Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинические формы вирусных гепатитов (диагностика, иммунопатогенез, лечение, исходы)

МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И. М. СЕЧЕНОВА

На правах рукопаса УДК 616.036—002—022—092—08

НИКИФОРОВ Николай Дмитриевич

КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

(диагностика, иммунопатогенез, лечение, исходы) 14.00.10 — инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 1991

Работа выполнена во Втором Московском ордена Ленина Государственном медицинском институте пменн Н. И. Пирогова.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор 10. А. ИЛЬИНСКИЙ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских паук, профессор Б. П. БОГОМОЛОВ; доктор медицинских наук, профессор М. X. ТУРЬЯНОВ; доктор медицинских наук, профессор В. И. ЛИТВИНОВ

Ведущая организация — Московский ордена Трудового Красного Знамени медицинский стоматологический институт имени II. А. Семашко.

Защита состоится «......»........................1991 г. в «............» часов на

заседании Специализированного совета Д 074.05.01 по защите диссертаций при Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова (Москва, 119881, ул. Б. Пироговская, 2/6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии (Москва, Зубовская пл., д. 1).

Автореферат разослан «..........................1991 г.

Ученый секретарь Специализированного совета Д 074.05.01 доктор медицинских наук И. Г. АЛИЛУЕВ

i. {.-e ' i

' I ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

...... 'Актуальность исследования. Широкая распространенность ви-

гепатитов, нередко тяжелое течение с неблагоприятным исходом, формирование хронических вирусных опражений печени, часто встречающиеся смешанные вирусные гепатотропные инфекции и связь hbv о развитием гепатоцеллзолярной карциномы и заболеваний, протекающих по типу системных поражений ( гломврулонеф-рит, узелковый периартериит и т.д.), а также отсутствие в настоящее время достаточно эффективной этистропной терапии обусловливают необходимость в продолжении углубленного изучения эти-опатогенеза, вариантов клинического течения, лечения и исходов вирусных гепатитов ( Апросина З.Г.,1981; Жданов В.Ы.,1986; Фар-бер H.A., 1986; Фаворов М.0.,1989; Бугаева Н.П.,1990,-Glathe Н. et al.,I987 ).

Фундаментальные открытия в области этиологии вирусных гепатитов и спщфяческого взаимодействия HAV, HBV, НОТ с гепато-цитами позволили установить прямое цитопатическов действие HAV и нот и, отсутствие его для HBV • Исследования вируса гепатита В, как в эксперименте, так и в различных клинических ситуациях выявили способность HBV вызывать цитопролиферативный эффект и интеграцию его ДНК с геномом клетки хозяина, а также определить наличие различных по клиническому течению заболеваний, связанных с HBV v'Lai U.-T.et al.,1986; Popper H.et- al.,I988).

Полученные результаты исследований послужили основанием для введения в инфектологию такого понятия как hbv -инфекция, которая объединяет большой крут заболеваний, включая и системные, этиологически обусловленные hbv.

В последние годы интенсивно изучаются смешанные вирусные гепатотропные инфекции, среди которых важное место занимает дельта гепатит, ассоциированный с HBV . Доказана ведущая роль

НБУ в развитии фулминантного течения заболевания и формировании тяжелых хронических поражений печени ( Кетиладзе Е.С. и соавт., 1988¡Ильинский Ю.А. и соавт.,1989 ).

В 1989 году в СССР вперыве описана клиническая картина вирусного гепатита не А не В с фекально-оральным механизмом передачи инфекции ( Фаворов М.0.,1989). Автор выявил преобладание легких форм заболевания у лиц молодого возраста, однако у беременных женщин этот тип гепатита протекает очень тяжело и нередко заканчивается смертью.

ЕЬшвлены некоторые характерные клинические признаки в течении смепанных инфекций, вызываемых hav, hbv, hdv : ацикличность течения с длительным холестазом и гиперферментемией,"обострения и рецидивы" гепатита В, обусловленные присоединением HAV, HBV kHBV -инфекции ( Bonino i.,198? ).

Однако, в литературе нет данных по изучению взаимосвязи различных вариантов клинического течения острых и хронических вирусных гепатитов, включая смешанные, с иммунологическими, биохимическими и морфологическими показателями в динамике заболевания и при диспансерном наблюдении до 7 лет. Малоизученной остается проблема эволюции hbv -инфекции в условиях присоединения других вирусных гепатотропных инфекций.

Несмотря на значительные успехи достигнутые в изучении иммунитета при гепатитах А и В в наетоящее время недостаточно сведений о связи неспецифических показателей клеточного и гуморального иммунитета с серологическими, биохимическими, а также морфологическими показателями печени между различными клиническими вариантами течения ГА, СГВ и смешанными инфекциями hav, hbv, нот - этиологии в зависимости от формы тяжести, периода заболевания, характера проводимой терапии и условий

диспансерного наблюдения до 7 лет. Все вышеуказанное и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИСОШДОШИЯ: характеристика вариантов клинического течения HAV, HBV, HDV -инфекций, особенностей иммунопатогенеза, морфологических изменений печени, противовирусного лечения и установление их взаимосвязи с ближайшими и отдаленными исходами вирусных гепатитов А, В, дельта и смешанной гепатотропной инфекции в условиях диспансеризации до 7 лет.

Задачи исследования. I) Заявить с помощью специфических маркеров вирусных гепатитов группы больных chav,hbv hhdv-hh-фекцяями, а также верифицировать смешанную инфекция, вызываемую hav, hbv и hdv .

2) Изучить варианты клинического течения, характер осложнений и исходы ОГВ, ОГА и провести сравнительный анализ со смешанной инфекцией hav, hbv hhdv -этиологии.

3)0ценить характер изменений серологических, биохимических, иммунологических данных периферической крови, а также морфологических показателей печени у больных с длительным хо-лестатическим синдромом между ОГВ, ОГА и hbv -инфекцией, су-перинфиотрованной hav hhdv .

4) Исследовать серологические, иммунологические и морфологические показатели печени при ОГВ, ОГА и hbv-инфекши, суперинфицированной hav и hdv в зависимости от формы тяжести, варианта течения, периода и исхода заболевания.

5) Оценить этиоструктуру, клиническое течение, иммунный статус и морфологические изменения печени в случаях тяжелого течения вирусных гепатитов с летальным исходом.

6) Дать характеристику клинической картины, иммунологическим показателям и структурно-клеточному состоянию печени

при хронической HBV инфекции а период обострения и ремиссии и провеоти сравнение о hbv инфекцией, суперинфицированной hav и hdv.

?) Определить характер ближайших и отдаленных иоходов ОГВ и ОГА и сравнить в исходами HBV инфекции, супвринфицированной hav и hdv .

8) Дать оценку методу лечения овтрого гепатита В и хронического активного гепатита В ферментный препаратом дезокоиркбо-нуклеазой.

Научная новиана. I) Выделены клинические варианты течения мвно- и смешанных инфекций HAV. KBV , HDV этиологии в зависимости от формы тяжести заболевания, определены характер и частота осложнений, охарактеризованы ближайшие и отдаленные исходы циклического и ациклического течения вирусных гепатитов. 2) Выявлены профили серологических маркеров HBV и проведен сравнительный анализ концентраций HBeAg периферической крови при моно- и смешанных ифнекциях ( hav ,HBV , hbv этиологии) в зависимости от формы тяжести, периода и варианта течения заболевания. 3) У больных ОГВ, ОГА и смешанной инфекцией (hav . HBV НВ7 этиологии) с длительным холестатическим синдромом

впервые проведен сразнительный анализ между показателями фиб-ронектинемии, иммунного статуса и показателями размеров ядер, цитоплазмы и насыщенности дву- и многоядерными гепатоцитами в I и Ш зонах печеночного ацинуеа.

4) При моно- (ОГВ, ОГА) и сочетанной инфекции ( hav , kbv , hdv этиологии)изучены характерные изменения иммунопатологических показателей в периферической крови и ткани печени в зависимости от формы тяжести, варианта течения, периода заболевания и глюкокортикоидной терапии.

5) Установлены некоторые иммунологические и морфологичее-

кие показатели печени, свидетельствующие о переходе острого гепатита В в хронический персистирующий и активный гепатиты.

6) Впервые показано, что фиксированные на тромбоцитах и гепатоцитах иммуноглобулины класса & , а также неспецифи^еские показатели клеточного и гуморального иммунитета взаимосвязаны с повреждением паренхиматозных клеток, в основе которых лежат иммунопатологические реакции, обуславливающие темп и глубину прогрессирования хронического поражения печени.

7) Впервые, при ОГВ и ХАТ В показана лечебная и биологическая эффективность дезоксирибонуклеазы.

Практическая значимость.I) Определены клинико-лаборатор-ные критерии циклического и ациклического течения нау > НВУ и НОТ -инфекций, которые могут быть использованы в диагностике хронизации острого гепатита В и прогнозировании исхода хронического вирусного поражения печени. 2) Установлены группы риска больных острым гепатитом В, у которых сформировалось хроническое поражение печени. 3) В случаях тяжелого течения вирусных гепатитов выявлены группы риска в неблагоприятном исходе заболевания, включающих абсолютное большинство больных со смешанными инфекциями НВУ, НОТ, ему -этиологии. 4) Разработанная методика диспансеризации способствовала выздоровлению наибольшего числа больных острым гепатитом В: хронизация гепатитта В зарегистрирована в 0,7^ случаев. Метод диспансеризации уменьшал риск в прогрессировании хронического поражения печени и позволял проводить эффективную реабилитацию хронического активного гепатита В без применения иммуносупрессивной терапии. 5) Разработаны клинико-патогенетические классификации желтушной формы острого гепатита В и НВУ- инфекции, суперинфицирован-ной НАУ и НОТ , предусматривающие варианты и тяжесть течения, частоту осложнений и характер исходов заболевания. 6) Метод ле-

чения острого гепатита В дезоксирибонуклеазой позволил при внутривенном ее введении более чем в два раза сократить длительность печеночной интоксикации, гиперферментемии и в 1,5 раза сроки НБв и нВе -антигенемий. В случаях хронического активного гепатита В лечение дезоксирибонуклеазой приводило к формированию стойкой ремиссии и сероконверсии НВе на Ап-Ы НВе.

Клиническая и прогностическая значимость разработанных методов диагностики и лечения сочетается с экономической эффективностью - уменьшаются длительность госпитализации и нетрудоспособности больных, меньше регистрируются лекарственные осложнения и сокращается использование медикаментов.

Внедрение основных результатов научных исследований. Результаты работы вошли в материалы прказа МЗ СССР № 408 от 12,06.89 г., а также в лечебную практику инфекционных больниц городов Москвы, Тамбова, Курска, Калуги и Перми. Материалы исследования по маркерам вирусных гепатитов были использованы в динамике заболевания острых и хронических вирусных поражений печени, включая формы нву-инфекции, суперинфишрованные нау и нюу и внедрены в практику научных исследований на кафедре инфекционных и тропических болезней с курсом эпидемиологии 2 МОЛГМИ им. Н.И, Пирогова, сектора " Биологических регуляторов регенерации" Временного Молодежного Творческого Коллектива МЛК 2 МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова и кафедры инфекционных болезней Института Повышения Квалификации МЗ СССР.

Результаты исследований используются при дифференциальной диагностике вирусных и невирусных поражений печени в лечебных отделениях 3 ГИБ г. Москвы. Материалы работы включены в лекции по курсу инфекционных болезней и практические занятия, семинары для студентов 4, 5, б курсов, ординаторов, интернов, слушателей ФПК на кафедре инфекционных и тропических болезней с

курсом эпидемиологии 2 МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова, на кафедрах инфекционных болезней Курского и Пермского медицинских институтов и Института Повышения Квалификации МЗ СССР.

Результаты диссертационной работы отражены в форме рационализаторских предложений отраслевого значения: " Способ диагностики НВзДв негативного вирусного гепатита В" ( № 1514 от 27.0E.8I г. ), "Споёоб дифферннциальной .диагностики вирусных гепатитов и желтух невирусной этиологии ( № 01982 от 22,04.83г.) и изобретения " Способ лечения острого гепатита В дезоксирибо-нуклеазой" ( Авт.свидетельство № 1623659 от 01.10.90 г. ).

Разработаны методические рекомендации по лечению острого гепатита В дезоксирибонуклеазой, утвержденные МЗ СССР, в соответствии с которыми новый метод лечения ОГВ широко внедрен в практическую деятельность инфекционных больниц.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуядены на заседаниях научного общества инфекционистов г. Москвы ( апрель 1986 г., май 1989 г. ), на научном обществе инфекционистов ( Пермь, март 1989 г., Курск, июнь 1989 г. ), проблемной комиссии МЗ РСФСР по инфекционным болезням взрослых ( май, 1986 г. ), Пленуме правления Всесоюзного общества инфекционистов МЗ СССР ( май, 198? г. ), на расширенном заседании проблемной комиссии по "Вирусным гепатитам" ( июнь, 1984г.), Проблемной комиссии по инфекционным болезням 2 МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова ( май, 1989 г. ), 2-ом Всесоюзном съезде инфекционистов ( Ташкент, октябрь 1985 г. ), 2-ом Всероссийском съезде инфекционистов ( Ололенск, октябрь 1989 г. ), Проблемной встрече специалистов по теме "Клинико-иммунологические аспекты хронических гепатитов" ( Москва, март 1989 г.), научно-практи-конференциях кафедры инфекционных и тропических болезней с

курсом эпидешологии 2 МОЛГМИ им. Н.И.Пирогова совместно с сотрудниками 3 ГИБ г. Москвы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 40 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из одного тома и содержит введение, 7 глав собственных материалов с обзором литературы, заключение, практические рекомендации и выводы. Работа изложена на 344 страницах машинописи, содержит 60 таблиц и 19 рисунков. Библиографический указатель, включающий в себя 312 источников, в том числе 115 отечественную и 197 зарубежных работ.

■ МАТЕРИМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для выполнения поставленных задач было обследовано 1023 больных с различным клиническими формами вирусных гепатитов, из них,у 916 выявлены маркеры вирусных гепатитов А, В, дельта и цит'оме гало вирусной инфекции.

На основании клинических, эпидемиологических, лабораторных данных и инструментальных методов исследования, а также морфологической картины печени, полученной при помощи игловой,ас-пирационной биопсии и срочной пункционной аутопсии диагностированы сл-адуюцие нозологические формы: I) ОГВ - 397 больных (\ Ш ), 2) ОГА - 108 ( 13,3£ ); 3) коинфеншя: ОГВ + ОГА -7 ( 0,т ) и ОГВ + ОГД - 28 ( ),.4) суперинфекция: бес-

симптомное носительство HBsAg + ОГА - 28 ( 3,4$ ), бессимптомное носительство HBsAg +• ОГД - 9 ( 1,1% ), хронический пер-систир'ующий гепатит В ( + HBsAg) + ОГА - 39 ( 4,8% ) , хронический ;персистируюций гепатит В + ОГД - 18 ( 2,2% ), хронический активный гепатит В ( +HBsAg ) + ОГА - 24 ( 2,9% ), хронический активный гепатит В + ОГД - 16 ( ), вирусный цирроз печени В + ОГД - 8 ( 0,9% ). Всего - 659 больных (83$).

Дополнительно обследованы 257 больных: хроническая hbv-инфекция в стадии обострения - 128; особотяжелая форма вирусных: гепатитов, закончившаяся смертью - 29; 100 больных ОГВ, в лечении которых применялась дезоксирибонуклеаза.

У 684 больных с различными клиническими формами га-

русных гепатитов на протяжен® 5-7 лет проводилась диспансеризация. Методология диспансеризации основывалась на рекомендациях института вирусологии АМН СССР им. Д.И.Ивановского, института гастроэнтерологии МЗ СССР и работах В.М. Жданова и соавт. (1986), Н.А.ёарбера (1983), Е.С.Кетиладзе и соавт.(1983), С.Н. Соринсона (1983).

Помимо клинического наблюдения в стационаре и во время диспансеризации с использованием общепринятых лабораторных и инструментальных методов обследования проведены специальные исследования, касающиеся специфических и неспецифических факторов гуморального и клеточного иммунитета, некоторых морфометри-ческих показателей печени в динамике заболевания. Определялся профиль серологических маркеров: HBsAg ( с определением его концентрации ), HBeAg , Анти HBs , Анти HBe , Анти НВс -общие, АнтиНБс -IgM ( с определением титра ), Анти HDV - IgM , Анти НОТ -общие, Анти cmv - IgM , Анти HAV - IgM , Анти CMV -общие, Анти HCV . Иммунный статус больных исследовался при помощи определения процентного содержания субпопуляций Т-лимфоцитов (ОКТ 4, ОКТ 8 ), В-лимфооттов ( ОКВ ) с использованием серий моноклональных антител, производимых фирмой OKTON (США). Циркулирующие иммунные комплекса определялись методом Digeon et al. (1976). Концентрация IgG , ассоциированного с тромбоцитами исследовалась методом Morze et al. ,(1986) в собственной модификации. Определение количества IgM и igG в сыворотке крови осуществлялось методом радиальной иммунодиффузкл по Mencini G.

et Индекс активности фагоцитоза полиморфноядерных лейко-

цитов устанавливался при помощи метода Stelzner А. (1984).

Морфологическое исследование печени проводилось стандартными гистологическими методами. Образцы печеночной ткани, толщиной 3-4 мкр окрашивались гематоксилин-эозином, по Ван-Гизону и орсеином. Для проведения иммуноморфологических исследований обработка печени осуществлялась по методу coons А. с последующим прямым окрашиванием препаратов флюоресцирующими антисыворотками m,g классов и с обязательным контрольным опытом на полноту истощения - препараты предварительно обрабатывали гомологичной нефлюоресцирукяцей сывороткой. Подсчет фиксированных на гепатода-^ тах IgG производился в люминесцентном микроскопе Leitz-automat.

Для определения параметров гепатоцита ( площадь ядра и цитоплазмы ) и подсчета двуядерности и многоядерности паренхиматозных клеток использовали MOP VIDIOUAT ( Австрия ). Число измеренных ядер на срезах было не меньше 200, причем измеряли только те ядра гепатоцитов, которые содержали ядрышки. Подсчет двуядерных и многоядерных паренхиматозных клеток проводился при просмотре 3000 клеток.

Получаемые результаты обработаны методом вариационной статистики.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Под наблюдением находилось 397 больных ОГВ и 108 больных 0ГА. В группы обследованных не вошли больные, страдающие острыми и хроническими интоксикациями, системными заболеваниями и хронической патологией легких, желудка, кишечника, почек. Возраст обследованных колебался от 16 до 45 лет. Циклический характер течения ОГВ с длительностью заболевания от 6 до 8 недель установлен в 91,случаев, затяжной в 8,1%, который подразделялся на два варианта: холестатический ( 4,3$ ) и смешанный

( длительная гипербилирубинемия, сочетающаяся с гиперферментеми-ей ) - 3,8f¡>. У больных тяжелым ОГВ, не получавших глюкокортино-иды, смешанный вариант течения заболевания не выявлен.

Желтушный период холестатического варианта ОГВ и ОГА характеризовался постоянным и умеренным зудом кожи, стойкой билируби-немией до 200-250 шшоль/л и длительностью заболевания не более 80 дней. Холестатическая форма заболевания, выявленная только линь в группа больных ОГА, характеризовалась изнуряющим зудом кожи, который нэрэдко сопровождался мучительным нарушением сна и психопатическими реакциями, стойкой билирубкнемией, превышающей 300 мкмоль/л к длительностью заболевания не мэнеев 100 дней. Смеианнкй вариант течения ОГВ отличало сочетание симптомов печеночной интоксикации, холестаза и гиперферментамии, причем имз-впрлх длитольшй и волнообразный характер. Выздоровление в этой группа больных наступало в среднзм на 100 день от начала заболевания.

397 больных ОГВ и ICS ОГА по тяжести заболевания распределились следующим образом: легкая - ISO и 64, ереднетяжелая -187 и 44, ггаелая _ 50. Анализ частоты основных симптомов печеночной интоксикации гхолтузного периода циклического ОГВ показал существенное их преобладание в случаях тяжелого ОГВ только лишь ка 4-5 день раззатяя желтухи. В первые три дня желтушного периода в сопоставимых группах больных между тяжелые и среднетяже-лкм циклическим ОГЗ установить различие в преобладании частоты симптомов печеночной интоксикации не представилось возможным, Интоксикационный синдром при среднвтяжзлом СГВ исчезал на 9-12 день жалтупного периода, при тяжелом - на 19-22.

Несмотря на более продолжительный интоксикационный синдром у больных тяжелым циклическим ОГВ, не получавших глюкокортикои-ды, на протяжении зеего диспансерного набЛ^ения не были зарэгист-

рированы рецидивы заболевания, не установлен переход в хронический гепатит и носительство HBsAg . Напротив, у больных, получавших глюкокортикоиды ( 29% ) заболевание приобрело затяжной характер - у 19$ больных развился холеетатическкй и у 1095 вмешанный варианты течения, причем формирование хронического гепатита произошло после перенесенного тяжелого ОГВ смешанного варианта течения, в лечении которого использовались стандартные схемы глю кокортикоидов.

Биохимические показатели крови, используемые обычно в клинике инфекционных болезней, как для ОГВ, так и ОГА изменялись сообразно циклическому течению заболевания и мало отличались друг от друга. При циклическом ОГВ и ОГА в период разгара заболевания также отмечалось одно-двукратное увеличение igG и по-луторократное увеличение Igü в сыворотке крови.

При холестатическом варианте течения тяжелого ОГВ ( + пред-низолон ) длительность билирубинемии составила в среднем 120 дней, в то время как у больных, не получавших глюкокортикоиды, она не превысила 110 дней. Если динамика показателей билирубина при легком и среднетяжелом циклическом и холестатическом ОГВ и ОГА имела тенденцию к снижению, то при тяжелом ОГВ ( + преднизолон ) уровень билирубинемии на протяжении всех периодов заболевания резко колебался - снизившийся на 20 день лечения преднизолоном до 3 норм уровень его к 50 и 90 дню от начала заболевания снова возрастал.

Характер изменений показателей АЛТ сыворотки крови оказался однотипным как при тяжелом ( - преднизолон ), так и средне-тяжелом и легкое ОГВ. Различия выявлены в период поздней ре-конвалесценции при тяжелом ОГВ, когда отмечалось достоверное повышение уровня АЛТ сыворотки крови в группе больных, леченных глюкокортикоидами.

Смешанкый вариант течения при ОГА не выявлен. Холестати-чеекий вариант и холеетатическая форма ОГА установлены в 10,975 и 3,1% случаев еоотвественно.

Сравнительный анализ клинико-биохимических показателей между холеетатичееким и смешанным вариантами течения у больных среднетяжельм ОГВ свидетельствовал о существенном преобладании частоты суставного и геморрагического синдройов в случаях смешанного варианта течения. При легком ОГВ смешанного варианта течения динамика изменений показателей АЗГГ сыворотки крови а период разгара заболевания соответствовала таковой при холвс-татичееком и циклическом вариантах течения. Достоверное увеличение уровня АЛТ сыворотки крови отмечалось у всех больных ОГВ смешанного варианта течения до ВО дня желтушного периода.

Диспансерное наблюдение за больными, перенесших ОГВ с длительным холестатическим синдромом, на выявило переход в хронический гепатит и биллиарный цирроз печени. Формирование ХПГ и ХАТ отмечено у больных, перенесших легкий и тяжелый ( + предни-золон ) ОГВ смешанного варианта течения.

Существенные различия выявлены в показателях фибронектине-мии между холестатическим вариантом течения ОГВ и холестатичес-кой формой ОГА: при ОГА регистрировалось резкое его повышение в первые 30 дней желтухи, тогда как при ОГВ отмечались незначительные его колебания в пределах контрольных значений. В случаях смешанного варианта течения легкого и среднетяжелого ОГВ концентрация фибронектина сыворотки крови на протяжении всех сроков наблюдения мало отличалась от контроля, причем, в период поздней клинической реконвалвсценции, в группах больных, где наблюдалось формирование хронического гепатит« четко лрос-леживал««ь тенденция к ее снижению.

На высоте холестаза у больных ОГВ и ОГА с длительным холестатическим синдромом проведено морфологическое исследование

печени. Яерипортальная область у больных холестатической формой ОГА изобиловала гепатоцитами с сморщенными, пикнотичаекюш ядрами и эозинофильной цитоплазмой. Баллонная дистрофия не встречалась в этой области ацинуса, однако визуализировались паренхиматозные клерки округлой формы е зернистой и иногда с вакуольной и гиалиново-капельной дистрофиями. Редко регистрировались двуя-дерные гепатоциты.

В перипортальной области отмечалось большое количество гигантских звездчатых эндотелиоцитов, размеры которых во много раз превосходили гепатоциты. Полученные данные свидетельствовали о возможной взаимосвязи между гипертрофией клеток Купфера и гипер-фибронектинемией в случаях холестатической формы ОГА. Гепатоциты, располагающиеся вокруг центральных вен имели не только 2, но и 3-4 ядра, часть которых были с признаками дистрофии и гибели.

При холеетатичееком варианте течения ОГВ в перипортальной области превалировали признаки зернистой и гиалиново-капельной дистрофий, в пвривенулярной, напротив, отмечалось изобилие инфильтратов, состоящих в основном из круглоклеточных элементов. В отличие от холестатической формы ОГА при холеетатичееком варианте течения ОГВ клетки Купфера были значительно меньших размеров и в них также обнаруживался бурый пигмент.

Появление многоядерных паренхиматозных клеток можно рассматривать как один из возможных функциональных резервов поврежденного органа. При вирусных гепатитах репаративная регенерация в паренхиме печени в основном направлена пр пути гипертрофии гепатоцитов и их полипломдизации. Выявлены различия в морфометрических показателях паренхиматозных клеток, располагающихся перипортально и пвривенулярно между ОГВ и ОГА е длительным холестаткческим «индромом: количество двуядерных гепа-зищитов у больных ОГА достоверно больше в обеих обяавтях, а

перигенулярной области количеетго многоядерных гепатоцитов ( ге-патокит, содержащий 3-4 ядра ) при ОГА было в 7,5 раз больше, чем при ОГВ. Наряду с этим,при ОГА отмечалось достоверное увеличение ядерно-плазменного соотношения, обуеловленного уменьшением размеров цитоплазмы гепатоцитов в Ш зона ашнуса. Напротив, размеры ядер гепатоцитов I зоны ацяиуеа при холоста тической форме ОГА были доетоверно меньше по сравнению с таковыми у больных с холестатическим вариантом течения ОГВ и контролем, тогда как размеры ядер в Ш зоне ацинуса между ОГВ, ОГА и контролем мало отличались друг от друга.

Таким образом, штокорфометрические показатели гепатоцитов ( дву- и многоядерность, размеры ядер и цитоплазмы, ядерно-плазменное соотношение ) и интенсивность фибронектинемш в условиях развивающегося длительного холеетатического синдрома при вирусных гепатитах могут свидетельствовать о формировании гиперрегенераторных реакций преимущественно в перивенулярной области печеночного ацинуса. Нельзя исключить также и прямое цнтопатяческое действие вируса гепатита А, которое возможно и способствует развитию гиперрегенераторных реакций в паренхиматозных клетках печени на ранних стадиях заболевания.

Причины возникновения длительного холеетатического синдрома при вирусных гепатитах разнообразны и одна из них может быть ввязана с нарушением межклеточных контактов между гепатоцитами и всей отводящей каяальцевой системой, о чем свидетельствовала гиперфсбронектинемия у больных холестатической формой ОГА.

Диспансеризация в течение 7 лет больных, перенесших ОГВ и ОГА с длительным холестатическим синдромом показала благоприятный исход заболевания - ни в одном случае не был зарегистрирован переход в хронический гепатит и цирроз печени.

Особое место > структуре затяжных острых вирусных гепати-

то! занимает смешанный вариант течения. Высокий риск хронизации ( 2,3й ) установлен у больных ОГВ при легкой и тяжелой ( + пред-низолон ) формах заболевания. Спустя б лет установлено формирование хронического гепатита у 33? лиц, перенесших смешанный вариант течения ОГВ.

Для оценки тяжести течения и полноты выздоровления у 397 больных ОГВ исследовалиеь профили серологических маркеров нву -инфекции в динамике заболевания и диспансеризации до 7 лет. В разгар заболвшания определены наиболее типичные профили: I) нваАе + , нвеАе + и Анти нвс-хеи + ; 2) нваАе + , нвеАе - , Анти НВе - И Анти НВс-1бМ + ; 3) НВаАв + , НЕеА^ - , Анти нве + и АнтиНВС-16М + ( Таблица I ).

В 33% всех случаев ОГВ, преимущественно у больных с тяжелым течением заболевания, одновременно в сыворотке крови регистрировались НВвАб и Анти нва . Надо полагать, что быстрое падение в сыворртке крови концентрации нВвАе и раннее появление Анти НВе приводит к частичному или полному снятию иммуно-» логической толерантности к НВвАб . Появление Анти нва в период разгара заболевания может быть связано с диссоциацией иммунных комплекс0в, содержащих НВвАб и с фиксацией его в различных органах и тканях. У больных ОГВ в разгар заболевания профиль серологических маркеров соответствовал иммунологическому разрешению нву -инфекции. Для профиля № I, встречающегося в ЗС% случаев, характерно преобладание легкого и среднетяже-лого ОГВ -'16,6% и 82,6% соответственно. При легком ОГВ не выявлен профиль, содержащий нВеАг и Анти НВа .

Независимо оч формы тяжести ОГВ в период максимального развития холестатического синдрома у 82% больных НВвАе в сыворотке крови не определялся, Анти НВе идентифицированы у 53$ этих больных, что указывало на благоприятный исход заболевания.

Таблица I.

Профили серологических маркеров при ОГВ.

№ т НВзАб НВеАе Ад« НВа АхгЫ НБе АпП НВс АпЫ НВс-1еМ 11 *

I. + + - - + + 120 30

2. + - - - + + 78 20

3. + - - + + + 68 17

4. + + + - + 45 ' II

5. + - + + + 27 7

6. + - + - + + 44 II

7. - - + + + + 15 4

АнтиНВеу больных легким ОГВ смешанного варианта течения выявлялись в 26% случаев. При различных формах тяжести циклического ОГВ нВаАе переставал определяться в периферической крови в среднем на 65 день от начала желтухи. В случаях тяжелого ОГВ ( + преднизолон ) наблюдалась иная картина: высокая его концентрация регистрировалась до 50-70 дня желтухи-, а элиминация наступала в среднем на 110 день от начала заболевания, то есть на 30-40 дней позже, чем у больных, не принимавших глюко-кортикоиды.

Сходные изменения в показателях концентрации НБаАе выявлены как при легком, так и тяжелом ОГВ ( в лечении которого применялись короткие курсы преднизолона ) с холестатическим вариантом течения. Смешанный вариант течения ОГВ характеризовался высоким уровнем НВа -антигенемии до 40 дня желтушного периода. На 50-60 день желтухи отмечалось резкое его снижение до 6,5 нг/мл. В период поздней клинической реконвалесценции легкой формы ОГВ HБsAg продолжал определяться в низких концентрациях ( до 3,5 нг/мл ) у 21% больных.

Диспансерное наблюдение в течение 12 месяцев за больными, перенесших смешанный вариант течения ОГВ, выявило у 2Сй лиц НБв -антигенемию. В 13% случаев диагностирован НВзАе -серопозитивный ХПГ. У остальных лиц установлен хронический гепатит: ХАТ (Н£вАе+) умереннной активности (I больной) и ХАТ (НВеАе -) - высокой степени активности, сочетающийся с острой ему -инфекцией (I больной) и НВеАе-серонегативный ХПГ (I больной).

0 полноте выздоровления свидетельствовали сроки сероконвер-сии НВеАе на Анти НВе : циклический и холестатический варианты течения ОГВ характеризовались одинаковыми сроками сероконверсии . и не завийили от формы тяжести заболевания. При смешанном варианте течения сроки сероконверсии наступали на 10-21 день позже по сравнению с другими вариантами течения ОГВ. В случаях смешанного варианта течения ОГВ сероконверсия не зарегистрирована у 2<Ж больных, Анти НВе стали определяться у этих больных в среднем через 10,5 месяцев после ОГВ, когда было установлено хроническое поражение печени.

Таким образом динамика показателей концентрации НВвАб в периферической крови свидетельствует о взаимосвязи между количеством НБаАб и тяжестью течения ОГВ. Иммуносупрессивный эффект коротких курсов преднизолонотерапии не распространялся на КБз -антигенемию, а одинаковые сроки сероконверсии НВеАе на Анти НВе указывали на общие биологические закономерности в жизненном цикле НБУ при циклическом и холестатическом вариантах течения ОГВ.

При легком и тяжелом циклическом ОГВ в период ранней ре-конвалесценции диагностировались такие осложнения как гастроду-оденит, гастрит и холангит. Холестатический вариант течения в период раннего спада ОГВ осложнялся холангитом, катаральным и эрозивным гастритом.

Острый панкреатит и дисбактериоз кишечника развивался у больных, в лечении которых использовали длительные курсы предни-золона. Надо полагать, что длительная и активная глюкокортико-идная терапия значительно истощает адаптационные реакции активации и оказывает иммуносупрессивное действие, э результате которого, в большой степени страдают и механизмы репаративной регенерации паренхиматозных клеток печени.

Клиническое выздоровление после ОГВ в 1-ый месяц после выписки из стационара установлено у 81,лиц, после ОГА у 90,6$.Остаточные явления и осложнения главным образом диагностировались у больных, перенесших смешанный и холестатический варианты течения: увеличение печени - 13,65? (ОГВ) и 9,1^(0ГА), увеличение селезенки - 1% ( смешанный вариант течения ОГВ ). У 2СЙ больных, перенесших легкий и среднетяжелый ОГВ смешанного варианта течения после шести месяцев диспансеризации продолжали регистрироваться гепатолиенальный синдром, умеренная ферментемия (АЛТ) и диспротеинемия, нбвац и в 12? случаев нве.а^ . Морфологическая картина печени у этих больных соответствовала ХПГ. У одного больного, перенесшего острые нву и сму -инфекции на 4 месяц диспансеризации диагностирован нВвАе-серонегативный ХАГ высокой степени активности.

Циклический ОГВ у лиц молодого возраста с неотягощенным анамнезом и независимо от его формы тяжести заканчивался полным выздоровлением: в течение семилетнего диспансерного наблюдения не зарегистрированы рецидивы и переход в хроническое поражение печени.

При легком, среднетяжелом и тяжелом циклическом ОГВ показатели клеточного ! гуомрального иммунитета были взаимосвязаны с формой тяжести и периодом заболевания. В период разгара легкого и среднетяжелого ОГВ количество ОКТ 4 и ОКТ 8 превышало контроль, периоды спада и реконвалесценции характеризовались нормализацией уровня этих клеток. Тяжелый ОГВ отличало достовер-

ное по сравнению с контролем снижение количества ОКТ 4 после 10-го дня желтушного периода и у больных не принимающих глюко-кортикоиды количественный уровень Т-лимфоцитов изменялся также, как при легкой и среднетяжелой формах заболевания.

Легкий и среднетяжелый циклический ОГА в период разгара характеризовался снижением концентрации ОКТ 4 и ОКТ 8 и баланс между их количествами оказался ниже, чем при ОГВ. Количество ОКВ-лимфоцитов у больных ОГВ нарастало в периоды спада и рекон-валесцендаи, тогда как при ОГА в эти периоды заболевания их уровень приближался ~к контрольному. Нельзя исключить, что такая динамика показателей Т-лимфоцитов в разгар ОГА обусловлена характером вирусной ( литической ) инфекции, где ОКТ 4 оказывают вспомогательную функцию, необходимую для активации цитотоксичес-ких Т-лимфоцитов, а ОКТ 8 подавляют синтез не только иммуноглобулинов В-лимфоцитами, но и осуществляют Т-клеточную цитотоксич-ность по отношению к гепатоцитам. Процесс этот скоротечный и в период разгара ОГА удается зарегистрировать лишь завершающую фазу иммунного (клеточного ) ответа на НАУ .

Фаза клеточного иммунного ответа при циклическом ОГВ отличается от циклического ОГА более длительным течением и развитие массивного иммунного цитолиза гепатоцитов, которое наблюдается при особотяжелой форме вирусных гепатитов, во многом связано с прогрессирующим и необратимым дисбалансом регулирующих функций Т-хелперов и Т-супрессоров, участвующих в активации и реализации цитотоксичности. Кроме этого, уменьшение количества циркулирующих Т-супрессоров способствует усиленному синтезу цитофиль-ных иммуноглобулинов, являющихся важным звеном иммунопатологических реакций, развивающихся в процессе гибели паренхиматозных клеток печени. Об этом свидетельствова;.и данные ЦИК и , ассоциированных с тромбоцитами. Чем тяжелее протекало заболевание, тем выше был уровеннь 1еО-Тр .

Показатели ЦИК, определяемые в динамике заболевания надежно бйгнализировали о риске хронизации ОГВ - прогрессирующее нарастание уровня ЦИК в период реконвалесценции указывало на формирование хронического поражения печени. Эффективным в прогнозе заболевания являлся индекс активности фагоцитоза полиморфноядер-ных лейкоцитов (ИАФ ПЯЛ). При циклическом и холестатическом остром гепатите В и А этот показатель находился в пределах контрольных значений или превышал их. В случаях хронизации и тяжелого течения острого гепатита В ИАФ ПЯЛ резко снижался, а у больных особотяжелой формой вирусных гепатитов а период печеночной комы не определялся. Подобные изменения касались и третьего компонента комплемента сыворотки крови.

Глюкокортикоиды, используемые в лечении тяжелых форм ОГВ приводили к достоверному по сравнению с контролем снижению индекса иммунорегуляции, ИАФ ПЯЛ и повышению концентрации ЦИК, 1еО-Тр в период клинического выздоровления, когда они были отменены. Наряду с этим, иммуносупрессивная гормональная терапия способствовала пролонгированной, в низких концентрациях нве-ан-тигенемии.

Эффект подавления иммуногенеза и репаративной реге^аши гепатоцитов, получаемый при активном лечении глюкокортикоидами, с клинических позиций в разгар заболевания приобретал положительное значение, однако сохраняющиеся иммунопатологические реакции после отмены гормонов коры надпочечников в конечном итоге способствовали хронизации ОГВ.

Выявлены особенности в динамике неспецифических показателей клеточного и гуморального иммунитета при ОГВ и ОГА, протекающих с длительным холестатическим синдромом: индекс иммунорегуляции при легком ОГВ снижался достоверно на 20 дней раньше, чем при среднетяжелом ОГВ. Все периоды длительного холестатического синдрома сопровождались умеренным увеличением концентрации ЦИК

и как при легком, так и среднетяжелом ОГВ. В отличие

от смешанного варианта течения ОГВ, в период разгара холестати-ческого варианта течения ОГВ и ОГА отмечалось незначительное увеличение показателей и индекса активности антитеяооб-

разования (ИАА), что свидетельствовало о низком уровне иммунопатологических реакций у больных, страдающих длительным холестати-ческим синдромом. Аналогичные изменения выявлены у больных тяжелым ОГВ с длительным холестазом.

Из 29 больных особотяжелой формой вирусных гепатитов у 3 (1($) диагностирован ОГВ, причем ОГВ протекал на фоне тяжелой сопутствующей патологии. В остальных случаях диагностированы смешанные вирусные гепатиты: коинфекция (ОГВ + ОГД) - Т7% больных, коинфекция (ОГВ + ОЩШ) - 7%> суперинфекция дельта вирусом при различных формах НВУ -инфекции - 5и СМУ -инфекция в сочетании с НВУ-

В клинической картине особотяжелой формы вирусных гепатитов общим являлось бурное, манифестное развитие заболевания с коротким ( не более 3-4 дней ) преджелтушнш периодом, ранним появлением симптомов печеночной энцефалопатии, которые отмечались при поступлении больных в стационар. Длительность заболевания при коинфекции ( НВУ, НВУ и СМУ ) не превышала 10-и дней, при суперинфекции дельта до 23 дней, причем у этих больных начало заболевания характеризовалось высокой температурой с потрясающими ознобами, абдоминальными болями, артралгиями и геморрагическим синдромом. Для ОЩШ были характерны острое начало с высокой температурой, ознобами, лимфааденопатией, в половине случаев диагностировалась ангина.

Ранее выявленный НБеАе (2*Ш у бальных особотяжелой формой вирусных гепатитов переставал определяться на стадии печеночной комы при ОГВ, ОГВ + ОГД и ХАГ + ОГД. Иная картина наблюдалась при ВЦП + ОГД, где НВеАе сохранялся на протяжении всех

периодов болезни, что отличало это заболевание от тяжелого ОГВ, закончившегося выздоровлением. Кроме этого, при ЩП + ОГД в период глубокой печеночной комы в сыворотке крови появились э ниэ-

о

ком титре Анти HBc-IgM (< 10 ), свидетельствующих о возрастании репликативной активности HBV, которая могла быть обусловлена присоединением HDV и активной глюкокортикоидной терапией.

В 41% случаев особотяжелой формы вирусных гепатитов при поступлении больных в стационар в сыворотке крови определялись Анти НВв и по мере нарастания печеночной недостаточности процент выявления этих антител увеличивался до 56$. Появление Анти нВэ на фоне продолжающейся индикации HBsAg связано,возможно, с прогрессированием иммунного цитолиза гепатоцитов и диссоциацией как циркулирующих, так и фиксированных: иммунных комплексов, содержащих HBeAg и Анти HBs . У всех больных особотяжелой формой вирусных гепатитов отмечалась четкая тенденция к уменьшению в периферической крови концентрации HBsAg , а у больных ОГВ + ОГД и ХАГ + ОГД на стадии печеночной комы он не определялся.

Особотяжелая форма вирусных гепатитов характеризовалась выраженным и прогрессирующим дисбалансом между ОКТ 4 и ОКТ 8, ИАА и ИАЗ? ПЯЛ: при дельта гепатите у бессимптомных носителей HBsAg и ХАГ отмечалось самое низкое по сравнению с другими группами больных содержание в периферической крови ОКТ 4 и 0КТ8; резкий подъем ИАА сопровождался быстрым падением ИАФ ПЯЛ.

По мере нарастания печеночной недостаточности постоянно снижался уровень 0КТ8, третьего компонента комплемента и фибро-нектина, тогда как количественные показатели ОКВ-лимфоцитов, IgG-Tp и ИАА достоверно превышали контроль. Иммуноморфологи-ческое исследование печени, проведенное при помощи срочной иг-ловой аутопсии показало, что в случаях наиболее тяжелых соче-танных вирусных поражений печени ( ХАГ + ОГД, ЕЦП + ОГД ) пре-

- -26-

обладают , причем их уровень коррелировал с высокими зна-

чениями в периферической крови ^с-Тр и ИМ.

Таким образом, динамика иммунологических показателей осо-ботяжелой формы вирусных гепатитов в отличие от тяжелого ОГВ, закончившегося выздоровлением свидетельствовала, с одной стороны, об общих иммунопатологических закономерностях в рецепцион-ной активности иммунокомпетентных клеток, с другой - о "срыве" или необратимом дисбалансе иммунорегуляторных механизмов, развивающихся как при моно-, так и сочетанных гепатотропных вирусных инфекциях. В дополнение к этому необходимо отметить о возможном прямом цитотоксическом действии НОТ, направленном не только против гепатоцитов, но и других клеток, в частности Т-супрессоров.

В основе поражения печени при особотяжелых формах КВУ , НГУ и ОДУ -инфекций лежит нарушение иммунорегуляции, которое может реализовываться по многим направлениям, включая прежде всего снижение супрессивной активности лимфоидных клеток, увеличение содержания лимфоцитов, ответственных за синтез антител и аутоантител. Гиперпродукция аутоантител связана в основном с поликлональной активацией аутореактивных клонов В-лим-фоцитов, проявляющейся клинически как органоспецифическими (гибель паренхиматозных клеток печени), так и органонеспецифи-ческими ( поражение суставов, почек, сосудов ) аутоиммунными синдромами.

Иммунопатологические реакции дополняются и иммунокомплек-сной патологией, при которой в результате избыточного образования иммунных комплексов происходит запредельная активация эффекторных звеньев клеточного и гуморального иммунитета, что в свою очередь приводит к развитию иммунного воспаления в различных органах и тканях. Немаловажная роль при этих состояниях

принадлежит гипоксмплементемии и гипофибронектинемии, связанных со степенью выраженности некробиотических процессов в паренхиме печени, что может служить ценным дополнительным критерием в оценке степени активности патологического процесса при острых вирусных гепатитах.

Нередко в отделение острых вирусных гепатитов направляются больные, страдающие обострением хронического вирусного гепатита В или сочетаниями острыми и хроническими гепатотропными инфекциями. Достаточно часто у этих больных, серопозитивннх по НВсАв , устанавливается ОГВ и последующее поликлиническое наблюдение не обеспечивает всех тех мероприятий, которые необходимы для коррекции хронического заболевания печени и предупреждения осложнений.

В течение 10 лет под наблюдением находилось 128 больных с различными хроническими формами НВУ-инфекции: бессимптомное носительство HBsAg _ 27, 2) ХПГ (НВвАв +) - 28, 3) ХАГ (НБвАб НВеАв +) _ 19, 4) ХАГ (НВвАе +, НВеА8 -) - 12, 5) ХАГ ( НБвАр-, НВеАв _) _ 15, 6) ЩП (НВеАб+, НВеАк+) - 5, 7) ВЦП (НВвАе +, НВеАб -) - 7, 8) ЩП ( НВвАц НВеАг -) - 15.

У 78% больных ХПГ, ХАГ и ЩП установить ранее клинически перенесенный вирусный гепатит не представилось возможным. 47^ лиц с бессимптомным носительстаом НВвАб выявлены случайно.25^ больных являлись донорами крови. Анализ клинической симптоматики, предшествующей разгару обострения ХАГ и ВЦП не позволил установить точные сроки начала заболевания. Наиболее насыщенная в анамнезе клиническая картина отмечалась у больных ЩП, серо-негативных по НВвАе , НВеАв и серопозитивных по Анти НВс, Анти НВв , что свидетельствовало о достаточно частом формировании хронического поражения печени у лиц, перенесших легкие или субклинические формы ОГВ, завершившиеся сероконверсией. Желтушная форма вирусного гепатита в анамнезе достоверно чаще регистрировалась в группах больных с ХАГ, чем ЩП.

Кляническая картина обострения ХПГ во многом напоминала разгар легкого ОГВ и максимальная длительность обострения ХПГ в среднем не превышала 17 дней. У 1Ь% больных ХАГ имелись указания на перенесенный ранее манифестный вирусный гепатит. Для обострения ХАГ и ВЦП было характерно постепенное начало с общей слабости, быстрой утомляемости, акорзксии, тошноты, рвоты,арт-ралгий, абдоминальных (умеренных) болей и субфебрильной температуры. Синдром длительного холвстаза абсолютно чаще регистрировался в группах больных ХАГ и ЕЦП, серонегативных по НВеАе и НВеАе . Также абсолютно чаще при ЕЦП отмечались геморрагический и болевой (абдоминальный) синдромы, которые нередко сочетались с отечно-асцитическим синдромом.

При диспансеризации больных с хронической кву-инфекцией в течение 4-6 лет установлено: I) отсутствие трансформации ХПГ в ХАГ, 2) однократное обострение ХАГ (НВеАе +, НВеАе +) в 30$ случаев, двукратное в 2и трехкратное в 10$ без перехода в ВЦП, 3) течение ХАГ (НЗаАе НВеАе -) без обострений и трансформации в ВЦП, 4) наличие сероконверсии НВеАе на АнтинЕе У 26$ больных ХАГ спустя 3-4 месяца после обострения, у 2155 через 12-14 месяцев и у 47% через 20 месяцев, 5) у 1С$ больных ХАГ (НВеАе +, НВеАе+) формирование ЕЦП (НВеАе +,НВеАе спустя 18 месяцев после обострения.

Телеангиоэктазии, сухость слизистых и кожных покровов, выпадение волос, геникомастия,' варикозное расширение вен пищевода и желудка П-£П степени, кровоточивость десен, геморрагии на коже и слизистых, отвчно-асцитический синдром, плотная печень и селезенка, диспротеинемия, эритро-тромбоштопении, увеличенная СОЭ абсолютно чаще регистрировались у нВаАв и НВеАе -серонегативных больных ЕЦП, имеющих в сыворотке крови Антинвс общие, Анти НВв или Анти НВе . У всех больных с хроническим

заболеванием печени определены 14 типов профилей серологичес-ких маркеров HBV -инфекции и серологическое "окно" ( в сыворотке крови отсутствуют HBeAg и Анти НВе ) оказалось наиболее типичным для ХПГ, в то время как для бессимптомного носительства HSsAg бь:ло характерно присутствие а сыворотке крови Анти НВе.

В морфологической картине печени между бессимптомным носи-тельством HBeAg и ХПГ не выявлены существенные различия, общим являлись склероз портальных трактов, наличие матово-стекловидных гепатоцитов, орсеиновых включений и телец Каунсельмена, однако в период обострения ХПГ выявлялось незначительное преобладание круглоклеточной инфильтрации в портальных трактах.

У больных ХАГ, ВЦП ( HBsAg +, HBeAg +) в динамике обострения и при формирующейся ремиссии определен общий характер изменений в показателях неспецифического клеточного и гуморального иммунитета, причем в случаях происшедшей сероконверсии HBeAg на Анти НВе нарастание концентрации в периферической крови ОКВ-лимфоцитов, IgG-Tp и ИАА говорило об активном участии гуморальных факторов иммунитета з иммунопатологических реакциях, способствующих повреждении паренхимы печени. Наряду с этим, выявлена 'зависимость между уровнем фибронектинемии и реп-ликационной активностью hbv : у больных ХАГ и НДП, серопози-тивньк по HBsAg и HBeAg отмечались самые низкие значения сывороточного фибронектина, что в свою очередь отражало ухудшение адгезивных свойств гепатоцитов в процессе репликации hbv • В пользу иммунопатологического повреждения гепатоцитов при ХАГ и ВЦП (HBsAg +, HBeAg -) указывали данные о преобладании у этих больных в паренхиме печени фиксированных igG..

Особое значение в структуре заболеваемости вирусными гепатитами занимают смешанные инфекции HAV, HBV и HDV этиологии. Это прежде всего связано с тем, что при сочетанных вирусных поражениях печени чаще всего наблюдаются тяжелые формы заболевания,

осложнения и неблагоприятные исходы. У 154 больных с клинической картиной острого вирусного гепатита верифицированы 2 варианта сочетанной вирусной гепатотропной инфекции: коинфекдая (ОГВ + ОГА) - (ОГВ + ОГД) - 3,2$ и суперинфекция НАУ, НБУ этиологии при различных формах нву-инфекции - 92, В/о, причем НАУ -суперянфекшя составила 59,а НОУ -суперинфекшя - 33,2$.

У всех больных коинфекдаей, независимо от типа вирусного гепатита, заболевание протекало циклически с длительностью би-лирубинемии до 17,4+1,9 дня. Для ОГВ + ОГА длительность фермен-темии (АЛТ) составила 11,5+0,8 дня, для ОГВ + ОГД она не превышала 4-4,5 недели с повторным резким повышением активности АШГ на 2-Й неделе желтушного периода.

Коинфекция характеризовалась острым началом заболевания, высокой температурой тела, ознобом, суставными и мышечными болями, печеночной интоксикацией и коротким преджелтушным периодом ( от 3 до 5 дней ). Для ОГВ + ОГД было типично развитие геморрагического синдрома, проявляющегося в носовых кровотечениях и мелкоточечных геморрагиях на слизистых и коже. Однако, несмотря на выраженную тяжесть течения ОГВ + ОГД, во всех случаях этой коинфекши зарегистрировано выздоровление и наблюдение за этими больными в течение 4-7 лет не выявило признаков формирования хронического поражения печени.

Суперинфицированным формам нВУ-инфекции присущ полиморфизм клинического течения, тяжесть которого во многом зависит от эволюционной стадии хронического вирусного поражения печени. Так, наиболее тяжело ОГА протекал у больных ХАГ В: отмечались интенсивные боли в правом подреберье, артралгии, тошнота, рвота, слабость, а в некоторых случаях предкелтушный период осложнялся геморрагическим синдромом.

Варианты клинического течения суперинфидарованных форм

НВУ -инфекции распредилились следующим образом: легкий и сред-нетяжелый ОГА преимущественно протекал по холестатическому варианту, тяжелый ОГА в 14,случаев (ОГА + бессимптомное носитель-ство НВеАе и ОГА + ХПГ В) ппоявился в холестатической форме заболевания. Среднетяжелый ОГД с холестатичесним вариантом течения выявлен у 9,£$ больных ХПГ и ХАГ, тяжелый ОГД у 2$ больных ХАГ.

В 165? случаев ОГД при ХАГ и ВЦП зарегистрирован смешанный вариант течения, закончившийся у больных ХАГ переходом в цирроз печени через 8-12 месяцев после перенесенного ОГД. У В& больных ОГД + ШП отмечалось быстрое прогрессировать печеночной недостаточности и спустя 6-7 месяцев после ОГД при нарастании отечно-асштического и геморрагического синдромов наступила смерть.

Определенный интерес представляют данные по изучению малых концентраций НВеАе в сыворотке крови на различных стадиях развития сочетанннх вирусных гепатотропных инфекций: при ОГВ + ОГА, также как и при ОГВ отмечалось постепенное снижение концентрации нBвAg и на 60 день от начала заболевания она не превышала 2 нг/мл. У больных ОГВ + ОГД в разгар заболевания выявлено резкое снижение уровня нвв-антигенемин и на 8-10-й день желтушного периода он соответствовал 5-7 нг/мл, а к 40-45 дню он не превышал 2 нг/мл. ОГА у бессимптомных носителей НВеАе и больных ХПГ В в большинстве случаев не сопровождался в динамике заболевания и при диспансерном наблюдении существенными изменениями титра нВзАе в сыворотке крови.

Шявлены существенные различия в показателях концентрации НВеАе между ХАГ (НВеАе НВеАе -) И ХАГ (НВвАе +, НВеАе -) , суперинфииированкых НАУ : при НВеАе -серонегативном ХАГ в период стихания обострения уровень нВв-антигенемии не превышал

-3214 нг/мл, тогда как при НВеАе -серопозитивном ХАГ на протяжении всего времени наблюдения его уровень намного превышал 14 нг/мл. Полученные данные свидетельствуют о полной самостоятельности репликативных фаз НВУ и НАУ . Однако нельзя не учитывать, что при НАУ-суперинфицировании возможно развитие дополнительных массивных некрозов в паренхиме печени, которые во многом усилят механизмы подавления репликации НВУ и будут способствовать более ускоренной элиминации НБвАб из периферической крови.

В период разгара ОГД у 67% лиц с бессимптомным носительст-вом HBaAg происходило более интенсивное по сравнению с ОГА снижение концентрации НВаАе- в этот период болезни он не првышал 7 нг/мл. В 33% случаев ОГД в сыворотке крови нввАе не определялся. Похожие изменения концентрации НВвАе наблюдались у больных ХПГ, ХАГ и ЩП, суперинфицированных НЪУ , однако у 19% этих больных во время спада заболевания и диспансерного наблюдения ( до 3 лет ) уровень НВа-антигенемии постепенно возрастал и колебался между 8 и 14 нг/мл. К этому следует добавить, что чем тяжелее протекал ОГД, тем быстрее происходила элиминация НВвАе из периферической крови. Шесте с тем, в большинстве случаев сероконверсии НБаАб на Анти НВа и НБеАй на Анти нве, ожидаемой в сроки, которые характеризовали ОГВ, не наблюдалось.

В период разгара ОГА и ОГД у лиц с различными формами нву-инфекции верифицированы 3 типа профилей серологических маркеров гепатита В: I) НВвАе+ и Анти НБе + , 2) нВвАб + и HBeAg+, 3) НВвАе + и НВеАв- или Анти НБе-. Оказалось, что наибольшая частота холестатических вариантов течения ОГА регистрировалась у больных, в сыворотке крови которых идентифицировались Анти НВе, тогда как цитолитический вариант течения преобладал у больных с НВе-антигенемией (ОГА + ХАГ) и без нее (ОГД + ХАГ и ОГД + ВЦП).

У 21% больных ОГА + ХАГ сероконверсия HBeAg на Анти HBe отмечалась не позднее 16-17 месяцев после перенесенного ОГА и все случаи HAV - суперинфицирования по данным семилетнего диспансерного наблюдения не эволюционировали в ХАГ и цирроз печени.

Морфологические показатели печени в разгар ОГД и ОГА при различных формах НВУ-инфэкции характеризовались сочетанием признаков острого и хронического поражения печени. ОГД при ХПГ вызывал значительные изменения в паренхиме печени, которые соответствовали ХАГ высокой степени активности: визуализировались "мостовидные" некрозы, заполненные круглоклеточными инфильтратами; мелкие внутридольковые инфильтраты содержали эозинофилы и гепатоциты в состоянии гиалиново-капельной и реяе баллонной дистрофий. Наряду сэтим отмечался полиморфизм гепатоцитов с признаками репарятивной регенерации. У большинства больных просматривались тельца Каунсельмена и матово-стекловидные гепатоциты, окрашивающиеся орсеином. Помимо этого окраска орсеином позволила идентифицировать вокруг портальных трактов большие скопления коллагеновьтх волокон Ш типа, которые свидетельствовали об-активном, формировании соединительной ткани.

Повторная биопсия леченн у этих больных, проведенная через I0-II месяцев после ОГД подтвердила клинический диагноз ХАГ с переходом б цирроз печени: усилилась коллагенизашя внутри-дольковой стромы, увеличилось разрастание ткани вокруг портальных трактов, обильно инфильтрированных круглоклеточными элементами с нарушением пограничной пластинки.

ОГД + ХАГ характеризовался более высокой степенью активности патологического процесса в паренхиме печени: изобиловали порто-портальньтй и порто-центральный "мостовидные" некрозы с массивной круглоклеточной инфильтрацией и нередко вокруг инфильтратов встречались скопления эозинофилов. В перипортальной

и центральной зонах определялись мелкоочаговые некрозы с ге-патоцитами в состоянии гидропической и зернистой дистрофий. Также четко визуализировались очаги разрастания клеток Купфера и скопления телец Каунсельмена и матово-стекловидных гепатоцитов.

Проведенная спустя 24 месяца повторная биопсия печени показала увеличение числа фибробластов и обильное новообразование фиброзных волокон с формированием широких септ, рассекающих паренхиму печени и образующих "ложные" дольки, что свидетельствовало о формирующемся циррозе печени.

В отличие от ОГД при цитолитическом варианте течения ОГА в период его разгара у больных ХПГ отмечались единичные ступенчатые некрозы на глубину не более двух гепатоцитов, встречались "полые" ядра, напоминающие песочные. Вместе с тем, определялись отчетливые признаки активной репаративной регенерации: ми-тозирующие гепатошты, скопления дву- и многоядерных паренхиматозных клеток.

ОГА у больных ХАТ протекал с ярким полиморфизмом гепатоцитов и регенераторной активности: дву- и многоядерные гепатоци-ты преобладали у больных с холестатическим вариантом течения. Напротив, в случаях цитолитического варианта течения отмечались множественные некрозы паренхиматозных клеток в перипортальной и перицентральной зонах, где показатели регенерации гепатоцитов оказались менее выраженными, чем при холестатическом варианте течения.

Основанием для изучения размеров ядер и цитоплазмы гепатоцитов, количества дву- и многоядерных паренхиматозных клеток у больных НАУ-суперинфекцией, протекающей с длительным холестатическим синдромом, послужило следующее: I) доброкачественное течение при любых формах НВУ-инфекции, 2) встречающийся абсо-

ч

лютно чаще холестатический вариант течения при НАУ-суперинфек-

ции, чем при других типах вирусных гепатотропных инфекций, 3) прогрессирование холестатического синдрома, 4) отсутствие дополнительных печеночных и внепеченочных факторов, способствующих формированию длительного холестатического синдрома.

Существенных различий в размерах ядер и цитоплазмы гепатоцитов между больными с НАУ-суперинфекшей не выявлены. Достоверные различия в размерах цитоплазмы гепатоцитоэ перипортальной и перивенулярной областей ацинуса касались ОГА +■ ХАГ в сравнении с ОГВ: при ОГА + ХАГ как в перипортальной, так и перивенулярной зонах размеры цитоплазмы гепатопитов были меньше, чем при ОГВ.

При нау -суперинфекции в перивенулярной области ацинуса количество двуядерных гепатоцитов в 1,5-2 раза и многоядерных в 5-7 раз превышало таковое при ОГВ. Напротив, в перипортальной области количество многоядерных гепатоцитов у всех больных с длительным холестатическим синдромом находилось в пределах контрольных значений. Надо полагать, что нау -суперинфекция, протекающая на фоне той или иной формы нву-инфекции сопровождается активной гепатоцеллюлярной регенерацией и гипертрофией звездчатых эндотелиоцитов, причем ее развитие в основном идет по пути гипертрофии ядер и митотического деления гепатоцита без плазматомии.

Похожие изменения в показателях клеточного иммунитета выявлены у больных ОГА + ХАГ и ОГА + бессимптомное носительство НВвАб: периоды разгара и спада ОГА, а также четырехлетней диспансеризации характеризовались колебаниями индекса иммунорегу-ляции в пределах контрольш-х значений, однако количество ОКВ -лимфоцитов, начиная с периода спада заболевания и на протяжении 12 месяцев диспансеризации достоверно превышало контроль.

Показатели гуморального иммунитета у этих больных как в периоды разгара, спада, т.'^к и при диспансеризации до 10-16 ме-

сяцев достоверно превышали контроль - это качалось ЦИК, и ИМ, которые согласовались с достаточно высоким уровнем активности фагоцитоза ПЯЛ. Такие изменения, очевидно связаны с выраженной компенсаторной реакцией иммунной системы в условиях хронической НВ¥-инфекши, где необходимо связывание и элиминация вирусных антигенов и неоантигенов.

Сформировавшийся ХАГ после перенесенного ОГД у больных ХПГ характеризовался изменениями иммунного статуса, которые затрагивали главным образом В-клеточный иммунитет: на протяжении всех периодов наблюдения, включая и диспансерный (12 месяцев), отмечался по сравнению о контролем достоверно повышенный уровень ОКВ-лимфоцитов на фоне малоизмененного индекса иммунорегуляции. Концентрация ЦИК к 12-ому месяцу катамнестического наблюдения возрастала до 8 норм, 1бй-Тр до 6 норм. Напротив, показатели третьего компонента комплемента и ИАФ ПЯЛ приобретали существенную тенденцию к снижению, что свидетельствовало о снижении активности естественной резистентности макроорганизма.

В период разгара тяжелого ОГД у больных ЕЦП выявлены резкие изменения в показателях клеточного иммунитета, в основном, за счет достоверного уменьшения количества циркулирующих Т-хел-перов. Параллельно нарастала концентрация до 5 норм

и падал уровень третьего компонента комплемента и ИАФ ПЯЛ. В период спада ОГД регистрировалось некоторое увеличение количества циркулирующих Т-хелперов, однако за 1-2 месяца до гибели больных от нарастающей печеночной недостаточности было выявлено резкое снижение концентрации Т-супрессоров и третьего компонента комплемента, наряду с этим значительно повышался уровень ЦИК, и ИАА на фоне постоянного падения ИАФ ПЯЛ.

ОГД при различных хронических формах нву -инфекции в большинстве случаев приводил к прогрессировангао хронического поражения печени, которое во многом зависит от активности формиру-

ющихся иммунопатологических реакций ( дефицит Т-супрессоров, третьего компонента комплемента, активности фагоцитоза ПЯЛ, избыток образования ЦИК с иммунокомплексным повреждением гепатоцитов и других клеток).

В условиях диспансеризации от 4 до 7 лет изучались исходы HAV, HDV -суперинфекшй при различных формах HBV-инфекции: при HAV-суперинфекции поражение желчевыводящих путей по типу гипомоторной дискинезии регистрировалось на стадии ближайших исходов в 16,случаен; поражение поджелудочной железы (диспанк-реатизм) в 3,2^. При НОТ-суперинфекции дискинетический синдром наблюдался у 41,15? больных, диспанкреатизм у 19,6% и холан-гит у В/о, причем холангит развивался у больных, страдающих ХАГ и ЕЦП.

В течение трех лет, после перенесенной HAV-суперинфекции, ¿ойкая ремиссия основного заболевания зарегистрирована у 8<Я больных, обострение диагностировано у из которых "2% приходилось на ХАГ. Полное клинико-биохимическое и иммунологическое восстановление определено в 13% случаев HAV -суперинфекции и наибольший процент выздоровления -наблюдался в группе больных ХАГ (HBsAg +).

Формирование ХПГ диагностировано у одного больного с бессимптомным носительством HBsAg, у 2 больных ХАГ спустя 2,5 года после перенесенного ОГА установлен .ХПГ, в течение которого на протяжении 7 лет наблюдения обострений не зафиксировано, что свидетельствовало об обратном развитии ХАГ в ХПГ при hav -супер-инЛишровании.

Полное клитко-биохимическое и иммунологическое восстановление после перенесенной нот -суперинфекции у бессимптомных- носителей HBsAg наступило у 22% лиц, через 12 месяиеп у 22у£ больных диагностирован хронический активный гепатит дельта, однако диспансерное наблюдение за этими больными в течение 5 лег не

-38-

выявило перехода в цирроз печени.

Быстрая эволюция ХПГ в ХАГ отмечалась у 385? больных по прошествии 6 месяцев после перенесенной нот -суперинфекции. Цир- • роз печени сформировался у 44/6 больных ОГД + ХАГ, причем 23% больных, спустя 3 года погибли при явлениях декомпенсированного цирроза печени и нарастания печеночной недостаточности. Еще более быстрое прогрессирование печеночной недостаточности отмечалось в случаях присоединения ОГД к ЩП: 50% больных погибло через 4-6 месяцев, остальные умерли через 36-45 месяцев.

Поиск лекарственных средств с хорошей переносимостью и разработка новых методов лечения, обладающих противовирусным эффектом является актуальной задачей медицины. В этом плане дез-оксирибонуклеаза (ДНК-аза), как ферментный препарат, специфически разрушающий ДНК вирусов, отвечает многим требованиям, предъявляемым к лекарственным веществам при лечении заболеваний, вызываемых ДНК-содержащими вирусами. ДНК-аза не токсична и не вызывает побочных (пирогенных) эффектов, она не обладает мутагенным, эмбриотоксическим и тератогенным действиями.

Учитывая осложнения, которые могут возникать при введении белкового препарата в мышечную ткань ( аллергическая местная или общая реакция, вызванная продуктами неполного расщепления ДНК-азы в результате воздействия на нее мышечных протеаз), предложен новый способ введения - внутривенный, в дозах, превышающих обычно используемые в 2 раза.

Под наблюдением находилось 400 больных ОГВ в возрасте от 16 до 40 лет: 100 больных, составивших основную группу и 300 больных контрольной группы.Обследуемые больные были сопоставимы по возрасту, преморбидному фону .и тяжести течения заболевания (среднетяжелое и тяжелое). Методом рандомизации выделены 2 основные группы больных. В 1-ой группе (50 больны) ДНК-азу вводили из расчета 2 мг на I кг веса больног, во второй группе

(50 больных) даК-азу вводили из расчета 3 мг на I кг веса. Все больные получали одинаковую общепринятую базисную терапию.

ДНК-азу назначали в ранние сроки острой стадии гепатита В, а также с целью профилактики раннего развития вирусного холанги-та и панкреатита, которые впоследствии могут способствовать формированию длительных холестатических синдромов. Офивднальный препарат ДНК-азу растворяли в теплом изотоническом растворе хлорида натрия. Рствор стерильной .ПЩ-азы, приготовленный из расчета 2 или 3 мг на I кг массы тела в 400 мл изотонического раствора, вводили внутривенно, капельно, два раза в сутки. При достижении стойкого клинического эффекта дозу препарата уменьшали в два раза и при исчезновении симптомов печеночной интоксикации и НБаАб из периферической крови лечение ДНК-азой прекращали.

Побочных (пирогенных) эффектов при лечении ДНК-азой в суточных дозах от 300 до 400 мг не отмечалось. Оценка эффективности лечения ДНК-азой осуществлялась при помощи критериев, свидетельствующих об основных динамических изменениях клинических симптомов: длительность и выраженность интоксикации, сроки исчезновения желтушного синдрома, сроки нормализации окраски стула и размеров печени.

Выявлено существенное различие в динамике показателей АЛТ сыворотки крови у леченных и нелеченных ДНК-азой: нормализация активности АЛТ у больных ОГВ, леченных ДЖ-азой, наступала в среднем в 2 раза быстрее.

Главным маркером в оценке биологического эффекта - прекращения репликации вирусного генома - служили сроки исчезновения НБеАв из периферической крови и появления Анти НВе . При лечении даК-азой нВеАе переставал определяться в своротке крови в среднем в 1,5 раза быстрее, чем в контрольной группе, наряду с этим скорость элиминации НВвАе из периферической крови воз-

растала в 1,7 раза. Известно, что выход сформировавшихся или дефектных вирионов связан с присутствием в крови поверхностного антигена гепатита В. Поэтому динамика антигенемии является важным критерием в оценке тяжести течения и прогноза заболевания.

Учитывая тот факт, что положительный эффект противовирусного воздействия был получен при ОГВ, методика лечения ДШ-азой была использована при НВе -серопозитивном ХАТ на стадии обострения. В контрольную группу входили больные ХАТ (HBsAg+, HBeAg +), получавшие иммуносупрессивную и гепатопротективную терапии.

При лечении ДНК-азой сероконверсия зарегистрирована в 100$ случаев в течение 0,5-1,0 месяца после окончания курса лечения. В группе больных, леченных иммуносупрессорами, в 70% случаев сероконверсия произошла через 12-20 месяцев, а у больных, получавших неспецифическую (гепатопротективную) терапию сероконверсия наступила через 2D-22 месяца у всех больных после вперыве выявленного обострения.

Лечение иммуносупрессивными препаратами было сопряжено с риском трансформации ХАГ в цирроз печени, так у 20%> больных на фоне появления в сыворотке крови Анти НВе отмечались признаки формирующегося цирроза печени спустя 12-14 месяцев после начала лечения. В группах больных, леченных ДНК-азой или неспецифическими (гепатопротективными) препаратами клинико-биохимических, иммунологических и морфологических признаков формирования цирроза печени при диспансерном наблюдении до 7 лет не выявлено.

Клинические, серологические, иммунологические, биохимические и морфологические исследования, проведенные у 1023 больных с различными клиническими формами вирусных гепатитов нву, hav и hsv этиологии, а также анализ ближайших и отдаленных исходов в условии диспансеризации от 5 до 7 лет у больных с острыми

и хронически:.™ вирусными поражениями печени, включая сочетанные зирусные гепатотропные инфекции, позволили внести дополнения в уже существующие клинико-патогенетические классификации вирусных гепатитов.

В предлагаемой клинико-патогенетической классификации желтушной формы ОГВ предусматривается частота наиболее распространенных клинических вариантов течения циклического и ациклического ОГВ ( Таблица 2 ). Новым по отношению к существующим классификациям является: I) идентификация смешанного варианта течения ОГВ, который в отличие от цитолитического и холестатическо-го является высоким риском в хронизации ОГВ, 2) распределение частоты осложнений, касающихся прежде всего поражения желудочно-кишечного тракта, желчевыделительной системы и вегетативной нервной системы, 3) благополучный исход ОГВ в подавляющем большинстве случаев.

Сравнительный анализ клинико-биохимических, серологических, иммунологических и морфологических данных в динамике заболевания и в условиях диспансеризации до 7 лет сочетанных вирусных ге-патотропных инфекций с ОГВ и хроническими формами HBV -инфекции позволил разработать новую клинико-пато гене тиче с кую классификацию сочетанных вирусных гепатотропных инфекций HBV , HAV и HDV этиологии.

Для сочетанных вирусных гепатотропных инфекций HBV , HAV и HDV этиологии наиболее характерны следующие варианты течения заболевания: смешанный ( протекающий также, как и при ОГВ) и холестатический. Реже встречаются цитолитический и молниеносный. Необходимо также отметить, что преобладающим в характере течения сочетанных вирусных поражений печени является его ацикличность. Ранее считавшиеся прерогативой ОГВ такие осложнения как печеночная кома, отечно-асцитичаский синдром, регистрировались у больных, страдающих хронической HBV и HDV инфекциями.

Таблипа 2

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ КЛАССИЗШАЦИЯ ЖЕЛТУШНЫХ ФОШ ОСТРОГО ГЕПАТИТА В

Часто

ЦИКЛИЧЕСКОЕ (до 2 месяцев )

Течение

ЗАТЯЖНОЕ ( до 4 месяцев )

Варианты течения

Редко

МОЛНИЕНОСНОЕ

Часто

ВДТОЛИТИЧЕСКИЙ

Редко

ЛЕГКАЯ СРЕдаТЯЖЕЛАЯ ТЯЖЕЛАЯ Осложнения

Часто

ХОЛЕСГАТИЧЕСКИЙ СМЕШАННЫЙ Тяжесть течения

ОООЕОТЯЖЕПАЯ

Редко

Поражение желчевыводящих путей, гастродуеденит, бульбит, синдром астенизации

Печеночная кома Геморрагический синдром Диспанкреатизм Папиллит

Эрозивный гастрит

Язвенная болезнь желудка и 12-и перстной кишки

Дисбактериоз кишечника

Сахарный диабет

Часто Выздоровление

Исходы

Редко

Хронизация Шерть

Таблица 3

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ КЛАССИ®КАВДЯ СОЧЕТАННЫХ НВУ, НАУ, ят -инфекций

Течение

Часто

АЦИКЛИЧЕСКОЕ

Редко

ЦИКЛИЧЕСКОЕ

Варианты течения

СМЕШАННЫЙ ХОЛЕСГАТИЧЕСКИЙ ЦИТОЛОГИЧЕСКИЙ МОЛНИЕНОСНЫЙ

Тяжесть течения ЛЕГКАЯ СРЕДНЕТЯКЕЛАЯ ТЯЖЕЛАЯ ОООЕОТЯЖЕЛАЯ

Осложнения

Холангит

Дискинезия желчевыводящих путей

Холецистит Панкреатит

Язвенная болезнь желудка и 12-и перстной кишки

Папиллит, бульбит, гастрит

Печеночная кома

Геморрагический синдром

Отечно-аспитический синдром

Дисбактериоз кишечника, кожи и т.д.

Активация эндогенной

инфекции

Исходы

Ремиссия Прогрессирование Выздоровление Смерть

Таким образом, разработанные и дополненные клинико-патогене-тические классификации различных форм вирусных гепатитов будут способствовать более эффективному определении степени тяжести заболевания, прогноза и исходов hbv ,hav и edv -инфекций. Шесте с тем, новый метод лечения ДНК-азой обладает существенным преимуществом по сравнению с другими методами этиопатогенетической терапии и эффективно воздействует на клинико-патогенетические показатели ОГВ и ХАТ В, течение которых сопровождается НБе-антигенеми-ей. Названный метод лечения может использоваться в комплексе с другими лекарственными препаратами, которые подавляют не только вирусную ДНК, но и тормозят активность обратной транскриптазы, столь необходимой для репликации вируса гепатита В.

ВЫ ВОДЫ

1. Циклический и ациклический ОГВ и ОГА характеризуются следующими признаками: I) циклический протекает с четко сменяющимися клиническими, серологическими, иммунологическими и биохимическими периодами и с длительностью заболевания для ОГВ до двух месяцев, для ОГА до одного месяца; 2) ациклический имеет затяжные варианты течения - холестатический с длительностью заболевания для ОГВ и ОГА до 4-5 месяцев и сметанный, присущий ОГВ и проявляющийся длительной ( более двух месяцев ) гипорбилирубинемией и гиперферментемией.

2. Ко'лнфекгет» (hbv + hav и hbv+ hdv) характеризует цикличность заболевания с цитолитическим вариантом течения. Средне-тяжелая форма коинфекции ( hbv + hdy ) в отличие от тяжелой течет с двумя пиками активности АЛТ в сыворотке крови.

3. Установленное абсолютное большинство случаев ациклической HbV -инфекции при суперинфишровании вирусами гепатитов А и дельта характеризуется: преобладанием частоты среднетяжелой и тяжелой HAV -суперинфекции, протекающей с длительным холестатическим синдромом, над цитолитическим и смешанным вариантами течения, а также наибольшей встречаемостью тяжелой щу -суперинфекции с цитолитическим и смешанным вариантами течения.

4. Клиническую картину суперинфицированной HBV-инфекции ви-русам'л гепатитов А и дельта с цитолитическим и смешанным вариан-

тами течения отличают от ОГВ и обострения хронической НВУ -инфекции следующие признаки: острое начало болезни, высокая температура тела, ознобы, геморрагический синдром ( характерный для НВУ -суперинфекции ), длительная, волнообразная гипербилирубинемия и гиперферментемия, субфебрильная температура в желтушном периоде. У больных ХАГ В и ЩП В присоединение дельта инфекции способствует быстрому прогрессированш хронического поражения печени с развитием отечно-асцитического и геморрагического синдромов.

5. При циклическом ОГВ и ОГА осложнения регистрируются достоверно реже, чем в случаях ациклического ОГВ и ОГА. Абсолютное большинство осложнений выявляется при суперинфицированной нет -инфекции вирусами гепатитов А и дельта смешанного и цитолитическо-го вариантов течения.

6. Наблюдается прямая связь между уровнем гиперфибронектине-мии и длительностью холестатического синдрома при ОГА и суперинфицированной НВУ-инфекции вирусом гепатита А, что может свидетельствовать о выеоких темпах репаративной регенерации гепатоци-тов. ОГВ, ОГА и НАУ-суперинфекция с синдромом длительного холес-таза характеризуется уменьшением размеров цитоплазмы гепатоцитов в перивенулярной зоне ацинуса, а ОГА и НАУ -суперинфекция отличаются от ОГВ и других вариантов течения значительным преобладанием дву- и многоядерных гепатоцитов, преимущественно в 111 зоне ацинуса.

7. Характер и время иммунологических сдвигов при ОГВ, ОГА и смешанной инфекции ( НАУ , НВУ , нву -этиологии ) свидетельствуют о различии клеточного и гуморального иммунного ответа между циклическим и ациклическим течениями вирусных гепатитов.

8. Синдром длительного холестаза, развивающийся при ОГВ и сочетанной инфекции ( НАУ , НВУ , НИУ -этиологии ) регистрируется абсолютно чаще в группах больных, серопозитивных по Анти нве , реже - серонегативных по НВеАе и Анти Н£е .

9. В прогнозе риска хронизации ОГВ, дальнейшего прогрессиро-вания хронического поражения печени нву-этиологии и исходов со-четанных инфекций ( нау, нву , нву -этиологии ) наибольшей информативностью обладают следующие показатели: длительная персистен-ция малых концентраций НВвАе в сыворотке крови и ороеиновие включения в гепатоштах, поздние сроки сероконверсии НВеАе на Антинве, низкие значения индекса иммунорегуляпии и Т-супрессоров периферической крови, высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов и фиксированных на тромбоцитах и гепатоцитах 1б0.

10. Установленные случаи эволюции хронических поражений печени

на фоне иммунологического "разрешения" HBV -инфекции и xapahnep изменений показателей клеточного и гуморального иммунитета свидетельствует об участии в повреждении печеночных клеток прежде всего иммунопатологических реакций.

11. Этиологическая структура особотяжелых форм вирусных гепатитов с летальным исходом в 9С$ случаев состоит из сочетанных инфекций ( HBV , ньу и CMV -этиологии ). Особотяжелый ОГВ установлен у 1СЙ больных, имеющих тяжелый преморбидный фон.

12. Особотяжелуто форму вирусных гепатитов с летальным исходом характеризуют следующие признаки: вариабельность сроков длительности болезни - от 7 до 20 и более дней, прогрессирующее падение уровней фибронектина, третьего компонента комплемента и индекса активности фагоцитоза полиморфноядерных лейкоцитов; в случаях присоединения дельта инфекции к циррозу печени HBV этиологии определяется резкое снижение концентрации Т-супрессоров, с одновременным, более выраженным, чем при других особотяжелых формах с летальным исходом, нарастанием количества фиксированных на тромбоцитах и гепатопитах igG , что свидетельствует об иммунопатологическом механизме повреждения паренхиматозных клеток.

13. Переход ОГВ в хроническое вирусное поражение печени зарегистрирован в 0,7% случаев; хронизашя установлена у лиц, перенесших смешанны!» вариант течения легкого и тяжелого ОГВ, в лечении которого использованы длительные курсы преднизолона; ОГВ, ОГА и сочетанная инфекция (HAV , HBV -этиологии ) с синдромом длительного холестаза характеризуется благоприятным течением без формирования хронического гепатита и биллиарного цирроза печени; при острой дельта инфекции у хронических бессимптомных носителей HBsAg установлены тяжелые формы заболевания как с летальным исходом, так и выздоровлением.

14. При лечении ОГВ и ХАГ В дезоксирибонуклеаза не вызывает токсические побочные эффекты и является действенным средством в купировании симптомов интоксикации, обратном развитии гиперфер-ментемии и сокращении сроков HBe -антигенемии, что может свидетельствовать о противовирусном ее эффекте.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ I. При диагностировании ациклического ОГВ, протекающего с длительной и волнообразной гипербилирубинемией и гиперферментеми-ей ( смешанный вариант течения ) рекомендуется с учетом сроков сероконверсии HBeAg на Анти HBe и элиминации HBsAg из периферической крови производить выписку больных из стационара не рань-

ше, чем через 4-е месяца от начала заболевания. В связи с тем, что у этих больных имеется высокий риск хронизации ОГВ необходимо проводить диспансерное наблюдение до полного восстановления биохимических, иммунологических и гепатоцеллюлярных показателей, свидетельствующих о завершении патологического процесса в паренхиме печени.

2. Ациклический ОГВ и ОГА, характеризующийся длительным хо-лестатическим синдромом не требует активного лечения и в связи с благоприятным прогнозом заболевания выписка больных из стационара и диспансерное наблюдение может осуществляться в сроки, отведенные для циклического ОГВ и ОГА с цитолитическим вариантом течения.

3. У больных особотяжелой формой вирусных гепатитов необходимо проводить исследование профиля серологических маркеров HBV , HDV HCV и CUV -инфекций, сочетание которых в 7<Ж случаев верифицируется при молниеносном течении заболевания.

4. Исследование показателей клеточного (0КГ4, 0КТ8, ОКВ,

ИАФ ПЯЛ) и гуморального (ЦИК, ИАА, igG-Tp , третий компонент комплемента) иммунитета, структурно-клеточного состояния печени и серологических маркеров hbv , hav , hdv , cmv позволит эффективно определить группу риска в формировании хронического поражения печени у больных, перенесших острые вирусные гепатиты с иммунологическим "разрешением".

5. У больных ХАГ В и ВЦП В, перенесших ОГД прогрессирующее в течение 3-4 месяцев падение концентрации 0КТ8, G3, Фн и значительное увеличение количества ОКВ, ЦИК, igG-Гр периферической крови могут служить прогностическим критерием а продолжающемся нарастании печеночной недостаточности и усилении иммунопатологических реакций в повреждении паренхиматозных клеток.

6. С целью повышения эффективности диспансерного наблюдения за лицами, которые перенесли различные клинические формы вирусных гепатитов, рекомендуется после выписки из стационара проводить исследование иммунного статуса ( 0КТ4, 0КТ8, ОКВ, ЩИ, СЗ, ИАФ ПЯЛ, ИАА ), профилей серологических маркеров HSV , cmv с использованием данных по концентрации HBsAg в сыворотке крови - вначале один раз в 3 месяца, в последующем не реже 2-х раз в 12 месяцев, что позволит более эффективно определить доклиническую стадию в формировании хронического вирусного или невирусного поражения печени.

7. Новый метод лечения больных ОГВ и ХАГ В ( HBeAg +) не обладает побочными эффектами, способствует сокращению более, чем в два раза сроков интоксикации, гиперферментемии (АЛТ) и 1,5-1,7 раза нве и нвв -антигенемий, что позволяет отнести дезоксирибонук-леазу к лекарственным препаратам этиопатогенетического действия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ даССЕРТАДИИ

1. Иммуноглобулины и австралийский антиген при сывороточном гепатите. Тезисы конференции молодых ученых Москвы, 1975, Москва,

с.67.

2. Характеристика иммуноглобулинов при HBsAg -позитивном и HBsAg -негативном сывороточном гепатите. Тезисы конференции "Иммунологические аспекты эпидемиологии",1977,Кишинев,с.III-II2. (Соавт.Г.С.Двуреченская, В.М.Скворцов, Е.А.Маркова, Л.Л.Хунданов).

3. Течение некоторых кишечных инфекций в сопоставлении с группами крови. Сборник трудов 2 МОЛГМИ, МОсква, 1976,с. 103-107. (Соавт. В.М.Скворцов).

4. Сывороточные иммуноглобулины при вирусном гепатите.Сборник трудов 2 МОЛГМИ, Москва, 1978, с.121-125.(Соавт.Г.С.Двуреченская, В.М.Скворцов).

5. Оценка сывороточных иммуноглобулинов и HBsAg при затяжном течении сывороточного гепатита. Сборник трудов 2 МОЛГМИ, Москва, 1978, с.110-113.

6. HBsAg и сывороточные иммуноглобулины с артралгиями при остром и затяжном течении гепатита В. Тезисы 1-го Всесоюзного съезда инфекционистов, Киев, 1979, с.II7-II8.(Соавт.Г.С.Двуреченская, В.М.Скворцов).

7. Роль некоторых факторов гуморального и клеточного иммунитета в процессах восстановления печени при вирусном гепатите. Сборник трудов Института вирусологии АМН СССР,Москва,1980,с.67-71, (Соавт. Ю.А.Ильинский, Б.И.Санин).

8. К вопросу о значении артралгий при гепатите В. Сборник трудов 2 МОЛГМИ, Москва,1981, с.95-100.(Соавт. Ю.А.Ильинский, Г.С. Двуреченская, В.М.Скворцов).

9. Некоторые показатели клеточного иммунитета при гепатите В. Сборник трудов 2 МОЛГШ, Москва, 1981, с.128-131. (Соавт. С.Г.Мамонтов, Ю.А.Ильинский,В.Б.Захаров, В.И.Лучшев).

10. Некоторые иммунопатологические аспекты вирусных гепатитов А и В. Тезисы конференции "Вопросы иммунологии и молекулярной биологии",Нальчик,1981,с.20 ( Соавт. Ю.А.Ильинский, А.М.По»ерен-

ный, В.К.Подгородниченко, Б.И.Санин, В,М.Скворцов, В.И.Лучшев).

11. Сывороточные иммуноглобулины при вирусном гепатите.Ж.Советская медицина,1981, №9, с.37-41. (Соавт. Г.С.Двуреченская, В.М. Скворцов, Ю.А.Ильинский, И.А.Лежнев).

12. Характеристика антителообразования к ДНК при вирусном гепатите. Тезисы конференции "Новое в диагностике и лечении сальмонел-леза, стафилококковой инфекции и вирусного гепатита"Дернополь, 1981,с.65.(Соавт. Б.И.Санин, В.К.Подгородниченко.Ю.А.Ильинский).

13. Некоторые иммунологические показатели у больных вирусным гепатитом В при лечении преднизолоном. Тезисы конференции "Патогенетические принципы лечения вирусных гепатитов и их исходов", Гродно, 1982, с.83-84.(Соавт. Б.И.Санин, В.А.Борисов, В.И.Лучшев).

14. Различие некоторых иммунологических показателей при вирусных гепатитах А и В. Сборник трудов Института вирусологии АМН СССР, Тбилиси, 1982, с.76-79.(Соавт. Ю.А.Ильинский, Б.И.Санин, Ахмед Аль Хадцад).

15. Иммунологические аспекты патогенеза вирусного гепатита.Успехи гепатологии,Рига, 1982, X том, с. 204-216.(Соавт. Ю.А.Ильинский, А.М.Поверенный, Б.И.Санин, В.К.Подгородниченко, В.М.Скворцов, Г.С.Двуреченская, В.И.Лучшев).

16. Клинико-иммунологические параллели в динамике вирусного гепатита А и В. Автореф.дисс.канд.мед.наук, Москва, 1981,22 с.

17. Восстановительные процессы в печеночной ткани у больных вирусным гепатитом. Рук. депонирована во ШИИМИ, Москва,1981. (Соавт. С.Г.Мамонтов, В.Б.Захаров, В.И.Лучшев).

18. К вопросу о регенерации печени при вирусном гепатите. Сборник трудов 2 МОЛГМИ, Москва, 1982, с.69-73. (Соавт. В.Б.Захаров, С.Г.Мамонтов, В.И.Лучшев).

19. Diferente privind unii maxkeri iminunology in hepatita virale A si В. Revista medio-chirurgioala, Komania, 1982, p.14-3.

( I.A.Ilynsky, B.I. Sanin, V.l. Loutshev).

20. Клинико-патогенетическая оценка Эффективности кортикостеро-идов в комплексной терапии больных вирусным гепатитом. Тезисы 11-ого Всероссийского съезда инфекционистов, Кемерово, 1983,с.190. (Соавт. Ю.А.Ильинский, Б.И.Санин, В.Б.Захаров, В.М.Скворцов, В.И. Лучшев).

21. Значение антинуклеарных антител при вирусных гепатитах А и В. Тезисы Всесоюзной конференции по клинической биохимии,морфологии и иммунологии инфекционных болезней, Рига, 1983,с.138. (Соавт. Б.И.Санин, Ю.А.Ильинский, В.К.Подгородниченко).

-5022. Перспективы коррекции восстановительинх процессов у больных с патологией печени. Материалы сборника "Современные проблемы регенерации", Москва, 1985, с.202.(Соавт. В.Б.Захаров).

23. Характеристика циркулирующих иммунных комплексов при вирусных гепатитах А и В. Материалы сборника "Диагностика и лечение хронических воспалительных заболеваний гепатобилиарной системы", Москва, 1985, с. 59-63. ( Соавт. Ю.А.Ильинский, Б.И.Санин, Г.С.Никифорова, В.К.Подгородниченко).

24. Значение определения сывороточных маркеров дельта и вирусного гепатита В в диагностике хронических заболеваний печени.Материалы сборника "Актуальные вопросы диспансеризации", Москва, 1985, с.134-136. (Соавт.Е.С.Саяпина, В.В.Пушня, Э.П.Яковенко,

M.В.Толстороженко, Г.С.Никифорова).

25. К вопросу о сравнительном изучении показателей системы комплемента (СЗ и СН50) в сыворотке крови у больных вирусными гепатитами А и В.Тезисы 11-го Всесоюзного съезда инфекционистов,Ташкент, 1985, с.152 (Соавт. Ю.А.Ильинский, Б.И.Санин, Г.С.Двуре-ченская, В.А.Борисов, Г.С.Никифорова).

26. Дельта гепатит при различных формах hbv -инфекции.Ж.Советская медицина, 1986, № 3, с.28-32. (Соавт. Ю.А.Ильинский, Е.С. Саяпина, В.В.Пушня, Э.П.Яковенко, В.А.Борисов, М. В.Толстороженко, Л.А.Сальникова).

27. Тяжелое течение вирусного гепатита А с исходом в печеночную кому. Ж. Советская медицина, 1983, № 7, с.118.(Соавт.В.И.Васильева, Ахмед Аль Хаддад).

28. Уровень циркулирующих иммунных комплексов и содержание ассоциированных с тромбоцитами igG при различных клинических формах hbv инфекции. Тезисы конференции инфекционистов Узбекистана, Ташкент, 1987, с.94.(Соавт.В.А.Борисов, Ю.А.Ильинский,И.В.Степанов ).

29. Применение тканеспецифических ингибиторов пролиферации, выделенных из селезенки и тимуса телят, для коррекции патологических изменений в печени при токсическом гепатите у мышей. Материалы сборника "Научно-технический прогресс и здоровье человека"Полтава, 1987, с. 194-195.(Соавт.В.Б.Захаров, М.М.Авербах).

30. Злокачественное течение hbv инфекции. Материалы сборника "Острые инфекционные заболевания",Кемерово, 1987, с.125-127. (Соавт. Ю.А.Ильинский, Е.С.Саяпина, В.А.Борисов, Г.С.Двуреченская).

31. Клиническое значение определения Анти нвс класса jgM ПРИ вирусных гепатитах. Материалы сборника "Острые инфекционные забо-

левания", Кемзрово, 1588, о.65-67.(Соавт. Е.С.Саяпина, Ю.А.Ильинский, В.В. Пушня, М.В.Толстороженко, Г.С.Никифорова,В.А.Борисов) .

32. Состояние микроциркуляции при вирусном гепатите. К. Терапевтический архив, 1988, № II, с. 57-61.( Соавт. Ильинский Ю.А.,

В.А.Борисов, И.В.Степанов, В.И.Лучшев).

33. Иммунопатологические механизмы нарушения микроциркуляции при различных клинических формах НВУ и НБу инфекций. Материалы Ш съезда ифнеционистов Украины, Харьков, 1988, е.77-78.(Соавт. Ю.А.Ильинский, В.А.Борисов, М.Н.Трофимова, Е.В.Иванников).

34. Клинико-иммунологические особенности дельта гепатита. Материалы Ш Всероссийского съезда инфекционистов, йголенек,1989,с.59-52.(Соавт. Ю.А.Ильинский, В.А.Борисов, Е.С.Саяпина,М.Н.Трофимова, Л.И.Лазуткина, Г.С.Никифорова).

35.Состояние микроциркуляции при различных клинических формах НВУ и НОТ инфекций. Ж. Терапевтический архив, 1989, № 2, е.43-47. ( Соавт. Ю.А.Ильинский, В.А.Борисов, Г.С.Двуреченская, Е.В. Изанников).

36. Клиника и исходы хронического персистирующего гепатита В при суперинфицировании вирусами гепатита А и дельта. Ж.Клиническая медицина, 1990, - 3, с. 59-63.(Ссгавт. Ю.А.Ильинский, В.А.Борисов, Е.С.Саяпина, М.Н.Трофимова).

37. Лечение ОГВ дезоксирибонуклеазой. Ж. Советская медицина, 1990, № 7, с. 71-73.(С.Г. Мамонтов, В.Б.Захаров, Г.С.Двуреченская, В.А.Борисов).

38. Втияние пирогенала на течение хронического токсического гепатита, вызванного четыреххлористым углеродом. Материалы сборника "Научно-технический прогресс и здоровье человека", 1990, Полтава, с.138.(Соавт. В.Б.Захаров, М.Н.Трофимова).

39. Способ лечения острого гепатита В. Авторское свидетельство на изобретение № 1623659 от 01.10.90 г. (Соавт. С.Г.Мамонтов, В.Б.Захаров, В.А.Борисов, Г.С.Никифорова, Е.С.Саяпина, Ю.А.Ильинский, М.Н.Трофимова, И.В.Степанов).

40. Дельта гепатит. Ж.Советская медицина, 1991, № 3, с.69-77. (Соавт. Ю.А.Ильинский).

СОКРАЩЕНИЯ, ИОТОЬЗУЕМЫЕ В РАБОТЕ

ВТ - вирусный гепатит

ОВГ - острый вирусный гепатит

ОГА - острый гепатит А

ОГВ - острый гепатит В

ОГД - острый гепатит дельта

б/н HBsAg - бессимптомное носительство HBsAg

ХПГ В - хронический персистиругащий гепатит В

ХАГ В - хронический активный гепатит В

ЩП В - вирусный цирроз печени В

ОЩШ - острая цитомегалоыирусная инфекция

HBV - вирус гепатита В

HAV - вирус гепатита А

HDV - вирус гепатита дельта

CMV - вирус цитомегалии

HCV - вирус гепатита С

HIV - вирус иммунодефицита человека

HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В

HBeAg - маркер репликации вируса гепатита В

HBcAg - ядерный антиген вируса гепатита В

HDAg - дельта антиген

Анти HBs - антитела к HBsAg

Анти НВе - антитела к HBeAg

Анти НВе - антитела к HBcAg

Анти HD - антитела к HDAg

Анти cmv - антитела к ему

Анти hiv - антитела к hiv

igG-Tp - иммуноглобулин g, ассоциированный с тромбоцитом Фн - фибронектин

ИАА - индекс активности антителообразования СЗ - трети?1 компонент комплемента ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ИАФ ПЯЛ - индекс активности фагоцитоза полимрфноядерных лейкоцитов

0КТ4 - Т-хелперы

0КТ8 - Т-супрессоры

ОКБ - В-лимфоциты

0КТ4/0КТ8 - индекс иммунорегуляиии