Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинические аспекты поражения желудочно-кишечного тракта у больных системными сосудистыми пурпурами

на правах рукописи

Гуляев Сергей Викторович

/

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПОРАЖЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНЫМИ СОСУДИСТЫМИ ПУРПУРАМИ

14.00.05. - ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2002

Работа выполнена в Москоиской медицинской а^здедлии иь:. ¿и'Л.СсчСНОБи

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

академик РАМН, доктор мсдицииских наук, профессор H.A. Мухин

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

доктор медицинских наук, профессор Е.А. Коган

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Э.Р. Агабабова

доктор медицинских наук, профессор A.A. Михайлов

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

Российский государственный медицинский университет.

Защита состоится «' 4 "'-^У/--' ^ 2002 года в 13 часов на заседании диссертационйого совета Д 208.040.05 при Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу: 119992, Москва, Б.Пироговская ул., д. 2, стр. 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Семенова по адресу: Москва, Зубовская пл., д. 1

I

Автореферат разослан « » _2002 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Е.В. Волчкооа

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы. Термин "системные сосудистые пурпуры* (ССП) в последние годы был предложен как собирательное понятие для обозначения большой группы системных васкулитов мелких сосудов, общим клиническим признаком которых является кожная геморрагическая сыпь - пурпура - в сочетании с поражением различных внутренних органов [J.P.CIauvel, M.Leibowitch, 1991; Н.АМухин, О.Г.Кривошеев и др., 2001]. Ранее было показано, что ССП, лучше известные в нашей стране как "геморрагический заскулит", нередко характеризуются тяжелым течением и могут становиться причиной смерти больных, а первую очередь, в связи с поражением почек и желудочно-кишечного тракта [В.А. Насонова, 1959; J.J.Cream, 1970]. Однако в отличие от более изученного поражения почек, абдоминальные проявления в последние три десятилетия не были предметом специальных исследований. Имеются лишь единичные работы, посвященные этой проблеме, в которых речь шла об особенностях поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у детей [R.H.Feldt, 1962; S.Katz, 1991]. Между тем, у взрослых больных ССП многие клинически значимые аспекты поражения кишечника остаются неясными. Это касается частоты развития абдоминального синдрома и его осложнений, связи абдоминальных поражений с другими клиническими проявлениями ССП, значения поражения кишечника для прогноза болезни. Нуждается в подтверждении гипотеза о роли в патогенезе ССП нарушения барьерной функции кишечника [E.Frank, 1925], обсуждаемая в связи с современными работами [О.Г.Кривошеев, 1999], продемонстрировавшими возможность развития при ССП эндотоксемии и её важную роль в рецидивировании кожного васкулита. Известно также, что бактериальные эндотоксины способны вызывать поражение внутренних органов [С.Г.Пак, ВАМалов, 1997]. До настоящего времени исследований барьерной функции кишечника у взрослых больных ССП не проводилось; между тем, изучение этого вопроса может быть важным с точки зрения поиска новых подходов к лечению ССП.

Цель исследования:

Изучить клинические особенности и прогностическое значение поражения

задачи раооты:

абдоминального синдрома при ССП. 2. Оценить зависимость частоты абдоминального синдрома от пола и

возраста оппг.1 -,

о. ицеииш ылинмие сюдиминальнеии илндримс1 m<j naciuiy ра-зытин внекишечных клинических проявлений ССП.

4. Определить состояние абсорбции и барьерной функции тонкой кишки при ССП.

5. Изучить морфологическую картину поражения слизистой оболочки тонкой кишки у больных ССП и определить связь отдельных его морфологических вариантов с частотой внекишечных клинических проявлений ССП.

Научная новизна:

Впервые в отечественной практике проведен целенаправленный клинический анализ абдоминального синдрома у взрослых больных ССП. Продемонстрировано, что абдоминальное поражение, так же как и поражение почек, относится к числу наиболее частых причин, определяющих тяжесть состояния больных ССП и прогноз болезни в целом. Впервые показано наличие отрицательной корреляции между частотой развитая абдоминального синдрома и

Mvwrunrn пппя итп млудат гпужитк ппптмппряимапгтм .i^wwKiv

озрислых больных ССП

Цпервые у озрссг-их сольных CCI I иияслиьз сжяза аздсааиальнсгс еичдроуа с повышенной частотой развития -померулонефрта что позволяет рассматривать клинически манифестное поражение ЖКТ в качестве фактора, связанного с высоким риском поражения почек.

Впервые продемонстрирована возможность субклинического течения абдоминального поражения при ССП, выражающегося нарушением абсорбтивной и барьерной функции тонкой кишки. Установлено, что увеличение кишечной проницаемости для белковых макромолекул коррелирует с клинической активностью ССП, а частности с активностью кожных высыпаний, что согласуется с результатами изучения при ССП феномена эндотоксемии, транзиторные эпизоды которой, как было показано, также совпадают с обострениями кожной пурпуры. Таким образом, был получен важный аргумент в пользу гипотезы, согласно которой патологическое повышение кишечной проницаемости рассматривается как универсальный этап патогенеза ССП.

Впервые у больных без клинических признаков поражения кишечника продемонстрировано наличие хронического воспаления в слизистой оболочке 12-перстной кишки, выраженность которого коррелирует со степенью увеличения кишечной проницаемости для белковых макромолекул и активностью кожной пурпуры.

Практическая значимость:

1. Выявление ассоциации абдоминального синдрома с высокой частотой поражения почек позволяет на ранних этапах болезни выделить группу больных ССП, нуждающихся в более частом динамическом наблюдении с целью своевременного выявления признаков гломерулонефрита.

2. Установление достоверной связи нарушения проницаемости кишечного барьера при ССП с выраженностью кишечного воспаления и клинической активностью болезни может быть положено в основу дальнейших исследований, направленных на выявление этиологических факторов латентного кишечного воспаления и выработку новых подходов к лечению ССП (коррекция нарушений микрофлоры кишечника; использование препаратов, уменьшающих выраженность кишечного воспаления, например, сульфасалазина).

3. Сравнительный анализ результатов исследования барьерной функции тонкой кишки с помощью различных модельных маркеров кишечной проницаемости (моно- и дисахариды и овальбумин) дает основания рекомендовать для

диагностики субклинического поражения кишечника у больных ССП метод с использованием овальЬуминз ввиду его Ьольшей чувствительности.

I. /^O^UtVlk'inaj IDHUIft Liinn^^WtVI ЛОЛПОСл U^nfllVI ru U^M l\J HMrHM-ICVIXfl^ I I^UIDJ 1Г1 f 1

тяжесть состояния больных вследстоне развития тяжелых осложнений.

2. У больных с абдоминальным синдромом в рамках ССП развитие

iCJMvpyncHjíJwта огмсчзсгся знйчитс-яыю ча.а;! у ли- ooj

clu^uivivif 1cij tul iwia i l^ntíri, 1 i u vrftj v • \*í i uu t w J i l^/iki, t1vj uu^u'vi'it iuj iui luiri

синдром в дебюте болезни может быть предвестником поражения почек.

3. У больных ССП поражение ЖКТ может протекать субклинически и характеризуется нарушением абсорбтивной и барьерной функции тонкой кишки, при этом уровень барьерной функции коррелирует с клинической активностью ССП, в частности, с кожной пурпурой.

4. У большинства большинства больных ССП без клинических признаков поражения ЖКТ в тонкой кишке отмечается воспалительный процесс, выраженность которого коррелирует с клинической активностью ССП, в первую очередь, с кожными высыпаниями.

Внедрение: Рекомендации по обследованию ЖКТ включены в план обследования больных ССП в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. И.М.Тареева.

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры терапии и академической группы академика в.в.Серова, кашедоы неегюологии факультета

i'M И М Сеченова

Материалы диссертации представлены но XXXVI! Конгрессе европейской Ассоциации нефрологов диализа и треиеппатации i Ницца Франции 2000r). VII' Российском Национальном конгрессе ЧЕЛОВЕК И JltKAHCTtíO (Москва, 20üiq.

Объем работы: диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, библиографии (в которую включено 179 источников) и содержит 26 таблиц и 24 рисунка.

Приношу большую благодарность научному руководителю, академику РАМН, доктору медицинских наук, профессору H.A. Мухину за предоставленную возможность выполнения исследования на кафедре терапии и профболезней ММА им. И.М. Сеченова, неоценимую помощь в организации исследования и оформлении его результатов. Выражаю сердечную признательность ассистенту кафедры к.м.н. О.Г. Кривошееву за огромный интеллектуальный вклад в написание работы и большую психологическую поддержку. Искренне благодарю профессора E.H. Семенкову за помощь в организации исследования; профессора Е.А. Коган за очень ценную консультативную помощь и большую кропотливую работу, связанную с выполнением морфологического фрагмента исследования; зав. кафедрой медицинской статистики доц. А.Н. Герасимова за обучение основам статистики. Приношу глубокую признательность профессору Л.В. Козловской, профессору Д.В. Белокриницкому, профессору В.К. Мазо, д.б.н. И.В. Гмошинскому за ценные замечания по материалам работы; коллективу кафедры терапии и профболезней ММА им. И.М.Сеченова, всем сотрудникам клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева, а также своей семье.

- 6 -

СОДЕРХСАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования.

гюосъессиональных оолезнеи им.Ь М. I аоеева оослеяовано 12Ъ (зольных CUI i

исследования, у 66 пациентов (53%), проходивших обследование до 1998 г., анализ клинической картины болезни проводился ретроспективно. Среди 125 оо.'ч.чмх о».пс> 5*> mvv4.v> и ~0 женщин ao¿r««r.; которых кшыбале.и ох <;.; лет, в среднем составляя ¿¿ года, критерием отпора оольных являлось наличие у них кожной пурпуры в момент включения в исследование или в анамнезе в сочетании с любыми висцеральными поражениями. Уточнялись данные в отношении характера и локализации абдоминалгий, их длительности, времени возникновения, наличия сопутствующих симптомов: тошноты, рвоты, поноса, примеси крови в кале или рвотных массах. С помощью специально составленной анкеты изучались факторы, которые предшествовали развитию кожной пурпуры (инициальные факторы), а также факторы, которые, по мнению больных, дважды или большее количество раз предшествовали развитию обострения кожных высыпаний (факторы рецидивирования). Особое внимание обращалось на выявление алиментарных факторов, способствующих обострениям кожной пурпуры.

У 32 больных исследовалась абсорбтивная и барьерная функция тонкой кишки для моно- и дисахаридов. Исследование проведено доктором Роджером

^rtnnnjao/'l/Arft I/Лппопч/О /}{¡r>n'c? f^nlIciAn ff I nnH«" I niimurtiHMAií .

Функции использовался перорапьныи нагрузочный тес г с м< ¡носа харидами I •

ра.пнозси и 3-е;« Z*'i -mCTn/i-L;-» j]íGi\0o0rt Принцип метода заключался tí np^icívic;

натощак 100 мл сирсля содержащего 1 г L-рамно.чы и ü с г З-окси-метил-О-глюкозы, с последующим 5-часовым сбором мочи для определения уровня их экскреции с мочой методом тонкослойной хроматографии. В качестве показателя

абсорбции использовалось отношение уровня мочевой экскреции L-рамнозы к 3-окси-метил-О-глюкозе (норма не менее 0,15).

Для определения барьерной функции тонкой кишки использовался пероральный нафузочный тест с сахарным сиропом, состоящим из 5 г лактулозы и 1 г L-рамнозы. Методика проведения анализа была инденгична таковой при исследовании абсорбтивной функции. Повышение коэффициента мочевой экскреции "лактулоза/1_-рамноза" выше нормы (0,055) рассматривалось как признак нарушения барьерной функции тонкой кишки.

У 34 больных ССП с целью сравнения информативности исследование барьерной функции тонкой кишки было проведено с использованием другого маркера кишечной проницаемости - овальбумина (ОВА). Исследование выполнено ведущим научным сотрудником лаборатории физиологии и биохимии пищеварения ГУ НИИ питания РАМН д.б.н. И.В.Гмошинским (заведующий лабораторией проф. В.К.Мазо). Методика заключалась в измерении уровня ОВА в сыворотке крови методом двухвалентного твердофазного иммуноферментного анализа ("Sandwich-ELISA") через 3 часа после приема натощак 2 сырых яиц. Увеличение уровня ОВА сыворотки крови более 4 нг/мл рассматривалось как признак нарушения барьерной функции тонкой кишки.

У 20 больных была осуществлена гастродуоденоскопия с биопсией проксимальных отделов 12-перстной кишки. На проведение биопсии у всех пациентов было получено добровольное информированное согласие. Помимо морфологического исследования биоптатов, окрашенных гематоксилин-эозином, использовалась компьютерная морфометрия с помощью программы CITOWINDOWS фирмы "Диаморф" с подсчетом структурных параметров слизистой оболочки: плотности воспалительного инфильтрата эпителиального пласта и собственной пластинки слизистой оболочки, относительной длины кишечных ворсинок.

Для статистической обработки полученных результатов использовались t-критерий Стьюдента и критерий Манна-Уитни (для оценки количественных величин), критерий х2 (для оценки качественных величин). Различия считались достоверными при значении р < 0,05.

Результаты исследован»« и их оБсуяздешш.

У 59 больных ССП, изучавшихся проспективно, на осноаа.чии

пппяршений болезни и оеиидивам кожных высыпании. 1ак, среди инициальных

алхогольных напитков (20%). Рецидивы кожной пурпуры чаще всего провоцировались приемом алкоголя (32%), ходьбой (27%) и употреблением

напитков, фруктов и специй.

Абдоминальный синдром был выявлен у 58 из 125 больных (46%). У мужчин была отмечена достоверно более высокая частота абдоминального синдрома, чем у женщин (рис. 1), р<0,05.

Рис. 1 Сравнительная частота абдоминального синдрома в зависимости от пола.

50'

х

I 40-о ю

о

£ 30-и

О) ■у

X

с;

£ 20'

Мужчины Женщины

ьиья и 1 юрсичсгпшс Л\|\ I инуш^оли^ ^ ленц '

гст^его возраста копирегтьо больно!» с аЬдэми«ал&мым синдромом оез1'о •гнилалось и было мииим.-тьны'.' ппци-з'-тс:» лгарнг» 00 Мй'лу и

часготои развития абдоминального синдрома наблюдалась достоверна^ отрицательная корреляция (г = - 0,79; р<0,05).

46

24

Абдоминальный синдром

Рис. 2 Распределение больных с абдоминальным синдромом по полу и возрасту.

61

возраст-

Результаты изучения связи поражения ЖКТ с внекишечными проявлениями ССП свидетельствуют о том, что абдоминальный синдром у взрослых больных ССП, также как и у детей, прежде всего ассоциирован с высокой частотой развития гломерулонефрита. Так, из 58 больных, перенесших абдоминальный синдром, поражение почек было выявлено у 49 - то есть в 85% случаев (рис.3). И, напротив, у лиц, не имевших в анамнезе абдоминалгий, признаки гломерулонефрита были зарегистрированы в 2 раза реже (43%). Корреляция между поражением почек и абдоминальным синдромом была статистически достоверной (р < 0,05).

Рис. 3 Частота поражения почек в зависимости от наличия в анамнезе

абдоминального синдрома.

Гломерулонефрит

Абдоминальный Без абдоминального синдром синдрома

Среди 58 больных с абдоминальным синдромом у 35 (60%) поражение ЖКТ было ведущим клиническим проявлением ССП, определяя тяжесть состояния

^иппто /пмг 4*1 Рржр птмрияпмгк тпшипта пппта м лмяпро ппямллишапттэиип

проксимальных отделов кишечника. Чаще всего боли в животе локализовались в околопупочной области (35%) или были диффузными (30%). У 70% больных

больных отмечалось усиление абдоминалгий после еды. Рис. 4 Частота основных проявлений абдоминального синдрома при ССП, п = 58.

абдоминалгии (98%)

i___________

понос Г^^ЩкС! 23 (40%)

тошнота 21 (36%)

рвота 20 (34о/о)

метеоризм '; ] 11 (19%)

-I

и,

запор р 3 (5%)

двух наблюдениях в связи с нестерпимыми болями в животе вводился ппомелоп

Цл,1т,ли >'Ос;ь / и >.ив^тс- у 50-'^ оопь'-...I< ... аоломима.пьнг ¡м

О I п*1счси ¡ПСо реЦПДИсэЫ сдОДОтИнетЛГуЫ, мри л'Ом у 4 Ил пил ООГМ Ь ЖИЬОТс имели непрерывнорецидивирующий характер и повторялись на протяжении от 1 года до 16 лет.

Рис. 5 Длительность абдоминалгий при ССП, п=37.

Длительность абдоминального синдрома (дни)

В 7 наблюдениях преобладание в клинической картине абдоминальных проявлений было причиной первоначальной госпитализации больных в хирургический стационар с подозрением на острый аппендицит или перфоративную язву желудка или 12-перстной кишки; у 3 из них была выполнена аппендзктомия, при этом воспалительные изменения в аппендиксе были выявлены лишь в одном случае (флегмонозный аппендицит). Во всех остальных наблюдениях наличие или быстрое присоединение кожной пурпуры способствовало установлению правильного диагноза и назначению консервативной терапии. Трое больных были переведены в хирургический стационар уже после установления диагноза пурпуры Шенлейна-Геноха в связи с развитием клинических признаков кишечной непроходимости (п=2) и подозрением на острый аппендицит (п=1). В 3 наблюдениях для исключения хирургической патологии производилась диагностическая лапаротомия: у 2 больных патологические изменения отсутствовали, у одной пациентки был выявлен геморрагический асцит.

Смертельных исходов, связанных с осложнениями абдоминального синдрома, в нашей серии наблюдений не было. Однако наши результаты свидетельствует о том, что абдоминальный синдром остаётся одной из наиболее частых причин тяжёлого состояния больных ССП в момент их поступления в стационар. Так, суммарная частота абдоминальных осложнений: кишечного

кровотечения (16%), синдрома мальабсорбции (2,4%), кишечной непроходимости (1,6%) и аппендицита (0,8%), - обусловливающих тяжесть состояния и

была сопоставима с распространенностью 1нжелыл пс^ри.! >и! имолпл и^лем'

гипертензии (4%) и хронической почечной недостаточности (12%), - то есть, соответственно, 21% и 24%

4 Юдсчичалип I' с.похночи.« и.-тич.-тю.,. .^лсп ► < г> "гг

кровотечение из верхних отделов кишечника, характеризующееся меленой (рис. 6). Рис. 6 Частота осложнений абдоминального синдрома при ССП.

мелена

свежая кровь в кале

синдром мальабсорбции

тонкокишечная непроходимость

флегмонозный аппендицит

3 (5%)

1111] 2 1Л 1 (2%)

геморрагическии { (2%) асцит ---------'

рвотаскровью ЕД1 (2%)

11 (19%)

: 8 (14%)

Такие хирургические осложнения, как инвагинация или перфорация тонкой

бопкных бы па пыявлена тонкокишечная непроходимость, в том числе у одного

Клинические проявления синдрома мальабсоршии (диареи отеки

жЛОсШьОуМигссМет*) ОоШИ ВЫЯВЛЕНЫ у 3 ООЛоНЫХ.

В го же время исследование абсорбтивнои функции тонкой кишки для моносахаридов показало, что у 31% больных нарушение всасывания протекает бессимптомно. Так, у 10 из 32 больных (рис. 7) наблюдалось снижение отношения

мочевой экскреции Ь-рамнозы к З-окси-метил-О-глюкозе, используемого для характеристики уровня кишечной абсорбции, ниже 0,15 (что, по даннь1м литературы, соответствует уровню кишечной абсорбции у больных целиакией и/или болезнью Крона).

Рис. 7 Характеристика абсорбтивной функции тонкой кишки у больных ССП.

I РАМ/ ЗОмГ' 0,35

А

4

4

V

0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0

■ - отношение мочевой экскреции Ьрамнозы (РАМ) к 3-окси-метил-1>глюкозе (ЗОмГ).

мальабсорбция

Изучение барьерной функции тонкой кишки для двух типов маркерных субстанций - Сахаров и белковых макромолекул - выявило нарушение проницаемости кишечного барьера, однако частота этого феномена, по данным двух методов, оказалась различной. Так, если кишечная проницаемость для Сахаров была повышена лишь у 3 из 32 больных (9%), то при использовании в качестве диагностической метки овальбумина этот показатель оказался повышенным у 20 из 34 больных, то есть в 59% случев (рис.8). Следует подчеркнуть, что в момент проведения исследования ни у кого из больных не было клинических признаков поражения ЖКТ.

Сопоставление уровня кишечной проницаемости с клинической активностью ССП показало (рис. 9), что подавляющее большинство больных с повышенной кишечной проницаемостью для ОБА, а именно 17 из 20, - составляли лица с признаками обострения системного васкулита (кожная пурпура, артралгии и/или активный гломерулонефрит).

Рис. 8 Результаты измерения кишечной проницаемости у больных ССП для оиальбумина.

1-)я i

о 55 а.

* 45

л

го 15 m

° 5

N < 4 иг / мл

**

Рис. 9 Величина кишечной проницаемости для ОВА в фазу ремиссии и обострения ССП.

171

~ 138

55 45

35

са о

CL м

х s

Р<0,05

I

Hit.l и с си я

00 ОС! peilHt;

^лл того чгооо! устапос/.ть, ко^ос по G^t ¡ouJ hjIa ¡ci.'it in^oivfiA мроли>|Он»гн ССП в наибольшей степени ассоциировано с повышенной кишечной проницаемостью, нами было проведено раздельное изучение уровня ОВА у

больных в фазе ремиссии и в фазе обострения кожной пурпуры, суставного синдрома и поражения почек, соответственно. Достоверные различия выявлены только в группах, выделенных по принципу активности кожных высыпаний (рис. 10): у больных в период обострения кожной пурпуры средний уровень овальбумина сыворотки крови (50 нг/мл) был достоверно выше такового у больных без кожных высыпаний (5 нг/мл).

Рис. 10 Величина кишечной проницаемости для ОВА у больных ССП в период ремиссии и обострения кожной пурпуры.

171

С 2

5 са о а.

э

(о л с; я т О

138

55 45 35 25 15

5 0

Р<0,05

N < 4 нг/мл

ремиссия

обострение

I

У одной больной было проведено двукратное исследование кишечной проницаемости в период ремиссии и обострения кожного васкулита, показавшее существенное снижение уровня ОВА крови со 137 нг/мл во время обострения до 12 нг/мл после достижения ремиссии. Эти факты позволяют предположить, что рецидивы кожного васкулита при ССП могут быть патогенетически связаны с эпизодами транзиторного нарушения барьерной функции кишечника.

Для выявления корреляции между уровнем кишечной проницаемости и анамнестическим поражением ЖКТ был проведен анализ частоты абдоминального синдрома у больных с нормальной и нарушенной барьерной функцией кишечника. Частота выявления повышенной проницаемости кишечника у больных, перенесших абдоминальный синдром, была сопоставима с таковой у пациентов без клинически манифестного поражения ЖКТ; различия были

статистически недостоверными (р=0,87) Таким образом, прямой сйязи между нарушенной кишечной проницаемостью для белковых макромолекул и ранее

11р/1МИПиИ Иа^уШСПк'ИМ Ц^ПЛЩПУ! мшичпи! и иомо

заболевания, либо атрофическне или воспалительные изменения слизистой оболочки. У 20 больных было проведено эндоскопическое исследование с

т^с^ЛИЛ плпспспкш п /Гчедудлс; и и^илипталипыл ( I

кишки выявлено не было. При морфологическом исследовании признаки васкулита во всех случаях отсутствовали У 19 из 20 больных в слизистой оболочке 12-перстной кишки была выявлена картина хронического воспаления различной степени выраженности, характеризующаяся лимфоплазмоцитарной инфильтрацией с примесью эозинофилов; У одного больного были обнаружены множественные мелкие макрофагальные гранулемы (рис. 11). Рис. 11 Морфологические варианты поражения проксимальных отделов 12-перстной кишки у больных ССП.

••• '-..о,-..: • •

'■ - ч*- > •

'•¿Л,.. ' -^А; ' \ «V '-г"-» Ч 'I '

И, Мчк^Щп'параг- гл'пьной М

г ¡ера;/.-*/,/ Минропрсперап про!^м^;ь::ы.-.

кишки Диффузная инфильтрация отделов 12-перстной кишки

собственной пластинки слизистой Стрелками отмечены гранулемы,

лимфоцитами. Окраска гематоксилин- Окраска гематсксилин-эозином.

эозином. х200. х400.

Для количественной оценки выраженности хронического воспаления у 15 больных была выполнена компьютерная морфометрия слизистой оболочки 12-перстной кишки. Относительная высота кишечных ворсинок, вычисленная в виде отношения периметра п-количества ворсинок к длине их основания, была практически одинаковой у всех 15 больных (0,16 - 0,18). Однако выявлены существенные колебания по показателю относительной площади инфильтрата в собственной пластинке слизистой оболочки (3,5 - 8,5%) и особенно - по количеству интраэпителиальных лимфоцитов (от 1 до 13 на 50 клеток кишечного эпителия). Для выявления связи этих показателей с уровнем кишечной проницаемости было проведено их раздельное изучение в группах больных с нормальным и повышенным уровнем овальбумина в сыворотке крови. В группе больных с повышенной кишечной проницаемостью показатели относительной площади инфильтрата в собственной пластинке слизистой оболочки и числа интраэпителиальных лимфоцитов были достоверно выше, чем у больных с нормальной кишечной проницаемостью, р=0,005 и р=0,000005, соответственно (см. рис. 12).

Рис. 12 Величина воспалительной инфильтрации слизистой оболочки 12-перстной кишки у больных ССП с нормальной и повышенной проницаемостью для овальбумина (ОВА).

13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2] К

I *

иэл

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

ОВА < 4нг/мл ОВА>4нг/мл

• Относительная площадь инфильтрата собственной пластинки слизистой, %

* Число интраэпителиальных лимфоцитов (ИЭЛ) на 50 клеток кишечного эпителия

При изучении связи между выраженностью кишечного воспаления и клинической активностью CCI I в группе (зольных с ремиссией и оЬострением

лимфици |ии \vuii) — ини UDiJ iu диы иверми öDiuje ф^и.ио; о i (jyi и le uuj |ьпыл и

Рис.13 Количественная оценка активности хронического воспаления в проксимальных отделах 12-перстной кишки у больных с ремиссией

и обострение."! ССП.

иэл

н

12

10

8

6

4

2

п

Min-Max С=] 25%-75% и Median

Ремиссия Обострение

С учётом полученных нами данных, одной из задач терапии ССП должно быть целенаправленное снижение выраженности кишечного воспаления с целью восстановления нормальной барьерной функции, препятствующей

содесжащихся в поосвете кишки. Для выОооа средств такой теоалии необходимы

в ),;мо-!'ьил этиопоп^йаик фактор з.ч %'.;,|-<?чього н хэтлпения

V 63 сольных 1 оыл проведен ёлктериоло1 ичссшн о^л-из ».япл,

наличие кишечного дисбаосриозм а :о \ сл.'чяов Нлм не удалое1, выявить корреляции мех<ду изменениями толстокишечного микрооиоценоза и повышением проницаемости тонкой кишки и (или) клиническими проявлениями ССП. Тем не менее, у 6 из 15 больных (40%), которым проводилась коррекция

дисбактериоза, вскоре после завершения курса лечения была отмечена отчётливая положительная динамика - с полной клинической ремиссией в одном наблюдении и значительным уменьшением частоты рецидивов и выраженности кожных высыпаний - в остальных наблюдениях.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что поражение кишечника при ССП может протекать как клинически манифестно (по типу абдоминального синдрома), так и субклинически (в виде нарушения кишечной абсорбции и проницаемости). Оба варианта абдоминального поражения имеют большое клиническое и прогностическое значение: абдоминальный синдром - вследствие возможности развития тяжелых кишечных осложнений и увеличения риска развития гломерулонефрита, а нарушение функции кишечного барьера - вследствие поддержания системной активности васкулита, в частности кожных высыпаний.

ВЫВОДЫ

1. Клинические проявления поражения желудочно-кишечного тракта (абдоминальный сивдром) обнаружены у 46% больных системными сосудистыми пурпурами и включают абдоминалгии (95%), диарею (40%), тошноту и рвоту (34%), метеоризм (19%), запор (5%).

2. У 21% больных системными сосудистыми пурпурами абдоминальный синдром был ведущим клиническим проявлением заболевания и обусловливал тяжёлое общее состояние пациентов в связи с высокой интенсивностью абдоминапгий и (или) развитием осложнений: желудочно-кишечного кровотечения (16%), синдрома нарушенного всасывания (2,4%), тонкокишечной непроходимости (1,6%), аппендицита (0,8%).

3. Отмечалась зависимость частоты клинически манифестного порз;.:енил ЖКТ от возраста и пола больных системными сосудистыми пурпурами, у лиц молодого

пожилых, а у мужчин — досюверно чаща, чем у женщин ^ г/о . очуо).

4. У больных системными сосудистыми пурпурами с абдоминальным синдромом в анамнезе поражение почек возникало в 2 раза чаще, чем у больных без

■ ич^г j\i;í i íJSVc -i •'•'Л-^ -~оо г t:: - "С • ь -и ■ мс t.'iai:

ытпиюАп мапп^сыпие ми|мжвнив/пм цикшрим неилсиинрии i huí и npui ниаа при ССП с высоким риском развития гломерулонефрита.

5. У больных системными сосудистыми пурпурами без абдоминального синдрома отмечались субклинические формы поражения ЖКТ, проявляющиеся нарушением абсорбтивной функции тонкой кишки для моносахаридов (31%) и барьерной функции с развитием патологически повышенной кишечной проницаемости для ооальбумина (59%). При этом частота выявления повышенной кишечной проницаемости для ооальбумина коррелирует с высокой клинической активностью васкулита, в первую очередь с активностью кожной пурпуры.

6. У большинства больных системными соудистыми пурпурами (95%) при морфологическом исследовании слизистой оболочки двенадцатиперстной

ПИМ(Ъ0ППЯЗМ01 1итяпмяя инфмпктпяния пппячпнямиса mpn^wv иятофагяпшк(у

еыражо-'нссть йослалитйпьиои инфиъырлйии jiitnajuw и соппноннои "f:'3CT/,Htn оол^еч^" :;cppen.;pcaa:ia cj crenent-u: уи^илчсм.и*

LiG'-U'O." "pOMil ¡ЛЙМГ)Г.!'/ ДЛЧ Clü.'i rioO'/VU'h;; и ГК1 ИВНООТсЮ KOVHCH (!у'рГ;уПь.>

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая высокий риск поражения почек у больных ССП, перенесших абдоминальный синдром, таким пациентам необходим более частый динамический контроль показателей мочи и сыворотки крови, характеризующих функцию почек.

2. При знакомстве с анамнезом больных ССП рекомендуется целенаправленное выявление пищевых факторов, способствующих появлению и (или) обострению кожного васкулита с целью выделения группы лиц, нуждающихся в элиминационной диете и в специальном тщательном обследовании ЖКТ.

3. Всем больным ССП необходим полный отказ от употребления алкоголя, поскольку даже малые дозы этанола могут провоцировать тяжелые обострения болезни.

4. Больным ССП с рецидивирующим кожным васкулитом рекомендуется исследование барьерной функции кишечника. Лицам с повышенной проницаемостью кишечного барьера показана дуоденоскопия с биопсией слизистой оболочки 12-перстной кишки для исключения целиакии и (или) болезни Крона.

5. При исследовании барьерной функции тонкой кишки отмечена высокая клиническая информативность метода с использованием овальбумина в качестве маркера проницаемости, что позволяет рекомендовать этот метод для диагностики субклинического поражения кишечника у больных ССП.

6. Больным ССП показано регулярное исследование состава микрофлоры кишечника для выявления возможных этиологических факторов ССП.

Научные работы, опублякооаниыо по тема «¡¡сссртац!;::.

2. С В. Гуляев, О.Г. Кривошеее "Семейный случаи пурпуры шенлеина-i еноха с благоприятным течением" II Тезисы докладов II Всероссийского съезда

гозмагыпогон ■ ,па 1уз7 стр 74-75

пурпуре Шенлейна-Геноха" II Тезисы докладов научной конференции "Актуальные проблемы современной ревматологии", Волгоград, 14-15 сентября 1999, стр. 33.

4. С.В. Гуляев, О.Г. Кривошеев "Пурпура Шенлейна-Геноха с тяжелым поражением желудочно-кишечного тракта у 85-летней женщины" // Клиническая медицина 2001, N5, стр. 63-64.

5. С.В. Гуляев, О.Г. Кривошеев, И.В. Гмошинский, В.В. Мазо, Н.А. Мухин "Субклиническое поражение кишечника при пурпуре Шенлейна-Геноха" // Сборник научных работ "Актуальные проблемы современной ревматологии". Волгоград - 2001, стр. 63.

6. О.Г. Кривошеев, Е.Н. Семенкова, С.В. Гуляев "Абдоминальные катастрофы при системных васкулитах" И Клиническая медицина 2002, принято в печать.

7. S.V. Guliayev, O.G. Krivosheev, I.V. Gmoshinsky, V.V. Mazo "Intestinal permeability

uuropean kenai hssouculuil, cuiujjcuh lilaiyaia alkj lianopiaiu fvjju^u.iv.■•.

R SV Guliayev О G. Krivosheev IV. Gmnshinsky VV Маго MA Mirchin "The

'ncidencc of glomerulonsphsitis of Schonlein-Henoch output a in patients vflth arvj v.iiiioui abdon;inai syndrom« A Abstracts XXXVI! Congress of !h:- ¿игерозп Rona! Association, European Dialysis and Transplant Association. £c.p'.. 17-20,2C0u. Nice, France, p. 135.

Актуальность темы. Термин "системные сосудистые пурпуры" (ССП) в последние годы был предложен как собирательное понятие для обозначения большой группы системных васкулитов мелких сосудов, общим клиническим признаком которых является кожная геморрагическая сыпь - пурпура - в сочетании с поражением различных внутренних органов [34] Несмотря на этиологическую неоднородность ССП и возможную вариабельность клинической картины [1], некоторые висцеральные проявления, в частности поражение почек и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), по-видимому, присущи всем формам ССП и часто обусловливают тяжесть состояния больных Однако в отличие от достаточно подробно охарактеризованного поражения почек, абдоминальные проявления ССП в последние три десятилетия не были предметом специальных исследований Имеются лишь немногочисленные работы, в которых речь шла об особенностях поражения ЖКТ у детей [14,58,97] Между тем, многие клинически значимые аспекты поражения ЖКТ у взрослых больных ССП остаются неясными Так, противоречивы и/или недостаточны сведения о частоте развития абдоминального синдрома и его осложнений, значении поражения ЖКТ для прогноза болезни, связи абдоминальных поражений с другими клиническими проявлениями ССП Нуждается в проверке гипотеза о возможной роли в патогенезе ССП нарушения барьерной функции кишечника, обсуждаемая в связи с современными работами [1], продемонстрировавшими возможность развития при ССП эндотоксемии и ее важную роль в рецидивировании кожного васкулита Известно также, что бактериальные эндотоксины способны вызывать поражение внутренних органов [2] До настоящего времени исследований барьерной функции кишечника у взрослых больных ССП не проводилось, между тем, изучение этрго вопроса представляется важным с точки зрения поиска новых подходов к лечению ССП

Целъ работы: Изучить клинические особенности и прогностическое значение поражения

ЖКТ при системных сосудистых пурпурах.

Задачи работы:

1. Охарактеризовать клинические проявления, осложнения и исходы абдоминального синдрома при ССП.

2. Оценить зависимость частоты абдоминального синдрома от пола и возраста больных.

3. Оценить влияние абдоминального синдрома на частоту развития внекишечных клинических проявлений ССП.

4. Определить состояние абсорбции и барьерной функции тонкой кишки при ССП.

5. Изучить морфологическую картину поражения слизистой оболочки тонкой кишки у больных ССП и определить связь отдельных его морфологических вариантов с частотой внекишечных клинических проявлений ССП.

выводы

1. Клинические проявления поражения желудочно-кишечного тракта (абдоминальный синдром) возникали у 46% больных системными сосудистыми пурпурами и включали абдоминалгии (98%), диарею (40%), тошноту и рвоту (34%), метеоризм (19%), запор (5%).

2. У 21% больных системными сосудистыми пурпурами абдоминальный синдром был ведущим клиническим проявлением заболевания и обусловливал тяжёлое общее состояние пациентов в связи с высокой интенсивностью абдоминалгий и (или) развитием осложнений: желудочно-кишечного кровотечения (16%), синдрома нарушенного всасывания (2,4%), тонкокишечной непроходимости (1,6%), аппендицита (0,8%).

3 Отмечалась зависимость частоты клинически манифестного поражения ЖКТ от возраста и пола больных системными сосудистыми пурпурами: у лиц молодого возраста абдоминальный синдром развивался достоверно чаще, чем у пожилых, а у мужчин - достоверно чаще, чем у женщин (61 % 34%).

4. У больных системными сосудистыми пурпурами с абдоминальным синдромом в анамнезе поражение почек возникало в 2 раза чаше, чем у с больных без абдоминального синдрома (85% и 43%, соответственно), что позволяет считать клинически манифестное поражение ЖКТ фактором неблагоприятного прогноза ССП с высоким риском развития гломерулонефрита.

-1065 У больных системными сосудистыми пурпурами без абдоминального синдрома отмечались субклинические формы поражения ЖКТ, проявляющиеся нарушением абсорбтивной функции тонкой кишки для моносахаридов (31%) и барьерной функции с развитием патологически повышенной кишечной проницаемости для овальбумина (59%) При этом частота выявления повышенной кишечной проницаемости для овальбумина коррелирует с высокой клинической активностью васкулита, в первую очередь с активностью кожной пурпуры

6 У большинства больных (95%) при морфологическом исследовании слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки определялись признаки хронического воспаления диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация, образование мелких макрофагальных гранулем без признаков васкулита слизистой оболочки или атрофии её ворсин, выраженность воспалительной инфильтрации эпителия и собственной пластинки слизистой оболочки коррелируют со степенью увеличения кишечной проницаемости для овальбумина и активностью кожной пурпуры

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Учитывая высокий риск поражения почек у больных ССП, перенесших абдоминальный синдром, таким пациентам необходим более частый динамический контроль показателей мочи и сыворотки крови, характеризующих функцию почек

2 При знакомстве с анамнезом больных ССП рекомендуется целенаправленное выявление пищевых факторов, способствующих появлению и (или) обострению кожного васкулита с целью выделения группы лиц, нуждающихся в элиминационной диете и в специальном тщательном обследовании ЖКТ

3 Всем больным ССП необходим полный отказ от употребления алкоголя, поскольку даже малые дозы этанола могут провоцировать тяжелые обострения болезни

4 Больным ССП с рецидивирующим кожным васкулитом рекомендуется исследование барьерной функции кишечника Лицам с повышенной проницаемостью кишечного барьера показана дуоденоскопия с биопсией слизистой оболочки 12-перстной кишки для исключения целиакии и (или) болезни Крона

5 При исследовании барьерной функции тонкой кишки отмечена высокая клиническая информативность метода с использованием овальбумина в качестве модельного маркера проницаемости, что позволяет рекомендовать этот метод для диагностики субклинического поражения кишечника у больных ССП

Больным ССП показано регулярное исследование состава микрофлоры кишечника с целью выявления возможных причинных факторов хронического воспаления слизистой оболочки кишки и нарушения проницаемости кишечного барьера