналаприла с триметазидином, дает возможность прогнозировать клиническую (гипотензивную и антиишемическую) эффективность терапии у больных АГ на различных этапах МС.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы научно-клинического отдела АГ и коронарной недостаточности Тюменского кардиологического центра, филиала ГУ НИИ кардиологии Томского научного Центра СО РАМН. Материал исследования используются в учебном процессе и лекционном курсе кафедры кардиологии ГОУ ВПО «Тюменской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», в лекционном курсе для слушателей семинаров и выездных циклов по кардиологии.

Апробация работы

Отдельные материалы диссертационной работы представлены на I конгрессе кардиологов Центральной Азии (Бишкек, 1993), Азиатско-Тихоокеанском (Дели, Индия, 1993) конгрессе по сердечной реабилитации, Международном симпозиуме "Фармакологическая коррекция кальциевого обмена" (Флоренция, Италия, 1994), IV Международном, II Азиатско-Тихоокеанском симпозиуме по ингибиторам АПФ и другим ингибиторам ренин-ангиотензиновой системы (Пекин, Китай, 1995), на ежегодных конференциях "Актуальные проблемы кардиологии" (Тюмень) в 2001-2004гг., на Всероссийской научно-практической конференции (Москва, 2001), на III терапевтическом форуме (Тюмень, 2002), на IV научной конференции СО РАМН (Новосибирск, 2002), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2003), II Межрегиональной конференции (Омск, 2005).

Публикации

.По теме диссертации опубликовано 75 научных работ, из них 55 в отечественной печати, 20 в зарубежной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики

материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 208 отечественных и 196 зарубежных источников.

Диссертация изложена на 337 страницах машинописного текста, содержит 86 таблиц и 18 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 304 человека (мужского и женского пола) в возрасте от 20 до 64 лет, средний возраст 48,48±0,62 лет. Из пациентов было сформировано 4 группы.

I группа (63 человека) - представлена пациентами АГ;

II группа (96 человек) - пациентами АГ с АО;

III группа (56 человек) - пациентами АГ, АО и СД типа 2 (группа больных АГ с МН);

IV группа (89 человек) - пациентами АГ с АО, СД типа 2 и ИБС (группа больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС).

Критерии включения больных в группы исследования:

1. Обязательным компонентом являлось наличие у больных АГ. Верификация диагноза АГ и стратификация больных по группам риска осуществлялась на основании критериев ВОЗ - МОГ (1999/2003).

2. Нарушенный тест толерантности к углеводам (гликемия через 2 часа после нагрузки глюкозой 7,8 - 11,1 ммоль/л) или сахарный диабет типа 2 в состоянии хорошей (гликемия натощак <6,1 ммоль/л, после еды <8,0 ммоль/л, аглюкозурия) и удовлетворительной (гликемия натощак <7,8 ммоль/л, после еды <10,0 ммоль/л, суточная глюкозурия <0,5%) клинико-лабораторной компенсации по критериям European Diabetes Policy Group (1998 - 1999).

3. Абдоминальная форма ожирения. При оценке АО и степени ожирения использовали критерии, разработанные Международной группой по ожирению (IOTF WHO): избыточная масса тела (предожирение) при ИМТ 25,0 - 29,9 кг/м2, ожирение I степени при ИМТ 30,0 - 34,9 кг/м2, II степени при ИМТ 35,0 -39,9кг/м2, III степени при ИМТ > 40,0 кг/м2. АО выставляли при ОТ у мужчин ->102 см, у женщин - >88 см, при величине ОТ/ОБ у мужчин > 1,00, у женщин >

0.85.*

4. ИБС, стабильная стенокардия напряжения I - III ФК на основании классификации, принятой координационным советом ВКНЦ (1984) с определением IV ФК стабильной стенокардии напряжения по классификации Канадской ассоциации кардиологов.

Распределение обследованных пациентов по полу, возрасту, социальному положению и наличию вредных привычек представлено в таблице

1.

Клиническое обследование больных всех 4-х групп, согласно 2-х этапной схемы дифференциальной диагностики АГ исключало наличие у больных симптоматической АГ.

Таблица 1

Распределение больных обследуемых групп в зависимости от пола,

возраста, социального положения, курения

Показатель I группа II группа III группа IV группа

(п=63) (п=96) (п=56) (п= 89)

1. Пол:

-Мужчины 44 (69,8) 57 (59,4) 27 (48,2) 9(10,1)

-Женщины 19(30,2) 39 (40,6) 29 (51,8) 80 (89,9)

2. Р I-III,IV*** II-IV*** III-I,IV***

3. Возраст:

-<30 лет 22 (34,9) 6(6,3) 0 0

-30-39 лет 9(14,4) 17(17,6) 1 (1,8) 0

-40-49 лет 13 (20,6) 31 (32,3) 19(33,9) 5 (5,6)

-50-59 лет 14 (22,2) 36 (37,5) 30 (53,6) 58 (65,2)

->60 лет 5 (7,9) 6(6,3) 6(10,7) 26 (29,2)

-Средний возраст, годы 38,85±1,70 45,91±0,98 51,85±0,80 55,93±0,42

4. Р I-II,III,IV*** II-III,IV*** III-IV***

5 Социальное

положение:

-Служащие 17(27,0) 29 (30,2) 25 (44,6) 13(14,6)

-Рабочие 29 (46,0) 47 (49,0) 16(28,6) 17(19,1)

-Неработающие 9(14,3) 12(12,4) 3 (5,4) 13 (14,6)

-Пенсионеры 7(11,1) 6(6,3) 12(21,4) 46 (51,7)

-Работающие 1 (1,6) 2(2,1) 0 0

пенсионеры

6. Курение:

-да 31 (49,2) 53 (55,2) 4 (7,1) 7 (7,9)

-нет 32 (50,8) 43 (44,8) 52 (92,9) 82 (92,1)

7 Средний стаж

курения, годы: 16,85+3,20 21,02+2,52 19,57+1,54 24,14+3,25

Примечание: В данной и последующих таблицах I группа - больные АГ, II группа - больные АГ с АО, III группа - больные АГ с АО и СДтипа 2 (АГс МН), IV группа- больные АГ с АО, СД типа 2 и ИБС (АГ с ИБС в рамках MC); в скобках указан процент больных от общего числа.

Р - достоверность различий в показателях между группами *** р<0,001.

С целью определения степени тяжести СД типа 2, уровня компенсации углеводного обмена, коррекции пероральной сахароснижающей терапии и уточнения степени выраженности микроангиопатий (диабетической ретинопатии, нефропатии, нейропатии, ангиопатии нижних конечностей) все пациенты при поступлении в стационар были осмотрены узкими специалистами (окулистом, урологом, неврологом).

Из исследования исключались больные со злокачественной гипертонией и симптоматическими формами АГ, с признаками клинико-лабораторной декомпенсации СД, нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда в анамнезе, сердечной недостаточностью III и IV ФК по NYHA, хроническими заболеваниями в стадии обострения, злокачественными новообразованиями, отсутствием гипотензивного эффекта на фоне приема назначенных

гипотензивных препаратов, возникновением побочных эффектов, требующих отмены препарата, отказе больного от длительного наблюдения и приема препаратов, психическими заболеваниями или недееспособностью, алкогольной и / или наркотической зависимостью.

Обследование проводилось на фоне соблюдения диеты по Певзнеру №10 в I и II группе, № 9 и приема сахароснижающих препаратов в III и IV группе больных.

После обследования в условиях "чистого" фона (5 дней без гипотензивной терапии, за исключением ситуационного приема клонидина при АД более 200/100 мм рт.ст), пациенты II, III и IV групп (при наличии информированного согласия больного и разрешения экспертов "Независимого этического комитета" Тюменского кардиологического центра - филиала ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН на проведение исследования) были включены в различные программы сравнительного анализа эффективности монотерапии или комбинированной терапии.

Во II группе больных АГ с АО было проведено сравнительное исследование монотерапии эпросартаном и эналаприлом. По протоколу проводимого исследования все больные методом порядковых номеров были рандомизированы на 2 группы.

Первая группа пациентов (35 человек) получала курс монотерапии новым антагонистом ATi-рецепторов - эпросартаном (теветен, производства фирмы "Solvay") в индивидуально подобранной дозе бООмг/сутки в виде однократного приема (утро - 8.00).

Вторая группа пациентов (33 человека) - получала эналаприл (эналаприл -эднит, производства фирмы "Gedeon Richter", Венгрия) в дозе 5-20 мг/сутки, среднесуточная доза 15,27+1,03 мг, в виде одно - двукратного приема (утро -8.00, вечер - 20.00).

В III группе больных АГ с МН после достижения клинико-лабораторной компенсации СД типа 2 проводилось сравнительное исследование эффективности монотерапии моксонидином и эналаприлом.

'Первая группа пациентов (25 человек) получала курс монотерапии новым селективным агонистом имидазолиновых рецепторов - моксонидином (физиотенз, производства фирмы "Solvay") в индивидуально подобранной дозе 0,2-0,6 мг/сутки, средняя среднесуточная доза 0,4 мг в виде двукратного приема (утро - 8.00, вечер - 20.00).

Вторая группа (25 человек) - получали эналаприл (эналаприл, производства фирмы "Gedeon Richter") в дозе 5-20 мг/сутки, средняя среднесуточная доза 15,47+1,09 мг, в виде двукратного приема (утро - 8.00, вечер - 20.00).

В исследование включено 68 больных АГ с АО

Рандомизация

i - - г

Г1

f группа N=35

2 группа N=33

В исследование включено 50 больных АГ с МН

Рандомизация

С 5 С 5

I группа N=25

2 группа N=25

ЭПРОСАРТАН 600 мг/сутки 4 недели

ЭНАЛАПРИЛ 5-20 мг/сутки 4 недели

ЮКСОНИДИН \0,2-0,6 мг/сутки 4 недели

ЭНАЛАПРИЛ 5-20 мг/сутки | 4 недели

Больные исследуемых групп сопоставимы по попу, возрасту, длительности АГ, уровню офисного АД, ИМТ, АО, содержанию глюкозы в крови

Рисунок 1. Дизайн сравнительного исследования монотерапии эпросартаном, моксонидином и эналаприлом у больных АГ в рамках MC

Контрольные исследования проводились исходно и через 4 недели терапии эпросартаном, моксонидином/эналаприлом и включали' оценку клинической эффективности терапии по динамике показателей офисного АД, суточного профиля АД (по данным СМАД), наличию и тяжести побочных эффектов принимаемых препаратов; оценку параметров ЭХО КГ и транскраниальной допплерографии сосудов головного мозга (ТКДГ); определение показателей липидного и углеводного обмена; исследование клеточно-функциональных параметров мембран эритроцитов и тромбоцитов.

В IV группе больных АГ в сочетании с ИБС в рамках MC обследование проводилось на фоне дополнительной отмены за 3 суток до обследования ранее проводимой антиангинальной терапии, за исключением ситуационного приема сублцнгвального нитроглицерина для купирования ангинального приступа.

В группе обследуемых больных было проведено простое рандомизированное (методом порядковых номеров) на 2 группы, плацебо -контролируемое параллельное исследование, в которое было включено 64 пациента в возрасте от 30 до 60 лет, средний возраст составил 55,64 ± 0,53 лет. Оценивалась эффективность комбинации эналаприла с триметазидином и эналаприла с плацебо.

На 1 этапе (3 недели) пациенты обеих групп получали одинаковую базисную терапию - эналаприл (эналаприл, фирма "Gedeon Richter") в

индивидуально подобранной дозе. Средние дозы эналаприла по группам достоверно не различались.

На 2 этапе (3 недели) к терапии были добавлены: в первой группе (п=43) - триметазидин (предуктал, Les Laboratoires Servier, Gidy-France) в дозе 60 мг в сутки, в виде трехкратного приема с интервалом в 6 часов, во второй группе (п=21) - плацебо.

В качестве плацебо использовались таблетки, полностью идентичные по внешним и органолептическим признакам основному препарату -триметазидину 20 мг. Состав ядра: маннит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал кукурузный, поливинилпирролидон, магния стеарат (до получения таблетки массой 0,1 г). Оболочка: гидроксипропилцеллюлоза, титана двуокись, полиэтиленгликоль - 6000, кислотный красный 2 С, тропеолин О (достаточное количество для получения покрытия массой до 3%). Все компоненты разрешены ОФС «ТАБЛЕТКИ» ГФ - XI.

/ЭНАЛАПРИЛЧ ( т=20,6±1,54 )

/"ЭНАЛАПРИЛ + ( • ТРИМЕТАЗИДИН N. бОмг/сутки

3 недели

ЭНАЛАПРИЛ +

ПЛАЦЕБО

Рисунок 2. Дизайн исследования комбинированной терапии эналаприом с триметазидином и эналаприлом с плацебо у больных АГ с ИБС в рамках МС

Больные обеих групп сопоставимы по полу, возрасту, длительности заболевания, уровню офисного АД, ФК стенокардии напряжения, ИМТ, АО, содержанию глюкозы в крови

Контрольное обследование проводилось через 3 недели монотерпии эналаприлом и через 3 недели комбинированной терапии эналаприлом/триметазидином, эналаприлом/плацебо и включало в себя: оценку клинической эффективности терапии по динамике показателей офисного АД, по количеству приступов стенокардии напряжения в течение недели, потребности в нитроглицерине, наличию и тяжести побочных эффектов;

проведение СМАД и СМЭКГ; проведение ВЭМП; биохимических и мембранно-клеточных диагностических критериев.

Исследование было проведено на базе научно-клинического отделения артериальной гипертонии (руководитель отделения - заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор Л.И. Гапон) Тюменского кардиологического центра - филиала ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН (директор - д.м.н., профессор Кузнецов В.А.).

Методы исследования

1. Суточное мониторирование АД. Мониторирование АД осуществляли с помощью прибора АВРМ-04 фирмы "МесШесИ", Венгрия и автоматического программируемого аппарата АОЗТ «ИНКАРТ», комплекса "Кардиотехника"(для больных АГ с ИБС в рамках МС, где проводился параллельный метод СМАД и СМЭКГ) в течение 24 часов по стандартной методике (длительность мониторирования 22-24 часа; частота измерений: 8.0023.00 часа 1 раз в 15 минут, 23.00-6.00 часов 1 раз в 30 минут, 6.00-8.00 1 раз в 10 минут, стандартный срок начала исследования: 9.00-10.00 часов, окончание в такое же время следующего дня). Рассчитывали: показатели САД и ДАД, ЧСС, ДП, показатели «нагрузки давлением» - ИВ и ИП САД и ДАД, вариабельность АД (по стандартному отклонению от среднего значения АД), суточный индекс (СИ) САД и ДАД, величину и скорость УП САД и ДАД; при наличии ишемических изменений по ЭКГ анализировали общее количество и суммарную продолжительность ишемии миокарда за сутки, количество и продолжительность эпизодов болевой и безболевой ишемии, при физических нагрузках, в состоянии покоя, в дневное, ночное время, в период с 4 до 10 часов, а так же величину смещения сегмента БТ.

2. Для уточнения диагноза ИБС анализировали анамнез заболевания, наличие и характер болевого синдрома, переносимость физических нагрузок, результаты инструментальных методов исследования (ВЭМП, ТЧПЭС, сцинтиграфия миокарда ЛЖ, суточное мониторирование ЭКГ).

ВЭМП выполняли по методике ступенчатой, непрерывно возрастающей нагрузки. Продолжительность каждой ступени составляла 3 минуты.

.ТЧПЭС левого предсердия выполняли по методике непрерывно-возрастающей ступенчатой стимуляции с частотой 100-120-140-160 импульсов в минуту с оценкой глубины депрессии сегмента БТ, количества отведений, в которых она регистрировалась на первой и второй минуте каждой ступени стимуляции и в первых постстимуляционных комплексах.

Перфузионная сцинтиграфия миокарда с радиоактивными фармакологическими препаратами в сочетании с ТЧПЭС или ВЭМП с регистрацией ранних и поздних отсроченных изображений проводилась для визуализации преходящей ишемии миокарда, выявления ее локализации и распространенности.

3. Двухмерная ЭХО КГ проводилась на аппарате "А1ока 350-650" (Япония) с датчиками АБи 32С\УЕ)-3 (частота 3 МГц). Диагностировали наличие и выраженность гипертрофии миокарда, конечно-диастолический

размер (КДР), конечно-систолический размер (КСР) JDK, толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), фракцию выброса (ФВ), измеренные в М-режиме по критериям RENN.

Рассчитывали: MMJDK по формуле Devereux R.V. ММЛЖ = 0,8 х [1,04 х (МЖП+ЗСЛЖ+ КДР)3 - КДР3] + 0,6 (г/м). Индекс ММЛЖ (г/м2) = ММЛЖ / площадь поверхности тела больного; относительную толщину стенок (ОТС) рассчитывали по формуле: ОТС = (МЖП+ЗСЛЖ)/КДР; общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) по формуле: ОПСС = 80 х АД среднее / МО 9 (дин.с.см. -5), где АД среднее = ((САД - ДАДУЗ + ДАД).

4. У части больных проводилась транскраниальная допплерография сосудов головного мозга. Функциональное состояние мозгового кровообращения оценивалось на основании анализа: индекса циркуляторного

| сопротивления (RI); пульсативного индекса (PI); систолической скорости (Vs);

скорости в конце диастолы (Vd). Изменения тонуса СМА оценивалось по изменению линейной скорости кровотока при проведении функциональной пробы с задержкой дыхания (гиперкапническая), с учащенным дыханием (гипервентиляционная или гипокапническая). На основании результатов пробы рассчитывали индекс цереброваскулярной реактивности (ИЦВР) по формуле: ИЦВР=УСМАгипов-УСМАгипер/ VCMA„cx; коэффициент реактивности артерий при гипервентиляции КР (-) и коэффициент реактивности при задержке дыхания КР (+). Расчет коэффициентов реактивности и условные нормы приведены в соответствии с данными Б.В. Гайдара и соавт. (1994).

5. Специальные биохимические методы исследования:

1). Показатели липидного обмена определяли на автоматическом биохимическом анализаторе "Eos-Bravo" производства "Hospitex Diagnostics" (Италия - Швейцария), с использование стандартных диагностических наборов. Определяли: уровень ОХС, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП. Содержание ХС ЛПНП рассчитывали по формуле W.Friedewald и соавт.: ХС ЛПНП (мг/дл) = ОХС -ТГ/5 - ХС ЛПВП. Определяли коэффициент атерогенности (КА, индекс Климова А.Н.) - соотношение атерогенных и антиатерогенных ЛП (ОХС - ХС ЛПВП / ХС ЛПВП). Для оценки нарушений липидного обмена применяли критерии ВОЗ (WHO/NCD/NCS, 1999), АДА и Национальной образовательной программы США по холестерину (NCEP, 2001).

2). Определение содержания продуктов перекисного окисления липидов в мембранах эритроцитов и тромбоцитов: диеновых конъюгатов (ДК) (Стальной И.Д., Гаврилов В.Б., 1988); малонового диальдегида (МДА) (Стальная И.Д., Гаришвили Е.Г., 1977); шиффовых оснований (ШО) (по методу Bidlack в модификации Меерсона Ф.З. и др., 1984).

3). Исследование показателей антиоксидантной защиты в эритроцитах и тромбоцитах: активности супероксиддисмутазы (СОД) (по методу, описанному Чумаковым В.Н. и Осинской Л.Ф. в модификации Верболович В.П. с соавт., 1987); каталазы (Кат) (по методу М.А. Королюк и соавт., 1988).

4) Определение активности ферментов трансмембранного транспорта ионов -Na+, К+, Са2+, Mg 2+ - АТФ-азной активности в мембранах эритроцитов

и тромбоцитов (Казеннов A.M. и соавт., 1984).

5). Определение содержания натрия и калия в эритроцитах методом пламенной фотометрии.

6). Определение содержания внутриклеточного кальция в эритроцитах и тромбоцитах с использованием стандартных наборов "Лахема" для определения кальция.

Методы статистического анализа:

Анализ полученных данных проводился с использованием пакета статистических программ SPSS for Windows (версия 11.5), редактора электронных таблиц MS Excel 2000 SR - 2.

Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критерия Колмогорова-Смирнова.

Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в зависимости от параметров распределения использовались непарный критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни, дисперсионный анализ (ANOVA) при сравнении 4-х групп.

Непрерывные переменные представлены в виде М ± SE (среднее ± стандартная ошибка) вне зависимости от использовавшегося критерия.

Для выявления связи между переменными использовали коэффициент линейной корреляции Спирмена, многофакторный пошаговый регрессионный анализ.

Сравнение показателей до и после лечения при нормальном распределении проводилось с помощью парного t-критерия Стьюдента и дисперсионного анализа (ANOVA) с применением метода множественных сравнений (критерий Бонферрони). При ненормальном распределении использовали непараметрический критерий Фридмана и Вилкоксона (критерий Бонф'еррони).

Для выявления маркеров ИБС использовали метод логистической регрессии. Для определения предсказательной ценности клинико-биохимических тестов использовали многофакторный дискриминантный анализ данных. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05, где минимальная достоверность различий составила 95%.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Первой задачей нашего исследования явилось изучение особенностей суточного профиля АД (суточный профиль АД оценивался по показателям СМАД) у больных АГ в рамках МС, с выделением этапов присоединения к АГ новых МН.

•В исследование сравнительной характеристики показателей СМАД из общей группы больных был включен 221 пациент (90 мужчин и 131 женщина), из них первую - I группу (больные АГ) составили 41 человек (19 мужчин, 22

женщины), вторую - II группу (больные АГ с АО) составили 69 человек (35 мужчин, 34 женщины), третью - III группу (больные АГ с МН) составили 56 человек (27 мужчин, 29 женщин), четвертую - IV группу (больные АГ с ИБС в рамках МС) составили 55 человек (9 мужчин, 46 женщин).

Исходно пациенты, включенные в группы исследования, были сопоставимы по возрасту, длительности АГ, показателям офисного САД и ДАД. Проведенный дискриминантный анализ позволил исключить влияние пола на показатели параметров СМАД во всех группах больных.

Средний возраст по группам составил: в I группе 50,82±1,12 лет, во II группе 50,71±0,73 лет, в III группе 51,85±0,80 год, в IV группе 53,07±0,48 года.

Стаж гипертонии по группам составил: 9,87±0,98, 10,17±0,95, 11,44±1,01, 12, 94±0,84 лет, соответственно.

I Офисное САД составило в I группе 152,80±

2,91 мм рт. ст., во II группе - 148,20±1,55 мм рт. ст., в III группе - 155,44±2,05 мм рт. ст., в IV группе - 155,55±2,47 мм рт. ст. Офисное ДАД: 96,19±1,24 мм рт. ст., 95,68±0,92 мм.рт. ст., 96,16±1,04 мм рт. ст., 95,37±1,55 мм рт. ст., соответственно.

Принимая во внимание, что больные всех групп были сопоставимы по офисному АД, следующим этапом работы было исследование среднесуточных показателей АД. Сравнительная характеристика среднесуточных показателей САД и ДАД у больных АГ на различных этапах МС представлена в таблице 2.

Таблица 2

Сравнительная характеристика САД и ДАД у больных АГ на ___различных этапах МС__

Мм рт см I группа (п=41) II группа (п=69) III группа (п=56) 1Угруппа (п=55)

САД (24) 138,98±1,67 141,99±1,37 141,43±1,94 140,43±2,39

САД (дн.) 143,51±1,66 147,21±1,25 146,57±1,91 146,45±2,53

САД(ноч) 129,71±2,05 130,19±1,74 132,86±2,25 131,69±2,35

ДАД (24) 87,20±1,40 87,70±1,10 84,53±1,18 80,3(Ь1,39

Р ¡.IV*** И-ГУ*** Ш-Г/*

ДАД (дн.) 91,46±1,41 92,33±1,06 88,42±1,24 83,94±1,37

Р НУ*** П-ГУ* ПНУ**

ДАД(ноч.) 78,23±1,53 77,65±1,34 78,1б±1,67 75,01±1,47

Примечание: *р<0,05; **р<0,01, ***р<0,001. В этой и последующих таблицах достоверность различий между группами определялась с помощью дисперсионного анализа АЫОУО с применением метода множественных сравнений (критерий Бонферрони)

Статистически значимых различий по средним величинам САД, как за весь период регистрации, так и за отдельные временные периоды суток, зарегистрировано не было. ДАД характеризовалось достоверно более низкой

величиной среднесуточного и среднедневного ДАД в IV группе пациентов по сравнению со всеми группами пациентов.

Следующим изучаемым показателем СМАД является "нагрузка гипертоническими величинами" - ИВ САД и ДАД, оцениваемая как процент времени, в течение которого АД превышает критический уровень за отдельные временные интервалы. Показатели ИВ САД по всем средним величинам между группами достоверно не различались. Достоверное снижение среднесуточного и среднедневного ИВ ДАД (35,52±4,52 против 51,17±3,24; 30,22±4,39 против 57,10±3,32 %, р<0,001) наблюдалось только в IV группе больных по сравнению с показателями в I и II группе больных, соответственно.

Выявленные особенности параметров СМАД в группах обследуемых больных могут быть обусловлены: во-первых, наличием структурно-функциональной перестройки сосудов у больных АГ с сопутствующей ИБС; во вторых, наличием на фоне СД типа 2 ортостатических, постпрандиальных падений АД, что может определяться развитием поздних диабетических осложнений, в частности, сердечно-сосудистой формы автономной нейропатией (Аракелянц A.A., 2004); в-третьих, состоянием хронической гипергликемии с сопутствующим ей развитием специфического ремоделирования стенок кровеносных сосудов, что в ряде случаев, может провоцировать парадоксальные реакции нарушения сосудистой реактивности, что, как на фоне регулярного приема сахароснижающих препаратов (возможно за счет развития спонтанных состояний гипогликемии), так и при ситуационном приеме нитроглицерина для купирования ангинозных приступов, может вызывать резкое падение АД (Александров A.A., 2004).

Отсутствие ночного снижения ДАД мы рассматриваем в качестве компенсаторной реакции, обеспечивающей поддержание адекватного кровотока по стенозированным коронарным сосудам, что совпадает с мнением авторов, изучавших особенность суточного профиля АД у больных с нестабильной ИБС (Мазур Е.С., 1999).

Установленным фактором риска поражения "органов-мишеней" и независимым предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности является пульсовое АД (Verdecchia Р. et al., 2001, Zanchetti А. et al., 2002). У обследуемых нами больных АГ с ИБС в рамках MC выявлен достоверно более высокий уровень дневного пульсового АД (62,98±1,42 против 52,04±1,74; 54,68±1,68; 55,15±1,46, р<0,05) по сравнению с пациентами I-III групп, соответственно, без статистически значимых различий по среднесуточному и средненочному уровню пульсового АД.

АД, как и всем физиологическим параметрам организма, свойственны колебания (вариабельность), которые могут быть выявлены только при 24-часовом мониторировании АД.

Сравнительная характеристика показателей среднедневной и средненочной вариабельности АД представлена в таблице 3.

Из представленных данных можно заключить, что достоверная разница показателей средненочной В САД выявлена только между пациентами III и IV группы (показатель снижается, р<0,05). Показатель среднедневной и

средненочной В ДАД у больных в IV группе достоверно снижен по сравнению с показателями в I - III группах.

Таблица 3

Вариабельность САД и ДАД у больных АГ на различных этапах MC

Мм рт.см. I группа (п=41) II группа (п=69) III группа (п=56) IV группа (п=55

ВСАД (дн.) 13,74±0,52 14,07±0,39 15,13±0,48 13,90±0,68

ВСАД (ноч.) 10,84±0,53 12,30±0,47 12,59±0,56 10,50±0,65

Р III-IV*

ВДАД(дн.) 10,07±0,38 10,52±0,30 11,46±0,39 8,39±0,38

Р I-IV**I-III* II-IV*** ПНУ***

ВДАД (ноч.) 8,88±0,37 9,28±0,33 8,99±0,36 7,26±0,35

. Р I-IV* II-IV**» III-IV**

Примечание: *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001

Наличие тенденции к повышению среднедневной В САД (р=0,08) и достоверное превышение средненочной вариабельности САД ( по сравнению с IV группой) и среднедневной В ДАД у пациентов в III группе по сравнению с I и IV группой, может свидетельствовать о наличии у больных АГ с МН существенных колебаний гемодинамической нагрузки, которые увеличивая "напряжение сдвига" на эндотелий сосудов, способствуют усилению его дисфункции и определяют, тем самым, нарушение процессов микрососудистой вазодилатации, что может провоцировать прогрессирование атерогенеза и запуск процессов тромбообразования, с повышением риска кардио- и цереброваскулярных осложнений (Барсуков A.B., Горячева A.A., 2003; Шевченко О.П., 2003).

Учащение ЧСС - тахикардия, является независимым негативным прогностическим фактором, ассоциированным с сердечно-сосудистыми осложнениями и летальностью, доказательством чего служат данные о прямом эффекте тахикардии на ускорение процессов коронарного атеросклероза (Барсуков A.B., 2003, Шляхто Е.В., 2003).

Показателем, объединяющим ЧСС и уровень АД, является двойное произведение (ДП). Этот параметр лучше отражает степень нагрузки на сердечно-сосудистую систему и теснее связан, чем его составляющие по отдельности, с нейрогуморальным статусом, выраженностью эндотелиальной дисфункции, потребностью миокарда в кислороде, тромбообразованием и другими патофизиологическими процессами (Lund-Johansen Р., 1999, Ольбинская Л.И., 2000).

• Сравнительная характеристика показателей ЧСС и ДП у больных АГ на различных этапах MC представлена в таблице 4.

Наблюдается стойкая тенденция к увеличению ЧСС по мере прогрессирования MC, со статистически значимым повышением всех временных показателей в III группе больных и последующим достоверным снижением среднесуточного показателя ЧСС в IV группе больных (р<0,01) по сравнению с больными АГ с МН.

Таблица 4

Сравнительная характеристика ЧСС и ДП у больных АГ на различных

этапах MC

ЧСС, уд/мин. I группа (п=41) II группа (п=69) III группа (п=56) IV группа (п=55)

ЧСС (24) 72,08±1,39 73,67±1,10 80,18±1,23 74,39±1,28

P ми*** II-III*** III-IV**

ЧСС (дн.) 76,86±1,58 77,83±1,04 85,51±1,24 81,35±1,41

P I-III*** II-III***

ЧСС (ноч) 62,62±1,38 64,71±1,04 69,91 ±1,47 66,88±1,25

Р I-III** II-III*

ДП (24) 100,50±2,47 104,36±1,96 113,98±2,57 102,90±2,61

Р I-III** II-III* III-IV**

ДП (дн.) 110,00±2,78 114,07±2,10 125,65±2,69 117,88±2,96

Р ИИ*** II-III**

ДП (ноч.) 80,85±2,17 84,22±1,86 93,34±2,72 87,92±2,49

Р I-III** II-III*

Примечание: *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001

Характеристика средних временных показателей ДП носит те же тенденции.

В настоящее время большое значение придается нарушениям суточного ритма АД. При анализе данных, накопленных исследователями при проведении СМАД, было установлено, что суточные колебания АД имеют двухфазный ритм. Выраженность двухфазного ритма оценивается по СИ. В зависимости от величины СИ, выделяются следующие группы больных: "dipper" - лица с нормальным ночным снижением АД (СИ - 10-22%); "non-dipper" - лица с недостаточным ночным снижением АД (СИ < 10%); "night-peaker" - лица с ночной гипертензией, (СИ < 0%); "over-dipper" - лица с чрезмерным ночным падением АД (СИ > 22%).

Недостаточное снижение АД в ночное время является документированным фактором риска развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений и ассоциируется с более, чем 20-кратным увеличением риска смерти по сравнению с пациентами с сохранным суточным ритмом АД (Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 2003; Nakano S. et al., 1998, Verdecchia P. et al., 1997).

Распределение больных по показателям суточного ритма САД и ДАД у больных АГ на различных этапах МС представлено в таблице 5.

Таблица 5

Распределение в зависимости от суточного ритма САД и ДАД больных АГ на различных этапах МС

си,% Dipper Non-dipper Night- Over- Адекват. Нарушен.

(10-22%) (<10%) peaker dipper Ритм Ритм

(<0%) (>22%)

I гр. САД ДАД 12 (34,3%) 19(54,3%) 3 (8,63%) 1 (2,9%) 34,3% 65,7%

17(47,2%) 11(30,6%) 2(5,6%) 6(16,7%) 47,2% 52,8%

II гр. САД ДАД 30 (46,9%) 27 (42,2%) 2(3,1%) 5 (7,8%) 46,9% 53,1%

30(43,5%) 14(21,2%) 5(7,6%) 17(25,8%) 45,5% 54,5%

III гр.САД ДАД 11 (19,6%) 30 (53,6%) 7(12,50) 8 (14,3%) 19,6% 80,4%

21(37,5%) 20 (35,7%) 4(7,1%) 11(19,6%) 37,5% 62,6%

IVrp. САД ДАД 21 (39,6%) 27 (50,9%) 3 (5,7%) 2 (3,8%) 39,6% 60,4%

23(43,4%) 27(50,9%) 0% 3(5,7%) 43,4% 56,6%

Примечание: В скобках указан процент больных от общего числа в группе

Исходя из представленных данных табл. 5, во-первых, надо отметить, что наибольший процент больных с нарушенным суточным ритмом САД и ДАД выявлен в III группе больных АГ с МЫ, что подтверждает наше мнение о наличии высокой потенциальной опасности гемодинамических осложнений со стороны сосудов головного мозга и сердца в данной группе больных и согласуется с данными ряда авторов (Верещагин Н.В., 1997, Казаков Я.Е., 1999), во-вторых, видно, что практически во всех группах больных среди лиц с нарушенным суточным ритмом, как САД, так и ДАД, наибольшее количество больных составляют лица типа "non-dipper", которых, по мнению Ж.Д. Кобалава и соавт., 2003, следует считать группой повышенного риска развития кардио-васкулярных осложнений АГ.

Специального рассмотрения заслуживает утренний подъем АД, характеризующий утренний пик АД. Избыточное повышение АД в утренние часы создает дополнительное напряжение на сосудистую стенку и, на фоне уже имеющихся изменений в виде гиперактивности тромбоцитов, повышения вязкости крови, усиления коагуляции и снижения фибринолитических свойств кровй, вызывает увеличение и повреждение атеросклротической бляшки, повышая риск сердечно-сосудистых осложнений (Шевченко О.П., 2000). Величина УП АД по мнению К. Kario и соавт., 2002, является независимым и прогностически значимым фактором в развитии мозговых осложнений и может использоваться с целью контроля эффективности антигипертензивной терапии.

Характеристика показателей величины и скорости УП САД и ДАД представлена в таблице 6.

Таблица 6

Сравнительная характеристика величины и скорости УП САД и ДАД у больных АГ на различных этапах МС

Мм рт.см. Мм рт.ст./ч. I группа (п=41) II группа (п=69) III группа (п=56) IV группа (п=55)

ВУПСАД 42,22±2,43 48,84±2,15 45,44±2,31 37,71±2,51

Р П-ГУ** Ш-ГУ**

ВУПДАД 30,29±1,41 37,66±1,34 36,16±1,54 24,45±1,51

Р 1-1У*** ii.iv*** Ш-ГУ*

СУПСАД 25,48±3,52 24,13±2,44 30,84±2,73 21,88±2,86

СУПДАД 16,81±1,36 19,90±1,84 26,51 ±4,43 27,45±14,32

Примечание: *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001

'Достоверное превышение показателей величины УП САД и ДАД во II и III группах больных по сравнению с данными в IV группе подтверждает прогностически неблагоприятное влияние повышения параметров в развитии мозговых осложнений АГ в данных группах больных. Вероятность утренних мозговых и сердечных осложнений не снижается и в IV группе больных, так как по данным О.П. Шевченко., 2003 г. и ряда других исследователей выявлена четкая взаимосвязь УП АД со структурным состоянием сосудистой стенки и развитием цереброваскулярных осложнений у пациентов с сопутствующим атеросклеротическим поражением сосудов.

Таким образом, рассмотрев данные СМАД в группах больных АГ на различных этапах МС, при условии сопоставимости изучаемых групп по возрасту и офисному АД, можно отметить особенности и некоторые закономерности в течение АГ: на фоне тенденции к повышению отдельных параметров САД и снижению параметров ДАД, отмечается достоверное повышение ЧСС и ДП во все временные интервалы суток, нарастание процента лиц с нарушенным суточным ритмом как САД, так и ДАД у пациентов III группы по сравнению с показателями в I и II группе, что, вероятнее всего, обусловлено дисбалансом СНС, определяющим состояние сопутствующих метаболических компонентов, и является реальной угрозой развития сердечнососудистых катастроф у больных в данной группе.

Присоединение ИБС, стабильной стенокардии напряжения привносит ряд своих особенностей в характеристику суточного профиля АД. Основными достоверными отличительными признаками больных АГ с ИБС в рамках МС являются: снижение среднесуточных и среднедневных величин ДАД и ИВ ДАД, сопровождающееся повышением среднедневного пульсового АД; снижение среднедневной и средненочной В ДАД; величины УП САД и ДАД; среднесуточной ЧСС и ДП, что косвенным образом является отражением

структурной перестройки сосудов, снижения их эластичности на фоне прогрессирования атеросклероза, развития эндотелиопатии и автономной нейропатии с явлениями ингибирования симпатической активности в отношении всех отделов сосудистого русла, и, на фоне усугубления метаболических нарушений, становится важным предиктором сердечнососудистой смертности у лиц АГ с ИБС в рамках MC.

Проведенный параллельно корреляционный анализ параметров СМАД с отдельными факторами риска заболевания выявил: положительные корреляционные взаимосвязи САД с длительностью АГ (г= 0, 324, р=0,039) в I группе больных, с наличием АО (г=0,396, р=0,02) во II группе, стажем курения (г=0,527, р=0,043; г=0,327, р=0,001) в I и IV группе, соответственно; отрицательные взаимосвязи среднесуточного ДАД с длительностью СД типа 2 I (г= -0,359, р=0,007) в III группе и с возрастом (г=-0,370, р=0,01) в IV группе больных, что доказывает участие этих факторов в процессе становления и определения характера течения АГ.

С учетом известного факта, что метаболические изменения, сопутствующие АГ, усугубляют гемодинамические показатели у больных гипертонической болезнью (Аметов A.C., 2001, Бутрова С.А., 2001, Бойцов CA., 2003, Байкова O.A., 2004) следующим этапом нашей работы стало изучение взаимосвязи параметров суточного профиля АД с метаболическими нарушениями в зависимости от степени их выраженности.

Изучаемыми метаболическими компонентами в нашем исследовании стали - степень ожирения и выраженность АО, уровень гликемии, характер ишемических проявлений (болевая и безболевая ИБС по данным СМЭКГ), характер и уровень дислипидемии.

Учитывая, что жировая ткань абдоминальной области и сопутствующие ей нейрогуморальные нарушения, повышенная активность СНС играют важную роль в развитии и прогрессировании ИР и связанных с ней АГ и метаболических расстройств (Аметов A.C., 2001, Гинзбург М.М., 2002, Лупанов В.П., 2003), мы провели анализ показателей СМАД в группе больных АГ с АО в зависимости от степени ожирения. Достоверных изменений среднесуточных параметров САД и ДАД, ИВ САД и ДАД у больных АГ с АО выявлено не было. Однако, было зарегистрировано достоверное повышение среднесуточной и среднедневной В САД у больных со II и III степенью ожирения (ИМТ>35 кг/м2), по сравнению с лицами с предожирением и ожирением I степени (ИМТ > 25, но < 35 кг/м2) - 17,49±0,98 - 14,38±0,64, 15,11+0,50 мм рт.ст.; 15,66+0,77 -12,4910,57, 13,44±0,48 мм рт. ст., соответственно, р<0,01. При анализе ЧСС была выявлена тенденция (р=0,07) к увеличению среднесуточной ЧСС в группе больных со II и III степенью ожирения по сравнению с лицами с предожирением.

По данным корреляционного анализа индекс ОТ/ОБ оказался единственным антропометрическим показателем, который обнаружил тесную связь с большинством параметров СМАД у обследованных больных II группы. В частности, мы выявили положительные корреляционные взаимосвязи ОТ/ОБ

со среднесуточным, среднедневным, средненочным показателями САД, среднесуточным и среднедненочным ИВ САД (г=0,312-0,338, р=0,039-0,012).

Учитывая установленное неблагоприятное влияние гипергликемии на прогноз сердечно-сосудистых осложнений, подтвержденное в многочисленных эпидемиологических исследованиях (Оганов Р.Г., 2002, Соколов Е.И., 2002), мы проанализировали взаимосвязь данного компонента с показателями СМАД в III группе больных АГ с МН. Особенности проводимого исследования (исключение из исследования больных с неудовлетворительной компенсацией или декомпенсацией СД типа 2) послужили предпосылкой для выделения подгруппы больных с удовлетворительной и хорошей компенсацией СД типа 2 (Балаболкин М.И., 2000).

Анализ параметров СМАД в зависимости от степени компенсации СД типа 2, показал, что в подгруппе больных с удовлетворительной компенсацией СД типа 2 выявлены статистически достоверно (р<0,05) более высокие показатели средненочного САД (136,0±2,81 против 126,25+3,32 мм рт. ст.), средненочного ИВ САД (77,71 ±4,72 против 59,08±8,30 %) и ИП САД (455,43±55,71 против 187,96143,40 мм рт. ст. х час), ЧСС в течение всех временных интервалов (сутки - 82,09±1,50 против 76,18±1,92, день - 87,24+1,47 против 81,88±2,13, ночь - 72,48±1,47 против 64,50+3,07 уд /мин.) и ДП (сутки - 117,8113,09 против 105,9114,18, ночь - 98,8513,0 против 81,7014,67), чем в подгруппе пациентов с хорошей компенсацией СД типа 2. Также мы установили, что у больных с удовлетворительной компенсацией СД типа 2 достоверно ниже СИ САД (7,40+1,16 против 12,22+2,28%, р=0,04) и отмечается тенденция к более низким значениям СИ ДАД (9,90+1,45 против 14,93+2,41%, р=0,07), чем в подгруппе больных с хорошей компенсацией СД типа 2.

Установленные корреляционные взаимосвязи уровня гликемии натощак с показателями СМАД свидетельствуют о важной роли гипергликемии в изменении характера суточного профиля АД. В частности, об этом свидетельствуют в общей группе больных выявленные прямые связи уровня гликемии натощак с ИВ САД и ДП в период сна (г=0,312, 0,322; р<0,015, р<0,016, соответственно) и обратные взаимосвязи - с СИ САД и СУП ДАД (г=-0,307, - 0,350, р<0,036, р<0,022, соответственно). В подгруппе больных с удовлетворительной компенсацией СД типа 2 - прямые связи уровня гликемии натощак с величиной и скоростью УП ДАД (г= 0,354, 0,606; р<0,047, р<0,001, соответственно). По результатам проведенного пошагового регрессионного анализа, наиболее сильные взаимосвязи выявлены между степенью компенсации СД типа 2 со средненочным ИВ САД (В=0,011, р=0,043), среднедневной ЧСС (В=0,480, р=0,034), среднедневным ДП (В=0,224, р=0,05); где В - регрессионный коэффициент модели, р - значимость регрессионного коэффициента).

Выявленные положительные корреляционные связи гликемии с ЧСС, ДП, ИВ САД в общей группе больных согласуются с данными ряда авторов (Задионченко B.C., 2002) о четкой взаимосвязи СД и систолической АГ, отрицательная корреляционная взаимосвязь гликемии с СИ САД подтверждает

общеизвестные данные, что нарушение суточного ритма у лиц с СД характеризуется недостаточным снижением или даже повышением АД в ночное время (Кобалава Ж.Д., 2002).

Особенностей СМАД у больных АГ с ИБС в рамках МС в зависимости от характера течения ИБС (болевая и безболевая ишемия) в нашей работе выявлено не было, однако анализ выявленных корреляционных взаимосвязей между параметрами СМАД и СМЭКГ в группе больных АГ с ИБС в рамках МС, представленный на рисунке 3, подтверждает наличие взаимозависимости изучаемых параметров.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ИШЕМИИ МИОКАРДА

""1Г ¡Г

КОЛИЧЕСТВОВО БЕЗБОЛЕВЫХ |1 ЭПИЗОДОВ С 4 ДО 10 ЧАСОВ >!

■ ьуг шщ

ч №> I Г" 0 Ц-> ■ V >=ь

■

и—-к

5 КОЛИЧЕСТВО БЕЗБОЛЕВЫХ ЭПИЗОДОВ ИШЕМИИ МИОКАРДА

ЧСС,(24% {1=0,440 ' Р=0Д?28

ШОРОСТЬУП САД =0,433, Р=0,026

-т

• ВЕЛИЧИНА1-УГ1 САД • ГфШтёргГЖй ШЖшямшж

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ БЕЗБОЛЕВЫХ ЭПИЗОДОВ С 4 ДО 10 ЧАСОВ

:.чссщнГ\ ГдаирятеЯ!

Положительные Отрицательные связи

Рисунок 3. Характеристика корреляционных взаимосвязей между параметрами СМАД и СМЭКГ у больных АГ с ИБС в рамках МС

Следующим метаболическим компонентом в нашем исследовании стал характер и уровень дислипидемии (ДЛП). Наиболее частым вариантом ДЛП при МС является липидная триада: сочетание гипертриглицеридемии, низкого уровня ХС ЛПВП и повышения фракции мелких плотных частиц ЛИНИ. По мнению М.Ьаакэо и соавт., 1996, именно нарушения липидного спектра крови составляют наиболее характерное ядро синдрома инсулинорезистентности.

Сравнительная характеристика показателей липидного спектра плазмы крови у больных АГ на различных этапах МС представлена в таблице 7.

Стабильное повышение уровня ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ТГ по мере присоединения МН и минимальные цифры ХС ЛПВП с максимальным

показателем КА в III группе больных могут свидетельствовать о том, что именно на этом этапе MC создаются самые благоприятные условия для изменения липидного профиля плазмы крови, способствующие быстрому прогрессированию процесса атерогенеза и развития ИБС, обусловленные в первую очередь присоединением к метаболическим нарушениям СД типа 2.

Таблица 7

Сравнительная характеристика показателей липидного спектра _ у больных АГ на различных этапах МС __

Показатель I группа (п=41) II группа (п=69) Шгруппа (п=56) IVrpynna (п=55)

ОХС мг/дл 214,26+7,36 219,26+4,12 221,31+4,95 236,81+7,18

Р I-III***,I-IV* II-III,IV **

ХЛПВП мг/дл 53,75+3,03 48,46+1,65 39,65+1,58 45,04+2,08

ХЛПНП мг/дл 137,30+8,60 149,61+5,53 150,85+4,60 160,26+8,2

ХЛПОНП мг/дл 24,33+2,30 26,46+2,14 30,52+1,82 34,19+2,62

ТГ мг/дл 122,98+12,38 132,87+9,00 152,59+9,11 170,99+13,12

Р I-IV* II-IV*

КАед. 3,61+0,32 3,84+0,20 4,94+0,20 4,74+0,30

Р I-III*, I-IV* II-UI*,II-IV«

Примечание: р*<0,05, р**<0,01, р***<0,001

Полученные нами данные согласуются с множеством проведенных исследований (Александров A.A., 2001, Никитин Ю.П., 2002, Козлов С.Г., 2003, Мкртумян A.M., 2003), где показано, что СД типа 2 отличается от других, способствующих атеросклерозу заболеваний, наличием хронической гипергликемии, при которой процессы "глюкозотоксичности" приводят к гликированию липопротеинов, особенно ЛПНП, которые, модифицируя свои функции, характеризуются наибольшей степенью атерогенности.

Подтверждением наличия тесной связи показателей липидного профиля с параметрами СМАД и СМЭКГ являются выявленные в IV группе больных: статистически достоверная обратная взаимосвязь между уровнем ТГ и СИ САД (r=-0,355, р=0,006; ß=-0,350, р=0,006) и прямые взаимосвязи - между уровнем ТГ и количеством потребляемого нитроглицерина (г=0,462, р=0,012; ß=0,409, р=0,028); между уровнем ХС ЛПВП, скоростью УП САД (г=0,254, р=0,025) и среднесуточным количеством безболевых эпизодов ишемии миокарда (г=0,487, р=0,018, ß=0,433, р=0,039), что подтверждает наличие неблагоприятного

влияния параметров измененного липидного спектра на формирование клинических особенностей течения АГ и ИБС у больных с МС.

Таким образом, выявленные многочисленные и разносторонние корреляционные взаимосвязи данных СМАД с основными метаболическими нарушениями доказывают, что совокупность метаболических расстройств, являясь одним из ключевых факторов, определяющих особенности течения АГ, способствует прогрессированию комплекса гемодинамических, биохимических и морфологических изменений, повышая вероятность поражения "органов-мишеней", вследствие чего, пациенты АГ на всех этапах развития МС должны рассматриваться в качестве группы высокого риска развития сердечнососудистых осложнений (Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 2003).

Современным направлением научных исследований, призванных улучшить диагностику и лечение АГ, является изучение клеточно-мембранного гомеостаза (Постнов Ю.В., Орлов С.Н., 1987, Жмуров В.А., Малишевский М.В., 1993," Шафер М.Ж., 1999, Постнов Ю.В., 2001). Работ, где бы исследовалась взаимосвязь процессов ПОЛ и АОЗ с характеристиками СМАД, крайне мало (Семухина Е.Н., 2001).

Поэтому, следующей задачей нашего исследования явилось изучение процессов свободно-радикального окисления липидов и состояния АОЗ в мембранах эритроцитов и тромбоцитов у больных АГ на различных этапах МС и выявление взаимосвязи мембранно-клеточных параметров с показателями СМАД и исследуемыми метаболическими нарушениями.

Изучение особенностей мембранно-клеточных нарушений параллельно на двух клеточных моделях - эритроцитах и тромбоцитах, предполагало оценку универсальности мембранных нарушений и выявление специфических признаков в структурно-функциональном состоянии клеток у больных АГ по мере присоединения метаболических нарушений.

Сравнительная характеристика процессов ПОЛ и АОЗ, как в мембранах эритроцитов, так и в мембранах тромбоцитов у больных АГ на различных этапах МС выявила наибольшую активацию процессов ПОЛ в III группе больных АГ с МН с накоплением его первичных продуктов - ДК (р<0,05) и вторичных - МДА при тенденции к угнетению звеньев АОЗ с достоверным снижением СОД (р<0,05).

Особенность состояния ПОЛ и АОЗ у больных АГ с МН, очевидно, в максимальной степени определятся наличием в этой группе СД типа 2. В последние годы интенсивное изучение процессов ПОЛ при СД типа 2 показало, что при данной патологии мы имеем дело с состоянием "оксидативного стресса", индуцированного прямым и непрямым (за счет гликозилирования) образованием свободных радикалов, под влиянием которых усиливается процесс атерогенеза на фоне снижения активности антиоксидантной системы (Климов А.Н., 1999, Александров А.А., 2001, Никитин Ю.П., Рагино Ю.И., 2002;* Мкртумян А.М., 2004). По мнению ряда авторов, в том числе Б.М. Липовецкого и соавт., 2001, именно дефицит ЛПВП резко активизирует окислительную модификацию ЛПНП, которые приобретают особенно высокую атерогенность.

Наличие многочисленных разнонаправленных корреляционных взаимосвязей показателей СМАД с показателями липопероксидации и АОЗ в мембранах эритроцитов и тромбоцитов на всех этапах МС (в частности, ЧСС с уровнем СОД (г=0,371 р<0,015), среднесуточного ИВ ДАД с МДА (г=0,480,р= 0,006) в мембранах эритроцитов во II группе больных, СИ САД с уровнем ДК в мембранах тромбоцитах (г=0,467, р=0,05) в III группе больных, СОД со средненочным ДАД (г=0,604, р<0,004) в IV группе больных и взаимосвязь показателей ПОЛ с метаболическими компонентами (во II группе больных взаимосвязь каталазы с ТГ в эритроцитах, каталазы с ИМТ, СОД и ДК с уровнем ТГ, а МДА с уровнем ХС ЛПВП в тромбоцитах; в III группе взаимосвязь ДК с ТГ и АО, МДА с ТТ в эритроцитах и взаимосвязь ШО и ДК с ХС ЛПВП и ТГ в тромбоцитах; в IV группе больных взаимосвязь ШО и ТГ в эритроцитах) подчеркивает патогенетический мембранно-клеточный характер взаимосвязи параметров СМАД с метаболическими нарушениями.

По данным литературы известно, что интенсификация ПОЛ и снижение ферментативной активности АОЗ при АГ приводят к существенным нарушениям мембранных ферментативных систем, контролирующих в организме обмен ионов на клеточном уровне и таким образом, определяющих тяжесть АГ (Постнов Ю.В., 2001). В работах последних лет показано, что развитие патологического процесса при эссенциальной АГ, ассоциированной с МН, сопровождается увеличением содержания внутриклеточного кальция за счет понижения чувствительности тканей к инсулину (Ьеуу I., 7ете1 М., 1998). Возрастание концентрации внутриклеточного кальция в результате ускользания из-под контроля инсулином Са2+-АТФ-азного насоса по мнению Боуегэ I. й а1., 1990,-также считается одним из механизмов формирования АГ при ИР.

Данные предпосылки послужили основой для анализа активности транспортных АТФ-аз в мембранах эритроцитов и тромбоцитов у больных АГ на различных этапах МС.

Достоверных изменений активности ферментов трансмембранного транспорта ионов, как в мембранах эритроцитов, так и в мембранах тромбоцитов, а также содержания внутриклеточных электролитов в обоих типах клеток у больных АГ на различных этапах МС выявлено не было. Тенденция к повышению активности Са2+-АТФ -азы, как в мембранах эритроцитов, так и тромбоцитов в III группе больных АГ с МН, вероятнее всего, носит компенсаторный характер, направленный на удаление избыточного внутриклеточного кальция, что подтверждается положительным характером взаимосвязи Са2+АТФ-азы и внутриклеточного кальция в тромбоцитах у больных в данной группе.

Продемонстрированные корреляционные данные показали, что активность Са2+-АТФ -азы и уровень внутриклеточного кальция в мембранах эритроцитов и тромбоцитов во II и III группе больных являются единственным из трансмембранных ферментов и внутриклеточных ионов достоверно взаимосвязанным с показателями СМАД, что подтверждает мнение ряда авторов (Сюрин А.А., 1990, Шафер М.Ж., 1999, Зоуегэ 5. й а!., 1990) и

свидетельствует об активном участии Са2+-АТФ-азы и внутриклеточного кальция в механизме формирования АГ.

В IV группе больных обнаружены прямые взаимосвязи: между Са2+-АТФ-азой в эритроцитах с количеством (г=0,432, р=0,039), а в тромбоцитах и с продолжительностью болевой ишемии в ранние утренние часы (г=0,435, р=0,038; г=0,730, р=0,016, соответственно); обратные взаимосвязи между активностью №+-К+-АТФ-азы, Са2+-АТФ-азы в эритроцитах, продолжительностью безболевой ишемии миокарда (г=-0,405, р=0,049; г=-0,427, р=0,042) и глубиной болевой ишемии (r=-0,924, р=0,008; г =-0,622, р = 0,003), что является отражением существующей взаимосвязи активности ферментов трансмембранного транспорта ионов с клиническими проявлениями ИБС у больных АГ с ИБС в рамках MC и косвенным образом подтверждает мнение ряда исследователей об активном участии этих мембранно-клеточных нарушений в механизме формирования ИБС на фоне АГ.

Следующая задача нашего исследования - изучение состояния "органов-мишеней", а именно, миокарда ЛЖ и функционального состояния мозговых артерий и оценка их взаимосвязи с параметрами СМАД и параметрами мембранно-клеточного метаболизма у больных АГ на различных этапах MC.

Доказано, что развитие ГЛЖ у пациентов с АГ ассоциируется с увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности по сравнению с больными без ГЛЖ, сопоставимых по уровню АД (Hanson L., 1993).

Гипертрофия ЛЖ в I группе больных была выявлена у 55,26% пациентов, во II группе больных у 68,57%, в III группе у 75,91%, в IV группе у 64,23% пациентов.

При анализе показателей ЭХО-КГ между основными группами больных выявлено статистически достоверное увеличение показателей ЗСЛЖ, МЖП у больных АГ по мере прогрессирования MC, с достижением статистически максимальных показателей в III группе больных (р<0,05).

В зависимости от наличия ГЛЖ и относительной толщины его стенки большинство исследователей выделяют следующие виды ГЛЖ: концентрическую ГЛЖ (ИММЛЖ больше нормы, ОТС>0,45), эксцентрическую ГЛЖ (ИММЛЖ больше нормы, ОТС<0,45) и концентрическое ремоделирование ЛЖ (ИММЛЖ в пределах нормы, ОТС>0,45) (Genau А., DevereuxR., 1992, Беленков Ю.Н., 2002).

Распределение больных в зависимости от типа ремоделирования ЛЖ представлено на рисунке 4. Анализ полученных данных позволяет сделать вывод, что во всех группах больных АГ на этапах формирования MC преобладают лица с выявленной у них ГЛЖ, основным типом которой является концентрическая ГЛЖ, что согласуется с данными Т. А. Бойко и соавт., 1999.

Для уточнения факторов, в наибольшей степени влияющих на развитие ГЛЖ, в общей группе больных АГ с МН мы провели многофакторный регрессионный анализ. Взаимосвязи ММЛЖ с параметрами СМАД мы не выявили. Наличие корреляционной взаимосвязи ММЛЖ с метаболическими

факторами (АО, ОТ, длительностью СД типа 2) подтверждает мнение ряда исследователей о важной роли ИР, гиперинсулинемии и активности СНС, определяющих степень выраженности МН, в генезе гипертрофии миокарда ЛЖ (випс^й-ит I, 2000, УакШ В., 2001, ОкШ Р., 2001). Взаимосвязь с уровнем ШО в мембранах тромбоцитов, концентрацией внутриклеточных ионов (калий, кальций в эритроцитах) и атерогенными (уровень ТГ) сдвигами в пуле плазменных липидов демонстрирует существование определенной зависимости процессов формирования ГЛЖ от стабильности мембранных структур и состояния липидного обмена.

IГРУППА II ГРУППА

Эксцентрическая ГЛЖ Нормальная геометрия ЛЖ

Рисунок 4. Распределение больных АГ в рамках МС в зависимости от типа ремоделирования левого желудочка

Феномен частого сочетания АГ, АО, СД типа 2 и сосудистых заболеваний мозга хорошо известен. Повышенный риск осложнений связанный с ожирением во многом обусловлен высокой частотой церебральных расстройств у тучных людей (Аметов А.С., 2002), а наличие СД при гипертонии повышает риск развития инсульта и его распространенность в 3 раза (Бэкриз Д., 2000). В связи с этим, представляет интерес оценка состояния мозгового кровообращения у данной категории больных.

Нами были обследованы 3 группы пациентов. Больные эссенциальной АГ - 12 человек, больные АГ с АО - 21 человек, больные АГ с МН - 13 человек, мужского и женского пола, в возрасте от 25 до 60 лет. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, длительности АГ, офисному САД и ДАД.

-Показатели цереброваскулярной реактивности у больных АГ на различных этапах МС по данным вентиляционных проб представлены в таблице 8.

Как видно из табл. 8, индекс ЦБР (ИЦВР), характеризующий способность артерий изменять свой диаметр в ответ на изменения условий внешней и внутренней среды для поддержания адекватного кровоснабжения мозга (Казаков Я.Е., Андреев А.Н., 1999), достоверно ниже у больных АГ с МН, по сравнению с пациентами эссенциальной АГ и АГ с АО. Кроме того, зарегистрированы достоверно более низкие значения коэффициента реактивности артерий при гипервентиляции КР (-) (вазоконстрикторный тест) у больных АГ с АО и АГ с МН по сравнению с больными АГ.

Таблица 8

Показатели цереброваскуляриой реактивности у больных АГ на этапах формирования МС

Группа наблюдения ИЦВР,% КР(+) КР(-)

Условная норма 79,8±П,3 1,37+0,06 0,42+0,02

I группа (п=12) 50,80+2,73 1,23+0,06 0,28±0,02

II группа (п=21) 43,80+1,97 1,28+0,02 0,20±0,02

III группа (п=13) 33,31+3,5 1,15±0,0 0,20+0,02

Р 1-11,111* 1-Й,III*

Примечание: *- Р<0,05, достоверность отличий до и после лечения по непараметрическому критерию Фридмана

Таблица 9

Характеристика парных корреляционных взаимосвязей ИЦВР у больных АГ с МН

Корреляционные взаимосвязи R Р

Калий -0,756 0,011

ДАД (24) 0,745 0,013

ИЦВР ДАД(ДН) 0,772 0,009

ИВ ДАД(дн.) 0,697 0,025

ИВ ДАД(24) 0,745 0,013

ИПДАД(дн) 0,782 0,008

Na+-K+-AT<D-a3a эр. -0,814 0,014

Корреляционный анализ позволил выявить многочисленные корреляционные взаимосвязи ИЦВР с параметрами суточного профиля АД и биохимическими показателями у больных АГ с МН. Данные представлены в таблице 9.

Таким образом, анализ проведенного исследования функционального состояния мозгового кровообращения у больных АГ, АГ с АО и АГ с МН, позволил выявить измененную реактивность артериального русла головного мозга у пациентов всех групп. Более существенные нарушения тонуса сосудов выявлены у больных группы АГ с МН, по-видимому, за счет преобладания нарушенных гиперконстриктивных реакций (дефицит резерва вазоконстрикции), что свидетельствует о более выраженном угнетении метаболического контура регуляции тонусом артерий мозга. что; согласуясь с

•■ос. НАЦИОНАЛЬНА* ' БИБЛИОТЕКА | С. Петербург I

33 * т Ш _J

данными корреляционного анализа, может способствовать более частому развитию острых мозговых нарушений у данной категории больных.

При всем многообразии особенностей суточного профиля АД, структурно-функционального состояния мембран эритроцитов, тромбоцитов и состояния органов-мишеней у больных АГ на различных этапах МС большой интерес представляло выделение независимых маркеров риска ИБС у больных АГ с МН. Применение метода логистического регрессионного анализа позволило установить, что среднеднесуточная, средненочная ЧСС и ДП, СИ САД, величина УП САД, уровень ОХС плазмы крови и ДК в тромбоцитах ^

являются независимыми диагностическими критериями ИБС у больных АГ с МН.

1-специфичность

Рисунок 5. Кривая прогностической ценности маркеров ИБС у больных АГ с МН.

Расчет диагностического коэффициента вероятности события (Р) с применением указанных параметров (рисунок 5) позволяет с высокой степенью чувствительности и специфичности диагностировать сопутствующую ИБС у данной категории больных. Р=еу(1+еу), где е=2,72 (математическая константа), а у - уравнение логистической регрессии, у = 3,77+ЧСС (сут.) х 0,342+ЧСС (ноч.) х (-0,592)+СИ САД х 0,446+В УП САД х (-0,043) - ДП (сут.) х 0,508 +ДП (ноч.} х 0,653 + ОХЛ х 0,016 - ДК тр. х 0,003.

*Для больных АГ с МН без ИБС характерен Р < 0,5, для больных АГ с ИБС характерен Р > 0,5. Чувствительность предлагаемого метода 87,5%, специфичность 73,3%, прогностическая ценность 83%.

Наличие у больных АГ метаболических нарушений существенно увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений и является одним из

, . . г >1 >•

« , ' . - -.if* *

безусловных показаний для медикаментозной терапии (Благосклонная Я.В., 2001, Бриттов А.Н., 2001, Лиходей Н., 2004, Арутюнов Г.П., 2004).

-С учетом роли повышенной активности РААС и СНС, как ключевых звеньев взаимосвязи АГ и ожирения, в патогенетическом аспекте коррекции АГ в сочетании с АО, наряду с традиционно используемыми препаратами, особый интерес представляют блокаторы рецепторов ангиотензина II, в частности, препарат двойного механизма действия - эпросартан.

Клиническая эффективность терапии эпросартаном/эналаприлом оценивалась по гипотензивному эффекту — достижению целевого уровня САД и ДАД для больных АГ (в соответствии с рекомендациями Европейского Общества Кардиологов по диагностике, профилактике и лечению АГ (2003)); влиянию на показатели суточного профиля АГ; по наличию и выраженности побочных эффектов.

Анализ проводимой терапии эпросартаном/эналаприлом выявил как достоверное снижение офисного АД, так и снижение среднесуточных, среднедневных и средненочных показателей САД и ДАД.

Таблица 10

Сравнительная характеристика динамики САД и ДАД на фоне приема

Мм рт.ст. Эпросартан (п=35) Эналап] зил (п=33)

До лечения После лечение До лечения После лечение

САД (24) 144,49±1,86 134,50±2,16*** 139,49±1,47 130,48+1,39***

САД (дн.) 149,53+1,88 139,21±2,19*** 145,54±1,49 136,02±1,42***

САД (ноч.) 133,19±2,36 124,51+2,49*»* 126,41+2,25 117,27+1,61***

ДАД (24) 88,38±1,50 82,49±1,86*** 85,75+1,28 79,51±1,29***

ДАД (дн) 92,78±1,49 86,11±1,73*** 91,24±1,34 84,44+1,33***

ДАД (ноч) 78,70+1,91 74,44+2,01** 74Д8±1,57 68,40±1,49***

Примечание * - Р< 0,05, ** - Р< 0,01, *** - Р< 0,001, достоверность отличий до и после лечения по критерию Стъюдента

Целевой уровень среднесуточного САД < 140/90 мм рт.ст. в группе больных, получавших эпросартан, был достигнут у 21 человека (60,0%), в группе пациентов, принимавших эналаприл, у 20 человек (64,0%).

Анализ ИВ и ИП гипертензии на фоне приема эпросартана и эналаприла показал сходную динамику с динамикой абсолютных значений среднесуточного, среднедневного и средненочного САД и ДАД: оба антигипертензивных препарата эффективно снижают "нагрузку давлением" в период бодрствования и сна в основном за счет САД, при этом обладая менее выраженным действием на ночную фазу суточного цикла ДАД (р<0,01).

При дифференцированном анализе вариабельности АД мы установи, что эпросартан оказывает нормализующее действие на вариабельность САД и ДАД в дневное и ночное время (р<0,01) у пациентов с исходно повышенной вариабельностью АД, эналаприл улучшал вариабельность САД в ночное время (р<0,01). Оба препарата не изменяют нормальных значений показателя.

Антигипертензивное действие эпросартана и эналаприла не сопровождалось достоверным изменением ЧСС. При этом произошло достоверное уменьшение ДП в течение суток и в дневные часы - в группе эпросартана в дневные часы и в период сна - в группе эналаприла (таблица 11).

Таблица 11

Сравнительная характеристика динамики ЧСС и ДП на фоне приема эпросартана 600 мг/сут и эналаприла 15 мг/сут у больных АГ с АО

Показатель Эпросартан (п=35) Эналаприл (п=33)

До лечения После лечение До лечения После лечение

ЧСС(24),уд/мин 74,78±1,53 76,16±1,45 74,45+2,01 77,14+2,06

ЧСС(дн),уд/мин 79,72±1,83 80,46±1,69 78,93±2,07 81,71±2,12

ЧСС(ноч),уд/мин 64,98±1,49 66,83+1,47 66,49±2,05 66,44±2,11

ДП(24) 108,24±2,90 102,70±2,85* 103,59±2,88 100,12±2,85

ДП(дн) 118,77±3,17 110,76±3,19** 113,92±3,00 109,66±2,99*

ДП(ноч) 86,8112,80 85,21±3,07 84,60±2,24 78,63±2,79*

Примечание: * -Р< 0,05,** -Р< 0,01.

Изменение суточного ритма САД и ДАД в процессе лечения эпросартаном представлено на рис. 6, 7.

до лечения

после лечения

6% з%

О ёфрег ^ 45% □ поп-Шррег В оуег-<Лррег ■ пщМ-реакег

37%

57%

Рисунок 6. Изменение суточного ритма САД на фоне лечения эпросартаном

до лечения

после лечения

39%

29%

0 сНррег □ поп-<Иррег И оуег-йфрег ■ п^-реаксг

62%

Рисунок 7. Изменение суточного ритма ДАД на фоне лечения эпросартаном

Из представленных данных на рис. 6 видно, что эпросартан благоприятно влияет на суточный ритм САД, это заключается в достоверном увеличении пациентов группы dipper с 45 до 57% (р<0,05) и уменьшении пациентов группы non-dipper с 46 до 37% (р<0,08).

Препарат улучшал суточный ритм ДАД (рис.7) за счет достоверного увеличения группы dipper с 39 до 62% (р=0,003) и уменьшения пациентов группы night-peaker с 23 до 9% (р=0,02). На фоне лечения эналаприлом достоверного влияния на суточный индекс САД и ДАД отмечено не было.

Эпросартан в отличие от эналаприла обеспечивает более адекватный контроль АД в ранние утренние часы, уменьшая скорость утреннего подъема САД и ДАД (рисунок 8).

эпросартан_□ эналаприл

Рисунок 8. Динамика скорости УП САД и ДАД на фоне лечения эпросартаном и эналаприлом

Изучив клиническую эффективность препаратов, мы исследовали их влияние на метаболические и мембранно-клеточные параметры При анализе углеводного, липидного спектра, уровня мочевой кислоты в обеих группах больных достоверных изменений получено не было.

> При сравнительной характеристике процессов ПОЛ и АОЗ на фоне

приема эпросартана в эритроцитах отмечается активация ферментативного звена АОЗ в виде достоверного увеличения активности СОД (р<0,01) и снижение вторичных продуктов ПОЛ уровня МДА (р<0,05), а также повышение активности Ка+К+- АТФ-азы (р<0,05) и Са+2-АТФ - азы (р<0,01) в эритроцитах и достоверное увеличение активности каталазы (р<0,01) в тромбоцитах Терапия эналаприлом привела к достоверному снижению активности каталазы (р<0,05) и продуктов ПОЛ - МДА (р<0,001) и ШО (р<0,01) в эритроцитах. Таким образом, стабилизация показателей суточного профиля

АД на фоне параллельной коррекции нарушений ПОЛ и активности трансмембранного транспорта ионов может свидетельствовать о мембранно-клеточном механизме коррекции АД в изучаемых группах больных.

По результатам нашего исследования эпросартан оказывает благоприятное действие на ГЛЖ, что выражается в достоверном уменьшении ММЛЖ и ИММЛЖ в общей группе больных (р<0,05). Положительным эффектом терапии обоими препаратами является достоверное (р<0,05) снижение ОПСС, которое может рассматриваться как дополнительный механизм гипотензивной эффективности препаратов.

Таблица 12

Показатели цереброваскуляриой реактивности у больных АГ с АО на фоне терапии эпросартаном 600 мг/сут

Группа наблюдения (п=20) ИЦВР,% КР(+) КР(-)

Условная норма 79,8 ± 11,3 1,37 ±0,06 0,42 ± 0,02

До лечения 43,66 ±2,16 1,28 ±0,04 0,22 ± 0,02

После лечения 52,13 ± 2,29** 1,37 ±0,02* 0,21 ± 0,02

Примечание• * - Р < 0,05, ** - Р < 0,01, достоверность различий по критерию

Вилкоксона.

Как видно из таблицы 12, терапия эпросартаном привела к достоверному повышению ЦБР у больных АГ с АО, в основном за счет улучшения показателя КР (+), т.е. за счет улучшения реакции на гиповентиляцию, что выражается в уменьшении дефицита резерва вазодилатации

Таким образом, проведенное исследование позволяет заключить, что эпросартан, являясь метаболически нейтральным препаратом, за счет основного механизма действия и подтвержденного в исследовании мембранно-стабилизирующего эффекта, обеспечивает адекватную коррекцию АД и церебральной гемодинамики, что дает основание рекомендовать эпросартан для широкого использования у больных АГ в сочетании с АО в качестве препарата выбора, обладающего патогенетическими механизмами коррекции АД.

В группе больных АГ с МН, с учетом роли повышенной активности СНС, как ключевого звена взаимосвязи ИР, СД типа 2 и АГ, особый интерес в патогенетическом аспекте коррекции АГ представляют препараты центрального действия, а именно препарат нового, третьего поколения -моксонидин.

Клиническая эффективность терапии моксонидин/эналаприл оценивалась по гипотензивному эффекту - достижению целевого уровня САД и ДАД для больных АГ с СД типа 2 <130/80 мм рт.ст., влиянию на показатели суточного профиля АГ, по наличию и выраженности побочных эффектов.

Как следует из таблицы 13, на фоне 4-х недельного курса терапии препаратами выявлено достоверное снижение как офисного, так и среднесуточного, среднедневного, средненочного уровня САД и ДАД, более значимый гипотензивный эффект отмечен в дневные часы наблюдения.

Таблица 13

Сравнительная характеристика динамики САД и ДАД на фоне приема моксонидина 0,4 мг/сут и эналаприла 15 мг/сут у больных АГ с МН

Мм рт ст Моксонидин (п=25) Эналаприл (п=25)

До лечения После лечения До лечения После лечения

САД оф 153,20+2,61 139,40+2,56*** 159,40+3,15 141,40+2,28***

ДАД оф. 96,60±1,75 85,80±1,68*** 96,60+1,31 87,20±1,37***

•САД (24) 141,72±2,46 131,32+2,28*** 145,76+2,92 135,24+2,95***

САД(дн) 146,43+2,44 134,61+2,25*** 151,17+3,03 139,80+3,03***

САД (ноч) 133,35±3,14 124,09+2,63*** 135,05+3,27 126,57+3,29***

ДАД (24) 84,73+1,60 78,86+1,52*** 85,33+2,06 79,46±,86***

ДАД(дн) 89,14+1,61 81,55+1,48*** 89,33+2,17 84,88+2,42**

ДАД (ноч) 79,20±2,91 72,55+1,82*** 77,33+2,12 72,14+1,84***

Примечание: * -Р< 0,05, ** -Р< 0,01, *** -Р < 0,001

Целевой уровень АД - 130/80 мм рт. ст. в группе моксонидина был достигнут у 60% больных, в группе эналаприла у 56%. Показатели ИВ и ИП САД и ДАД за сутки, день и ночь статистически равноценно снизились на фоне лечения обоими препаратами (р<0,01).

При сравнительном анализе влияния на вариабельность АД в общих группах больных, только эналаприл достоверно снижал В САД в ночное время с 12,07+1,13 до 10,81+0,77 мм рт. ст. после лечения (р<0,05). При дифференцированном анализе динамики вариабельности АД мы установили, что у пациентов с исходно повышенной вариабельностью АД моксонидин оказывает нормализующее действие на В САД и ДАД в дневное и ночное время (р<0,01), а эналаприл снижает В САД в ночное время (р<0,05). Оба препарата не изменяют нормальных значений показателя.

Наше исследование показало (таблица 14), что моксонидин в отличие от эналаприла достоверно снижает ЧСС за сутки и день, а также ДП во все временные интервалы. Эналаприл уменьшал среднесуточное ДП за счет дневного показателя.

Таблица 14

Сравнительная характеристика динамики ЧСС и ДП на фоне приема моксонидина 0,4 мг/сут и эналаприла 15 мг/сут у больных АГ с МН

Показатель Моксонидин (п=25) Эналаприл (п=25)

До лечения После лечения До лечения После лечения

ЧСС (24), уд/мин 78,80±1,45 75,87±1,32*** 81,90±2,05 80,4311,95

ЧСС (дн), уд/мин 84,68±1,50 81,35+1,39*** 86,9312,05 85,2111,97

ЧСС (ноч), уд/мин 69,08±1,53 67,58+1,50 69,78±2,66 71,4312,30

ДП (24) 111,87+3,07 99,97+2,94*** 119,58±3,98 108,7313,40***

ДП (дн) 124,15±3,21 109,66±2,93*** 131,66±4,28 119,1913,87***

ДП (ноч) 92,4813,43 84,21±3,08*** 94,4814,25 90,41+3,58

4%

8%

32%

56%

до лечения

□ dipper И non-dipper ■ over-dipper в night-peaker

8%

после лечения

Рисунок 9. Изменение суточного ритма САД на фоне лечения моксоиидином

12%

4% _.._ 28%

56%

до лечения

В dipper □ non-dipper ■ over-dipper О night-peaker

36%

52%

после лечения

Рисунок 10. Изменение суточного ритма САД на фоне лечения эналаприлом

По влиянию на суточный ритм АД мы выявили, что моксонидин оказывает благоприятное действие на суточный ритм САД, уменьшая количество пациентов группы non-dipper и увеличивая количество пациентов группы dipper (р<0,05); эналаприл не влиял на суточный ритм САД (р>0,05), (рисунок 9, 10). Оба препарата практически не изменяли суточный ритм ДАД (Р>0,05).

На рисунке 11, представлена динамика СУП САД и ДАД на фоне лечения моксонидином и эналаприлом.

Как видно из рисунка, только моксонидин статистически достоверно снижает СУП САД и ДАД, что обеспечивает адекватный контроль АД в ранние утренние часы и имеет важное значение для профилактики сердечнососудистых катастроф в это время суток.

Побочные эффекты препаратов в виде головной боли и слабости были незначительны и полностью нивелировались ко второй недели терапии.

Следующим этапом исследования стало проведение сравнительного анализа влияния препаратов на сопутствующие АГ метаболические, мембранно-клеточные нарушения и состояние органов-мишеней.

•Уровень гликемии, дислипидемии и степени ожирения до и после курса терапии моксонидином и эналаприлом достоверно не изменился (р>0,05), что позволяет говорить о метаболически нейтральном действии препаратов.

мм рт. ст. СУП САД

у р<0,01

моксонидин □эналаприл

Рисунок 11. Динамика скорости УП САД и ДАД на фоне лечения моксонидином и эналаприлом

При анализе процессов ПОЛ и АОЗ у больных АГ с МН на фоне приема моксонидина в мембранах эритроцитов отмечена тенденция (р<0,08) к уменьшению активности каталазы, сопровождающаяся, тем не менее, достоверным снижением уровня МДА в липидном бислое (р<0,01), в мембранах тромбоцитов статистически достоверное снижение активности каталазы (р<0,05), без изменения активности СОД и уровней продуктов ПОЛ.

Терапия эналаприлом привела к активации ферментативного звена АОЗ, выражающейся в статистически достоверном увеличении активности каталазы и СОД (р<0,05) в мембранах эритроцитов, процессы липопероксидации и активность АОЗ в мембранах тромбоцитов не изменились.

Анализ активности транспортных АТФ-аз установил, что в мембранах эритроцитов терапия моксонидином привела к статистически достоверной активации Са+2-АТФ-азы (р<0,01), в среднем на 9,80 мкмоль Р неорг. в час/мл, при отсутствии достоверных изменений концентрации внутриклеточного кальция. В мембранах тромбоцитов у больных, получавших моксонидин, изменения активности Са+2-АТФ-азы и концентрации внутриклеточного > кальция отмечено не было.

Статистически достоверных изменений активности транспортных АТФ-аз и концентрации внутриклеточных ионов в мембранах эритроцитов на фоне терапии эналаприлом нами не зарегистрировано. В мембранах тромбоцитов произошло достоверное увеличение содержания внутриклеточного кальция в (р<0,001) без статистически достоверного изменения активности Са+2-АТФ-азы.

При выявлении корреляционных взаимосвязей на фоне терапии моксонидином были зарегистрированы: прямая зависимость между снижением уровня МДА в эритроцитах с уровнем офисного ДАД и ИВ САД ночью и отрицательная с повышением СИ САД и ДАД (г от -0,544 до 0,497; р<0,05); прямая взаимосвязь повышения активности Са+2-АТФ-азы в эритроцитах со

снижением ВУП САД и отрицательная с ДАД и ИВ ДАД ночью (г от -0,419 до 0,406; р<0,05).

Таким образом, стабилизация показателей СМАД на фоне параллельной коррекции выявленных нарушений процессов ПОЛ и активности ферментов трансмембранного транспорта ионов, более выраженная в группе больных получавших моксонидин, свидетельствует о патогенетическом механизме коррекции АД.

.По результатам нашего исследования моксонидин оказывает благоприятное действие на ГЛЖ, достоверно уменьшая ММЛЖ и ИММЛЖ как в общей группе, так и в группе пациентов, у которых исходно наблюдалась ГЛЖ (р<0,001).

При изучении влияния терапии моксонидином на показатели церебральной гемодинамики нами отмечено достоверное повышение ИЦВР (44,7014,33 против 36,5614,38, р<0,05), в основном за счет улучшения реакции на гипервентиляцию, что свидетельствует о положительном влиянии препарата на тонус церебральных сосудов.

Таким образом, проведенное исследование позволяет заключить, что моксонидин, являясь метаболически нейтральным препаратом, обладая центральным действием и мембранно-стабилизирующим эффектом, обеспечивая адекватную коррекцию показателей суточного профиля АД, способствует снижению риска поражения "органов-мишеней", что дает основание рекомендовать его для использования у больных АГ с МН.

Таблица 15

Сравнительная характеристика динамики САД и ДАД на фоне комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином и эналаприлом с плацебо у больных с МС

Мм рт ст 1 группа (п = 43) 2 группа(п = 21)

До лечения 3 недели 6 недель До лечения 3 недели 6 недель

САД оф 160,11±3,23 150,34±3,35*** 139,25±2,32*** 153,57±3,98 141,90+3,69** 136,90±3,75**

ДАДоф 95,00±1,71 90,81±1,70** 85,46±1,55*** 92,14±2,45 89,04+1,78 81,42+2,84**

САД (24) 139,70+2,43 135,36±2,91 130,80±2,69** 139,15±2,80 131,31±3,54 129,55±3,12*

САД(дн) 146,45±2,71 141,19±3,26* 136,41±2,63** 145,57±3,18 135,35±2,97* 134,8813,35*

САД(нч) 132,24+2,44 128,61+2,82 124,05±3,04** 132,36±2,86 126,68±4,45 123,72±3,24*

ДАД (24) 79,94+1,51 76,30±1,73** 73,00±1,42*** 77,68+1,59 73,47±2,01* 72,8311,78**

ДАД(ДН) 83,21 + 1,54 79,72±1,86* 7б,86±1,36* 81,63+1,47 76,57+1,86** 76,33±1,90**

ДАД M 75,78±1,62 72,08±1,76** 68,22+1,71*** 73,10±1,92 69,78±2,36 69,88±1,91

Примечание■ * - р < 0,05, ** - р <0,01, ***- р <0,001, достоверность различий до и после лечения с применением метода множественных сравнений (критерий Бонферрони), при ненормальном распределении непараметрических критериев Фридмана и Вилкоксона

В группе больных АГ с ИБС в рамках МС, в соответствии со следующей задачей, изучили возможность коррекции выявленных нарушений иАПФ -эналаприлом в сочетании с миокардиальным цитопротектором

триметазидином (в сравнительном аспекте с комбинацией эналаприла и плацебо).

Как следует из данных, представленных в таблице 15, у пациентов обеих групп к концу шестой недели терапии произошло достоверное снижение офисного АД, показателей САД и ДАД во все временные интервалы суток, за исключением средненочного ДАД у больных второй группы. Целевой уровень АД (<130/80 мм рт. ст.) на фоне монотерапии эналаприлом был достигнут у 44% больных обеих групп, на фоне комбинации эналаприла с триметазидином у 58%, на фоне комбинации с плацебо - у 55%.

Анализ ИВ и ИП гипертензии показал, что к концу шестой недели терапии статистически значимое снижение ИВ САД и ДАД во все временные интервалы суток (р<0,05), ИП САД в дневное и ночное время (р<0,05) и среднесуточного ИП ДАД за счет дневного показателя (р<0,01) зарегистрировано только у больных первой группы на фоне комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином. Во второй группе достоверно снизились только среднесуточный ИВ САД за счет дневного показателя (р<0,05) и среднедневной ИВ ДАД (р<0,05). ИП САД и ДАД достоверно не изменился.

Наше исследование показало, что на фоне проводимой терапии у пациентов обеих групп достоверной динамики ЧСС не наблюдалось. Статистически значимое снижение среднедневного ДП было зарегистрировано у больных обеих групп (р<0,05, р<0,01, соответственно).

По данным СМАД нами не было получено достоверных изменений вариабельности АД, величины, скорости утреннего подъема АД и суточного индекса САД и ДАД ни в одной из групп.

Следующим этапом нашего исследования явилась сравнительная характеристика антиишемической эффективности комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином и с плацебо у больных АГ с ИБС в рамках МС.

Частота приступов СН в неделю

Исходно 3 недели 6 недель

222 1 группа

Количество таблеток НГ в неделю

Исходно 3 недели 6 недель

ГСТ 2 гРУ,ша

'Рисунок 12. Динамика частоты приступов стенокардии напряжения и потребности в НГ на фоне комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином и эналаприлом с плацебо.

Анализ клинических проявлений стабильной стенокардии напряжения у больных с МС (рисунок 12) показал, что статистически значимое уменьшение числа приступов стенокардии напряжения (р<0,05) и количества принятых таблеток нитроглицерина (р<0,05) зарегистрировано на шестой неделе лечения только у больных первой группы на фоне комбинации эналаприла с триметазидином.

Таблица 16

Сравнительная характеристика количества болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда на фоне комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином и эналаприлом с плацебо у больных АГ

с ИБС

Показатель 1 группа(п=23) 2 группа (п=12)

До лечения 3 недели 6 недель До лечения 3 недели 6 недель

Общее количество эпизодов/сутки 3,2510,75 2,15±0,71 1,75±0,71 2,40±0,74 2,ЗОЮ,57 2,00±0,81

Количество болевых эпизодов/сутки 0,50Й,22 0,30±0,17 1,05+0,63 0,20+0,13 0,20±0,13 0,10±0,10

Количество безболевых эпизодов/сутки 2,75+0,71 1,85±0,61 0,70±0,29* 2,20±0,69 2,10±0,54 1,90±0,83

Количество болевых эпизодов при ФН/сутки 0,4010,19 0,30±0,17 0,90+0,52 0,20±0,13 0,20+0,13 0,10+0,10

Количество безболевых эпизодов при ФН/сутки 2,05±0,55 1,05±0,34 0,50Ю,27* 2,20±0,69 2,10±0,54 1,90±0,83

Примечание * -р< 0,05

Таблица 17

Сравнительная характеристика продолжительности и глубины болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда на фоне комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином и эналаприлом с плацебо у больных АГ с ИБС

Показатель 1 группа(п=23) 2 группа (п=12)

До лечения 3 недели 6 недель До лечения 3 недели 6 недель

Суммарная продолжительность,мин 22,20±6,10 14,00±5,32 5,9512,41* 17,30±5,69 13,8014,23 12,4015,72

Продолжительность болевых эп/сут, мин 7,20±4,62 4,90±4,14 3,25±1,79 1,20±0,99 1,30±1,01 1,8011,80

Продолжительность безболевых эп/сут,мин 13,60±4,81 9,10±3,93 2,70±1,75 16,1015,47 12,50+3,87 10,60+5,81

Продолжительность болевых эп при ФН 7,05±4,63 4,9014,14 2,9511,63 1,20±0,99 1,Э0±1,01 1,8011,80

Продолжительность безболевых эп при ФН 11,90+4,65 6,6013,80 2,25±1,75* 16,10+5,47 12,50+3,87 10,6015,81

Продолжительность болевых эп с 4 до 10 ч 5,35+4,21 4,45±4,14 1,90±1,13 0,00±0,00 0,30±0,30 1,80+1,80

Продолжительность безболевых эп с 4до 10ч 4,20±2,00 2,75±1,82 0,55±0,27 5,50±2,97 7,7013,18 3,9012,45

Глубина болевой депрессии БТ, мм 1,30±0,20 1,33+0,16 1,50±0,00 1,65±0,15 1,4010,10 1,3010,00

Глубина безболевой депрессии БТ, мм 1,46±0,08 1,50+0,11 1,20±0,20 1,б6±0,11 1,4710,13 1,4510,16

Примечание. *-р< 0,05

Анализ представленных (табл. 16) данных подчеркивает, что исходное количество эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда статистически достоверно не отличалось. На шестой неделе терапии у пациентов первой группы зарегистрировано достоверное снижение количества эпизодов безболевой ишемии миокарда, в том числе при физических нагрузках (р<0,05). Во второй группе достоверной динамики изучаемых показателей выявлено не было Необходимо отметить, что количество эпизодов болевой ишемии миокарда статистически значимо не изменилось ни в одной из групп.

Анализ среднесуточной продолжительности эпизодов ишемии миокарда у больных АГ с ИБС в рамках МС (табл. 17) показал, что в обеих группах суммарная продолжительность ишемии миокарда определялась продолжительностью безболевой ишемии на 85% в первой группе и 90% во второй. Статистически значимое снижение суммарной продолжительности ишемии (р<0,05) за счет уменьшения продолжительности безболевых эпизодов при ФН (р<0,05) выявлено только у больных, получающих комбинированную терапию эналаприлом с триметазидином.

Продолжительность болевых эпизодов, а так же глубина болевой и безболевой депрессии сегмента БТ на фоне проводимой терапии у пациентов обеих групп достоверно не изменились.

Следующим этапом нашей работы была оценка антиишемической эффективности комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином в зависимости от степени выраженности сопутствующих метаболических нарушений: особенностей суточного профиля АД, уровня гликемии, выраженности АО и дислипидемии.

Анализ данных СМЭКГ показал, что суммарная продолжительность безболевой ишемии в подгруппе лиц с нарушенным суточным профилем САД исходно была выше и статистически значимо уменьшилась на шестой неделе терапии (р<0,05) за счет безболевых эпизодов при ФН. Кроме того, отмечено достоверное снижение общего количества эпизодов ишемии (р<0,05) за счет безболевых при ФН, а также уменьшение глубины депрессии сегмента ЯТ (р<0,01). У лиц, имеющих адекватный суточный профиль САД, достоверной динамики изучаемых показателей выявлено не было. Оценивая динамику в зависимости от суточного индекса ДАД, выявлено, что у больных с адекватным профилем ДАД на фоне проводимой терапии наблюдалось статистически значимое снижение количества безболевых эпизодов при ФН (р<0,05), а подгруппе больных с нарушенным суточным профилем ДАД достоверно уменьшилась только глубина безболевой депрессии сегмента 8Т (р<0,05).

Анализ данных СМЭКГ в зависимости от степени компенсации СД и выраженности АО не выявил статистически достоверной динамики изучаемых параметров у лиц с хорошей компенсацией и с коэффициентом ОТ/ОБ менее 1,0, тогда как у больных, имеющих удовлетворительную компенсацию СД и более выраженное АО (ОТ/ОБ более 1,0) было отмечено достоверное уменьшение количества (р<0,05) и продолжительности (р<0,01) безболевых эпизодов при ФН. Кроме того, у пациентов с ОТ/ОБ более 1,0 зарегистрировано достоверное снижение количества (р<0,05) и продолжительности (р<0,05)

безболевых эпизодов в период с 4 ч до 10 ч, что свидетельствует о благоприятном антиишемическом эффекте триметазидина в ранние утренние часы, и, согласуясь с результатами других исследований (Оейу 1М. е! а1., 1994, 1995; вгшес! Н. et а!., 1999, 2000), позволяет рекомендовать данный препарат для профилактики ранних утренних кардиальных осложнений у данной категории больных.

Анализ данных ВЭМП (рисунок 13) отразил достоверное снижение продолжительности депрессии сегмента ЭТ (р<0,05) на фоне терапии эналаприлом с триметазидином только в подгруппе больных, имеющих коэффициент ОТ/ОБ больше 1,0.

ОТ/ОБ < 1,0

Продолжительность депрессии ЭТ

д До лечения

Продолжительность депрессии 81

д

После лечения

Рисунок 13. Сравнительная характеристика динамики показателей ВЭМП на фоне комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином в зависимости от степени выраженности АО.

'При дифференцированном анализе в зависимости от уровня ХС ЛПВП было установлено, что положительная динамика в виде достоверного снижения количества (р<0,05) и продолжительности (р<0,05) безболевой ишемии миокарда при ФН отмечена только в подгруппе больных с исходно низким уровнем ХС ЛПВП (менее 50 мг/дл).

Следующим этапом нашего исследования стало проведение сравнительного анализа влияния комбинированной терапии на мембранно-клеточные параметры и состояние "органов-мишеней" у больных АГ с ИБС в рамках МС.

Оценивая динамику мембранно-клеточных параметров, мы выявили достоверное снижение уровня ДК в эритроцитах и тромбоцитах (р<0,05) и повышение активности каталазы в эритроцитах (р<0,05) у больных первой группы, при достоверном снижении уровня МДА в эритроцитах, без статистически значимого изменения активности ферментов системы АОЗ во второй группе больных.

Анализ динамики процессов ПОЛ и АОЗ в эритроцитах и тромбоцитах в зависимости от степени выраженности метаболических нарушений показал, что

стабилизация процессов свободно-радикального окисления липидов (снижение уровня ДК в эритроцитах (р<0,05) и тромбоцитах (р<0,05), коэффициента МДА/ШО в эритроцитах (р<0,05), увеличение ШО в эритроцитах (р<0,05)) и активация процессов системы АОЗ, сопровождающаяся увеличением активности каталазы в эритроцитах (р<0,05) и тромбоцитах (р<0,05) на фоне комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином в большей степени выявлены в подгруппах больных с более выраженными степенями метаболических нарушений (нарушенный суточный профиль АД, удовлетворительная компенсация СД, коэффициент ОТ/ОБ более 1,0, низкий уровень ХС ЛПВГТ). Кроме того, статистически достоверное увеличение уровня внутриклеточного калия (р<0,01) у больных с нарушенным суточным профилем САД и ДАД, удовлетворительной компенсацией СД и достоверное повышение активности №+-К+-АТФ-азы (р<0,05) у лиц с нарушенным суточным профилем ДАД, а также параллельная и однонаправленная положительная динамика клинических проявлений ИБС (количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда) у больных данных подгрупп является дополнительным подтверждением наличия у комбинации эналаприла с триметазидином мембранно-клеточного механизма коррекции АГ и стабильной стенокардии напряжения в рамках МС, что дает основание для широкого использования данной комбинации препаратов у больных с изучаемой патологией.

На основании анализа данных ЭХО КГ (рисунок 14) было выявлено достоверное снижение ОПСС только в первой группе больных на фоне комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином, что является одним из патогенетических механизмов, способствующих нормализации уровня АД, и подтверждается наличием прямых корреляционных взаимосвязей ОПСС с уровнем дневного САД, ИВ и ИП САД, пульсового АД (г от 0,342 до 0,407, р<0,05).

I | 1 группа | | 2 группа

Рисунок 14. Сравнительная характеристика динамики ОПСС (по данным ЭХО КГ) на фоне комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином и эналаприлом с плацебо у больных АГ с ИБС в рамках МС.

Таким образом, проведенное нами исследование позволяет заключить, что триметазидин в комбинации с эналаприлом оказывает дополнительное благоприятное влияние на суточный профиль АД, обладает выраженным антиишемическим и мембранно-стабилизирующим действием, что дает основание расширить показания для использования данной комбинации препаратов в клинической практике у больных с АГ с ИБС в рамках МС.

С целью выделения возможных критериев прогнозирования эффективности эпросартана у больных АГ с АО, моксонидина у больных АГ с МН и комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином у больных АГ с ИБС в рамках МС мы применили дискриминантный многофакторный метод анализа с расчетом дискриминантной функции.

Ретроспективно разделив пациентов, получающих изучаемые препараты, на 2 подгруппы: 1 - больные, у которых через 4 недели гипотензивный эффект отсутствовал (АД не достигло целевого уровня) и 2 - больные, у которых через 4 недели терапии был достигнут хороший гипотензивный эффект (т.е. больные достигли целевого уровня АД). Для построения модели дискриминантной функции были взяты исходные (до лечения) клинические, ЭХО-КГ и биохимические критерии, достоверно (р<0,05) различающиеся между группами больных.

На основе математического моделирования с использованием метода дискриминантной функции мы получили формулы для расчета точек разделения предсказательного коэффициента (ПК).

Для эпросартана: чувствительность метода 100%, специфичность 95%, предсказывающая точность 98%. Точка разделения = 0,6. Значимость функции: Р<0,001.

Для моксонидина: чувствительность функции 100%, специфичность функции 91,7%. Предсказывающая точность 96%. Значимость функции р<0,001. Точка разделения = -1,5.

У пациентов, у которых значение точки разделения было > 0,6 и -1,5, можно ожидать отсутствие эффекта эпросартана и моксонидина, что ставит под сомнение целесообразность использования этих препарата у соответствующих категории больных.

Для больных, получающих комбинированную терапию эналаприлом с триметазидином:

ПК = - 11, 895 + 0,088 х ДАД (среднедневное) + 0,226 х В САД среднедневная + 0,040 х скорость УП САД.

Специфичность - 92% . Чувствительность - 100%. Предсказывающая точность 90%. Точка разделения = 0,263. Значимость функции: р<0,001.

Значение точки разделения <0,263 - комбинированная терапия эффективна; > 0,263 - комбинированная терапия не эффективна.

ЭПРОСАРТАН

Р<0,001

«7Г

♦

. А А

о

Ал~А

эффекта нет

эффект есть

ю

А А *

А А А

15 л 20 25

А * А*АА

ПК = 1/1+в-у, где е=2,72, у = -6,14-0,134хИМТ+0,051хДАД(24)+0,044хИВ ДАД(24)+0,01хММЛЖ

МОКСОНИДИН

эффекта нет

эффект есть

ПК =1/1+е-у, где е-2,72, у = 16,97+0,143хИВ САД(д)-0,14хСтаж АГ+0,003хИП САД(н)-0,35хВ САД(н)

Рисунок 15. Диагностические критерии клинической эффективности терапии эпросартаном и моксонидином у больных АГ с АО и АГ с МН

Рассчитанные нами в ходе проведенного исследования предсказательные коэффициенты целесообразности назначения эпросартана у больных АГ с АО, моксонидина у больных АГ с МН и комбинации эналаприла с триметазидином у больных АГ с ИБС в рамках МС могут иметь существенное практическое значение для выбора рациональной тактики лечения пациентов на различных этапах МС и использоваться в специализированных отделениях, где внедрены методы суточного мониторирования АД и ЭКГ.

выводы

1. У больных АГ на различных этапах метаболического синдрома (МС), при условии сопоставимости групп по возрасту и офисному АД статистически значимыми особенностями показателей суточного профиля АД являются: достоверное повышение ЧСС и двойного произведения во все временные интервалы суток, среднедневной вариабельности ДАД, процента лиц с нарушенным суточным индексом САД по типу " поп-сНррег" - в группе больных АГ с МН и достоверное снижение величин ДАД, ИВ ДАД, вариабельности ДАД в отдельные временные интервалы суток, величины УП САД и ДАД при повышении среднедневного пульсового АД - в группе больных АГ с ИБС в рамках МС.

2. Показатели СМАД у больных АГ в рамках МС в зависимости от степени АГ характеризуются: при АГ II степени достоверным повышением ЧСС во все временные интервалы у больных АГ с МН и достоверным снижением среднесуточного, среднедневного ДАД и величины УП ДАД у больных АГ с ИБС в рамках МС; при АГ III степени достоверным снижением суточного индекса САД и ДАД у больных АГ с МН и дополнительным снижением среднесуточных ИВ и вариабельности ДАД у больных АГ с ИБС в рамках МС.

3. Особенностью суточного профиля АД у больных АГ на различных этапах МС, в зависимости от степени выраженности определяющих метаболических компонентов, являются: в группе больных АГ с АО достоверное повышение среднесуточной и среднедневной вариабельности САД при II и III степени ожирения; в группе больных АГ с МН достоверное повышение средненочного САД, ИВ САД, ЧСС и двойного произведения во все временные интервалы при удовлетворительной компенсации СД типа 2.

4. Выявленная корреляционная взаимосвязь показателей суточного профиля АД с факторами риска (возрастом, наследственностью, курением), с клиническими (степень ожирения, выраженность АО, характер ишемических проявлений) и биохимическими (уровень гликемии, характер и уровень дислипидемии) параметрами метаболических нарушений подтверждает важную роль перечисленных факторов в становлении и определении характера течения АГ на различных этапах МС.

5. Выявленные изменения параметров ПОЛ, АОЗ, активности ферментов трансмембранного транспорта ионов как в эритроцитах, так и в тромбоцитах, подтвержденные наличием корреляционной взаимосвязи с показателями суточного профиля АД и ЭКГ, свидетельствуют об участии мембранно-клеточных механизмов в формировании АГ и ИБС у больных с МС.

6. Состояние "органов - мишеней" у больных АГ с АО и АГ с МН, в частности, выраженность ГЛЖ и параметры ЦВР характеризуется наличием достоверных корреляционных взаимосвязей как с показателями суточного профиля АД, так и с метаболическими и мембранно-клеточными параметрами.

7. Максимально повышенный уровень ЧСС, двойного произведения, вариабельности АД, сниженный уровень суточного индекса САД и ДАД, во взаимосвязи с максимально выраженными мембранно-клеточными, метаболическими нарушениями и степенью поражения "органов-мишений" (повышение ДК, снижение каталазы, снижение уровня ХС ЛПВП, повышение коэффициента атерогенности, повышение процента больных с концентрической ГЛЖ, снижение индекса ЦБР) у больных АГ с МН -определяет данную группу пациентов, как наиболее подверженную риску кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений.

8. Среднесуточные и средненочные показатели ЧСС и двойного произведения, суточного индекса САД, величина УП САД, а также уровень ОХС'плазмы крови и ДК в мембранах тромбоцитов являются дополнительными диагностическими маркерами ИБС у больных АГ с МН.

9. Терапия эпросартаном и моксонидином у больных АГ в рамках МС оказывает многоплановое корригирующее влияние на суточный профиль АГ: снижая уровень офисного АД, систолического, диастолического АД и показатели "нагрузки давлением" во все временные интервалы суток, способствует уменьшению ЧСС, двойного произведения, вариабельности АД, что позволяет эффективно контролировать суточный индекс АД, скорость УП АД и обеспечивать профилактику сердечно-сосудистых осложнений.

10. Эпросартан и моксонидин достоверно повышают индекс ЦВР, оказывая благоприятное влияние на функциональное состояние мозгового кровообращения, что делает данные препараты наиболее перспективными в плане профилактики цереброваскулярных осложнений.

.11. Комбинация эналаприла с триметазидином по сравнению с эналаприлом и плацебо, оказывая равноценное гипотензивное влияние на показатели офисного АД и показатели САД и ДАД во все временные интервалы, вызывает достоверное снижение параметров "нагрузки давлением" в отдельные интервалы суток, что может свидетельствовать о наличии дополнительного влияния триметазидина на показатели СМАД у больных АГ с ИБС в рамках МС.

12. Антиангинальный эффект комбинации эналаприла с триметазидином сопровождается антиишемическим эффектом, который (по данным СМЭКГ) выражается в достоверном уменьшении эпизодов и продолжительности безболевой ишемии миокарда в течение суток, в том числе в период с 4 до 10 часов утра.

13. Комбинированная терапия эналаприлом с триметазидином оказывает влияние на показатели СМЭКГ в зависимости от степени выраженности метаболических нарушений. Статистически значимый антиишемический эффект терапии более выражен в подгруппах больных с нарушенным суточным индексом САД, удовлетворительной компенсацией СД типа 2, коэффициентом ОТ/ОБ более 1,0 и уровнем ХС ЛПВП менее 50 мг/дл.

14. Установленный мембранно-стабилизирующий эффект монотерапии эпросартаном, моксонидином и комбинированной терапии эналаприлом с

триметазидином обосновывает возможность использования препаратов с целью патогенетической коррекции АГ и ИБС у больных АГ на различных этапах МС.

15. Исследование динамики параметров изучаемых метаболических нарушений (ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, уровень глюкозы, уровень липидов) у больных АГ в рамках МС при проведении монотерапии эпросартаном, моксонидином и комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином не выявило достоверных изменений, что свидетельствует о метаболически нейтральном эффекте используемых препаратов.

16. Установленные методом многофакторного дискриминантного анализа, отдельные из изученных клинико-гемодинамических и биохимических параметров (специфичные для каждой группы больных), позволяют прогнозировать клиническую эффективность монотерапии эпросартаном, « моксонидином и комбинации эналаприла с триметазидином у больных АГ на различных этапах МС при проведении краткосрочной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленные изменения параметров суточного профиля АД (по данным СМАД), сопряженные с метаболическими, мембранно-клеточными нарушениями и поражением "органов-мишеней" у больных АГ в рамках МС, свидетельствуют о необходимости проведения своевременных комплексных мероприятий как немедикаментозного, так и медикаментозного характера, направленных на коррекцию суточного профиля АД, с учетом каждого их сопутствующих типов нарушений, что позволит снизить высокий суммарный риск кардио- и цереброваскулярных осложнений.

2. Проведение параллельного метода СМАД и СМЭКГ у больных АГ с ИБС в рамках МС позволяет выявлять особенности взаимосвязи суточного профиля АД и ЭКГ и, являясь методом адекватной оценки гипотензивного и антигГнгиналыюго эффектов проводимой лекарственной терапии у больных, дает возможность предупредить развитие ряда сердечно-сосудистых осложнений.

3. Установленные особенности процессов мембранно-клеточного метаболизма у больных АГ на этапах МС позволяют выделить III группу ' больных АГ с МН, как группу с максимально выраженными изменениями. Медикаментозная коррекция выявленных мембранно-клеточных нарушений, ведущая к стабилизации клинических проявлений АГ, может стать основой вторичной профилактики поражения "органов-мишеней", способствуя снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

4. Разработанные в настоящем исследовании критерии диагностики ИБС у больных АГ с МН можно использовать в качестве информативного (чувствительность 87,5%, специфичность 73,3%, прогностическая ценность 83%).дополнительного метода выявления сопутствующей ИБС у больных АГ с МН.

5. Высокая клиническая эффективность эпросартана и моксонидина (выраженный гипотензивный эффект до 60,0% в обеих группах, благоприятное

влияние на показатели суточного профиля АД, церебропротективный эффект) с учетом выявленного мембраностабилизирующего эффекта, дает основание рекомендовать препараты для больных АГ с АО и АГ с МН на более ранних стадиях развития заболевания с целью вторичной профилактики поражения "органов-мишеней" и развития кардио- и цереброваскулярных осложнений.

6. Исходя из результатов проведенного исследования, комбинированная терапия эналаприлом с триметаздином может быть рекомендована пациентам АГ с ИБС (стабильной стенокардией напряжения I-III ФК) в рамках MC с учетом степени выраженности метаболических нарушений, в частности, с нарушенным СИ САД, удовлетворительной компенсацией СД типа 2, коэффициентом ОТ/ОБ более 1,0, уровнем ХС ЛПВП менее 50 мг/дл., с целью наиболее рационального использования терапии для достижения оптимального терапевтического эффекта.

7. Отсутствие выраженных побочных эффектов (головная боль у больных АГ с АО на фоне терапии эпросартаном - 3% случаев, у больных АГ с МН на фоне терапии моксонидином - 8% случаев, не потребовавших отмены препаратов, отсутствие побочных эффектов на фоне комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином у больных АГ с ИБС) на фоне метаболически нейтрального действия препаратов, позволяет расширить показания для их использования в клинической практике у данной категории больных.

8. Определение методом дискриминантного многофакторного анализа предсказательного коэффициента эффективности терапии, с учетом клинико-биохимических показателей до и после монотерапии эпросартаном, моксонидином и комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином, может быть использовано в качестве дополнительного критерия для уточнения целесообразности назначения предлагаемой терапии у больных АГ на различных этапах MC.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Петелина Т.И., Шафер М.Ж., Аникина H.A., Вершинина А.М., Киршенбаум И.Р. Исрадипин (ломир): клиническая эффективность и влияние на структурно-функциональное состояние клеточных мембран. // I конгресс кардиологов Центральной Азии: Тезисы докладов. - Бишкек, 1993. - С.61.

2. Шафер М.Ж., Аникина Н. А., Гапон Л.И., Петелина Т.И. Роль нарушений липидного спектра мембран при гипертонической болезни в развитии и прогрессировании ишемической болезни сердца. // I конгресс кардиологов Центральной Азии: Тезисы докладов. - Бишкек, 1993. - С.115.

3. Петелина Т.И., Гапон Л.И., Шафер М.Ж., Мусихина H.A. Клиническая эффективность и особенности мембранопротекторного действия ломира у больных с мягкой артериальной гипертонией. // Доктор Лэндинг. - №3.1994. -С.31-32.

4. Шафер М.Ж., Киршенбаум И.Р., Гапон Л.И., Гультяева Е.П., Петелина Т.И„ Ушкалова В.Н., Кадочникова Г.Д., Горлова М.Г., Царева Л.В. Особенности свободно-радикального окисления липидов клеток крови у больных гипертонической болезнью в сочетании с ишемической болезнью сердца, коррекция ренитеком. // "Актуальные проблемы кардиологии в Сибири и на Крайнем Севере": Сборник тезисов докладов научно-практической конференции. - Тюмень, 1994. - С. 98.

5. Гапон Л.И., Вершинина А.М., Шуркевич Н.П., Петелина Т.И., Савельева Н.Ю. Исследование мембранных нарушений у больных гипертонической болезнью в процессе адаптации на Крайнем Севере. // "Адаптация и рискометрия в пульмонологии и кардиологии": Тезисы докладов Всероссийской научной конференции. - Иваново, 1994. - С. 63 - 64.

*6. Гапон Л.И., Вершинина А.М., Савельева Н.Ю., Красноперева И.Ф., Петелина Т.И., Киршенбаум И.Р. Перекисное окисление липидов при артериальной гипертонии: влияние экстремальных условий. // "Актуальные проблемы кардиологии в Сибири и на Крайнем севере": Тезисы докладов научной межрегиональной конференции,- Тюмень, 1994. - С. 5.

7. Гапон Л.И., Вершинина А.М., Савельева Н.Ю., Красноперева И.Ф., Петелина Т.И., Киршенбаум И.Р. Клеточные мембраны при эссенциальной гипертонии в условиях Крайнего Севера: коррегирующий эффект антиоксидантов. // "Актуальные проблемы кардиологии в Сибири и на Крайнем севере": Тезисы докладов научной межрегиональной конференции,- Тюмень, 1994.-С. 9.

8. Гапон Л.И., Вершинина А.М., Шуркевич Н.Ю., Петелина Т.И., Красноперова И.Ф.Исследование энергетического обмена на клеточном уровне у больных артериальной гипертонией в условиях Севера. // "Актуальные проблемы кардиологии в Сибири и на Крайнем севере": Тезисы докладов научной межрегиональной конференции - Тюмень, 1994. - С. 24.

9. Вершинина А.М., Шуркевич Н.Ю., Красноперова И.Ф., Петелина Т.И., Криночкин Д.В., Панин А.В. Исследование мембранопротективного эффекта капотена при артериальной гипертонии в условиях севера. // "Актуальные проблемы кардиологии": Тезисы докладов отчетной научной сессии - Томск, 1994. - С. 30.

10. Гапон Л.И., Вершинина А.М., Шуркевич Н.П., Петелина Т.И. Особенности энергетического обмена на клеточном уровне у больных гипертонической болезнью в условиях крайнего севера. // "Актуальные вопросы кардиологии": Тезисы докладов 3 Республиканского съезда кардиологов Белоруссии совместно с ассоциацией кардиологов СНГ. - Минск, 1994. - С. 69.

"il. Gapon L., Shafer M., Velizhanina I. Erythrocyte and platelet membrane altération in borderline hypertension: relatioship with natriuretic hormone. // XV Europen Congress of the International Society for Heart Research.- Copenhagen, Denmark, - 1994. - Vol.26. №6. - Abstracts 157. P Ll.

12. Вершинина A.M., Гапон Л.И., Шуркевич Н.П., Красноперова И.Ф., Петелина Т.И. Капотен и нифедипин в терапии артериальной гипертонии в

экстремальных условиях Крайнего Севера: сравнительный клинический и мембранопротекторный эффект. // "Новое - в практику кардиологии"' Тезисы докладов юбилейной конференции, посвященной 10 летию НИИКиПК СО РАМНМ. - Тюмень, 1995. -С.87.

13. Гапон Л.И., Вершинина A.M., Шуркевич Н.П., Петелина Т.Н. Структурно-метаболическая активность тромбоцитов у больных с гипертоническим сердцем в условиях Севера. // "Новое - в практику кардиологии": Тезисы докладов юбилейной конференции, посвященной 10 летию НИИКиПК СО РАМНМ - Тюмень, 1995. -С.87.

14. Gapon L., Musichina N., Gultaeva E., Petelina T. Relationship between essential hypertension and coronary heart disease: cell mechanisms and ACE inhibitors correction. // J. Heart Failure: Abstracts of the 3 rd International Congress of Heart Failure - Mechanisms and Management. - Geneva, Switzerland, 1995. -Vol.2. -№1.-Abst. -742.

15. Vershinina A., Shurkevich N., Saveljeva N., Krasnopereva I., Petelina T. ACE inhibitors and calcium antagonists in treatment of essential hypertension in extremal North condition: comparativ efficiency and membranoprotective effect. // Abstracts of 7th European meeting on hypertension. - Milan, Italy, - 1995. - № 882. -P. 200.

16. Gapon L., Vershinina A., Shurkevich N., Petelina T., Krasnopereva I., Panin A. Capoten in the treatment of essential hypertension in extremal Njrth condition: clinical and membranoprotective effect. // Abstracts of 4th Intrnational Asian-Pacific symposium on ACE inhibitors of the renin-angiotensin system. -Beijing, China, 1995. - P. 1013.5.

17. Shafer M.,Gapon L.,Musichina N.,Gultyaeva E.,Kirshenbaum I., Petelina T. Relationship between essential hypertension and coronary heart disease: cell mechanisms and ACE inhibitors correction. // J. Heart Failure : Abstracts of 3 rd International Congress of Heart Failure - Mechanisms and Management. - Geneva, Switzerland, - 1995. - Vol. 2. №1. - P 742.

18. Вершинина A.M., Гапон Л.И., Шуркевич Н.П., Петелина Т.И., Савельева Н.Ю., Красноперова И.Ф. Особенности артериальной гипертонии в условиях экспедиционно-вахтового труда на Крайнем Севере. // Доктор Лендинг. №3,- 1995, - С. 40 -42.

19. Shafer M., Musichina N., Kirshenbaum I., Gapon L., Gultaeva E., Petelina T. Platelet lipid peroxidation and aggregation effect of Different ACE inhibitors in essential hypertension with coronary heart disease: comparative study/ // Eur.Heart J.: Absrt. Oh the XVIII th Congress of the Eur. Society of Cardiology. - Birmingham, UR. - 1996, Vol. 17.- P. 19.

20. Shafer M., Gapon L., Musichina N., Petelina T. Influence of platelet membrane alteration on platelet aggregation in patients with essential hypertension and coronary heart disease. // J. Mol.Cell. Cardiol.: Abstr. of the XIX Annual Meeting of International Society for Heart Research. - Vancouver, British Columbia, 1997. - Vol.29. - № 6. - P. A 174.

-21. Gapon L., Petelina T., Shafer M. Relationship between platelet aggregation and platelet membrane abnormalities in patients with essential hypertension. //

Abstracts of the XVIII European Section Meeting of the International Society for Heart Research.- Versailes, France, 1997. - P 208.

22. Иоанидис B.B., Тихонова B.B., Кадочникова Г.Д., Петелина Т.И., Мусихина H.A., Ушкалова В.Н. Свободно-радикальное окисление липидов тромбоцитов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. // "Свободно-радикальное окисление липидов в эксперименте и клинике": Сборник научных трудов (часть первая). - Тюмень, 1997. - С.65-71.

2Ъ. Иоанидис В.В.,Тихонова В.В., Кадочникова Т.Д., Петелина Т.И., Мусихина H.A., Ушкалова В.Н., Деева З.М., Гультяева Е.П. Исследование процессов свободно-радикального окисления липидов тромбоцитов при артериальной гипертонии. // "Свободно-радикальное окисление липидов в эксперименте и клинике": Сборник научных трудов (часть первая). - Тюмень, 1997. - С.57- 64.

24. Вершинина A.M., Гапон Л.И., Красноперова И.Ф., Шуркевич Н.П., Петелина Т.И., Криночкин Д.В. Роль патологии клеточных мембран в формировании артериальной гипертонии. // Терапевтический архив. - 1998, № 12. - С. 24-28.

25. Гапон Л.И., Шафер М.Ж., Савельева Н.Ю., Петелина Т.И. Состояние агрегационной активности тромбоцитов при вазоренальной гипертонии. // "Актуальные вопросы профилактики, лечения, диагностики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов": Тезисы докладов научйо-практической конференции, посвященной 30 летию кафедры госпитальной терапии ТГМА - Тюмень, 1998.-С. 93.

26. Вершинаина A.M., Гапон Л.И., Бажухина И.Ф., Шуркевич Н.П., Петелина Т.И. Изменеие состояния мембран тромбоцитов у больных артериальной гипертонией в процессе адаптации на Крайнем севере. // "Актуальные вопросы кардиологии": Тезисы докладов научно-практической конференции. - Тюмень, 1999. - С. 28-29.

27. Гапон Л.И., Бажухина И.Ф., Шуркевич Н.П., Петелина Т.И., Савельева Н.Ю., Камалова H.H. Сравнительная эффективность каптоприла и рамиприла в лечении артериальной гипертонии на Крайнем Севере. // Сибирский медицинский журнал.- 2000, №3. - С. 23-26.

28. Гапон Л.И., Петелина Т.И., Жевагина И.А., Бахматова Ю.А. Гипотензивный эффект моксонидина у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями. // "Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии": Материалы Всероссийской научно-практической конференции - Москва, 2001. - С. 165166.

29. Петелина Т.И., Гапон Л.И., Жевагина И.А. Моксонидин: клиническая эффективность и влияние на мемранно-клеточные параметры у больных с метаболическим синдромом. // "Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения": Материалы Российского Национального конгресса кардиологов. - Москва, 2001. - С. 138.

30. Петелина Т.И., Гапон Л.И., Бахматова Ю.А., Жевагина И.А., Калинина В.А. Влияние эналаприла в сочетании с триметазидином на суточный профиль

АД, ЭКГ и показатели центральной гемодинамики у больных с метаболическим синдромом. // "Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения": Материалы Российского национального конгресса кардиологов. -Москва, 2001. - С. 293.

31. Савельева Н.Ю., Гапон Л.И., Петелина Т.И. Показатели суточного мониторирования АД у больных с вторичной вазоренальной гипертонией. // "Актуальные вопросы кардиологии": Материалы научно-практической конференции. - Тюмень, 2001. - С. 127.

32. Петелина Т.И., Жевагина и.А., Калинина В.А. Влияние блокатора рецепторов ангиотензина II эпросортана на суточный профиль артериального давления у больных артериальной гипертонией. // Материалы III Терапевтического форума. - Тюмень, 2002. - С. 65.

-33. Петелина Т.И., Гапон Л.И., Жевагина И.А. Влияние селективного агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина на суточный профиль артериального давления и цереброваскулярную реактивность у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями. // Материалы III Терапевтического форума. - Тюмень, 2002. - С.60.

34. Гапон Л.И., Жевагина И.А., Петелина Т.И., Калинина Т.А. Оценка влияния физиотенза (моксонидина) по сравнению с эналаприлом на суточный профиль АД и поражение органов-мишеней у больных артериальной гипертонией с метаболическими изменениями. // Научный вестник Тюменской медицинской академии. - 2002,- N 3, - С. 32-37.

35. Гапон Л.И., Петелина Т.И., Калинина В.А. Опыт применения теветена (эпросортана) в лечении больных артериальной гипертонией. // Научный вестник Тюменской медицинской академии. - 2002,- N 3, С. 38-40.

36. Гапон Л.И., Петелина Т.И., Жевагина И.А., Калинина В.А. Оценка влияния физиотенза (моксонидина) по сравнению с эналаприлом на суточный профиль АД и поражение органов-мишеней у больных артериальной гипертонией с метаболическими изменениями. Российский кардиологический журнал. - 2002,- N 3, С. 51-54.

37. Гапон Л.И., Петелина Т.И., Жевагина Т.И. Особенности суточного профиля артериального давления у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями. // "От исследований к клинической практике": Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Санкт-Петербург, 2002. - С.95.

38. Жевагина И.А., Петелина Т.И., Гапон Л.И., Бахматова Ю.А., Калинина В.А., Добрынина Л.А. Моксонидин: клиническая эффективность и влияние на мембранно-клеточные параметры у больных с метаболическим синдромом. // "Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения": Российский национальный конгресс кардиологов. - Москва, 2001. - С. 138.

39. Петелина Т.И., Гапон Л.И., Жевагина И.А., Бахматова Ю.А., Калинина В.А. Опыт применения триметазидина у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне метаболических нарушений. // "Актуальные проблемы кардиологии"- Сборник тезисов 10 юбилейной научно-практической конференции с международным участием. - Тюмень, 2003. - С. 90-91.

40. Петелина Т.И., Жевагина И.А., Бахматова Ю.А. Гипотензивный эффект моксонидина у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями. // "Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии": Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Москва, 2001. - С. 165-166.

41. Петелина Т.Н., Гапон Л.И., Бахматова Ю.А., Тодосейчук В.В., Нохрина О.Ю. Влияние эналаприла и триметазидина на суточный профиль АД и ЭКГ у больных с метаболическим синдромом. // "Актуальные проблемы кардиологии": Сборник тезисов докладов научно-практической конференции с международным участием. - Тюмень, 2002. - С. 118-120.

42. Петелина Т.И., Калинина В.А., Жевагина И.А., Бахматова Ю.А. Сравнительная оценка клинической эффективности теветена и эднита у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением. // "Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний": Сборник трудов научно-практической конференции. - Москва, 2003. - С. 47.

43. Гапон Л.И., Петелина Т.И., Калинина В.А., Жевагина И.А. Опыт применения теветена (эпросартана) в лечении больных артериальной гипертонией. // Здравоохранение Урала. № 1(97), 2003. - С 26-28.

44. Гапон Л.И., Жевагина И.А., Петелина Т.И., Калинина В.А. Клинико-гемодинамическая харктеристика артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом. // Российский кардиологический журнал №2, 2004. - С.26-29.

45. Бахматова Ю.А., Петелина Т.И., Гапон Л.И., Жевагина И.А. Сравнительная оценка комбинированной терапии у больных стабильной стенокрдией напряжения в рамках метаболического синдрома. // " Российская кардиология от центра в регионы": Сборник трудов Российского национального конгресса кардиологов. - Томск, 2004. - С. 53.

46. Петелина Т.И., Калинина В.А., Гапон Л.И., Жевагина И.А., Бахматова Ю.А. Сравнительная характеристика эффективности эпросартана и эналаприла у больных артериальной гипертонией в сочетании с абдоминальным ожирением. // " Российская кардиология от центра в регионы": Сборник трудов Российского национального конгресса кардиологов. - Томск, 2004,- С. 378.

47. Петелина Т.И., Гапон Л.И., Калинина В.А., Жевагина И.А. Клиническая эффективность эпросартана и его влияние на функциональное состояние мозгового кровотока у больных артериальной гипертонией, ассоциированной с абдоминальным ожирением.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика № 6, 2004. - С. 4-8.

48. Гапон Л.И., Петелина Т.И., Бахматова Ю.А. Антиишемическая эффективность комбинации эналаприла с триметазидином у больных стабильной стенокардией напряжения в рамках метаболического синдрома.// Омский научный вестник №1 (30), 2005. С. 103-107.

49. Гапон Л.И., Петелина Т.И., Калинина В.А. Сравнительная характеристика клинической эффективности эпросартана и эналаприла у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением.// Здравоохранение Урала. № 2(97), 2005. - С 26-31.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АО - абдоминальное ожирение АОЗ - антиоксидантная защита ББИМ - безболевая ишемия миокарда ВЭМП - велоэргометрическая проба ГИ - гиперинсулинемия

ДАД - диастолическое артериальное давление ДК - диеновые конъюгаты ДЛП - дислипидемия ДП - двойное произведение

ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента ИВ - индекс времени ИП - индекс площади КА - коэффициент атерогенности

Mg -АТФ -аза - магний зависимая аденозинтрифосфотаза МДА - малоновый диальдегид МН - метаболические нарушения МС - метаболический синдром

Na -К -АТФ -аза — натрий-калий зависимая аденозинтрифосф ОБ - объем бедер

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ОТ - объем талии

ОХС - общий холестерин

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Са2+-АТФ -аза - кальций зависимая аденозинтрифосфотаза

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СИ - суточный индекс

СМАД - суточное мониторирование артериального давления СМЭКГ - суточное мониторирование электрокардиограммы СОД - супероксиддисмутаза ТГ - триглицериды

ТЧПЭС - тест чреспищеводной электрокардиостимуляции УП - утренний подъем ФК - функциональный класс ФН - физическая нагрузка

ХС ЛТТВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ЧСС - частота сердечных сокращений TITO - шиффовые основания ЭХО КГ - эхокардиография

»

ПЕТЕЛИНА ТАТЬЯНА ИВАНОВНА

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ В РАМКАХ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА: ОСОБЕННОСТИ СУТОЧНОГО ПРОФИЛЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ, КЛИНИКО ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ВЗАИМОСВЯЗЬ С МЕМБРАННО КЛЕТОЧНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ. МЕТОДЫ

КОРРЕКЦИИ

14.00.06. - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 14.04.2005 г. Усл.печ. л. 1,0. Бумага писчая № 1.

Тираж 100 экз. Заказ № 380 Отпечатано в ОАО «ПИИПлесдрев» Лицензия №17-0007

Ht 1 О 55 7

РНБ Русский фонд

2006-4 8237

г

»

Актуальность темы

Артериальная гипертензия (АГ) представляет собой одну из ведущих проблем современной медицины, являясь значимой причиной инвалидизации и летальных исходов у лиц трудоспособного возраста. В Российской Федерации АГ служит ведущим фактором риска возникновения инфаркта миокарда и инсульта, которые составляют 40% в структуре причинсмерти среди взрослого населения и более 80% всех случаев смерти от сердечнососудистых заболеваний [17].

В» настоящее время значительно возрос интерес ученых всего мира к исследованию взаимосвязи АГ с метаболическими нарушениями (МН)? или, так называемому, метаболическому синдрому (МС) G. Reaven, 1988)), который по своей распространенности (от 5% до 35%, по данным» разных авторов) и последствиям для сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности' может быть в полной мере отнесен к числу социально значимых заболеваний [158, 187, 201,239].

Сочетание АГ, абдоминального ожирения (АО), сахарного диабета типа 2 (СД), признанных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) неинфекционными эпидемиями нашего времени, и дислипидемии- (ДЛП), являющихся основными компонентами МС, обусловлено взаимосвязями между собой1 на биохимическому физиологическом и генетическом' уровнях, что значительно усугубляет их патогенность в отношении развития и прогрессирования атеросклеротических сосудистых заболеваний, в первую очередь, ИБС [5, 26]. По данным ряда авторов, среди больных с МС смертность от ИБС в 2 - 4 раза выше, чем в общей популяции [2, 47, 263].

В связи с тем, что МС представляет собой комплекс МН патогенетически связанных между собой, чрезвычайно сложно определить его первопричину. Выдвигается целый ряд гипотез, требующих экспериментального, патологоанатомического и нейрофизиологического подтверждения [186].

Общепризнанной патогенетической основой МС считается инсулинорезистентность (ИР), однако, нельзя исключить запускающую роль АГ, которая может осуществляться через повышенную активность симпатической нервной системы (СНС), вторично индуцирующей инсулинорезистентность, что в дальнейшем, посредством многочисленных механизмов, может обеспечивать как повышение уровня АД [187, 195], так и за счет снижения утилизации глюкозы скелетными мышцами и нарастания гиперинсулинемии (ГИ) приводить к нарушению углеводного обмена, кроме того, способствуя развитию дисфункции эндотелия сосудов, пролиферации гладкомышечных клеток, окислительной модификации липопротеидов низкой плотности (Л11Ш1), повышающей их атерогенные свойства, нарушению процессов гемокоагуляции, в конечном итоге, способствовать прогрессированию атеросклеротического повреждения сосудов и развитию ИБС [26, 125].

Последовательное присоединение к АГ метаболических нарушений закономерно определят ряд особенностей в течении АГ. Работ, посвященных изучению особенностей течения АГ как на основании разовых измерений, так и на основании данных СМАД, позволяющих судить об уровне и колебаниях АД в течение всех суток, у больных АГ в рамках взаимосвязи с отдельными метаболическими компонентами достаточно много [45, 69, 71, 72, 73, 185, 186, 187]. Однако исследований, которые бы выявляли особенности течения АГ последовательно на этапах прогрессирования МС с учетом как степени выраженности АГ, так степени выраженности МН и характера* поражения "органов-мишеней" (гипертрофии миокарда и сосудов головного мозга) мы не нашли, поэтому данная проблема и стала предметом изучения в нашей работе.

Введение в практику метода параллельного СМАД и СМЭКГ предоставило возможность получать наиболее полную информацию о взаимосвязи суточного профиля АД и ЭКГ у больных с МС на этапе формирования ИБС, что позволяет объективно оценивать эффект гипотензивных и антиангинальных препаратов в различные периоды суток и повышает информативность результатов и достоверность выводов [68, 72, 160, 177].

В последние десятилетия в качестве дополнительного связующего звена > между АГ и метаболическими нарушениями широко обсуждаться мембранно-клеточная концепция происхождения АГ с нарушением метаболизма внутриклеточного ионизированного кальция, который, являясь универсальным мессенджером, связывает внеклеточные стимулы с реакцией клетки [142, 150, 151, 152, 318, 353]. Особенности функционального состояния клеточных мембран у больных АГ с МН в определенной мере определяются степенью активации процессов свободно-радикального окисления липидов в мембранах клеток сосудистой стенки и элементов крови и, посредством накопления эндогенных липоперекисей, обладающих цитотоксическим действием на структуру и целостность клеточных мембран, приводят к нарушению внутриклеточных ионообменных механизмов [2, 44, 46, 106]. Исходя из сказанного, исследование мембранных механизмов АГ на различных этапах МС, несомненно, позволит расширить представления о патогенезе заболевания.

Учитывая основные звенья патогенеза МС и развития его осложнений, преобладание нарушений того или иного вида обмена, в конечном итоге, определяет приоритетное направление терапии конкретного больного [47, 63, 65]. При недостаточной эффективности немедикаментозных мероприятий проблема выбора медикаментозного препарата для коррекции АД должна определяется главным образом наличием и степенью выраженности сопутствующих МН [21, 30, 51, 64, 67].

В связи с этим, повышенная активности РААС и симпатической нервной системы, как ключевых звеньев взаимосвязи АГ, ожирения и СД типа 2, определяет необходимость использования препаратов; способных вызвать прямое центральное^ ингибирование симпатического тонуса и улучшить метаболический профиль больных с: АР [199, 200]. Применение препаратов, модулирующих активность СНС у больных АГ с АО - эпросартана, блокатора рецепторов к ангиотензину II, а у больных АГ с СД типа 2 - моксонидина, агониста имидазолиновых рецепторов 1ь. может стать не: только патогенетическим, но и в определенной степени этиотропным лечением АГ на фоне метаболических расстройств [7, 21,,25;30;.33; 36; 51, 64, 77, 85]. В группе больных АГ с ИБС на фоне метаболических нарушений целесообразно наряду с традиционной антиангинальной терапией; дополнительно; использовать препараты тормозящие: Р-окисление СЖК и оптимизирующие энергетический метаболизм клетки миокарда в. условиях ишемии, каким, является миокардиальный цитопротектор - триметазидин [ 49, 58, 65, 66, 74, 95, 161].

Наряду с установленными; основными патогенетическими механизмами действия выбранных препаратов [97, 100; 106, 119; 152], определенный интерес представляет изучение влияния: эпросартана; моксонидина4 и комбинации эналаприла с триметазидином на мембранно-клеточные механизмы АГ и ИБС в рамках МС.

В соответствии с актуальностью изучаемой нами проблемы; в данной работе: поставлена цель. — изучить особенности показателей' суточного профиля АД во взаимосвязи с метаболическими и мембранно-клеточными нарушениями и оценить клинико-гемодинамические и~ биохимические аспекты эффективности монотерапии эпросартаном, моксонидином и комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином у больных АГ на. различных этапах МС.

Задачи; исследования 1. Изучить особенности' показателей суточного профиля АД на основании данных СМАД (среднесуточные, среднедневные, средненочные; показатели

САД и ДАД, ИВ САД и ДАД, ИП САД и ДАД, ЧСС, ДП, вариабельность САД и ДАД, СИ АД, величину и скорость УП САД и ДАД) у больных АГ на различных этапах МС. Уточнить характер влияния степени выраженности АГ и МН на исследуемые параметры СМАД в изучаемых группах больных.

2. Проследить взаимосвязь показателей суточного профиля АД с факторами риска, клиническими; и биохимическими проявлениями метаболических нарушений (ИМТ, выраженность АО, уровень гликемии, характер ИБС (болевая и безболевая ишемия миокарда), характер и уровень дислипидемии) у больных АГ на различных этапах МС.

3. Изучить характер изменений параметров окислительного метаболизма (ПОЛ, АОЗ), активности• ферментов трансмембранного транспорта ионов (Naî-К+-АТФ-азы, Mg2+-, Са2+-АТФ-аз) и концентрации внутриклеточных ионов (натрия; калия; кальция)« в эритроцитах и тромбоцитах у больных АГ на различных этапах МС.

4. Исследовать состояние "органов-мишеней" - миокарда ЛЖ, церебральных сосудов и оценить их взаимосвязь с показателями суточного профиля АД, метаболическими и мембранно-клеточными параметрами эритроцитов и тромбоцитов у больных АГ на различных этапах МС.

5. Изучить особенности показателей суточного профиля ЭКГ на основании данных СМЭКГ (среднесуточное, среднедневное, средненочное количество и продолжительность эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда; в том чмсле в период с 4 до 10 часов утра, при физических нагрузках и в состоянии покоя, глубину смещения сегмента ST) у больных АГ со стабильной стенокардией напряжения (СН) в рамках МС.

6. Выявить клинико-биохимические маркеры развития ИБС у больных АГ с МН.

7. Изучить клиническую эффективность и возможность коррекции выявленных по исследуемым параметрам клинических и: биохимических нарушений эпросартаном, моксонидином, комбинацией эналаприла с триметазидином у больных АГ на различных этапах МС.

8. Разработать клинико-биохимические критерии, позволяющие прогнозировать клиническую эффективность эпросартана, моксонидина, комбинации эналаприла с триметазидином у больных АГ на различных этапах МС.

Научная новизна

В настоящей работе впервые проведено параллельное исследование параметров суточного профиля АД во взаимосвязи с факторами риска, с клиническими и биохимическими проявлениями МН, с учетом степени их выраженности (в частности, ИМТ, степенью выраженности АО, уровнем гликемии, характером и уровнем дислипидемии), с показателями мембранно-клеточного метаболизма (на примере двух клеток - эритроцита и тромбоцита) и состоянием "органов мишеней" (миокарда ЛЖ и сосудов головного мозга) в группах больных рандомизированных по возрасту, уровню офисного САД и ДАД, что позволило дать более четкую клинико-гемодинамическую характеристику больным АГ в зависимости от степени АГ и сочетания МН.

Опираясь на результаты проведенного исследования, установлены отдельные закономерности изменения параметров суточного профиля АД в группах больных АГ по мере присоединения МН, в частности, достоверное повышение ЧСС и ДП во все временные интервалы суток, повышение средненочной вариабельности САД и среднедневной вариабельности ДАД, нарастание процента лиц с нарушенным суточным ритмом САД и ДАД у пациентов АГ с МН по сравнению с больными эссенциальной АГ и АГ с АО и достоверное снижение отдельных среднесуточных показателей ДАД, индекса "нагрузки давлением" ДАД, В ДАД, величины УП САД, ДАД при повышении среднедневного пульсового АД в группе больных АГ с ИБС в рамках МС по сравнению с больными в других группах, что позволяет выделить группы АГ с

МН и АГ с ИБС в рамках МС как наиболее подверженные риску кардио- и цереброваскулярных осложнений.

Выявленные особенности мембранно-клеточных нарушений на двух клеточных моделях — эритроцитах и тромбоцитах как в зависимости от суточного профиля СМАД, так и от степени выраженности АГ и метаболических нарушений, позволили выделить группу больных АГ с МН со II степенью АГ как группу пациентов, обладающих максимальной степенью активации процессов ПОЛ и угнетения звеньев АОЗ, что определяет пациентов, данной категории как лиц с максимальным риском прогрессирования атерогенных нарушений.

На основании данных проведенного логистического регрессионного анализа нами впервые выделены клинико-биохимические маркеры ИБС у больных АГ с МН. Результаты исследования показали, что среднесуточные и средненочные показатели ЧСС и ДП, СИ САД, величина УП САД из параметров СМАД, а также-уровень ОХС плазмы крови и ДК в мембранах тромбоцитах являются независимыми маркерами развития ИБС у больных АГ с МН. Рассчитанный методом логистической регрессии коэффициент вероятности события позволяет дифференцировать больных АГ с МН по признаку наличия у них ИБС.

Впервые параллельно оценен клинический эффект, метаболические, мембранопротективные свойства и влияние на центральную и церебральную гемодинамику представителя блокаторов рецепторов к ангиотензину II -эпросартана и агониста имидазолиновых рецепторов - моксонидина в сравнении с представителем ИАПФ - эналаприлом у больных АГ с АО и больных АГ с МН.

Установлена равноценная мембранопротективная и гипотензивная эффективность препаратов и более выраженное влияние эпросартана и моксонидина на отдельные показатели СМАД - ЧСС, В САД, СУП АД и СИ АД. Выявленное благоприятное влияние препаратов на церебральную гемодинамику, является одним из новых показаний для назначения эпросартана и моксонидина с целью ранней профилактики сосудистых осложнений у больных АГ с АО и АГ с МН.

В группе больных АГ с ИБС в рамках МС в условиях плацебо-контролируемого исследования впервые продемонстрировано благоприятное влияние комбинации эналаприла с триметазидином на отдельные параметры СМАД, в частности, показатели "нагрузки давлением" САД, ДАД и ДП. Кроме того, с учетом степени выраженности сопутствующих метаболических нарушений, установлен более- выраженный антиишемический эффект комбинации препаратов в подгруппах больных с нарушенным СИ САД, удовлетворительной компенсацией СД, коэффициентом ОТ/ОБ более 1,0 и уровем ХС ЛПВП менее 50 мг/дл.

Впервые в сравнительном аспекте изучено влияние комбинации эналаприла с триметазидином и эналаприла с плацебо на мембранно-клеточные параметры у больных АГ с ИБС в рамках МС. Более выраженное мембранокорригирующее действие комбинации эналаприла с триметазидином является одним из механизмов гипотензивного и антиишемического эффектов, терапии у больных в данной группе.

Методом многофакторного дискриминантного анализа впервые разработаны клинико-биохимические критерии, позволяющие прогнозировать клиническую эффективность и целесообразность назначения монотерапии эпросартоном, моксонидином и комбинации'эналаприла с триметазидином у больных АГ на различных этапах МС при краткосрочной терапии.

Практическая значимость работы

Проведение СМАД и СМЭКГ у больных АГ в рамках МС позволяет выявлять пациентов с высоким риском поражения "органов-мишеней", а, являясь методом адекватной оценки гипотензивного и антиангинального абдоминальным ожирением с коэффициентом ОТ/ОБ более 1,0 и уровнем ХС ЛПВП менее 50 мг/дл., позволяет наиболее рационально использовать предлагаемую комбинацию препаратов у больных АГ с ИБС в рамках МС.

Антиишемическая эффективность комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином на фоне стабилизации мембранно-клеточных параметров определяет возможность использования данной комбинации препаратов с целью патогенетической коррекции ИБС у больных АГ с ИБС в рамках МС.

Предложены формулы расчета предсказательного' коэффициента целесообразности проведения терапии с использованием' клинико-биохимических показателей, оцененных до лечения и после лечения монотерапией эпросартаном, моксонидином и комбинацией эналаприла с триметазидином» что4 позволяет прогнозировать гипотензивную для монотерапии и антиангинальную для комбинированной, терапии эффективность препаратов у больных АГ на различных этапах МС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных АГ на различных этапах МС при условии рандомизации групп по возрасту и уровню офисного АД, особенности суточного профиля АГ выражаются в достоверном повышении ЧСС, ДП во все временные интервалы суток, повышении вариабельности средненочного САД и среднедневного ДАД, нарастании процента больных с нарушенным СИ САД и ДАД у пациентов АГ с МН и достоверном снижении в различные временные периоды суток показателей ДАД, " нагрузки давлением" ДАД, В1 ДАД, величины и скорости УП САД, ДАД и повышении среднедневного- пульсового АД в группе больных АГ с ИБС в рамках МС.

2. Особенности суточного профиля АД в группах наблюдаемых больных в зависимости от степени выраженности АГ: в группе больных- АГ с МН при АГ II степени - стойкая тенденция к повышению среднесуточного САД, ДП и достоверное повышение ЧСС во все временные интервалы, при III степени снижение СИ САД и ДАД; в группе больных АГ с ИБС в рамках МС, как при II степени, так и при III степени АГ - достоверное снижение среднесуточных и среднедневных показателей ДАД, индекса "нагрузки давлением" ДАД и В ДАД, являются критериями повышенного риска развития кардио- и цереброваскулярных осложнений.

3. Показатели суточного профиля АД у больных АГ в рамках МС взаимосвязаны с факторами риска, метаболическими и мембранно-клеточными нарушениями. Характер взаимосвязи показателей суточного профиля АГ с параметрами мембранно-клеточного метаболизма в эритроцитах и тромбоцитах подтверждает патогенетическую значимость мембранно-клеточных нарушений в развитии АГ у больных АГ в рамках МС.

4. Состояние "органов-мишеней" (церебральных сосудов и/или миокарда ЛЖ) у больных АГ с различных этапах МС тесным образом взаимосвязано с показателями суточного профиля АГ, степенью выраженности* МН, состоянием мембранно-клеточных параметров эритроцитов и тромбоцитов.

5. Выделение клинико-биохимических маркеров ИБС у больных АГ с МН, к которым относятся: среднесуточные и средненочные ЧСС и ДП, СИ САД, величина УП САД, ОХС плазмы крови и уровень ДК в мембранах тромбоцитов, позволяет классифицировать больных АГ с МН по признаку наличия или отсутствия-ИБС.

6. Эпросартан и моксинидин обладают выраженным клиническим, метаболически нейтральным, мембраностабилизирующим и органо-протективным эффектами у больных АГ с АО и АГ с МН.

7. Комбинированная терапия эналаприлом с триметазидином по сравнению с комбинацией эналаприла и плацебо обладает антиишемическим эффектом, наиболее выраженным в подгруппах больных с нарушенным СИ САД, удовлетворительной компенсацией СД, абдоминальным ожирением с коэффициентов ОТ/ОБ более 1,0 и уровнем ХС ЛПВП менее 50 мг/дл.

8. Параллельная коррекция клинических и мембранно-клеточных параметров у больных АГ на отдельных этапах МС при использовании эпросартана, моксонидина, комбинации эналаприла с триметазидином свидетельствует о мембранно-клеточном гипотензивном и антишемическом эффекте проводимой терапии.

9. Определение уровня диагностических коэффициентов с использованием многофакторного дискриминантного метода, уточняя предсказательную ценность монотерапии эпросартаном, моксонидином и комбинации эналаприла с триметазидином, дает возможность прогнозировать клиническую эффективность терапии у больных АГ в рамках МС.

Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в практику работы научно-клинического отдела АГ и коронарной недостаточности Тюменского кардиологического центра, филиала ГУ НИИ кардиологии Томского научного Центра СО РАМН. Материал исследования используются в учебном процессе и лекционном курсе кафедры кардиологии ГОУ ВПО «Тюменской государственной медицинской академии» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, в лекционном курсе для слушателей семинаров и выездных циклов по кардиологии на базе Тюменского кардиологического центра.

Апробация работы

Отдельные материалы диссертационной работы представлены на I конгрессе кардиологов Центральной Азии (Бишкек, 1993), Азиатско-Тихоокеанском (Дели, Индия, 1993) конгрессе по сердечной реабилитации, Международном симпозиуме " Фармакологическая коррекция кальциевого обмена" (Флоренция, Италия, 1994), 4 Международном, 2 Азиатско-Тихоокеанском симпозиуме по ингибиторам АПФ и другим ингибиторам ренин-ангиотензиновой системы (Пекин, Китай, 1995), на ежегодных конференциях "Актуальные проблемы кардиологии" (Тюмень) в 2001, 2003, 2004 гг., на Всероссийской научно-практической конференции (Москва, 2001), на III терапевтическом форуме (Тюмень, 2002), на IV молодежной научной конференции СО РАМН (Новосибирск, 2002), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2003), на II Межрегиональной конференции "Патология сосудов и гемостаз" (Омск, 2005), на Научной конференции РКНПК МЗ РФ "Достижения отечественной кардиологии" (Москва, 2005), на Всероссийском кардиологическом клинико-диагностическом форуме к 20-летию ГУ НИИК ТНЦ СО РАМН «Тюменский кардиологический центр» (Тюмень, 2005).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 75 научных работ, из них 55 в отечественной печати, 20 в зарубежной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 204 отечественных и 196 зарубежных источников.

выводы

1. У больных АГ в рамках МС при условии сопоставимости групп по возрасту и офисному АД основными статистически значимыми особенностями показателей суточного профиля АД являются: достоверное повышение ЧСС и ДП во все временные интервалы суток, среднедневной вариабельности ДАД, процента лиц с нарушенным суточным индексом САД по типу "non-dipper" - в группе больных АГ с МЫ и достоверное снижение величин ДАД, ИВ ДАД, вариабельности ДАД в отдельные временные интервалы суток, величины УП САД и ДАД, при достоверном повышении среднедневного пульсового АД - в группе больных АГ с ИБС в рамках МС.

2. Показатели СМАД у больных АГ в рамках МС в зависимости от степени АГ характеризуются: при АГ II степени достоверным повышением ЧСС во все временные интервалы суток у больных АГ с МН и достоверным снижением среднесуточного, среднедневного ДАД и величины УП ДАД у больных АГ с ИБС в рамках МС; при АГ III степени достоверным снижением суточного индекса САД и ДАД у больных АГ с МН и дополнительным снижением среднесуточных ИВ и вариабельности ДАД у больных АГ с ИБС в рамках МС.

3. Особенностью суточного профиля АД у больных АГ на различных этапах МС в зависимости от степени выраженности определяющих метаболических компонентов являются: в группе больных АГ с АО достоверное повышение среднесуточной и среднедневной вариабельности i САД при II и III степени ожирения; в группе больных АГ с МН достоверное повышение средненочного САД, ИВ САД, ЧСС и ДП во все временные интервалы суток при удовлетворительной компенсации СД типа 2.

4. Выявленная корреляционная взаимосвязь показателей суточного профиля АД с факторами риска (возраст, наследственность, курение), с клиническими (степень ожирения, выраженность АО, характер ишемических проявлений) и биохимическими (уровень гликемии, характер и уровень дислипидемии) параметрами метаболических нарушений подтверждает важную роль перечисленных факторов в становлении и определении характера течения АГ на различных этапах МС.

5. Выявленные изменения параметров ПОЛ, АОЗ, активности ферментов трансмембранного транспорта ионов как в эритроцитах, так и в тромбоцитах, подтвержденные наличием корреляционной взаимосвязи с показателями суточного профиля АД и ЭКГ, свидетельствуют о наличии мембранно-клеточных механизмов формирования АГ и ИБС у больных с МС.

6: Состояние "органов - мишеней" у больных АГ с АО и АГ с МН, в частности, выраженность ГЛЖ и параметры ЦВР характеризуется наличием достоверных корреляционных взаимосвязей как с показателями суточного профиля АД, так и с метаболическими и мембранно-клеточными параметрами.

7. Максимально повышенный уровень ЧСС, ДП, вариабельности. АД, сниженный уровень, суточного индекса САД и ДАД, во взаимосвязи с максимально выраженными мембранно-клеточными, метаболическими нарушениями и степенью поражения "органов-мишений" (повышение ДК, снижение каталазы, снижение уровня ХС ЛПВП, повышение коэффициента атерогенности, повышение процента больных с концентрической ГЛЖ, снижение индекса ЦВР) у больных АГ с МН - определяет данную группу пациентов как наиболее подверженную риску кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений.

8. Среднесуточные и средненочные показатели ЧСС и ДП; суточного индекса САД, величина УП САД, а также уровень ОХС плазмы крови и ДК в мембранах тромбоцитов являются дополнительными диагностическими маркерами ИБС у больных АГ с МН.

9: Терапия эпросартаном и моксонидином у больных АГ в рамках МС оказывает многоплановое корригирующее влияние на суточных профиль АГ: снижая уровень офисного . АД; систолического, диастолического АД и показатели "нагрузки давлением" во все временные интервалы суток, способствует уменьшению ЧСС, ДП, вариабельности АД, что позволяет эффективно контролировать суточный индекс АД, скорость УП АД и обеспечивать профилактику сердечно-сосудистых осложнений.

10. Эпросартан и моксонидин достоверно повышают индекс ЦБР, оказывая благоприятное влияние на функциональное состояние мозгового кровообращения, что делает препараты наиболее перспективными в плане профилактики цереброваскулярных осложнений.

11. Комбинация эналаприла с триметазидином по сравнению с эналаприлом и плацебо, оказывая равноценное гипотензивное влияние на показатели офисного АД и показатели САД и ДАД во все временные интервалы суток, вызывает достоверное снижение параметров "нагрузки давлением" в отдельные интервалы суток, что может свидетельствовать о наличии дополнительного влияния триметазидина на показатели СМАД у больных АГ с ИБС в рамках МС.

12. Антиангинальный эффект комбинации эналаприла с триметазидином сопровождается антиишемическим эффектом, который (по данным СМЭКГ) выражается в достоверном уменьшении эпизодов и продолжительности безболевой ишемии миокарда в течение суток, в том числе в период с 4 до 10 часов утра.

13. Комбинированная терапия эналаприлом с триметазидином оказывает влияние на показатели СМЭКГ в зависимости от степени выраженности метаболических нарушений. Статистически значимый антиишемический эффект терапии выявлен в подгруппах больных с нарушенным суточным индексом САД, удовлетворительной компенсацией СД типа 2, коэффициентом ОТ/ОБ более 1,0 и уровнем ХС ЛПВП менее 50 мг/дл.

14. Установленный мембраностабилизирующий эффект монотерапии эпросартаном, моксонидином и комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином обосновывает возможность использования препаратов для патогенетической коррекции АГ и ИБС у больных АГ на различных этапах МС.

15. Исследование динамики параметров изучаемых метаболических нарушений (ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, уровень глюкозы, уровень липидов) у больных АГ в рамках МС при проведении монотерапии эпросартаном, моксонидином и комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином не выявило достоверных изменений, что свидетельствует о метаболически нейтральном эффекте используемых препаратов.

16. Установленные методом многофакторного дискриминантного анализа, отдельные из изученных клинико-гемодинамических и биохимических параметров (специфичные для каждой группы больных) позволяют прогнозировать клиническую эффективность монотерапии эпросартаном, моксонидином и комбинации эналаприла с триметазидином у больных АГ на различных этапах МС при проведении краткосрочной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленные изменения параметров суточного профиля АД (по данным СМАД), сопряженные с метаболическими, мембранно-клеточными нарушениями и поражением "органов-мишеней" у больных АГ в рамках МС, свидетельствуют о необходимости проведения своевременных и адекватных комплексных мероприятий как немедикаментозного, так и медикаментозного характера, направленных на коррекцию суточного« профиля АД, с учетом каждого их сопутствующих типов нарушений, что позволит снизить высокий суммарный риск кардио- и цереброваскулярных осложнений.

2. Проведение параллельного метода СМАД и СМЭКГ у больных АГ с ИБС в рамках МС позволяет выявлять особенности взаимосвязи суточного профиля АД и ЭКГ и, являясь методом адекватной оценки гипотензивного и антиангинального эффектов проводимой лекарственной терапии у больных, дает возможность предупредить развитие ряда сердечно-сосудистых осложнений.

3. Установленные особенности процессов мембранно-клеточного метаболизма у больных АГ на этапах МС позволяют выделить III группу больных АГ с МН как группу с максимально выраженными изменениями. Медикаментозная коррекция выявленных мембранно-клеточных нарушений, ведущая к стабилизации клинических проявлений АГ, может стать основой вторичной профилактики поражения' "органов-мишеней", способствуя снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

4. Разработанные в настоящем исследовании критерии диагностики ИБС у больных АГ с МН можно, использовать в качестве информативного (чувствительность- 87,5%, специфичность- 73,3%, прогностическая ценность 83%) дополнительного метода выявления сопутствующей ИБС у больных АГ с МН.

5. Высокая клиническая эффективность эпросартана и моксонидина (выраженный гипотензивный эффект до 60,0% в обеих группах; благоприятное влияние на показатели суточного профиля АД, церебропротективный эффект) с учетом выявленного мембраностабилизирующего эффекта, дает основание рекомендовать препараты для больных АГ с АО и АГ с МН на более ранних стадиях развития заболевания с целью вторичной профилактики поражения "органов-мишеней" и развития кардио- и цереброваскулярных осложнений.

6. Исходя из результатов проведенного исследования, комбинированная терапия эналаприлом с триметаздином может быть рекомендована пациентам АГ с ИБС (стабильной стенокардией напряжения) в рамках МС с учетом степени выраженности метаболических нарушений, в частности, с нарушенным СИ САД, удовлетворительной компенсацией СД типа 2, коэффициентом ОТ/ОБ более 1,0, уровнем ХС ЛПВП менее 50 мг/дл., с целью наиболее рационального использования' терапии! для достижения оптимального терапевтического эффекта.

7. Отсутствие выраженных побочных эффектов (головнаях боль у больных АГ с АО на фоне терапии эпросартаном - 3% случаев, у больных АГ с МН на фоне терапии моксонидином - 8% случаев, не потребовавших отмены препаратов, отсутствие побочных эффектов на фоне комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином у больных АГ с ИБС) на фоне метаболически нейтрального действия препаратов, позволяет расширить показания для их использования в клинической» практике у данной категории больных.

8. Определение методом дискриминантного многофакторного анализа предсказательного коэффициента эффективности терапии, с учетом клинико-биохимических показателей до и после монотерапии эпросартаном, моксонидином и комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином, может быть использовано в качестве дополнительного критерия для уточнения целесообразности назначения предлагаемой терапии у больных АГ на различных этапах МС.