Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Тромбоцитопении лекарственной и нелекарственной этиологии в клинике внутренних болезней

На правах рукописи

Куртов Игорь Валентинович

ТРОМБОЦИТОПЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ И НЕЛЕКАРСТВЕННОЙ ЭТИОЛОГИИ В КЛИНИКЕ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ

14.01.21 - Гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

гвмг 2015

005561686

Барнаул 2015

005561686

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Давыдкин Игорь Леонидович Официальные оппоненты:

Мамаев Андрей Николаевич - доктор медицинских наук, краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Краевая клиническая больница», заведующий лабораторией патологии гемостаза Алтайский филиал «Гематологический научный центр» министерства здравоохранения Российской Федерации, г.Барнаул, старший научный сотрудник.

Поспелова Татьяна Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии факультета повышения квалификации и переподготовки врачей.

Румянцев Сергей Александрович - доктор медицинских наук, профессор, Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и имунологии им. Дмитрия Рогачева, заместитель генерального директора по научной и учебной работе - директор Высшей школы молекулярной и экспериментальной медицины (ВШМЭМ)

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» Федерального медико-биологического агентства (ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России)

Защита состоится «21 » октября 2015 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.002.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126; Ьйр:/Лу\»лу.agmu.ru).

Автореферат разослан <_» августа 2015 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

I

евич Евгений Иванович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.

В последние годы одной из основных задач медицинской науки стало изучение причин возникновения, разработка эффективных методов диагностики, лечения и профилактики неинфекционных болезней.

В структуре неинфекционных болезней значимое место принадлежит различным формам лекарственной патологии, «лекарственной болезни», «побочному действию лекарств» [Северова Е.Я., 1980; Соколова Т.С. с соавт., 1983; Эльштейн Н.В., 1983; Подольцева Э.И., 2000; Косарев В.В., 2008; Зборовский А.Б. с соавт., 2008].

В настоящее время наименее изученными остаются геморрагические заболевания лекарственного происхождения, в частности лекарственные тромбоцитопении. Имеющиеся в литературе сведения о лекарственных геморрагических болезнях, в частности, лекарственных тромбоцитопениях носят фрагментарный характер, часто сводятся к «описанию случая». Комплексного изучения различных звеньев системы гемостаза у больных лекарственной тромбоцитопенией, сравнения их с нелекарственными тромбоцитопениями не проводилось [Баркаган З.С., 1983; Кондурцев В.А., 1986; Зборовский А.Б. с соавт., 2008; Missri J., 1979; Vam den Bemt et al„ 2004]. Недостаточно изучены факторы, способствующие возникновению лекарственных тромбоцитопении, не разработаны методы ранней диагностики, медико-социальной адаптации и диспансеризации этих больных, отсутствуют клинико-лабораторные критерии, позволяющие проводить экспертизу временной нетрудоспособности при тромбоцитопениях различной этиологии и тяжести. А ведь последнее составляет важнейшее звено оказания медицинской помощи больным тромбоцитопениями.

Не разработан алгоритм дифференциально-диагностического поиска при тромбоцитопениях различной этиологии в условиях амбулаторно-поликлинического звена, отсутствует общепринятый «протокол» лечения тромбоцитопении лекарственного и нелекарственного генеза в амбулаторных

3

условиях.

Существующие классификации идиопатической тромбоцитопенической пурпуры не удовлетворяют практическое здравоохранение [Цымбал И.Н., 2000; Юрлов В.М., 2005; Nagasava Т. et al., 1995; McMillan R„ 2000]. He изучены отдаленные результаты лечения нелекарственных тромбоцитопений, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры с точки зрения связи иммуно-гемостазиологических нарушений и клинической компенсации заболевания, причины эффективности или безуспешности спленэктомии у конкретного больного в отдаленном периоде после операции, когда нивелируется влияние хирургического вмешательства на организм человека, роль антитромбоцитарных антител у больных с длительным анамнезом заболевания.

Степень разработанности темы

Система гемостаза при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре исследована достаточно давно [Савченко В.Г.. 1979; Баркаган З.С., 1988]. Описаны изменения иммунитета при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре [Panzer S., 1986; McMillan R., 2007; Pruemer J., 2009; McMillan R„ 2010]. Много работ по лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры [Boyers D., 2011; Burzynski J., 2011; Arnold D.M., 2013]. Однако в доступной литературе не встретились данные о взаимосвязи клинической компенсации заболевания и нарушений в системах иммунитета и гемостаза, а также лечебных мероприятиях при тромбоцитопениях различной этиологии.

Цель исследования:

Определить кпинико-гемостазиологические особенности больных лекарственными и нелекарственными тромбоцитопениями и на этой основе усовершенствовать методику диагностики, лечения, профилактики и медико-социальной адаптации лиц, страдающих тромбоцитопениями различной этиологии.

Задачи исследования:

1. Изучить и сравнить особенности клинического течения, а также характер нарушений тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза при лекарственных и нелекарственных тромбоцитопениях в зависимости от выраженности геморрагического синдрома.

2. Изучить механизмы нарушений тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза, системы иммунитета при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, леченной глюкокортикостероидами и спленэктомией.

3. Разработать классификации идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, лекарственных тромбоцитопений, отвечающую запросам практического здравоохранения, а также предложить основные принципы формулировки клинического диагноза больных с осложнениями современной активной лекарственной терапии, способствующие улучшению качества диагностики, лечения, медико-социальной экспертизы и адаптации больных.

4. Разработать алгоритм диспансерного наблюдения и амбулаторного лечения тромбоцитопений различной этиологии.

Научная новизна:

1. В результате исследования выявлены клинико-гемостазиологические особенности течения лекарственых и нелекарственных тромбоцитопений иммунного и миелотоксического генеза. На этой основе разработаны критерии основных клинических вариантов и классификация тромбоцитопений, включающая рефрактерный вариант заболевания.

2. Уточнены критерии тяжести лекарственных и нелекарственных тромбоцитопений. Доказано, что лекарственные тромбоцитопении могут принимать хроническое, рецидивирующее течение и в этом отношении они становятся сходными с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.

3. Впервые проведен сравнительный анализ клинических и гемостазиологических показателей у больных с лекарственной и

5

миелотоксической тромбоцитопенией и выявлены наиболее существенные изменения гемостаза при миелотоксических тромбоцитопениях, позволяющие дифференцировать указанные формы.

4. Уточнены принципы формулировки клинического диагноза больных лекарственной тромбоцитопенией, определено место лекарственных тромбоцитопений в структуре клинического диагноза.

5. Впервые разработана и реализована на практике система медико-социальной адаптации, этапной диагностики и лечения, а также диспансеризация больных лекарственными и нелекарственными тромбоцитопениями.

6. Впервые разработан алгоритм диагностики и лечения больных тромбоцитопениями различной этиологии в амбулаторных условиях.

Практическая значимость:

Предложенная классификация идиопатической тромбоцитопенической пурпуры позволяет более четко проводить дифференциальную диагностику различных клинических вариантов тромбоцитопений, а также первичную и вторичную профилактику.

Рекомендованные принципы формулировки клинического диагноза больных с осложнениями современной медикаментозной терапии способствуют более точной оценке тяжести состояния больных, проведению патогенетической терапии, шифровке диагнозов в соответствующих медицинских документах.

Результаты исследования тромбоцитарного, плазменного звеньев гемостаза дает возможность практическому врачу:

а) диагностировать различные клинические варианты лекарственных и нелекарственных тромбоцитопений;

б) определять фазу ремиссии и рецидива заболевания;

в) контролировать эффективность лечения больных лекарственными и нелекарственными тромбоцитопениями и проводить необходимую коррекцию гемостаза и иммунитета.

Доступность, достаточная чувствительность комплекса использованных клинико-гемостазиологических показателей дают основание рекомендовать их к использованию в практике гематологических, гемостазиологических отделений, отделений для больных лекарственной патологией, при проведении различного рода экспертиз.

Показано, что при хроническом течении заболевания роль антитромбоцитарных антител не играет существенной роли в определении тактики лечения больных и в определении прогноза заболевания.

Предложенный алгоритм амбулаторного лечения и диспансерного наблюдения позволяет уменьшить частоту госпитализации и улучшить качество жизни больных тромбоцитопениями.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди клинических вариантов лекарственной патологии существует форма, преимущественно проявляющаяся снижением количества тромбоцитов и геморрагическим синдромом микроциркуляторного характера. Наряду с острым, у значительной части больных она принимает хроническое, рецидивирующее течение.

2. Лекарственные тромбоцитопении иммунопатологического генеза возникают на фоне длительно существующего периода повышенной чувствительности больного к лекарственным препаратам.

3. Наибольшую ценность для диагностики лекарственных тромбоцитопений, прогнозирования синдрома кровоточивости имеет лекарственный аллергологический анамнез, тип кровоточивости, исследование гемостазиологических функций тромбоцитов.

4. Развивающийся у больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой в отдаленном периоде после спленэктомии вторичный

7

иммунодефицит, связанный со снижением уровня IgM, определяет более благоприятное течение данного аутоиммунного заболевания.

5. Миелотоксические тромбоцитопении приводят к более выраженным нарушениям гемостаза и требуют значительных затрат по лечению и профилактике.

6. Выделение рефрактерной формы идиопатической тромбоцитопенической пурпуры позволяет дифференцированно проводить вторичную профилактику и медико-социальную экспертизу больных.

7. Определение антитромбоцитарных антител класса IgG не имеет практического значения для выработки тактики лечения и определения прогноза заболевания.

Степень достоверности и апробация работы:

Достоверность полученных данных обусловлена однородностью выборки участников исследования и использованием современных методов, полностью соответствующим поставленным целям и задачам.

По теме диссертации опубликовано 54 работы, их них 25 в центральной печати, в том числе 14 работ в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 1 в международной печати. Материалы исследования были доложены на V Областном съезде акушеров, гинекологов, педиатров и терапевтов (Самара, 1997), на III Всероссийском съезде гематологов и трансфузиологов (Санкт-Петербург, 1996), на XXXIV научно-практической конференции врачей Ульяновской области (Ульяновск, 1999), на III Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2008). Получены два патента на полезную модель № 86093 «Устройство для забора костного мозга» и № 83695 «Устройство для взятия костного мозга в гематологии». Опубликованы главы в монографиях: И.Л. Давыдкин, В.А. Кондурцев, Т.Ю. Степанова, С.А. Бобылев «Основы клинической гемостазиологии» Самара 2009, «Группы крови: биологическая вариабельность клеточного состава и метаболизма в норме и патологии», под.

8

ред. академика РАМН Г.П. Котельникова, Москва 2007, «Болезни крови в амбулаторной практике», под ред. професора И.Л. Давыдкина, Москва 2011.

Материалы работы используются на кафедре и в клинике госпитальной терапии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет при составлении методических разработок, пособий для практических занятий, лекций для студентов и врачей, при проведении динамического наблюдения за больными в специализированном консультативно-диагностическом центре Клиник СамГМУ.

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр госпитальной терапии с курсом трансфузиологии, геронтологии и гериатрии, кафедры кардиологии и кардиохирургии института последипломного образования ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России 20.02.2015 (Протокол № 13).

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 222 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, главы результатов собственных наблюдений, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 42 таблицы, иллюстрирована 11 рисунками. Библиография включает 317 публикаций, в том числе 175 отечественных и 142 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования

С целью определения клинических и гемостазиологических особенностей в клинике госпитальной терапии Самарского государственного медицинского университета было обследовано 164 больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), в том числе 36 человек после спленэктомии, 75 больных лекарственной тромбоцитопенической пурпурой (ЛТ) и 74 человека с миелотоксической тромбоцитопенией (МТ). Контрольную группу составили 30 здоровых доноров Самарской областной станции

9

переливания крови в возрасте от 18 до 45 лет. Исследование проводилось дважды - в фазе выраженных клинических проявлений и в фазе ремиссии. В исследование включены пациенты, наблюдавшиеся в клинике госпитальной терапии с 1980 года.

В группу больных ИТП включены 164 пациента, в том числе 36 человек после спленэктомии, 116 женщин и 48 мужчин в возрасте от 18 до 74 лет. В возрасте от 18 до 49 лет были 114 человек (69,5 %), 50 больных (30,5 %) -старше 50 лет. Длительность заболевания к началу обследования составила: от 1 до 5 лет - у 73 пациентов (44,5 %), от 6 до 10 лет - у 19 (11,5 %), от 10 до 30 лет — у 72 человек (44 %).

Тяжелое течение ИТП с множественными петехиями и экхимозами (более 5 локализаций, кровоизлияния на лице) и выраженными кровотечениями различных локализаций, требующими обращения в медицинское учреждение и/или госпитализации, наблюдалось у 31 человека (18,9 %).

Течение ИТП средней степени тяжести, характеризующееся экхимозами 3-5 локализаций и/или кровотечениями умеренной силы, потерей трудоспособности, отмечалось у 83 больных (50,6 %).

Течение легкой степени тяжести ИТП, сопровождающееся экхимозами одной-двух локализаций или легкой кровоточивостью, приводящее к незначительному ограничению повседневной жизни, кратковременному снижению работоспособности, было у 50 пациентов (30,5 %).

Для сравнительного анализа влияния спленэктомии на клинические, лабораторные и гемостазиологические показатели ИТП в отдаленном периоде специально был проведен анализ двух групп больных ИТП: получавших только глюкокортикостероидные гормоны (128 человек) и с удаленной селезенкой (36 человек).

В группу больных ИТП леченных глюкокортикостероидными гормонами (ИТП ГКС) включены 128 пациентов (99 женщин и 29 мужчин) в возрасте от 18 до 74 лет. В возрасте от 18 до 49 лет были 90 человек (70,3 %), 38 больных (29,7 %) - старше 50 лет. Длительность заболевания к началу обследования

10

составила: у 32 пациентов (25 %) - 1 год, у 54 больных (42,2 %) - от 2 до 5 лет, у 9 (7,0 %) - 10 лет, у 33 (25,9 %) - более 10 лет.

В группу больных ИТП после спленэктомии (ИТП СЭ) включены 36 пациентов (24 женщин и 12 мужчин) в возрасте от 18 до 69 лет. В возрастной группе 18 - 49 лет были 32 больных (88,9 %), 4 человека (11,1 %) - старше 50 лет.

Длительность заболевания к началу обследования составила у 8 человек (22,2 %) от 1 до 5 лет, у 6 больных (16,7 %) - от 6 до 10 лет, у 22 (61,1 %) -более 10 лет.

Сроки прошедшие после спленэктомии (СЭ) составили у 16 больных (44,4 %) от 1 до 5 лет, у 6 (16,7 %) - от 6 до 10 лет, у 14 (38,9 %) - более 10 лет.

Эффект СЭ как отличный можно расценить у 9 больных (25 %): исчезли тромбоцитопения и проявления геморрагического синдрома. Положительный эффект в виде уменьшения геморрагического синдрома, но при сохранившейся тромбоцитопении был достигнут у 23 больных (63,9 %).

Тяжелое течение ИТП СЭ с обширными экхимозами (более 5-и локализаций) и/или выраженными кровотечениями различных локализаций наблюдалось у 4 человек (11,1 %). Один больной умер от геморрагического инсульта.

Течение средней степени тяжести, характеризующееся экхимозами 3-5 локализаций и/или кровотечениями умеренной силы отмечалось у 9 больных (25 %).

Течение болезни легкой степени тяжести, сопровождающееся экхимозами одной - двух локализаций и/или незначительными носовыми или десневыми кровотечениями, было у 14 человек (38,9 %).

В группу пациентов с лекарственной тромбоцитопенией (ЛТ) включено 75 человек в возрасте от 18 до 84 лет, женщин - 58, мужчин 17. В возрастной группе от 18 до 65 лет было 68 человек, 7 больных были старше 65 лет.

Легкая степень тяжести ЛТ, проявляющаяся экхимозами одной-двух локализаций или незначительными кровотечениями, наблюдалась у 13 человек (17,3 %).

ЛТ средней степени тяжести, проявляющаяся экхимозами 3-5 локализаций и/или кровотечениями умеренной силы отмечалась у 52 человек (69,3 %).

ЛТ тяжелой степени, проявляющаяся обширными экхимозами и выраженными кровотечениями различных локализаций наблюдалось у 10 пациентов (13.3 %).

В группу больных миелотоксической тромбоцитопенией (МТ) включены 74 пациента (45 мужчин и 29 женщин) в возрасте от 18 до 80 лет. В возрасте от 18 до 25 лет были 2 человека (2,7 %), от 26 до 40 лет - 13 пациентов (17,6 %), 41 - 65 лет - 38 больных (51,4 %), старше 65 лет - 21 человек (28,4 %). Длительность основного заболевания, по поводу которого пациенты получали лекарственные препараты, составила: у 19 больных (25,7 %) — 1 год, у 40 больных (54,1 %) - от 2 до 4-х лет, у 15 пациентов (20,2 %) - более 5 лет.

Легкая степень тяжести МТ, проявляющаяся экхимозами одной-двух локализаций или незначительными кровотечениями, наблюдалась у 12 человек (16,2 %).

МТ средней степени тяжести, проявляющаяся экхимозами 3-5 локализаций и/или кровотечениями умеренной силы отмечалась у 52 человек (70,3 %).

МТ тяжелой степени, проявляющаяся обширными экхимозами и выраженными кровотечениями различных локализаций наблюдалось у 10 пациентов (13,5 %).

Для более глубокого анализа клинико-гемостазиологических различий в течении ИТП, леченной глюкокортикостероидами и спленэктомией, а также при лекарственной тромбоцитопении, у ряда пациентов дополнительно исследовались показатели иммунитета.

С помощью моноклональных антител (AT) серии ЛТ, полученных в Институте иммунологии МЗ РФ, проведено тестирование субпопуляций лимфоцитов. Вычисляли процент общей популяции Т-лимфоцитов (CD3+ клетки), Т-хелперов (CD4+ клетки), Т-супрессоров и Т-цитотоксических (С08+клетки), B-лимфоцитов (С020+клетки). Вычислялся

иммунорегуляторный индекс (ИРИ), как соотношение CD4+/CD8+ (В.В. Соколов, Л.А. Иванова, 1982; B.C. Малышев, 1989; P.M. Хаитов с соавторами, 1995; W. Paul, 1985). Иммунофлюоресценция оценивалась с помощью флюоресцентного микроскопа ЛЮМАМ - ИЗ (объектив *90). Количество антиген-позитивных клеток оценивалось как процент флюоресцирующих клеток при просматривании 200 лимфоцитов за вычетом процента флюоресцирующих клеток, наблюдаемых в препарате отрицательного контроля. У 103 пациентов иммунофлюоресценция оценивалась на проточном цитометре «Epics-Profile» фирмы «Coulter».

Уровень иммуноглобулинов G-, М- и А- классов в сыворотке определяли методом радикальной иммунодиффузии в геле по Manchini (G. Manchini et al., 1965) с использованием моноспецифических сывороток к соответствующим иммуноглобулинам.

У 32 пациентов с ИТП и лекарственной тромбоцитопенией проводилось определение антител класса иммуноглобулина G к антигенам тромбоцитов методом непрямой видео-иммунофлюоресценции (Euroimmun AG, Германия).

Иммунологические исследования проводились в Научно-исследовательском центре Самарского государственного медицинского университета (директор - профессор Волова Л.Т.), институте иммунологии МЗ РФ (директор - профессор, академик РАМН, академик РАЕН P.M. Хаитов).

Для исследования системы гемостаза кровь брали без шприца в силиконированные центрифужные пробирки с 3,8 % раствором цитрата натрия в соотношении 9:1 или в пробирки вакуумные Vacuette для взятия венозной крови. У 96 пациентов исследование системы крови проводилось на автоматическом гемостазиологическом анализаторе "STA Compact"

13

("Diagnostica Stado", Франция) и импедансном 4-х канальном агрегометре "Chrono-Log 590" ("CHRONO-LOG", США)

Определялись следующие показатели:

1. Подсчет количества тромбоцитов в счетной камере Н.К. Горяева.

2. Определение адгезии тромбоцитов к стекловолокну (Т.А. Одесская с соавторами, 1971). Адгезивность тромбоцитов (АдТ) определялась по разнице в их количестве до и после пропускания крови через стандартную "косичку" из стекловолокна: АдТ = количество адгезированных пластинок х 100 / количество тромбоцитов до пропускания через "косичку". Нормальные показатели: 55,1 ± 5,7 х109/л (24,6 ± 1,8%).

3. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ (по G.V.R. Вот, 1962). Исследование проводилось на ФЭК-56 при постоянном перемешивании плазмы силиконированной мешалкой со скоростью вращения 250-300 об/мин. В качестве агрегирующего агента использовалась АДФ фирмы "Reanal" в конечной концентрации 9,1 мкмоль/л. Регистрировалось начало агрегации. В качестве индукторов агрегации использовали также ристомицин и универсальный индуктор агрегации (УИА) из набора фирмы "Технология", г. Барнаул. Нормальные показатели начала агрегации тромбоцитов с АДФ - 14,0 ± 2,2 сек, УИА - 16,0 ± 2,0 сек, ристомицином 16,0 ± 2,0 сек.

4. Ретракция кровяного сгустка (В.П. Балуда с соавторами, 1980). Регистрировались следующие показатели: время начала ретракции (мин.), время окончания ретракции (мин.), индекс ретракции по формуле: объем отделившейся сыворотки * 100 / количество взятой крови. Нормальные величины ретракции: начало - 29,5 ± 1,2 мин, окончание - 77,5 ± 3,7 мин, индекс - 44,0 ± 1,1.

5. "Реакция освобождения" тромбоцитарных факторов 3 и 4 (ТФЗ, ТФ4) оценивались по потреблению протромбина и антигепариновой активности плазмы, исследуемой до и после агрегации, стимулированной АДФ (принцип Э. Сирмаи, 1957, в модификации В.М. Юрлова и Е.К. Промахиной, 1978). Индекс "освобождения" рассчитывали по формуле: (исходное время

14

свертывания плазмы - время свертывания после агрегации) х 100 / исходное время свертывания. Нормальная величина освобождения ТФЗ - 24,5 ± 3,1%, ТФ4 - 17,0 ± 4,5%.

Изучение коагуляционного гемостаза проводили с помощью следующих показателей:

6. Потребление протромбина в плазме (Н.А. Мессинова, Е.Б. Карасева, 1962). Норма 45,5 ± 2,5 сек.

7. Тромбопластиновая активность крови (J.B.Graham et al., 1955, в модификации В.П. Балуды с соавторами, 1980). У здоровых она составляет 49,0 ±2,5%.

8. Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) (J.Caen et al, 1968). Норма 40,0 ± 4,9 сек.

9. Протромбиновый индекс (AJ. Quick, 1943, в модификации В.Н. Туголукова, 1974). Норма 98,0 ± 2,6%.

10. Тромбиновое время (Э. Сирмаи, 1957). Норма 18,0 ± 0,6 сек.

11. Антигепариновая активность плазмы (Э. Сирмаи, 1957). Нормальные показатели 45,0 ± 2,1 сек.

Для исследования фибринолитической системы крови определяли следующий показатель:

12. Время спонтанного фибринолиза (Е.П. Иванов, 1983). Норма: 11,3 ± 3,3 мин.

Подробное описание методик и их толкование представлены В.П. Балудой с соавторами, 1980; В.В. Меньшовым, 1987; Л.И. Идельсоном с соавторами, 1989.

С 2008 года у 110 больных тромбоцитопениями различного генеза показатели плазменного гемостаза определялись на автоматическом анализаторе гемостаза STA Compact - Diagnostica Stago. Определялись такие показатели, как протромбиновый индекс, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время. С помощью импедансного 4-х

канального агрегометра «Хронолог 590» определялась агрегация тромбоцитов с АДФ и коллагеном.

При выполнении работы проведен анализ 12634 показателей, из них 1498 иммунных, 10208 гемостазиологических и 928 общих анализов крови.

Обработка цифровых данных проведена методами вариационной статистики (Е.В. Гублер, 1978). Достоверность полученных результатов определяли по Т-критерию Стьюдента (Л. Закс, 1976).

С целью комплексной оценки морфофункционального состояния иммунологической и гемостазиологической систем применен системный многофакторный анализ (Б.А. Углов, М.В. Углова, 1987г.; Б.А. Углов с соавторами, 1994г.; М.В. Углова, 1988г.). В его основе лежит вычисление обобщенных (интегральных) показателей по полученным единичным параметрам в различные стадии заболевания.

Для вычисления указанных показателей многомерные количественные характеристики с несопоставимыми абсолютными значениями после проведения статистической обработки переводили в сопоставимые путем вычисления относительных разностей:

X (XI-Хо) /X,,...,

где Х^- - относительная разность каждого из параметров;

X] - среднее арифметическое значение ^го показателя одной серии исследований;

Хо - нормированное значение, принятое за норму среднего арифметического значения того же показателя.

Степень влияния отдельных показателей на функциональное состояние системы в целом оценивали весовым коэффициентом (коэффициентом влияния):

Р[= а /52,

где а - постоянный множитель, выбираемый из удобства масштаба;

5 - среднеквадратическое отклонение, вычисляемое по формуле:

S^ilm,2-™,,2])/^2,

где - среднеквадратическое отклонение среднего арифметического значения каждого из показателей.

По полученным данным рассчитывали взвешенное среднее для каждой группы параметров - величина интегральная, характеризующая изучаемый процесс по заданному вектору (в относительных единицах):

По результатам расчета строили графическую зависимость взвешенных средних величин от фактора, выбранного за основной критерий в каждой группе. Полученная зависимость отражала влияние изучаемых гемостазиологических и иммунологических параметров на выраженность геморрагического синдрома.

Группы больных тромбоцитопениями (ИТП, JIT, МТ) были разделены в зависимости от выраженности клинических симптомов, прежде всего, геморрагического синдрома, на обострение и ремиссию. В каждой из этих подгрупп вычислялись обобщенные интегральные показатели гемостаза, в которые вошли следующие факторы: количество тромбоцитов, адгезивность, начало АДФ - агрегации, время наступления УИА - агрегации, освобождение ТФЗ и ТФ4, АПТВ, тромбопластиновая активность, начало, окончание и индекс ретракции кровяного сгустка, ПТИ, тромбиновое время, антигепариновая активность, время активированного фибринолиза. Дополнительно в группе больных ИТП были выделены 2 подгруппы: леченных глюкокортикостероидными гормонами и после спленэктомии, где вычислялись показатели системы иммунитета (CD3+, CD4+, CD8+, ИРИ, CD20+, IgA, IgM, IgG, нейтрофильный фагоцитоз); показатели лейкоформулы (лейкоциты

Y — ых лы ~ п

х109/л), нейтрофильные гранулоциты и лимфоциты (абсолютные и относительные значения).

Вычислялись коэффициенты влияния этих параметров на выраженность геморрагического синдрома. Определены обобщенные интегральные показатели гемостаза, клеточного и гуморального иммунитета, лейкоформулы у больных тромбоцитопениями.

На основании полученных результатов, построены модели поведения системы гемостаза, клеточного и гуморального звеньев иммунитета, лейкоформулы в зависимости от тяжести заболевания, фазы обострения и ремиссии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Тромбоцитопении лекарственной и нелекарственной этиологии являются важным клиническим и прогностическим фактором для больного, определяющим порой дальнейшую судьбу пациента.

Среди тромбоцитопений нелекарственного генеза (наследственные формы, аутоиммунные формы, трансиммунные формы и др.) наиболее частой является идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. В настоящее время система гемостаза при ИТП изучена достаточно глубоко, но в сравнительном аспекте с лекарственными тромбоцитопениями, а также в отдаленном периоде и на фоне различных методов лечения ИТП, такое исследование не проводилось. Проведенный нами анализ изменений систем гемостаза и иммунитета у больных ИТП после лечения ГКС и СЭ выявил неоднозначные сдвиги этих систем.

После СЭ значительно уменьшилась выраженность геморрагического синдрома. Обострения заболевания, проявляющиеся в развитии «влажной» пурпуры или усилении кожных геморрагий, у пациентов с рецидивом тромбоцитопении после спленэктомии возникали в среднем 1,4 раза в год, тогда как в группе больных леченных ГКС - 5,3 раза в год. На сходные данные

указывали У.А. Алтыбаев (1991), В.Г. Савченко (1983), В.А. Клнманский (1991).

Уменьшается длительность рецидивов, связь обострений со временем года. Прогноз лучше у тех больных, где до операции был хороший эффект от преднизолона, но возникал рецидив тромбоцитопении после отмены препарата, когда в ранние сроки после удаления селезенки число тромбоцитов достигало 1000*109/л и более. Наши результаты наблюдений совпадают с таковыми В.Г. Савченко (1983). Алтыбаев У.А. (1991) в отдаленном периоде после СЭ не находил четкой связи между числом тромбоцитов на 7 - 10-й день после операции и хорошим результатом у этих больных

Не только выявленные в ходе исследования сдвиги в различных звеньях системы иммунитета и гемостаза, но и впервые проведенный их многофакторный анализ позволяет нам констатировать, что меньшая выраженность геморрагического синдрома при обострении ИТП СЭ по сравнению с ИТП ГКС связана, в основном, с замедлением фибринолиза у таких больных. В группе больных ИТП ГКС фибринолиз замедляется лишь при достижении ремиссии. На компенсаторное замедление фибринолиза при ИТП указывали В.А. Германов (1975), В.В. Максимова (1975). Манифестация геморрагического синдрома у больных после СЭ наступает при более существенных нарушениях адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов. Адгезия и агрегация тромбоцитов после СЭ наступает, хотя и замедленно, у большего числа пациентов, чем у людей с сохраненной селезенкой. Существенно, что при меньшем абсолютном числе тромбоцитов после СЭ, относительная величина адгезивности существенно не отличается от адгезивности пластинок после ГКС.

В таблице 1 приведены показатели тромбоцитарного гемостаза и фибринолиза в периоде обострения заболевания.

Таблица 1.

Показатели тромбоцитарного гемостаза и фибринолиза у больных идиопатическон тромбоцнтопенической пурпурой после спленэктомии и лечения глюкокортикостероидами в периоде обострения

Показатели ИТПСЭ ИТП ГКС

Тромбоциты, (*10ч/л) 24,6±5,7 37,8±8,8

Адгезивность, (%) 38,1±2,7 37,9±2,2

АДФ-агрегация,

начало, (с) (Р<0,05) 50,3±5,2 36,8±4,2

УИА-агрегация, (с) (Р<0,05) 50,5±5,3 37,3±4,2

Время активированного

фибринолиза, (мин) (Р<0,05) 23,1±4,0 10,1 ±0,8

Системный многофакторный анализ подтвердил однонаправленные изменения показателей тромбоцитарно-коагуляционного гемостаза в обеих группах больных при существенных различиях в таковых фибринолиза и антигепариновой активности. Так, в группе больных ИТП СЭ интегральные показатели системы фибринолиза и антигепариновой активности (Рисунок 1) свидетельствовали о гиперкоагуляции, тогда как у больных ИТП ГКС такого изменения не происходило. Этими показателями (Хы ИТП СЭ 0,00, Хы ИТП ГКС -0,019 при обострении; Хы ИТП СЭ 0,01, Хь, ИТП ГКС -0,01 при ремиссии) объясняется меньшая выраженность геморрагического синдрома у больных ИТП СЭ в периоде обострения.

(0,02)

1 - норма; 2 - обострение; 3 - ремиссия.

Рисунок 1. Интегральные показатели системы фибринолиза и антигепариновой активности больных ИТП СЭ и ИТП ГКС.

При ИТП выраженность геморрагического синдрома зависит не только от степени тромбоцитопении, но и от состояния функциональных свойств кровяных пластинок.

При анализе иммунного статуса после СЭ выявлены более существенные сдвиги, чем у больных ИТП ГКС. При обострении заболевания после СЭ повышаются абсолютные величины Т-лимфоцитов (СБЗ+лф), преимущественно за счет Т-хелперов (СЭ4+лф) с тенденцией к увеличению иммунорегуляторного индекса. Относительная величина Т-лф и их субпопуляций меняется мало. Ремиссия ИТП СЭ наступает при более высоких абсолютных цифрах Т-лф, ИРИ уменьшается за счет Т-хелперов. При ИТП ГКС в ремиссию достоверно уменьшается число Т-лф, ИРИ снижается за счет увеличения Т-супрессорных/цитотоксических лимфоцитов (С08+лф).

Одним из факторов, объясняющим нестойкую ремиссию после лечения ГКС, видимо, следует считать увеличение числа СБ8+лф, которые кроме супрессорной несут и цитотоксическую функцию. Полученные нами

21

---ИТП ГКС

—ИТП СЭ

результаты подтверждают мнение R.E. Ware, Т.А. Howard (1993): при ИТП патогенетическое значение имеют тромбоцит-реактивные Т-лимфоциты, которые вызывают тромбоцитопению.

На уменьшение числа Т-хелперов после СЭ указывали М.П. Павловский, С.М. Чуклин (1995). Уменьшение числа Т-лимфоцитов при ИТП отмечали многие авторы (О.М. Маликов (1989), С.П. Журило (1988), Н.Б. Бабаевская (1990), С.С. Лория с соавт. (1987), И.П. Сарницкий, Л.М. Тищенко (1979)). Однако Самадашвили Т.В., Сабашвили М.К., Меунаргия В.В. (1987) до начала кортикостероидной терапии не находили достоверных различий в уровне Е-РОК и ЕАС-РОК по сравнению с нормой. Увеличение числа Т-лф (Е-РОК) после спленэктомии отмечали Т.Ф. Ващенко с соавт. (1999).

Столь противоречивые результаты могли быть связаны с использованием авторами различных методов исследования Т-лф, неоднородным составом больных, проживающих на разных территориях, имеющих различную длительность заболевания, сопутствующую патологию и даже проведенную до иммунологического обследования терапию.

Важнее, чем абсолютные и относительные значения субпопуляций Т-лф, для больного имеет соотношение С04+лф/С08+лф. ИРИ имеет тенденцию к повышению при обострении в обеих группах больных.

Относительная величина В-лимфоцитов (СЭ20+лф) существенно не менялась в различные периоды заболевания в обеих группах больных: увеличение абсолютного числа СБ20+лф отмечалось как при обострении, так и в ремиссию ИТП. Однако более выраженное изменение этих клеток наблюдалось у больных после СЭ.

О преимущественном действии ГКС на Т-лф писал уже достаточно давно Я.А. Сигидин с соавт. (1994). Увеличение числа В-лф при ИТП отмечали И.О. Прохоренко (1997), Н.Б. Бабаевская (1990), Л.Д. Идельсон с соавт. (1985), В.Г. Вогралик с соавт. (1987). Е. Brodsky et al. (1988) отмечали увеличение числа В-лф после СЭ лишь у 50 % людей.

Наличие лимфоцитоза после СЭ отмечали также М.П. Павловский, С.М. Чуклин (1995), О.М. Маликов (1989), А.А. Батырбеков с соавт. (1985).

Многофакторный анализ состояния клеточного иммунитета и неспецифической резистентности организма в целом также показывает, что обострение заболевания в виде геморрагического синдрома после СЭ возникает при более выраженных отклонениях от нормы указанных показателей иммунитета, чем у больных, леченных ранее только ГКС.

На снижение 1§М после СЭ указывают С.П. Журило (53), М.П. Павловский с соавт. (1995), Н.Л. Кущ с соавт. (1986). В этом отношении СЭ оказывает более сильное влияние на гуморальный иммунитет, чем действие глюкокортикостероидов. На слабое действие ГКС на уровень аутоантител класса ^М указывал Л.М. Тищенко (1990). При анализе уровня иммуноглобулинов нами установлено, что более низкие показатели 1§М после СЭ прогностически благоприятны для больных ИТП. Снижение аутоантител класса 1§М после СЭ при ИТП, на наш взгляд, сопровождается улучшением гемостатической функции кровяных пластинок, в частности, их адгезивности. В сочетании с замедлением фибринолиза это приводит к уменьшению выраженности геморрагического синдрома в данной группе больных.

У обследованных нами больных уровень ^А и существенно не менялся под действием СЭ и ГКС. Показатели нейтрофильного фагоцитоза имеют тенденцию к снижению при ИТП, но существенной связи с выраженностью геморрагического синдрома не имеют.

Динамика интегральных показателей иммуноглобулинов (Рисунок 2) объясняет более легкое течение ИТП после удаления селезенки: меньшее отклонение от нормы в периоде обострения и более низкие показатели в периоде ремиссии.

1 - норма; 2 - обострение; 3 - ремиссия.

Рисунок 2. Интегральные показатели иммуноглобулинов у больных ИТП СЭ и ИТП ГКС.

В таблице 2 представлены некоторые показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных ИТП СЭ и ИТП ГКС в фазе обострения.

Таблица 2.

Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных ндиопатической тромбоцитопенической пурпурой после спленэктомии и лечения глкжокортикостероидами в фазе обострения

Показатели ИТП СЭ ИТП ГКС

Лимфоциты, (%) (Р<0,05) 42,8±3,2 31,5±2,2

СБЗ+лф, (кл/мкл) (Р<0,05) 2320±65 1456±52

С04+лф, (кл/мкл) (Р<0,05) 1430±6б 906±57

СБ8+лф, (кл/мкл) (Р<0,05) 761±59 508±36

^М, (г/л) 1,1±0,1 1,3±0,2

Проведенное нами изучение динамических сдвигов звеньев систем гемостаза и иммунитета позволило более глубоко понять патогенез

---ИТП ГКС

ИТП СЭ

геморрагического синдрома при ИТП, выявить особенности динамики этих систем у больных под воздействием различных методов лечения заболевания и даже прогнозировать течение заболевания. Тенденция к увеличению субпопуляций лимфоцитов после спленэктомии, нарушение агрегационных свойств тромбоцитов свидетельствуют о неблагоприятной динамике заболевания у пациентов после спленэктомии и указанные показатели могут учитываться как критерии прогноза.

В отличии от многих авторов, нами не выявлены антитромбоцитарные антитела класса IgG при тромбоцитопениях лекарственного и нелекарственного генеза у больных с давностью заболевания более 1 года. Все обследованние нами больные ранее получали терапию преднизолоном, без существенного эффекта. В данном случае, вероятно, роль антителообразования в развитии тромбоцитопении при хроническом течении заболевания сомнительна и большее значение играет выработка тромбоцитов мегакариоцитами костного мозга. Определение антитомбоцитарных антител, возможно, необходимо при первичном обследовании пациентов с острым течением заболевания до назначения преднизолона, особенно в детской практике, для дифференциальной диагностики иммунной или не иммунной тромбоцитопении. Выявление антитромбоцитарных антител IgG с практической точки зрения не играет особой роли в определении прогноза при хронической ИТП и J1T, а также тактики лечения заболеваний.

В связи с нежелательностью проведения провокационных тестов in vivo для подтверждения лекарственного генеза тромбоцитопении, нами предлагаются новые дифференциально-диагностические критерии, позволяющие в острую фазу заболевания дифференцировать ЛТ и ИТП (Таблица 3). Выявление указанных значений при обследовании больного позволяет отнести данное заболевание к лекарственной или нелекарственной (ИТП) тромбоцитопении.

Таблица 3.

Дифференциально-диагностические критерии обострения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и лекарственной тромбоцитопенической пурпуры.

Показатели ЛТ ИТП

обострение обострение

М ± m М ± m

1 3 4

Тромбоциты (х109/л). Р<0,05 59,9 ± 4,2 31,2 ±4,2

Адгезивность, (%). Р<0,05 32,7 ± 2,1 38,4 ± 2,4

Антигепариновая активность, (сек). Р<0,05 62,3 ±3,1 46,2 ± 3,7

Освобождение ТФЗ, (%). Р<0,05 21,0 ± 3,2 12,6 ± 1,9

Сй20+лф (кл/мкл). Р<0,05 199 ± 26 253 ± 14

Существующие классификации ИТП не вполне отвечают требованиям современного здравоохранения, в котором теперь необходимо учитывать и фармакоэкономические показатели лечебного процесса, а также прогностические факторы течения заболевания.

Так классификация R. McMillan (2000г) подразделяет ИТП по степени тяжести на:

- легкую ИТП: гематомы, точечные кровоизлияния в кожу, легкие носовые кровотечения, легкая кровоточивость слизистых оболочек, микрогематурия, легкое снижение активности повседневной жизни;

- средней тяжести ИТП: тяжелые кожные проявления с поражением слизистой, сильные носовые кровотечения, массивные кровопотери или меноррагии;

- тяжелую ИТП: тяжелые эпизоды кровотечения (носовые кровотечения, меноррагии, кровавый стул) вплоть до кровотечений, угрожающих жизни, при которых необходимо пребывание в стационаре и/или переливание крови, значительное снижение качества жизни и физической активности, внутричерепные геморрагии.

В классификации Цымбап И.Н. (2000г) выделяется острая (до 6 месяцев) и хроническая формы, а в последней - варианты с редкими рецидивами, с частыми рецидивами и непрерывно-рецидивирующим течением.

В.М. Юрлов (2005) ИТП классифицирует ИТП по течению (острое, непрерывно-рецидивирующее, хроническое рецидивирующее). По тяжести заболевания автор подразделяет ИТП на легкую степень (только кожные проявления - «сухая пурпура»), средней тяжести: количество обострений 2 раза в году, кровотечения купируются обычной консервативной терапией, тяжелую: обострения более 2 раз в году, обильные трудно купирующиеся кровотечения, приводящие к стойкой анемии, кровоизлияние в мозг.

С учетом потребностей практического здравоохранения, основываясь на реальных затратах на лечение, прогнозе и вопросах экспертизы больных ИТП, мы предлагаем ввести в классификацию И111 клинико-лабораторный вариант рефрактерной идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. Данный вариант необходимо отражать в клиническом диагнозе. Основные признаки (критерии) рефрактерной ИТП:

1. Отсутствие эффекта не менее чем от 2-х линий терапии, в том числе обязательно - спленэктомии, постоянно сохраняющееся количество тромбоцитов менее 20,0x109/л или менее 30,0x109/л при сохранении геморрагического синдрома;

2. Появление побочного действия от преднизолона (в первую очередь кушингоидный синдром у молодых) на фоне проведенной спленэктомии;

3. Угрожающее жизни кровотечение при отсутствии эффекта от глюкокортикостероидов и спленэктомии.

27

Лекарственным геморрагическим тромбоцитопениям принадлежит ведущее место в структуре медикаментозных поражений системы гемостаза (J. Missri, 1979). Данные о влияние различных лекарственных препаратов на возникновение тромбоцитопении были представлены в работах Л.И. Идельсона (1979), В.Г.Савченко (1979), З.С. Баркагана (1988), O.K. Гаврилова (1981), Н. Selker et al. (1981), А.Б. Зборовского с соавт. (2008).

Касаясь лекарственной патологии многие авторы указывают на системный характер повреждающего действия медикаментов на организм человека. Современный мониторинг, например, гепатотоксичного действия лекарственных средств, показывает, что не существует таких лекарств, которые при определенных условиях не вызывали бы повреждения печени. В настоящее время известно более 300 препаратов, способных повреждать ткань печени (Ю.А. Кинзирская с соавт., 2003).

Это касается поражения сердца, почек, легких, желудочно-кишечного тракта, многокомпонентной системы гемостаза. В частности, многие препараты, применяемые у гематологических больных, активно воздействуют на систему мегакариоцит-тромбоцит человека и плазменные факторы свертывания. Так, например, проведение терапии антилимфоцитарным глобулином сопровождается увеличением времени рекальцификации и тромбинового времени, снижением активности V, VII и XIII факторов, снижением концентрации фибриногена, повышением активности антитромбина III и концентрации продуктов деградации фибриногена (A.A. Ганалиев с соавт., 2003). Вот почему необходимо исследовать систему гемостаза, знать ее функциональное состояние до проведения активной терапии заболеваний, чтобы исключить влияние медикаментов и более точно контролировать ход лечения, а на основании строго динамического исследования ее ключевых звеньев вовремя вмешиваться в лечебный процесс, изменяя дозу, путь введения препаратов и сами медикаменты.

Практически все цитостатики действуют на мегакариоцито-тромбоцитопоэз, изменяя в конечном итоге и количество, и качество

28

тромбоцитов, особенно при длительном применении. Важная роль принадлежит развивающемуся у данных пациентов токсическому гепатиту, что приводит к возникновению тромбоцитопатии, которая усугубляет тромбоцитопению.

Проведенный нами анализ изменений клинико-лабораторных показателей гемостаза и имунитета у больных с тромбоцитопениями лекарственной и нелекарственной этиологии выявил существенные и многообразные сдвиги их основных звеньев.

При изучении клинических симптомов пациентов с различными видами тромбоцитопений установлено, что при ИТП кровоизлияния на коже лица встречаются чаще, чем при JIT. Для миелотоксических тромбоцитопений кровоизлияния на коже лица не характерны. Кровоизлияния других локализаций встречались практически с одинаковой частотой во всех группах больных. Что касается кровотечений, то при ИТП чаще, чем при ЛТ и МТ, наблюдались маточные кровотечения (45,1%, 18,7% и 13,5% соответственно).

По нашим наблюдениям, с 1985 по 2009 год, указанное состояние вызывалось 32 препаратами. У обследованных больных лекарственную тромбоцитопению наиболее часто вызывал пенициллин (15 человек), затем анальгин (14 больных), далее следует мерказолил (4 человека), ацетилсалициловая кислота (3 человека). Заслуживает внимания тот факт, что данное заболевание могут вызывать и такие препараты, как цианокобаламин, элениум, невиграмон, тазепам. На долю трех групп препаратов: антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты и сульфаниламиды -приходится 73,3 % всех случаев ЛТ. Начавшись с «лекарственной непереносимости» у значительной части больных геморрагический синдром рецидивировал. У 72% пациентов продолжительность ЛТ, исходя из анамнеза, составляла от 2 месяцев до 21 года. В этом отношении наши наблюдения существенно отличаются от данных Л.И. Идельсона (1979) и В.Г. Савченко с соавт. (1983). ЛТ необходимо отражать в клиническом диагнозе как отдельную нозологическую форму с шифром МКБ D69.5.

29

В комплексном лечении больных тромбоцитопениями назначали в различных сочетаниях дицинон, аскорбиновую кислоту, рутин, е-аминокапроновую кислоту, транексамовую кислоту. При наличии выраженного анемического синдрома пациентам переливались эритроцитарная масса, обедненная лейкоцитами и тромбоцитами. При наличии выраженного геморрагического синдрома у пациентов с тяжелой миелотоксической тромбоцитопенией проводились переливания тромбоцитарной массы, а при наличии дефицита плазменных факторов свертывания и признаках ДВС-синдрома — трансфузия свежезамороженной плазмы.

После стационарного этапа лечения пациенты продолжают амбулаторное лечение под наблюдением гематолога Самарского областного гемостазиологического центра. На амбулаторном этапе, как правило, пациент с ИТП или JIT продолжает снижать дозу преднизолона после выписки из стационара или после проведения спленэктомии.

Из стационара больные на амбулаторное лечение поступают:

1. В состоянии полной клинико-лабораторной ремиссии, в том числе и после спленэктомии, с нормальным числом тромбоцитов и отсутствием геморрагического синдрома;

2. В состоянии неполной клинико-лабораторной ремиссии, в том числе и после спленэктомии, при существенном улучшении состояния или отсутствии клинических симптомов ИТП, но с сохранившейся тромбоцитопенией различной степени тяжести;

3. После спленэктомии при отсутствии эффекта от проводимого лечения или при минимальном ответе на лечение.

Рассмотрим отдельно алгоритм лечения каждой группы больных:

1. Самая благоприятная группа больных ИТП или ЛТ. Данные больные могут наблюдаться врачами общей практики или участковыми врачами-терапевтами. На амбулаторное наблюдение приходится лишь контроль за рекомендациями гематологов стационара с постепенным снижением дозы по 2,5 - 5 мг в неделю, чаще по 2,5 мг. Иногда, при острых случаях ИТП и полной

30

нормализации клиники и числа тромбоцитов в течение первых двух недель приема преднизолона в дозе 1мг/кг, скорость отмены может быть по 2,5-5 мг в 3-5 дней. После полной отмены пациент наблюдается амбулаторно с контролем анализа крови с подсчетом тромбоцитов 1 раз в 3 месяца 1 год, далее 1 раз в 6 месяцев еще 4 года, или при появлении кровоизлияний различной локализации. При рецидиве тромбоцитопении и геморрагического синдрома у пациентов с сохраненной селезенкой, больной направляется на спленэктомию. Больные должны наблюдаться в течение 5 лет после завершения лечения и получения полной клинико-гематологической ремиссии, в том числе и после спленэктомии.

2. Труппа больных с клинико-гематологическим улучшением неоднородна по своему составу и прогнозу. У большинства больных после спленэктомии наступает клиническое улучшение при сохранившейся тромбоцитопении, что, как правило, не требует в дальнейшем специализированного лечения. Поиск дополнительной селезенки в данной ситуации не всегда приводит к положительному результату. У больных с сохраненной селезенкой при клиническом улучшении вопрос о дальнейшей тактике лечения решается индивидуально. При рецидиве тромбоцитопении после отмены преднизолона больной направляется на спленэктомию. При отказе от спленэктомии и числе СБЗ+лф 1449+64 кл/мкл, или числе СБ4+лф 906±57 кл/мкл, или числе СБ8+лф 508+36 кл/мкл, в комплексном лечении показан циклоспорин А в дозе 3-5 мг/кг в сутки в 2 приема, курс 1 - 2 месяца. При числе тромбоцитов более 50><109/л после отмены преднизолона пациент наблюдается в гемостазиологическом центре с контролем общего анализа крови 1 раз в 1 месяц 1 год, затем 1 раз в 3 месяца при стабильном течении заболевания. При появлении дополнительных факторов риска кровотечений у пациента с числом тромбоцитов 50,0 - 100,0х109/л следует рассмотреть вопрос о проведении спленэктомии.

При стабильном течении заболевания пациентам противопоказан аспирин и продукты его содержащие, необходимо избегать внутримышечных инъекций.

31

Таким пациентам проводится лечение «по требованию» в случае ушибов, травм, или кровотечении из слизистых оболочек. Лечение включает в себя ангиопротекторы, ингибиторы фибринолиза и/или короткие (5 - 10-и дневные) курсы преднизолона.

Как показывает наблюдение за больными, с течением времени больные реже самостоятельно обращаются за медицинской помощью, так как у них уже вырабатывается определенный стереотип действий при тех или иных кровотечениях. Основные случаи обращения к гематологам — это некупируемые в домашних условиях кровотечения, необходимость переосвидетельствования для медико-социальной экспертизы, необходимость проведения различных хирургических манипуляций (например: удаление зуба), развитие осложнений тромбоцитопении, в первую очередь железодефицитной анемии.

После спленэктомии, на наш взгляд, основное внимание следует обращать на выраженность геморрагического синдрома, а не на число тромбоцитов у больного. При числе тромбоцитов 20,0х109/л - 30,0><109/л после спленэктомии и отсутствии кровоточивости активное лечение медикаментами вряд ли целесообразно. Здесь необходимо рассмотреть возможность назначения стимуляторов тромбопоэза в инъекционной форме (ромиплостим) или таблетированной форме (элтромбопаг).

3. Самая тяжелая группа больных, у которых удаление селезенки не оказывает эффекта. Такие больные наблюдаются гематологом не реже 1 раза в 2 месяца или чаще (при наличии кровотечений). К счастью, таких больных, по нашим данным, не более 12 - 16% от общего их числа. Лечение данных больных на амбулаторном этапе возможно, хотя и ограниченно. В указанной группе больных обязательно исследование иммунного статуса с определением субпопуляций лимфоцитов и уровня иммуноглобулинов основных классов. При усилении кровоточивости им показаны короткие курсы преднизолона в дозе 0,5 - 1 мг/кг/сут 5-10 дней с последующей постепенной отменой в течение 7-10 дней. Возможно лечение таких больных короткими курсами дексаметазона по

32

40 мг в сутки 4 дня подряд 1 раз в месяц. Основную роль также играют неспецифические методы остановки кровотечений, такие как е-аминокапроновая и транексамовая кислота, этамзилат в стандартных дозах. При развитии побочных действий преднизолона, в первую очередь кушингоидного синдрома у молодых, а также при повышении уровня Т-лимфоцитов (СБЗ+лф - 2320165 кл/мкл, СЭ4+лф - 1430+66 кл/мкл, СБ8+лф -761 ±359 кл/мкл,) у пациентов после СЭ, проводится лечение циклоспорином А в дозе 1—5 мг/кг в сутки внутрь. На первом этапе лечение циклоспорином желательно сочетать с преднизолоном с последующим переходом только на циклоспорин. Парентеральное назначение препаратов, таких как ритуксимаб, целесообразно начинать в условиях стационара и, при отсутствии их побочного действия, продолжать лечение в условиях поликлиники. Назначение данных препаратов, в т.ч. и циклоспорина, проходило при наличии информированного согласия пациента и по решению врачебной комиссии, по жизненным показаниям. Данным больным показаны стимуляторы тромбопоэза.

Результаты лечения И111 различными методами сгруппированы в таблице 4.

Таблица 4.

Эффективность различных методов лечения ИТП.

Сплензктомия Ромиплостим Ритуксимаб Циклоспорин

п=32 п=18 п=10 п=59

Количество ответивших на лечение: 28 (87,5%) Количество ответивших на лечение: 14 (77%) Количество ответивших на лечение: 7 (70%) Количество ответивших на лечение: 27 (46%)

Число тромбоцитов до лечения Число тромбоцитов после лечения Число тромбоцитов до лечения Число тромбоцитов после лечения Число тромбоцитов до лечения Число тромбоцитов после лечения Число тромбоцитов до лечения Число тромбоцитов после лечения

8*107л 142x10'/" 9х10'/л 120х10'/л 11х10'/л 96х109/л 24хЮ'/л 49х10'/л

Все пациенты с неэффективной спленэктомией и при наличии признаков стойкой утраты трудоспособности направляются на медико-социальную экспертизу.

Схематично данный протокол изложен в таблице 5.

Таблица 5.

Табличное представление протокола для амбулаторной помощи больным идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и

лекарственной тромбоцитопенической пурпурой.

Число тромбоцитов менее 20 тыс/мкл после спленэктомии 1. Бессимптомное течение 2. Слабо выраженная пурпура 3. Кровотечения со слизистых 4. Тяжелое кровотечение Лечебные мероприятия Преднизолон, этамзилат, циклоспорин А Преднизолон, дексаметазон, этамзилат, циклоспорин А, ромиплостим, элтромбопаг, госпитализация. Госпитализация, преднизолон, дексаметазон, этамзилат, аминометилбензойная (аминокапро-новая) кислота, транексамовая кислота, госпитализация, ритуксимаб, ромиплостим, элтромбопаг. Экстренная госпитализация.

Число тромбоцитов менее 20 тыс/мкл у пациентов с сохраненной селезенкой. Госпитализация.

Число тромбоцитов от 20 до 30 тыс/мкл 1. Бессимптомное течение 2. Слабо выраженная пурпура 3. Кровотечения со слизистых 4. Тяжелое кровотечение Преднизолон, этамзилат, наблюдение Преднизолон, этамзилат, циклоспорин А, ромиплостим, элтромбопаг. Преднизолон, дексаметазон, этамзилат, аминометилбензойная (аминокапроновая) кислота, транексамовая кислота, ромиплостим, элтромбопаг, госпитализация Госпитализация.

Число тромбоцитов от 30 до 50 тыс/мкл 1. Бессимптомное течение 2. Слабо выраженная пурпура Этамзилат, наблюдение Преднизолон, этамзилат, циклоспорин А

3. Кровотечения со слизистых 4. Тяжелое кровотечение Преднизолон, этамзилат, аминометилбензойная (аминокапрновая) кислота, транексамовая кислота, ромиплостим, элтромбопаг, госпитализация Госпитализация.

Число тромбоцитов от 50 до 100 тыс/мкл 1. Бессимптомное течение 2. Слабо выраженная пурпура 3. Кровотечения со слизистых 4. Тяжелое кровотечение Наблюдение Этамзилат, наблюдете Преднизолон, этамзилат, аминометилбензойная (аминокапроновая) кислота транексамовая кислота. Госпитализация, поиск других причин кровоточивости.

Число тромбоцитов более 100 тыс/мкл 1. Бессимптомное течение 2. Слабо выраженная пурпура 3. Кровотечения со слизистых 4. Тяжелое кровотечение Наблюдение Наблюдение Преднизолон, этамзилат Преднизолон, этамзилат, госпитализация, поиск других причин кровоточивости.

Указанная схема лечения больных в амбулаторных условиях позволила на 30% уменьшить количество госпитализаций больных ИТП и вторичными тромбоцитопениями в Самарский областной гемостазиологический центр без снижения качества их жизни.

До настоящего времени система гемостаза при МТ изучена недостаточно. Полученные нами результаты позволяют сделать вывод, что при МТ к первичным тромбоцитарным нарушениям при дальнейшем развитии заболевания присоединяются изменения плазменного звена гемостаза, в основном обусловленные токсическим лекарственным гепатитом, что усугубляет течение тромбоцитопении. В то же время на показатели ПТИ можно ориентироваться для решения вопроса о выходе из МТ. Лечение МТ имеет

35

некоторые отличия от лечения ИТП и J1T: основное в терапии, если позволяет «протокол» лечения основного заболевания, - это снижение дозы или отмена «виновных» препаратов. При невозможности отмены препарата следует заменить его на препарат, имеющий другую химическую формулу или отличающийся по спектру побочных действий. Для МТ в общем анализе крови характерно угнетение не только тромбоцитопоэза, но и других ростков кроветворения, что также необходимо учитывать при лечении данных больных. Низкий уровень ретикулоцитов в крови у больных без признаков тотальной бласттрансформации костного мозга на фоне проводимого лечения также может свидетельствовать о миелотоксическом характере тромбоцитопении.

МТ представляет проблему для больного и врача тем, что препятствует лечению основного заболевания, проведению химиотерапии, требует дополнительных затрат по ее устранению. Многие пациенты получают лечение амбулаторно, что, по нашему мнению, является дополнительным фактором риска развития тромбоцитопении. При наличии у больного лейкоцитопении, миелотоксического агранулоцитоза решение лежит в назначении стимуляторов лейкоцитопоэза, гемоцитокинов. При диагностике миелотоксической тромбоцитопении, риск осложнений которой превалирует на тяжестью основного заболевания в данный момент, мы предлагаем, при возможности, или временно отменить виновный препарат не менее, чем на 2 недели, или снизить дозу не менее, чем на 30% при контроле числа тромбоцитов 1 раз в 3 дня, или заменить препарат на аналогичный, но имеющий другую химическую структуру с еженедельным контролем числа тромбоцитов. При отсутствии положительной динамики на протяжении 1-2 месяцев необходим консилиум нескольких специалистов о выборе тактики дальнейшего лечения больного.

В фазе ремиссии при ИТП или JIT противорецидивное лечение проводилось «по требованию» короткими курсами преднизолона в дозах 0,5 мг/кг веса, этамзилатом внутрь в суточной дозе 0,75 в 3 приема 7-10 дней, е-аминокапроновой кислотой или транексамовой кислотой при усилении геморрагий, например, при меноррагиях. При увеличении числа Т-лимфоцитов

36

до 2320±65 у пациентов после спленэктомии или до 1456±52 у пациентов с сохраненной селезенкой показан циклоспорин А в дозе 3 — 5 мг/кг в сутки. При рефрактерной тромбоцитопении применяется элтромбопаг в дозе 50 — 75 мг/сут внутрь.

С целью улучшения лечения, первичной и вторичной профилактики, вопросов экспертизы трудоспособности больных с тромбоцитопениями нами разработаны критерии степеней тяжести JIT и МТ. Данные критерии вполне применимы и для ИТП. В отличии от ранее предложенных классификаций (Кондурцев В.А., 1986; Цымбал И.Н., 2000; Юрлов В.М., 2005; Nagasava Т. et al., 1995; McMillan R., 2000), здесь приведены четкие количественные и временные критерии степени тяжести заболевания.

Критерии степени тяжести лекарственной тромбоцитопении:

Легкая степень тяжести характеризуется слабо выраженными проявлениями. Обострения редки, наблюдаются не более 1 раза в год, легко купируются при амбулаторном лечении. Геморрагический синдром клинически проявляется немногочисленными петехиями, локализующимися на коже конечностей или редкими необильными кровотечениями из слизистых оболочек, купирующимися консервативными методами лечения. Анемического синдрома нет, могут быть признаки сидеропенического синдрома. Лабораторные данные, отражающие гипокоагуляционные нарушения, изменены (повышены или снижены, в зависимости от показателя) на 10% -30% по сравнению с пограничными показателями нормы для данной лаборатории, например число тромбоцитов от 100,0><109/л до 149,0х109/л. Трудоспособность в своей профессии сохранена, но иногда требуется перемена работы, особенно при работе с химическими соединениями.

Заболевание средней степени тяжести характеризуется более выраженными нарушениями. Обострения наблюдаются 2-4 раза в год, они длятся недели. Петехиальная сыпь сочетается с экхимозами, более часты и обильны кровотечения из слизистых оболочек, матки. Для остановки носового кровотечения бывает необходима передняя тампонада. Характерен

37

анемический синдром легкой и средней степени тяжести. Гемостазиологические показатели нарушены на 31% — 60% по сравнению с таковыми здоровых людей. Круг профессиональных занятий у таких больных значительно ограничен, некоторым из них требуется трудоустройство, исключающими контакт с химическими и физическими поллютантами.

Для тяжелой степени заболевания характерны обострения 5 и более раз в год, проявляющиеся обильными кровотечениями (маточными, почечными, желудочными, кишечными), распространенными и многочисленными петехиями и экхимозами. Для купирования геморрагического синдрома необходима госпитализация. Для остановки носовых кровотечений приходится прибегать к задней тампонаде. Анемический синдром средней и тяжелой степени. Недостаточность кровообращения, обусловленная анемией. Гемостазиологические показатели изменены на 61% — 100% по сравнению с нормой. Трудоспособность больных, как правило, утрачена.

Таким образом, нами получены новые сведения, позволяющие понять особенности механизма уменьшения геморрагического синдрома после спленэктомии у больных ИТП, несмотря на сохраняющуюся тромбоцитопению, а также особенности нарушения тромбоцитарно-коагуляционного гемостаза при вторичных тромбоцитопениях иммунопатологического и миелотоксического генеза, и на этой основе разработать алгоритм и принципы диагностики и лечения данных больных. Мы исследовали лишь небольшую часть вторичных тромбоцитопений и можно с уверенностью предположить, что изучение тромбоцитопений различной этиологии, в том числе и в связи с появлением новых лекарственных средств, изменений условий жизни современных людей будет продолжено. Это будет существенной составной частью нового научного направления в клинике внутренних болезней, которое получило уже название экологическая гематология.

ВЫВОДЫ.

1. Тромбоцитопении лекарственного и нелекарственного генеза характеризуются петехиально-пятнистым типом кровоточивости, независимо

38

от вызвавшей их причины. Для 30% лекарственных тромбоцитопений нетоксического генеза у взрослого населения характерно хроническое, рецидивирующее течение. Для лекарственной тромбоцитопении, в отличие от миелотоксической тромбоцитопении, не характерны выраженные нарушения плазменного звена гемостаза. При миелотоксической тромбоцитопении имеющиеся нарушения плазменного звена гемостаза, не связанные с 3 или 4 факторами тромбоцитов, ухудшают прогноз и требуют соответствующей коррекции комплексного лечения.

2. При идиопатической тромбоцитопенической пурпуре после удаления селезенки обострения заболевания наступают при более выраженных нарушениях в системе тромбоцитарного гемостаза, чем у пациентов с сохраненной селезенкой. Уменьшение геморрагического синдрома после спленэктомии при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре связано с улучшением адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов и компенсаторным замедлением фибринолиза. Формирующийся вторичный иммунодефицит в виде снижения иммуноглобулинов класса М после удаления селезенки благоприятен для больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. Системный многофакторный анализ подтвердил, что для появления геморрагического синдрома после спленэктомии необходимы более существенные нарушения количества и функциональных свойств кровяных пластинок.

3. Классификация тромбоцитопений лекарственного и нелекарственного генеза дополнена рефрактерной формой заболевания. Включение в классификацию тромбоцитопений рефрактерной идиопатической тромбоцитопенической пурпуры позволит оптимизировать лечение и вопросы медико-социальной экспертизы больных тромбоцитопениями. Указание в классификации четких критериев степеней тяжести тромбоцитопений необходимо для определения вопросов экспертизы и амбулаторного лечения заболевания.

Включение в формулировку диагноза лекарственной тромбоцитопении с шифром Международной классификации болезней Х-го пересмотра D69.5 позволяет дифференцированно проводить первичную и вторичную профилактику заболевания, учитывая необходимые фармакологические характеристики назначаемых препаратов и возможность перекрестной аллергии.

4. Предложенный алгоритм амбулаторного ведения больных тромбоцитопениями лекарственного и нелекарственного генеза позволяет снизить затраты и оптимизировать лечение больных без снижения качества жизни пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В диагностике различных вариантов геморрагических тромбоцитопений ведущая роль принадлежит клиническому подходу. В частности на первом этапе диагностика осуществляется на основании данных лекарственного аплергологического анамнеза и минимального комплекса лабораторных исследований, включающих подсчет количества тромбоцитов в крови, времени кровотечения, времени свертывания крови. В гемостазиограмме на первом этапе диагностики необходимо исследовать АПТВ, ПТИ (MHO), фибриноген. В дальнейшем обследование включает определение адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов с обязательным исследованием ристомицин-агрегации. При изменении показателей АПТВ, MHO проводится исследование соответствующих факторов свертывания (VIII, IX, VII, X, II, V). У всех пациентов с тромбоцитопенией обязательно исследование крови на антитела к вирусу гепатита С, особенно у пациентов с гепатоспленомегалией и измененными печеночными пробами.

2. В определении прогноза и выборе лечебной тактике у больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и лекарственными тромбоцитопениями основное внимание необходимо уделять клинической картине заболевания, количеству тромбоцитов, показателям гемостазиограммы

40

(адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов, показатели фибринолиза), показателям иммунограммы (количество СБЗ+ лимфоцитов, СБ4+ лимфоцитов, С08+ лимфоцитов, С020+ лимфоцитов, абсолютным значениям указанных субпопуляций лимфоцитов). Для пациентов после спленэктомии необходимо исследовать уровень иммуноглобулина М. Для больных с миелотоксическими тромбоцитопениями основное внимание необходимо уделять своевременному контролю за показателями общего анализа крови, в том числе — ретикулоцитам. Амбулаторный прием химиотерапевтических препаратов следует считать дополнительным фактором риска миелотоксических тромбоцитопений.

3. При формулировке клинического диагноза больного с тромбоцитопенией лекарственного и нелекарственного генеза необходимо использовать следующие разделы и критерии:

По течению: острое, хроническое (только «сухая» пурпура), хроническое рецидивирующее (на фоне «сухой» пурпуры присоединяются кровотечения различных локализаций).

По степеням тяжести: легкая, средней тяжести, тяжелая, рефрактерная.

Легкая степень тяжести характеризуется нерезко выраженными проявлениями. Обострения редки, наблюдаются не более 1 раза в год, легко купируются при амбулаторном лечении. Геморрагический синдром клинически проявляется немногочисленными петехиями, локализующимися на коже конечностей или редкими необильными кровотечениями из слизистых оболочек, купирующимися консервативными методами лечения. Анемический синдром не выражен, могут быть признаки сидеропенического синдрома. Гемостазиологические показатели изменены на 10 - 30 % по сравнению со здоровыми. Трудоспособность в большинстве случаев сохранена.

Заболевание средней степени тяжести характеризуется более выраженными нарушениями. Обострения наблюдаются 2—4 раза в год, они длятся недели. Петехиальная сыпь сочетается с экхимозами, более часты и обильны кровотечения из слизистых оболочек, матки. Для остановки носового

41

кровотечения бывает необходима передняя тампонада. Характерен анемический синдром легкой и средней степени тяжести. Гемостазиологические показатели нарушены на 31 — 60 % по сравнению с таковыми здоровых людей. Круг профессиональных занятий у таких больных значительно ограничен, некоторым из них требуется трудоустройство.

Для тяжелой степени заболевания характерны обострения более 5 раз в год, проявляющиеся обильными кровотечениями (маточными, почечными, желудочными, кишечными), требующие медицинской помощи для их прекращения, распространенными и многочисленными петехиями и экхимозами. Для остановки носовых кровотечений приходится прибегать к задней тампонаде. Анемический синдром средней и тяжелой степени. Недостаточность кровообращения, обусловленная анемией.

Гемостазиологические показатели изменены на 61 — 100 % и более по сравнению с нормой. Трудоспособность больных, как правило, утрачена. Больные подлежат направлению на медико-социальную экспертизу для определения группы инвалидности.

К рефрактерной идиопатической тромбоцитопенической пурпуре следует относить следующие варианты:

- Отсутствие эффекта от двух линий терапии, одна из которых - спленэктомия, проявляющееся в количестве тромбоцитов менее 20,0х109/л или количество тромбоцитов менее 30,0х109/л при сохранении геморрагического синдрома;

- Появление побочных действий от преднизолона (в первую очередь кушингоидный синдром у молодых) на фоне проведенной спленэктомии;

Угрожающее жизни кровотечение при отсутствии эффекта от глюкокортикостероидов и спленэктомии.

Больные подлежат направлению на медико-социальную экспертизу.

4. Для определения прогноза заболевания и своевременного проведения вторичной профилактики предложены и дополнены прогностические критерии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры после удаления селезенки и на фоне консервативного лечения преднизолоном (Таблица 6):

42

Таблица 6.

Прогностические критерии идиопатической тромбоцитоиенической пурпуры.

Показатели итпсэ ИТП ГКС

Прогноз благоприятный Прогноз неблагоприятный Прогноз благоприятный Прогноз неблагоприятный

Лимфоциты, (кл/мкл) 2621 ± 60 3296±105 2528 ± 49 2142 ±47

АДФ-агрегация, начало (с) 23,9 ± 4,4 50,3 ± 5,2 21,3 ± 1,2 36,8 ± 4,2

СОЗ+лф, (кл/мкл) 1659 ±58 2320 ± 65 - -

СШ+лф, (кл/мкл) 948 ± 45 1430 ±66 - -

С08+лф, (кл/мкл) 634 ±41 761 ±59 - -

^М, (г/л) 0,8 ±0,1 1,1 ±0,1 - -

6. Ориентировочные сроки временной нетрудоспособности у больных с тромбоцитопенией (Код заболевания Б69.3, 069.5 по Международной классификации болезней Х-го пересмотра) после выписки из стационара при нормализации клинико-гематологических данных - от 7 до 14 дней. У больных с улучшением клинической картины заболевания, но с сохранившейся тромбоцитопенией (более 50*109/л) от 15 до 60 дней. При числе тромбоцитов менее 50*109/л (при сохраненной селезенке) листок временной нетрудоспособности выдается на срок до 4-х месяцев или до проведения спленэктомии. При отсутствии эффекта от 2-х линий терапии, в том числе и спленэктомии, больной направляется на медико-социальную экспертизу.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ.

1. Применение перфузата ксеноселезенки при лечении больных

идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и геморрагическим

43

микротромбоваскулитом / Куртов И.В. // Материалы научно-практ. конференции, посвященной 35-летию Кировского НИИ гематологии. - Киров, 1995. -С.90-91.

2. Применение перфузата ксеноселезенки при лечении больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и геморрагическим микротромбоваскулитом / Куртов И.В. // Сб. науч. трудов «Иммунологические и гуморальные аспекты клинической патологии». - Самара, 1995. - С.5-7.

3. Спленэктомия в комплексном лечении идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. Сообщение 2: отдаленные результаты / Куртов И.В. // Тезисы докладов Ш-го Всероссийского съезда гематологов и трансфузиологов 26-28 ноября 1996 г. Санкт-Петербург. - С-Пб., 1996. - С.24

4. Перфузат ксеноселезенки в комплексном лечении иммунопатологических геморрагических болезней / Куртов И.В. // Сб. науч. трудов, посвященный 60-летию клиники Самарского гос. мед. университета. -Самара, 1996.-С.92-93.

5. Больные хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и врач общей практики / Куртов И.В. // Материалы V обл. съезда акушеров, гинекологов, педиатров и терапевтов 18-19 декабря. - Самара, 1997 - С.287-288.

6. Экологическая гематология. Сообщение 2: Патоморфоз геморрагических заболеваний за последние 48 лет в крупном промышленном центре Среднего Поволжья. / Кондурцев В.А., Бобылев С.А., Захарова Н.О., Пименов Ю.С., Роганов В.Ф., Куртов И.В. // Тезисы докладов IV Всероссийской науч.-практ. конференции с международным участием. -Самара, 1997. - С.6-10.

7. Изменения клинико-иммунологических и гемостазиологических показателей в отдаленном периоде после спленэктомии при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре /Куртов И.В., Хайретдинов Р.К. // Тезисы XXXIV науч.-практ. конференции врачей Ульяновской области. - Ульяновск, 1999 - С. 443-445.

8. Уровень иммуноглобулина М (^М) и функция тромбоцитов при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (ИТП) после спленэктомии (СЭ) / Куртов И.В. // Материалы П1 съезда иммунологов и аллергологов СНГ (Сочи, Россия - 16 -20 сентября 2000). - Аллергология и иммунология, 2000. -

Том 1. - №2. - С. 46.

9. Уменьшение геморрагического синдрома у больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой в отдаленном периоде после спленэктомии / Куртов И.В., Хайретдинов Р.К. // Материалы XXXVI науч.-практ. конференции, посвященной 200-летию Ульяновской областной клинической больницы № 1. - Ульяновск, 2001. - С. 128-129.

10. Первый опыт ведения пожилых больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой в отдаленном периоде после спленэктомии / Куртов И.В. // Труды Всероссийской конференции «Геронтологические аспекты офтальмологии» и VI Международного семинара по вопросам пожилых «Самарские лекции». - Самара, 2002. - С.674-675.

11. Диспансерное наблюдение больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) в отдаленном периоде после спленэктомии / Куртов И.В. // Материалы I Всеросийского съезда гематологов (Москва, 16-18 апреля 2002 г.). - Проблемы гематологии и переливания крови, 2002.-№1.-С.51.

12. Прогнозирование кровотечений при иммунной тромбоцитопенической пурпуре в практике врача-терапевта (тезисы) Давыдкин И.Л., Куртов И.В., Кривова С.П., Степанова Т.Ю., Кондурцев В.А. // Сборник материалов I Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - Москва, 1-3 ноября 2006 г. - С. 112.

13. Особенности нарушений гемостаза у больных циррозом печени вирусной этиологии и хроническим вирусным гепатитом С, осложненных геморрагическим васкулитом / Давыдкин И.Л., Куртов И.В., Анисимова Е.В., Рогова Е.С., Алтаева Т.М. // Сб. материалов I Национального конгресса

терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». -Москва, 1 - 3 ноября 2006 г. - С. 119.

14. Синдром взаимного отягощения в клинике внутренних болезней: гемостазиопатии в сочетании с анемией / Прошина O.A., Куртов И.В. // Сборник материалов I Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - Москва, 1 - 3 ноября 2006. -С.181.

15. Миелотоксическое действие метотрексата при лечении псориаза / Куртов И.В., Кондурцев В.А., Инфантова Т.Н. // Самарский медицинский журнал. - 2006 г. № 5 - б. - С.9 - 10.

16. Особенности клиники и гемостаза при геморрагическом васкулите у больных хроническим гепатитом и циррозом печени вирусной этиологии (HCV) / Куртов И.В. // Материалы съезда гематологов и трансфузиологов, г. Москва, 11-13 апреля 2006. - Проблемы гематологии, 2006. - № 1. - С. 43 - 44.

17. Первый опыт применения концентрата факторов свертывания крови II, VII, IX и X (фейба тим 4 иммуно) при тяжелом тромбоцитопеническом кровотечении / Давыдкин И.Л., Куртов И.В., Гриценко Т.А., Исаев В.Р., Нетроголова Л.А., Кондурцев В.А., Косов А.И., Данилова O.E., Царева Е.В., Косякова Ю.А., Рогова Е.С. // Тромбоз, гемостаз и реология. -2007. - № 2. - С. 56-59.

18. Нарушения гемостаза у больных хроническим гепатитом и циррозом печени вирусной этиологии (HCV), осложненных тромбоцитопенией / Куртов И.В., Данилова O.E., Рогова Е.С., Анисимова Е.В., Царева E.B. II Сборник науч. работ межрегиональной научно-практической конференции «Профилактика и прогнозирование развития заболеваний сердечно-сосудистой системы у детей с отягощенным семейным анамнезом». Самара, 2007 год. -С.124 —125.

19. Первый опыт применения концентрата факторов свертывания крови И, VII, IX и X (фейба тим 4 иммуно) при тяжелом тромбоцитопеническом кровотечении / Давыдкин И.Л., Куртов И.В., Гриценко

46

Т.А., Исаев В.Р., Нетроголова Л.А. // ОМС. Open medical channel, (5) № 9. -

2007. - Казахстан. - С.58 - 60.

20. Групповые антигены ABO в природе. Группы крови и заболевания / Давыдкин И.Л., Куртов И.В., Коробкова И.В., Лебедева Е.А., Селезнев A.B.// В кн: «Группы крови: биологическая вариабельность клеточного состава и метаболизма в норме и патологии». - Под. ред. академика РАМН Г.П. Котельникова. — Москва, 2007. - С. 368 — 382.

21. Изменения свертывающей системы крови у больных хроническим гепатитом и циррозом печени вирусной этиологии, осложненных тромбоцитопенией. Давыдкин И.Л., Куртов И.В., Косякова Ю.А., Хайретдинов Р.К. // Сборник материалов III Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - Москва, 5-7 ноября

2008.- С.139.

22. Устройство для взятия костного мозга в гематологии / Патент на полезную модель № 83695. Заявка № 2008149744. Приоритет полезной модели 16 декабря 2008г. Зарегистрировано в Гос. Реестре полезных моделей РФ 27 июня 2009г. // Давыдкин И.Л., Куртов И.В., Хайретдинов Р.К., Кривова С.П., Куваев B.C., Лисеева Н.В., Кангина A.C.

23. Система гемостаза при гемофилии: нарушения агрегационной способности тромбоцитов. Давыдкин И.Л., Косякова Ю.А., Куртов И.В. // Актуальные вопросы клинической гемостазиологии. Сб. докладов и тезисов, посвященный 425-летию Архангельска. Беломорский симпозиум. III Всероссийская конференция с межд. участием. - Архангельск, 25 - 26 июня

2009.-С.108- 113.

24. Оценка физического развития у больных с рецидивирующими гемартрозами при гемофилии / Давыдкин И.Л., Косякова Ю.А., Куртов И.В., Картамышева Л.В., Сизоненко Я.В. // Вестник РУДН, серия Медицина. - 2009. - №4. - С.372 — 374.

25. Распространенность коагулопатий и анемий в Самарской области / Давыдкин И.Л., Куртов И.В., Косякова Ю.А., Носкова М.С. // Известия

47

Самарского научного центра Российской академии наук. - 2009. - Том11. - № 1(5). - С.944 — 946.

26. Эпидемиология и санитарно-гигиенический мониторинг идиопатической тромбоцитопенической пурпуры на территории Самарской области / Куртов И.В., Давыдкнн ИЛ., Кривова С.П., Косякова Ю.А., Хайретдинов Р.К., Гриценко Т.А., Авдошина М.С. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2009. -Том11(27). - № 1(6). - С.1164 -1169.

27. Типовой алгоритм медико-социальной диагностики / Цунина Н.М., Куртов И.В., Хайретдинов Р.К., Молодкина Д.А., Перевозчиков Б.Г. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2009. - Том 11 (27). -№ 1(6).-С.1186-1190.

28. Состояние иммунитета у больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой в отдаленном периоде после спленэктомин / Куртов И.В., Давыдкнн ИЛ., Кондурцев В.А. // Клиническая медицина. - 2009. - №11. - CS9 - 62.

29. Приобретенная лекарственная коагулопатия, обусловленная приемом больших доз нестероидных противовоспалительных препаратов /Куртов И.В., Давыдкнн ИЛ., Кондурцев В.А., Никулина H.A., Берман Ю.О. // Гематология и трансфузиология. - 2009. - Т.54. - № 4. - С.45 - 47.

30. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура / Кривова С.П., Куртов И.В., II В кн: «Основы клинической гемостазиологии». И.Л. Давыдкин, В.А. Кондурцев, Т.Ю. Степанова, С.А. Бобылев. - Самара, 2009. - С. 153 - 182.

31. Лекарственные тромбоцитопении / Куртов И.В., Кондурцев В.А. // В кн: «Основы клинической гемостазиологии». И.Л. Давыдкин, В.А. Кондурцев, Т.Ю. Степанова, С.А. Бобылев. - Самара, 2009. - С. 189 - 195.

32. Нарушения тромбоцитарного гемостаза при ВИЧ-инфекции и методы ее коррекции / Хайретдинов Р.К., Куртов И.В., Гаврилова О.И., Рогова Е.С., Лисеева Н.В., Куваев B.C., Тюгунов Р.Ш.// В кн: «Основы

клинической гемостазиологии». И.Л. Давыдкин, В.А. Кондурцев, Т.Ю. Степанова, С.А. Бобылев. - Самара, 2009. - С. 182 - 185.

33. Тромбоцитопения, обусловленная хроническим гепатитом и циррозом печени вирусной этиологии (HCV) / Куртов И.В. // В кн: «Основы клинической гемостазиологии». И.Л. Давыдкин, В.А. Кондурцев, Т.Ю. Степанова, С.А. Бобылев. - Самара, 2009. - С. 185 - 189.

34. Геморрагические тромбоцитопатии в практике врачей различных специальностей / Степанова Т.Ю., Куртов И.В, Кудинова H.A. // В кн: «Основы клинической гемостазиологии». И.Л. Давыдкин, В.А. Кондурцев, Т.Ю. Степанова, С.А. Бобылев. - Самара, 2009. - С. 195 - 210.

35. Применение ФЕЙБЫ при наследственной геморрагической телеангиэктазии / Куртов И.В., Давыдкин И.Л., Кондурцев В.А., Нетроголова Л.А., Гриценко Т.А., Никулина H.A. // Казанский медицинский журнал. - 2010. - №1. - С.24 — 26.

36. Эффективность спленэктомии и терапии преднизолоном больных идиопатической тромбоцитопениической пурпурой / Куртов И.В., Давыдкин И.Л., Кондурцев В.А., Степанова Т.Ю. // Казанский медицинский журнал. - 2010. - №2. - С.137 -143.

37. Особенности диагностики, лечения и диспансеризации больных идиопатической тромбоцитопениической пурпурой пожилого и старческого возраста. Клинические и фундаментальные аспекты геронтологии / Давыдкин И.Л., Кривова С.П., Степанова Т.Ю., Куртов И.В., Хайретдинов Р.К. // Сб. науч. трудов, посвященный 65-летию со дня победы в Великой Отечественной Войне. - Самара, 2010. - С.157 - 164.

38. Острое течение вторичной лекарственной тромбоцитопении у больного среднего возраста / Куртов И.В., Давыдкин И.Л., Кондурцев В.А. // Клиническая медицина. - 2010. - № 5. - С.59-61.

39. Нарушения гемостаза у больных хроническим гепатитом и циррозом печени вирусной этиологии (HCV), осложненных тромбоцитопенией / Куртов И.В., Давыдкин И.Л., Хайретдинов Р.К.,

49

Косякова Ю.А., Низямова А.Р., Берман Ю.О., Никулина H.A. // Вестник РУДН, Серия Медицина. - 2010. - №3.

40. Тромбоцнтопения при ВИЧ-инфекции / Давыдкин И.Л., Хайретдинов Р.К., Куртов И.В., Вехова Е.В., Селихова М.А., Лисеева Н.В., Куваев B.C., Зорина Е.В., Царева Е.В.// Вестник РУДН, Серия Медицина. -2010. - №3.

41. Состояние общей микроциркуляции у больных гемофилией / Давыдкин И.Л., Косякова Ю.А., Куртов И.В., Гриценко Т.А., Хайретдинов Р.К. // Вестник РУДН, Серия Медицина. - 2010. - №4. - С. 197 - 199.

42. Оценка синдрома анемии при гемофилии / Косякова Ю.А., Давыдкин И.Л., Степанова Т.Ю., Куртов И.В., Кудинова H.A. // Вестник РУДН, Серия Медицина. - 2010. - №4. - С.258 - 260.

43. Изучение состава тела методом биоимпедансометрии у больных с гемофилическими артропатиями / Косякова Ю.А., Давыдкин И.Л., Куртов И.В. // Медицинский альманах. - 2011. - № 3(16). - С. 180 - 181

44. Применение стимулятора тромбопоэза у больного хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой при плановой хирургической операции / Давыдкин И.Л., Осадчук A.M., Фатенкова Е.С. // Астраханский медицинский журнал. - 2011. -Том 6. - №3. - С.216 — 219.

45. Эпидемиология и пути повышения качества жизни больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой на территории Самарской области / Куртов И.В., Давыдкин И.Л., Кривова С.П., Хайретдинов Р.К., Носкова М.С. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2011. - Том13. - № 1(7). - С.1724 - 1728.

46. Повышенное содержание VIII фактора свертывания крови, как фактор риска развития мозгового кровообращения / Куртов И.В., Косякова Ю.А., Гриценко Т.А., Берман Ю.О., Никулина H.A., Нетроголова Л.А., Давыдкин И.Л., Осадчук A.M. // Астраханский медицинский журнал. - 2011. -№ 4. - С.59-62

47. Геморрагические болезни / Давыдкин И.Л., Куртов И.В., Хайретдинов Р.К., Степанова Т.Ю., Гриценко Т.А., Кривова С.П. // В кн. Болезни крови в амбулаторной практике. Под ред. проф. И.Л. Давыдкина. -ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С.142 -154

48. Сравнительная характеристика изменений гемостаза при заболеваниях печени вирусной этиологии, осложненных тромбоцитопенией и идиопатической пурпурой / Куртов И.В., Давыдкин И.Л., Никулина H.A. И Гематология и трансфузиология,- 2012.- №3 (приложение).- С.121

49. Роль функции эндотелия в ранней диагностике геморрагического синдрома у больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой / Давыдкин И.Л., Куртов И.В., Носкова М.С. И Гематология и трансфузиология,-2012,- №3 (приложение). - С.128-129

50. Амбулаторная гематология / Давыдкин И.Л., Куртов И.В., Кондурцев В .А., Косов А.И., Хайретдинов Р.К., Гриценко Т.А., Косякова Ю.А. // Поликлиническая терапия. Учебник; под ред. И.Л.Давыдкина, Ю.В.Щукина. -Москва: «ГЭОТАР-Медиа, 2013. - С.205-291

51. Определение антитромбоцитарных антител у больных тромбоцитопениями различного генеза / Куртов И.В. II Аспирантский вестник Поволжья. - 2014. - №1-2. - С.57-59

52. Иммуносупрессивная терапия при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре / Куртов И.В., Давыдкин И.Л., Авдошина М.С., Кузнецова Ю.В., Никулина H.A., Гриценко Т.А., Фатенкова Е.С. // Гематология и трансфузиология. - 2014. - Т. 59. - №S1. - С.100.

53. Некоторые показатели системы гемостаза при тромбоцитопениях лекарственного и нелекарственного генеза в клинике внутренних болезней. / Куртов И.В., Давыдкин ИЛ., Осадчук A.M., Хайретдинов Р.К., Шамина М.С. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук - 2014. - Т.16. - №5(4). - С.1294 -1297.

54. Болезни крови в амбулаторной практике: руководство /ИЛ. Давыдкин, И.В. Куртов, Р.К. Хайретдинов [и др.]. - 2-е изд., испр. и доп. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - С.142 - 155

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

АДФ - аденозиндифосфат АдТ - адгезия тромбоцитов

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

АТ- антитело

АТIII - антитромбин III

В-лф - В-лимфоциты

ГКС - глюкокортикостероидные гормоны

Е-РОК, ЕАС-РОК - розеткообразующие клетки

ИРИ - иммуннорегуляторный индекс

ИТП - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

ИТП ГКС - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, леченная глюкокортикостероидами

ИТП СЭ - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура в отдаленном постспленэктомическом периоде Кл - клетка

ЛТ - лекарственная тромбоцитопения Лф -лимфоциты

МКБ-Х - Международная классификация болезней Х-го пересмотра

МНО - международное нормализованное отношение

МТ - миелотоксическая тромбоцитопения

ПТИ - протромбиновый индекс

СЭ - спленэктомия

Т-лф - Т-лимфоциты

ТФЗ - фактор 3 тромбоцитов

ТФ4 - фактор 4 тромбоцитов

УИА - универсальный индуктор агрегации

ФЭК - фотоколориметр

СО - кластеры дифференцировки

^ - иммуноглобулины

Подписано в печать 06.07.2015 г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объём 3,14 усл. печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 1252.

Отпечатано в типографии ООО «Офорт». 443080, г. Самара, ул. Революционная, 70, литера П Тел. 372-00-56, 372-00-57, 932-00-50. E-mail: ofort-samara@mail.ru.