Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинические аспекты структурно-функциональной дестабилизации цитомембран и оценка эффективности иммуносупрессивной терапии и димефосфона у больных хроническим гломерулонефритом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.05
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинические аспекты структурно-функциональной дестабилизации цитомембран и оценка эффективности иммуносупрессивной терапии и димефосфона у больных хроническим гломерулонефритом
Направахрукописи
Гурьянова Эмилия Александровна
Клинические аспекты структурно-функциональной дестабилизации цитомембран и оценка эффективности иммуносупрессивной терапии и димефосфона у больных хроническим гломерулонефритом
14.00.05 - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Ижевск - 2004
Работа выполнена в Казанском государственном медицинском университете
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Сигитова Ольга Николаевна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Богоявленский Владимир Феоктистович доктор медицинских наук, профессор Чернышева Татьяна Евгеньевна
Ведущая организация: - Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова (Москва).
Защита диссертации состоится г. в_часов на заседании
диссертационного совета К.208.029.02 при Ижевской государственной медицинской академии (426034, г.Ижевск, ул. Коммунаров, д. 199, тел.: 52-62-01).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ижевской государственной медицинской академии.
Автореферат разослан
2004 г.
Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент
Казакова И.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Гломерулонефриты - тяжелое заболевание, поражающее преимущественно лиц трудоспособного молодого и среднего возраста [Ковальчук Д.Е., 1993] и являющееся основной причиной развития терминальной почечной недостаточности с последующей заместительной терапией программным или перитонеальным диализом, трансплантацией почки [Тареева И.Е. и соавт., 2000].
В прогрессировании гломерулонефрита значительная роль отводится механизмам активности. Активность иммунного воспаления определяет скорость прогрессирования ХГН и сроки развития ХПН. Современные терапевтические концепции, позволяющие улучшить прогноз заболевания и изменить судьбу почечных больных, строятся на базе углубленных патогенетических представлений о развитии и прогрессировании ГН [Тареева И.Е. и соавт., 2000; Мухин НА.,1997; Козловская Л.В. и соавт., 1994]. В то же время единые подходы к оценке активности заболевания до сих пор отсутствуют. Сведения в литературе о критериях активности ХГН недостаточны и часто противоречивы.
Важную роль в патогенезе ХГН занимают процессы фосфолипидной дестабилизации мембран, которые выражены в различной степени - от дестабилизации мембраны с развитием ее дисфункции до деструкции и гибели клетки в целом - и влияют на тяжесть течения и прогрессирование ГН [Жмуров В.А., 1995; Митрофанова О.В. с соавт., 1996; Сигитова О.Н. и соавт, 1996; Тареева И.Е.,1996]. Однако мембранные нарушения при ХГН изучены в зависимости от изолированных клинических симптомов ХГН: артериальной гипертензии [Жмуров В.А. и соавт., 1994], дислипидемии [Митрофанова О.В. и соавт., 1995;
, Тугушева Ф.А. и соавт., 2000], клинико-морфологической формы [Ковальчук Д.Е.,1993; Митрофанова О.В., 1994], почечной недостаточности [Чернева И.И., 1990]. Комплексный анализ взаимосвязи структурно-функциональных нарушений мембран с клинико-лабораторными и морфологическими проявлениями активности ГН отсутствует.
В большинстве работ изучаются системные проявления дезорганизации цитомембран и очень мало исследований, анализирующих дестабилизацию мембран на клеточном уровне. В то же время в единичных работах доказывается непосредственное участие мембраны эритроцитов в иммунных реакциях. Перестройка состава липидов приводит к изменению морфофункциональных свойств эритроцитов и неполноценности их мембран [Чернева И.И., 1990], что проявляется повышенной агрегацией эритроцитов с одной стороны и одной из причин формирования анемии, с другой стороны [Ишанходжаева Г.Р., 2000]. Однако работ, изучающих структурно-функциональные нарушения эритроцитарной мембраны в зависимости от фактора активности ХГН, мы не встретили. Исследования анемического синдрома у больных активным ХГН также практически отсутствуют.
Анемия у больных ХГН изучена преимущественно на стадии стойкого снижения функции почек [Паскалев Д.Н. и соавт., 2002; Kammerer J. et al., 2002] и до развития ХПН не исследована. Доказанные механизмы анемического синдрома у больных с ХПН: снижение выработки эритропоэтина, укорочение сроков жизни эритроцитов и присутствие в циркуляции ингибиторов кроветворения не до конца раскрывают патогенез этого тяжелого осложнения. Единичные работы показывают участие иммунного воспаления в генезе анемии > нефрологических больных [Кузнецов И.А., 1994; Сигитова О.Н., 1999; Keintsch-Engel R. et al.,1990; Kubanek B.,1994], что созвучно исследованиям по «анемии хронических болезней», в развитии которой ведущую роль играют иммунные механизмы [Лила A.M., 1998; Румянцев А.Г. с соавт., 2003; Scudla V. et al.,2001; Bron D. et al., 2001]. Можно предположить, что показатели красной крови косвенно отражают активность иммунного воспаления и могут служить ее индикатором, однако исследования анемического синдрома с этих позиций в области нефрологии отсутствуют. Нет исследований, изучающих характер взаимосвязи между анемией, активностью иммунного воспаления и дестабилизацией цитомембран у пациентов с активным ХГН.
Анемия - доказанный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются ведущей причиной заболеваемости и смертности у пациентов с ХПН [Томилина Н.А. с соавт.,2003; Levin A. et al., 2002]. Раннее лечение анемии у пациентов с ХГН наряду с подавлением активности воспаления позволяют улучшить показатели «почечной выживаемости» и снизить летальность в данной группе больных. Однако динамика стабилизации цитомембран под влиянием патогенетической терапии практически не исследована.
Таким образом, актуально изучение дезорганизации цитомембран эритроцитов под влиянием активности иммунного воспаления, ее взаимосвязь с системной дестабилизации мембран и возможности применения наряду с патогенетической терапией мембраностабилизаторов у пациентов активным ХГН, что и определило направление и цель предпринятого нами исследования.
Цель исследования: Оценка роли системных и клеточных структурно-функциональных нарушений мембран в патогенезе активного хронического гломерулонефрита и возможности их коррекции под влиянием иммунносупрессивной терапии и димефосфона.
Задачи исследования:
1. Изучить клинико-лабораторные и морфологические проявления активности у больных ХГН.
2. Оценить влияние иммунного воспаления на системную и клеточную структурно-функциональную дезорганизацию мембран у больных активным ХГН.
• 3. Проанализировать особенности системной и клеточной нестабильности мембран у больных ХГН в зависимости от нарушения функции почек.
4. Исследовать роль иммунного воспаления в дестабилизации цитомембран эритроцитов и в патогенезе анемического синдрома у больных ХГН.
5. Разработать дифференцированные подходы к
мембраностабилизирующей терапии при активном ХГН.
Научная новизна:
Впервые проведено комплексное изучение мембранных нарушений \ больных хроническим гломерулонефритом в фазу активности на системном (циркуляторное русло) и клеточном уровне (эритроциты): исследована дезорганизация фосфолипидного спектра и перекисного окисления липидов в крови и в моче (системная); и дестабилизация мембран эритроцитов - по показателю агрегации и осмотической стабильности эритроцитов. Доказано, что дестабилизация мембран эритроцитов зависит от фактора активности ХГН, проявляется усилением агрегации эритроцитов.
Впервые доказана возможность развития анемического синдрома при активизации первичного ГН с сохранной функцией почек. Доказана взаимосвязь нарушений фосфолипидного спектра и анемического синдрома с активностью иммунного воспаления. Развивающаяся у части больных активным ХГН анемия «активного воспаления» обратима, не связана с гемолизом эритроцитов. Изучена структура анемии «активного воспаления» у больных активным ХГН с сохранной функцией почек: она носит нормоцитарный, нормохромный характер, при нарастании активности концентрация гемоглобина в эритроците снижается.
Впервые при лечении больных активным первичным ГН доказана стабилизация мембран эритроцитов в процессе сочетанной терапии глюкокортикоидами и ДФ. Нормализация анемии происходила по мере снижения активности ХГН под влиянием иммуносупрессивной терапии.
Практическая значимость работы:
1. Показатели дестабилизации мембран отражают активность иммунного воспаления при ХГН, реализующуюся на системном и клеточном уровнях, и могут быть использованы в комплексной оценке активности ХГН, а также для контроля за эффективностью патогенетической терапии.
2. Анемический синдром, развивающийся у больных ХГН в активную фазу при сохранной функции почек, может служить дополнительным критерием активности иммунного воспаления.
3. Оптимальным методом коррекции дестабилизации цитомембран, в том числе эритроцитов, является сочетание иммуносупрессивной терапии с димефосфоном.
Положения, выносимые на защиту
1. Дестабилизация цитомембран при активном первичном ХГН зависит от активности иммунного воспаления, носит универсальный характер - выявляется на системном и клеточном уровне при всех клинико-морфологических формах ХГН.
2. Структурно-функциональные нарушения цитомембран, развивающиеся под воздействием активности иммунного воспаления в почечной ткани, проявляются фосфолипидурией, нарастанием этаноламинемии и этанолурии, гиперпероксидацией.
3. Информативным показателем дестабилизации мембран эритроцитов может быть сладж-феномен, выявляемый при субклинической активности ГН и нарастающий по мере ее повышения.
4. При активизации ХГН у части больных развивается анемический синдром. который обусловлен активностью воспаления в почечной ткани, имеет обратимый характер и нормализуется под влиянием глюкокортикоидной терапии и димефосфона по мере снижения активности ХГН.
5. Все показатели системной и клеточной дестабилизации мембран имеют острофазовый характер, нормализуются при снижении активности ХГН и могут служить дополнительными тестами оценки активности заболевания.
' Внедрение результатов исследования в практику
Метод комплексной оценки активности ГН с использованием тестов фосфолипидной дестабилизации мембран, сладж-феномена и анемического
синдрома внедрены в лечебный процесс нефрологического отделения РКБ МЗ РТ, нефрологического отделения городской больницы № 5 г. Казани. Материалы диссертации используются в преподавании темы: «Гломерулонефриты» на кафедре общей врачебной практики КГМУ.
Апробация работы
Результаты работы обсуждены и доложены на Республиканской конференции по нефрологии (г. Нижнекамск, 2002; г. Зеленодольск, 2003); Всероссийской конференции молодых ученых (г. Казань, 2004 г.), XI ежегодном международном семинаре (г.Санкт-Петербург, 2003), Республиканской конференции (г.Казань, 2004).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 159 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего в себя 302 источника (156 отечественных и 146 иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 17 таблицами, 1 рисунком, 1 клиническим примером.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования.
Комплексная оценка активности и состояния цитомембран проводилась у 106 больных (М-46; Ж=60) идиопатическим ХГН различных клинико-морфологических форм, среди которых были выделены подгруппы пациентов с клинико-лабораторными проявлениями активности ГН (72 человека: М=29; Ж=43) и больных ГН в фазу ремиссии (34 человека).
Таблица 1
Характеристика больных ХГН в фазу активности и ремиссии
Группа Активный ХГН ХГН в ремиссию Р
Показатели п=72 п =34 (М/т)
Возраст 37,9/1,8 38,3/2,3
Стаж болезни 5,6/0,1 7,9/1,4
Пол М/Ж 29/43 17/17
Клинич. формы латентная гематурическая гипертоническая нефротическая смешанная 13(18,1%) 10(13,9 %) 15 (20,8 %) 20 (27,8 %) 14 (19,4%) 10 (29,4%) 4(11,8%) 15(44,1%) 5 (14,7%) 0 (0,0%)
Морф, формы - МПГН - МГН - ФСГН 35 21(60,0%) 11(31,4%) 3 (8,6%) 8 6 (75,0%) 0 (0,0%) 2 (25,0%)
Креатинин крови (мкмол/л) 132,2418,0 161,4^2,7
Мочевина крови 8,2.49,7 9,241,0
(млмол/л)
КФ (мл/мин) 72,744,4 66,6]5,7
Подгруппы были сопоставимы по стажу болезни, возрасту, полу, функции почек (табл.1). Из таблицы видно, что начало заболевания приходится на молодой и наиболее трудоспособный возраст - 31,6640,7 года.
Критерием отбора в подгруппу больных активным ГН было появление или нарастание проявлений нефритического синдрома, нефротического синдрома, протеинурии, гематурии, СОЭ, снижение скорости КФ. В группу сравнения вошли пациенты без клинико-лабораторных признаков активности ГН. Показатели больных активным ГН сравнивали с данными больных ГН в фазу ремиссии.
Для оценки роли ХПН в дестабилизации цитомембран обследуемые больные были распределены на 2 группы: с нормальной (64 пациента: М=24; Ж=40) и сниженной функцией почек - КФ ниже 80 мл/мин (42 больных: М=22; Ж=20) (табл.2)., с уровнем мочевины и креатинина, соответственно, 8,2 ммоль/л и 144,0 мкмоль/л. Больные с анемией вследствие дефицита железа или других причин в исследование не включались. В контрольную группу вошли 24 здоровых человека,
сопоставимых по полу и возрасту с больными ХГН (М=13, Ж=11; средний возраст 31,9 ±4,7).
Таблица 2
Характеристика больных без нарушения функции почек и с ХПН
| Группы (Группа 1) Без ХПН п =64 M-hti (Группа 2) с ХПН п =42 М+m Р
Показатели
Возраст 35,3/1,9 42,1/1,9 *
Стаж болезни М/т 4,9/0.7 8,7/1,5 *
Пол М/Ж 24/40 22/20
Клиническая форма - нефротическая - гематурическая - гипертоническая - латентная - смешанная 23 (35,9%) 13 (20,4%) 10 (15,6%) 10 (15,6%) 8(12,5%) 2 (4,8%) 3(7,1%) 19 (45,2%) 13(31%) 5(11,9%)
Морф, формы - МПГН - МГН - ФСГН 21 (32,8%) 6 (9,4%) 2(3,1%) 6(14,3%) 4(9,5%) 3(7,1%)
ХПН 1 стадии ХПН 2 стадии ХПН 3 стадии - 17 (40,5%) 14(33,3%) 11 (26,2%)
Креатинин крови лмкмол/л) 76,9 4,6 236.2 28,6 • •*
Мочевина крови (млмол/л) 0,3 12,7 1,0
КФ (мл/мин) 93.9 3,6 39.2 2,6
Всем больным ХГН проводилось обследование, включающее клинико-лабораторные данные, показатели иммунитета, белкового и липидного метаболизма, функции почек. Проводилась гистоморфологическая оценка активности и склероза полуколичественным методом [В.А.Смирнов, В.В. Козлов, 1998] в модификации Краснова Т.Н. [1991] с подсчетом ИА и ИС в баллах.
Изучалось состояние микроциркуляции методом конъюнктивальной биомикроскопии наружного угла глаза. По качественно-количественной бальной системе [Волковым B.C. и соавт. 1976] рассчитывался КИ1, отражающий периваскулярные, КИ2 - сосудистые, КИЗ (сладж-феномен)- внутрисосудистые изменения.
Системная дезорганизация мембран оценивалась по уровню ФЛ в моче и их метаболитов - ЭА - в моче и крови, состоянию ПОЛ (МДА крови, ГП). Количественное определение свободного этаноламина в крови (мг%) и моче (мг/сутки) осуществляли по реакции с бензохиноином в модификации Барсегяна Г.В.[1965], липоидного фосфора в моче (ед/мл) - по методике биотеста «Лахема». Уровень МДА крови (мкмоль/л) определялся в реакции с тиобарбитуровой кислотой, содержание гидроперекисей липидов в плазме крови (ед/мл) -спектрофотометрически.
Дезорганизация клеточных мембран изучалась на модели эритроцита по сладж-феномену, осмотической резистентности. Клинический анализ крови проводился автоцитометрическим методом с определением гематокрита. количества ретикулоцитов (%), среднего содержания гемоглобина в эритроците (пкг), средней концентрации гемоглобина в эритроците (г/л), объема эритроцита (дл), процента анизоцитоза эритроцитов ( %).
Статистическая обработка материала выполнена на компьютере с помощью программы Excel 2000 методом вариационной статистики с подсчетом средней арифметической, средней ошибки и достоверной разницы по критерию Стьюдента, с использованием корреляционного анализа.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При клиническом обследовании 72 больных ХГН у 26 человек (36,1%), активность ГН проявилась нефритическим синдромом, у 15 (20,8%) -нефротическим и у 31 (43,1%) - появлением или нарастанием изолированной протеинурии - 12 больных (16,7%), изолированной гематурии - 11 (15,3%), протеинурии в сочетании с гематурией -8(11,1%). Повышение САД выше 140 и ДАД выше 90 мм рт.ст. зафиксировано, соответственно, у 54,2% и 55,6% пациентов. При всех вариантах течения активного ХГН (рис.1): повышалась суточная протеинурия, эритроцитурия, СОЭ, CRB, снижался удельный вес мочи. ИА и ИС у больных активным ХГН были достоверно выше, чем у пациентов в ремиссию.
Рис.1 Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика активности у больных ХГН
Иммунные сдвиги проявлялись снижением ФА (с 73,0%+1,4 до 68,4%+1,4; р<0,05), НСТ-сп. (с 16,4%+1,4 до 6,3%±0,7; р<0,001) и НСТ-инд. (с 73,4%±1,0 до 61,8%+2,3; р<0,001), повышением ФЧ (с 3,5+0,1 до 4,5+0,3; р<0,001), снижением концентрации в крови иммуноглобулинов всех классов (р<0,01) и ЦИКов (с 211у.е.+16,1 до 138,0у.е.+11,3; р<0,001) по сравнению с ремиссией. Можно предположить, что уменьшение в плазме уровня иммунноглобулинов и ЦИКов обусловлено их усиленным потреблением в очаге иммунного воспаления в почке.
Нарушения белкового обмена при активном ГН проявлялись снижением общего белка крови (р<0,001), альбуминов (с 54,6%+0,4 до 47,4%+0,7; р<0,001), диспротеинемией за счет повышения белков острой фазы: альфа-2- фракции иммунноглобулинов (р<0,001). Нарушения липидного обмена выражались в увеличении общего холестерина (с 5,2 и
доли липидов низкой плотности: ТГл (с р<0,001), бета-ЛП(с 61,6 ед+2,4 до 80,9 ед+5,3; р<0,001).
Таким образом, у больных ХГН в фазу активности наряду с клиническими проявлениями отмечаются выраженные сдвиги лабораторных показателей, иммунитета, белкового и липидного метаболизма.
У больных ХГН в клинико-лабораторную ремиссию сохранялась субклиническая активность иммунного воспаления, проявляющаяся в нарушениях гуморального иммунитета (повышенные уровни ]^М;
сниженная концентрация ^в, фагоцитоза). Сохранялись сдвиги метаболизма белков - снижение общего белка, альбуминов и гиперлипидемия - повышение холестерина, бета-ЛП и ТГл крови.
Одновременно с активизацией ХГН развивается системная дестабилизация цитомембран (рис.2): нарастание свободного ЭА в крови (с 26,8 мг%±1,1 до 30,3 мг%±0,6; р<0,01) и моче (с 60,9мг/сут±7,8 до 103,7мг/сут±8,8; р<0,001), что отражает процессы дестабилизации внутреннего слоя цитомембран. Также в моче в период обострения появляются ФЛ (1,3 мг/мл±0,3), которые отсутствуют в моче здоровых лиц, а в фазу ремиссии ГН их содержание незначительно (0,06 мг/мл±0,03; р<0,001). Однонаправленные сдвиги клеточной дестабилизации с клиническими и лабораторными показателями активности позволяют считать их информативными показателями активности ХГН. У больных ХГН в фазу обострения повышались в крови уровни ГП (с 6,2 ед/мл±0,5 до 9,6 ед/мл±0,4; р<0,001) и МДА (с 3,2 мкмоль/л±0,3 до 5,2 мкмоль/л±0,6; р<0,001), что указывает на интенсификацию ПОЛ.
ФЛ 1,3***
Рис.2 Оценка дестабилизации цитомембран у больных активным ХГН и в ремиссию
При изучении состояния цитомембран у больных ХГН в зависимости от функции почек (рис.3) оказалось, что на ранней стадии ХПН клеточная дестабилизация усиливается недостоверно, т.е., начальное снижение функции почек существенно не влияет на стабильность клеточных мембран. Интенсивность ПОЛ также достоверно не нарастает.
фл 1.3
Рис.3 Анализ состояния цитомембран у больных ХГН без нарушения функции почек и с ХПН
Анализ дестабилизации клеточной мембраны эритроцита (рис.4) показал, что при активном ХГН она не достигает степени цитолиза (не приводит к гемолизу эритроцитов), поскольку общий билирубин сыворотки, ретикулоциты, минимальный и максимальный гемолиз не нарастают. В активную фазу ХГН увеличивается сладж эритроцитов с 3,0 баллов±0,3 до 3,9 балла±0,2 (р<0,01). Учитывая зависимость сладжа эритроцитов от нарушения поверхностной архитектоники их мембран и наличие у больных активным ХГН системной дестабилизации цитомембран, можно предположить, что эти изменения отражают дезорганизацию мембраны эритроцита. Таким образом, сладж-феномен можно рассматривать как показатель нестабильности эритроцитарной мембраны и использовать в качестве дополнительного высокочувствительного теста активности воспаления.
Все показатели конъюнктивальной биомикроскопии у больных ХГН в ремиссию превышали показатели здоровых (р<0,001), что указывает на нарушения микроциркуляции, сохраняющиеся у больных неактивным ХГН.
-
Мш гемолиз Мах гемолиз № Сладж эрит.
□ Здоровые 1 Ремиссия □ Активность
Рис.4 Анализ клеточной дестабилизации цитомембран эритроцитов у больных активным и неактивным ХГН
Достоверное повышение сладжа эритроцитов в ремиссию ХГН (3,0 балла±0,3) по сравнению с контролем (0,1 балл±0,01; р<0,001) свидетельствует о дестабилизации мембраны эритроцитов. Это согласуется с полученными нами данными о сохранении в ремиссию субклинической активности ХГН, а также с литературными данными с том, что изменения микроциркуляции у больных ХГН возникают на доклиническом этапе заболевания и нормализуются позже клинико-лабораторных показателей [Троцюк В.В. и соавт.,1982].
Исследование мембран эритроцита у больных ХГН при сниженной функции почек (рис.5) показало, что гемолиз на ранних стадиях ХПН не выявлен. На стадии начальной почечной недостаточности выявлено уменьшение количества ретикулоцитов с 5,2%±0,4 до 4,2%±0,2 (р<0,05), что говорит о снижении пролиферативной активности костного мозга. При анализе биомикроскопии у больных ХГН со сниженной функцией почек возрастали сосудистые изменения с 6,0 баллов+0,4 до 8,1 баллов+0,4 (р<0,001). Сладж-феномен эритроцитов достоверно не увеличивался. Следовательно, ХПН на
ранних стадиях не оказывает выраженного дестабилизирующего влияния на эритроцитарную мембрану в отличие от активности воспаления.
8,5
Мш гемолиз Мах гемолиз ЗД Сладж эрит,
а Здоровые ИХПН РБез ХПН
Рис.5 Анализ клеточной дестабилизации цитомембран эритроцитов у больных с нормальной функцией почек и с ХПН.
Корреляционный анализ дестабилизации цитомембран (рис.6) показал положительную взаимосвязь между нарастанием уровня ФЛ и показателями воспаления (СОЭ: г=0,30*, ^ А: г=0,43") и отрицательную - с эритроцитами крови (г= -0,42*). ЭА мочи и крови коррелируют с активностью воспаления, а этанолурия - со снижением гемоглобина (г=-0,32 ), что позволяет предположить роль дестабилизации мембран в снижении гемоглобина при активном ХГН.
По полученным нами цитомембран в снижении гемоглобина у больных ХГН в активную фазу, данным у 7% активным ХГН без нарушения функции почек выявляется нормохромная анемия, не обусловленная дефицитом железа или гемолизом. В фазу активности снижался уровень гемоглобина с 13,0±0,3г% до 11,9±0,3 г% (р<0,05); уменьшалось среднее содержание (МСН) и средняя концентрация гемоглобина в эритроците (МСНС) соответственно с 29,2+0,9 до 26,2±0,3 пкг (р<0,001) и с 375,5±.5,5 до 327,5+6,4 г/л (р<0,001). Ретикулоциты, цветовой показатель, объем эритроцита и процент анизоцитоза (КО^
Корреляция тестов клеточной дестабилизации с показателями активности ГН.
оставались в пределах нормальных значений (рис. 7). Выявленная анемия обратима и нормализуется при снижении активности ХГН. Следовательно, ее можно связать с активностью воспаления в почечной ткани и, предположительно, с обратимым дефицитом эритропоэтина.
Рис.7 Особенности анемического синдрома у больных активным ХГН
Динамика клинико-лабораторных показателей активности иммунного воспаления, тестов системной и клеточной дестабилизации цитомембран, анемического синдрома изучалась в трех группах: под влиянием димефосфона (I группа), глюкокортикостероидов и/или цитостатиков (2 группа) и иммуносупрессивной терапии и димефосфона (3 группа).
Показатели изучались в динамике (до лечения и в процессе лечения - через 2 недели, через 1 и 3 месяца). Больные одновременно с патогенетической терапией получали при необходимости гипотензивные и мочегонные препараты. ДФ при моно- и сочетанной терапии больным активным ГН назначали в течение 8-12 недель по 50 мг/кг в виде 15% раствора перорально или внутривенно. Дозы циклофосфана и/или преднизолона и продолжительность терапии были общепринятыми.
' Монотерапию ДФ получали 19 больных (1 группа), традиционную терапию преднизолоном и/или циклофосфаном - 39 больных (2 группа). В 3-ю группу (14 человек) вошли больные, получавшие сочетанную терапию ДФ вместе с преднизолоном и/или циклофосфаном.
Сравниваемые группы были сопоставимы по полу, возрасту, проценту больных с ХПН и однородны по соотношению клинико-морфологических форм.
При монотерапии ДФ улучшение самочувствия и положительная динамика клинико-лабораторных проявлений активности ГН достигнута у 16 больных из 19 (84,2%), эффект отсутствовал у 2 больных (10,5%) и у 1-го больного был сомнительным (5,3%). Положительная динамика выявлена у всех пациентов при латентной, гематурической формах; эффект отсутствовал при нефротической форме у 1-го больного, при гипертонической - у 2-х..
При иммуносупрессивной терапии положительный результат имел место у 35 из 39 больных (89,7%), отсутствовал у 4 больных (10,3%). В группе с сочетанной терапией снижение активности ГН выявлено у всех больных (100%).
Динамика показателей суточной протеинурии, эритроцитурии, СОЭ представлена на рис.8.
Рис.8 Динамика клинико-лабораторных проявлений активности у больных активным ГН при монотерапии ДФ (I гр.), ПЗ и/или ЦФ (II гр.) и сочетанной терапии ДФ и ПЗ и/или ЦФ (III гр.)
При анализе динамики клеточной дестабилизации оказалось, что ФЛ мочи в 1-ой группе снижаются через 2 нед до 25,7% (Р<0,05), через 3 мес. до 5,7% (Р<0,01). При иммуносупрессивной и сочетанной терапии снижение ФЛ происходит к 3 мес. до 9,2% (Р<0,01) во 2-ой группе и до 7,1% (Р<0,05) - в 3-ей. Однако, во всех группах через 3 мес. уровень ФЛ мочи остается выше уровня контроля (Р<0,05), что говорит о продолжающейся деструкции мембран, обусловленной, по-видимому, субклинической активностью ГН. В процессе лечения всеми методами прослеживается тенденция к снижению ЭА мочи, однако достоверного его снижения не зарегистрировано.
Уровень МДА крови в процессе лечения снижается при терапии ДФ через 1 мес. до 62,5% (Р<0,001), в 3-ей группе - через 1 мес. до 62,7 % (Р<0,05), через
3 мес. - до 64,7% (Р<0,05). Снижения МДА при проведении иммуносупрессивной терапии не выявлено. Следовательно, монотерапия димефосфоном и сочетанная с иммуносупрессивной, оказывают больший эффект, чем изолированная иммуносупрессивная терапия.
Таким образом, ДФ достоверно снижает уровень фосфолипидурии и обладает большим мембраностабилизирующим эффектом, чем иммуносупрессивная терапия. Монотерапия ДФ и сочетанная с ГКС и/или ЦС обладают сопоставимым эффектом (по уровню МДА).
Величина сладж-феномена в 1-ой и 2-ой группах уменьшается к 3 мес. почти в одинаковой степени - соответственно, до 76,9% (Р<0,05) и 79,8% (Р<0,01). Наиболее значительный эффект достигается при сочетанной терапии по сравнению с монотерапией ДФ или иммуносупрессивными препаратами. Следовательно, можно говорить о наибольшем стабилизирующем влиянии на мембрану эритроцита сочетанной терапии.
В процессе лечения положительная динамика анемического синдрома наблюдалась не во всех группах. В целом, в группе, получающей монотерапию ДФ нормализации показателей «красной крови» не происходило; у данных пациентов намечалась тенденция к увеличению числа эритроцитов с
2--
О --.-•
дотерап 4над 8 над 12нед
Рис.9 Динамика эритроцитов крови под влиянием терапии
3,5±0,1х1012/л до 4,1±0,4 х1012/л. Однако, у 31,6 % пациентов первой группы выявлено достоверное повышение содержания в крови эритроцитов и
гемоглобина одновременно со снижением показателей активности ХГН.
У больных, получавших иммуносупрессивную терапию, наблюдалась достоверная положительная динамика эритроцитов с 3,7х1012 ±0,2 до 4,3х1012±0,2 (р<0,05). У больных третьей группы в течение 3 месяцев отмечалась положительная динамика эритроцитов с 3,6х1012±0,1 до 4,4х1012±0,2 наряду с нормализацией активности иммунного воспаления.
Таким образом, монотерапия ДФ может быть рекомендована в лечении малоактивных форм (латентной, гематурической), но не оправдана в отношении высокоактивных форм ХГН. ДФ может применяться у больных, имеющих противопоказания и/или резистентность к традиционной терапии ГКС. Но преимущественное влияние на стабилизацию мембран клеток периферической крови, в частности, эритроцитов, оказывает сочетанная терапия традиционными иммуносупрессорами вместе с ДФ, которая уменьшает проблему резистентности к терапии.
Коррекция показателей гемоглобина и эритроцитов у больных активным ХГН под влиянием иммуносупрессивной и мембраностабилизирующей терапии свидетельствует об обратимом характере анемии у больных активным ХГН Стабилизация мембран эритроцитов одновременно с показателями иммунных, метаболических и микроциркуляторных нарушений говорит о патогенетической роли иммунного воспаления в развитии анемии у больных ХГН в активную фазу.
Выводы:
1. У пациентов активным ХГН в активную фазу развивается дестабилизация цитомембран, выявляющаяся на системном и клеточном уровнях.
2. Структурно-функциональные нарушения цитомембран, развивающиеся под воздействием активности воспаления в почечной ткани, проявляются гиперпероксидацией, фосфолипидурией и нарастанием в крови и моче свободного этаноламина.
3. Информативным показателем дестабилизации мембран является сладж-феномен, выявляемый при субклинической активности ГН и нарастающий по мере ее повышения.
• 4. Показатели системной и клеточной дестабилизации цитомембран имеют острофазовый характер и могут служить тестами оценки активности ГН.
5. Нарушение функции почек на начальной стадии не усугубляет дестабилизацию цитомембран.
• 6. У части пациентов с активным ХГН с сохранной функцией почек развивается нормохромная анемия, коррелирующая с активностью ХГН, которая имеет обратимый характер и нормализуется под влиянием патогенетической терапии по мере снижения активности ХГН.
7. Сочетанная терапия иммуносупрессивными препаратами и ДФ позволяет уменьшить частоту гормонорезистентности у больных ХГН.
Практические рекомендации:
1. В комплексную оценку активности ХГН включить исследование тестов дестабилизации цитомембран - этаноламина в крови и моче, фосфолипидурии, сладжа эритроцитов.
2. Использовать показатели анемического синдрома - снижение гемоглобина, эритроцитов, средней концентрации гемоглобина в эритроците - в качестве дополнительного критерия активности ХГН.
. 3. Оценивать показатели гемоглобина и эритроцитов для раннего выявления анемии у больных активным ХГН.
4. Использовать в комплексном лечении больных активным ХГН наряду с иммуносупрессивной терапией димефосфон.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Оценка роли фосфолипидной дестабилизации цитомембран в развитии анемии у больных хроническим гломерулонефритом без нарушения и с нарушением функции почек / О.Н. Сигитова, А.Н. Максудова, Э.А. Гурьянова,
Р'.З. Давлетшина // Сборник трудов X Санкт-Петербургского нефрологического семинара. - СПб: Фолиант, 2002г. - С.202-203.
2. Оценка роли структурно-функциональных нарушений цитомембран в патогенезе анемии у больных хроническим гломерулонефритом / О.Н.Сигитова, Э.А.Гурьянова, Е.И. Митрофанова, О.Ю. Фахрутдинова // Материалы научно-практической конференции, посвященной 40-летию ЦНИЛ. - Казань, 2002г. - С.94-95.
3. Диагностика и оптимизация лечения анемического синдрома при хронических гломерулонефритах / О.Н.Сигитова, Э.А.Гурьянова, Р.З.Давлетшина и др. // Современные проблемы развития регионального здравоохранения: Сб. научных трудов, посвященных 50-летию РКБ МЗ РТ. -Казань. - «Арт-кафе», 2003. -С.229-230.
4. Сигитова,О.Н. Мембранные аспекты патогенеза анемии при хроническом гломерулонефрите / О.Н. Сигитова, Э.А.Гурьянова // Материалы научно-практической конференции «Нефрология и диализ». - СПб, 2003г. - С. 251.
5. Клеточно-воспалительные механизмы и методы их оценки при активном/прогрессирующем гломерулонефрите / О.Н. Сигитова, Э.А. Гурьянова, А.Г. Щербакова, Г.М. Субаева // Каз.мед.ж. - 2004. - №2. - С. 106110.
6. Анализ стабильности цитомембран эритроцитов у больных хроническим гломерулонефритом в зависимости от активности иммунного воспаления и функции почек / Э.А.Гурьянова, О.Н.Сигитова, АГ.Щербакова и др. // Сб.трудов XII ежегодного нефрологического семинара 15-18 июня 2004. - С-Пб.:Фолиант, 2004. - С.35.
7. Функция левого желудочка у больных хроническим гломерулонефритом с хронической почечной недостаточностью / А.Г.Щербакова, О.Н.Сигитова, Е.И.Митрофанова и др. // Сб.трудов XII ежегодного нефрологического семинара 15-18 июня 2004.- С-Пб.: Фолиант, 2004. - С.81-82.
8.Гурьянова, Э.А. Анализ микроциркуляции и функции цитомембран при активном и неактивном гломерулонефрите / Э.А.Гурьянова, О.Н.Сигитова // Молодые ученые в медицине: Тезисы докладов IX Всероссийской научно-практической конференции. - Казань: «Карпол», 2004. - С. 103.
Список сокращений Бета-ЛП - бета-липопротеиды ГКС - глюкокортикостероиды ГН - гломерулонефрит ГП - гидроперекиси ДФ - димефосфон • ИА - индекс активности ИС - индекс склероза КФ - клубочковая фильтрация МДА - малоновый диальдегид
МПГН - мембрано-пролиферативный гломерулонефрит МГН - мембранозный гломерулонефрит ПОЛ - перекисное окисление липидов ТТл - триглицериды ФА - фагоцитарная активность . ФЛм. - фосфолипиды мочи
ФСГС - фокальносегментарный гломерулослероз
ФЧ - фагоцитарное число
ХГН - хронический гломерулонефрит
ХПН - хроническая почечная недостаточность
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
ЦС - цитостатики
ЭА кр.,м. - этаноламин крови, мочи Ш - гематокрит . Rt - ретикулоциты
^ - иммуноглобуллины
Отпечатано в 000 «Печатный двор». Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207 Тел.72-74-59,41- 76-41,41-76-51. Лицензия ПД№7-0215 от 01.11.01 Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 03.11.2004г. Усл. п.л 1,5. Заказ № К-2178. Тираж 100экз Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать -ризография.
№22627
РНБ Русский фонд
2005-4 18055
Оглавление диссертации Гурьянова, Эмилия Александровна :: 2004 :: Ижевск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
ГЛАВА 2 . ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.
ГЛАВА 3 . МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. Общеклшшческие методы исследования.
3.2. Лабораторные клинические методы исследования крови, мочи
3.3. Биохимические методы оценки белкового, липидного, пигментного обмена и гемостаза.
3.4. Оценка иммунного статуса.
3.5. Анализ состояния цитомембран: исследование фосфолипидов крови, мочи; перекисного окисления липидов; осмотической резистентности эритроцитов, сладж-феномен.
3.6. Гистоморфологическое исследование нефробиоптата.
3.7. Оценка состояния микроциркуляции.
3.8. Исследование функционального состояния почек.
3.9. Ультразвуковое исследование почек.
3.10.Статистическая обработка материала.
ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. Оценка структурно-функциональной дестабилизации цитомембран у больных хроническим гломерулонефритом.
4.1. Оценка системной дестабилизации цитомембран в зависимости от активности хронического гломерулонефрита.
4.1.1. Комплексная клинико-лабораторная, морфологическая оценка активности гломерулонефрита.
4.1.2. Дестабилизация фосфолипидов цитомембран и состояние перекисного окисления липидов у больных активным и неактивным хроническим гломерулонефритом.
4.2. Исследование состояния цитомембран у больных хроническим гломерулонефритом в зависимости от функции почек.
4.2.1. Анализ изменений фосфолипидов крови и мочи у больных хроническим гломерулонефритом без нарушения и с нарушением функции почек.
4.2.2. Анализ перекисного окисления липидов крови у больных хроническим гломерулонефритом без нарушения и с нарушением функции почек
4.3. Анализ клеточной дестабилизации цитомембран эритроцитов у больных хроническим гломерулонефритом.
4.3.1. Исследование осмотической резистентности цитомембран эритроцитов и микроциркуляции в активную и неактивную фазы хронического гломерулонефрита.
4.3.2. Оценка осмотической резистентности цитомембран эритроцитов и микроциркуляции у больных хроническим гломерулонефритом без нарушения и с нарушением функции почек.
4.3.3. Оценка взаимосвязей тестов системной и клеточной дестабилизации цитомебран с показателями активности гломерулонефрита.
4.3.4. Изучение структуры и механизма нарушений цитомебран эритроцитов у больных хроническим гломерулонефритом (структура анемического синдрома).
4.4. Анализ состояния цитомембран под влиянием иммунносупрессивной терапии и димефосфона.
4.4.1. Оценка активности воспаления.
4.4.2. Динамика стабилизации показателей фосфолипидов и мембран эритроцитов в процессе патогенетической терапии.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Гурьянова, Эмилия Александровна, автореферат
Актуальность проблемы
Гломерулонефриты являются основной причиной развития терминальной почечной недостаточности, требующей заместительной терапии программным и перитонеальным диализом, трансплантацией почки [Тареева И.Е. и соавт., 2000]. В прогрессировании ХГН значительная роль отводится механизмам активности. Активность иммунного воспаления определяет скорость прогрессирования ХГН и сроки развития ХПН. Современные терапевтические концепции, позволяющие улучшить прогноз заболевания и изменить судьбу почечных больных, строятся на базе углубленных представлений о механизмах происхождения и прогрессирования ГН [Тареева И.Е. и соавт., 2000; Мухин H.A., 1997; Козловская JI.B. и соавт., 1994]. В то же время единые подходы к оценке активности заболевания до сих пор отсутствуют. Сведения в литературе о критериях активности ХГН недостаточны и часто противоречивы.
В настоящее время в развитии и прогрессировании ХГН придают значение иммунным и неиммунным факторам. Иммунное воспаление, играющее основную роль на начальных этапах развития и прогрессирования ГН, реализуется посредством иммунокомплексного или антительного механизмов [Тареева И.Е. и соавт., 2000; Сигитова О.Н., 2001].
Важную роль в патогенезе ХГН занимают процессы фосфолипидной дестабилизации мембран [Тареева И.Е. и соавт., 2000; Тугушева Ф.А. и соавт., 1994]. Структурно-функциональные нарушения липидной фазы мембран различной степени выраженности - от дестабилизации мембраны с развитием ее дисфункции до деструкции и гибели клетки в целом - влияют на тяжесть течения и прогрессирование ГН [Вельтищев Ю.Е., 1984; Гринштейн Ю.И., 1996; Жмуров В.А., 1995; Митрофанова О.В., Куликова А.И, 1996; Сигитова О.Н. и соавт, 1996; Тареева И.Е.,1996].
Мембранные нарушения при ХГН в большинстве работ изучаются в зависимости от клинико-морфологической формы ГН [Ковальчук Д.Е.,1993; Митрофанова О.В., 1994] или его отдельных клинических симптомов: артериальной гипертензии [Жмуров В.А. и соавт., 1994], дислипидемии [Митрофанова О.В. и соавт., 1995; Тугушева Ф.А. и соавт., 2000]. Оценивается роль почечной недостаточности в дестабилизации цитомембран [Чернева И.И., 1990]. Однако отсутствует комплексный анализ взаимосвязи выявленных структурно-функциональных нарушений мембран с клинико-лабораторными и морфологическими проявлениями активности ГН. В то же время Болокадзе Н. с соавт., [2002] показывают, что повышение содержания в мембране эритроцитов продуктов ПОЛ сопровождается усилением их агрегации, из чего можно предположить участие активности иммунного воспаления в структурной дестабилизации мембран при ХГН.
В большинстве работ изучаются системные проявления дезорганизации цитомембран и очень мало исследований, анализирующих дестабилизацию мембран на клеточном уровне. В то же время в единичных работах доказывается непосредственное участие мембраны эритроцитов в иммунных реакциях, реализация которых при ХГН нарушена.
Изменение функциональных свойств клеточной мембраны в данном случае является проявлением иммунокомплексной патологии [Рахов Д.А.; 1992]. Чернева И.И. [1990] показывает, что перестройка состава липидов приводит к изменению морфофункциональных свойств эритроцитов, способствуя усилению их гиперагрегации. Ишанходжаева Г.Р. [2000] расценивает повышенную агрегационную активность циркулирующих эритроцитов при диабетической нефропатии как проявление неполноценности клеток «красной крови», отражающей нарушения их архитектоники. По ее мнению, неполноценность эритроцитарной мембраны является одной из причин формирования анемии.
В единичных исследованиях других авторов также прослеживается взаимосвязь структурных нарушений эритроцитарных мембран с анемией. [Митрофанова О.В. и соавт. 1995]. Дестабилизация эритроцитарной оболочки сопровождается изменением упаковки в эритроцитах гемоглобина и становится, вероятно, одним из важных факторов развития анемии у больных ХГН [Чернева И.И., 1990]. Яковлева Е.В. [1992] указывает, что у больных с терминальной ХПН степень дестабилизации цитомембран эритроцитов становится значимым фактором прогрессирования анемии.
Таким образом, литературные данные свидетельствуют, что у больных ХГН наблюдается дестабилизация мембран эритроцитов; существуют косвенные указания на ее взаимосвязь с активностью иммунного воспаления с одной стороны, и развитием анемии у данной категории больных с другой стороны. Однако работ, изучающих структурно-функциональные нарушения эритроцитарной мембраны в зависимости от фактора активности ХГН, нам не встретилось. Исследования анемического синдрома у больных активным ХГН также практически отсутствуют.
Анемия у больных ХГН изучена преимущественно на стадии стойкого снижения функции почек [Паскалев Д.Н. и соавт., 2002; Kammerer J. et al., 2002] и традиционно связывается с относительным и абсолютным дефицитом эндогенного ЭПО [Тареева И.Е.,2000; Козловская JI.B. и соавт., 2004; Бирюкова JI.C.c соавт., 2003; Блейк П.Г., 2000; Popovic М., 1999], укорочением сроков жизни эритроцитов и присутствием в циркуляции ингибиторов кроветворения [Гуревич К.Я., 2001; Del Vecchio L.F., 2001]. В то же время анемия у больных ХГН с сохранной функцией почек не исследована.
Указанные традиционные механизмы анемического синдрома у больных ХГН на стадии ХПН не до конца раскрывают патогенез данного тяжелого осложнения. Существуют единичные работы, в которых авторы доказывают участие маркеров иммунного воспаления - цитокинов ИЛ-1 бета и ФНО-альфа - в генезе анемии у нефрологических больных [Keintsch-Engel R. et al.,1990; Kubanek В.,1994; Кузнецов И.А., 1994]. В работе Сигитовой О.Н. [1999] указывается на достоверную корреляцию между снижением гемоглобина и клинико-лабораторными и морфологическими показателями активности ХГН. Однако нет комплексных исследований, изучающих характер взаимосвязи между анемией, активностью иммунного воспаления и дестабилизацией цитомембран у пациентов с ХГН.
С другой стороны, в работах, посвященных патогенезу заболеваний, также связанных с иммунными нарушениями, указывается на снижение эритроцитов и гемоглобина в результате активности иммунного воспаления. Доказана взаимосвязь иммунного воспаления с анемией при ревматоидном артрите [Лила A.M., 1998; Papadaki Н.А. et al.,2002; Kivivuori S.M. et al., 2000; Silverberg D.S. et al, 2001], СКВ [Mavragani C.P. et al.,2003], при гнойных инфекциях [Means R.T., 2000] и воспалительных заболеваниях кишечника [Mickisch О. et al., 2002; Schappi M.G. et al., 2001; Valderrama Rojas M. et al.,2003; Tilg H. et al., 2002].
Анемия при этом является так называемой «анемией хронической болезни», ведущую роль в развитии которой играют иммунные механизмы. В частности, вырабатывается повышенное количество провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа и бета, ИЛ-1, интерферона-гамма), что приводит к неадекватной продукции ЭПО, укорочению периода жизни эритроцитов и нарушенной мобилизации запасов железа из депо [Лила A.M., 1998; Румянцев А.Г. с соавт., 2003; Scudla V. et al., 2001; Bron D. et al., 2001]. Степень тяжести анемии при хронических болезнях коррелирует с активностью воспалительного процесса [Лила A.M., 1998; Means R.T.Jr., 1999, 2000; Weiss G., 1999; Abramson S.D. et al., 1999].
С учетом доказанной роли иммунного воспаления в патогенезе анемии хронических заболеваний, можно предположить, что показатели «красной крови» косвенно отражают активность иммунного воспаления и могут служить ее индикатором. Однако исследования анемического синдрома с этих позиций в области нефрологии отсутствуют. Анемия - доказанный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются ведущей причиной заболеваемости и смертности у пациентов с ХПН [Томилина H.A. с соавт.,2003; Екард К.У., 2000; Locatelli F. et al.,2001; Butler K.G.,2002; Levin A. et al., 2002]. Анемия и связанная с ней ГЛЖ начинают развиваться задолго до терминальной стадии почечной недостаточности [Valderrabano F.et al.,2001]. В то же время раннее лечение анемии у этих пациентов может предотвратить или задержать появление сердечно-сосудистых осложнений [London G.,2001].
Таким образом, раннее выявление и лечение анемии у пациентов с ХГН наряду с подавлением активности воспаления позволяют улучшить показатели «почечной выживаемости» и снизить летальность в данной группе больных.
Однако мембранные нарушения эритроцитов у больных ХГН под влиянием иммунного воспаления, взаимосвязь клеточных мембранных нарушений с их системной дестабилизацией, проявляющейся нарушениями фосфолипидного обмена, активизацией перекисного окисления липидов недостаточно изучены; также мало исследована динамика стабилизации цитомембран под влиянием патогенетической терапии.
В связи с этим представляет интерес изучение дезорганизации цитомембран эритроцитов под влиянием активности иммунного воспаления, взаимосвязь с системной дестабилизаций мембран, происходящей при активном ХГН и возможности применения мембраностабилизирующей терапии.
Цель исследования Оценка роли системных и клеточных структурно-функциональных нарушений мембран в патогенезе активного хронического гломерулонефрита и возможности ее коррекции под влиянием иммунносупрессивной терапии и димефосфона.
Задачи исследования
1. Изучить клинико-лабораторные и морфологические проявления активности у больных ХГН.
2. Оценить влияние иммунного воспаления на системную и клеточную структурно-функциональную дезорганизацию мембран у больных активным ХГН
3. Проанализировать особенности системной и клеточной нестабильности мембран у больных ХГН в зависимости от нарушения функции почек.
4. Исследовать роль иммунного воспаления в дестабилизации цитомембран эритроцитов и в патогенезе анемического синдрома у больных ХГН
5. Разработать дифференцированные подходы к мембраностабилизирующей терапии при активном ХГН.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное изучение мембранных нарушений у больных хроническим гломерулонефритом на системном (циркуляторное русло) и клеточном уровне (эритроциты): исследована дезорганизация фосфолипидного спектра и перекисного окисления липидов в крови и в моче (системная); и дестабилизация мембран эритроцитов - по показателю агрегации и осмотической стабильности эритроцитов. Доказано, что дестабилизация мембран эритроцитов зависит от фактора активности ХГН, проявляется усилением агрегации эритроцитов.
Впервые доказана возможность развития анемического синдрома при активизации первичного ГН с сохранной функцией почек. Доказана взаимосвязь нарушений фосфолипидного спектра и анемического синдрома с активностью иммунного воспаления. Развивающаяся у части больных активным ХГН анемия «активного воспаления» обратима, имеет иммуновоспалительный генез, не связана с гемолизом эритроцитов, а, предположительно, обусловлена обратимым дефицитом эритропоэтина, развивающимся при активности иммунного воспаления в почечной ткани. Изучена структура анемии «активного воспаления» у больных активным ХГН с сохранной функцией почек: она носит нормоцитарный, нормохромный характер, при нарастании активности концентрация гемоглобина в эритроците снижается.
Впервые при лечении больных активным первичным ГН доказана стабилизация мембран эритроцитов в процессе сочетанной терапии глюкокортикоидами и ДФ. При развитии анемического синдрома нормализация анемии происходила по мере снижения активности ХГН под влиянием иммуносупрессивной терапии.
Практическая значимость
Показатели дестабилизации мембран отражают активность иммунного воспаления при ХГН, реализующуюся на системном и клеточном уровнях, и могут быть использованы в комплексной оценке активности ХГН, а также для контроля за эффективностью патогенетической терапии.
Анемический синдром, развивающийся у больных ХГН в активную фазу при сохраненной функции почек, может служить дополнительным критерием активности иммунного воспаления.
Оптимальным методом коррекции дестабилизации цитомембран, в том числе эритроцитов, является сочетание иммуносупрессивной терапии с димефосфоном.
Апробация работы и внедрение результатов исследования в практику
Результаты работы обсуждены и доложены на Республиканской конференции по нефрологии (г. Нижнекамск, 2002; г. Зеленодольск, 2003); Всероссийской конференции молодых ученых (г. Казань, 2004 г.), XI ежегодном международном семинаре (г.Санкт-Петербург, 2003), Республиканской конференции (г.Казань, 2004).
Метод комплексной оценки активности ГН с использованием тестов фосфолипидной дестабилизации мембран, сладж-фсномена и анемического синдрома внедрены в лечебный процесс нефрологического отделения РКБ МЗ РТ, нефрологического отделения городской больницы № 5 г. Казани. Материалы диссертации используются в преподавании темы: «Гломерулонефриты» на кафедре общей врачебной практики КГМУ.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 161 странице машинописи и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего в себя 302 источника (156 отечественных и 146 иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 17 таблицами, 9 рисунками, 1 клиническим примером.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинические аспекты структурно-функциональной дестабилизации цитомембран и оценка эффективности иммуносупрессивной терапии и димефосфона у больных хроническим гломерулонефритом"
Выводы:
1. У пациентов активным ХГН в активную фазу развивается дестабилизация цитомембран, выявляющаяся на системном и клеточном уровнях.
2. Структурно-функциональные нарушения цитомембран, развивающиеся под воздействием активности воспаления в почечной ткани, проявляются гиперпероксидацией, фосфолипидурией и нарастанием в крови и моче свободного этаноламина.
3. Информативным показателем дестабилизации мембран является сладж-феномен, выявляемый при субклинической активности ГН и нарастающий по мере ее повышения.
4. Показатели системной и клеточной дестабилизации цитомембран имеют острофазовый характер и могут служить тестами оценки активности ГН.
5. Нарушение функции почек на начальной стадии не усугубляет дестабилизацию цитомембран.
6. У части пациентов с активным ХГН с сохранной функцией почек развивается нормохромная анемия, коррелирующая с активностью ХГН, которая имеет обратимый характер и нормализуется под влиянием патогенетической терапии по мере снижения активности ХГН.
7. Сочетанная терапия иммуносупрессивными препаратами и ДФ позволяет устранить проблему гормонорезистентности у больных активным ХГН.
Практические рекомендации:
1. В комплексную оценку активности ХГН включить исследование тестов дестабилизации цитомембран - этаноламина в крови и моче, фосфолипидурии, сладжа эритроцитов.
2. Использовать показатели анемического синдрома - снижение гемоглобина, эритроцитов, средней концентрации гемоглобина в эритроците - в качестве дополнительного критерия активности ХГН.
3. Оценивать показатели гемоглобина и эритроцитов для раннего выявления анемии у больных активным ХГН.
4. Использовать в комплексном лечении больных активным ХГН наряду с иммуносупрессивной терапией мембраностабилизатор димефосфон.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Гурьянова, Эмилия Александровна
1. Нарушение реологических свойств крови у больных гломерулонефритом /
2. B.В.Азарова, Н.Н.Фирсов, Л.В.Козловская, Н.А.Мухин // Первый съезд нефрологов России: тезисы докладов 11-13 октября 1994г. Казань, 1994.1. C.4.
3. Альбекова, Р.Г. Состояние микроциркуляции и проницаемости капилляров при нефрогенной гипертонии / Р.Г.Альбекова Р.Г.Биктемирова // Каз.мед.ж.- 1986. №4. - С.268-270.
4. Анемия — скрытая эпидемия / пер. с англ. М.:«МегаПро», 2004. - 76с.
5. Влияние димефосфона на тимус крыс: Отчет о НИР /МЗ СССР Фарм.комитет: ДСП; Руководитель Л.И.Аничкова. Казань, 1980. - 1с. -Отв. исполнитель Д.А.Валимухаметова.
6. Синтез и новые биологические эффекты фосфорорганических соединений с низкой токсичностью / Б.А.Арбузов, А.О.Визель К.М.Ивановская и др. // Докл. АН СССР. М., 1968. - Т.182.,№1. - С.101-104.
7. Архипенко, Ю.В. Эндогенные перекиси липидов модификаторы проницаемости клеточных мембран / Ю.В.Архипенко, В.Е.Каган,, Ю.П.Козлов //Патология мембранной проницаемости. - М., 1975. - С. 13-16.
8. Атнагулова, Р.Ш. Динамика микроциркуляции и активности гиалуронидазы у больных гломерулонефритом / Р.Ш.Атнагулова // Каз.мед.ж. 1976. - №4.- С.308-310.
9. Балашова, Т.С. Перекисное окисление липидов как возможный механизм повреждения эритроцитов у больных ХПН в условиях гемодиализа / Т.С.Балашова, И.А.Рудько, В.М.Ермоленко // Тер. арх. 1991,№6. — С.63.
10. Нейтрофилы, их роль в регуляции метаболизма тканей / Н.И.Бахов, Л.З.Александрова, В.Н.Титова, Ю.И.Бахов, Е.Л.Насонов // Успехи совр. биологии. 1987. -Т. 104, № 5. -С.281-296.
11. Блейк, П.Г. Современные представления об анемии при почечной недостаточности / П.Г.Блейк // Нефрология и диализ. 2000. - №4. - С.247-251.
12. Богоявленский, В.Ф. Опыт изучения микроциркуляции в клинике внутренних болезней / В.Ф.Богоявленский // Каз. мед. ж. 1976. - №4. -С.306-308.
13. Значение исследования микроциркуляции при гломерулонефритах: Метод.рекомендации / Сост: В.Ф.Богоявленский, Р.Ш.Атнагулова. Казань, 1979.-25с.
14. Влияние малондиальдегида на агрегацию эритроцитов in vitro / Н.Болокадзе, Н.Момтзелидзе, Р.Соломония, Д.Мчедлишвили // Изв. АН Грузии. Сер. биол. 2002. - Т.28, №5-6. - С.483-487.
15. Буглова, С.Е. Иммунологические критерии активности гломерулонефрита / С.Е.Буглова, К.А.Чиж., Л.В.Самусик // Тер.архив. 1992. - № 11. - С.75.-79.
16. Бунин, А .Я. Микроциркуляция глаза / А.Я.Бунин, Л.АКацнельсон, А.АЛковлев. -М.: Медицина, 1984. 175с.
17. Бурлакова, Е.Б. Биоантиоксиданты: новые идеи и повторение пройденного / Е.Б.Бурлакова // Международный симпозиум в рамках международной выставки «Медицина и охрана здоровья. Медтехника и аптека» 16-19/Х1-97.- Тюмень, 1997. С.З - 4.
18. Вельтищев, Ю.Е. Клеточные мембраны и патология детского возраста / Ю.Е. Вельтищев // Проблемы мембранной патологии: Сб. научных трудов. -М.: Медицина, 1984. С. 5-9.
19. Вельтищев, Ю.Е. Проблемы мембранной патологии в педиатрии / Ю.Е.Вельтищев // Вопросы охраны материнства и детства. 1981. - №1. — С.3-9.
20. Фосфолипазы человека в норме и при патологии / Ю.Е.Вельтищев,
21. А.Юрьева, М.А.Мусаев, Г.Ф.Шеманова // Вопросы мед.химии. 1981. — №4. С.441-449.
22. Оценка состояния микроциркуляции методом конъюнктивальной биомикроскопии / В.С.Волков, Н.Н.Высоцкий, В.В.Троцюк, В.И.Мишин // Кардиология. 1976. - № 4. - С. 115-118.
23. Волошинова, Е.В. Клиническое значение иммуногенетических и иммунологических показателей при гломерулонефрите: Автореф. дис. канд. мед. наук / Е.В. Волошинова. Саратов, 1993. - 19с.
24. Гамидов, И.М. Динамика состояния микроциркуляции убольных с хронической почечной недостаточностью / И.М. Гамидов // Азерб.мед.ж. -1981. №1. - С.21-27.
25. Танеев, Т.С. Динамика микроциркуляции и проницаемости капилляров у больных острой и хронической почечной недостаточностью леченых гемодиализом: Автореф. дисс. канд.мед.наук / Т.С. Танеев. Казань, 1993. -24с.
26. Гордовская, Н.Б. Функциональная активность Т-супрессоров у больных системной красной волчанкой и хроническим гломерулонефритом. / Н.Б.Гордовская, В.Н. Денисов, Т.Н.Краснова // Тер.архив. 1982. - №7. -С.32-37.
27. Грибанов,Г.А. Особенности структуры и биологическая роль лизофосфолипидов / Г.А. Грибанов // Вопр.мед.химии. -1991. Т.37, № 4. -С.2-10.
28. Григорьев, Е.А. Эпидемиология заболеваний почек в Ленинграде / Е.А. Григорье // Диспансеризация нефрологических больных: Руководство для врачей / Под ред. С.И. Рябова.-Л., 1988.-С. 4-14.
29. Гринштейн, Ю.И. Роль липопероксидации в прогрессировании гломерулонефрита и почечной недостаточности / Ю.И.Гринштейн // Сб. трудов IV ежегодного нефрологического семинара 25-28/У1-1996. Санкт-Петербург, 1996 - С. 132-133.
30. Нарушение обмена липидов и морфофункциональная нестабильность мембран у больных с терминальной почечной недостаточностью / Ю.И.Гринштейн, В.П.Терещенко, Ю.А.Терещенко, В.Я.Романова // Тер.архив. 1990. - №6. - С.84-87.
31. Человеческий рекомбинантный эритропоэтин (эпокрин) в лечении анемии: Практическое руководство / Под ред. К.Я.Гуревича. С-Пб.: ИКФ «Фолиант», 2001г. - 59с.
32. Дранник, Г.Н. Иммунонефрология / Г.Н. Дранник. Киев: «Здоровье», 1989. - 183 с.
33. Екард, К.-У. Сердечно-сосудистые последствия почечной анемии и терапия эритропоэтином / К.-У.Екард // Нефрология и диализ. 2000. -Т.2, №3. -С.181-188.
34. Ермоленко, В.М. Почки и кроветворение / В.М. Ермоленко // Нефрология: Руководство для врачей / Под ред. И.Е. Тареевой. М.: Медицина, 1995. -Т.1. -С.91-106.
35. Жмуров, В.А. Мембранные и иммунологические аспекты гломерулонефрита / В.А. Жмуров // Труды III ежегодного нефрологического семинара.- Санкт-Петербург, 1995. С. 178-181.
36. Забелина, Е.П. Экспериментально-клиническая оценка эффективности димефосфона при гестозе: Автореф. . дисс. канд. мед. наук / Е.П. Забелина. Саранск, 1999. - 17 с.
37. Зернов, И.Н. Влияние левамизола и димефосфона на состояние Т-системы иммунитета и клиническое состояние нефропатии у детей: Автореф. дисс. .канд.мед.наук / И.Н.Зернов. Москва, 1985. - 27 с.
38. Зиганшина, Л.Е. Флоготропные свойства фосфонатов: Дисс. докт.мед.наук / Л.Е.Зиганшина. -Казань, 1994. 440 с.
39. Участие димефосфона в регуляции активности перикисного окисления лиидов и превращений глютатиона / Л.Е.Зиганшина, А.У.Зиганшин,
40. И.А.Студенцова, Н.Н.Демакова // Создание лекарств, средств. Тез.докл. Российск. научн.конф. Москва, 1992. - С.88-89.
41. Зиганшина, JI.E. Влияние димефосфона на гемолитическую стойкость мембран эритроцитов / JI.E.Зиганшина, И.А.Студенцова, Е.В.Большакова // Каз.мед.ж. 1988. - N2. - С. 125.
42. Влияние димефосфона на процессы экссудации и пролиферации / Л.Е.Зиганшина, И.А.Студенцова, И.В.Заиконникова и др. // Фармакология и токсикология. 1990. - № 1. - С.57-59.
43. Хемилюминисценция первичного очага гнойной инфекции и изолированных нейтрофилов при воздействии димефосфона / Л.Е.Зиганшина, Е.С.Диковская, С.М.Белоцкий и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1992. - №2. - С.54 -57.
44. Изучение гормоночувствителыюсти у больных гломерулонефритом / Ж.А.Иващенко, О.П.Кузнецова, И.А.Комиссарова, Е.А.Калашникова // Тер.архив. 1996.- № 6. - С. 13-16.
45. Игнатова, М.С. Проблемы и состояние почечных мембран при нефропатиях у детей / М.С.Игнатова // Проблемы мембранной патологии в педиатрии: Сб.научных трудов. Москва, 1984. - С.80-89.
46. Первый опыт использования мембранотропных средств в лечении нефротического синдрома / М.С.Игнатова, Е.С.Москалева, С.Д.Копылева, О.В.Катышева// Тер.архив. 1991. - № 6. - С.122 - 125.
47. Ильин, А.П. Актуальные синдромы, отягощающие течение хронической почечной недостаточности у больных, находящихся на лечениипрограммным гемодиализом: диагностика, лечение, профилактика, прогноз / А.П.Ильин. Ульяновск, 2000. - 205с.
48. Ишанходжаева, Г.Р. Поверхностная архитектоника эритроцитов периферической крови при диабетической нефропатии / Г.Р.Ишанходжаева // Сборник трудов VIII ежегодного С.-Петербургского нефрологического семинара 20-23 июня 2000г. С.-Пб.: ТНА, 2000. - С. 122.
49. Йегер, JL Клиническая иммунология и аллергология / J1. Йегер. М., 1986. -С. 15-82.
50. Каган, В.Е. Об участии фосфолипаз в «репарации» фоторецепторных мембран, подвергшихся перекисному окислению липидов / В.Е.Каган, А.А.Шведова, К.Н.Новиков // Биофизика. М, 1978. - № 2. - С.279-284.
51. Картамышева, Н.Н. Прогрессирование хронического гломерулонефрита: клинико-морфологические взаимосвязи / Н.Н.Картамышева, О.В.Чумакова, А.Г.Кучеренко //Нефрология и диализ. 2003, №4. - С.395-398.
52. Ковальчук, Д.Е. Клинико-патогенетическое значение дестабилизации клеточных мембран у больных хроническим гломерулонефритом: Автореф. дисс. канд. мед. наук. / Д.Е. Ковальчук. Челябинск, 1993. - 18с.
53. Ковальчук, Д.Е Структурно-функциональное состояние мембран лимфоцитов у больных гематурической формой хронического гломерулонефрита / Д.Е.Ковальчук, В.А.Жмуров, С.И.Акимов // Первый съезд нефрологов России. Казань, 1994. - С.20-21.
54. Козинец, Г.И. Физиологическая (запрограммированная) гибель клеток при гемопоэзе / Г.И.Козинец, В.М.Погорелов, Г.М.Хазем // Клин.лаб.диагн. -1996. №1. -С.35-38.
55. Козлов, Ю.П. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.П.Козлов, Л.Б.Братковская, К.Н.Новиков. М.: «Медицина», 1981. - 208с.
56. Козловская, Л.В. Анемическая кардиомиопатия / Л.В.Козловская, Ю.С.Милованов, В.В.Фомин и др. // Анемия. Журнал рабочей группы по анемии. 2004. - №1. - С.29-35.
57. Козловская, JI.B. Мочевые тесты воспаления при гломерулонефрите / Л.В.Козловская, И.Е.Тареева, Н.А.Мухин и др. // Тер.архив. 1994. - №6. -С.11-14.
58. Коровина, H.A. Использование ксидифона для профилактики и лечения дисметаболической нефропатии у детей / Н.А.Коровина, Л.П.Гаврюшова, Э.А.Горьева и др. // Педиатрия. 1990. - N 2. - С.32.
59. Кубатиев, A.A. Влияние рекомбинантного человеческого эритропоэтина на скорость Na,H-o6Mena в эритроцитах у больных хронической почечной недостаточностью, леченных гемодиализом / А.А.Кубатиев // Биол. эксп. биол. и мед. 1997. - №12. - С.613.
60. Кудашкин, С.С. Влияние димефосфона и ксимедона на некоторые метаболические показатели при длительной гиподинамии: Автореф. дисс. канд. мед. наук / С.С.Кудашкин. Саранск, 1997. - 19 с.
61. Кузнецов, И.А. Функциональное состояние иммунной системы у больных различными клинико-морфологическими вариантами хронического гломерулонефрита: Автореф. дисс. канд.мед.наук / И.А. Кузнецов. С.-Пб., 1994.- 17с.
62. Латфуллин, И.А. Изменение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при инфаркте миокарда и их коррекция новым препаратом димефосфон: Автореф. дисс.доктора мед.наук / И.А. Латфуллин. -М.,1985. 36 с.
63. Лила, A.M. Клинико-иммуннологические особенности течения анемии некоторых гемобластозов у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой: Автореф. дисс. доктора мед. наук / A.M. Лила. С.-Пб., 1998.-43с.
64. Функциональная способность нейтрофилов крови при острых респираторных вирусных инфекциях у детей, леченных димефосфоном: Отчет для Фарм.комитета / МЗ СССР; Руководитель Л.М.Малышева. — Казань, 1981. -5 с. Отв.исполнитель А.Д.Царегородцев.
65. Матвеева, Л.Н. Соотношение сосудистых изменений на разных стадиях гломерулонефрита / Л.Н.Матвеева, М.Г.Гусева, С.Г.Боровой // Первый съезд нефрологов России: Тезисы докладов 11-13 октября 1994г. Казань, 1994. -С. 25-26.
66. Прогностическое значение ранней коррекции анемии у больных хронической почечной недостаточностью / Л.Ю.Милованова, А.Ю.Николаев, Т.А.Козлова и др. // Нефрология и диализ. 2004. - №1. — с.54-57.
67. Миннекаев, Х.Х. Влияние фосфорорганических соединений на иммунологическую резистентность организма: Автореф. дис.канд.мед.наук /Х.Х. Миннекаев. Казань. - 1984. - 20 с.
68. Митрофанова, О.В. Состояние фосфолипидов крови при ХГН / О.В. Митрофанова, А.И.Куликова // Нефрология: Сб.материалов рабочего совещания нефрологов Севера-Запада России 16 мая 1996г. Санкт-Петербург, 1996. - С.48-52.
69. Митрофанова, О.В. Фосфолипиды плазмы и эритроцитов при мезангиальнопролиферативном гломерулонефрите / О.В.Митрофанова, А.И.Куликова // Первый съезд нефрологов России: Тезисы докладов 11-13 октября 1994 г. Казань, 1994. - С.26.
70. Мишин, В.И. Состояние микроциркуляции у больных острым и хроническим диффузным гломерулонефритом / В.И.Мишин, В.В.Чернин // Тер.арх. 1980. - №4. - С.88-91.
71. Мовчан, Е.А. Прогрессирование гломерулонефритов (клинико-гемостазиологическое исследование и подходы к лечению): Автореф.дисс. доктора мед.наук / Е.А. Мовчан. Новосибирск, 2003. — 38с.
72. Мороз, Т.Б. Клиническое значение изучения мембранодеструктивных процессов при билиарной патологии у детей и методы коррекции: Автореф. дисс. канд. мед.наук / Т.Б. Мороз. Казань, 1990. - 25 с.
73. Мрасова, В.К. Клинико-диагностическое значение состояния показателей почечных цитомембран при сахарном диабете у детей: Автореф. дисс. канд.мед.наук/В.К. Мрасова. Казань, 1991. - 20 с.
74. Мухин, H.A. Некоторые клинические аспекты активности нефрита / Н.А.Мухин, Л.В.Козловская // Клин.мед.- 1997. № 9. - С.4 - 9.
75. Клинические и патогенетические аспекты поражения почек, связанные с антителами к цитоплазме нейтрофилов / Н.А.Мухин, Л.В.Козловская,Е.Л. Насонов, Т.В.Бекетова // Вестник Рос. АМН.- 1995. N 5. - С.34-39.
76. Мухин, H.A. Клинические аспекты активности нефритов / Н.А.Мухин, Л.В.Козловска, Л.Р.Полянцева//Клин.мед.- 1984. №9. - С. 13 - 19.
77. Нанчикеева, М.Л. Клиническое значение определения противострептококковых антител у больных острым и хроническим гломерулонефритом / М.Л.Нанчикеева, Л.В.Козловская, Н.А.Мухин // Тезисы докл. II съезда нефрологов России 11-13/Х-94. Казань, 1994.- С.31.
78. Свободнорадикальные процессы и перекисное окисление липидов при заболеваниях почек / Н.И.Неверов, Л.В.Козловская, Б.Ч.Каррыева и др. // Тер.архив. 1992. -№11.- С.42-44.
79. Николаев, А.Ю. Методы введения эритропоэтина больным ХПН с анемией на диализе / А.Ю.Николаев, В.М.Ермоленко, С.В.Лашутин // Практ.нефрол. 1997. -№1.-С.14.
80. Ослопов, В.Н. Клиническая лабораторная диагностика / В.Н.Ослопов, А.Р.Садыкова, Р.А.Абдулхаков. М., МЕДпресс, 2001. - 64с.
81. Влияние алюминия, цинка и меди на активность супероксиддисмутазы эритроцитов больных на гемодиализе / Д.Н.Паскалев, П.И.Чанкова., Б.И.Галунская и др. // Нефрология. 2002. - №4. - С.44-48.
82. Петрова, И.Н. Действие комплемента в зависимости от морфологической формы хронического гломерулонефрита / Н.И. Петрова // I съезд нефрологов России: Тезисы докл. 11-13/Х-1994. Казань, 1994. - С.35.
83. Пирих, Л.А. Лечение гломерулонефрита с гематурическим компонентом / Л.А.Пирих, И.О.Дударь, М.О.Колесник // Врач. дело. 1992. - № 3. - С. 3 - 6.
84. Плоткин, В.Я. Протеинурия симптом или один из патогенетических факторов гломерулонефрита? / В.Я.Плоткин // Клин.мед. - 1985. - № 6. -С.90-96.
85. Плоткин, В.Я. Диффузный мембранозный гломерулонефрит / В.Я.Плоткин, И.К.Клемина // Клин.мед. 1984. - №8. - С.77-82.
86. Полянцева, Л.Р. Особенности течения острого асептического воспаления в коже у больных хроническим гломерулонефритом / Л.Р.Полянцева, Л.В.Козловская, Н.Г.Мирошниченко // Вестник АМН СССР. — Москва: «Медицина», 1980. С. 12 - 16.
87. Ракитянская, И.А. Динамика клинико-иммунологических показателей в процессе терапии у больных мембранозно-пролиферативным и мембранозным гломерулонефритом: Автореф. дисс. канд.мед.наук / И.А. Ракитянская. Л, 1983. -16 с.
88. Ракитянская, И.А. Иммунология нефротического синдрома / И.А. Ракитянская // Нефротический синдром / Под ред. С.И.Рябова. Санкт-Петербург: "Гиппократ", 1992. - С. 33 - 56.
89. Рахов, Д.А. Клинико-патогенетическое значение изменений функциональных свойств эритроцитарной мембраны у больных хроническим гломерулонефритом в доазотемической стадии заболевания: Автореф. дисс.канд.мед.наук / Д.А. Рахов. — Саратов, 1992г. 18с.
90. Рахов, Д.А. Функциональные свойства мембран эритроцитов у больных хроническим гломерулонефритом / Д.А.Рахов, Л.С.Юданова, В.И. Рубин // Урология и нефрология. 1992. - №4-6. - С.31-33.
91. Румянцев, А.Г. Эритропоэтин в диагностике, профилактике и лечении анемий / А.Г.Румянцев, Е.Ф.Морщакова, А.Д.Павлов. М., 2003. - 448с.
92. Рыбакова, О.Б. Коррекция анемии у больных с терминальной ХПН: сравнительный эффект гемодиализа и гемодиафильтрации on-line / О.Б.Рыбакова, А.Ю.Денисов, В.Ю.Шило // Нефрология и диализ. 2002. -№4. - С.270-273.
93. Рябов, С.И. Нефрология: руководство для врачей / С.И. Рябов. СПб.: СпецЛит., 2000. - 672с.
94. Рябов, С.И. Фосфолипиды крови у больных с различными клиническими проявлениями хронического гломерулонефрита с сохранной функцией почек / С.И.Рябов, А.Н.Куликова, О.В.Митрофанова // Тер. архив. 1995. -№2.-С.51 -54.
95. Рябов, С.И. Об иммунных механизмах развития и прогрессирования хронического гломерулонефрита / С.И.Рябов, И.А.Ракитянская //
96. Нефрология: Сб. материалов рабочего совещания нефрологов Северо-Запада России. С.-Пб., 1996. - С. 11-15.
97. Рябов, С.И. Роль мононуклеаров в поражении нефрона у больных хроническим гломерулонефритом / С.И.Рябов, И.А.Ракитянская // Нефрология. 1997. - №2. -С.45-52.
98. Рябов, С.И. Почки и система иммунитета / С.И.Рябов, И.А.Ракитянская, А.Н.Шутко. Л.: «Наука», 1989. - 150с.
99. Самойлов, М.В. Морфофункциональная характеристика эритроцитов как критерий тяжести эндогенной интоксикации / М.В.Самойлов, А.Г.Наумов // Рос.мед.ж. 2000. - №1. - С.31-33.
100. Сарычева, Т.Г. Морфофункциональная характеристика эритрона при гематологических заболеваниях и ХПН / Т.Г.Сарычева. М.,2000. - 40с.
101. Серов, В.В. Морфогенез прогрессирования мезангиокапиллярного гломерулонефрита / В.В.Серов, В.А.Варшавский., Л.О.Севергина // I съезд нефрологов России: Тезисы докл. 11-13/Х-1994г. Казань, 1994. - С.48.
102. Ключевые проблемы гломерулонефрита / В.В.Серов, М.А.Пальцев, Н.А.Мухин и др. // Тер.архив. 1992. - № 6. - С.5-10.
103. Серов, В.В. Воспаление: Руководство для врачей / В.В.Серов, В.С.Пауков. -М.: Медицина, 1995.- 640 с.
104. Сигитова, О.Н. Гломерулонефриты: Избранные лекции по нефрологиии / О.Н. Сигитова. Казань, 2001.- 71с.
105. Сигитова, О.Н. Клеточно-воспалительные механизмы активности прогрессирования гломерулонефрита: Дисс.доктора мед.наук / О.Н. Сигитова. Казань, 1999. - 304с.
106. Смирнова, H.H. Фосфолипидный состав плазмы крови как показатель организации фосфолипидного матрикса мембран почек и печени / Н.Н.Смирнова, В.В.Козлов, М.А.Флеров // Нефрология.-1998- №2. С.81-84.
107. Соболева, М.К. Патогенез анемии у детей при тяжелых бактериально-воспалительных заболеваниях: Автореф. дисс.доктора мед.наук / М.К. Соболева. Новосибирск, 1994. - С.45.
108. Резистентность эритроцитов к кислотному, осмотическому и ультразвуковому воздействию у больных, получающих лечение гемодиализом / В.Н.Спиридонов, Е.Д.Суглобова, И.М.Кузнецова и др. // Нефрология. 2000. - №2. - С. 127.
109. Клинико-морфологические особенности обострений хронического гломерулонефрита с транзиторными нарушениями функций почек / В.В.Ставская, Ю.А.Никогосян, В.А.Титова, И.Б.Варшавская // Нефрология -1998. № 1.- С.64-71.
110. Студенцова, И.А. Экспериментальное обоснование внедрения неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений в клиническую практику: Автореф. дисс.доктора мед.наук / И.А. Студенцова. Казань, 1974.-41с.
111. Струков, А.И. Сравнительная патология микроциркуляторного русла / А.И.Струков, А.А.Воробьева // Кардиология. 1976. -№11.- С.8-17.
112. Тареев, Е.М. Общие вопросы, этиология, классификация / Е.М. Тареев // Руководство по нефрологии: в 2 т. / Под ред. И.Е.Тареевой. М: Мед., 1995. - С.5-15.
113. Тареева, И.Е. Механизмы прогрессирования гломерулонефрита / И.Е. Тареева // Тер. архив. 1996. - №6. - С.5-10.
114. Тареева, И.Е. Механизмы прогрессирования гломерулонефрита / И.Е. Тареева // Тер. архив. 1988. - №6. - С.3-7.
115. Тареева, И.Е. Механизмы прогрессирования гломерулонефрита / И.Е. Тареева // Тер. архив. 1995. - № 6. - С.3-7.
116. Тареева, И.Е. Нефрология: Руководство для врачей/ Под ред. И.Е.Тареевой / И.Е. Тареева. М.: Медицина, 2000. - 688с.
117. Тареева, И.Е. Механизмы прогрессирования гломерулонефрита / И.Е.Тареева, Н.А.Мухин // Нефрология: Руководство в 2т. М: Мед., 1995. -С. 20-28.
118. Тареева, И.Е. Лечение гломерулонефритов: Серия аутоиммунные болезни / И.Е. Тареева, Е.М.Шилов, Т.Н.Краснова. М., 2000. - 70с.
119. Тугушева, Ф.А. Состояние липопероксидации у больных хроническим гломерулонефритом на фоне лечения антиоксидантами / Ф.А.Тугушева, А.И.Куликова, И.М.Зубина // I съезд нефрологов России: Тезисы докл. 11-13/Х-1994г. Казань, 1994. - С.53.
120. Тугушева, Ф.А. Процессы перекисного окисления липидов и защитная роль антиоксидантной системы в норме и у больных с хроническим гломерулонефритом. Часть I / Ф.А. Тугушева // Нефрология. 2001. - №7. -С.19-27.
121. Фосфолипидный спектр и антиоксидантный статус крови больных с хроническим гломерулонефритом с сохранной функцией почек. Часть I / Ф.А.Тугушева, О.В.Митрофанова, А.И.Куликова и др.// Нефрология. 2000.- № 2. С.34-40.
122. Фосфолипидный спектр и антиоксидантный статус крови больных с хроническим гломерулонефритом с сохранной функцией почек. Часть II / Ф.А.Тугушева, О.В.Митрофанова, А.И.Куликова и др.// Нефрология. 2000.- № 2. — С.41-46.
123. Состояние иммунной системы и гемостаза у больных хроническим гломерулонефритом / Р.М.Фазлыева, А.А.Белкина, В.Т.Мизин, Г.К.Макеева // I съезд нефрологов России 11-13/Х-1994г.: Тезисы докл. Казань,1994. -С.55-56.
124. Фролкова, Е.В. Состояние микроциркуляции по данным биомикроскопии бульбарной конъюнктивы при гломерулонефрите у детей: Автореф. дисс. канд.мед.наук / Е.В. Фролкова. М., 1988. - 25с.
125. Цибулькина, В.Н. Оптимизация клинического применения димефосфона на основе исследования ведущих механизмов его действия: Автореф. дисс.доктора мед.наук / В.Н. Цибулькина. Казань, 1997. - 44 с
126. Чернин, В.В. Патогенетические основы терапии нарушений микроциркуляции у больных диффузным гломерулонефритом / В.В.Чернин, В.И.Мишин//Тер.арх.- 1981. №6.-С.37-40.
127. Чернух, A.M. Микроциркуляция / А.М.Чернух, П.Н.Александров, О.В.Алексеев. М.: Медицина, 1984. - 276с.
128. Чучалин, А.Г. Кортикозависимая форма бронхиальной астмы (вопросы клиники, патогенеза и лечения) / А.Г.Чучалин, Б.И.Шмушкович, Д.Э.Мавраев//Тер.арх. 1984. - № 3. - С. 142-150.
129. Чернева, И.И. Структурно-функциональные особенности мембран эритроцитов при хроническом гломерулонефрите: Автореферат дисс .канд.мед.наук /И.И. Чернева. Саратов, 1990. - 19с.
130. Шишкин, А.Н. Нефротический синдром и состояние противоинфекционного иммунитета. Возможность коррекции / А.Н. Шишкин // Тезисы докл. I съезда нефрологов России 11-13/Х 94г. - Казань, 1994.-С.60.
131. Шостка, Г.Д. Анемия при почечной недостаточности / Г.Д. Шостка // Нефрология. 1997. - № 1. - С. 12-18.
132. Шостка, Г.Д. Метаболизм железа при ХПН / Г.Д. Шостка // Нефрология. -1999.-№3.-с.11-21.
133. Шостка, Г.Д. Современные подходы к диагностике и лечению нефрогенной анемии / Г.Д. Шостка // Нефрология. 2000. - №2. - с.86-87.
134. Штейн, Г. Лечение хронической почечной недостаточности / Г. Штейн // Функции и дисфункции почки: Российско-немецкий симпозиум 16-18/V-1996г. Санкт-Петербург, 1996. - С.47-50.
135. Шулутко, Б.И. Гломерулонефриты: Серия нефрологический семинар / Б.И.Шулутко, С.В.Макаренко, В.Р.Шумилкин // С-Пб: СПбМА, 2001. -212с.
136. Роль инфекционных агентов в этиологии гломерулонефрита / Б.И.Шулутко,
137. A.B. Сосунов, В.И.Романова, А.Н.Шишкин // Тер.арх. 1992. -№11.- С.38-41.
138. Анемия и диастолическая дисфункция левого желудочка у больных с додиализной хронической почечной недостаточностью / А.М.Шутов, Е.С.Куликова, Т.Н.Ивашкина, Н.И.Кондратьева // Нефрология и диализ. -2001. -№4. С.422-426.
139. Шутов, A.M. Диагностика гипертрофии левого желудочка / А.М.Шутов,
140. B.М.Ермоленко // Нефрология и диализ. 2002. - №2. - С. 128-130.
141. Abramson, S. 'Common' uncommon anemias / S. Abramson, N.Abramson // Am. Fam. Physician. 1999. - Vol. 15, №4. - P. 851-858.
142. Dermatomyositis associated with membranous nephropathy in a 43-year-old female / Y. Akashi, M.Inoh, S.Gamo et all. // Am. J. Nephrol. 2002. - Vol.22, № 4. -P.385-388.
143. Al-Arrayed, A.S. Membranoproliferative glomerulonephritis due to Hepatitis С in renal allograft / A.S Al-Arrayed, S.M.George, K.S.Ratnakar // Saudi Med. J. -2002. Vol.23, № 6. - P.743-745.
144. Alexopoulos, E. Relation between interstitial infiltrates and steroid responsiveness of proteinuria in membranous nephropathy / E.Alexopoulos, M. Leontsini, M.Papadimitrion // Nephrology, Dialisis, Transplant. —1994. -Vol.9,№6. P.623-630.
145. Alpert, M.A. Cardiac performance and morphology in end-stage renal disease / M.A. Alpert // Am.J.Med.Sci. 2003. - Vol.325, №4. - P.l68-178.
146. Anderson, S: Systemic and glomerular hypertension in progressive renal disease / S. Anderson // Kidney Int. 1988. - Vol.34. - P. 119 - 121.
147. Stimulation by oxygen radicals of prostoglandin production by rat renal glomeruli / L.Baud, M.Nivez, D.Chanse, R.Ardaillou // Kidney int. 1981. -Vol.20. - P.332 - 339.
148. Bell, A.L. Monocyte superoxide anion production: effects of glucocorticoids in vivo and in vitro / A.L. Bell, N.P.Hurst, G.Nuki // Abstr. of Eular Rheuma Symp. -Stocholm, 1983.-P. 16-24.
149. The abnormalities of complement system in human glomerulonephritis / F.Berthoulux, B.Laurent, C.Genin, J.Sabatier // Adv. Nephrourol. Proc. 3-rd Int. Nephrourol. Congr. New York; 1981. P. 25 - 34.
150. Besarab, A.P. The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and erythropoietin /
151. A.P. Besarab, W.K. Bolton, J.K.Brown //N. Engl. J. Med. 1998. - №9. p.584-590.
152. HLA class I and II in black children with hepatitis B virus-associated membranous nephropathy / R.S.Bhimma, M.G.Hammond, H.M.Coovadia et all. // Kidney Int. 2002. - Vol.6, №14. - P. 1510-1515.
153. Boswell, R. Interleukin-6 production by human proximal tubular epithelial cells in vitro: analysis of the effect Interleukin-1& and other cytokines / R. Boswell,
154. B.Yard, E.Schrama // Nephrol. Dial. Transplant. 1994. - Vol.9, №6. - P.599-606.
155. Bron, D. Biological basis of anemia. / D.Bron, N.Meuleman, C.Mascaux // Semin. Oncol. 2001. - Vol.28.№2. - P. 1-6.
156. Butler, K.G. Hemoglobin levels, cardiovascular disease, and left ventricular hypertrophy in patients with chronic kidney disease. Case study of the anemic patient / K.G. Butler // Nephrol.Nurs.J. 2002. - Vol.29, №2. -P.l 89-192.
157. Cazzola, M. Mechanisms of anemia in patients with malignancy: implications for the clinical use of recombinant human erythropoietin / M.Cazzola // Med. Oncol. 2000. - Vol.17, №1. - P.l 1-16.
158. Chung, J. IgA nephropathy in a patient with polycythemia vera. Clinical manifestation of chronic renal failure and heavy proteinuria / J.Chung, P.Park, K. Song // Am. J. Nephrol. 2002 - Vol.22, № 4. -P.397-401.
159. Clyne, N. Effect of erythropoietin treatment on physical exercise capacity and on renal function in predialytic uremic patients / N.Clyne, T. Jogestrand // Nephron.- 1992. Vol.60. - P.390-396.
160. Collins, A. Hematocrit levels and associated Medicare expenditures / A.Collins, S.Li, J. Ebben // Am.J.Kidney Dis. 2000. - Vol.36. - P.282-293.
161. Collins, A. Death, hospitalization, and economic associations among incident hemodialysis patients with hematocrit values of 36 to 39% / A.Collins, S.Li, W.St Peter // J.Am.Soc.Nephrol. 2001. - №12. - P.2465-2473.
162. Collins, A.J. Anemia management prior to dialysis: cardiovascular and cost-benefit observations / A.J.Collins // Nephrol. Dial. Transplant. 2003. - Vol.18, №2. -P.2-6.
163. DeKlerk,S. Serum erythropoietin (ESF) titers in anemia of chronic renal failure / S.DeKlerk, J.Wumink, P.Rosengarten //. Lab. Clin. Med. 1982. - Vol.100. -P.720-734.
164. Del Vecchio, L.F. The modality of dialysis treatment: does it influens the respons to erythropoietin treatment / L.F Del Vecchio // Nephrol. Dial. Transplant. -2001. Vol.16. -P.1971-1974.
165. Inhibition of lipid peroxidation by piperine during experimental inflammation in Nats / J.N. Dhuley, P.H. Raman, A.M. Mujumdar, S.R. Naik // Indian J. Exp.Biol.- 1993. Vol. 31, №5. - P. 443-445.
166. Dixon, F.J. Experimental glomerulonephritis: the pathogenesis of a laboratory model resembling the spectrum of human glomerulonephritis / F.J. Dixon, J.D. Feldman, JJ. Vasquer//J. Exp.Med. 1961. -Vol.113, №2. - P. 889 - 920.
167. Eckardt, K.U. Cardiovascular consequences of renal anemia and eryrhropoietin therapy / K.U.Eckardt // Nephrol.Dial.Transplant. 1999. - Vol.14. - P.1317-1323.
168. Eckardt, K.U. Pathofisiology of renal anemia / K.U. Eckardt // Clin. Nefrology. -2000.- Vol.53, №l.-P.2-8.
169. Erslev, A.J. Clinical erythrokinetics: a critical review / A.J.Erslev // Blood Rev. — 1997. -№11. -P.160-167.
170. Eschbach J.W. The future ofEPO. //Nephrol. Dial Transplant. 1995. - Vol 10, № 2. -P.96-109.
171. Use of erythropoietin before the initiation of dialysis and its impact on mortality / J.Fink, S.Blahut, M.Reddy, P.Light // Am. J. Kidney Dis. 2001. - Vol.37, №2. -P.348-355.
172. Foley, R. Effect of hemoglobin levels in hemodialysis patients with asymptomatic cardiomyopachy / R.Foley, P.Parfrey, J. Morgan // Kidney Int. 2000. - Vol.58. -P.1325-1335.
173. Foley, R.N. Clinical epidemiology of cardiac disease in dialysis patients: left ventricular hypertrophy, ischemic heart disease, and cardiac failure / R.N. Foley // Semin.Dial. 2003. - Vol.16, №2. -P.l 11-117.
174. The impact of anemia on cardiomyopathy, morbidity, and mortality in end-stage renal disease / R.N. Foley, P.S. Parfrey, J.D. Harnett et all. // Am.J.Kidney Dis. -1996. Vol.28, №1. - P.53-61.
175. Isolation and characterisation of a phospholipase A2 from an inflammation exudates / R.Franson, R.Dobrov, J. Weiss et al. // J. Lipid, Res. 1978. - V.19, №1. - P. 18-23.
176. Franson, R. Phospholipid metabolism by phagocytic cells. Phospholipase F2 associated with rabbit polymorphonuclear leukocyte granules / R.Franson, P.Patrirca, P.Elsbach//J.Lipid Res.- 1974.-V. 15. P.380-388.
177. Friedman, S. Inflammatory bowel disease / S.Friedman, R. Blumberg // In: Braunwald E., Fauci AS., KasperD.S., etal., / eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. 15th ed. - New York, McGraw-Hill, 2001. - P. 1679-1692.
178. New concepts in the immunopathology of nephritis / A.Fukatsu, G.Sal vido, X. Zhou, G. Andres I I Proceedings of the X-th international Congress of nephrology, London 1988. -Nephrology. Vol. 1. - P. 441 - 452.
179. Furuland, M. A randomized controlled trial of hemoglobin normalization with epoetin alfa in predialysis and dialysis patients / M.Furuland, T.Linde, J. Ahlmen //Nephrol. Dial. Transplant. 2003.- Vol.18. -P.353-361.
180. Gafter, U. Anemia of uremia is associated with reduced in vitro cytokine secretion: immunopotentiating activity of red blood cells / U.Gafter, Y.Kalechman, J. Orlin//Kidney Int. 1994. -Vol.45. -P.224-231.
181. Molecular study of an IgG lkappa cryoglobulin yielding organized microtubular deposits and glomerulonephritis in the course of chronic lymphocytic leukaemia / H.Galea, F.Bridoux, J.Aldigier et all. // Clin. Exp. Immunol. 2002 -Vol.129,№1. -P.l 13-118.
182. Ganau, A. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodelling in essential hypertension / A. Ganau, R.Devereux, M.Rotnan // J.Am.Coll.Cardiol. -1992. Vol.19.-P.1550-1558.
183. Mononuclear cell-infiltrate inhibition by blocking macrophage-derived chemokine results in attenuation of developing crescentic glomerulonephritis / G.Garcia, Y. Xia, J.Harrison et all. // Am. J. Pathol. 2003. - Vol.162, № 4. -P. 1061-1073.
184. Glaspy, J. A dose-finding and safety study of novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) for the treatment of anemia in patients receiving multicycle chemotherapy / J.Glaspy, J.Jadeja, G.Justice // Br.J.Cancer. 2001. - Vol.84,№l. -P. 17-23.
185. Glassock, R.J. Primary glomerular disease / R.J. Glassock, A.N. Cohen, S.G. Adler // The Kidney / Ed. B.M.Brenner, F.C.Rector. 5-th ed. 1996. - P. 13921497.
186. Grone, H. Immunohistochemical detection of hypochlorite-modified proteins in glomeruli of human membranous glomerulonephritis / H.Grone, E.Grone, E. Malle // Lab Invest. 2002. - Vol.82, №1. - P.5-14.
187. Halliwell, B. Lipid peroxidation, oxigen radicals, cell damage and antioxidant therapy / B.Halliwell, J. Gutteridge // Lancet. 1984. - Vol.1, №8. - P.1396 -1397.
188. Hamett, J.D. Cardiac function and hematocrit level / J.D. Hamett, G.M. Kent, R.N. Foley // AmJ Kidney Dis. 1995. - Vol.25, №1. - P.3-7.
189. Hegarty, J. Anemia, renal insufficiency and cardiovascular outcome / J.Hegarty, R. Foley // Nephrol.Dial.Transplant. 2001. - Vol.16, №1. -P. 102-104.
190. Evaluation of T-lymphocyte subpopulations in children with nephrotic syndrome / H.G. Herrod, F.B. Stapleton, R.L. Trouy, S.M.Roy // Clin, and Exp. Immunol. -1983. Vol.52, №3. - P.581-585.
191. The importance of cell-mediated immunity in the course and severity of autoimmune anti-glomerular basement membrane disease in mice / H. Hopfer, R.Maron, U.Butzmann et all. // FASEB J. 2003. - Vol.17, № 8. -P.860-868.
192. Horina, J.H. Treatment of anemia in inflammatory bowel disease with recombinant human erythropoietin: results in three patients / J.H.Horina, W.P. Petritsch, C.R.Schmid // Gastroenterology. 1993. - Vol.104. - P. 1828-1831.
193. Anemia in CKD: prevalence, diagnosis, and treatment. Case study of the anemic patient / J.Kammerer, M.Ratican, H.Elzein, D.Mapes // Nephrol. Nurs. J. 2002. - Vol.29, № 4.-p.371-374.
194. Kausz, A. Management of patients with chronic renal insufficiency in the Northeastern United States / A.Kausz, S.Khan, R.Abichandani // J.Am. Soc. Nephrol. 2001. - №12. - P. 1501-1507.
195. New enzyme-linked immunosorbent assay method for measurement of serum erythropoietin levels and erythropoietin antibodies / R.Keintsch-Engel, K.Hallermayer, A.Dessauer, L. Wieczorek // Blood Purif. 1990. - №8. - 255259.
196. Nephrotic syndrome with crescent formation and massive IgA deposition following allogeneic bone marrow transplantation for natural killer cell leukemia/lymphoma / S.Kimura; A.Horie; Y.Hikiet all. // Blood 2003 - Vol.15, №10. -P. 4219-4221.
197. Elevated serum transferrin receptor concentration in children with juvenile chronic arthritis as evidence of iron deficiency / S.Kivivuori, P.Pelkonen, H. Ylijoki et all. //Rheumatology. 2000. - Vol.39, №2. - P. 193-197.
198. Reduction of the RT6.2+ subset of T lymphocytes in brown Norway rats with mercury-induced renal autoimmunity / L.Kosuda, A.Wayne, M. Nahounou et all. //Cell Immunol. 1991.-Vol.135, № 1.-P.154-167.
199. Kubanek, B. Introduction: the rote of the microenvironement and cytokines on the modulation of erythropoiesis / B. Kubanek // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994. -Vol.718.-257-258.
200. Levin, A. Prevalence of cardiovascular damage in early renal disease / A. Levin // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. - Vol.16, №2. -P.7-11.
201. Levin, A. The role of anemia in the genesis of cardiac abnormalities in patients with chronic kidney disease / A. Levin // Nephrol. Dial. Transplant. 2002. -Vol.17,№2.--P. 207-210.
202. Levin, A. Cardiovascular disease and the kidney. Tracking a killer in chronic kidney disease / A.Levin, L.Stevens, P. McCullough // Postgrad.Med. 2002. -Vol. Ill, №4. -P.53-60.
203. Lewis, G.P. Action of anti-inflammation steroids on the lytic action of phospholipase C and 2,4,6 trinitrobenzene sulphonic acid on lysosomes / G.P. Lewis // Biochem.Pharmacol. - 1974. - Vol.23. - P.467-470.
204. Lhotta, K. Beyond hepatorenal syndrome: glomerulonephritis in patients with liver disease / K. Lhotta // Semin. Nephrol. 2002. Vol.22,№4. - P.302-308.
205. Littlewood, T.J. Management options for cancer therapy-related anemia / T.J.Littlewood // Drug Saf. 2002. - Vol.25. - №7. - P.525-535.
206. Littlewood, TJ. Erythropoietin for the treatment of anemia associated with hematological malignancy / T.J. Littlewood // Hematol. Oncol. 2001. -Vol.l9.№l. -P.19-30.
207. Littlewood, T. The effects of anemia in hematologic malignancies: more than a symptom / T. Littlewood, F.Mandelli // Semin. Oncol. 2002. - Vol.29, №8. -P.40-44.
208. Cardiovascular disease determinants in chronic renal failure: clinical approach and treatment / F.Locatelli, J.Bommer, G.London et all. // Nephrol.Dial.Transplant. -2001. Vol.16, №3. -P.459-468.
209. Locatelli, F. Epidemiology of chronic kidney disease in Italy: possible therapeutical approaches / F.Locatelli, P.Pozzoni, L.Del Vecchio // J. Nephrol. -2003 16, №1. - P.1-10.
210. London, G.M Pathophysiology of cardiovascular damage in the early renal population / G.M. London // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. - Vol.16, №1. — P.3-6.
211. London, G.M. Cardiovascular disease in chronic renal failure: pathophysiologic aspects / G.M. London // Semin.Dial. 2003. - Vol.16, №2. - P.85-94.
212. Rh-erythropoietin simulates immature reticulocyte release in man / A.Major, C.Bauer, C.Breymann et all. // British Journal of Haematology. 1994. - Vol.87. -P.605-608.
213. Cell-mediated immunity in idiopatic membranous nephropathy / K. Matsumoto, K.Osakabe, H.Katayama et all. // Int. Arch. Allergy and Appl. Immunol. 1981. -Vol. 66, №3. p. 310 -315.
214. Pure red cell aplasia in a Sjogren's syndrome/lupus erythematosus overlap patient / C.Mavragani, E.Vlachaki, M. Voulgarelis et all. // Am. J. Hematol. 2003. -Vol.72, №4. - P.259-262.
215. Means, R.T.Jr. Clinican application of recombinant erythropoietin in the anemia of chronic disease / R.T.Jr. Means // Hematol. Oncol. Clin. Noth.Am. 1994. -№8. - 933-944.
216. Means, R.T.Jr. Advances in the anemia of chronic disease / R.T.Jr. Means // Int. J Hematol. 1999. - Vol.70, №1. - P. 7-12.
217. Means, R.T.Jr. The anemia of infection / R.T.Jr. Means // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2000. - Vol.13, №2. - P. 151-162.
218. Means, R.T. Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease / R.T.Means, S.B. Krantz // Blood. 1992. - Vol.80.- P. 1639-1647.
219. Mercadante, S. Anemia in cancer; pathophysiology and treatment / S.Mercadante, V.Gebbia, A.Marrazzo // Cancer Treat. Rev. 2000. - Vol.26. - P.303-311.
220. Long-term management of anemia in chronic inflammatory bowel disease / O.Mickisch, W.Baniewicz, A.Lutz-Vorderbrugge et all. // Z. Gastroenterol. — 2002 Vol.40, №4. -P.241-248.
221. Miller, C.B. Decreased erythropoietin response in patients with the anemia of cancer / C.B.Miller, R.J.Jones, S.P.Piantadosi // N. Engi. J. Med. 1990. -Vol.322.-P.1689-1692.
222. Moseley, L. Control of complement activation in membranous and membranoproliferative glomerulonephritis / L.Moseley, K. Whaley // Kidney Int. 1980. Vol. 17, №4. - P. 535-544.
223. Murphy, E.A. Study of erythropoietin in treatment of anemia in patients with rheumatoid arthritis / E.A Murphy, A.L Bell, J.P.Wojtulewski // B.M.J. 1994. -Vol.309. -P.1337-1338.
224. Bucillamine induces membranous glomerulonephritis / K.Nagahama, H.Matsushita, M. Hara et all // Am. J. Kidney Dis. -2002. Vol.39,№ 4. -P.706-712.
225. Nangaku, M. Complement regulatory proteins in glomerular diseases // M.Nangaku // Kidney Int. 1998. - Vol.54, № 5. - P. 1419-1428.
226. Nielsen, O.J. Anemia of rheumatoid arthritis: serum erythropoietin concentrations and red cell distribution width in relation to iron status / O.J.Nielsen, L.S.Andersen, E.E.Ludwigsen // Mn. Rheum. Dis. 1990. - Vol.49. - P.349-353.
227. Nissenson, A.R. Epoetin and cognitive function / A.R. Nissenson // Am.J.Kidney Dis. 1992. - Vol.20, №1. - P.21-24.
228. Detection of hepatitis C virus core protein in the glomeruli of patients with membranous glomerulonephritis / K. Okada, Y.Takishita, H. Shimomura et all. // Clin. Nephrol. 1996. - Vol.45,№2. - P.71-76.
229. Okasabe, K. A-induced suppressor cell activity in lipoid nephrosis / K.Okasabe, K.Matsumoto, M.Concanavalin // Scand. J. Immunol. 1981. - Vol. 14,№2. -P.161-166.
230. Iron and inflammatory bowel disease / B.Oldenburg, J.Koningsberger, G.Van Berge Henegouwen, et all. //Aliment. Pharmacol. Ther. 2001. - Vol.15, №4. -P.429-438.
231. Lipoproteins and lipid peroxidation abnormalities in patients with chronic renal disease / S.Ong-ajyooth, L.Ong-ajyooth, K.Sirisalee et all. // XIII th International Congress of Nephrology. Madrid (Spain), July 2-6. 1995. - P. 211.
232. Panzetta, O. Increased susceptibility of LDL to in vitro oxidation in patients on maintenance hemodialysis: Effects of fish oil and vitamin E administration / O.Panzetta, L.Cominacini, U.Carbin // Clin. Nephrol. 1995. - Vol.44. - № 5. - P. 303 - 309.
233. Anemia of chronic disease is the more frequent type of anemia seen in patients with chronic idiopathic neutropenia of adults / H.A.Papadaki, D.G.Eliopoulos, V.C.Valatas, G.D.Eliopoulos // Ann. Hematol 2001. - Vol.80, №4. - P. 195-200.
234. Pappu, A. Phospholipase of rat liver mitochondria in vitamin E deficiency / A.Pappu, P.Fatterparker, A.Screenivasan // Biochem. I. 1978. - V.172,№2. -P.349-352.
235. Peeters, H.R. Course and characteristics of anemia in patients with rheumatoid arthritis of recent onset / H.R. Peeters, M.C.Jongen-Lavrencic, A.N.Raja // Ann. Rheum. Dis. -1996. Vol.55 - 162-168.
236. Pereira, A.A. Anemia as a risk factor for cardiovascular disease / A.A.Pereira, M.J.Sarnak // Kidney Int. Suppl. 2003. - Vol.87. - P.32-39.
237. Popovic, M. Anemia in chronic renal insufficiency—case report / M.Popovic // Med. Pregl. 1999. - Vol.52, № 6-8. - p.279-281.
238. Pattern of blood levels of erythropoietin and proinflammatory cytokines in patients with anemia of chronic disorders secondary to infection / F.Poveda Gomez, J.Camacho Siles, E.Quevedo Morales et all. // An. Med. Interna. 2001. -Vol.18, №6.-P.298-304.
239. Reizenstein, P. Hematologic stress syndrome the biological response to disease. / P Reizenstein //N.Y.Praeger Publishers. - 1983. - 190p.
240. Revel-Vilk, S. Serum transferrin receptor in children and adolescents with inflammatory bowel disease / S.Revel-Vilk, H.Tamary, E.Broide // Ear. J. Pediatr.- 2000. Vol.159. - P.585-589.
241. Revicki, D.A. Health-related quality of life associated with recombinant human erythropoietin therapy for pre-dialysis chronic renal disease patients / D.A. Revicki, R.E.Brown, O.H.Feeny // Am.J.Kidney.Dis. 1995. - Vol.25. - P.548-554.
242. Rigatto, C. Congestive heart failure in renal transplant recipients: risk factors, outcomes, and relationship with ischemic heart disease / C.Rigatto, P.Parfrey, R.Foley // J.Am.Soc.Nephrol. 2002. - Vol.13. - P. 1084-1090.
243. Regulatory interactions of alphabeta and gammadelta T-cells in glomerulonephritis / A.Rosenkranz, S.Knight, S.Sethi et all. // Kidney Int. 20Q0.- Vol.58, №3.-P.1055-1066.
244. Rossert, J. Anemia management and the delay of chronic renal failure progression / J.Rossert, B.Fouqueray, J.Boffa // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. - Vol.14, №7. -P. 173-177.
245. Roy, C.N. 2002 E. Mead Johnson Award for Research in Pediatrics Lecture: the molecular biology of the anemia of chronic disease: a hypothesis / C.N.Roy, D.A.Weinstein, N.C.Andrews // Pediatr. Res. 2003 Vol.53, №3. - P.507-512.
246. Sawyer, S. Erythropoietin cell biology / S.Sawyer, K.Penta // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1994. - №8. - P.895-911.
247. Colitis in chronic granulomatous disease / M.G.Schappi, V.V.Smith, D.P.Goldblatt et all //Arch. Dis. Child. 2001 - Vol.84, №2. - P. 147-151.
248. Schreiber, S. Recombinant etythropoietin for the treatment of anemia in inflammatory bowel disease / S.Schreiber, S.Howaldt, M. Schnoor // N.Engl.J.Med. 1996. - Vol.334. - P. 619-623.
249. Scudla, V. Diagnosis and therapy of anemia in chronic diseases / V.Scudla, Z.Adam, M.Scudlova // Vnitr. Lek. 2001. - Vol.47, №6. - P.400-406.
250. Sedor, J. Platelet activating factor stimulates oxygen radical release by cultured rat mesangial cells / J.Sedor, H.Abboud // Kidney Int. 1986. - Vol.27. - P.222.
251. Semenza, GL. Regulation of erythropoietin production / G.L. Semenza // Hematol. Oncol Clin. North Am. 1994. - №8. - P.863-884.
252. Shab, S. Degradation of human glomerular basement membrane by stimulated neutrophils. Activation of a metalloproteinases by reactive oxygen metabolites / S.Shab, W.Baricos, A.Basci // J.clin.Invest. 1987. - Vol.79. - P.25-31.
253. Silverberg, D. Outcomes of anemia management in renal insufficiency and cardiac disease / D. Silverberg // Nephrol.Dial .Transplant. 2003. - Vol.18, №2.- P.7-12.
254. The pathological consequences of anemia / D.Silverberg, A.Iaina, D.Wexler, M.Blum//Clin. Lab. Haematol. 2001. - Vol.23, №1. - P. 1-6.
255. A dose- and schedule- finding study of darbepoetin alpha for the treatment of chronic anemia of cancer / R.E. Smith, N.S. Tchekmedyian, D.Chan, et all. // Br J.Cancer 2003. - Vol. 16,№ 12. - P. 1851 -1858.
256. Steinborn, W. Anemia in cronic heart failure frequency and prognostic impact / W. Steinborn, W.Doehner, S.Anker // Clin. Nephrol. - 2003. - Vol 60. - P. 103107.
257. Primary cerebral lymphoma and membranous nephropathy: a still unreported association / G.Strippoli, C.Manno, M.Rossini et all. // Am. J. Kidney Dis. -2002. Vol.39, № 6. - P.22.
258. Smooth-muscle calponin in mesangial cells: regulation of expression and a role in suppressing glomerulonephritis / Y.Sugenoya, A.Yoshimura, H.Yamamura et all. // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. - Vol. 13,№ 2. - P.322-331.
259. Distinct contribution of Fc receptors and angiotensin II-dependent pathways in anti-GBM glomerulonephritis / Y. Suzuki, I. Shirato, K. Okumura et all. // Kidney Int. 1998. - Vol.54, №4. - P.l 166-1174.
260. Tanaka, N. Autologous blood transfusion with recombinant erythropoietin treatment in anemic patients with rheumatoid arthritis / N.Tanaka, K.Ito, S.Ishli // Clin. Rheumatol. 1999. - Vol. 18. - P.293-298.
261. Role of IL-10 for induction of anemia during inflammation / H.Tilg, H.Ulmer, A.Kaser, G.Weiss // J. Immunol. 2002. - Vol. 15, №4. - P.2204-2209.
262. Membranous glomerulonephritis associated with renal cell carcinoma: failure to detect a nephritogenic tumor antigen / A.Togawa, T.Yamamoto, H.Suzuki et all. //Nephron. -2002. Vol.90,№2. -P.219-221.
263. Lp(a) A Progression factor of glomerular sclerosis? / N.Uesugi, S.Jimi, Y.Osavva et all. // XIII th International Congress of Nephrology. Madrid (Spain), July 2-6. 1995.-P. 212.
264. Valderrabano, F. Quality of life in end-stage renal disease patients / F.Valderrabano, R.Jofre, J.Lopez-Gomez // Am.J.Kidney.Dis. — 2001. Vol.38, №3. — P.443-464.
265. Autoimmune hemolytic anemia: a rare complication of ulcerative colitis / M.T.Valderrama Rojas, F.J.Rodriguez Gorostiza, R. S.Alvarez-Sala et all. // Ann. Med. Interna. 2003. - Vol.20, №2. - P.78-80.
266. Valentijn, R.M. Incidence and clinical significans of circulating immune complexes in glomerulonephritis / R.M.Valentijn, R.M.Daha, L.A. van Es // New. J. Med. 1984. Vol.27, №9.- P.340 - 349.
267. Plasma concentration and excretion of erythropoietin in adult nephrotic syndrome / N.Vaziri, C.Kaupke, C.Bamet, E.Gonzales // Am. J. Med. 1992. - Vol.92. -P.35-40.
268. Voulgari, P.V. Role of cytokines in the pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis / P.V.Voulgari, G.I.Kolios, G.K. Papadopoulos // Clin. Immunol. 1999. - Vol.92. - P. 153-160.
269. Vreugdenh, H.G. Anemia in rheumatoid arthritis: the role of Iron, vitamin B, and fotic acid deficiency, and erythropoietin responsiveness / H.G.Vreugdenh, A.W.Wognum, H.G. van Eijk // Ann. Rheum. Dis. 1990. - Vol.49. - P.93-98.
270. Walker, A.M. 5-Aminosalicylates, sulfasalazine, steroid use, and complications in patients with ulcerative colitis / A.M.Walker, P.C.Szneke, L.A. Bianchi // Am. J. Gastroenterol. 1997. - Vol.92. - P.816-820.
271. Weiss, G. Iron and anemia of chronic disease / G. Weiss // Kidney Int. Suppl. — 1999.-Vol.69.-P. 12-17.
272. Wilson, J. Microenvironmental factors involved in the establishment of erythrpoiesis in bone marrow / J.Wilson, M. Tavassli // Ann. N.Y.Acad. Sci. -1994. Vol.718. -P.271-284.
273. Wu, T.H. Excessive expression of the tumor necrosis factor-alpha gene in the kidneys of patients with membranous glomerulonephritis / T.H.Wu, C.Y.Tsai, W.C.Yang // Taipei. 1998. - Vol.61, №9. - P.524-530.
274. Xia, H. Hematocrit levels and hospitalization risks in hemodialalysis patients / H.Xia, J.Ebben, Z.MaJ. //J.Am.Soc.Nephrol. 1999. -№10. - P. 1309-1316.