Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Клинические фенотипы атопической бронхиальной астмы и дифференцированная тактика диагностики и лечения

На правах рукописи

Ненашева Наталья Михайловна

КЛИНИЧЕСКИЕ ФЕНОТИПЫ АТОНИЧЕСКОЙ БРОНХАЛЬНОЙ АСТМЫ И ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ТАКТИКА ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

14.00.36. — аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2008г.

о ФЕЭ

003462084

Работа выполнена в ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Кашкин Кирилл Павлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ильина Наталья Ивановна доктор медицинских наук, профессор Резников Юрий Петрович доктор медицинских наук, профессор Ревякина Вера Афанасьевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава

Защита состоится 2009 г. в /О -"С^О на

Заседании диссертационного совета Д. 208.071.04 При ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования по адресу 123995, г. Москва, Баррикадная ул., д. 2/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования (125445, г. Москва, ул. Беломорская, д.19).

Автореферат разослан у^ 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук В.Т.Морозова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Бронхиальная астма (БА) относится к одному из самых распространенных заболеваний человека во всех возрастных группах. По экспертной оценке академика А.Г. Чучалнна в России БА страдают около 7 млн человек. Частота атопической БА у взрослых колеблется от 40% до 80% в общей структуре заболевания и зависит от условий проведения исследования. И, хотя ассоциация между астмой и атопией установлена и хорошо известна, однако точные связи между этими двумя состояниями не ясны и полностью не определены (США, 2006). Следует отметить малочисленность отечественных работ, посвященных атопической БА у взрослых, ее доле в общей структуре БА, возрастной и тендерной* структуре, особенностям течения и контроля, спектру сенсибилизации и сочетанной патологии.

В настоящее время в значительной степени изучены особенности течения БА у детей различного возраста, а также у взрослых и менее изучены особенности подростковой БА. Многие лечебно-консультативные центры России сталкиваются с проблемой медицинского освидетельствования подростков и призывников с целью верификации диагноза БА, что обусловлено развитием клинической ремиссии Б А у 80% пациентов в возрасте между 10 и 20 годами и отсутствием алгоритма верификации диагноза БА у подростков.

БА - заболевание имеющее генетическую предрасположенность. В дополнение к генам, которые предрасполагают к развитию БА, существуют гены, которые ассоциированы с определенным ответом на противоастматическую терапию. Примером является ген р2-адренергического рецептора - АБ1Ш2. На сегодняшний день неизвестны особенности течения и терапии БА у больных, являющихся гомозиготами по аргинину в 16-ой позиции р2-адренергического рецептора, по сравнению с пациентами, не имеющими данной аминокислотной последовательности в 16-ой позиции рецептора.

Современные представления о БА, как о системном заболевании, диктуют необходимость системного подхода к лечению, нагляд-

' Термин «гендер» в русско-язычных публикациях обозначает социо-культурное оформление пола. Однако в англо-язычной медицинской литературе последних лет под «тендером» понимают половую принадлежность. В контексте данной работы «гендер» используется как эквивалент перевода слова «пол».

ным образцом которого является аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ). В этой связи актуальной является оценка эффективности и безопасности локальных методов АСИТ у взрослых больных атонической БА.

Основной концепцией GINA2006 и целью лечения больных БА является достижение и поддержание оптимального контроля БА. Несмотря на прогресс, достигнутый в терапии БА за последние десятилетия, у большинства пациентов с БА заболевание адекватно не контролируется. Выяснение причин неконтролируемой атопической БА, определение критериев адекватной фармакотерапии, ее схем и методов, разработка комплексной оценки контроля атопической БА, включающей клинико-функциональные параметры и маркеры аллергического воспаления в нижних дыхательных путях, являются актуальными задачами, решение которых позволит оптимизировать контроль БА и улучшить качество жизни больных.

Таким образом, изучение клинических и патогенетических характеристик атопической БА у подростков и взрослых представляет значительный научный и практический интерес с точки зрения разработки дифференцированных диагностических подходов к верификации различных фенотипов этой формы заболевания, а также определения оптимальных терапевтических режимов.

Цель исследования. Установить клинические и прогностические особенности формирования и течения атопической бронхиальной астмы у подростков и взрослых для разработки эффективных диагностических и дифференцированных терапевтических мероприятий.

Задачи исследования:

1. Представить возрастную и гендерную структуру, а также клини-ко-функциональную характеристику атопической бронхиальной астмы взрослых.

2. Охарактеризовать клинические фенотипы ранней и поздней атопической БА, с точки зрения прогноза течения заболевания.1

3. Определить диагностические особенности и представить клини-ко-функциональную характеристику атопической БА у подростков в возрасте от 16 до 18 лет и разработать методы выявления специфической бронхиальной реактивности при длительной стойкой ремиссии атопической БА.

4. Разработать алгоритм верификации диагноза БА для медицинского освидетельствования подростков и призывников.

5. Изучить возрастные особенности содержания общего IgE и аллерген-специфической кожной реактивности у больных атопиче-ской БА разной степени тяжести.

6. Исследовать особенности течения и терапии Б А у лиц с В16 Arg/Arg типом р2-адренорецептора.

7. Оценить эффективность и безопасность различных режимов фармакотерапии в достижении контроля атопической БА.

8. Изучить эффективность и безопасность сублингвальной и интра-назальной АСИТ у пациентов с аллергическим риноконъюнкти-витом, страдающих легкой интермиттирующей атопической астмой в сравнении с пациентами, не имеющими астматических проявлений.

9. Разработать комплексную оценку эффективного контроля атопической БА, включающую клшшко-функциональные параметры и маркеры воспаления.

Научная новизна. Получены новые теоретические знания, касающиеся клинических фенотипов атопической БА у взрослых. Впервые выделены и охарактеризованы клинические фенотипы атопической БА с ранним и поздним дебютом. Определена вероятность формирования более тяжелой формы БА с частыми обострениями у больных с поздним началом болезни.

Впервые показано, что в настоящее время приоритетным пыльцевым аллергеном у взрослых больных атопической БА - жителей Москвы, является пыльца деревьев.

Дана полная клинико-функциональная характеристика атопической БА у подростков мужского пола. Клинический фенотип атопической БА подростков мужского пола характеризуется легким интер-миттирующим течением и нормальными функциональными показателями у большинства больных. Показано, что пик заболеваемости атопической БА у мальчиков приходится на возраст от 7 до 13 лет и существенно снижается после 15 лет.

Впервые разработан специфический бронхопровокационный тест (БПТ) двукратными разведениями аллергена, на основании расчета предполагаемой дозы аллергена по кожному специфическому титрованию, для верификации пациентов с интермиттирующей атопической БА в фазе стойкой ремиссии.

Показано, что исследование индуцированной мокроты у больных интермиттирующей БА может служить дополнительным диагно-

стическим методом, особенно в сочетании с низкодозовым БПТ со специфическим аллергеном. Доказано существование 1 субклинического воспаления в нижних дыхательных путях у пациентов с атопической БА в фазе стойкой ремиссии, проявляющееся повышенным содержанием эозинофилов и эозинофильного катионного протеина (ЕСР) в индуцированной мокроте.

Приоритетными являются результаты, обнаруживающие наличие B16-Arg/Arg типа р2-адренорецептора у 19% больных БА -'жителей Московского региона России. Доказано, что наличие этого типа р2-адренорецептора не влияет на естественное развитие БА, но-пациенты с этим типом рецептора проявляют более выраженный бронхо-дилатационный ответ на воздействие антихолинергического препарата, по сравнению с короткодействующим р2-агонистом. Одновременно была доказана одинаковая эффективность комбинированных препаратов ингаляционных кортикостероидов и длительнодействующих р2-агонистов (ИГКС+ДДР2А) у пациентов с положительным и, отрицательным B16-Arg/Arg типами р2-адренорецептора.

Показана одинаковая эффективность и безопасность комбинированных препаратов ИГКС+ ДДР2А, применяемых двумя различными режимами (стабильного дозирования и SMART) у больных сред-нетяжелой и тяжелой атопической БА, в отношении достижения кли-нико-функционального контроля болезни и улучшения качества жизни.

Показана эффективность и безопасность локальных (сублин-гвального и интраназального) методов АСИТ у больных легкой атопической БА.

Впервые показана эффективность комплексной оценки контроля атопической БА, сочетающей клинико-функциональные параметры и маркеры аллергического воспаления. Доказана высокая информативность АСТ-теста, коррелирующего с функциональными показателями, степенью бронхиальной гиперреактивности (БГР) и уровнем оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOex).

Впервые определена высокая специфичность и чувствительность, в зависимости от этиологической формы БА, метода измерения NOex с помощью портативного прибора МОХ MINO. NO в выдыхаемом воздухе является важным и высокочувствительным маркером для больных с атопической формой БА и для пациентов со смешанным вариантом БА.

Показано, что NOex является чувствительным маркером ответа на противовоспалительную терапию: снижение NOex > 20% свидетельствует об эффективности назначенного лечения и сопряжено с высокой вероятностью достижения контроля БА.

Практическая значимость.

Определена пропорция атопической БА в общей структуре болезни, дана возрастная и тендерная характеристика атопической БА взрослых.

Определен спектр сенсибилизирующих аллергенов у взрослых больных атопической БА - жителей Московского региона и впервые показано доминирование (среди пыльцевых аллергенов) сенсибилизации к пыльце деревьев у жителей Москвы, больных атопической БА.

Обоснована целесообразность выделения клинических фенотипов ранней и поздней атопической БА. Пациенты с поздним дебютом (после 16 лет) АБА требуют пристального внимания и раннего назначения противовоспалительной базисной терапии ИГКС или ИГКС+ДДр2А.

Доказана высокая чувствительность и разработаны показания к проведению специфического БПТ двукратными разведениями аллергена.

Разработан и внедрен специфический БПТ двукратными разведениями аллергена, на основании расчета предполагаемой дозы аллергена по кожному специфическому титрованию, для пациентов в фазе стойкой ремиссии атопической БА.

Доказана диагностическая значимость определения индуцированной мокроты у больных интермитгирующей БА, особенно в сочетании с низкодозовым БПТ со специфическим аллергеном.

Доказана одинаковая эффективность и безопасность комбинированных препаратов ИГКС+ ДДРгА, применяемых двумя различными режимами (стабильного дозирования и SMART) у больных сред-нетяжелой и тяжелой атопической БА, в отношении достижения кли-нико-функционального контроля болезни и улучшения качества жизни.

Обоснована эффективность и безопасность локальных (сублин-гвального и интраназального) методов АСИТ у больных легкой атопической БА.

Обоснована необходимость комплексной оценки контроля ато-пической БА, включающей оценку интенсивности воспаления 'неин-вазивными методами. Доказана целесообразность применения'АСТ-теста на всех уровнях медицинской помощи больным БА для оптимизации терапии и достижения более высокого контроля болезни.:

Обоснована целесообразность проведения генетического 'типи-рования р2-адренорецепторов у больных БА. Пациентам с' В16-Arg/Aгg типом р2-адренорецептора показано применение антихоли-нергического или комплексного (антихолинергический+короткодей-ствующий р2-агонист) препарата, в качестве средства для купирования приступов удушья. '

Доказана полезность мониторинга уровня ЬГОех у больнык ато-пической БА для определения эффективности проводимой противо-астматической терапии. Снижение Ж)ех > 20% свидетельствует об эффективности назначенного лечения и сопряжено с высокой вероятностью достижения контроля БА.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Атопическая БА доминирует в общей структуре заболевания у взрослых, характеризуясь преобладанием полисенсибилизации и легкой формы у 2/3 пациентов. Большинство больных атонической Б А заболевают в детском и юношеском возрасте. Клинические фенотипы атопической БА с ранним (до 16 лет включительно) и поздним дебютом БА различаются по полу, частоте отягощенной наследственности, вероятности формирования более тяжелой формы бронхиальной астмы с частыми обострениями.

2. Клинический фенотип атопической БА подростков мужского пола характеризуется легким интермиттирующим течением и сочетанием с аллергическим ринитом у большинства больных; нормальными функциональными показателями и наличием полисенсибилизации к различным ингаляционным аллергенам. Большинство подростков имеют высокую или среднюю степень бронхиальной гиперреактивности, несмотря на ремиссию и легкую форму болезни. Пик заболеваемости атопической БА у мальчиков приходится на возраст от 7 до 13 лет и существенно снижается после 15 лет.

3. Разработанный специфический бронхопровокационный тест двукратными разведениями аллергена, на основании расчета предполагаемой дозы аллергена по кожному специфическому титрованию, для пациентов в фазе стойкой ремиссии атопической ¡БА и

отрицательными прямыми БПТ, является безопасным и обладает ал-лергенспецифической чувствительностью.

4. Распространенность В16 Arg/Arg типа Рг-адренорецептора составляет 19% у больных БА - жителей Москвы и Московской области. Наличие B16-Arg/Arg типа р2-адренорецептора не влияет на естественное развитие БА, но определяет выраженность бронходилатаци-онного ответа на короткодействующие р2-агонисты.

5. У большинства пациентов со среднетяжелой и тяжелой неконтролируемой атопической БА возможно достижение клинико-функциональной ремиссии астмы в результате применения фармакотерапии комбинированными препаратами (ИГКС+ДДР2А) с использованием разных лечебных режимов.

6. Сублингвальная АСИТ аллергеном клещей домашней пыли и интраназальная АСИТ аллергоидом и водно-солевым аллергеном домашней пыли, являются эффективными и безопасными методами ле-чеш!я аллергических риноконъюнктивитов и легкой формы атопической БА, обусловленных сенсибилизацией к бытовым аллергенам, позволяющими проводить лечение в домашних условиях.

7. Комплексная оценка контроля БА, включающая не только кли-нико-функциональные параметры, но и маркеры аллергического воспаления, позволяет проводить объективный мониторинг состояния БА и эффективности противоастматической терапии. N0 в выдыхаемом воздухе является важным маркером для БА, высокочувствительным для лиц с атопической формой болезни и для пациентов со смешанным вариантом БА. Снижение NOex > 20% свидетельствует об эффективности назначенного лечения и сопряжено с высокой вероятностью достижения контроля БА.

Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в практику работы аллергологического отделения ГКБ №52 и поликлинического консультативного аллергологического центра на базе ГКБ №52 г. Москвы, а также включены в материалы лекций, практических и семинарских занятий на кафедре клинической аллергологии РМАПО. По результатам исследований написаны методические рекомендации и учебные пособия для врачей.

Апробация диссертации. Основные результаты работы доложены и обсуждены на совместном заседании кафедр клинической аллергологии и иммунологии ГОУ ДПО РМАПО (ноябрь, 2008 г.), а также на 16-ом Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (г.

Санкт-Петербург, ноябрь 2006 г.), на 2-м Международном Конгрессе «Иммунитет и болезни: От теории к терапии» (г. Москва, 2007 г.) на 17-ом Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (г. Казань, октябрь 2007 г.), на XII Конгрессе педиатров России (г. Москва, февраль 2008 г.).

Публикации по теме диссертации включают 52 наименования, из них 15 статей в рецензируемых журналах, 2 учебных пособия для врачей, методические рекомендации, глава в монографии под редакцией академика А.Г.Чучалина «Бронхиальная астма. Клинические рекомендации», глава в монографии под редакцией проф. А.Н.Цой «Бронхиальная астма. Новые решения».

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 325 страницах машинописного текста, содержит 42 таблицы, иллюстрирована 47 рисунками и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования (главы 3-6), обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Библиографический указатель содержит 539 источников литературы, из которых 84 - в отечественной и 455 - в зарубежной печати.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для настоящей работы явились: результаты обследования 1154 пациентов в возрасте от 16 до 82 лет с диагнозом Б А (1089 из них были с атопической БА различной степени тяжести); результаты ретроспективного анализа 515 амбулаторных карт'пациентов, наблюдающихся в консультативной поликлинике ГКБ №52 с диагнозом БА.

Исследование проводилось на кафедре клинической аллергологии РМАПО, в аллергологическом отделении и консультативной поликлинике ГКБ №52 г. Москвы.

Методы исследования

1. Общеклиническое обследование включало оценку физикального статуса пациента, проведение стандартных лабораторно-инструментальных методов обследования.

2. Специфическое аллергологическое обследование включало: сбор аллергологического анамнеза; постановку кожных проб; проведение провокационных (назальных и бронхиальных) тестов с аллер-

генами, в том числе определение порога специфической тканевой чувствительности.

3. Функциональные методы. Для изучения функции внешнего дыхания (ФВД) использовали спирометрию; измерялись показатели кривой «поток - объем». Исследование проводили на аппарате фирмы «Jaeger» Master Screen Lab. Процедуру проводили согласно протоколу «Стандартизация легочных функциональных тестов» Европейского респираторного общества. Проба на обратимость бронхиальной обструкции, выполнялась согласно тем же стандартам и считалась положительной в случае увеличения OOBj более чем на 15%. Для оценки неспецифической бронхиальной гиперреактивности (БГР) проводился тест с метахолином (Acetyl-ß-methycholine chloride, SIGMA). Применяли дозовый метод с помощью компрессорного не-булайзера фирмы «Пари». Для определения степени БГР использовалась провокационная концентрация метахолина, которая вызывала падение ОФВ, на 20% (ПК20 ОФВ1). ПК20 метахолина равная 0,03-0,124мг/мл выявляет тяжелую степень БГР, 0,125 - 1,99мг/мл - среднюю степень БГР, а 2,00 - 7,99мг/мл - легкую степень БГР. ПК20 >8,00мг/мл - норма. БПТ с физической нагрузкой проводился с помощью беговой дорожки. Пациент подвергался физической нагрузки в течение б минут. Измерение ОФВ] производилось через 1, 5, 10, 15, 20, 30 минут после нагрузки. Тест считался положительны при падении ОФВ1 на 15%.

4. Бронхопровокационные тесты с аллергенами. Специфические БПТ с десятикратными разведениями аллергенов проводились пациентам с использованием методики предложенной Адо А.Д., 1976г.: производилась последовательная ингаляция раствора аллергена в концентрациях 10, 100, 1000 PNU/мл (1:1000, 1:100, 1:10). Ингаляции проводились с помощью компрессорного небулайзера, методом непрерывного дыхания, в течение 2-х минут. Диагностически значимым считалось появление жалоб на дыхательный дискомфорт, сухих свистящих хрипов над поверхностью легких, снижение ОФВ] на 15% и более от исходного, в течение 60 мин после провокации.

БПТ двукратными разведениями аллергена проводился по мето-. дике, описанной Cockcroft D. W. и коллегами, 1987г. Использовали стандартизованные водно-солевые экстракты аллергенов в двойных разведениях от 1:4096(2,44 PNU) до 1:2(5000 PNU). Предполагаемую дозу аллергена, при которой следует ожидать 20% снижение ОФВь

определяли с помощью логарифмической формулы, предложенной Cockcroft D. W. и коллегами:

Log ПК20 аллергена = 0,41 Log ПК20 метахолина+0,50 Log конечной точки кожу,ого тссгпГ 0,42

Конечная точка кожного теста определялась с помощью кожного аллергометрического титрования. Она представляла собой концентрацию аллергена, продуцирующую папулу диаметром 2мм или на 2мм больше отрицательного тест-контроля. Для обеспечения безопасности теста, использовалась начальная концентрация аллергена -на 2 разведения ниже предполагаемой. Применяли метод непрерывного дыхания. Исследование продолжали до развития ранней астматической реакции или, при отсутствии таковой, пока не достигалась максимальная концентрация аллергена (на 4 дозы выше предсказанной). Развитие ранней астматической реакции соответствует падению ОФВ, >15 % в течение первого часа после ингаляции аллергена, а поздней - падением OOBi >10% между третьим и седьмым часом после последней ингаляции. Наблюдение за пациентом осуществлялось в течение суток для оценки поздней астматической реакции.

Стандартной методики для проведения провокационного теста с низкой дозой аллергена не существует. В нашем исследовании низкая (субклиническая) доза аллергена вычислялась как среднее арифметическое дозы, вызывающей 5% снижение ОФВ! при проведении БПТ с аллергеном по стандартной методике. Ингаляция субклинической дозы аллергена проводилась однократно с помощь компрессорного не-булайзера. Оценка субклинического ответа на низкодозовую провокацию аллергеном проводилась с помощью метода индуцированной мокроты, в которой анализировались маркеры воспаления.

5. Определение оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOex). Оксид азота в выдыхаемом воздухе определяли с помощью портативного прибора для определения NOex (NIOX MINO; Aerocrine AB, Щве-ция). Данный прибор, рекомендованный к применению Европейским респираторным и Американским торакальным обществами, функционирует на основании электрохимического сенсора. Пределы измерения NOex с помощью NIOX MINO от 5 до 300 ppb. В качестве контрольной группы нами было обследовано 7 здоровых лиц (4 мужчин и 3 женщины). Уровень NO у них составил Ме=10; 5+17 ppb.

6. Метод индуцированной мокроты. Индуцированную мокроту получали в соответствии с общепринятой методикой проведения дан-

ной процедуры у больных БА. В ходе индукции использовались концентрации, начиная с 3% NaCl, и последовательно увеличивающиеся до 4% и 5 % NaCl. Ингаляции проводились с использованием ультразвукового небулайзера OMRON Micro AIR с мощностью распыления от 0,25мл/мин, средним размером распыляемых частиц менее 5мкм. Исследование мокроты проводилось не позднее чем через 2 часа после ее получения. Полученный материал гомогенизировали с помощью дитиотреитола (DTT), с последующей обработкой на водяной бане и фильтрацией для получения клеточной суспензии, которую центрифугировали при 800 об/мин в течение 10 минут. Далее готовились мазки для изучения клеточного состава мокроты. Дифференцированный подсчет клеток осуществлялся под микроскопом «вручную». Полученный супернатант сохранялся при температуре -70 °С для последующего определения ЕСР.

7. Лабораторные методы. Уровень общего IgE в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью диагностических наборов «IgE общий-ИФА-БЕСТ», производства компании Вектор-Бест в соответствии с инструкцией производителя. Анализы производили в клинико-диагностической лаборатории ГКБ№52 г. Москвы. Нормальные показатели общего IgE в сыворотке крови у взрослых, по данным лаборатории, составляют от 15 до 140 МЕ/мл.

Определение количества эозинофилов в назальном секрете оценивали с помощью эксфолиативного цитологического анализа. После приготовления и окрашивания мазка, подсчитывали количество клеток, определяя процент эозинофилов. Определение содержания ЕСР в назальном секрете и сыворотке крови пациентов проводили иммуно-хемилюминесцентным методом на приборе «UniCAP 100» (Phadia, Швеция) с применением реагентов для определения ЕСР в сыворотке крови и секретах, согласно инструкции производителя. Исследования проводили в лаборатории иммунологии, биохимии и микологии ФГУ НКЦ оториноларингологии Росздрава. Содержание ЕСР в сыворотке крови здоровых лиц, по данным этой лаборатории, составляет до 15 мкг/л, а ЕСР в назальном смыве здоровых лиц до 156 мкг/л. ЕСР в индуцированной мокроте определяли иммунохемилюминесцентным методом с помощью системы UniCap ЕСР, Pharmacia CAP System ЕСР FEIA, в соответствии с инструкцией производителя.

Для измерения уровня slgA в назальном секрете использовали набор реагентов для количественного определения slgA в биологиче-

ских жидкостях человека "sIgA-ИФА" производства компании «Хе-ма-Медика», методом твердофазного иммуноферментного анализа. Исследования проводили в лаборатории иммунологии, биохимии и микологии ФГУ НКЦ оториноларингологии Росздрава. Содержание slgA в назальном секрете здоровых лиц, по данным этой лаборатории, составляет 170-2920 мг/л.

8. Выявление пациентов с В16 Arg/Arg типом р2-адренорецептора.

Пациенты с В16 Arg/Arg типом р2-адренорецептора были определены в результате международного клинического исследования BI 205.342. Наличие В16 Arg/Arg типа р2-адренорецептора у больных БА> являлось критерием включения в данное клиническое исследование. Генетическое исследование соскобов со слизистой оболочки щеки проводилось в международной лаборатории EPIDAUROS Biotechnologie AG, Германия.

9. Оценка клинических симптомов и качества жизни. При проведении курса фармакотерапии или АСИТ все пациенты вели дневники самоконтроля, где отмечали выраженность симптомов БА и аллергического ринита (АР). Степень выраженности симптомов оценивали по четырех балльной шкале для БА, учитывая отдельно ночные и дневные симптомы. Степень выраженности симптомов АР также учитывалась в баллах от 0 - нет симптомов до 3-х - тяжёлая степень выраженности симптомов.

Исследование качества жизни (КЖ) больных БА проводили с помощью русифицированной версии вопросника «Качество жизни больных бронхиальной астмой» (AQLQ), а у больных аллергическим риноконъюнктивитом с помощью вопросника «Качество жизни больных аллергическим риноконъюнктивитом» (RQLQ).

10. Методы оценки контроля бронхиальной астмы. Оценку контроля БА проводили по балльной шкале симптомов; показателям ФВД (ОФВ, и ПСВ); уровню NOex и уровню БГР, оцениваемой в ме-тахолиновом тесте; и с помощью АСТ-теста.

11. Методы статистической обработки. Данные обрабатывали с помощью компьютерной программы Statistica 6.0. В исследовании проводили анализ вариационных рядов методами описательной статистики. Качественные переменные описывали абсолютными и относительными частотами, для количественных переменных определяли среднее арифметическое (М), стандартное отклонение (б), медиану

(Me) и интерквартильный интервал (IQR, 25%+75%). Анализ вида распределения количественных данных проводился с использованием критерия Шапиро-Уилка. Анализ различий по количественным признакам выполнялся методами множественного сравнения зависимых и независимых групп. Для проверки статистических гипотез о различиях абсолютных и относительных частот, долей и отношения шансов (ОШ) в двух независимых выборках использовался критерий %2 с поправкой Йетса. Доверительные интервалы (ДИ) строились для вероятности Р=95%. В работе применялся непараметрический метод ранговой корреляции по Спирмену. Статистическая оценка зависимости признаков осуществлялась методом многофакторного дисперсионного анализа. Непараметрическое сравнение средних в связанных выборках проводилось с помощью критерия Вилкоксона и Манна-Уитни для сравнения показателей внутри групп.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Ретроспективная оценка клинических фенотипов атопцческой БА. Возрастные особенности содержания общего IgE в сыворотке крови больных атопнческой БА. Проведен ретроспективный анализ 515 амбулаторных карт пациентов, обращавшихся в консультативную поликлинику ГКБ№52 в период с 2003 по 2008 гг. 402 пациента (78%) имели атопическую форму БА (АБА), 103 (20%) - не-атопическую БА (НАБА) и 10 (2%) - атопическую и неатопическую БА (АБА+НАБА). Мужчин было 280 человек, женщин-235. В возрастной структуре АБА преобладают лица юношеского и молодого возраста (66,4% больных) (Рис.1), тогда как среди больных НАБА - лица среднего и пожилого возраста (92,2% больных), что, по-видимому, является закономерным отражением более позднего дебюта неатопи-ческой БА. При сравнении возраста начала БА у больных АБА и НАБА в выборках, совпадающих по возрастной периодизации, оказалось, что возраст начала астмы у больных АБА (М=36,0 (13,7)) лет, статистически значимо (р<0,05) отличался от возраста начала болезни у пациентов с НАБА (М=51,6 (11,9)) лет. Большинство пациентов с АБА (62%) заболевают в детском и юношеском возрасте. Тендерная характеристика АБА отличается превалированием мужчин среди лиц молодого и юношеского возраста (82%), а среди пациентов старших возрастных групп - женщин (75%) (Рис.1). Данное явление-следствие того, что БА в детском и подростковом возрасте значительно чаще

встречается у лиц мужского пола. Возрастная и тендерная структура НАБА, напротив, характеризуется доминированием женщин (77,7%), относящихся к старшим возрастным группам.

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

52

16-20

168

39

21-35

74

19

13

23

т.

36-60

61-74

Возрастные группы

И мужчины □ женщины

-2-4

75 и старше

Рис. 1 Возрастная и тендерная структура атонической БА.

Для пациентов с АБА характерна отягощенная наследственность по БА и/или атопии (у 44% больных). У больных НАБА отягощенная наследственность была отмечена у 15,5% пациентов.

Выявлено, что наиболее распространенными причинно-значимыми аллергенами у больных АБА, жителей Московского региона, являются: домашняя пыль (у 363 (90%) больных) и клещ домашней пыли-328 пациентов (81,6%) (Рис.2). На первом месте среди пыльцевых аллергенов оказалась пыльца деревьев (51,7%), затем злаковых (39,1%) и сорных трав (36,8%) (Рис.2). Однако общепризнанным фактом считалось, что в центральных регионах России наиболее распространенными являются аллергены пыльцы луговых трав, и в меньшей степени, деревьев и сорняков. Наши результаты, причем полученные на разных выборках больных (при анализе амбулаторных карт 402 больных АБА и при обследовании 716 подростков с АБА), показывают, что сенсибилизация к пыльце деревьев (березы, ольхи, орешника, дуба и др.) доминирует среди пыльцевой аллергии у взрослых больных АБА - жителей Москвы. По-видимому, смена первенства среди пыльцевых аллергенов произошла в последние годы в результате глобального потепления климата в центральном регионе России. Более раннее наступление весны, вероятно, приводит к удлинению периода пыления деревьев, что в свою очередь способствует

более распространенной сенсибилизации. Моносенсибилизацию к одной группе ингаляционных аллергенов имели только 64 пациента (16%) с АБА, остальные имели сочетанную сенсибилизацию к нескольким группам ингаляционных аллергенов.

i

0.9 0,8 0.7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 О

ПЯ1К

•-е.. Л 77Я

7 Л 517

ir r-f-1

пп ??

I

9

а

Р

§ е

3 о.

Аллергены

Рис.2 Частота встречаемости сенсибилизации к различным ингаляционным аллергенам у больных атонической БА.

Была отмечена высокая частота сочетания АБА с АР: у 98% больных, причем у 65% больных АР предшествовал БА. Медиана периода времени от начала АР до дебюта БА составила у этих пациентов Ме=6,25 (2 7) года. У 28% больных АР начался одновременно с БА.

Анализ тяжести БА показал, что у больных АБА преобладает легкая форма болезни - у 264 человек (65,67%); 126 пациентов (31,34%) имели среднетяжелую БА и только 12 больных (3 %) страдали тяжелой формой АБА. Данное распределение по тяжести совпадает со структурой тяжести БА в целом, что еще раз свидетельствует о доминирование атопической формы БА в общей структуре заболевания. В анализируемой выборке пациентов с АБА, мы не обнаружили статистически значимой зависимости тяжести АБА от моно- и полисенсибилизации, и от спектра сенсибилизации. Среди больных с НАБА, доминировала среднетяжелая форма астмы - у 75 больных (72,82%), легкая форма встречалась у 16 пациентов (11,3%), тяжелая -у 12(11,65%).

При анализе терапии АБА, обращает на себя внимание низкий процент больных (12,9%, 52 пациента), получавших АСИТ, и только у 27 было проведено 3-й и более курсов АСИТ.

С целью оценки реального состояния БА у пациентов, нами был проведен опрос пациентов, случайно выбранных из 515 больных, чьи амбулаторные карты были включены в ретроспективный анализ. Опрос больных осуществлялся с помощью телефонного интервью по специально разработанной анкете, включающей 6 вопросов, касающихся течения БА за последний год, а также терапии и контроля БА. Для оценки контроля астмы использовали АСТ-тест. Получить ответы на все вопросы интервью удалось у 200 пациентов с БА в возрасте от 17 до 77 лет (средний возраст-34 ± 15,8), мужчин было 121, женщин 79 человек. Большинство пациентов (168 человек) имели АБА, 29-страдали НАБА и 3 пациента- АБА+НАБА. У 122 больных, по данным амбулаторных карт, была легкая БА, у 73 - среднетяжелая БА и у 5-тяжелая БА.

Была отмечена выраженная диссоциация в фармакотерапйи между данными амбулаторной карты и результатами опроса больных. Частота использования препаратов р2-агонистов короткого действия в качестве монотерапии в 2,5 раза выше по результатам интервью, чем по данным амбулаторных карт, а частота базисной терапии ИГКС, наоборот, в 2,2 раза ниже, также как и кромонов - в 2,8 раза ниже. Комбинированные препараты (ИГКС+ДДР2-агонисты), напротив, использовало в 2 раза большее число больных, чем по данным анализа амбулаторных карт. Результаты интерактивного опроса показали, что 43% больных БА имеют неконтролируемую астму. Большинство больных (79,5%) отмечали обострения болезни в течение последнего года, по поводу которых, 10% больных лечились в стационаре, а 8% -прибегали к неотложной помощи. 74% пациентов (148 человек) обращались к врачу в течение последнего года, в связи с ухудшением БА, причем большинство обращений (40%) было к врачу-терапевту, что демонстрирует важность первичного звена медицинской помощи в отношении лечения и контроля БА. Наши данные согласуются с результатами последних международных исследований по оценке контроля БА. В частности, в исследовании REACT (Real-world Evaluation of Asthma Control and Treatment), проведенном в США, результаты АСТ-теста показали, что 45% пациентов имели контролируемую БА и 55% - неконтролируемую БА.

С целью определения уровня общего ^Е в крови больных АБА различного возраста, пола, с разной степенью тяжести БА и спектром сенсибилизации, был обследован 91 пациент (58 мужчин и 33 женщины) в возрасте от 16 до 82 лет. Большинство пациентов (59,3%), независимо от возраста и пола, имели повышенный уровень общего ^ сыворотки крови. Уровень общего ^Е у мужчин (Ме=189; 80-409) оказался несколько выше, чем у женщин (Ме=1б0; 86+330), однако разница статистически незначима (р=0,8656) (Рис. 3).

Муденны

Я

4ST ■

G> О

S о

-1-I-I-J-Г"

<21 21-26 27-31 32-36 37-41 42-16 47-56 57-61

Возраст больных

Женщиш

Область значений lgE здоровых лиц

2000,0

* з

5 g 1500,0

х 2

5 Si 1000,0

S3

а ю

£ о

500,0 0,0

--ж---

1 ■+■• 1 •■ • I 1 J" f- i-J..... ., —1-1-1-1-1-1-1—-1——1

<21 21-26 27-31 32-36 37-41 4245 47-51 51-56 57-61 62-66 67-76 >76 Возраст пациентов

Рис. 3 Содержание общего ^Е в крови больных атопической БА.

Уровень общего ^Е сыворотки крови статистически значимо коррелирует с аллергенспецифической кожной реактивностью у всех больных АБА (11=0,37, р=0,0002) независимо от пола и возраста: чем шире спектр сенсибилизации, тем выше общий ^Е. Уровень общего ^Е у мужчин имел характерную кривую и статистически значимо

положительно коррелировал с тяжестью астмы (11=0,34, р=0,01), что не наблюдалось у женщин. Полученные данные, возможно, обусловлены возрастной разницей между мужчинами и женщинами с АБА. Выявлена, статистически значимая обратная корреляция уровня общего ^Е, в зависимости от возраста женщин (11=-0,44, р=0,01).

На основании результатов проведенного исследования и использования статистического анализа, мы выделили клинические фенотипы АБА взрослых, в зависимости от возраста начала астмы; Были выделены: возраст раннего начала БА до 16 лет включительно (детство и ранний подростковый возраст) и возраст позднего дебюта БА -после 16 лет. Результаты проведенного исследования показали, что эти клинические фенотипы АБА различаются (Табл.1). Для АБА с ранним началом, более характерна отягощенная наследственность по БА (0111=2,15; ДИ 1,31-3,52) и атопии (0111=2,84; ДИ 1,74-4,65), по сравнению с больными, заболевшими после 16 лет. Вероятность заболеть АБА в возрасте до 16 лет выше у мужчин (ОШ =11,8; ДИ 7,2919,09, р<0,05), а в возрасте после 16 лет выше у женщин (ОШ= 0,08; ДИ 0,05-0,14, р<0,05). Кроме этого, возраст начала болезни может служить в некоторой степени предикторным фактором относительно дальнейшего течения АБА. У больных АБА, заболевших после 16 летнего возраста, вероятность формирования более тяжелой формы БА выше, по сравнению с заболевшими в детстве и подростковом возрасте (ОШ 0,37; ДИ 0,24-0,56, р<0,05) (Рис. 4). Косвенным подтверждением этого является наличие статистически значимого (р<0,001) различия в средних значениях ОФВ] (% должного) между этими группами: ОФВ! у заболевших до 16 лет - 88,7% (17,3), а у заболевших после 16 лет - 75,8% (17,26). При этом, мы обнаружили статистически значимое (р<0,05) различие в частоте встречаемости полисенсибилизации к бытовым+пыльцевым+эпидермальным аллергенам у больных, заболевших до и после 16- летнего возраста (Р=0,57, ДИ 0,50;0,63 и Р=0,39, ДИ 0,31;0,47), что свидетельствует о том, что лица, заболевающие астмой в детском и подростковом возрасте, чаще имеют полисенсибилизацию к наиболее распространенным ингаляционным аллергенам, но при этом течение их БА значимо легче, что было продемонстрировано нами при проведении исследования реального контроля БА у 200 пациентов. Пациенты с поздним дебютом БА, имеют достоверно (р<0,05) большую частоту обострений БА за последний год (ОШ=0,51; ДИ 0,28-0,93), а также получают

достоверно больший объем противовоспалительной фармакотерапии (ОИИ),24; ДИ 0,13-0,44, р<0,05). Одновременно было статистически значимо (р<0,05) показано, что достижение контролируемой астмы по результатам АСТ-теста преобладает в группе лиц, заболевших до 16 лет (0111=2,83, ДИ 1,58-5,9).

Таким образом, клинический фенотип АБА с поздним дебютом, характеризуется большей вероятностью формирования более тяжелой неконтролируемой астмы, а стало быть, требует особого подхода к назначению базисной противовоспалительной терапии и мониторингу больных.

2. Клинический фенотип атопической бронхиальной астмы подростков мужского пола. Обследовано 728 подростков мужского пола с БА (средний возраст: 17,3±0,8 лет). Контрольную группу (10 человек) составили подростки 16-18 лет без анамнеза аллергических заболеваний, с отрицательными результатами кожных тестов с аллергенами и отсутствием нарушений бронхиальной проходимости. Всем им проводились БИТ с метахолином и субклинической дозой аллергена.

Таблица 1.

Характеристика клинических фенотипов атопической БА раннего

и позднего дебюта

Признак АБА с ранним (до 16 лет включительно) началом АБА с поздним (после 16 лет) началом Статистическая значимость признака

Отягощенная наследственность по БА и атопии Более характерна Менее характерна р<0,05

Пол Более вероятно мужской Более вероятно женский р<0,05

Тяжесть течения БА Более вероятно легкая Более вероятно среднетяжелая или тяжелая р<0,05

Функция легких Менее вероятно снижение Более вероятно снижение р<0,001

Полисенсибилизация к ингаляционным аллергенам Более вероятна Менее вероятна р<0,05

Частота обострения БА Редкие Частые р<0,05

Достижение контроля БА Более характерно Менее характерно р<0,05

Частота сопутствую-щих заболеваний Менее выражена Более выражена р<0,05

0.9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 -

-67*4-

0, >2

□ До 16 включительно

□ Старше 16

Леп<ая

~СГ, !3~

Средняя Форма атопической БА

7И-

Тяжелая

Рис. 4 Тяжесть течения атопической БА в зависимости от клинических фенотипов с ранним и поздним дебютом.

Выявлено, что у подростков мужского пола, страдающих астмой, доминирует атопическая форма болезни (у 98% больных). Клинический фенотип атопической БА подростков мужского пола характеризуется: легким интермиттирующим течением у большинства (72%) больных; нормальными показателями ФВД (у 95,5% больных); сочетанием с АР практически у всех пациентов (99%); наличием со-четанной сенсибилизации к бытовым и пыльцевым аллергенам у 42,0, а к бытовым, пыльцевым и эпидермальным у 30,6% больных; моносенсибилизаци к бытовым или пыльцевым аллергенам - у 14,4%. Аллергены пыльцы деревьев оказались на втором месте (у 70,1% больных) после домашней пыли - (у 93,8% больных) по частоте положительных кожных тестов. 41,6% подростков с пыльцевой сенсибилизацией отметили наличие перекрестной пищевой аллергии, преимущественно к свежим фруктам и овощам. Самым частым пищевым аллергеном (исключая перекрестную пищевую аллергию) у обследованных подростков оказалась рыба - 9,8%. Большинство подростков (62,5%) с АБА имели отягощенную наследственность по БА и/или атопии.

Пик заболеваемости атопической БА у мальчиков приходится на возраст от 7 до 13 лет и существенно снижается после 15 лет (Рис. 5). Частота постановки диагноза АБА у мальчиков до 5 лет и после 15

лет практически совпадают. Интервал с момента появления первых симптомов болезни до постановки диагноза исчислялся 2-5 годами и составил в среднем 3,6 лет.

О 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Возраст постановки диагноза

Рис. 5 Возраст постановки диагноза атопической БА у подростков.

В связи с особенностями естественного течения заболевания с частыми длительными ремиссиями, возникают проблемы диагностики БА у лиц подросткового возраста, что особенно актуально для юношей. В этой связи большое значение предается бронхопровока-ционным тестам (БПТ), направленным на выявление БГР, как основного маркера БА, ибо выявление обратимости бронхиальной обструкции для этой категории пациентов является малоинформативным. Наши результаты показали, что тест на выявление обратимой обструкции бронхов оказался положителен лишь у 20,5% подростков с БА, что обусловлено стабильной ремиссией болезни и отсутствием функциональных нарушений у большинства пациентов. БПТ с мета-холином оказался высокочувствительным (8е=90,2%) и специфичным (8р=90%) методом для диагностики БА у подростков. Прогностическая ценность положительного результата (+РУ) - 99,8%, а прогностическая ценность отрицательного результата (-РУ) - 14,5%. Несмотря на ремиссию и легкую форму БА, большинство подростков (59%) имели высокую или среднюю степень БГР, что свидетельствует о наличии персистирующего бессимптомного воспаления в нижних дыхательных путях у этих пациентов. Чувствительность провокационного теста с физической нагрузкой, выполненного у 23 подростков с БА (положительный - у 11 больных), по результатам нашего исследования, составила Бе = 47,8%.

С целью изучения диагностической значимости специфического БПТ, а также различных малоинвазивных методов определения ал-

лергического воспаления в нижних дыхательных путях, было обследовано 78 подростков и молодых людей мужского пола, страдающих легкой интермиттирующей АБА и 7 здоровых субъектов в возрасте от 16 до 23 лет, составивших контрольную группу. Все пациенты были в возрасте от 16 до 25 лет и на момент проведения исследования имели ремиссию или стойкую ремиссию легкой формы БА.

На первом этапе проводили традиционное обследование (общеклиническое, специфическое аллергологическое, исследование ФВД с тестом на обратимость бронхообструкции и БПТ с метахолином). На втором этапе проводили: изучение диагностической значимости специфического БПТ с аллергеном; исследования индуцированной мокроты до и после субклинического БПТ с аллергеном; определение NOex. В зависимости от результатов начального этапа обследования, пациенты были разделены на четыре группы. В первую группу вошли 13 пациентов с отрицательным БПТ с метахолином и низкой кожной специфической чувствительностью. На втором этапе им проводился БПТ с десятикратными разведениями аллергена домашней пыли. Во вторую группу вошли 18 пациентов с положительным БПТ с метахолином. Все эти пациенты имели сенсибилизацию к домашней пыли, и на втором этапе исследования им проводился провокационный ингаляционный тест с аллергеном из домашней пыли по стандартной методике (Cockcroft D.W. и коллеги, 1987 г). Третью группу составили 31 пациент с отрицательным неспецифическим БПТ с метахолином и для них был специально разработан специфический БПТ с расчетом предполагаемой дозы аллергена на основании кожного титрования. Четвертую группу составили 16 пациентов в стадии стойкой ремиссии БА. Симптомы болезни отсутствовали у этих больных на протяжении более 2-х лет (в среднем: 4,5 ± 3,07). Все они были сенсибилизированы к бытовым, а 10-ь человек и к пыльцевым аллергенам. Пациентам из этой группы было проведено изучение в индуцированной мокроте клеточного состава и содержания ЕСР до и после БПТ с низкой (субклинической) дозой специфического аллергена (домашней пыли).

БПТ с десятикратными разведениями аллергена домашней пыли оказался положительным у 4-х пациентов и у 9-и - отрицательным. Чувствительность этого теста, по результатам нашего исследования, составила Se =30,8%. Целями проведения исследований во 2-й группе являлись: изучение чувствительности методики, определение корре-

ляции между специфической кожной чувствительностью и чувствительностью бронхов, а также определение субклинической дозы аллергена для дальнейшего проведения низкодозового специфического БПТ. В результате БПТ с аллергеном домашней пыли у пациентов из 2-ой группы оказался положительным у 17-и человек, и только у одного пациента - отрицательным. Снижение ОФВ] происходило в течение 15-30 мин после ингаляции клинически значимой дозы специфического аллергена, поздних астматических реакций зафиксировано не было. Чувствительность (Se) БПТ с двукратными разведениями аллергенами, выполненного по стандартной методики, составила -94,4%. Было выявлено существование статистически значимой корреляции только между фактической ПК20 аллергена и конечной точкой кожного теста (R=0,492, р=0,045). Данный факт послужил основой для разработки специфического БПТ для пациентов с отрицательным БПТ с метахолином. Нами (совместно с Л.А.Горячкиной и М.Ч.Тотиковой) [32,44] был разработан специфический БПТ двукратными разведениями аллергена, на основании расчета предполагаемой дозы аллергена по кожному специфическому титрованию, для пациентов с отрицательными неспецифическими БПТ. При аллерго-метрическом кожном титровании для пыльцевых аллергенов и аллергенов клеща домашней пыли использовали разведения от 1:4096(2,44 PNU) до 1:4(2500 PNU), для аллергена домашней пыли от 1:4096(2,44 PNU) до 1:2(5000 PNU). После определения конечной точки кожного теста, выбирали начальную концентрацию аллергена, отступая на 4-е двукратных разведения ниже конечной точки кожного теста и это разведение специфического аллергена являлось стартовым. Дальнейшее проведение БПТ не отличалось от стандартного метода. У 7-и пациентов, предполагаемая (по кожному тесту) доза аллергена, совпала с фактической дозой, вызвавшей 20% снижение ОФВ! при БПТ. У половины больных (10 человек) фактическая доза превышала расчетную в 1-4 раза, и только у 5-и пациентов она оказалась ниже предполагаемой на 1-3 разведения. У 9-и пациентов БПТ со специфическим аллергеном был отрицательным. Чувствительность, разработанного нами теста, зависит от вида аллергена: Se аллергена клеща домашней пыли =54,55%, Se аллергена дом. пыли =66,67%, Se пыльцевых аллергенов =88,89%. Наши результаты показали, что в случае отрицательного БПТ с метахолином, для расчета предполагаемой 1Ж2о аллергена для специфического БПТ, возможно использовать ре-

зультаты кожного титрования со специфическим аллергеном, отступая на 4-е разведения вниз, т.к. риск развития тяжелого бронхоспазма для этих пациентов составляет Р =0,32, ДИ: 0,074-0,720, р<0,05. ;

У 21 подростка с атопической БА было проведено определение NO в выдыхаемом воздухе: медиана (Ме) выборки составляла 17(10 + 31) ppb. Было отмечено существование слабой обратной корреляционной связи (R=0.26) между уровнем NOex и ПК2о метахолина у этих пациентов, что закономерно, т.к. известно, что NOex и БГР являются биологическими маркерами аллергического воспаления при БА. 6-и пациентам с отрицательным результатом БПТ со специфическим аллергеном и 4-м с положительным, было проведено определение NOex до и через 24 часа после БПТ. У пациентов с отрицательным БПТ с аллергеном, не наблюдалось статистически достоверных различий уровня NOex, по сравнению с контрольной группой, как до БПТ (Ме=11, 7-17, р=0,15), так и после (Ме=12,5, 11-15, р=0,15), что служит косвенным подтверждением отсутствия аллергического эози-нофильного воспшгения в дыхательных путях у этих пациентов. А у пациентов с положительным БПТ с аллергеном было отмечено близкое к статистически значимому изменение уровня NOex через 24 часа после БПТ (Ме до=39,5, 29 + 53; Ме послс=58,5, 48,5 + 95, р=0.067). Таким образом, изменение NOex является чувствительным маркером бронхиального ответа на специфический аллерген.

Субклиническая (низкая) доза аллергена для проведения низко-дозового БПТ для пациентов в фазе стойкой ремиссии БА (4-я группа) составила 1250 PNU. Пациентам провели исследование индуцированной мокроты до и после (через 8-10 часов) низкодозового БПТ с аллергеном домашней пыли. Такая же процедура исследования была проведена подросткам, составившим контрольную группу. Содержание эозинофилов и уровень ЕСР в индуцированной мокроте больных БА были достоверно выше, по сравнению с контрольной группой здоровых (р<0,05), до проведения специфического БПТ. После БПТ, в позднюю фазу ответа у больных происходило достоверное увеличение (р<0,05) количества эозинофилов и ЕСР в индуцированной мокроте, тогда как в контрольной группе значимых изменений не наблюдалось (Рис. 6). Достоверных изменений количества других клеток отмечено не было.

Таким образом, у пациентов с атопической БА даже в фазе стойкой ремиссии болезни отмечаются признаки субклинического аллер-

гического воспаления в нижних дыхательных путях, проявляющегося повышенным содержанием эозинофилов и ЕСР в индуцированной мокроте, которые достоверно возрастают после низкодозовой провокации аллергеном. Исследование индуцированной мокроты у больных интермиттирующей БА может служить дополнительным диагностическим методом, особенно в сочетании с низкодозовым БПТ со специфическим аллергеном.

30 80 70 i 60 | 50 а-" « о

■» 30 20 10

0

1

¡05

•больные «контрольная группа

Ш

ш Я

м 1

до БГТГс аллергеном

до БПТ о аллергеном

после БПТ о аллергеном

Рис 6. Изменение количества эозинофилов и уровня ЕСР в индуцированной мокроте больных БА, по сравнению со здоровыми после БПТ со специфическим аллергеном . Нами разработан алгоритм

медицинского освидетельствования подростков и призывников с БА (Рис. 7). Следуя этому алгоритму, диагноз БА может быть подтвержден на различных этапах обследования, в зависимости от полученных результатов. Комплексная поэтапная диагностика БА, включающая функциональное обследование легких с проведением БПТ, и специфическое аллергологическое обследование, позволяет верифицировать диагноз БА даже в фазе стойкой ремиссии болезни у подростков.

Оценка уровня контроля БА у подростков с помощью АСТ-теста показала, что более половины (56%) подростков, имеющих легкую форму БА, отмечают неконтролируемое ее течение, не получают адекватной фармакотерапии и, соответственно, являются группой риска развития обострения БА. Анализ результатов ACT и объективных параметров контроля БА (ОФВ1 и степени БГР) выявил наличие статистически значимой корреляции между ОФВ1 и ACT (R=0,28, р<0,05) и 'между порогом БГР (ПК20) и ACT (R=0.24, р<0,05). Показатель АСТ-теста связан с функциональными маркерами контроля БА и,

прежде всего, с ОФВь что важно, так как не во всех медицинских учреждениях возможно проведение спирометрического исследования.

Отрицательный |

Рис. 7 Алгоритм медицинского освидетельствования подростков и

призывников с БА.

3. Клинический фенотип бронхиальной астмы у больных с В16 Arg/Arg типом р2-адренорецептора. В результате скринингового обследования 100 пациентов с БА (муж. 47, жен. 53; средний возраст: 42,6±13,2) было выявлено 19 больных (19%), являющихся гомозиготами по В16-Arg/Arg р2-адреноредептора. На основании проведенного анализа и расчета ОШ, показано, что наличие B16-Arg/Arg типа ß2-адренорецептора не зависит от пола, этиологической формы БА и степени тяжести болезни, наличия ринита и частоты сопутствующих заболеваний. При анализе возраста начала БА у пациентов с В16-Arg/Arg типом р2-адренорецептора (Ме=21; 7+30) и не имеющих такового (Ме=27; 14+35) с помощью критерия Манна-Уитни не было обнаружено статистически значимого (р=0,054) различия, однако прослеживается явная тенденция к более раннему развитию :БА у больных, имеющих B16-Arg/Arg тип р2-адренорецептора. Анализ

длительности применения комбинированных препаратов (ИГКС+ДДР2А) больными в группе с В16-Аг%!Ащ типом р2-адренорецептора и в группе больных, не имеющих этого типа рецептора (ОШ =1,87; ДИ: 0,57- 6,09) позволяет утверждать, что не существует статистически значимого различия (р<0,05) между данными группами с точки зрения эффективности применения комбинированных препаратов. Данный факт нашел косвенное подтверждение в анализе функциональных параметров. Средние значения ОФВь составившие в 1-й группе больных (-¡-В16-Аг^А^ тип (32-адренорецептора) 73,3% (13,8), а во 2-й - 75,6 (13,6), статистически значимо (р=0,5229) не различались. С целью изучения воздействия различных бронхолитических препаратов на пациентов 1-й (+В16-Аг§/А^ тип (32-адренорецептора) и 2-й (-Ш6~Ащ/Ащ тип р2-адренорецептора) групп, мы провели тесты на выявление обратимой обструкции бронхов с препаратом р2-агонистом (сальбутамол в дозе 400 мкг) и антихолинергическим препаратом (ипратропия бромид 80 мг) (Рис. 8).

Пациенты с +В16 Агд!Агд

Патенты с -В16 Агд/Агд

Рис. 8 Изменение ОФВ, у больных 1-й (+В16-Аг£/А^тип р2-адренорецептора) и 2-й (- В16-Аг§/Аг§ тип р2-адренорецептора) групп в бронхолитическом тесте с сальбутамолом и ипратропия бромидом.

У пациентов с + В16-Аг^Аг§ типом р2-адренорецептора брон-холитический ответ на сальбутамол (ДОФВ1=11,8% (5,6%)) менее выражен, чем на ипратропия бромид (ДОФВ1= 20,5% (10,4%)), р=0,0037, в отличие от пациентов 2-й группы, с отрицательным В16-Arg/Arg типом р2-адренорецептора. У последних бронхолитический ответ на короткодействующий р2-агонист (ДОФВ1=16,5% (6,9%)) статистически значимо (р=0,0047) выше, по сравнению с ответом на

антихолинергический препарат (ДОФВ 1=9,54% (5,56%)), а также по сравнению с ответом на сальбутамол у больных 1-й группы (р=б,038). При исследовании БГР у этих больных в тесте с метахолином, не было выявлено статистически значимых (р=0,4414) различий в средних значениях ПК20 для 1-й (Ме-0,75; 0,5-4,0) и 2-й (Ме=1,0; 0,6-4,0) групп.

4. Эффективность различных методов лечения и контроля атопи-ческой бронхиальной астмы

Эффективность и безопасность различных режимов фармакотерапии в достижении контроля атонической БА. ИГКС являются приоритетными препаратами среди группы противовоспалительных противоастматических средств, однако, зачастую среди пациентов с легкой БА отмечается низкая приверженность этому виду фармакотерапии. Мы исследовали возможность альтернативной базисной противовоспалительной фармакотерапии с помощью антилейкотриеново-го препарата монтелукаст в качестве монотерапии (10 мг один раз в сутки вечером в течение 12 недель) у 15 пациентов с легкой неконтролируемой БА. Контрольной группой являлись 5 пациентов с легкой персистирующей АБА, получавшие только короткодействующие (32-агонисты в режиме «по требованию».

Оценка эффективности терапии проводилась с использованием комплекса параметров, позволяющих оценить не только клинический, но и противовоспалительный эффект проводимого лечения: динамики симптомов и потребности в скоропомощных препаратах по дневникам самонаблюдения пациентов, показателей пикфлоуметрии и спирометрии, АСТ-теста, измерение Ж)ех, изменение БГР в мета-холиновом тесте. Безопасность терапии исследовалась путем выявления нежелательных побочных явлений с помощью опроса пациентов. В результате монотерапии монтелукастом была отмечена статистически значимая положительная динамика в дневных симптомах БА (до лечения - 10 (7-9), после - 0 (0+6), р=0,0034) и потребности в брон-холитических препаратах (до лечения 2,5 (2-5), после 0 (0-0), р=0,0483). Увеличилась утренняя ПСВ (л/мин) (до лечения 385.7 (334,3-497,1), после - 402,1 (344,3-499,1), р=0,0323) и ОФВ, (%долж.) (до лечения 88 (72-100), после - 98 (84-106), р=0,047), Уровень контроля астмы, оцениваемый больными с помощью АСТ-теста, также статистически значимо вырос (до лечения - 19 (18-20), после -23,5 (21-25), р=0,0327). На момент включения в исследование, уро-

вень NOex у больных в группе лечения (Ме=77; 46-^86 ppb), и в контрольной группе пациентов (Ме=35; 2R40) был статистически значимо выше по сравнению со значениями NOex в контрольной группе здоровых (Ме=10; 5-47), р=0,0008 и р=0,017, соответственно. Изменения в уровне NOex после лечения монтелукастом, хотя и имели тенденцию к уменьшению, но статистически незначимую. Изменения в пороге БГР у пациентов также оказались статистически не достоверны до и после лечения монтелукастом. Каких-либо значимых изменений показателей в контрольной группе больных БА не отмечалось. Все пациенты, получавшие монтелукаст, отметили хорошую его переносимость и отсутствие каких-либо побочных эффектов.

Полученные результаты показывают, что клинический контроль БА не означает контроль воспаления дыхательных путей. Изучаемые маркеры воспаления (NOex и БГР) свидетельствуют об отсутствии контроля воспаления у данных пациентов. Применение антилейкот-риенового препарата, в качестве монотерапии в течение 12 недель у больных легкой персистирующей неконтролируемой АБА, является эффективным для достижения клинико-функционального контроля, но недостаточно эффективным для достижения контроля воспаления.

У 44 больных, со среднетяжелой и тяжелой АБА, проводилось сравнительное исследование клинической эффективности и безопасности комбинированных препаратов (ИГКС+ДДР2А), применяемых с помощью различных терапевтических режимов. 18 пациентов получали терапию сальметерол/флутиказона пропионат (САЛ/ФП) в виде стабильной дозы (50/500 мкг дважды в день в течение 12 недель) с использованием сальбутамола в качестве скоропомощного препарата. 26 больных получали формотерол/будесонид (ФОР/БУД) (в дозе 9/320 дважды в день в течение 12 недель) в режиме SMART (Symbi-cort Maintenance and Reliever Therapy), который подразумевает использование одного ингалятора, как в качестве средства базисной терапии, так и для купирования приступов затрудненного дыхания. Группы больных имели сходные характеристики в отношении возраста, пола, тяжести БА и сопутствующих заболеваний. Эффективность проводимого лечения у этих больных оценивалась по тем же самым клинико-функциональным параметрам и маркерам воспаления, что и у больных, получавших монтелукаст. На время вводного периода (1 неделя) все пациенты были переведены на монотерапию ИГКС (беклометазона дипропионат 500 мкг дважды в день + сальбу-

тамол «по требованию»). В результате лечения, в группе больных, получавших ФОР/БУД в режиме SMART, была отмечена статистически значимая положительная динамика в дневных (вводный период -7 (3-11), последняя неделя лечения - 4 (0-8), р=0,044) и ночных симптомах (1 (0-4) и 0 (0-0), соответственно, р=0,032) астмы, в снижении потребности в дополнительных ингаляциях ФОР/БУД (вводный период - 8 (2-12), последняя неделя лечения - 1(0-8), р=0,033), в функциональных показателях (ОФВ1 ввод, период - 74,5 (58,0-89,0), последняя неделя лечения - 83 (70-89), р=0,012). Произошло статистически значимое снижение NOex (34 (21-66) и 21 (11-32), р=0,004), однако не было отмечено статистически значимого изменения нес;пеци-фической БГР, измеренной у 10 больных из этой группы. В результате лечения, количество больных с хорошо контролируемой астмой увеличилось на 16 больных (на 633%) по результатам АСТ-теста. Статистически значимо выросло качество жизни этих пациентов, оцененное по вопроснику AQLQ (вводный период - 146,5 (121-181), последняя неделя лечения - 189 (173-199) баллов, р<0,0001). В группе больных, получавших CAJI/ФП в режиме стабильной дозы, была отмечена статистически значимая выраженная положительная динамика всех клинико-функциональных показателей, а также уровня NOex после 12-недельного лечения. Исследование неспецифической БГР было выполнено лишь у трех пациентов из этой группы и не выявило значимых изменений в результате проведенного лечения. В этой группе больных, количество пациентов с хорошо контролируемой астмой увеличилось на 7 человек (на 275%) и также произошло статистически значимое улучшение качества жизни больных. С целью сравнения двух режимов лечения комбинированными препаратами больных АБА, мы сопоставили изменения, произошедшие в клинико-функциональных параметрах, NOex, ACT и AQLQ у больных, получавших ФОР/БУД в режиме SMART и CAJI/ФП в режиме стабильного дозирования (Таблица 3). Как видно из таблицы, не было выявлено существенной разницы в клинико-функциональной эффективности этих двух режимов фармакотерапии БА. Оба они оказались эффективными в отношении достижения хорошо контролируемой астмы (по данным АСТ-теста) и привели к улучшению качества жизни больных. Было зафиксировано более выраженное уменьшение дневных симптомов и снижение NOex у больных, получавших CAJI/ФП в режиме стабильной дозы, что возможно отражает большую противо-

воспалительную активность данного режима. Однако это предположение требует дальнейших исследований. Частота побочных эффектов также статистически значимо не различалась у пациентов, получавших САЛ/ФП в режиме стабильной дозы, и у пациентов, получавших ФОР/БУД в режиме SMART.

Эффективность и безопасность сублингвальной АСИТ. С целью изучения эффективности и безопасности СЛАСИТ у пациентов с аллергией к клещу домашней пыли, проведено открытое несравнительное исследование СЛАСИТ сублингвальными аллергенами смеси клещей (Acarus siró, Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides pteronyssinus) фирмы «Sevapharma» (Чехия) у пациентов, страдающих изолированным аллергическим риноконъюнктивитом (8 больных), или в сочетании с АБА легкого интермитгирующего или персисти-рующего течения (9 пациентов). Никто из пациентов, включенных в исследование, ранее не получал АСИТ. Общая продолжительность исследования составила 408,0 (399,0-418,0) дней.

Средняя продолжительность СЛАСИТ составила 367,1 (2,6) дней. Мы использовали сокращенную схему, при которой инициирующая фаза длится в течение 50 дней. Пациенты начинали с приёма 1 капли минимальной концентрации (1 PNU) и каждый день повышали дозу на 1 каплю вплоть до достижения 10 капель. После чего переходили на 1 каплю следующей повышенной концентрации. По достижении максимальной концентрации (10 000 PNU) и дозы (10 капель), пациенты переходили на поддерживающую дозу (5-10 капель аллергена концентрации 10 000PNU) 1 раз в 7-10 дней. Средняя суммарная доза аллергена, полученная за период исследования, составила - 329559 (1015,8) PNU. В результате СЛАСИТ у всех пациентов отмечено статистически значимое уменьшите клинических проявлений АР, БА и аллергического конъюнктивита, проявляющееся снижением общего балла клинических симптомов (с 14,0 (13,0-16,0) до лечения, до 4,0 (3,0-5,0) - после, р=0,0003).

У всех пациентов произошло уменьшение (р<0,05) потребности в симптоматической терапии (антигистаминовых препаратах, интра-назальных кортикостероидах, бронхолитических препаратах), проявляющееся в сокращении количества дней использования этих препаратов. До проведения СЛАСИТ, все больные имели положительный специфический провокационный назальный тест с аллергеном клеща, причем средний порог чувствительности составил 156,25 (39,1-312,5)

Таблица 3.

Сравнение изменений в клинико-функциональных параметрах, NOex, ACT и AQLQ у больных, получавших ФОР/БУД в режиме SMART или САЛ/ФП в режиме стабильного дозирования

Параметры Изменения в результате лечения ФОР/БУД Изменения в результате лечения САЛ/ФП Р

Дневные симтомы -1 (-4-0) -5 (-12 - -2) 0,0364*

Ночные симптомы -1 (-2-0) 0 (-2 - 0) 0,521824

Использование дополнительного бронхолитика -2(7-0) -3.5 (-10 - 0) 0,441139

ПСВ, л/мин (утро) 0 (-2/8-62.8) 41.8(25.7- 60) 0,669816

ПСВ, л/мин (вечер) 30 (-6/4-- 56.4) 42.1 (37.1 -74.3) 0,522432

ОФВ, (% должного) П(-3-18) 16(5-28) 0,190711

ACT 7 (5 -10) 11 (6- 13) 0,266315

AQLQ 35(14-53) 29(4-49) 0,558699

NOex (ppb) -12 (-36-0) -18 (-43--7) 0,0001*

* статистически значимо

PNU. После проведения СЛАСИТ, назальная провокация аллергеном клеща оказалась положительной только у б пациентов, а порог специфической назальной чувствительности вырос до 10000 (2500-И 0000) PNU. Системный эффект СЛАСИТ демонстрирует и значимое снижение кожной специфической чувствительности, проявляющееся в уменьшении размера кожной пробы на аллерген клеща после лечения (до СЛАСИТ - 8,9 (1,5) мм, после - 6,9 (2,4), р=0Д)007). Мы не обнаружили статистически значимых изменений в уровне ЕСР в сыворотке крови, однако было выявлено статистически значимое снижение количества эозинофилов и ЕСР в назальном секрете больных после проведения СЛАСИТ. Процентное содержание эозйнофи-лов в назальном секрете больных до СЛАСИТ-15,0 (12,0+20,0), по-сле-7,5 (4,5-42,0), р=0,005; ЕСР: 474,0 (416,0+599,0) и 78,0 (56,0+321,0) ng/л, соответственно, р=0,02. Одновременно отмечалось выраженное увеличение slgA в назальном секрете у пролеченных пациентов (с 55,0 (23,5+97,5) до 330,0 (270,5+929,0) мг/л, р=0,01). По-видимому, именно этими изменениями объясняется снижение специфической назальной гиперреактивности, в основе которой, лежит эо-зинофильное воспаление в слизистой носа. В качестве косвенного

подтверждения можно рассматривать существование сильной обратной корреляционной связи (R=-0,94, р=0,0008) между изменением количества эозинофилов в назальном секрете и порогом специфической назальной чувствительности. Все эти локальные изменения свидетельствуют о противовоспалительном эффекте СЛАСИТ. У пациентов, получавших СЛАСИТ, статистически значимо повысилось качество жизни, оцениваемое с помощью вопросников RQLQ и AQLQ. Статистически значимой разницы в изучаемых показателях у больных АР+АБА по сравнению с пациентами, страдающими изолированным АР, обнаружено не было. Из чего было сделано заключение об одинаковой эффективности СЛАСИТ для больных АР и АБА.

Безопасность СЛАСИТ оценивалась по наличию побочных реакций в процессе проведения АСИТ. Системных реакций не было отмечено ни у одного больного. Локальные побочные реакции зафиксированы у 2 пациентов (11,8%) и проявлялись жжением, зудом, покалыванием в ротовой полости. Эти реакции были легкими, возникали сразу после приема аллергена и, как правило, проходили в течение 30 минут самостоятельно.

В результате СЛАСИТ у 16 пациентов (94,1%) получены отличные и хорошие результаты лечения, у одного больного - удовлетворительный эффект.

Эффективность и безопасность интраназальной АСИТ. В открытом рандомизированном исследовании нами, совместно с О.С. Дро-бик, изучена клиническая эффективность и безопасность ИНАСИТ аллергеном клеща домашней пыли и аллергоидом домашней пыли по сравнению с классическим подкожным методом (ГЖАСИТ) при круглогодичном аллергическом рините легкого течения без или в сочетании с АБА легкого персистирующего течения. Использовали вариант проведения ИНАСИТ, в основе которого была схема, предложенная Ушаковой Т.А., 1973г. Для проведения ИНАСИТ, начальную концентрацию аллергена определяли выявлением пороговой чувствительности пациента с помощью аллергометрического титрования на слизистой носа. Проведение ИНАСИТ рекомендуется пациентам с порогом специфической назальной чувствительности 100 PNU/мл или выше. Начальная концентрация аллергена при ИНАСИТ: 0,1 PNU/мл для водно-солевых аллергенов и 1 PNU/мл для аллергоидов, как при подкожном методе АСИТ. Количество вводимой аллерговак-цины было постоянным, с постепенно повышающейся концентраци-

ей. Общее количество (0,25мл) аллерговакдины закапывали интрана-зально инсулиновым шприцом по 5 капель в каждую ноздрю. Наблюдая за пациентом в течение 30 минут, оценивали реакцшо со стороны слизистой оболочки носа. Суммарная доза аллергена, так же как и кратность введения, были индивидуальны для каждого больного: учитывалась назальная реакция и общее самочувствие пациента. Интервал между введениями аллергена составлял 24—48 часов, в зависимости от предыдущей реакции на введение аллергена. По достижении концентрации аллергена 2500 PNU, лечение продолжали в режиме поддерживающих доз (один раз в 7-14 дней) в течение года, с учетом индивидуальной переносимости лечения. В исследование было включено 48 пациентов: 9 женщин и 39 мужчин, в возрасте от 18 до 26 лет (средний возраст 19,7±2,5). 9 (18,7%) пациентов имели изолированный АР, а 39 (81,2%) - сочетание АР и АБА, обусловленные сенсибилизацией только к бытовым аллергенам. 1-я группа больных (29 человек) получали лечение ИНАСИТ, 2-я (19 больных) -ПКАСИТ. Общая продолжительность лечения составила 12 месяцев. Эффективность терапии оценивали по совокупности параметров: клинических проявлений и их интенсивности (общий индекс симптомов АР и БА), потребности в симптоматической терапии, а также по объективным критериям, таким как ФВД, специфической назальной реактивности, порогу чувствительности к метахолину. У всех пациентов была отмечена статистически значимая (р<0,05) положительная динамика симптомов АР и БА, и функциональных показателей. У большинства пациентов в результате проведения АСИТ произошло уменьшение БГР, наиболее выраженное в группе больных, получавших ИНАСИТ аллергоидом домашней пыли (ПК2о мг/мл до ИНАСИТ - 0,18±0,01, после - 4.5±0,9, р<0,001). Пациенты, получавшие ИНАСИТ аллергоидом домашней пыли, достигали самой большой курсовой дозы PNU — 100 909, что в 6,8 раза превысило дозу при подкожном методе АСИТ (14 702 PNU).

Отличный эффект АСИТ был получен в 59% случаев, причем в подгруппе пациентов, получавших ИНАСИТ аллергоидом домашней пыли, отличный эффект отмечен у 15 человек (100% группы). За время лечения ни у одного из пациентов в обеих группах (ИНАСИТ и ПКАСИТ) не было зарегистрировано системных реакций. Локальные побочные реакции регистрировались чаще при АСИТ аллергенами, по сравнению с аллергоидами, особенно при переходе

на новое разведение. Местные реакции возникали через 10—20 минут после введения аллерговакцины интраназалыго и проявлялись чиханьем, зудом в носу, ринореей, иногда - преходящей заложенностью носа, слезотечением. В подгруппе пациентов, получавших аллергоид домашней пыли интраназально, побочные реакции были отмечены только у двух пациентов (13,3%), а в подгруппе больных, получавших ИНАСИТ аллергеном клеща домашней пыли — у 9-и (64,3%) пациентов. В подгруппе пациентов, получавших аллергоид домашней пыли подкожно, местные реакции наблюдались у 9 человек (81,8%). Не было отмечено статистически значимой разницы в эффективности и переносимости ИНАСИТ у больных с изолированным АР, по сравнению с больными, страдающими АР+АБА.

Роль NOex в оценке контроля атонической БА. С целью оценки клинического значения определения N0 в выдыхаемом воздухе у больных БА, а также его роли в качестве критерия контроля болезни и взаимосвязи с другими показателями контроля, нами были обследованы 114 больных БА (91 - с АБА, 7 - с НАБА, 16 - с АБА+НАБА). Уровень NOex у больных, в зависимости от этиологической формы БА, представлен в Таблице 4.

Как видно из таблицы, уровень NOex у больных АБА и АБА+НАБА статистически значимо выше, чем в контрольной группе здоровых и у пациентов с НАБА. У пациентов с НАБА уровень NOex не отличался от значений в контрольной группе здоровых.

В результате проведенного корреляционного анализа было установлено существование статистически значимых корреляционных связей между уровнем NOex и фазой БА (R=0,3739,р=0,0002), уровнем NOex и ОФВ, (R=-0,262,p=0,0124), NOex и уровнем контроля астмы (АСТ-тест) (R=-0,245,p=0,0194) только для больных АБА.

Специфичность, применяемого нами метода определения NOex (NIOX MINO), при диагностически значимом значении NOex для БА у взрослых >20 ppb, составила Sp=85,7%. Чувствительность была рассчитана для различных этиологических форм БА и составила: SeABA=73,6%; SeHABA=0%;: SeABA+HABA=81,3%.

Таким образом, результаты проведенного исследования демонстрируют, что NOex является важным маркером для БА, высокочувствительным для лиц с атопической формой болезни и для пациентов со смешанным вариантом БА, при котором, по-видимому, доминирует аллергическое эозинофильное воспаление.

Таблица 4

Уровень РЮех при различных этиологических формах БА

АБА (п=91) НАБА (п=7) АБА+НАБА (п=16) Контрольная группа здоровых (п-7)

РЮех, Ме(25%-75%) 35(17-66) 14(9-16) 36(22-116) 10(5-17)' !

АБА - - - - ,

НАБА р=0.004* - - -

АБА+НАБА р=0.3490 р=0.004* -

Контрольная группа р=0.0008* р=0.9307 р=0.019* -

'-статистически значимо

Всем пациентам с неконтролируемой БА была скорректирована (увеличена на 1 ступень) базисная противоастматическая фармакотерапия. На основании вычисления ОШ достижения контролируемого состояния Б А в группе больных, у которых снижение >Юех в ответ на коррекцию терапии составило >20% от первоначального уровня, и группы больных, у которых снижение ЫОех в ответ на коррекцию терапии составило <20%, можно утверждать, что снижение Ж)ех > 20% в ответ на проводимую терапию является признаком, который формирует группу больных, в которой статистически значимо (р<0,05) более вероятно достижение контроля БА, ОШ='3,18; ДИ: 1,13-8,92, по сравнению с больными у которых в результате лечения М)ех снизился <20%.

Таким образом, N0 в выдыхаемом воздухе является чувствительным маркером ответа на противовоспалительную терапию при БА, позволяющим оценивать эффективность назначенного лечения, причем именно в отношении влияния на воспаление в нижних дыхательных путях.

Выводы

1. Атопическая БА составляет 78% от общего числа взрослых больных астмой. В возрастной структуре атопической БА преобладают лица юношеского и молодого возраста (66,4% больных). Тендерная характеристика атопической астмы отличается превалированием мужчин среди лиц молодого и юношеского возраста (82%), а среди пациентов старших возрастных групп - женщин (75%). Большинство пациентов (65,7%) имеют легкую форму атопической БА. Сочетание

атопической БА и аллергического ринита отмечается у 98% больных, причем у 65% - АР предшествовал БА, а у 28% больных АР начался одновременно с БА.

2. Самыми распространенными аллергенами у взрослых больных атопической Б А - жителей Москвы являются: домашняя пыль и клещ домашней пыли, затем (в порядке убывания) эпидермальные аллергены, пыльца деревьев, пыльца злаков, пыльца сорных трав и грибковые аллергены. Поливалентная сенсибилизация к ингаляционным аллергенам нескольких групп была выявлена у подавляющего большинства больных (84%).

3. Выделены и охарактеризованы клинические фенотипы АБА взрослых, в зависимости от возраста начала болезни: АБА с ранним дебютом (до 16 лет включительно) и АБА с поздним началом (после 16 лет). Эти клинические фенотипы АБА различаются (р<0,05) по полу, частоте отягощенной наследственности и спектру причинно-значимых аллергенов. Клинический фенотип АБА с поздним дебютом характеризуется большей вероятностью формирования более тяжелой неконтролируемой астмы с частыми обострениями.

4. Уровень общего ^Е сыворотки крови статистически значимо (р<0,05) коррелирует с аллергенспецифической кожной реактивностью у всех больных АБА, независимо от пола и возраста: чем шире спектр сенсибилизирующих аллергенов, тем выше общий ^Е.

5. У подростков мужского пола, страдающих астмой, доминирует атопическая форма болезни (у 98% больных). Клинический фенотип атопической БА подростков мужского пола характеризуется легким интермштирующим течением у большинства (72%) больных; нормальными показателями ФВД (у 95,5% больных); сочетанием с аллергическим ринитом практически у всех пациентов (99%); наличием поливалентной сенсибилизации к ингаляционным аллергенам нескольких групп у 85,6% больных. Пик заболеваемости атопической БА у мальчиков приходится на возраст от 7 до 13 лет и существенно снижается после 15 лет.

6. Бронхопровокационный тест с метахолином является высокочувствительным (8е=90,2%) и специфичным (Бр=90%) методом для диагностики БА у подростков. Прогностическая ценность положительного результата (+РУ) - 99,8%, а прогностическая ценность отрицательного результата (-РУ) - 14,5%. Большинство подростков (53,2%)

имеют высокую или среднюю степень бронхиальной гиперреактивности, несмотря на ремиссию и легкую форму болезни. :

7. Разработанный алгоритм медицинского освидетельствования подростков и призывников с БА позволяет верифицировать диагноз БА на различных этапах обследования, в зависимости от полученных результатов. Для пациентов в фазе стойкой ремиссии атопической БА и отрицательными прямыми БПТ разработан специфический бронхо-провокационный тест двукратными разведениями аллергена, на основании расчета предполагаемой дозы аллергена по кожному специфическому титрованию. Чувствительность данного теста зависит от вида аллергена (Se аллергена клеща домашней пыли =54,55%, Se дом. пыли =66,67%, Se пыльцевых аллергенов =88,89%).

8. У пациентов с атопической БА в фазе стойкой ремиссии болезни отмечаются признаки субклинического аллергического воспаления в нижних дыхательных путях, проявляющегося повышенным содержанием эозинофилов и ЕСР в индуцированной мокроте, которые достоверно (р<0,05) возрастают после низкодозовой аллергенной провокации. Исследование индуцированной мокроты у больных интермитти-рующей БА может служить дополнительным диагностическим методом, особенно в сочетании с низкодозовым БПТ со специфическим аллергеном.

9. Существенная часть больных атопической БА (43% взрослых и 56% подростков) отмечают неконтролируемое течение астмы, не получают адекватной фармакотерапии, являясь группой риска развития обострений БА. 78,5% больных атопической БА имели обострения заболевания в течение года. Результаты АСТ-теста, с помощью которого оценивали текущий уровень контроля БА, коррелируют с .функциональными показателями (ОФВ^, а также степенью бронхиальной гиперреактивности, являющейся маркером аллергического воспаления в нижних дыхательных путях.

10. Распространенность В16 Arg/Arg типа р2-адренорецептора составляет 19% у больных БА - жителей Москвы и Московской области. Наличие B16-Arg/Arg типа р2-адренорецептора не влияет на естественное развитие БА, однако определяет выраженность бронходила-тационного ответа на короткодействующие р2-агонисты. Ответ на сальбутамол у пациентов с В16 Arg/Arg типом р2-адренорецептора значимо меньше, по сравнению с пациентами, не имеющими этого

типа рецептора (р=0,0038), а также по сравнению с бронхолитиче-ским ответом на воздействие ипратропия бромида (р=0,0037).

11. Разные режимы фармакотерапии комбинированными препаратами ИГКС+ДД(32А (САЛ/ФП в режиме стабильной дозы и ФОР/БУД в режиме SMART) являются одинаково эффективными и безопасными в отношении достижения клинико-функционального контроля и улучшения качества жизни больных среднетяжелой и тяжелой атопи-ческой БА. Применение антилейкотриенового препарата монтелу-каст, в качестве монотерапии в течение 12 недель, у больных легкой персистирующей неконтролируемой атопической БА является эффективным для достижения клинического контроля, но недостаточно эффективным для достижения контроля воспаления.

12. Сублингвальная АСИТ аллергенами смеси клещей домашней пыли фирмы «Sevapharma», Чехия является эффективным методом лечения аллергических риноконъюнктивитов и легкой формы атопической БА, обусловленных сенсибилизацией к клещу домашней пыли (у 94% больных получены отличные и хорошие результаты). Безопасность и хорошая переносимость СЛАСИТ этими аллергенами позволяет проводить лечение в домашних условиях, посещая врача аллерголога-иммунолога 1 раз в месяц.

13. Интраназальная АСИТ водно-солевым аллергеном клеща домашней пыли и аллергоидом домашней пыли является эффективным (у 79% больных - отличный эффект) альтернативным методом подкожной АСИТ, позволяющим достичь высокой общей курсовой дозы аллерговакцины (100 909 PNU при лечении аллергоидом домашней пыли) одновременно с хорошим профилем безопасности (0%- системных реакций, у 77,5% больных - локальные реакции, контролируемые антигистамшшыми препаратами).

14. Измерение уровня N0 в выдыхаемом воздухе в комплексной оценке степени контроля атопической БА позволяет определять не только клинико-функциональные параметры, но и активность воспаления. NOex является высокочувствительным маркером для атопической БА и для пациентов со смешанным вариантом БА. Специфичность, применяемого нами метода определения NOex (NIOX MINO), составила Sp=85,7%. Чувствительность для различных этиологических форм БА составила: SeABA=73,6%; SeHABA=0%; SeABA+HABA=81,3%. NOex является чувствительным маркером ответа на противовоспалительную терапию при БА: снижение NOex >

20% свидетельствует об эффективности назначенного лечения и сопряжено с высокой вероятностью достижения контроля БА (ОШ= 3,18; ДИ:1,13-8,92, р<0,05). !

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Особенности фенотипических проявлений a-1-протеолитического ингибитора при некоторых патогенетических вариантах бронхиальной астмы //Сборник научных работ ЛМИ и ВНИИП МЗ СССР «Бронхиальная астма»,- Л., 1989.- С.61-63. (Соавт. Горячкина JI.A., Доценко B.JL, Яровая Г.А.).

2. Клиническая оценка эффективности препарата Беклокорт при различных формах бронхиальной астмы и аллергического ринита // Новости фармации и медицины,- 1989.-№5,- С. 42-45. (Соавт. Горячкина JI.A.).

3. Specific phenotypical effects of the a-I-protheolytical inhibitor for some pathogenetic versions of bronchial asthma // Procc. of the XVth Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology.- Paris, 1992.- Р.192.(Соавт. Горячкина JI.A.).

4. The influence of Ditec treatment on the Proteolytic and Antiprote-olytic Activity of Blood Serum in Patients with Atopic Bronchial Asthma // Abstracts ERS Annual Congress.- Firenze (Italy), 1993.- P. 319.(Соавт. Горячкина JI.A., Пужко С.Г.). ,

5. Клинический опыт применения Дитека в лечении аллергических заболеваний // Терапевтический архив.- 1994.- № 3.- С. 19-24.(Соавт. Горячкина JI.A., Даулетбаев Н.Б., Пужко С.Г.).

6. Эффективность препарата Ингакорт в терапии бронхиальной астмы //Материалы 4-го Национал. Конгресса по Болезням органов дыхания.- М., 1994.- С. 7.(Соавт. Горячкина Л.А., Терехова Е.П.).;

7. Участие нейтрофилов в патогенезе аллергического воспаления, ингибиторно-протеазный индекс в оценке и прогнозировании ато-пических заболеваний//Вопросы медиц. хим.-1994.-Т.40.-№5.-С.37-42.(Соавт. Доценко В.Л., Нешкова Е.А., Пужко С.Г.,Горячкина Л.А.)

8. Эффективность отечественного препарата Будезонид в комплексной терапии бронхиальной астмы // Материалы 5-го Национального Конгресса по Болезням органов дыхания.- М., 1995.- С 14. (Соавт. Горячкина Л.А., Терехова Е.П.).

9. Эффективность сальметерола в комплексной базисной терапии бронхиальной астмы // Материалы 5-го Национального Конгресса

по Болезням органов дыхания.- М., 1995.- С. 14. (Соавт. Горячкина Л.А.,Даулетбаев Н.Б., Тринько В.И.)

10. Эффективность нового комбинированного препарата Интал-плюс в лечении атопической бронхиальной астмы // Материалы 5-го Национального Конгресса по Болезням органов дыхания.- М., 1995.- С. 25. (Соавт. Горячкина JI.A.).

11. Кромогликат натрия в терапии внелегочных проявлений аллергии // Пульмонология,- 1995,- № 3,- С. 84-87. (Соавт. Горячкина JI.A.).

12. Efficacy of Salmeterol in Atopic mild-to moderate adult asthma //Abstracts of 16th Int. Congress EAACI.- Madrid, 1995.-P.316. (Соавт. Горячкина JI.A., Даулетбаев Н.Б.).

13. Влияние кромогликата натрия и недокромила натрия на бронхиальную гиперреактивность // Материалы VI Национального Конгресса по Болезням органов дыхания.- Новосибирск, 1996,- С. 18. (Соавт. Горячкина JI.A., Арутюнов Т.Г., Терехова Е.П.).

14. Эффективность препарата Интал-плюс в лечении атопической бронхиальной астмы // Материалы VI Национал. Конгр. по Болезням органов дыхания.-Новосибирск,1996.-С.22. (Соавт. Горячкина JI.A.).

15. Применение фликсоназе при аллергическом рините// Пульмонология,- 1996.-№2.-С.54-56.

16. Результаты лечения аллергического круглогодичного ринита ин-траназальным глюкокортикоидом - фликсоназе // Российская риНология- 1997.-№2.-С.53-55. (Соавт. Горячкина JI.A., Воржева И.И., Черняк Б.А.).

17. Влияние различных противоастматических препаратов на бронхиальную гиперреактивность // Сборник трудов РМАПО.- 1997.- С. 52-54.(Соавт. Горячкина Л.А., Арутюнов Т.Г., Терехова Е.П.).

18. Результаты исследования гиперреактивности дыхательных путей у лиц, страдающих бронхиальной астмой // Материалы III Национального конгресса РААКИ.- Дагомыс, 2000.- С. 22. (Соавт. Горячкина Л. А.,Гусева А.Ю.)

19. Оценка бронхиальной гиперреактивности у лиц призывного возраста, страдающих бронхиальной астмой // Материалы X Национального Конгресса по Болезням органов дыхания.- Санкт-Петербург, 2000,- С. 69. (Соавт. Горячкина Л.А.,Гусева А.Ю.)

20. Рациональная терапия аллергического ринита //Российская рино-логия.-2000.- №2.-С.53-56. (Соавт. Горячкина Л.А., Беда М.В., Пере-сецкий А. А.)

21. Бронхиальная гиперреактивность у лиц подросткового возраста, страдающих бронхиальной астмой // Материалы VIII Национального конгресса «Человек и лекарство».- М.,2001.- С.39. (Соавт. Горяч-кина JI.A.,Гусева А.Ю., Автандилов А.Г.).

22. Бронхиальная гиперреактивность у лиц призывного возраста, страдающих бронхиальной астмой // Материалы IV Конгресса РААКИ.- М.,2001.- С.470. (Соавт. Горячкина JI.А.,Гусева А.Ю., Автандилов А.Г.).

23. Bronchial hyperresponsiveness in the adolescents have been suffering from bronchial asthma // XX Congress of EAACI.- Berlin, 2001.-,P. 171. (Соавт. Горячкина Л.А.,Гусева А.Ю.).

24. Bronchial hyperresponsiveness in the adolescents with bronchial asthma //Annual Congress of ERS - Berlin, 2001,- abstract №3932. (Соавт. Горячкина Л.А.Гусева А.Ю.).

25. Особенности функциональной диагностики бронхиальной астмы у лиц призывного возраста//Аллергология.- 2002.-№2.-С.21-2б. (Соавт. Горячкина Л.А.,Гусева А.Ю.)

26. Современная терапия бронхиальной астмы // Лечащий :врач.-2002.-№4.-С.28-32. (Соавт. Горячкина Л.А.).

27. Пример рациональной терапии бронхиальной астмы // Лечащий врач.- 2002.-№4.-С. 40-43.

28. Медицинское освидетельствование подростков и призывников с бронхиальной астмой. Методические рекомендации (№5) Комитета Здравоохранения правительства Москвы.- М., 2003.- 14с. (Соавт. Горячкина Л.А., Гусева А.Ю., Автандилов А.Г., Троицкая Т.А., Куликов В.В., Ядчук В.Н., Работкин О.С.).

29. Опыт применения интраназальной специфической иммунотерапии при аллергическом рините // Материалы XI Национального конгресса «Человек и лекарство».-М.,2004.-С. 201. (Соавт. Горячкина Л.А., Дробик О.С.)

30. Терапия бронхиальной астмы: вклад аллерголога // В монографии под ред. А.Н.Цой, В.В.Архипова «Бронхиальная астма. Новые решения» / Изд-во Медицинское Информац. Агентство.- Москва, 2007.-С.148-177.

31. Возможности достижения контроля над бронхиальной астмой в условиях клинической практики // Атмосфера. Пульмонология и Аллергология. -2007.-№4(27).-С.36-39.

32. Медицинское освидетельствование подростков и призывников с бронхиальной астмой // Учебное пособие для врачей ГОУ ДПО РМАПО.- М., 2008.- 32с. (Соавт. Горячкина Л.А., Тотикова МЛ.)

33. Значение бронхопровокационных тестов с аллергенами в диагностике бронхиальной астмы у подростков мужского пола // Российский аллергологический журнал.- 2008.-№1 (приложение 1).- С.196-197. (Соавт. Тотикова М.Ч.)

34. Результаты кожного теста с аутосывороткой у пациентов с бронхиальной астмой // Российский аллергологический журнал.-2008,-№1 (приложение 1).- С.б8-69. (Соавт. Горячкина JI.A., Фомина Д.С.)

35. Локальная аллергенспецифическая иммунотерапия в лечении бронхиальной астмы // Материалы Объединенного иммунологического форума / Российский иммунологический журнал, 2008, Т.2 (11).- №2-3.- С.221. (Соавт. Дробик О.С., Бжедугова Е.Р.)

36. Эволюция бронхиальной астмы у подростков // Материалы Объединенного иммунологического форума / Российский иммунологический журнал, 2008, Т.2 (11).- №2-3,- С.212. (Соавт. Горячкина Л.А., Буриев Б.Б.)

37. Значение определения оксида азота в выдыхаемом воздухе у пациентов с атопической бронхиальной астмой // Материалы Объединенного иммунологического форума / Российский иммунологический журнал, 2008, Т.2 (11).- №2-3.- С. 227. (Соавт. Горячкина Л.А., Фомина Д.С.)

38. Возможности достижения контроля над бронхиальной астмой у подростков мужского пола // Материалы XII Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».-М., 2008.- С. 167. (Соавт. Горячкина Л.А.)

39. Атопический синдром при бронхиальной астме // В монографии под ред. А.Г.Чучалина «Клинические рекомендации. Бронхиальная астма».-М., Йздат. Дом «Атмосфера».-2008.- С.57-77. (Соавт. Горячкина Л.А., Астафьева Н.Г.)

40. Базисная терапия бронхиальной астмы // Справочник поликлинического врача.-2008.-№2.-С.51-55. (Соавт. Горячкина Л.А.)

41. Особенности бронхиальной астмы у подростков мужского пола // Пульмонология.- 2008.-№2.-С.15-19. (Соавт. Горячкина Л.А., Тотикова МЛ., Шмелева Н.В.)

42. Контроль над бронхиальной астмой и возможности его достижения // Пульмонология.-2008.-№3.-С.91-96.

43. Контроль бронхиальной астмы у подростков // Педиатрическая фармакология.- 2008.-Т.5.-№3.-С.98-103.

44. Диагностическое значение малоинвазивных методов определения воспаления в нижних дыхательных путях при интермиттирую-щей бронхиальной астме // Российский аллергологический журнал.-2008.-Ш4.-С.29-36. (Соавт. Горячкина Л.А., Тотикова М.Ч.)

45. Локальная аллергенспецифическая иммунотерапия // Учебцое пособие для врачей ГОУ ДПО РМАЛО.- М., 2008.- 38с. (Соавт. Горячкина Л.А., Дробик О.С., Бжедугова Е.Р.)

46. Аста и аллергия И Врач,- 2008.- №11, с. 16-19.

47. Стартовая поддерживающая терапия бронхиальной астмы // Российский аллергологический журнал.- 2008.-№5.-С.60-63.

48. Аллергический ринит, как фактор риска развития бронхиальной астмы // Consilium Medicum.- 2008.-№10.-С.90-97.

49. Этапы диагностики бронхиальной астмы у подростков мужского пола// Российский аллергологический журнал.- 2008.-№6.-С.15-19.

50. Эффективность и безопасность сублингвальной аллергенспецифи-ческой иммунотерапии аллергенами клещей домашней пыли// Российский аллергологический журнал.- 2008.-№б.-С.67-73. (Соавт. Бжедугова Е.Р.).

51. Влияние интраназальной иммунотерапии на динамику показателей бронхиальной гиперреактивности у больных аллергическим ринитом // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинология 2008. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болез-ней».-М,,2008.-С.17. (Соавт. Горячкина Л.А., Антонова Т.Н.)

52. Эффективность и безопасность сублингвальной аллергенспеци-фической иммунотерапии бытовыми аллергенами // Материалы Все-рос.научно-практич. конфер. «Вакцинология 2008».-М., 2008.-С.23 (Соавт. Бжедугова Е.Р.).

Список сокращений

АБА - атопическая бронхиальная астма

А СИТ - аллергенспецифическая иммунотерапия

АСТ - тест - тест по контролю бронхиальной астмы

Ж)ех - оксид азота в выдыхаемом воздухе

БМАЛТ -режим фармакотерапии,при котором один ингалятор используется для поддерживающего лечения и для купирования симптомов ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду

АР - аллергический ринит Arg - аргинин

AQLQ - вопросник оценки качества жизни больного астмой

БА - бронхиальная астма БГР - бронхиальная гиперреактивность

БПТ - бронхопровокационный тест

ДДР2А - длительно действующие ß2-агонисты

ДИ - доверительные интервалы ЕСР - эозинофильный катионный протеин

GINA - Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы

ИГКС - ингаляционные глюкокорти-костероиды

ИНАСИТ - интраназальная АСИТ НАБА - неатопическая бронхиальная астма

ОШ — отношение шансов ПСВ - пиковая скорость выдоха

ПК2о — пороговая концентрация метахо-лина (аллергена, вызывающая снижение ОФВ1 на 20% от исходного уровня) ПКАСИТ - подкожная АСИТ СЛАСИТ - сублингвальная АСИТ

САЛ/ФП - сальметерол/флутиказона пропионат

ФОР/БУД - формотерол/будесонид

PNU — единицы белкового азота ppb - (part per billion) единица измерения концентрации газа в воздухе, отражающая чйсло частиц газа на биллион частиц воздуха

RQLQ - вопросник оценки качества жизни больного аллергическим ринитом

ФВД - функция внешнего дыхания

Se - чувствительность метода Sp - специфичность метода

Изготовлено в ООО Издательство "Виртус-Полиграф" 109147, Москва, ул. Марксистская, д. 5, тел.: 912-2957 Подписано в печать 16.01.2009 г., формат 60x90/16, усл. печ. л. 3,0, тираж 120 экз.

Бронхиальная астма (БА) относится к одному из самых распространенных заболеваний человека во всех возрастных группах. Особенно резкий рост заболеваемости астмой произошел во второй половине XX века. В 1998 году число больных астмой во всем мире равнялось приблизительно 155 млн человек, а в настоящее время эта цифра достигла 300 млн [22]. По данным некоторых прогностических аналитических исследований, подсчитано, что к 2025 году, в том случае, если процесс урбанизации будет продолжаться теми же темпами, Б А разовьется дополнительно у 100-150 млн человек [337]. По экспертной оценке академика А.Г.Чучалина в России БА страдают около 7 млн человек [82]. Частота атопической Б А у взрослых колеблется от 40% до 80% в общей структуре заболевания и зависит от условий проведения исследования [382,463]. И, хотя ассоциация между астмой и атопией установлена и хорошо известна, однако точные связи между этими двумя состояниями не ясны и полностью не определены (GINA, 2006).

Начало заболевания БА в большинстве случаев приходится на детский возраст. В настоящее время в значительной степени изучены особенности течения БА у детей различного возраста, а также у взрослых. Однако существует группа пациентов, традиционно испытывающая дефицит внимания со стороны исследователей и врачей, занимающихся лечением астмы. Это подростки. Одной из наиболее важных проблем аллергологии и пульмонологии является диагностика БА у лиц подросткового возраста, что особенно актуально для юношей. Многие лечебно-консультативные центры России сталкиваются с проблемой медицинского освидетельствования подростков и призывников с целью верификации диагноза БА. Трудности диагностики БА у подростков обусловлены подавляющим преобладанием легких форм БА, течением болезни с формированием физиологической ремиссии у большинства пациентов, полной обратимостью бронхиальной обструкции и нормальными показателями функции внешнего дыхания (ФВД) в фазу ремиссии. Большинство эпидемиологических исследований демонстрирует развитие клинической ремиссии БА у 80% пациентов в возрасте между 10 и 20 годами. Наибольшую трудность в плане диагностики представляют подростки с интер-миттирующим течением БА, а также пациенты в фазе стойкой ремиссии БА. У этих пациентов наблюдаются нормальные показатели ФВД, зачастую отсутствует неспецифическая бронхиальная реактивность. Для этой группы больных необходимы методы выявления специфической бронхиальной реактивности. В настоящее время отсутствуют стандартизованные, безопасные и специфичные бронхопровокационные тесты с аллергенами. Отсутствует алгоритм верификации диагноза БА у подростков.

Следует отметить малочисленность отечественных работ, посвященных атопической БА у взрослых, ее пропорции в общей структуре заболевания, возрастной и тендерной* структуре, особенностям течения и контроля, спектру сенсибилизации и сочетанной патологии, при этом особый интерес вызывает атопическая БА, начавшаяся во взрослом возрасте.

БА - заболевание, имеющее генетическую предрасположенность. В дополнение к генам, которые предрасполагают к развитию БА, существуют гены, которые ассоциированы с определенным ответом на противоастматиче-скую терапию. Примером является ген бета2-адренергического рецептора -ADRB2, его полиморфизм ассоциирован с ночной астмой и бронхиальной гиперреактивностью. Установлено, что В16 Arg/Arg форма рецептора быстро деградирует под действием бета 2 -агонистов (основные бронхолитические препараты) и пациенты становятся нечувствительными к ним, что является практически единственным примером возможности предиктивного тестирования эффективности противоастматической терапии в настоящее время. На сегодняшний день неизвестны особенности течения и терапии БА у больных, Термин «гендер» в русско-язычных публикациях обозначает социо-культурное оформление пола. Однако в англо-язычной медицинской литературе последних лет под «гендером» понимают половую принадлежность. В контексте данной работы «гендер» используется как эквивалент перепода слова «пол». являющихся гомозиготами по аргинину в 16-ой позиции Р2-адренергического рецептора, по сравнению с пациентами, не имеющими данной аминокислотной последовательности в 16-ой позиции.

Основной концепцией GINA2006 и целью лечения больных БА является достижение и поддержание оптимального контроля БА. Однако, несмотря на прогресс, достигнутый в терапии БА за последние десятилетия, у большинства пациентов с БА заболевание адекватно не контролируется. Между тем, результаты международных клинических исследований показали, что достижение полного или хорошего контроля БА возможно у большинства пациентов, при условии правильной оценки тяжести, существующего уровня контроля БА и назначения адекватной противоастматической длительной базисной терапии. Выяснение причин неконтролируемой атопиче-ской БА, определение критериев адекватной фармакотерапии, ее схем и методов, являются актуальными и до конца не решенными задачами современной аллергологии.

Воспалительные изменения при БА, помимо центральных дыхательных путей, выявляются в верхних и дистальных отделах респираторного тракта и в синусах носа, что позволяет говорить о БА, как о системном заболевании. В этом случае, она нуждается в системном подходе к лечению. Из всех существующих сегодня методов лечения атопической БА, самым наглядным образцом системного подхода является аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ). Многочисленными клиническими исследованиями доказана эффективность классической подкожной АСИТ при атопической БА у взрослых, что нельзя сказать о локальных методах АСИТ (сублингвальном и интрана-зальном). В этой связи актуальным является оценка эффективности и безопасности этих методов АСИТ у взрослых больных атопической БА по сравнению с классической АСИТ, а также по сравнению с эффективностью этих видов АСИТ у больных аллергическим риноконъюнктивитом без БА.

Достижение полного контроля БА, возможно при условии контроля воспаления, лежащего в ее основе. Однако в настоящее время отсутствует комплексная оценка контроля атопической БА, включающая клинико-функциональные параметры и маркеры аллергического воспаления в нижних дыхательных путях. В связи с чем, актуальной задачей является изучение маркеров аллергического воспаления в качестве объективных критериев контроля и эффективности проводимой терапии БА.

Таким образом, изучение клинических и патогенетических характеристик атопической БА подростков и взрослых представляет значительный научный и практический интерес с точки зрения разработки дифференцированных диагностических подходов к верификации различных фенотипов этой формы заболевания, а также определения оптимальных терапевтических режимов.

Цель исследования

Установить клинические и прогностические особенности формирования и течения атопической бронхиальной астмы у подростков и взрослых для разработки эффективных диагностических и дифференцированных терапевтических мероприятий.

Задачи исследования:

1. Представить возрастную и тендерную структуру, а также клинико-функциональную характеристику атопической бронхиальной астмы взрослых.

2. Охарактеризовать клинические фенотипы ранней и поздней атопической Б А, с точки зрения прогноза течения заболевания.

3. Определить диагностические особенности и представить клинико-функциональную характеристику атопической бронхиальной астмы у подростков в возрасте от 16 до 18 лет и разработать методы выявления специфической бронхиальной реактивности при длительной стойкой ремиссии атопической БА.

4. Разработать алгоритм верификации диагноза Б А для медицинского освидетельствования подростков и призывников.

5. Изучить возрастные особенности содержания общего IgE и аллерген-специфической кожной реактивности у больных атопической БА разной степени тяжести.

6. Исследовать особенности течения и терапии БА у лиц с В16 Arg/Arg типом р2-адренорецептора.

7. Оценить эффективность и безопасность различных режимов фармакотерапии в достижении контроля атопической БА.

8. Изучить эффективность и безопасность сублингвальной и интрана-зальной АСИТ у пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом, страдающих легкой интермиттирующей атопической астмой в сравнении с пациентами, не имеющими астматических проявлений.

9. Разработать комплексную оценку эффективного контроля атопической БА, включающую клинико-функциональные параметры и маркеры воспаления.

Научная новизна

В результате выполнения данной работы получены новые теоретические знания, касающиеся клинических фенотипов атопической бронхиальной астмы взрослых. Впервые выделены и охарактеризованы клинические фенотипы атопической БА с ранним и поздним дебютом. Определена вероятность формирования более тяжелой формы бронхиальной астмы с частыми обострениями у больных с поздним началом болезни.

Впервые показано, что приоритетным пыльцевым аллергеном у взрослых больных атопической БА - жителей Москвы, является пыльца деревьев.

Дана полная клинико-функциональная характеристика атопической БА подростков мужского пола. Клинический фенотип атопической БА подростков мужского пола характеризуется легким интермиттирующим течением и нормальными функциональными показателями у большинства больных. Показано, что пик заболеваемости атопической БА у мальчиков приходится на возраст от 7 до 13 лет и существенно снижается после 15 лет.

Впервые разработан специфический бронхопровокационный тест (БПТ) двукратными разведениями аллергена, на основании расчета предполагаемой дозы аллергена по кожному специфическому титрованию, для верификации пациентов с интермиттирующей атопической БА в фазе стойкой ремиссии.

Показано, что исследование индуцированной мокроты у больных интермиттирующей БА может служить дополнительным диагностическим методом, особенно в сочетании с низкодозовым БПТ со специфическим аллергеном. Доказано существование субклинического воспаления в нижних дыхательных путях у пациентов с атопической БА в фазе стойкой ремиссии, проявляющегося повышенным содержанием эозинофилов и эозинофильного катионного протеина (ЕСР) в индуцированной мокроте.

Приоритетными являются результаты, обнаруживающие наличие В16-Arg/Arg типа р2-адренорецептора у 19% больных Б А - жителей Московского региона России. Доказано, что наличие этого типа р2-адренорецептора не влияет на естественное развитие БА, но пациенты с этим типом рецептора проявляют более выраженный бронхолитический ответ на воздействие анти-холинергического препарата, по сравнению с короткодействующим р2-агонистом. Одновременно была доказана одинаковая эффективность комбинированных препаратов ИГКС+ДДр2А у пациентов с положительным и отрицательным В16-Arg/Arg типами р2-адренорецептора.

Показана одинаковая эффективность и безопасность комбинированных препаратов ИГКС+ ДДр2А, применяемых двумя различными режимами (стабильного дозирования и SMART) у больных среднетяжелой и тяжелой атопической БА, в отношении достижения клинико-функционального контроля болезни и улучшения качества жизни.

Показана эффективность и безопасность локальных (сублингвального и интраназального) методов АСИТ у больных легкой атопической БА.

Впервые показана эффективность комплексной оценки контроля атопической БА, сочетающей клинико-функциональные параметры и маркеры аллергического воспаления. Доказана высокая информативность АСТ-теста, коррелирующего с функциональными показателями, степенью бронхиальной гиперреактивности и уровнем оксида азота в выдыхаемом воздухе.

Впервые определена высокая специфичность и чувствительность, применяемого нами метода измерения оксида азота с помощью портативного прибора NIOX MINO, в зависимости от этиологической формы БА. NO в выдыхаемом воздухе является важным маркером БА, высокочувствительным для лиц с атопической формой болезни и для пациентов со смешанным вариантом БА.

Показано, что NOex является чувствительным маркером ответа на противовоспалительную терапию: снижение NOex > 20% свидетельствует об эффективности назначенного лечения и сопряжено с высокой вероятностью достижения контроля БА.

Практическая значимость

Определена пропорция атопической БА (АБА) в общей структуре заболевания, дана возрастная и тендерная характеристика атопической БА взрослых.

Определен спектр сенсибилизирующих аллергенов у взрослых больных атопической БА - жителей Московского региона. Впервые показано доминирование (среди пыльцевых аллергенов) сенсибилизации к пыльце деревьев у жителей Москвы, больных атопической БА.

Обоснована целесообразность выделения клинических фенотипов ра-ней и поздней атопической БА. Пациенты с поздним дебютом (после 16 лет) АБА требуют пристального внимания и раннего назначения противовоспалительной базисной терапии ИГКС или ИГКС+ДДР2А.

Доказана высокая чувствительность и разработаны показания к проведению специфического БПТ двукратными разведениями аллергена.

Разработан и внедрен специфический бронхопровокационный тест двукратными разведениями аллергена, на основании расчета предполагаемой дозы аллергена по кожному специфическому титрованию, для пациентов в фазе стойкой ремиссии атопической БА.

Доказана диагностическая значимость определения индуцированной мокроты у больных интермиттирующей БА, особенно в сочетании с низкодо-зовым БПТ со специфическим аллергеном.

Доказана одинаковая эффективность и безопасность комбинированных препаратов ИГКС+ ДД|32А, применяемых двумя различными режимами (стабильного дозирования и SMART) у больных среднетяжелой и тяжелой атопической БА, в отношении достижения клинико-функционального контроля астмы и улучшения качества жизни.

Обоснована эффективность и безопасность локальных (сублингвально-го и интраназального) методов АСИТ у больных легкой атопической БА.

Обоснована необходимость комплексной оценки контроля атопической БА. Наряду с клиническими и функциональными параметрами, целесообразно оценивать интенсивность воспаления в нижних дыхательных путях с помощью неинвазивных методов, в частности, измерения NO в выдыхаемом воздухе.

Доказана целесообразность использования АСТ-теста на всех уровнях медицинской помощи больным БА, и прежде всего, врачами-терапевтами, что будет способствовать оптимизации терапии и достижению более высокого контроля болезни.

Обоснована целесообразность проведения генетического типирования Р2-адренорецепторов у больных Б А. Пациентам с B16-Arg/Arg типом р2~ адренорецептора показано применение антихолинергического или комплексного (антихолинергический+короткодействующий р2-агонист) препарата, в качестве средства для купирования приступов удушья.

Доказана полезность мониторинга уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе у больных атопической БА для определения эффективности проводимой противоастматической терапии.

Внедрение в практику

Результаты исследований внедрены в практику работы аллергологиче-ского отделения ГКБ №52 и поликлинического консультативного аллерголо-гического центра на базе ГКБ №52 г. Москвы, а также включены в материалы лекций, практических и семинарских занятий на кафедре клинической аллергологии РМАПО. По результатам исследований написаны методические рекомендации и учебные пособия для врачей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Атопическая БА доминирует в общей структуре заболевания у взрослых, характеризуясь преобладанием полисенсибилизации и легкой формы у 2/3 пациентов. Большинство больных атопической БА заболевают в детском и юношеском возрасте. Клинические фенотипы атопической Б А с ранним (до 16 лет включительно) и поздним дебютом БА различаются по полу, частоте отягощенной наследственности, вероятности формирования более тяжелой формы бронхиальной астмы с частыми обострениями.

2. Клинический фенотип атопической БА подростков мужского пола характеризуется легким интермиттирующим течением и сочетанием с аллергическим ринитом у большинства больных; нормальными функциональными показателями и наличием полисенсибилизации к различным ингаляционным аллергенам. Большинство подростков имеют высокую или среднюю степень бронхиальной гиперреактивности, несмотря на ремиссию и легкую форму болезни. Пик заболеваемости атопической БА у мальчиков приходится на возраст от 7 до 13 лет и существенно снижается после 15 лет.

3. Разработанный специфический бронхопровокационный тест двукратными разведениями аллергена, на основании расчета предполагаемой дозы аллергена по кожному специфическому титрованию, для пациентов в фазе стойкой ремиссии атопической БА и отрицательными неспецифическими БПТ, является безопасным и обладает аллергенспецифической чувствительностью.

4. Распространенность В16 Arg/Arg типа р2-адренорецептора составляет 19% у больных БА — жителей Москвы и Московской области. Наличие B16-Arg/Arg типа Рг-адренорецептора не влияет на естественное развитие БА, но определяет выраженность бронходилатаци-онного ответа на короткодействующие р2-агонисты.

5. У большинства пациентов со среднетяжелой и тяжелой неконтролируемой атопической БА возможно достижение клинико-функциональной ремиссии астмы в результате применения фармакотерапии комбинированными препаратами (ИГКС+ДДР2А) с использованием разных лечебных режимов.

6. Сублингвальная АСИТ аллергеном клещей домашней пыли и ин-траназальная АСИТ аллергоидом и водно-солевым аллергеном домашней пыли, являются эффективными и безопасными методами лечения аллергических риноконъюнктивитов и легкой формы атопической БА, обусловленных сенсибилизацией к бытовым аллергенам, позволяющими проводить лечение в домашних условиях.

7. Комплексная оценка контроля БА, включающая не только клинико-функциональные параметры, но и маркеры аллергического воспаления, позволяет проводить объективный мониторинг состояния БА и эффективности противоастматической терапии. NO в выдыхаемом воздухе является важным маркером для БА, высокочувствительным для лиц с атопической формой болезни и для пациентов со смешанным вариантом БА. Снижение NOex > 20% свидетельствует об эффективности назначенного лечения и сопряжено с высокой вероятностью достижения контроля БА.

Выводы

1. Атопическая БА составляет 78% от общего числа взрослых больных астмой. В возрастной структуре атопической БА преобладают лица юношеского и молодого возраста (66,4% больных). Тендерная характеристика атопической астмы отличается превалированием мужчин среди лиц молодого и юношеского возраста (82%), а среди пациентов старших возрастных групп — женщин (75%). Большинство пациентов (65,7%) имеют легкую форму атопической БА. Сочетание атопической БА и аллергического ринита отмечается у 98% больных, причем у 65% - АР предшествовал БА, а у 28% больных АР начался одновременно с БА.

2. Самыми распространенными аллергенами у взрослых больных атопической БА - жителей Москвы являются: домашняя пыль и клещ домашней пыли, затем (в порядке убывания) эпидермальные аллергены, пыльца деревьев, пыльца злаков, пыльца сорных трав и грибковые аллергены. Поливалентная сенсибилизация к ингаляционным аллергенам нескольких групп выявлена у подавляющего большинства больных (84%).

3. Выделены и охарактеризованы клинические фенотипы АБА взрослых, в зависимости от возраста начала болезни: АБА с ранним дебютом (до 16 лет включительно) и АБА с поздним началом (после 16 лет). Эти клинические фенотипы АБА различаются (р<0,05) по полу, частоте отягощенной наследственности и спектру причинно-значимых аллергенов. Клинический фенотип АБА с поздним дебютом характеризуется большей вероятностью формирования более тяжелой неконтролируемой астмы с частыми обострениями.

4. Уровень общего IgE сыворотки крови статистически значимо (р<0,05) коррелирует с аллергенспецифической кожной реактивностью у всех больных АБА, независимо от пола и возраста: чем шире спектр сенсибилизирующих аллергенов, тем выше общий IgE.

5. У подростков мужского пола, страдающих астмой, доминирует атопическая форма болезни (у 98% больных). Клинический фенотип атопической

259

БА подростков мужского пола характеризуется легким интермиттирую-щим течением у большинства (72%) больных; нормальными показателями ФВД (у 95,5% больных); сочетанием с аллергическим ринитом практически у всех пациентов (99%); наличием поливалентной сенсибилизации к ингаляционным аллергенам нескольких групп у 85,6% больных. Пик заболеваемости атопической БА у мальчиков приходится на возраст от 7 до 13 лет и существенно снижается после 15 лет.

6. Бронхопровокационный тест с метахолином является высокочувствительным (Se=90,2%) и специфичным (Sp=90%) методом для диагностики БА у подростков. Прогностическая ценность положительного результата (+PV) - 99,8%, а прогностическая ценность отрицательного результата (-PV) — 14,5%. Большинство подростков (53,2%) имеют высокую или среднюю степень бронхиальной гиперреактивности, несмотря на ремиссию и легкую форму болезни.

7. Разработанный алгоритм медицинского освидетельствования подростков и призывников с БА позволяет верифицировать диагноз БА на различных этапах обследования, в зависимости от полученных результатов. Для пациентов в фазе стойкой ремиссии атопической БА и отрицательными прямыми БПТ разработан специфический бронхопровокационный тест двукратными разведениями аллергена, на основании расчета предполагаемой дозы аллергена по кожному специфическому титрованию. Чувствительность данного теста зависит от вида аллергена (Se аллергена клеща домашней пыли =54,55%, Se дом. пыли =66,67%, Se пыльцевых аллергенов =88,89%).

8. У пациентов с атопической Б А в фазе стойкой ремиссии болезни отмечаются признаки субклинического аллергического воспаления в нижних дыхательных путях, проявляющегося повышенным содержанием эозинофилов и ЕСР в индуцированной мокроте, которые достоверно (р<0,05) возрастают после низкодозовой аллергенной провокации. Исследование индуцированной мокроты у больных интермиттирующей БА может служить дополнительным диагностическим методом, особенно в сочетании с низ-кодозовым БПТ со специфическим аллергеном.

9. Существенная часть больных атопической БА (43% взрослых и 56% подростков) отмечают неконтролируемое течение астмы, не получают адекватной фармакотерапии, являясь группой риска развития обострений БА. 78,5% больных атопической БА имели обострения заболевания в течение года. Результаты АСТ-тест, с помощью которого оценивали текущий уровень контроля БА, коррелируют с функциональными показателями (ОФВ1), а также степенью бронхиальной гиперреактивности, являющейся маркером аллергического воспаления в нижних дыхательных путях.

Ю.Распространенность В16 Arg/Arg типа (32-адренорецептора составляет 19% у больных БА — жителей Москвы и Московской области. Наличие В16-Arg/Arg типа (32-адренорецептора не влияет на естественное развитие БА, однако определяет выраженность бронходилатационного ответа на короткодействующие р2-агонисты. Ответ на сальбутамол у пациентов с В16 Arg/Arg типом (32-адренорецептора значимо меньше, по сравнению с пациентами, не имеющими этого типа рецептора (р=0,0038), а также по сравнению с бронхолитическим ответом на воздействие ипратропия бромида (р=0,0037).

11.Разные режимы фармакотерапии комбинированными препаратами ИГКС+ДЩ32А (САЛ/ФП в режиме стабильной дозы и ФОР/БУД в режиме SMART) являются одинаково эффективными и безопасными в отношении достижения клинико-функционального контроля и улучшения качества жизни больных среднетяжелой и тяжелой атопической БА. Применение антилейкотриенового препарата монтелукаст, в качестве монотерапии в течение 12-и недель, у больных легкой персистирующей неконтролируемой атопической БА является эффективным для достижения клинического контроля, но недостаточно эффективным для достижения контроля воспаления.

12.Сублингвальная АСИТ аллергенами смеси клещей домашней пыли фирмы «Sevapharma», Чехия является эффективным методом лечения аллергических риноконъюнктивитов и легкой формы атопической БА, обусловленных сенсибилизацией к клещу домашней пыли (у 94% больных получены отличные и хорошие результаты). Безопасность и хорошая переносимость СЛАСИТ этими аллергенами позволяет проводить лечение в домашних условиях, посещая врача аллерголога-иммунолога 1 раз в месяц.

13.Интраназальная АСИТ водно-солевым аллергеном клеща домашней пыли и аллергоидом домашней пыли является эффективным (у 79% больных -отличный эффект) альтернативным методом подкожной АСИТ, позволяющим достичь высокой общей курсовой дозы аллерговакцины (100 909 PNU при лечении аллергоидом домашней пыли) одновременно с хорошим профилем безопасности (0%- системных реакций, у 77,5% больных - локальные реакции, контролируемые антигистаминными препаратами).

14.Измерение уровня NO в выдыхаемом воздухе в комплексной оценке степени контроля атопической БА позволяет определять не только клинико-функциональные параметры, но и активность воспаления. NOex является высокочувствительным маркером для атопической БА и для пациентов со смешанным вариантом БА. Специфичность, применяемого нами метода определения NOex (NIOX MINO), составила Sp=85,7%. Чувствительность для различных этиологических форм БА составила: SeABA=73,6%; SeHABA=0%; SeABA+HABA=81,3%. NOex является чувствительным маркером ответа на противовоспалительную терапию при БА: снижение NOex > 20% свидетельствует об эффективности назначенного лечения и сопряжено с высокой вероятностью достижения контроля БА (ОШ= 3,18; ДИ:1,13-8,92, р<0,05).

Практические рекомендации

1. Тактически важным является определение возраста начала АБА с целью идентификации фенотипа ранней и поздней атопической БА. Пациенты с поздним дебютом (после 16 лет) АБА требуют пристального внимания и раннего назначения противовоспалительной базисной терапии ИГКС или ИГКС+ДДР2А.

2. Комплексное поэтапное обследование подростков и призывников с БА, включающее проведение стандартизованных бронхопровокационных тестов с гистамином или метахолином на специальном оборудовании (небу-лайзеры) с последующей оценкой функции дыхания на спирометре или плетизмографе, применяется на кафедре клинической аллергологии РМАПО и в аллергологическом отделении ГКБ№52 при медицинском освидетельствовании подростков и призывников с 2001 года. В 2003 году изданы, утвержденные комитетом здравоохранения правительства Москвы, методические рекомендации «Медицинское освидетельствование подростков и призывников с бронхиальной астмой».

3. Разработанный алгоритм медицинского освидетельствования подростков и призывников с БА, включающий проведение специфических БПТ с аллергенами по специальным показаниям, внедрен в практику работы аллер-гологического отделения ГКБ№52 (клиническая база кафедры аллергологии РМАПО) с 2007 года. Изданное в 2008 году учебное пособие для врачей «Медицинское освидетельствование подростков и призывников с бронхиальной астмой» используется в учебном процессе кафедры. Проведена школа для врачей «Бронхиальная астма у подростков» в рамках конгресса «Человек и лекарство», Краснодар, 16-18 октября 2008г.

4. Разработанный специфический бронхопровокационный тест двукратными разведениями аллергена, на основании расчета предполагаемой дозы аллергена по кожному специфическому титрованию, для пациентов в фазе стойкой ремиссии атопической БА и отрицательными неспецифическими

БПТ, рекомендуется к внедрению в практику работы аллергологических отделений, занимающихся экспертным освидетельствованием призывников

5. Метод измерения оксида азота в выдыхаемом воздухе больных бронхиальной астмой с помощью портативного прибора NIOX MTNO (Aerocrine АВ, Щвеция) внедрен в практику работы кафедры клинической аллергологии РМАПО для комплексной оценки контроля атопической БА, а также для определения эффективности проводимой противоастматической терапии у больных БА наряду с клиническими и функциональными параметрами.

6. Сублингвальная АСИТ аллергеном клещей домашней пыли («Sevapharma», Чехия) успешно используется в лечении больных аллергическим ринитом и атопической БА (в рамках клинического исследования) на кафедре клинической аллергологии РМАПО с 2006 года и может быть рекомендована в практику работы аллергологов-иммунологов, в качестве эффективного и безопасного метода АСИТ, позволяющего проводить лечение «на дому» с редкими визитами в аллергологический кабинет.

7. Успешный опыт применения интраназальной АСИТ (с 2004 г.) водно-солевыми аллергенами и аллергоидами домашней пыли у больных аллергическим ринитом и атопической БА на кафедре клинической аллергологии РМАПО позволяет рекомендовать проведение мультицентрового клинического исследования по изучению эффективности и безопасности интраназальной АСИТ водно-солевыми аллергенами и аллергоидами (НПО «Микроген», г. Ставрополь; ОАО «Биомед» им. И.И. Мечникова) с целью регистрации интраназального пути введения для этих аллерговакцин.