Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Применение гормональных рилизинг-систем

На правах рукописи

Чернова Алёна Михайловна

ПРИМЕНЕНИЕ ГОРМОНАЛЬНЫХ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМ: ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ, БЕЗОПАСНОСТЬ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2014

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент Винокурова Елена Александровна

Официальные оппоненты:

Обоскалова Татьяна Анатольевна - доктор медицинских наук, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра акушерства и гинекологии, заведующий

Сандакова Елена Анатольевна - доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, заведующий

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится « ^Ц года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.117.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и на сайте www.chelsma.ru

Автореферат разослан « 14 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Казачкова Элла Алексеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

В изменяющихся социально-демографических условиях контрацепция рассматривается не только как метод предупреждения нежелательной беременности, регулирующий рождаемость, но позволяющий сохранить репродуктивное здоровье молодых женщин (Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Абдуллаева Р.Г. и др., 2009; Серов В.Н., 2009). Из всех видов контрацепции высокоэффективными и все шире применяющимися во всём мире являются гормональные контрацептивы (ГК), которые разделяются на две большие группы: пероральные и гормональные рилизинг-системы. В обеих группах представлены комбинированные (эстроген-гестагенные) и чисто-гестагенные контрацептивы (Прилепская В.Н., 2014).

Приемлемость ГК, применяемых как с целью контрацепции, так и с целью получения терапевтических неконтрацептивных эффектов, обеспечивается не только их эффективностью, но и безопасностью, прежде всего со стороны нарушений гемостаза и связанных с ними опасных тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Наиболее изученными являются эффекты влияния на систему гемостаза комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Доказано наличие риска ТЭО на фоне приема КОК; установлена зависимость этого риска от дозы эстрогена. Этинилэстрадиол (ЭЭ) после первичного прохождения через печень стимулирует синтез большинства прокоагулянтных факторов. При этом повышается агрегация тромбоцитов, снижается активность антитромбина III, повышается уровень гомоцистеина - все это в совокупности способствует тромбообразованию (Шишкова В.Н., 2013; Dinger J., 2009).

Совершенствование КОК шло по пути снижения суточной дозы эстрогенов и создания новых прогестинов с высокой селективностью. Арсенал контрацептивных препаратов значительно расширился в основном за счет низко- и микродозированных КОК. Однако риск развития тромботических осложнений сохраняется высоким (Макацария А.Д., 2011; Sidney S., Cheetham Т.С., Connell F.A. et al., 2013).

Принципиально новым решением стала разработка и использование гормональных рилизинг-систем с парентеральным путём введения контрацептива. Наиболее широкое применение получили влагалищная эстроген-гестагенная (НоваРинг) и внутриматочная чисто-гестагенная (Мирена) системы. Гормональные рилизинг-системы во-первых, выделяют низкие дозы гормонов по биологическому градиенту; во-вторых, минуют желудочно-кишечный тракт и гепатобилиарную систему; а в-третьих, не вызывают суточные колебания уровней гормонов и не требуют ежедневного самоконтроля. Ввиду того, что гормональные рилизинг-системы были созданы и стали внедряться в клиническую практику сравнительно недавно, сведения литературы об их влиянии на систему гемостаза, немногочисленны и противоречивы (Аганезова Н.В., 2007; Тарасова М.А., 2009; Нестеровская

И.В., 2010; Доброхотова Ю.Э., Мандрыкина Ж.А., Серова Л.Г., 2012; Lidegaard О., Nielsen L.H., Skovlund C.W. et al., 2012), а при использовании внутриматочной гормональной рилизинг-системы - единичны (Назарова Н.М., 2010).

Данные исследований последних лет демонстрируют, что риски ТЭО, связанные с применением эстроген-гестагенной влагалищной рилизинг-системы НоваРинг, сопоставимы с пероральными КОК. В связи с этим критерии приемлемости комбинированных эстроген-гестагенных контрацептивов (оральных и парентеральных) являются общими (Медицинские критерии приемлемости методов контрацепции РФ. М.: 2012; Medical Eligibility Criteria for Contraceptive. 4th edn. Geneva: World Health Organization, 2009).

He известно влияние этих новых парентеральных форм контрацепции на процессы липидпероксидации (ЛПО) и уровень гомоцистеина (ГЦ). Между системой гемостаза и процессами перекисного окисления липидов (ПОЛ) существует тесная взаимосвязь. Отдельные работы свидетельствуют о влиянии оральных эстрогенов и гестагенов на интенсивность ПОЛ и применении антиоксидантов для коррекции нарушений гемостаза и процессов липидпероксидации (Самойлов М.А., Ткаленко И.А., Шаповалов П.Я. и др., 2011; Бышевский А.Ш., Карпова И.А., Полякова В.А., 2012).

Таким образом, наличие единичных данных об изменениях ПОЛ под влиянием ОК и применении витаминов-антиоксидантов для снижения интенсивности гемокоагуляционных сдвигов, отсутствие подобных работ при внутриматочном и влагалищном путях введения ГК определило направление данной научно-исследовательской работы. Такое исследование имеет не только теоретическое значение, но и позволяет оценить целесообразность применения антиоксидантов для повышения безопасности при назначении гормональных рилизинг-систем.

Цель исследования

Оценить контрацептивные и терапевтические возможности, а также безопасность использования гормональных рилизинг-систем - влагалищной, содержащей этинилэстрадиол и этоногестрел, и внутриматочной, содержащей левоноргестрел, путем изучения их влияния на гемостаз, процессы липидпероксидации и уровень гомоцистеина.

Задачи исследования

1. Определить контрацептивную и терапевтическую эффективность, характер и частоту побочных эффектов применения эстроген-гестагенной влагалищной системы у женщин репродуктивного возраста и гестагенной внутриматочной системы у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста.

2. Исследовать динамику показателей тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза, процессов липидпероксидации и антиоксидантной активности, а также уровня гомоцистеина в крови у женщин, получающих 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела

интравагинально, и у женщин, получающих 20 мкг левоноргестрела внутриматочно.

3. Изучить целесообразность и эффективность применения комплекса витаминов-антиоксидантов для коррекции гемостазиологических изменений, возникающих у женщин при использовании влагалищной и внутриматочной гормональных рилизинг-систем.

Методология и методы исследования

Настоящее исследование было проведено в период с 2008 г. по 2013г. Объектом исследования стали женщины, жительницы г. Тюмени и Тюменской области в возрасте от 18 до 50 лет, которым на базе гинекологического отделения многопрофильной клиники ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России применяли гормональные контрацептивы.

Методология исследования базировалась на позициях диалектического материализма, основах доказательной медицины (Царегородцев Г.И., 1986). Организация проведения данного исследования одобрена комитетом по этике ГБОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Минздрава России (от 29.12.2012 г).

Проведённое исследование носило характер проспективного, динамического, когортного, рандомизированного. В соответствии с целью и задачами работы применялись методы: клинико-анамнестический, гемостазиологический, иммуноферментный, статистический.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Достоверность результатов работы, обоснованность выводов и рекомендаций базируется на достаточном числе наблюдений и использовании современных методов статистической обработки материалов.

Основные положения диссертации доложены на II Международном конгрессе «Репродуктивное здоровье семьи» (Москва, 2008); XII Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век» (Эйлат, Израиль, 2008); II научно-практической конференции с международным участием «Медицина: новое в теории и клинической практике» (Шарджа, ОАЭ, 2012); научно-практической конференции «Интеграция науки и практики: итоги, достижения и перспективы» (Тюмень, 2013).

Автор лично участвовал в получении исходных данных, проведении статистической обработки, интерпретации полученных данных, научных результатов, подготовке публикаций по выполненной работе.

Положения, выносимые на защиту

1. Гормональные рилизинг-системы обладают высокой контрацептивной эффективностью, низкой частотой побочных эффектов, хорошей переносимостью, доказанным лечебным эффектом, выражающемся в

снижении частоты или купировании симптомов предменструального синдрома, дисменореи и меноррагии.

2. Интравагинальное введение 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела, начиная с 1-го цикла, а внутриматочное введение 20 мкг левоноргестрела, постепенно нарастая к 6-12 циклам, приводят к активации тромбоцитарного звена гемостаза (рост агрегационной активности и усиление реакции высвобождения тромбоцитарных факторов Р3 и Р4) и коагуляционного звена гемостаза (ускорение непрерывного внутри-сосудистого свёртывания крови и угнетение активности антитромбина 111).

3. Изменения гемостаза на фоне использования гормональных рилизинг-систем, независимо от пути введения, сопровождаются активацией процессов липидпероксидации (рост уровня липидпероксидов) и снижением антиоксидантного потенциала (уменьшение активности антиоксидантных ферментов и концентрации витаминов-антиоксидантов).

4. Комплексный антиоксидант Селмевит при одновременном назначении с гормональными рилизинг-системами нормализует процессы липидпероксидации и антиоксидантной защиты, ограничивая при этом гемокоагуляционные сдвиги.

Научная новизна

Впервые проведена сравнительная динамическая оценка влияния влагалищной и внутриматочной гормональных контрацептивных рилизинг-систем на взаимосвязанные между собой процессы липидпероксидации, состояние тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у женщин репродуктивного и пременопаузального возраста. Впервые исследован уровень гомоцистеина, как фактора риска тромботических осложнений, при интравагинальном введении 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела и внутриматочном введении 20 мкг левоноргестрела.

Получены новые данные об изменениях тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза у женщин при использовании гормональных рилизинг-систем, в зависимости от пути их введения. Установлено, что влагалищное использование гормонального контрацептива с прогестагеном 111 поколения в комбинации с дозой этинилэстрадиола 15 мкг у женщин репродуктивного возраста обладает большим тромбофилическим влиянием, чем внутриматочный путь введения 20 мкг левоноргестрела у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста, что проявляется ростом агрегационной активности тромбоцитов и высвобождения факторов Рэ, Pi, активацией свёртывания крови, процессов липидпероксидации и повышением уровня гомоцистеина в крови.

Показано, что приём комплекса витаминов-антиоксидантов (Селмевит) при использовании гормональных рилизинг-систем независимо от пути введения, ограничивая снижение антиоксидантного потенциала крови, снижает интенсивность изменений гемостаза, уровня

гомоцистеина и способствует более быстрому восстановлению показателей до исходных значений.

Теоретическая и практическая значимость работы

Расширены представления о влиянии гормональных рилизинг-систем на взаимосвязанные между собой процессы липидпероксидации, состояние тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза.

На основании проведённого исследования подтверждена высокая контрацептивная эффективность и лечебные возможности гормональных вагинальной и внутриматочной рилизинг-систем у женщин репродуктивного и пременопаузального возраста. Установлен положительный эффект при использовании влагалищной гормональной рилизинг-системы у женщин с симптомами первичной дисменореи, предменструального синдрома, что следует учитывать при назначении контрацепции молодым женщинам репродуктивного возраста.

Гестаген-содержащая внутриматочная гормональная рилизинг-система, в отличие от комбинированной эстроген-гестагенной влагалищной гормональной рилизинг-системы, оказывает более выраженное антипролиферативное действие на эндометрий и вызывает менее выраженные изменения гемостаза, не повышает уровень гомоцистеина. Левоноргестрел-содержащая внутриматочная система является контрацептивом выбора у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста с гиперпластическими процессами матки, проявляющимися меноррагиями и дисмеиореей.

Показана необходимость и целесообразность применения препарата Селмевит для ограничения изменений гемостаза у женщин, использующих гормональные рилизинг-системы. Внедрение в клиническую практику предложенного способа коррекции сопряжённых между собой изменений гемостаза и липидпероксидации комплексом витаминов-антиоксидантов, способствует повышению безопасности использования гормональных рилизинг-систем с контрацептивной и лечебной целью.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу многопрофильной клиники ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России; ММАУ «Городская поликлиника №6» г. Тюмени; ГБУЗ ЯНАО «Тарко-Салинская ЦРБ»; в вариативную часть учебного процесса кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России для студентов 4, 5 и 6 курсов лечебного факультета.

Публикации

По материалам исследований опубликовано 17 печатных работ общим объемом 3,81 печатных листов, из них 6 в научных журналах, которые

включены в перечень российских рецензируемых научных журналов для опубликования основных научных результатов диссертаций, I раздел в монографии, 6 работ в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов и 4 статьи в других научных журналах и изданиях.

Объём и структура диссертации

Работа изложена на 159 страницах машинописного текста, включая 29 таблиц и 23 рисунка. Работа состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 193 источника, из них 123 отечественных и 70 зарубежных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследования проведены на базе гинекологического отделения (зав. отделением профессор, д.м.н. В.А. Полякова), в клинико-диагностической лаборатории (зав. к.м.н., Н.Ю. Южакова) многопрофильной клиники ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России, и в проблемной биохимической лаборатории ЦНИЛ ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России (зав. к.м.н., доцент В. А. Платицын).

Согласно цели и задачам работы, все обследуемые женщины были разделены на группы. Критерии включения: репродуктивный возраст от 18 до 45 лет и пременопаузальный возраст от 46 до 50 лет; согласие на применение гормональной контрацепции; применяемая гормональная контрацепция препаратами НоваРинг или Мирена в сочетании с Селмевитом или без него, и отсутствие противопоказаний к их применению в соответствие с медицинскими критериями приемлемости методов контрацепции; информированное согласие пациенток на обследование.

Критерии исключения: возраст моложе 18 и старше 50 лет; наличие любых противопоказаний к применению ГК; наличие в анамнезе тромбозов любой локализации; носительство тромбогенных полиморфизмов; отказ пациентки от участия в предлагаемом исследовании.

В исследовании примяли участие 303 женщины: 95 женщин репродуктивного возраста использовали вагинальную ГРС, содержащую 15 мкг ЭЭ и 120 мкг ЭНГ, из них 35 женщин вместе с вагинальной ГРС получали комплекс витаминов-антиоксидантов Селмевит; 208 женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста применявших внутриматочную ГРС, содержащую 20 мкг ЛИГ, из них 81 женщина получали витамины-антиоксиданты (рисунок 1). Селмевит назначали с 1-го дня применения контрацептива по 1 таблетке 1 раз в день курсами по 30 дней, повторяя курсы каждые 3 месяца использования гормональной контрацепции. При наблюдении женщин учитывался возраст, социальное

положение, место жительства, частота соматических и гинекологических заболеваний, репродуктивная функция. Группы по всем анализируемым признакам, в пределах каждой изучаемой ГРС, были идентичны, однородны и все перечисленные показатели статистически достоверно не отличались между собой.

1 этап

2 этап

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Все женщины были консультированы о преимуществах и недостатках данного метода контрацепции и обследованы в соответствие с существующими стандартами ВОЗ - Medical Eligibility Criteria for Contraceptive. - 4 th edn. Geneva: World Health Organization, 2009; Медицинские критерии приемлемости методов контрацепции РФ. - Москва, 2012 (Приложение 2 «Значение некоторых процедур для безопасного и эффективного применения методов контрацепции»; Приложение 3 «Форма скрининга клиенток, желающих применять комбинированные гормональные контрацептивы»; Приложение 5 «Форма скрининга клиенток, желающих применять прогестиповые контрацептивы»).

Первое клинико-лабораторное обследование пациенток проведено до применения контрацепции, динамическое клиническое наблюдение, исследование показателей тромбоцитарного, коагуляционного гемостаза, процессов ЛПО и АОА крови проводилось через 1, 3, 6 и 12 циклов использования ГРС.

Приемлемость ГРС оценивали по динамике ИМТ, АД, наличию побочных эффектов. Субъективную оценку переносимости ГК женщины оценивали по трём степеням (хорошая, удовлетворительная или плохая). Женщин с отягощенным семейным или личным тромботическим анамнезом обследовали на носительство тромбогенных генетических полиморфизмов, при выявлении которых их исключали из выборки.

Методы оценки тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза 1. С помощью автоматического гематологического анализатора МЕК -6.400 J-K (Япония) определяли количество ТЦ (109/л), тромбоцитарные индексы - MPV (фемолитр), РСТ (%), PDW (%). 2. С помощью двухканаль-ного лазерного анализатора агрегации тромбоцитов AJIAT2 «Биола» (РФ) определяли степень агрегации (CA, с), tMPA (с), МРА (отн. ед/мин), tMCMPA (с), скорость агрегации (CA, %), tMA (с), MCA (%/мин), tMCA (с). 3. Фактор Р3 (с) определяли по разнице АВР плазмы до и после удаления тромбоцитов из неё. 4. Фактор Р4 (нг/мл) - методом ИФА, используя набор для определения тромбоцитарного ф. IV (American Diagnostica inc., IMUCLONE Platelet Factor 4 ELISA). 5. Гомоцистеин (мкмоль/л) - методом ИФА с помощью фирменного набора Biomedica. 6. Оценку коагуляционного гемостаза проводили на коагулометре Ольвекс (РФ) и гемокоагулометре TROMB-4 (РФ) по описанию Момот А.П. и др., 2011; определяли АВР (с), АЧТВ (с), MHO, ФГ (г/л), ТВ (с), РФМК (мг/дл) (фенантролиновым тестом); AT III (%); ИРП (%) - сопоставлением активированного стрептокиназой времени лизиса сгустка в эуглобулиновой фракции плазмы с временем лизиса в контрольных образцах. 7. D-димеры (мкг/мл) - с помощью иммуно-ферментного набора «D-dimer», Axis-Shield, анализатора NycoCard-reader.

Методы оценки перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови. Продукты первичного окисления липидов в эритроцитах определяли в гептан-изопропанолыюй фазе экстракта липидов на спектрофотометре на различных длинах волн: ДК - при X 232 им; ИДС - X 220 нм, СТ+КД - при X 278 нм, выражая результат в ед.оптич. плотности. Также определяли содержание конечных продуктов ЛПО: ШО (ед. оптич.плотн.) при X 440 нм. ИОЛ эритроцитов гептановой и изопропанольной фаз рассчитывали как отношение содержания продуктов ЛПО в гептановой и в изопропанольной фракциях к содержанию веществ с изолированными двойными связями: ИОЛГ232 = Г232/Г220; ИОЛГ278 = Г278/Г220; ИОЛИ2з2= И2з2/И22о;ИОЛИ278 = И278/И22о. СННожк - степень ненасыщенности остатков жирных кислот липидных молекул - рассчитывали как отношение количества липидных компонентов изопропанольной фазы к липидным компонентам гептановой фазы (СНН232 = И2з2/Г2з2; СНН278 = И278/Г278). Содержание МДА (нмоль/л) - вторичного продукта ЛПО - определяли спектрофотометрически. Об антиоксидантном потенциале крови судили по активности антиоксидантных ферментов: Г-S-T (мкмоль/мл в мин) и СОД (% торможения). Содержание в плазме витаминов А и Е (мкг/мл) определяли флюорометрически.

Методы статистической обработки результатов исследования. В анализе результатов использовали пакет программ для статистической обработки Microsoft Office Excel 2007 и программы статистического анализа Statistica 8. Для количественных показателей определяли М - среднее значение, ошибку среднего арифметического (т). С помощью теста Колмогорова-Смирнова проверяли нормальность распределения исследуемых величин. О достоверности различий судили по непараметрическому критерию (U) Манна-Уитни, считая их достоверными при р<0,05.

Результаты исследования

Сравниваемые группы женщин (контроль и использующие влагалищную или внутриматочную ГРС без Селмевита или одновременно с ним) статистически не различались между собой ни по возрасту, ни по каким-либо другим признакам (в том числе частоте соматических и гинекологических заболеваний), важным для данного исследования.

Молодым женщинам репродуктивного возраста (18-35 лет), в большинстве своём не выполнившим свою репродуктивную функцию (более 50 % не имели в анамнезе беременностей, только треть женщин имели одного или двух детей), имеющим высокую частоту нарушений менструальной функции, экстрагенитальные заболевания до 30% (чаще всего хронический гастрит) использовали вагинальную ГРС.

Внутриматочную ЛНГ-содержащую ГРС применяли женщинам позднего репродуктивного и пременопаузального возраста (36-50 лет), выполнившим свою репродуктивную функцию (более 90%), страдающим гиперпластическими процессами матки (миома, эндометриоз, полипы и гиперплазии эндометрия) и связанными с ними нарушениями менструальной функции (меноррагия и дисменорея).

Сравнительная оценка клинико-контрацептивных возможностей влагалищной и внутриматочной ГРС показала 100% контрацептивную эффективность, отсутствие влияния на массу тела и величину АД. Сопоставима была и субъективная оценка переносимости обеих ГРС, не различающаяся при одновременном применении антиоксидантов и без них. Большинство женщин (80%) оценивали переносимость использования вагинального кольца как хорошую в первый месяц; 89,7-91,1-88,1% - при дальнейшем наблюдении через 3, 6 и 12 циклов соответственно. При использовании ЛНГ-ВМС 75% женщин после 1-го цикла, а затем в течение года: 89,0-84,0-87,0% после 3-х, 6-ти и 12 циклов использования отмечали хорошую переносимость ВМС. Хорошая переносимость ГК была обеспечена крайне низкой частотой побочных действий при использовании вагинальной ГРС - единичны указания на сухость слизистой влагалища и связанный с этим вагинальный и коитальный дискомфорт (5-1,7%), снижение либидо (3,31,7%). На фоне использования ЛНГ-ВМС частота побочных эффектов выше: сухость влагалища 7,2-10,6%, снижение либидо 6,5-9,2%; акнс в 8,914,7% случаев.

Таблица 1 - Влияние вагинальной ГРС на менструальную функцию, п (%)

Кровотечение отмены До использования п=95 Колич 1 п=60 сство циклов 3 п=58 использован 6 п=56 ия ГРС 12 п=59

Обильное 12(12,6) 1 (1,7)* 1 (1,7)* 0(0,0)* 0 (0,0)*

Умеренное 83 (87,4) 57 (95,0) 55 (94,8) 55 (98,2) 58 (98,3)

Скудное 0 (0,0) 2(3,3) 2(3,4) 1 (1,8) 1 (1,7)

Мсжмснструаль-ные выделения 0 (0,0) 7(11,7) 1 (1,7) 0 (0,0) 0 (0,0)

Болезненное 39(41,1) II (18,3)* 8(13,8)* 4(7,1)* 0(0,0)*

Примечание - * отличие группы исследования от контроля (до применения), р<0,05.

Таблица 2 - Влияние ЛНГ-ВМС на менструальную функцию, п (%)

Кровотечение отмены До использования п=208 Колич 1 п=124 сство циклов 3 п=109 использован 6 п=119 ия ГРС 12 п= 123

Обильное 89 (42,8) 8 (6,5)* 6(5,5)* 1 (0,8)* 0 (0,0)*

Умеренное 119(57,2) 55 (44,3) 39(35,8) 25 (21,0) 2(1,6)*

Скудное 0 (0,0) 61 (49,2)* 64 (58,7)* 93 (78,2)* 119(96,8)*

Аменорея 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 2(1,6)

Мсжменструаль-ные выделения 7(3,4) 40 (32,3)* 19(17,4)* 9 (7,6) 4(3,3)

Болезненное 82 (39,4) 19(15,3) 0 (0,0)* 0 (0,0)* 0 (0,0)*

Примечание - * отличие группы исследования от контроля (до применения), р<0,05.

Антипролиферативным действием ЛНГ на эндометрий объясняются достоверно значимые отличия частоты межменструальных выделений - у 32,3% женщин в 1-ый месяц и 17,4% - после 3-х месяцев. При фоне вагинальной ГРС межменструальные кровянистые выделения наблюдались также в первые 3 цикла, но реже - 11,7 и 1,7% (таблицы 1 и 2). У 12,6% женщин до введения вагинальной ГРС менструации были обильными, в первые 3 месяца только у 1,7% женщин сохранялась обильность, в последующем у всех женщин кровянистые выделения были умеренными (98,2 и 98,3%) или скудными (1,8-1,7%). Несмотря на то, что у 42,8% женщин до введения ЛНГ-ВМС менструации были обильными, также в первые 3 месяца после введения менструации у большинства женщин стали умеренными, но в большей степени, чем на фоне вагинальной ГРС - скудными - у 49,2% через 1 месяц с увеличением числа таких женщин до 96,8% через 1 год после введения ВМС. В результате уровень гемоглобина достоверно повышался у женщин, использующих вагинальную ГРС, после 12 циклов ее использования, а у женщин, использующих ЛНГ-ВМС быстрее - уже после 3-го цикла.

До применения вагинальной ГРС 41,1% женщин отмечали болезненные менструации. Начиная с 1-го цикла контрацепции, наблюдалось значительное ослабление частоты дисменореи - у 18,3%, через 3 цикла - у 13,8 %, через 6 - 7,1%, а через 12 циклов - исчезновение дисменореи.

Купирование дисменореи на фоне ЛНГ-ВМС происходило ещё быстрее: после 1 цикла - только 15,3% против 39,4% до введения ВМС, а через 3 месяца у всех женщин менструации были безболезненными.

В процессе контрацепции нами выявлен терапевтический эффект вагинальной ГРС у пациенток с симптомами ПМС. Отмечается достоверное снижение частоты симптомов лабильности настроения (1,7%), нагрубания молочных желез (16,7%) и масталгии (13,3%) уже к концу первого цикла применения препарата (р<0,05), с дальнейшим полным купированием указанных симптомов у всех женщин к 6-12 месяцу использования ГРС.

У женщин старше 35 лет после введения ЛНГ-ВМС также наблюдали уменьшение выраженности проявлений ПМС. Однако купирование симптомов ПМС происходило постепенно и достоверно отличалось от исходной их частоты только после 12 циклов использования ЛНГ-ВМС, когда лабильность настроения, нагрубание молочных желез и масталгия отмечали 22,8%, 14,6% и 17,1% женщин соответственно (р<0,05).

При оценке тромбоцитарного гемостаза уже после 1 -го цикла использования вагинальной ГРС (рисунок 2) изменения практически всех показателей функциональной активности тромбоцитов указывали на усиление агрегации (СА увеличилась на 60%, МСА на 45%), рост её степени (на 45%) и МРА (на 67%) (р<0,05). В результате ускорился тромбоцитопоэз и количество ТЦ увеличилось на 31, 65 и 60% после 3, 6 и 12 циклов соответственно (р<0,05). «Молодые» кровяные пластинки имеют больший объём, поэтому при ускорении тромбоцитопоэза увеличиваются: РСТ - на 50% после 3-го цикла и на 100% в дальнейшем, MPV - на 22% после 6-го цикла и PDW - на 6% после 3-х циклов использования вагинального кольца (р<0,05).

190% 140% 90% 40% -10% -60%

3 6

БЕЗ СЕЛМЕВИТА

3 б 12 циклов

С СЕЛМЕВИТОМ

0СА, отн. ед ШМА, с пРЗ,с ИР4, нг/мл

Рисунок 2 - Отклонения показателей (в % от контроля) тромбоцитарного гемостаза при применении вагинальной ГРС. Знак * в этом рисунке и далее - достоверное отличие от контроля. Знак " - достоверное отличие ГРС с Селмевитом от ГРС без Селмевита (р<0,05)

Особенно значительно укорачивается tMA на 44 и 42% после 6-го и 12-го циклов (р<0,05), растёт уровень тромбоцитарных факторов Р3 (на 24, 48 и 31% от исходной в 1, 3 и 12 циклах (р<0,05) и особенно Р4 (на 92, 188 и 98% после I, 6 и 12 циклов соответственно в сравнении с контролем (р<0,05).

Введение 15 мкг ЭЭ и 120 мкг ЭНГ повышает уровень ГЦ также рано, сразу после 1-го цикла использования вагинального кольца на 70%, при сочетании применения вагинальной ГРС с витаминами-антиоксидантами уровень ГЦ был значительно ниже после 1-го и 12-го циклов (р<0,05).

В первых циклах использования вагинальной ГРС снижается на 18% МНО (р<0,05), повышается уровень РФМК - в 3 раза (р<0,05), D-димеров - в 2 раза (р<0,05). Такие же изменения сохраняются и после 3-го цикла, в результате длительной активации свёртывания снижается уровень AT III после 3-го и 6-го циклов на 36% и 34% (р<0,05). Однако выявленные изменения носят компенсированный характер, так как ТВ не изменялось, уровни РФМК и D-димеров при дальнейшем использовании вагинальной ГРС были на уровне контрольных значений. Таким образом, использование вагинальной ГРС, содержащей 15 мкг ЭЭ и 120 мкг ЭНГ, сопровождается признаками ускорения внутрисосудистого свертывания крови в первые месяцы использования ГРС. Сопоставляя динамику тех же величин при использовании вагинальной ГРС без Селмевита и с ним, отмечаются

позитивные отличия: интенсивность сдвигов достоверно ниже (рисунок 3). *

210%

210%

160%

110%

60%

10%

-40%

-- - _ ___

г

* * _* • J * *

и ■ ""i ; р

160%

110%

60%

10%

-40%

БЕЗ СЕЛМЕВИТА □ АВР, с ИМНО ■ РФМК, мг/дл

3 б 12 циклов

С СЕЛМЕВИТОМ

PAT 111,% ИИРП,%

Рисунок 3 - Отклонения показателей (в % от контроля) коагуляционного гемостаза при применении вагинальной ГРС

При изучении процессов ЛПО у пациенток с влагалищной ГРС было выявлено повышение уровня МДА на протяжении всего времени наблюдения, в 1-ом цикле рост на 182%, к 12-му циклу на 70% от исходных значений (р<0,01). Концентрация ИДСип в 3-ем цикле достоверно

повысилась на 17%, а в 12-м - рост составил 34% (р<0,05). Также в изопропанолышй фазе наблюдалось достоверное увеличение ШОип - на 50% в 1-м и 3-ем циклах и на 67% к 12-му циклу использования ГК (р<0,05). Значительны увеличения ИОЛ в гептановой и изопропанольной фазах. В 1-м цикле использования был достоверно повышен уровень ИОЛГ278 на 107%, в 6-м цикле показатель повысился на 133%, а к 12-му циклу - на 163% от контрольного уровня (р<0,01). ИОЛИ232 достоверно увеличивался начиная с 1-го цикла, где прирост составил 159%, далее в 3-ем цикле - 73%, в 6-м цикле прирост несколько снизился до 49%, а в 12-м вновь составил 75% (р<0,01). Сразу с 1-го цикла использования контрацептивного кольца изменения коснулись и ИОЛИ278, который достоверно возрастал вплоть до конца наблюдения, увеличиваясь от 64% в 1-м цикле до 190% в 12-м цикле (р<0,01). Остальные показатели ЛПО также указывали на накопление продуктов пероксидации (рисунок 4).

230% ,-—-— 230%

* *

_3_6-

БЕЗ СЕЛМЕВИТА

IМДА, ммоль/л 1ИОЛИ 232

■ ИДС ип., ед. оптич.плотн О ПОЛИ 278

ССЕЛМЕВИТОМ □ ШО ип., ед. оптич. плотн.

Рисунок 4 - Отклонения показателей (в % от контроля) ЛПО при использовании вагинальной ГРС

Снижались при использовании вагинальной ГРС уровни АО ферментов - Г-Б-Т на 74% после 1-го цикла, на 57% после 3-го цикла, а к 12-му циклу на 62% от исходного уровня (р<0,05) и СОД - на 36, 73 и 19% соответственно (р<0,05). Также снижалась концентрация витамина А с 35% в 1-м цикле до 80% к 12-му циклу (р<0,05); витамин Е с 69% до 51% после 6-ти циклов (р<0,05). Дополнительный приём Селмевита при использовании вагинальной ГРС уменьшает интенсивность процессов ЛПО, что выражается в снижении продуктов ПОЛ, витаминов-антиоксидантов А и Е и повышении уровня антиоксидантных ферментов (рисунок 5).

После введения ЛНГ-ВМС в течение первых 6-ти циклов большинство показателей морфофункциональных свойств ТЦ не изменяются. Однако уровень фактора Р, постепенно начинает возрастать после 1 -го цикла на 30%,

затем - на 34 и 36% после 3-х и 6-ти циклов - а после 12-ти циклов использования - значительно - уже на 96% выше исходного уровня (р<0,05). Также постепенно увеличивается и уровень фактора Р4, увеличившись к 12-му циклу на 97%. При одновременном применении Селмевита нет ни одного признака активации тромбоцитарной активности, все показатели на протяжении всего периода наблюдения в пределах исходных значений (рисунок 6). Уровень гомоцистеина на фоне ЛНГ-ВМС не изменяется.

БЕЗ СЕЛМЕВИТА

___3________6__12_циклоа

С СЕЛМЕВИТОМ

■ Г-8-Т, мкмоль/мл в мин □ СОД, % торможения

Рисунок 5 - Отклонения показателей (в % от контроля) АОА крови при применении вагинальной ГРС

100%

60%

20%

-20%

-60%

100%

60%

20%

-20%

3 6 12

БЕЗ СЕЛМЕВИТА

-60%

3 6 12 циклов

С СЕЛМЕВИТОМ

□ СА, отн. ед ШМА, с ОРЗ, с ИР4, нг/мл

(в % от контроля)

Рисунок 6 - Отклонения показателей тромбоцитарного гемостаза на фоне ЛНГ-ВМС

Согласуются с изменениями тромбоцитарного гемостаза и сдвиги в коагуляционном звене. Также с увеличением продолжительности применения ЛНГ-ВМС растет уровень РФМК на 120-170-210-240% после 1,

3, 6 и 12 циклов соответственно (р<0,05). Через 3 цикла наблюдалось повышение уровней ФГ на 19 % (р<0,05), D-димеров на 150% (р<0,05). Возрастающую активацию свёртывания крови подтверждает также постепенное снижение с 1-го цикла уровня AT 111 и после 6-го цикла - на 20% (р<0,05). Такие же тенденции отмечены при анализе изменений ИРП. При сочетании использования ЛНГ-ВМС с Селмевитом только после 3-х циклов рост РФМК на 170 % (р<0,05), затем значительно снижается и после 6-ти циклов прирост уже 80% (р<0,05). Уровень D-димеров достоверно не отличался от контрольного, не наблюдается снижения AT III. Таким образом, при дополнении применения ЛНГ-ВМС Селмевитом наблюдали сходные гемокоагуляционные сдвиги, однако выраженные в меньшей степени и

□ АВР, с ЯМНО ИРФМК, мг/дл Я AT III, % ИИРП, %

Рисунок 7 - Отклонения показателей (в % от контроля) коагуляционного гемостаза при использовании внутриматочной ГРС

Необходимость проведения коррекции гемокоагуляционных сдвигов сразу после введения ЛНГ-ВМС обоснована наличием достоверно изменяющихся показателей активации процессов ЛПО после 1-го цикла (повышение МДА на 43%, ИОЛИ232 и ИОЛИ278 на 50% и 191% (р<0,05). Далее сохранялась активация ПОЛ, в ещё большей степени после 12 циклов -уже на 66% повышен МДА, ИОЛИ232 и ИОЛИ278 на 116 и 103% (р<0,01); к 12-му циклу до степени достоверности увеличились концентрация НДС - на 27%, количество ШО - на 300%, СТ+КД на 132 % (р<0,05) (рисунок 8).

Также рано снижается активность АО ферментов: после 3-го цикла уровень Г-8-Т - на 80% от контроля (р<0,05), СОД с тенденцией к снижению в течение года. Уровень витаминов А и Е достоверно не изменялся, но тенденция к их снижению прослеживалась. Дополнительный приём Селмевита заметно ограничил активацию ПОЛ и снижение АОА.

■ МДЛ, ммоль/л ИИДС ип„ ед. оптич.плотн ШШО ип., сд. оптич. плотн.

■ НОЛИ 232 ПИОЛИ 278

Рисунок 8 - Отклонения показателей (в % от контроля) ЛПО при использовании ЛНГ-ВМС

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При использовании влагалищной эстроген-гестагепной гормональной рилизинг-системы, рекомендуемой молодым женщинам до 35 лет, особенно при нарушениях менструального цикла, и внутриматочной чисто-гестагенной гормональной рилизинг-системы женщинам позднего репродуктивного и пременопаузального возраста (36-50 лет) при гиперпластических процессах матки, патогенетически обоснована необходимость и целесообразность дополнительного приема комплекса витаминов-антиоксидантов, что позволяет снизить интенсивность изменений гемостаза и повысить безопасность применения гормональных рилизинг-систем.

ВЫВОДЫ

1. Применение современных рилизинг-систем с интравагипальным и внутриматочным введением половых стероидов обеспечивает высокую (100%) контрацептивную эффективность, низкую частоту побочных эффектов, отсутствие влияния на массу тела и артериальное давление.

2. Использование влагалищного эстроген-гестагенного кольца и чисто-гсстагенного внутриматочного средства обладают рядом лечебных свойств, проявляющихся в достоверном снижении выраженности или купировании симптомов предменструального синдрома, дисменорси и мспоррагии.

3. Комбинированная эстроген-гестагснная влагалищная система с дозой этинилэстрадиола 15 мкг и этоногестрела 120 мкг в сутки обладает большим в сравнении с внутриматочным введением 20 мкг левоноргестрела тромбофилическим влиянием, что проявляется ростом агрегационной активности тромбоцитов и усилением реакции высвобождения тромбоцитарных факторов Р3 и Р4, повышением уровня маркеров

тромбообразования - РФМК, Д-димеров, гомоцистеина после первого цикла и снижением активности антитромбина III после 3-6 циклов использования.

4. Внутриматочное введение 20 мкг левоноргестрела с увеличением продолжительности использования вызывает постепенно нарастающую активацию тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, при этом уровень гомоцистеина не повышается.

5. Использование гормональных рилизинг-систем независимо от пути введения активирует процессы перекисного окисления липидов, выражающиеся в повышении продуктов пероксидации и индексов окисленности липидов, снижает антиоксидантный потенциал крови, проявляющийся в снижении активности антиоксидантных ферментов и концентрации в крови витаминов-антиоксидантов.

6. Одновременное применение комплекса витаминов-антиоксидантов Селмевит на фоне использования гормональных рилизинг-систем с контрацептивной и лечебной целью, нормализуя антиоксидантную активность крови, ограничивает степень интенсивности гемокоагуляционных сдвигов, обеспечивая повышение безопасности их применения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дифференцированный и индивидуальный подбор использования гормональных рилизинг-систем, обеспечивающих высокую контрацептивную эффективность, должен проводиться с учётом возраста, наличия экстрагенитальных заболеваний и возможностей лечебного действия при генитальной патологии. Влагалищная эстроген-гестагенная гормональная рилизинг-система рекомендуется для молодых женщин до 35 лет, особенно при патологии менструального цикла, внутриматочная чисто-гестагенная гормональная рилизинг-система - для женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста (36-50 лет), имеющих гиперпластические процессы матки, сопровождающихся меноррагией.

2. Критериями выбора гормонального контрацептива являются не только эффективность, но и безопасность. Противопоказания к применению гормональных рилизинг-систем (категория приемлемости 3 и 4) определяются в соответствии с «Медицинскими критериями приемлемости методов контрацепции ВОЗ», 2009 и «Национальными медицинскими критериями приемлемости методов контрацепции РФ», 2012.

3. При назначении гормональных рилизинг-систем с влагалищным и внутриматочным введением целесообразно контролировать состояние тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза. Наиболее ценными скрининговыми методами являются определение тромбоцитарных факторов Р3 и Г4, уровень которых изменяется рано и достоверно, а также маркёра тромбофилии РФМК.

4. Для ограничения гемостатических сдвигов и минимизации тромботи-ческого риска рекомендуется с первого дня введения вагинального кольца или левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы назначать комплекс витаминов-антиоксидантов Селмевит по 1 таблетке 1 раз в день, 30 дней, и повторять данную схему каждые 3 месяца.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Полякова, В.А. Изменения гемостаза при эндовагинальном использовании эстроген-гестагенных препаратов / В.А. Полякова, И.А. Карпова, Т.А. Ефимова, И.В. Третьякова, В.В. Елисеева, A.M. Полякова-Чернова // Естествознание и гуманизм. Сборник научных работ. - Томск, 2006.-Т. 3, № 2. - С. 94-95.

2. Полякова-Чернова, A.M. Особенности гемостатических сдвигов при эндовагинальном использовании эстроген-гестагенных препаратов / A.M. Полякова-Чернова // Материалы 40-й научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины». - Тюмень, 2006. - С. 178-179.

3. Полякова, В.А. Гемокоагуляционные сдвиги при эндовагинальном использовании эстроген-гестагенных препаратов / В.А. Полякова, И.А. Карпова, Т.А. Ефимова, И.В. Третьякова, В.В. Елисеева, A.M. Полякова-Чернова // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2006. - С. 486.

4. Полякова-Чернова, A.M. Показатели гемостаза у женщин, использующих с целью контрацепции внутриматочную левоноргестрел-содержащую систему «Мирена» / A.M. Полякова-Чернова // Материалы 41-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины». - Тюмень, 2007. - С. 57-58.

5. Карпова, И.А. Состояние гемостаза, как показатель безопасности современных гормональных методов контрацепции, используемых для сохранения репродуктивного здоровья / И.А. Карпова, A.M. Полякова-Чернова, В.В. Елисеева, И.В. Третьякова, О.С. Королева, O.A. Арабаджи // Медицинская наука и образование Урала. - 2007. - № 4(48).

- С. 36-40.

6. Карпова, И.А. Клиническая эффективность и безопасность новых методов контрацепции: кольца «НоваРинг» и ВМС «Мирена» / И.А. Карпова, A.M. Полякова-Чернова, И.В. Третьякова, В.В. Елисеева, О.С. Королева // Материалы 41-й Всеросс. научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины». - Тюмень, 2007. - С. 52-53.

7. Карпова, И.А. Критерии безопасности использования современного гормонального средства контрацепции «Мирена» / И.А. Карпова, Е.А. Винокурова, A.M. Полякова-Чернова, О.С. Королёва, Т.Н. Кармацких, O.A. Арабаджи // Материалы II международного конгресса «Репродуктивное здоровье семьи». - Москва, 2008. - С. 201-202.

8. Винокурова, Е.А. Влияние дозы этинилэстрадиола комбинированных оральных контрацептивов на гемостаз / Е.А. Винокурова, Т.Н. Кармацких, И.А. Карпова, O.A. Арабаджи, В.В. Елисеева, О.С. Королева, Я.Д. Терсенова, A.M. Полякова-Чернова // Современные наукоемкие технологии.

- Москва, 2008. - № 7. - С. 69-70.

9. Полякова, В.А. Эффективность проведения комплекса охранорепродуктивных мероприятий среди молодежи / В.А. Полякова, И.А. Карпова, A.M. Полякова-Чернова, Т.Н. Кармацких // Материалы XII Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век». - Эйлат (Израиль), 2008.- С. 132-136.

10. Бышевский, А.Ш. Изменения гемостаза у женщин на фоне гормональной контрацепции в зависимости от состава, пути и длительности введения / А.Ш. Бышевский, В.А. Полякова, И.А. Карпова, Т.Н. Хвощина, O.A. Арабаджи, И.В. Фомина, A.M. Полякова-Чернова, П.Я. Шаповалов //Тромбоз, гемостаз и реология. - 2011. - № 3 (47). - С. 35-40.

11. Полякова, В.А. Изменения гемостаза у женщин на фоне гормональной контрацепции в зависимости от состава, пути и длительности введения / В.А. Полякова, А.Ш. Бышевский, И.А. Карпова, И.В. Фомина, Т.Н. Хвощина, O.A. Арабаджи, А.Н. Дронь, А.М. Чернова, М.Г. Галушко // Медицинская наука и образование Урала. - 2011. - № 3 (67). - С.18-21.

12. Бышевский, А.Ш. Тромбоцитарное звено гемостаза у женщин на фоне приема препаратов, содержащих этинилэстрадиол и прогестаген / А.Ш. Бышевский, В.А. Полякова, И.А. Карпова, И.В. Фомина, Т.Н. Хвощина, Т.С. Сигильетова, A.M. Чернова // Материалы II научно-практической конференции с международным участием «Медицина: новое в теории и клинической практике». - Академический журнал Западной Сибири. - 2012. -№!.- С. 82-83.

13. Бышевский, A.LH. Гсмокоагуляция и липцдперокендация у женщин, принимающих половые стероиды с этинилэстрадиолом и про-гестагенами / А.Ш. Бышевский, В.А. Полякова, И.А. Карпова, Е.А. Винокурова, Т.Н. Хвощина, O.A. Арабаджи, Т.С. Сигильетова, В.А. Платицын, ТД Журавлева, А.М. Чернова, Н.С. Киянюк, Д.Б. Тарасов // Вестник Южно-Уральского государственного университета. - 2012. - № 28(287). - С. 58-62.

14. Арабаджи, O.A. Антиоксиданты и антиагреганты в коррекции нарушений гемостаза / O.A. Арабаджи, А.Н. Дронь, И.А. Карпова, В.А. Полякова, Т.С. Сигильетова, Д.Б. Тарасов, И.В. Фомина, Т.Н. Хвощина, A.M. Чернова // В кн.: Гемостаз и перекиснос окисление липидов в некоторых экспериментальных и клинических ситуациях. А.Ш. Бышевский, C.JI. Галян, Е.П. Калинин, Е.А. Чирятьев. - Тюмень: Печатник, 2012. - С. 190-199.

15. Полякова, В.А. Тромботические осложнения на фоне гормональной контрацепции у женщин / В.А. Полякова, И.А. Карпова, Т.С. Сигильетова, A.M. Чернова, Л.И. Гапон, H.A. Мусихина, Е.Л. Янин, М.Н. Журавлев, Р.В. Чижов, A.B. Аксентьева // Медицинская наука и образование Урала. - 2012. - № 3 (71). - С. 12-15.

16. Дронь А.Н. Эффекты половых стероидов на свободнорадикальное окисление липцдов у женщин / А.Н. Дронь, И.А. Карпова, А.М. Чернова // Медицинская наука и образование Урала. - 2013. - № 1(73). - С. 177-180.

17. Полякова, В.А. Гсмокоагуляция у женщин на фоне использования парентеральных препаратов половых стероидов / В.А. Полякова, И.А.

Карпова, A.M. Чернова, Т.Д. Журавлева, Н.Ю. Южакова // Материалы научно-практической конференции «Интеграция науки и практики: итоги, достижения и перспективы. - Тюмень, 2013. - С. 120-121.

Список сокращений

АВР Активированное время рекальцификации

АОА Антиоксидантная активность

AT III Антитромбин III

АЧТВ Активированное частичное тромбопластиновое время

ВМС Внутриматочная система

Г-S-T Глутатион-Б-трансфераза

ГК Гормональный контрацептив

ГРС Гормональная рилизинг-система

ГЦ Гомоцистеин

дк Диеновые конъюгаты

имт Индекс массы тела

идс Вещества с изолированными двойными связями

иол Индекс окисленности липидных компонентов

ИРП Индекс резерва плазминогена

лиг Левоноргестрел

лпо Липидпероксидация

МСА Максимальная скорость агрегации

МДА Малоновый диальдегид

MHO Международное нормализованное отношение

МРА Максимальный размер агрегатов

РФМК Растворимые фибрин-мономерные комплексы

CA Степень агрегации

СНОЖК Степень ненасыщенности остатков жирных кислот

ст+кд Сумма сопряжённых триенов и кетодиенов

сод Супероксиддисмутаза

ТВ Тромбиновое время

тц Тромбоцит

ээ Этинилэстрадиол

ФГ Фибриноген

шо Шиффовы основания

MPV Средний объём тромбоцитов

tMA Время достижения максимальной агрегации

tMCA Время достижения максимальной скорости агрегации

tMCMPA Время достижения максимальной скорости образова-

ния максимального размера агрегатов

tMPA Время достижения максимального размера агрегатов

PCT Тромбокрит

P3 иР4 Тромбоцитарные факторы 3 и 4 - соответственно

PDW Ширина распределения тромбоцитов по объёму

На правах рукописи

Чернова Алёна Михайловна

ПРИМЕНЕНИЕ ГОРМОНАЛЬНЫХ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМ: ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ, БЕЗОПАСНОСТЬ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2014

Подписано в печать 25.06.2014 г. Формат 60x84/16. Печ. Л. 1,0. Печать ризограф. Тираж 100. Зак. № 874 Типография ООО «Печатник», лицензия ПД № 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 'Л. Тел. (3452) 20-51-13, тел/факс (34520) 32-13-86

1 0 65 8

2014156090