Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Клинические аспекты нарушений внутрисосудистой микроциркуляции у больных сахарным диабетом

На правах рукописи

РГБ ОД

1 з СЕН 1333

Королева Татьяна Вениаминовна

Клинические аспекты нарушений внутрисосудистой микроциркуляции у больных сахарным диабетом

14.00.03 - эндокринология

Автореферат Диссертация на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 1999

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

действительный член РАЕН, д.м.н., профессор Кахповский И.М.

- доктор медицинских наук, профессор Аметов А.С.

- доктор медицинских наук, профессор Федотов В.П.

- доктор медицинских наук, профессор Старкова Н.Т.

Ведущее учреждение: Московский Областной Научно-

исследовательский Клинический институт им. Владимирского М.Ф. (МОНИКИ)

Защита состоится «_» _ 1999 года в «__» часов на заседании

диссертационного совета Д.074.05.11 при Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Автореферат разослан «_»_ 1999г.

Ученый секретарь

д.м.н., профессор Чиченков О.Н.

/^/Г. /60. ЯЪ-Зо

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Сахарный диабет (СД) представляет собой серьезную медико-социальную проблему для большинства «ран мира, как в связи с прогрессирующей распространенностью заболевания, так и по причине высокой «стоты инвалидизации и смертности больных. Будучи ведущим и самым распространенным заболеванием в эндокринологии, СД является главной причиной хпепоты, гангрены ног, почечной недостаточности, раннего и быстропрогрессирующего 1теросклероза, которые обусловлены развитием диабетических ангиопатий (ДА). Частота же встречаемости сосудистых поражений при СД крайне велика и прогрессивно юзрастает по мере увеличения продолжительности заболевания, достигая практически 100% у лиц, болеющих более 10 лег. /Аметов A.C. с соавт. 1990-1998; Анцыферов М. с соавт. 1995-1997; Балаболкин М.И. с соавт. 1994-1998; Бокарев И.Н. с соавт. 1995-1997; Беликов В.К. с соавт. 1993-1995; ГаленокВ.А. с соавт.1987-1993; Дедов И.И.ссоавт. 1990,1994-1998; Цреваль A.B. с соавт. 1993-1996; Ефимов A.C. с соавт. 1989-1991; Кахновский И.М. с соавт. 1987, 1994-1998; Калинин А.П. с соавт. 1987, 1989, 1991; Мазовецкий А.Г. с соавт. 19871989; Потемкин В.В. с соавт. 1989-1997; Bosguet Т. Et al. 1986, 1989,1994; Мс Millan et al. 1988-1994; Merimee 1990-1997; Otani T. et al. 1989-1994; Tooke 1988, 1996 и др./

Однако, несмотря на остроту указанной проблемы, до настоящего времени ттогенез ДА, в силу сложности, многофакторности и гетерогенности патологического фоцесса остается во многом недостаточно изученным и до конца не выясненным. Имеющиеся на сегодняшний день методы лечения сосудистых поражений СД пока жазываются малоэффективными, а задача поиска средств по предотвращению >азвития ангиопатий продолжает оставаться наиболее актуальной в диабетологии. Это 1ает основание согласиться с академиком Ефимовым A.C. (1989), в том, что изученность сосудистых поражений при СД находится в таком же состоянии, как [ечение СД в доинсулиновую эру".

Согласно произошедшей в последние несколько десятилетий эволюции взглядов fa механизм развития ДА, большое значение стали придавать микроциркуляторным гарушениям. Повышенный интерес исследователей к изучению микроциркуляции тределяется той ее фундаментальной ролью и процессами транскапиллярного обмена, юсредством которых в организме поддерживается метаболический и емодинамический гомеостаз / Чернух A.M. с соавт. 1984; Мс Millan 1988-1991 и др./.

К одним из ведущих факторов определяющих нормальный периферический жкрокровоток относят внутрисосудистую микроциркуляцию, основными

компонентами которой являются реологические свойства крови, и в частности ее вязкость, агрегация эритроцитов и тромбоцитов, Ш, концентрация высокомолекулярных плазменных белков, а также повышенное содержание липидов и изменение ионно-катионного состава крови /Геленок В.А. 1989 Голубятникова Г.А. 1990, Диккер 1989, Салтыков Б.Б. 1995, Мептее 1989-1994 и др./.

Однако имеющиеся в литературе сведения но результатам фрагментарного исследования параметров внутрисосудистой микроциркуляции и ее медикаментозной коррекции носят противоречивый характер, а комплексному изучению указанной проблемы посвящены лишь единичные работы, отличающиеся неоднозначными суждениями. Это создает важнейшие предпосылки к целесообразности дальнейшего всестороннего и комплексного изучения различных аспектов развития и прогрессирования сосудистых изменений при СД, что и послужило поводом для выполнения настоящего исследования.

Представленная работа является результатом многолетнего динамического изучения комплекса микроциркуияторных показателей у больных СД и посвящена вопросам патогенеза, диагностики и лечения ДА.

Цель исследования: Комплексное изучение патогенетических закономерностей состояния внутрисосудистой микроциркуляции (по материалам многолетнего динамического исследования ее параметров) и разработка интегральной схемы адекватной медикаментозной коррекции выявленных нарушений у больных СД.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести многофакторный клинический анализ микроциркуляторных нарушений у больных СД по материалам 3-15-летнего комплексного динамического исследования плазменно-клеточных показателей микроциркуляции и определить основные закономерности выявленных внугрисосудистых изменений.

2. Изучить патогенетические варианты внутрисосудистого взаимодействия микроциркуляторных факторов, систематизировать полученные результаты и дать практические рекомендации по их использованию при СД (в виде схем, классификаций и алгоритмов диагностического поиска).

3. Оценить влияние различных гипогликемизирующих средств на состояние плазменно-клеточных параметров внутрисосудистой микроциркуляции у больных СД.

4. Проанализировать терапевтическую эффективность препаратов различных лекарственных средств с "сосудистым" действием; вывести алгоритм выбора адекватной медикаментозной коррекции нарушений внутрисосудистой микроциркуляции; дать

ючсбно-нрофилактичсские рекомендации но использованию их в клинической грактике.

Работ, выполненных в таком объеме, нам в литературе не встретилось.

)сновные положения, выносимые на защиту.

1. Комплексное динамическое исследование основных плазменно-клеточных юказателей внутрисосудистой микроциркуляции даёт возможность ;ифференцированно оценить характер выявленных нарушений и определить их тип и ариант в соответствии с предложенной нами клинической классификацией, которая оставляет основу алгоритма диагностического поиска ведущих патогенетических 1еханизмов микрососудистых изменений.

2. Тип и преобладающий вариант нарушений внутрисосудистой [икроциркуляции не зависит от уровня гипергликемии и клинических признаков СД. )пределяется зависимость между степенью выраженности выявленного варианта шкроциркуляторных расстройств и длительно существующей высокой (> 11,0 ммоль/л) гепенью среднемесячной и далее среднегодовой гипергликемии, а также частотой и дителыюстью кетонемии и ацидоза.

3. Наиболее часто встречающимся при СД (75,3%) является плазменно-клеточный Ш-смешанный) тип микроциркуляторных нарушений, длительно не снижающаяся ысокая степень которых при 2 и 3 его вариантах (по предложенной нами лассификации) является прогностически неблагоприятной в плане развития ДА и вязанных с ними осложнений.

4. Препараты гипогликемизирующего действия не изменяют тип и вариант шкроциркуляторных нарушений, однако могут снижать степень их выраженности.

5. Терапевтическая эффективность препаратов "сосудистого" действия зависит от олноты совпадения конечных звеньев алгоритма диагностического поиска ведущих лазменно-клеточных механизмов микроциркуляторных расстройств и алгоритма оиска преобладающих механизмов действия выбранных лекарственных средств (на снове предложенной нами интегральной лечебно-диагностической схемы).

6. Адекватно подобранная многолетняя программа "сосудистой" терапии нижает степень выраженности микроциркуляторных нарушений и способствует амедлению развития и прогрессирования ДА, а также снижает частоту связанных с ими осложнений.

Научная новизна проведенного исследования. На основе многолетнего динамического наблюдения за состоянием внутрисосудистой микроциркуляции у больных СД впервые проведен многофакторный анализ полученных результатов, выявлены наиболее постоянные закономерности плазменно-клеточных взаимодействий которые послужили базой для разработки клинической классификации типов и вариантов выявленных расстройств.

Результаты проведенных длительных исследований впервые позволила определить четкие критерии степеней выраженности микроциркуляторных нарушений (по конкретным цифровым уровням каждого из показателей), также представленных нами в виде клинической классификации.

Выявленные нами закономерности плазменно-клеточных изменений позволит расширить представления о патогенезе микрососудистых поражений при СД V определить наиболее прогностически неблагоприятные в отношении ДА типы варианты и степени нарушений микроциркуляции.

В настоящей работе впервые на большом клиническом материале проведенс многолетнее динамическое исследование гемореологических свойств крови (вязкое^ крови) при СД с применением метода модифицированной вискозиметрической системы предложенной В.Н. Захарченко с соавт., которая в 20 раз превышает пс чувствительности предел текучести, достигаемый другими исследователями и являете) на сегодняшний день самым информативным. Впервые нами использовала« усовершенствованная и наиболее точная методика определения агрегации эритроцито! (Эр) с применением системы параметрических уравнений по типу "степенного закона' на основе фрагмента гемореологической кривой в интервале низких напряжений сдвига

Также впервые при СД в работе использована авторская методика оценю суммарного поверхностного заряда Эр путем адсорбции красителя катионово-синеп (В.Н. Захарченко и С.М. Ларионов).

Впервые у больных СД проводилось исследование жидкостных сред организм; (ядерными и физическими методами), позволившее определить некоторые закономерности взаимодействия лимфо- и микроциркуляторного кровотока. Впервые ] клиническом исследовании нами использовался оригинальный метод определени летучих органических соединений (ЛОС) с помощью хроматографа "Биохром 1 (Россия) с пламенно-ионизационным детектором, как способ безинъекционно! (бескровной) оценки глубины метаболических нарушений. Указанным методом при С} определена повышенная концентрация изопентанола только у больных с явлениям:

сетоацидоза, что позволяет рекомендовать его в качестве маркера кетонсмин (более шформативного и точного по сравнению с определением ацетона в моче).

Впервые проведена комплексная оценка влияния сахароснижающих препаратов 1а микроциркуляторные показатели в зависимости от типа, варианта и степени 1ыраженности микроваскулярных расстройств.

В настоящей работе впервые предложена интегральная лечебно-диагностическая ;хема нарушений внутрисосудистой микроциркуляции на основе алгоритмов ([^агностического поиска и терапевтической эффективности препаратов "сосудистого" (ействия (в рамках разработанной классификации).

Впервые проведен клинический анализ зависимости частоты ДА и связанных с шми осложнений от степени выраженности микроциркуляторных расстройств (за 1ериод многолетнего динамического наблюдения).

Практическая значимость работы. С целью унификации оценки глубины [арушения УО в процессе практической работы по результатам данного исследования [ами обоснована необходимость введения клинической классификации степеней хронической" гипергликемии и гиперкетонемии с определением однозначного понятия :омпепсации и декомпенсации СД.

На основе многолетнего динамического наблюдения за больными диабетом >боснована целесообразность введения показателей среднемесячной и среднегодовой ипергликемии, как плазменного фактора внутрисосудистой микроциркуляции с [спользованием клинической классификации по степени нарушения углеводного -бмена (УО).

Для применения в клинической практике предложена классификация (икроциркуляторных нарушений по типу, варианту и степени выраженности вменений.

Разработана интегральная лечебно-диагностичсская схема нарушений нутрисосудистой микроциркуляции с определением принципов выведения алгоритмов (иагностического поиска и терапевтической эффективности препаратов "сосудистого" [ействия.

Реализация результатов работы. Использованные в настоящем исследовании (етоды диагностики нарушений внутрисосудистой микроциркуляции и разработанные хемы их медикаментозной коррекции у больных СД внедрены в работу ерапевтических отделений 61 ГКБ г. Москвы. Полученные нами данные используются

в лекционном курсе и на практических занятиях студентов, клинических интернов и ординаторов Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова. Результаты наших исследований использованы при создании учебного фильма "Сахарный диабет" (1986), а также при разработке методических рекомендаций (в соавторстве) "Медикаментозные пути коррекции нарушений микроциркуляции при сахарном диабете" (1984), "Диагностика и медикаментозная коррекция гемореологическю расстройств и нарушений гемостаза у больных сахарным диабетом" (1988).

В практической работе 61 ГКБ г. Москвы по ведению больных СД использует« разработанная в соавторстве "Памятка больному сахарным диабетом".

Апробация работы. Основные положения и материалы диссертации доложены не Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы профилактики, диагностики V лечения сердечно-сосудистых заболеваний" /Москва, 1986/, на Тульской областно? конференции "Достижения технического прогресса в практическом здравоохранении1 /Тула, 1987/, на Республиканском съезде кардиологов Украины /Киев, 1988/, на : Республиканской конференции, на IV Всесоюзной конференцю "Противотромботическая терапия в клинической практике" /Ялта, 1989/, на II Всесоюзном съезде эндокринологов /Ташкент, 1989/, на IV Симпозиуме по ГБС /Москва, 1989/, на Всесоюзной конференции молодых ученых и студентов /Москва 1990/, на Всесоюзной научной конференции "Противотромботическая терапия I клинической практике /Москва, 1990/, на IV Всесоюзном съезде эндокринолого1 /Москва, 1991/, на Всероссийской научной конференции "Артериальная гипертония р диабет" /Москва, 1996/, на Всероссийском съезде терапевтов /Тула, 1997/, на II Всероссийской конференции "Проблемы лечения тромбозов, геморрагий и ДВС синдрома" /Москва, 1997/, на заседаниях обществ эндокринологов и терапевтов /1983 1985, 1987, 1988, 1989, 1991, 1993/, на Международном симпозиум! "Гиперлипопротеидемия как фактор риска и терапия "эссснциальаыми1 фосфолипидами" /Москва, 1984/, на Международном симпозиуме "Современны! аспекты инсулинотерапии" /Москва, 1985/, на Международном симпозиуме "Новьи возможности лечения сахарного диабета" /Москва, 1986/, на XXV Международно! конференции "Диабетологическая неделя" /Дубна, 1989/, на Международном конгресс! по диабету /Белград, 1989/, на Международном симпозиуме по клиническом; применению гевилона /Москва, 1992/, на Международном симпозиуме "Эссенциальны фосфолипиды" /Москва, 1993/, на Международном симпозиуме по гиполипидемически»

средствам /Москва, 1993/, на Международном симпозиуме по Глюкобаю /Москва, 1994/, на Международной конференции по ГБО /Санкт-Петербург, 1995/.

Апробация диссертации состоялась на совместной клинической конференции кафедры внутренних болезней №1 и сотрудников 61 ГКБ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано и депонировано 95 научных работ, список которых приводится в конце автореферата.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 580 страницах машинописи и состоит из введения, VII глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Материалы работы иллюстрированы 29 таблицами, 106 рисунками, фотографиями и схемами.

Краткое содержание работы

Объект и методы исследования. Для решения поставленных в настоящей работе задач нами проводилось комплексное исследование плазменных и клеточных факторов внутрисосудистой микроциркуляции, ее интегральных показателей, а также параметров, отражающих состояние архитектоники микрососудистого русла и скорости микрокровотока.

1. Основной интегральный показатель. - главная гемореологическая характеристика микрососудистого кровотока — вязкость цельной крови и плазмы изучалась нами методом модифицированной вискозиметрической системы, предложенной В.Н. Захарченко с соавт. (1982-1988). Авторское изменение конструкции прибора позволило получить участки гемореологической кривой, характеризующей максимально замедленный кровоток, что почти в 20 раз превышает по чувствительности предел текучести достигнутый другими исследователями.

2. Клеточные факторы внутрисосудистой микроциркуляции оценивались по ряду показателей, характеризующих состояние эритроцитов и тромбоцитов. Так, агрегация клеток крови определялась методом Q.V. R Вот в модификации J.R.O. Brien, унифицированный Люсовым В.А. с графической записью процесса агрегации. Помимо этого с целью повышения точности измерений последние 10 лет нами использовался способ определения агрегации эритроцитов с применением параметрического уравнения по типу "степенного закона" на основе фрагмента реологической кривой цельной крови в низких напряжениях сдвига. Оценка суммарного поверхностного заряда проводилась нами с помощью оригинальной авторской методики путем адсорбции красителя катионового-синего /В.Н. Захарченко и С.М. Ларионов, 1985/,

используемой для подобных клинических измерений впервые в настоящей работе. Определение деформируемости эритроцитов оценивали методом сравнительного растекания на фильтре отмытой суспензии. Помимо этого нами оценивались показатели Т и B-лимфоцитов методом спонтанного розеткообразования.

3. Состояние плазменных факторов внутрисосудистой микроциркуляции оценивалось также нами комплексно и включало в себя: определение липидного спектра но показателям ß-липопротеинов по Бурштейну - Симай и А.Н. Климову, общих лигшдов в сыворотке крови - по Bragdon, а-холестерина - по Burstein в модификации Титова В.Н. с соавт.; общий холестерин - методом Илька; фосфолипиды - по Zilbersmit и Davis; триглицериды - с помощью автоматизированной системы "Технотрон" (США), продукты ПОЛ - методом К. Vagi с соавт. в модификации Калмыковой В.И. с соавт. Определение показателей коагулофибринолитических свойств крови проводилось по оценке концентрации фибриногена - по Рутбергу; фибриногена "Б" - ß-нафталовым тестом, фибриназы - методом Сигга и Дукерта в модификации Балуды Б.Л. с соавт.. фибринолитической активности — по Коваржику Вулку. Процессы свертывания крови и фибринолиза оценивались нами также методом электрокоагуляции с помощью электрокоагулографа Н-334 с графической записью процессов коагуляции и фибринолиза и временных расчетов 10 параметров; антитромбин определяли по методу Odeguard с соавт.; уровень ПДФ оценивали по методу Hawiger с соавт.; содержание РКМФ - по Edy с соавт.

4. Помимо липидного состава крови, факторов свертывания крови и фибринолиза при выполнении настоящей работы оценивались и другие плазменные факторы: кетоновые тела - по Энгфельду-Пинкуссену в модификации Лейтеса С.М. и Одиноковой А.И.; КОС - на микроанализаторе ABL-2 фирмы "Radiometr Denmark" (Дания) и "Coming" (США); микроэлементы плазмы - с помощью рентген-флуоресцентного метода; иммуноглобулины А, М, Q по G. Mancini et al; определение уровня антител к инсулину - радиоиммунологическим методом оценки инсулин-связывающей способности сыворотки крови.

5. Состояние архитектоники микрососудистого русла и скорости микрокровотока оценивалось нами: методом конъюнктивальной биомикроскопии с помощыс фотощелевой лампы фирмы "Opton" (ФРГ) с расчетом индексов по Волкову И.А. методом капилляроскопии ногтевого ложа пальцев рук с помощью светового микроскопа, методом светового фотон-корреляционного измерения скоростг микроциркуляции, радионуклеидным методом мышечного кровотока сосудов нижню

конечностей с использованием Xe13i (по Nihassen с соавт.); методом термографии на аппарате АСА (Швеция).

6. Впервые в данной работе у больных СД проводилось исследования лимфотока, которое изучалось по состоянию жидких сред организма (ядерными и физическими методами).

7. Впервые в клиническом исследовании у больных СД оригинальным методом определялись летучие органические соединения с помощью газового хроматографа "Биохром I" (Россия) с плазменно-ионизационным детектором.

8. Для оценки метаболизма глюкозы мы определяли HbAic колоночным методом с использованием реактивов фирмы "Beringer Ingelheim" (Германия) на отечественном спектрофотометре.

Помимо специальных методов оценки плазменно-клеточных факторов внутрисосуднстой микроциркуляции всем больным проводился плановый общепринятый комплекс клинических, биохимических и инструментальных методов обследования.

Особенностью данного клинического исследования является то, что определенный комплекс специальных методов оценки микроциркуляции использовался нами на протяжении многолетнего (от 3 до 15 лет) динамического наблюдения за течением микрососудистой патологии у одних и тех же больных.

Нами обследовано 748 больных СД в возрасте от 16 до 78 лет, среди которых было 197 (26,3%) мужчин и 551 (73,3%) женщина. 57,2% больных были п возрасте старше 40 лет. Среди обследованных нами лиц 314 человек (42%) имели I инсулинозависимый тип СД, а 434 (58%) - II инсулинозависимый его тип, при этом больные со среднетяжелой и тяжелой формой заболевания составляли соответственно 369 (49,3%) и 337 (45,1%) человек, а 42 (5,6%) - были с легкой формой диабета.

Продолжительность патологического процесса к началу наблюдения составляла от нескольких месяцев до 29 лет, а к концу исследования - от 3 до 38 лет, при этом преобладали лица со стабильным течением СД - 641 (85,7%) человек и 107 (14,3%) -имели лабильное течение заболевания. Среди обследованных нами больных большинство имело клинические признаки ДА.

Система динамического наблюдения состояла из амбулаторного и стационарного контроля гликемии и изучаемых плазменно-клеточных показателей внутрисосуднстой микроциркуляции в режиме необходимом для адекватного решения поставленных клинических задач.

Исследование влияния различных групп препаратов на микроциркуляторные параметры осуществляли отбором больных из общей группы в разные периоды времени наблюдения, соблюдая необходимые общепринятые условия для адекватной оценки получаемых результатов исследования. "Группу сравнения" составляли 57 больных СД не имевших регулярного динамического контроля и "лечившихся" в большей степени самостоятельно. В качестве контрольной группы служили 43 практически здоровых человека.

Осуществляя многолетний динамический контроль за показателями внутрисосудистой микроциркуляции, нами был проведен одновременно многосторонний анализ состояния гипергликемии, как самостоятельного плазменного фактора, оказывающего токсическое, мембрано-повреждающее действие, и подвергающее необратимому гликозилированию большинство белковых соединений, включая инсулин. Однако на протяжении нескольких лет у каждого больного уровень гипергликемии подвергался значительным многократным колебаниям.

В связи с этим в нашем исследовании возникла необходимость расчета среднемесячных, и на их основе среднегодовых показателей глюкозы крови, вычисление которых на сегодняшний день не является общепринятым. Однако для адекватной оценки влияния гипергликемии на плазменно-клеточные факторы внутрисосудистой микроциркуляции большее значение, на наш взгляд, имели не эпизодически V фрагментарно оцениваемый абсолютный уровень глюкозы крови, а ее усредненная концентрация, оказывающая хроническое патологическое воздействие на протяжение нескольких лет. Поскольку при таком подходе к расчету уровня гипергликемиг нивелировались понятия компенсации и декомпенсации УО, мы сочли целесообразные ввести классификацию среднегодовой степени гипергликемии (Табл. 1) или степени "хронической" декомпенсации УО, принимая за его компенсацию только нормогликемию. По нашему мнению, предложенная классификация могла бы такж( успешно использоваться и в каждодневной клинической практике для унификацш понятий компенсации и декомпенсации СД, разночтения по которым служат порое причиной ошибочных выводов как в научно-исследовательской, так и чистс практической работе.

На основе среднегодовых расчетов степени гипергликемии (или "хронической' декомпенсации УО) нами проведен анализ ее зависимости от пола и возраста больных, < также основных клинических признаков СД (типа, формы тяжести, наличия ДА характера течения и продолжительности). Уровень "хронической" среднегодово! гипергликемии достоверно зависел только от формы тяжести заболевания I

лабильности его течения, т.е. тех признаков СД, для которых уровень гипергликемии сам по себе является одним из определяющих факторов.

Согласно разработанной нами классификации, 53% больных в наших исследованиях имели II степень среднегодовой гипергликемии (или "хронической" декомпенсации), 25% - III степень, 17% — I и у 5% обследованных лиц наблюдалась среднегодовая нормогликемия (0 степень или компенсация УО). В последующем все многократно исследуемые на протяжении 3-15 лет показатели внутрисосудистой микроциркуляции рассчитывались нами по уровню их среднегодовых величин и сравнивались во взаимосвязи со среднегодовой степенью гипергликемии.

Помимо того, что "хроническая" гипергликемия интересовала нас как самостоятельный микроциркуляторный фактор, мы учитывали ее уровень также сточки зрения основного метаболического показателя состояния УО. Кроме глюкозы крови для оценки нарушенного метаболизма у больных СД мы провели динамическое исследование показателя НЬАю (общепринятого параметра состояния компенсации УО) на ограниченной группе лиц (58 человек).

Результаты проведенного нами исследования не совпадают с большинством имеющихся в литературе сведений. Прямая корреляционная зависимость между степенью среднегодовой гипергликемии и среднестатистическими показателями HbAic прослеживалась нами только у больных с впервые выявленным СД и у лиц с длительностью заболевания в среднем до 3 лет. В остальных группах больных мы отметили лишь тенденцию к повышению уровня HbAic в зависимости от возрастания степени "хронической" декомпенсации УО при СД. То есть, полученные нами данные свидетельствуют о том, что показатель НЬА,С не всегда соответствует степени выраженности "хронической" декомпенсации УО и по мере увеличения продолжительности заболевания не отражает глубины нарушенного метаболизма глюкозы и степени тяжести СД. В таких случаях наиболее адекватным показателем декомпенсации УО является уровень глюкозы крови.

Как известно, наиболее выраженной, крайней степенью нарушения УО являются кетоацидотические состояния (кетоацидоз, прекома и кома), которые имеют значительные различия как по своим клиническим проявлениям, так и по степени выраженности гипергликемии. В связи с этим, опираясь на собственный многолетний клинический опыт, а также с учетом имеющихся литературных данных /Ефимов A.C., 1987/, нами была дополнена и расширена имеющаяся классификация СД по степени гиперкетонемии, которая в отличие от ранее существующей позволяла дифференцировать разные степени кетоацидоза, и унифицировать клинические понятия

кетоацидотических состояний по определению степени их выраженности (по степени кетонемии).

В соответствии с разработанной нами классификацией (табл. 1а) мы провели анализ состояния выраженности метаболических нарушений 267 случаев кетонемии из общего числа многолетних динамических наблюдений за больными СД. Как показал проведенный анализ, из 267 случаев кетонемии в 42 из них (5,6%) имело место состояние кетоза, в 48 (6,4%) - состояние кетоацидоза I и II степени, в 14 (1,9%) случаев наблюдалась прекома и в 13 (1,7%) - коматозное состояние. В последующем, для оценки зависимости микроциркуляторных показателей от наличия кетонемии и ацидоза, как параметров отражающих глубину глюкозного обмена, мы рассчитали усредненный уровень гликемии для всех случаев кетоацидотических состояний, который в настоящей работе использовался во всех расчетах, отражающих степень "хронической" декомпенсации УО.

Помимо указанных показателей для оценки состояния метаболизма при СД мы впервые в клиническом исследовании определяли содержание встречающихся в норме компонентов летучих органических соединений (ЛОС) в моче с использованием модифицированной гемохроматографической методики. Как показали наши исследования, у больных СД отмечалось резкое повышение по сравнению с нормой экскреции ацетона и этанола (соответственно в 5,6 и 7,6 раза), а также метилкетонов с более высокой молекулярной массой: 2-Пентанола и 2-Гептанона и П-Протанола наблюдалось лишь при двух последних степенях декомпенсации УО (III степень гипергликемии, кетоацидоз (рис. I )). Особый интерес вызвало обнаружение у части больных СД изопентанола, который совсем не встречался у здоровых людей. При этом все эти больные на момент обследования имели различную степень кетоацидоза. По нашему мнению, такое абсолютное диагностическое совпадение для больных с кетонемией делает определение изопентанола, как бескровного метода, более предпочтительным перед инъекционным способом измерения концентрации кетоновых тел в крови и как более точного и информативного по сравнению с рутинным методом определения ацетона в моче.

Согласно поставленным в работе задачам нами проведено многолетнее динамическое наблюдение на одной и той же группе больных за состоянием целого ряда плазменных факторов таких как:

1. показатели липидного обмена - холестерина (ХС) р-липопротеидов (р-ЛП), триглицеридов (ТГ), а-холестерина (а-ХС) и фосфолипидов (ФЛ);

2. показатели гуморального иммунитета - А, М, в и ЦИК;

Таблица 1

Классификация СД по степени среднегодовой («хронической») гапергликемии с учетом формы тяжести заболевания.

Группы обследованных лиц Уровень глюкозы крови,ммоль/л Степень гипергликемии (декомпенсация)

Здоровые люди 3,3-5,5 0 степень (компенсация)

Больные с легкой формой СД 5,6 - 7,0 I степень

7,1-9,0 II степень

>9,0 III степень

Больные со среднетяжелой формой СД 5,6-8,0 I степень

8,1-10,0 II степень

> 10,0 III степень

Больные с тяжелой формой СД 5,6-9,0 I степень

9,1-11,0 II степень

>11,0 III степень

Таблица 1а

Классификация СД по степени гиперкетонемии.

Группы обследованных лиц Уровень кетоновых тел в крови, ммоль/л pH крови Уровень глюкозы крови, ммоль/л Степень гиперкетонемии

Здоровые люди До 850 7,35 -7,45 3,3-5,5 0 степень

Больные СД с состоянием кетоза 860- 1200 7,35 - 7,45 11,1 - 13,0 I степень

1200 - 1700 13,1 - 15,0 II степень

Больные СД с состоянием кетоацидоза 1700-2200 2200 - 2700 <7,35 > 15,0 I степень II степень

Больные СД с состоянием кетоацидотической прекомы >2700 <7,25 <7,15 > 16,5 III степень

Больные СД с состоянием кетоацидотической комы >3500 >22,0 IV степень

Распределение больных СД в зависимости от содержания компонентов ЛОС

76%

степень степень степень степень г и п с р г л и к е м и и

I и II

степень кетоацидоза

Рис.1' Диаграмма численного распределения больных СД в

зависимости от содержания некоторых компонентов ЛОС и степени декомпенсации УО.

Схема взаимообусловленности указанных параметров.

3. показатели коагулофибринолитической системы - фибриногена (ФГ), ФГ-"Б", фибрннозы (Ф-зы); РКМФ, ПДФ, фибринолитической активности (ФА), антитромбина III.

Наряду с плазменными, мы оценивали также и клеточные факторы такие как:

1. показатели агрегации и дезагрегации тромбоцитов (Тр);

2. показатели агрегации Эр;

3. показатель деформируемости Эр;

4. показатель суммарного поверхностного заряда Эр (ЗЭ);

.5. показатели Т и В лимфоцитов.

Помимо этого нами изучались процессы ПОЛ по показателю ТБК-продуктов, концентрация ионов двухвалентных металлов - Са+2, Мп^2, Ре42, Хп+2 и Сг+2.

Микрогемодинамические изменения оценивались нами по показателям биомикроскопии конъюктивы глаза, капилляроскопии, термографии и линейной скорости микрокровотока. Кроме того проведено комплексное динамическое исследование лимфотока по показателям состояния жидкостных сред организма. И, наконец, нами изучался такой важный интегральный гемореологический показатель как вязкость цельной крови и плазмы, методом, позволяющим оценивать текучесть крови в напряжениях сдвига равных скорости продвижения единичного Эр по капилляру. Это в 20 раз превышает информативность и чувствительность имеющихся на сегодня отечественных и зарубежных вискозиметрических методик, что позволило сделать рад неизвестных прежде наблюдений.

Особенностью данного исследования явилось то, что по аналогии с "хронической" гликемией нами рассчитывались усредненные среднегодовые показатели "хронического" состояния липидного обмена, иммунного статуса, коагулофибринолитической системы, состояния клеток крови - Эр, Тр, вязкости крови и т.д., для которых также как для гликемии были определены критерии степеней выраженности нарушений по сравнению с нормой (т.е. создана классификация плазменно-клеточных показателей микроциркуляцни по степени их "декомпенсации").

Вследствие динамического нетрадиционного системно-комплексного подхода к оценке указанных микроциркуляторных параметров нами были выявлены определенные закономерности микрососудистых нарушений, которые нельзя было бы отметить при относительно кратковременном и тем более эпизодическом наблюдении.

Известно, что имеются многочисленные литературные сведения посвященные клиническому изучению большинства исследуемых нами показателей. При этом, правда, следует отметить что перечень одновременной оценки этих показателей у одних

и тех же больных более ограничен, чем наш. Но главным отличием всех имеющихся на сегодняшний день работ является то, что выполнены они по результатам исследований за короткий промежуток времени. Именно поэтому, на наш взгляд, в разных работах, как правило, выявлялась зависимость изучаемых микрососудистых изменений либо от пола и возраста, либо от различных клинических признаков СД.

По полученным нами данным (за период 3-15-летнего динамического наблюдения) выраженность микроциркуляторных изменений достоверно зависела только от высокой (преимущественно III степени, реже II) «хронической» среднегодовой гипергликемии, частоты кетоацидотического состояния и длительности их воздействия на сосудистую стенку. При этом обращало на себя внимание, что независимо от степени гипергликемии у одних больных на протяжении нескольких лет преимущественно были изменены плазменные факторы, у других клеточные, а у третьих в равной мере и тс и другие показатели (рис.2).

В связи с этим проведенный нами многофакторный анализ и систематизирование накопленного многолетнего материала позволил условно выделить три основных типа микроциркуляторных нарушений:

I. — плазменный тип;

II. - клеточный тип;

III. - плазменно-клеточный (смешанный) тип.

При этом у подавляющего большинства больных с одним и тем же типом микрососудистых расстройств за весь период наблюдения (3-15 лет) можно было выделить показатель или группу показателей, которые постоянно имели более высокую степень (как минимум на порядок) среднегодового уровня по сравнению с другими компонентами. Систематизация полученных результатов исследования позволила для каждого типа микроциркуляторных расстройств, выделить несколько их вариантов. Например, для I типа (плазменная) 1 вариант: с преимущественным вовлечением липидных нарушений (или их отдельных показателей); 2 вариант: с преимущественным вовлечением коагулофибринолитических нарушений (или комбинации их отдельных показателей); 3 вариант: с равнозначным вовлечением всех плазменных факторов (или их комбинации по отдельным показателям).

Аналогичное деление по преимущественному варианту микрососудистых нарушений было выделено для каждого из типов расстройств (см. классификацию 1).

То есть, результаты систематизации и многофакторного анализа клинического материала, полученного вследствие многолетнего динамического наблюдения, дали возможность разработать классификацию нарушений внутрисосудистой микроциркуляции.

Некоторые показатели плазменных факторов микроциркулиции

-Норма

ХС р-ЛП ТГ а-ХС ФЛ

Некоторые показатели микрокровотока и структуры микрососудистого русла

-Норма

ФГ Фë» РКМФ ПДФ ФЛ

-Норма

ОКИ лсм Тер ,МК ГД

Некоторые показатели клеточных факторов микроцнркулицин

-Норма

Интегральные показатели мнкроцнркули-ции: вязкость крови н платы

Г\

-Норма

САТ СкАТ СД 1 СкДТ СОДТ

1«

Т) ДЭ САЭ

Норма

пл.

Норма кр.

Рис. 2 Варианты нарушений показателей некоторых пламенно-клеточных факторов, определяющих микроциркуляцию у больных СД за период многолетнего динамического наблюдения.

1. Классификация нарушений внутрисосудистой микроциркуляции у больных СД.

Типы микроциркуляторных нарушений 1 Варианты микроциркуляторных нарушений

I тин - с преобладанием нарушений плазменных факторов м икроциркуляции (плазменный) 1 вар.- с преимущественным вовлечением липидных нарушений (или их отдельных показателей) 2 вар.- с преимущественным вовлечением коагуляционпо- фибринолигических нарушений (или комбинации их отдельных показателей) 1 1 3 вар.- с равнозначным вовлечением всех плазменных факторов (или их комбинаций по отдельным | показателям)

II тип - с преобладанием нарушений клеточных факторов микроциркуляции (клеточный) 1 вар - с преимущественным вовлечением тромбоцитов (или отдельных показателей их функции) 2 вар.- с преимущественным вовлечением эритроцитов (или отдельных показателей их функции) 3 вар.- с равнозначным вовлечением тромбоцитов и эритроцитов (или комбинации их отдельных показателей)

III тип - смешанный тип (шшменно-клегочный) 1 вар.- с преимущественным вовлечением всех плазметго- тромбоцитарных нарушений (или комбинации их отдельных показателей) 2 вар.- с преимущественным вовлечением всех плазменно- эригроцитарных нарушений (или комбинации их отдельных показателей) 3 вар.- с равнозначным вовлечением всех плазменно-тромбоцитарно-эритроцитарных нарушений (или комбинации их отдельных показателей)

Приложение к классификации 1. (Пример)

Алгоритм диагностического поиска (графы 3 и 4 ) ведущих механизмов микроциркулягорных нарушений II типа 2 варианианта, выведенный на базе клинической классификации (графы 1 и 2 ).

1 2 3 4

Тип микропиркуляторных нарушений Вариант мнкроциркуляторных нарушений Преобладающий показатель эритроцитарных нарушений Ведущие механизмы эритроцитарных нарушений

11 тип - с преобладанием клеточных факторов микроциркуляции (клеточный) } % >|С % ^ 2. с преимущественным вовлечением эритроцитов ^ £ ¡-¡С * 1. Агрегация эритроцитов 2. Деформируемость эритроцитов 3. Поверхностный заряд эритроцитов 1. Концентрация АТФ 2. Концентрация 2,3-ДФГ и Н+ 3. Белки и липиды мембраны 4. Содержание внутриклеточного Са2н 5. Катионный баланс 6. Проницаемость к ионам и неэлектролитам 7. И т.д. (в зависимости от методических возможностей исследователя)

2.0

Анализ результатов, полученных нами данных многолетнего динамического исследования микроциркуляторных нарушений, не позволял уложить иммунологические изменения в структуру предложенной классификации. По нашем) мнению, иммунные нарушения имеют самостоятельное генетическое детерминированш также как и метаболические и микроциркуляторные нарушения должны иметь отдельную классификацию по общей структуре (рис. 3). Однако это не являлось задачей настоящей исследования и иммунологические показатели рассматривались нами в общих рамка: внутрисосудистой микроциркуляции.

Полученные нами данные послужили основой для составления схемы патогенезе нарушений внутрисосудистой микроциркуляции при СД, представленной на рис. 4. Каь видно на схеме, основные пути взаимодействия микроциркуляторных параметре! между собой могут быть универсальными для любого патологического состояния Отличительной особенностью СД является генетически детерминированный тиг нарушенного метаболизма, следствием которого является хроническая гипергликемия г непрерывный процесс гликозилирования, вызывающие постоянное повреждающее действие мембран клеток крови и эндотелия, а также модификацию белков и липидов изменяющихся в зависимости от типа их генетически детерминированной устойчивости к повреждающим внутрисосудистым факторам.

По нашему мнению, именно генетическим детерминированием обусловлеш многовариантность микроциркуляторных расстройств, степень же их выраженности может зависеть от многих обстоятельств: наличия сопутствующих заболеваний оперативного вмешательства, наличия инфекции, степени выраженности "хронической1 гипергликемии, частоты и длительности кетонемии и ацидоза и т.д.

Анализ полученных нами результатов в распределении больных СД i зависимости от типа и варианта микроциркуляторных нарушений (в том числ( ретроспективного) показал, что наиболее часто наблюдался смешанный (Ш) тиг расстройств - 75,3%, реже I и типы - в 14,8% и 9,9% случаев соответственно. При этом в труппах с I и II типом микрососудистых изменений более частыми бьип больные с 3 вариантом нарушений (в 48,8% и 52,3% случаев соответственно). У больны) с III типом расстройств все варианты определялись приблизительно одинаково.

Многолетнее динамическое наблюдение за больными СД, развитием, течением i прогрессированисм у них ДА, а также связанных с ними осложнений выявило, чте наиболее прогностически неблагоприятным является III тип микроциркуляторныз нарушений и особенно его 2-й и 3-й варианты (табл. 2) с хронически высокими степе нями выраженности микрососудистых изменений (II и особенно III степени). Так, во все

г\

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПАРУШЕППЯ ВПУТРПСОСУДПСТОЙ МИКРОЦПРКУЛЯЦПП

Алгоритм диагностического поиска Алгоритм диагностического поиска

ТИП Вариант пеимущест. изменений инсулинов. недостат. Степень выражен, нарушен УО (или форма гя-жест. СД) ТИП Вариант преимущ. изменений плазменно-клеточных факторов Степень выражен.ми кроцирк. нарушений (или форма тяжести СД)

Рнс. 3 Структура классификаций метаболических и микроцнркуляторных нарушений при СД (алгоритмы диагностического поиска).

Генетичечски детермеппрованнаи устойчивость клеточных мембран к действию натологичесеких факторов

Генетичечски детерменированные гормонально-метаболичеенкие нарушения

Клеточные мембраны

фсорбитол. пути обмена глюкозы ^образование муконолисахаридов

^Продукты

иол

фКетоны

Плазменные компоненты (в том числе инсулин)

Вязкость цельной крови

ЬФункциональные 2.Морфологические изменения

Гидростатическое давление

'Стенка микрососуда|

Рис. А. Обобщенная схема основных путей взаимодействия гормонально-метаболических нарушений и факторов внутрисосудистой микроциркуляции.

Таблица 2.

Числеиное распределение больных СД в зависимости от осложнении, обусловленных тяжестью сосудистых поражений.

Группы больных СД Абсолютное число больных % от числа больных по клиническому признаку % от общего числа больных Преобладающий тип нарушений МК (варианты)

Больные СД без ДА 103 100% 13,8% I тип

Больные СД с ДР 645 100 % 86,2 % III тип

из них: С пролиферативной ретинопатией 61 9,5 % 8,2 % 1,2,3 вар. III тип 2,3 вар. III тип

Слепота 11 1,7 % 1,5% 3 вар.

Больные СД с ПН 275 100% 37,1 % III тип

из них: С развитием ХПН 48 17,6% 6,4 % III тип 2,3 вар. III тип 3 вар.

Смерть от ХПН 5 1,8% 0,7 %

Больные СД с ДАНК 507 100% 67,8 % III тип

из них:

С трофич. язвами и на- 101 19,9 % 13,5 % III тип

чинающейся гангреной 2,3 вар.

Ампутация (на уровне пальца, голени, бедра) 62 12,3 % 8,3 % III тип 3 вар. III тип

Смерть от гангрены 2 0,4 % 0,3 % 3 вар.

Больные СД + ИБС 389 100 % 52%

из них:

Инфаркт миокарда (в том числе повторный) Смерть от ИБС 82 21 21,1 % 5,4 % 11 % 2,8 % III тип 1,2,3 вар. III тип 3 вар

Больные СД + атероскл. 434 100 % 58% III тип

аорты и сосудов мозга Инсульт Смерть от инсульта 42 3 9,7 % 0,7 % 5,6 % 0,4 % 1,2,3 вар. III тип 2,3 вар. III тип Звар

гч

случаях смерти от ХПН инфаркта миокарда и инсульта, а также в случаях полно? слепоты имел место III тип с 3 вариантом расстройств микроциркуляции. При это1к нами отмечено, что у больных ее II и III типом микроциркуляторных изменений имевших преимущественное или равнозначное вовлечение эритроцитарных нарушение хронически высокой (III) степени выраженности имело место более быстро! прогрессирование ДА и высокая частота связанных с ними осложнений. Быстрому прогрессированию ДА способствовали также частые и длительные кетоацидотически< состояния разной степени выраженности. Это позволило нам выделить клиническук классификацию по характеру течения ДА: 1 - быстро прогрессирующее теченш ангиопатий и 2 - медленно прогрессирующее течение ангиопатий. В наши) исследованиях соотношение больных по характеру течения сосудистых поражений былс 139 (18,6%) против 609 (81,4%). Обращало на себя внимание, что иногда толчком дш ускорения прогрессирования ДА служило затянувшееся кетоацидотическое состояние спровоцированное в свою очередь инфекцией, абсцессом, серьезным оперативник вмешательством и т.д.

Таким образом, на основании полученных нами данных патогенез ДА можне представить как неравновесную генетически детерминированную связь между трем) основными звеньями, включающими в себя метаболические, микроциркулягорные i иммунологические нарушения находящихся в постоянном взаимодействии друг ( другом и подчиняющиеся определенным закономерностям (рис.5). При этом характе{ развития и прогрессирования ДА определяется состоянием модул) гематолимфомикроциркуляторной системы, находящегося в постоянном динамическок сосудистом взаимодействии составляющих его компонентов, конечной точко! приложения которых является микрососудистая стенка (рис.6). Основным! параметрами определяющими силу воздействия компонентов на стенку сосуда являютс: величина степени выраженности выявленных нарушений и длительност) патологического процесса.

И если продолжительность воздействия измененных компонентов модуля н; микрососуды при СД не может быть ничем изменена, поскольку она определена срокои жизни больного, то степень выраженности этих изменений может поддаваться медикаментозной коррекции.

Согласно нашим исследованиям, по аналогии с принципом подбор; сахароснижающей терапии по степени гликемии, использование разработанной нам! клинической классификации в качестве алгоритма диагностического поиска дает возможность осуществить, не менее успешно, подбор "сосудистой" терапии (по те»

/

Генетически детерминированный тип

метаболически х нарушении (варианты)

Генетически детерминированный тип микроцирку-ляторпых нарушений (варианты)

Теистически детерминированный тип иммунного

ответа (варианты)

Рис. 5

Схема патогенеза ДА

Структура модуля гематолимфомикроцтфкуляторных компонентов, участвующих в патогенезе ДА (по материалам настоящего исследования).

же принципам - по степени выраженности изменений). При этом необходимо учитывать также влияние каждого вида лечения на все показатели модуля. С этой целью, осуществляя многолетнее динамическое наблюдение за больными СД, нами проведена комплексная оценка влияния Нй. микроциркуляторные показатели длительного лечения различными видами препаратов гипогликемизирующего действия. В своей работе мы, безусловно, руководствовались основным принципом лечения сахароснижающими средствами, который заключается в достижении максимально полной компенсации УО. Так нами изучались "человеческие инсулины", ряд препаратов сульфонилмочевины из группы глибенкламида, глипизида, гликвидона и гликлазида, бигуаниды из группы метформина, а также сборы сахароснижающих трав (арфазетин и мирфазин), растительные смолы и ингибитор а-глюкозидазы (акарбоза).

Полученные нами данные выявили достоверное влияние при длительном использовании указанных лекарственных средств на отдельные те или иные микроциркуляторные параметры. По нашим данным наиболее активными в отношении числа микрососудистых показателей и степени воздействия на них являлись "человеческие" инсулины и препараты сульфонилмочевины из группы гликлазида. Но при этом ни один из изучаемых нами показателей, даже при наличии достоверно выраженной положительной динамики и снижении среднегодового уровня гипергликемии, не достигал нормы. Полученные данные убедительно свидетельствуют о том, что урегулирование и стабилизация УО у больных СД на фоне адекватной сахароснижающей терапии не приводит к полной нормализации плазменно-клеточных факторов внутрисосудистой микроциркуляции и требует специального лечения препаратами "сосудистого" действия.

В связи с этим согласно одной из поставленных в настоящей работе задач, нами проведено многолетнее динамическое наблюдение за состоянием микроциркуляторных показателей в зависимости от лечения препаратами "сосудистого" действия. Так, на протяжении последних 10-15 лет мы широко применяли ангиопротекторные средства. В данном исследовании приведены результаты лечения хорошо известным препаратом — доксиумом (добезилат кальция) и леукомизином - новым отечественным препаратом, представляющим собой растительный сесквитерпеновый лактон.

В различные периоды длительного динамического наблюдения за больными СД нами часто использовались препараты, обладающие антиагрегатными свойствами.

В данном исследовании приводятся результаты изучения группы наиболее распространенных сосудорасширяющих и спазмолитических средств: трентал (пентоксифиллин, агапурин), ксантинола никотинат, теоникол (компламин). Несмотря

на имеющиеся в литературе многочисленные сведения о влиянии перечисленных препаратов на микрососудистые показатели, до сегодняшнего дня не существует четких критериев эффективности их применения, в связи с чем нами был проведен анализ их терапевтического действия в соответствии с разработанной нами классификацией и использованием ее в качестве алгоритма поиска терапевтической эффективности антиагрегантных средств, (табл. 3).

Наиболее частым антиагрегантом, применяемым нами за последние 15 лет, являлся аспирин (ЛСК). Большой опыт использования этого препарата позволил нам установить оптимальные дозы, необходимые и достаточные для коррекции микроциркуляторных нарушений при СД, а именно от 0,125 до 0,375 гр в сутки (или 1/4 табл. от 0,5 гр 2-3 раза в день) в зависимости от массы тела больного и его индивидуальности чувствительности по данным теста с АДФ-индуцированной агрегацией Тр. Как показали результаты нашего исследования, проведенные в рамках алгоритма поиска терапевтической эффективности аспирина (табл.4), наибольшую активность он проявлял в отношении клеток крови и особенно Тр (при I и П степени их изменений). Умеренно выраженное действие препарат оказывал при коагулофибринолитических расстройствах легкой степени. По силе антиагрегантного эффекта аспирин превосходил другие группы препаратов и был активен даже при Ш степени плазменно-клеточных нарушений.

Из конкретных показателей внутрисосудистой микроциркуляции аспирин достоверно снижал СкАТр, СкАЭ, вязкость крови, ОКИ и ПМК, а также повышал ФА. При этом степень его гемореологического эффекта превышала таковую у других антиагрегантов и ангиопротекторов.

За период длительного динамического наблюдения нами часто применялась антикоагулянтная терапия. В настоящей работе приведены результаты исследования действия на микроциркуляторные показатели гепарина и аценокумарола (пролонгированного антикоагулянта непрямого действия). Как показали полученные нами данные, по исследованию терапевтической эффективности указанных препаратов с использованием выработанного нами алгоритма, гепарин был наиболее активен при коагулофибринолитеческих и эритроцитарных расстройствах I и П степени, однако при Ш степени микроциркуляторных расстройств гепарин обнаруживал слабо выраженный терапевтический эффект. Аценокумарол в наших исследованиях проявлял слабое терапевтическое действие, в связи с чем его применение с целью коррекции микрососудистых нарушений при СД не целесообразно.

Таблица 3.

Выраженность терапевтического эффекта некоторых дезагрегангов из группы спазмолитических средств в зависимости от типа, варианта и степени микроциркуляторных нарушений

Типы микроциркуляторных нарушений Варианты микроциркуляторных нарушений Степень Микроциркуляторных нарушений Дезагрегашы го группы спазмолитических средств

Трен- тал (агапу-рин) Куран- тш1 Ксан-тшюл-нико-тинат Леуко-мизин

I тип (плазменный) 1 вар. I II ш ; - 4+ + ++ + 1

2 вар. I II ш ++ + + ++ + +++ +++ +

3 вар. I II Ш + - ++ + +++ ' ++ +

II тип (клеточный) 1 вар. I II Ш +++ ++ + ++ ++ + + -

2 вар. I и ш ++ + + ++ + -

3 вар. I и ш ++ + + ++ 1 + |

ТГГ гии (плазменно-клеточпый) 1 вар. I и 1П +++ ++ + ++ ++ - | ++ I +

2 вар. I п ш ++ + + ++ | +++ + ++

3 вар. I п III +++ + - + ++ 1 ++ + 1 + '

Примечание: +++ - значительно выраженный терапевтический эффект;

++ - умеренно выраженный терапевтический эффект; + - слабо выраженный терапевтический эффект; - - отсутствие терапевтического эффекта.

Таблица 4.

Выраженность терапевтического эффекта аспирина, гепарина и аценокумарола в зависимости от типа, варианта и степени микроциркуляторяых нарушений.

Типы микро- Варианты мшеро- Степень микро- Антикоагулянты

циркуля- циркуля- циркуля- Аспирин Гепарин Ацено-

торных торных торных кумарол

нарушений нарушений нарушений

I - + -

1 вар. 11 га —

I тип I ++ -Н-+ ■ ■

(плазменный) 2 вар. п т + +++ -М- +

3 вар. I ц ш + +++ ++ + 4-

I ++4 + -

1 вар. п 1п +++ + _ —

II тип I +-+ ■ ■ -

(клеточный) 2 вар. п гп ++ ++ + -

I ++ ++ -

3 вар. п ш + + + —

I +++ +++ +

Ш тип (плазмен-но-клеточ-ный) 1 вар. и Ш +++ ++ + н-

2 вар. I и га +++ ++ + +++ ++ + ■

I ++ +

3 вар. п ш ++ + + + _

Примечание: +++ - значительно выраженный терапевтический эффект;

++ - умеренно выраженный терапевтический эффект; + - слабо выраженный терапевтический эффект; - - отсутствие терапевтического эффекта.

В настоящем исследовании при многолетием динамическом наблюдении за больными СД широко использовались гиполипидемические средства различны* лекарственных групп:

1. группа фибратов — безамидин, безали i, вапедрин;

2. группа гемфиброзила — гевилоп;

3. группа эссенциальных фосфолипидов - липостабил и эссенциале;

4. группа растительных гиполипидемиков - глирофам, пасенин.

Анализ полученных нами данных в зависимости от типа, варианта и степет микроциркуляторных нарушений (по предложенной нами классификации) выявих некоторые особенности терапевтического действия, перечисленных групп препаратов Так, если всс препараты были приблизительно одинаково активны при I типе 1 и 2 егс вариантах I и II степени микрососудистых изменений, то в отношениии клеточных факгоро: наиболее действенными были эссенциальные фосфолипиды, гемфиброзил и глирофан (табл. 5). Оценивая гиполипидемический эффект исследуемых препаратов, нами был< выявлено не одинаковое из действие на различные липидные фракции. Так, фибрать: равнозначно снижали уровень ХС, р-ЛП, ТГ и ПОЛ, гемфиброзил был наиболее активен в отношении ТГ и ПОЛ, эссенциальные фосфолипиды снижали ХС и р-ЛП, v повышали уровень ФЛ. Пасенин и глирофам в большей степени снижали р-ЛП, г последний был умеренно активен также в отношении ФЛ и ПОЛ. По разному Bnnanv указанные препараты на другие плазменно-клеточныс показатели микроциркуляции Однако при этом гиполипидемики не меняли тип и вариант микроциркуляторны* нарушений, но снижали степень их выраженности.

Во время длительного динамического наблюдения за состоянием микрососудистой системы нами использовались также препараты с антиоксидантным действием: аевит, а-токоферол, ретинола ацетат, аскорбиновая и липоевая кислота. Как показал анализ их терапевтической эффективности, установленной с применением предложенного нами алгоритма, антиоксиданты заметно уступали по выраженности действия на микроциркулящию большинству лекарственных средств других групг (антиагрегантам, ангиопротекторам и гиполипидемикам), однако они были наиболее активными в отношении ПОЛ, что и определяло их основное показание к применению Вместе с тем, большинство антиоксидантов, согласно результатам наших исследований могли бы оказывать дополнительное умеренное действие на плазменные липиды i клетки крови.

В последние годы в наших исследованиях для коррекции микроциркуляторны; нарушений применялось лечение плазм ферезом (ПФ). Как показали полученные нам!

Таблица 5.

Выраженность терапевтического эффекта гнполипидемических препаратов различных химических групп в зависимости от т1ша,варианта и степеш! мшфоциркуляторных нарушений

Гиполипндемпческие с редства

Типы микроциркуля-торных нарушений Варианты микроциркуля-торных нарушений Степень микроциркуля-торных нарушении Группа фибратов (безами- дин, вапедриц безалип) Группа эссенци-альных фосфо-липцдов (эссенциале, липостабил) Гемфиб- розил (гевилон)

I +++ Н-+Ч +++

1 вар. П III ++ ++ ++ +

Г тип I + + ++

(плазменный) 2 вар. II III _ - +

I 11 + J-++

3 вар. II III ■г ++

I г ++ +

1 вар. II III — -

11 тип I - +

(клеточный) 2 вар. u Ш - ■

I + ++ ■

3 вар. II in —

I f +

III тип (плазмен-но-клеточ-ный) 1 вар. II Ш — - ■

2 вар. I II III ++ + ++ + +++ f

I ++ +++ +++-

3 вар. II in + +J- + -t-

Примечание: -м-н - значительно выраженный терапевтический эффект;

++ - умерешю выраженный терапевтический эффект; + - слабо выраженный терапевтический эффект; - - отсутствие терапевтического эффекта.

данные (табл. 6), указанный экстракорпоральный метод активно влиял на все типь микрососудистых расстройств в соответствии с классификацией. При этом высока; терапевтическая эффективность получена у больных с преимущественно липиднымт изменениями, а также при эритроцитарных изменениях в том числе и при III степени и; выраженности.

Помимо Г1Ф в качестве гемокорректора нами широко использовалиа низкомолекулярные декстраны (реополиглюкин и гемодез). Как показали наши исследовг ния (табл. 6) декстраны, в отличие от ПФ, мало влияли на липидные фракции, но был! высоко активны в отношении коагулофибринолитических и клеточных нарушений I особенно Эр. Анализ влияния дскстранов на конкретные микроциркуляторны' показатели выявил аналогичных эффект. Декстраны достоверно повышали уровень Ф1 и ФА и улучшали агрегацию Эр и Тр, а также вязкость крови.

Использование системного подхода к оценке микроциркуляторных нарушенш при СД позволили дифференцированно подходить к определению показаний ПФ 1 низкомолекулярных декстранов, которые не изменяли тип и вариант микрососудисты: расстройств, но существенно снижали степень их выраженности.

Помимо препаратов непосредственного действия на показател] внутрисосудистой микроциркуляции нами исследовался непрямой "сосудистый" эффек препаратов различных групп, таких как рибоксин, ретаболил, фосфаден и солкоссрил Как показали наши исследования, указанные лекарственные средства, соглас» алгоритму терапевтической эффективности, чаще оказывали умеренное или слабо действие на выявленные микроциркуляторные изменения. Наименее активным бы ретаболил. На коагулофибринолитические и эритроцитарные нарушения одинаков воздействовали рибоксин, фосфаден и солкосерил. Таким образом, использовани указанных средств для коррекции микроциркуляторных расстройств целесообразно основном для усиления микрососудистого действия других "сосудистых" препаратов.

Особое место среди препаратов непрямого "сосудистого" действия занимае изодибут, представляющий собой ингибитор альдоредуктазы. Результаты наши исследований выявили высокую терапевтическую активность препарата пр коагулофибринолитических расстройствах I, II и III степени. Изодибут проявля умеренный терапевтический эффект при плазменных и эритроцитарных изменениях. О достоверно улучшал показатели ХС, Р-ЛП, ФГ, ФА, СкАТ, САЭ, вязкости крови, ОК иПМК.

Таблица 6

Выраженность терапевтического эффекта ПФ и тптзкомолекулярных декстранов у больных СД в зависимости от варианта, степени и типа микропиркуляторных нарушений.

Типы Варианты Степень

иаругпстшй микро- микро- Реополи-

внутрисосудис- пиркуля- пиркуля- ПФ ГЛТ0К1Ш,

той микро- торных торных Гемодез

циркуляции нарушении нарушении

1 +++ +

1 вар. II Ш -

I тип (плазменный) 2 вар. I II III + ++

I ++ ++

3 вар. II III

I + ++

I вар. п ш — +

II тип (клеточный) 2 вар. I II ш +++ +++ ++ ++

I ++ 1-+

3 вар. п ш ++ + +

I + +++

1 вар. II ш — -г-г +

1П тип (смешанный) 2 вар. I п III +++ +++ ++ ++ ++

I +++ +Т+

3 вар. II III + ++ ++

Примечание: +++ - 'значительно выраженный терапевтический эффект;

++ - умеренно выраженный терапевтический эффект; + - слабо выраженный терапевтический эффект; - - отсутствие терапевтического эффекта

Полученные нами данные позволяют широко использовать указанный препарат с целью дополнительного воздействия на нарушения внутрисосудистой микроциркуляции в соответствии с алгоритмом его терапевтической эффективности.

Оригинальным средством с непрямым "сосудистым" действием ялвястся также дпмефосфон - представляющий собой антикетоацидотическое фосфороорганическое соединение. Димефосфон показан при кетозе и кетоацидотических состояниях I и II степени. При этом, несмотря на высокую степень метаболических расстройств препарат оказывает значительное и умеренно выраженное действие почти при всех типах и вариантах микроцирк>ляторных нарушений. Особенно активным димефосфон был при тромбоцитарпых и эритроцитарных расстройствах. Как показали наши исследования, он достоверно улучшал показатели РН, рСО> и ВЕ, а также СкДТр, САЭ, вязкость крови и ОКИ. Таким образом, димефосфон может служить препаратом выбора для дополнительной коррекции микроциркуляторных нарушений у больных с кетозом и кетоацидозом I-II степени.

Многолетний опыт динамического наблюдения за состоянием внутрисосудистой мпкроциркуляции, в том числе в зависимости от проводимого лечения "сосудистыми" средствами показал, что ни один из препаратов в качестве монотерапии не проявлял высокой терапевтической эффективности при III, а часть из них и при II степенях микрососудистых нарушений. Нормализация измененных показателей происходила, как правило, у больных с i и реже со II степенями микроциркуляторных расстройств. При этом назначаемые "сосудистые" средства не изменяли тип и вариант выявленных изменений и с отменой их коррегируемые показатели через некоторое время взвращались в исходное состояние. В связи с этим для усиления терапевтического эффекта мы пробовали одновременное применение нескольких препаратов одной и той же группы или разных групп в зависимости от конкретного типа и варианта микрососудистых нарушений. Так, к примеру для больных с I типом 1 вариантом выявленных изменений III степени мы сочетали гиполипидемическис средства разных групп — липостабил + гевилон, или безамидин + глирофам и т.д. При этом нами учитывалась терапевтическая эффективность каждого из препаратов в отношении отдельных показателей липидного спектра. При необходимости, для достижения должного результата лечения назначался и третий препарат с непрямым "сосудистым" действием, например - антиоксидант. То есть, принцип подбора "сосудистой" терапии был тем же, которым пользуются при подборе лечения гипогликемизирующимг средствами для достижения компенсации УО. Только в последнем случае, для контроля за метаболическими нарушениями, как правило, пользуются только одним или двумя

вариант

Нарушение ту трисосудистой микроциркуляции

(1)

(2)

(1) Определение группы препаратов соответствующих типу микроциркуляторных нарушений

(2) Выбор групп препаратов, соответствующих

варианту микроциркуляторных нарушений

(.3) преимущественно и зменен- ньгй(ые) показатель(ли)

1______________Еп>

(4) ведущие механизмы «ПОЛОМКИ)» измененного I (ых) показате-ля(ей)

(5) степень выраженности изменений ведущего!^ щих) показате;1я(лей)

Алгоритм диагностического поиска

▼5.......—".....~......~..............

Алгоритм диагностической эффективности ^щеиавятов.

Влияющие: на плазменный остав;

/ на клетки крови ^ па плазменно-

1. Гиполипедемики;у

2. Антикоагулянты;

3. Ангиопротекторы;

4. Антиагрегапты;

5. Декстрашы;

«легочные факторы 6. ПФ; 7. Другие.

(3) Определение конкретных ал-

прспаратов из выбранной группы лекарственных средств, влияющих на наиболее измененный(ые) VI юкмател ь( 1П1

"~хс\ р-лп, тгГ~4

ФЛ, ФГ; ФЛ,

(4) Определение конкретного препарата по ведущему механизму «сосудистого» действия

СкАТ, СкДТ, САЭ. вязкость крови, ОКИ и т.д.

Тт>

(5) Составление конкретной «сосудистой;) про г раммы лечения

с определением дозылрепаратов и

длительности лечебного курса

Влияющие на н| состав мембраны, ингибиторы агрегантов. ц-АМФ. ионный обмен и т.д.

Лекарственные средства сосудистого действия

Нормализация и/или снижение степени микроциркуляторны

Лечение и профилактика

ДА

Си

О!

Рис.. 7 ч Интегральная лечебно-диагностическая схема нарушений внутрисосудистой микроциркуляции при С Д.

Таблица ?

Численное распределение больных СД в зависимости от типа, варианта и степени выраженности микроциркуляркых нарушений за пятилетний период наблюдения больных СД, регулярно получавших программную «сосудистую» терапию и не пригашавших регулярного лечения лекарственными средствами

«сосудистого» действия

Тип микроциркуля-торных нарушений Вариант микроциркуля-ториых нарушений Степень микроциркуля-торных нарушений Число больных СД, регулярно получавших «сосудистую» терапию Число больных СД, | не получавших | «сосудистой» | терапии |

В начале наблюдения В конце наблюдения В начале наблюдения В конце | наблю- | дения

1 вар. 0 I II III 1 2 1 1 2 1 ! 1 2

1 тип (плазменный) 2 вар. 0 I II ш 3 1 3 1 2 3 1 I 7 3

3 взр. 0 п И 2 3 ! 2 2 2 2 1 1 2

I вар. 0 I II 1Н 1 2 2 1 ! 2 3

II тип (клеточный) 2 вар. 0 I и ш 1 2 ! 2 1

3 вар. 0 1 II ш 2 2 2 2 2 2 1 1 2

1 вар. 0 н III 6 6 4 2 7 4 3 3 5 3 I 5 5

ИТ тип (смешанный) 2 вар. 0 I II 1Н 4 5 3 1 5 4 Л 5 6 2 2 8 3

3 вар. 0 I II ш 10 8 7 1 12 7 5 7 3 3 4 4 5

век го 81 81 57 57

3 7

Таблица 8

Численное распределение больных СД с осложнегамми, обусловленными тяжестью ДА в зависимости от «сосудистой» терапии

Клинические группы больных СД Больные СД, получавшие «сосудистую» терапию Болып.те СД, не получавшие «сосудистую» терапию

Абсолютное число больных % Абсолютное число больных %

Больные СД с диабетической ретинопатией, из них: 1. Больные СД с пролифера-тивной ретинопатией 2. Слепота 69 5 100 % 7,2 % 11 2 100% 18%

Больные с СД диабетической ретинопатией, из них: 1. С развитием ХПН 2. Смерти от ХПН 61 2 88,4 % 3,3 % 11 1 100% 27,3 % 9,1 %

Больные СД с диабетическими ангиопатиями нижних конечностей, из них: 1. С трофическими язвами 2. Ампутация (на уровне пальца, голени, бедра) 3. Смерть от гангрены 69 5 1 100% 7,2 % 1,5 % 11 4 3 100% 36,4 % 27,3 %

Больные с СД с ИБС, из них: 1. Инфаркт миокарда (в том числе повторные) 2. Смерть от ИБС 25 2 36.2 % (от 69) 8 % 6 2 1 54,5 % (от 11) 40% 16,7%

Больные СД с атеросклерозом, из них: 29 42 % (от 69) 6 54,5 % (от 11)

1. Инсульт 2. Смерть от инсульта 1 3,4 % 1 16,7%

показателями (глюкоза крови, НЬА1С, или сахар мочи, а для успешного контроля за мик-роциркуляторными изменениями необходима комплексная оценка многих параметров. При этом важно не просто установить ориентировочный вариант микрососудистых расстройств, но и выявить ведущий механизм преимущественного варианта (см. приложение к классификации 1). Доза и лечебный курс препаратов устанавливаются индивидуально в зависимости от массы тела, степени выраженности микрососудистых нарушений, индивидуальной чувствительности к препарату и осуществляются под контролем комплекса микроциркуляторных показателей.

Разработанная нами интегральная лечебно-диагностическая схема (рис.7) на основе накопленного многолетнего клинического опыта уже сегодня позволяет значительно более успешно решать проблемы микроциркуляторных нарушений даже в условиях обычной ге-мореологической лаборатории. Так, применение данной схемы на протяжении 10 лет у части больных позволяло поддерживать состояние внутрисосудистой микроциркуляции при более низких степенях выраженности ее патологических изменений у 40 ,6 % больных, против 38,6 % случаев отрицательной динамики у лиц, не получавших программной «сосудистой» терапии (табл. 7). При этом у больных, получавших программное «сосудистое» лечение, частота осложнений, связанных с ДА, была заметно ниже не только по отношению к «группе сравнения», не получавшей сосудистых средств (II гр.), ио и в сравнении с общей группой больных, обследованных нами за многие годы (табл. 8). При этом у больных, получавших программное «сосудистое» лечение, частота осложнений, связанных с ДА, была заметно ниже не только по отношению к «группе сравнения», не получавшей сосудистых средств (II гр.), но и в сравнении с общей группой больных, обследованных нами за многие годы (табл. 8). Так, число лиц с развитием ХПН в I группе было ~ в 6 раз меньше, чем в общей, число ампутаций нижних конечностей в 8 раз, количество больных с ИБС и атеросклерозом - на 16 % меньше, а ИМ и инсульт развивались в 2,6 и 2,9 раза реже, чем в целом среди обследованных лиц.

Таким образом, практическое использование разработанной нами интегральной лечебно - диагностической схемы позволило за период многолетнего динамического контроля снизить степень имевшихся микроциркуляторных нарушений у больных СД, что в свою очередь оказывало влияние на скорость развития и прогрессирования ДА и снижало частоту связанных с ними осложнений. В целом за многолетний срок наблюдения эффективность использования «сосудистой» программы лечения по разработанной нами схеме составила 79,2 %. Однако, наряду с этим, необходимо учитывать, что даже адекватная медикаментозная коррекция многих известных параметров внутрисосудистой микроциркуляции еще не решает всех проблем ДА, поскольку патогенез их крайне сложный и изучен еще не достаточно. По нашему мнению, в развитии ДА могут принимать участие некоторые, пока еще не известные на сегодняшний день, факторы. Кроме того, предложенная нами схема не охватывает системного подхода к коррекции иммунных расстройств, не учитывает состояния ферментов, многих белков, лейкоцитов,

биологически активных соединений, макрогемодинамики и многих других факторов. Однако, на наш взгляд, состояние микроциркуляторной системы имеет наиважнейшее значение как в развитии ДА, так и в состоянии организма в целом, ибо те же метаболические и иммунологические нарушения реализуются в рамках этой системы. И коль скоро нарушения УО и иммунные расстройства нуждаются в медикаментозной коррекции, то выявленные патологические изменения плазменно-клеточных параметров внутрисосудистой микроциркуляции также требуют адекватной комплексной терапии.

Выводы

1. Анализ результатов многолетних динамических исследований (у одних и тех же больных) комплекса микроциркуляторных показателей выявил определенную закономерность их изменений, послужившую основанием для разработки классификации микрососудистых плазменно-клеточных нарушений при сахарном диабете.

2. Установленная закономерность изменений параметров микроциркуляции при СД заключается в постоянстве для каждого больного определенного характера нарушений одного или нескольких ее плазменно-клеточных факторов, что позволяет выделить (согласно классификации) тип и вариант микрососудистых расстройств в каждом конкретном случае, (см. приложение - классификация 1)

3. При длительном динамическом наблюдении за показателями микроциркуляции у одних и тех же больных выявлен различный диапазон нарушений постоянно существующих ("хронических") микроциркуляторных изменений, что легло в основу клинической классификации по степени их выраженности.

4. Характер микроциркуляторных расстройств определяемый (согласно классификации 1) типом и вариантом выявленных нарушений не зависит от пола и возраста больных, а также от клинических признаков СД.

5. Выявлена прямо пропорциональная зависимость степени нарушений внутри-сосудистой микроциркуляции от длительности воздействия постоянно высоких уровней ("хронической") гипергликемии (>10 ммоль/л), а также от кетонемии на плазменно-клеточные факторы микрососудистого русла.

6. Адекватная оценка состояния внутрисосудистой микроциркуляции возможна только при ее комплексном исследовании с использованием алгоритма

но

диагностического поиска с определением конкретного типа, варианта и степени выявленных нарушений (классиф. 1, приложение к классификации).

7. Изменения уровня вязкости цельной крови и плазмы при достаточно низких напряжениях сдвига (т= 10 4 Па) является важнейшим интегральным показателем, позволяющим определить тип нарушений внутрисосудистой микроциркуляции и выявить направление алгоритма диагностического поиска микроваскулярных расстройств.

8. По результатам многолетних динамических исследований микрососудистой патологии при СД разработана схема лечебно-диагностического поиска, согласно которой адекватность назначений «сосудистых» средств зависит от максимально точного соответствия точек приложения терапевтической эффективности выбранных препаратов с наибольшим числом составляющих модуля микроциркуляторных нарушений и степени их выраженности (рис. 7).

9. Препараты лекарственных групп «прямого» и «непрямого» сосудистого действия обладают различной степенью выраженности положительного терапевтического эффекта в отношении плазменно-клеточных показателей внутрисосудистой микроциркуляции, влияя на величину ее определенных параметров, но не изменяя при этом тип и вариант ее нарушений.

10. При выраженных степенях микроциркуляторных расстройств необходимо последовательное назначение адекватных лекарственных схем из комплекса препаратов «сосудистого» действия и составление перспективных программ лечения диабетических ангиопатий в соответствии с разработанной нами схемой лечебно-диагностического поиска.

11. Последовательное применение программы «сосудистой» терапии с одномоментным использованием одного препарата «сосудистого» действия, эффективно только при легких степенях выраженности микроциркуляторных нарушений.

12. Инсулинотерапия не оказывает влияния на тип и вариант микроциркуляторных нарушений, однако, технология получения инсулиновых препаратов и уровень их очищенности снижают степень выраженности микроваскулярных изменений.

13. Пероральная сахароснижающая терапия не изменяет характер расстройств внутрисосудистой микроциркуляции, однако, каждая из лекарственных групп влияет на степень выраженности тех или иных микроциркуляторных показателей.

14. Использование в комплексном лечении больных СД разработанной нами интегральной схемы в составлении перспективных программ по медикаментозной

коррекции микроциркуляторных нарушений достоверно замедляет развитие ДА и снижает частоту связанных с ними осложнений (табл. 8).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для адекватной оценки влияния «хронической» гаиергликемии, как одного из плазменных факторов внутрисосудистой микроциркуляции, целесообразно расчитывать усреднмгаые (среднемесячные и среднегодовые) се значения с определением степени декомпенсации УО.

2. При наличии кетонемии и ацидоза также целесообразно определение степени кетоацидотического состояния с использованием четко определенных критериев дополненной нами классификации (табл. 1а).

3. Определение ЛОС в моче у больных СД может служить точным и информативным диагностическим тестом кетоацидотического состояния как альтернатива методу оценки кетоновых тел в крови (рис.1).

4. Рекомендовано обязательное комплексное исследование плазменно-клеточ-ных показателей внутрисосудистой микроциркуляции с определением типа и варианта выявленных изменений (на основе разработанной нами клинической классификации микроциркуляторных нарушений).

5. По аналогии с гипергликемией, следует оценивать степень микроциркуляторных расстройств по четко определенным критериям для каждого из изучаемых показателей.

6. Для адекватной и эффективной медикаментозной коррекции выявленных микроциркуляторных нарушений необходимо использование предложенной нами интегральной схемы лечебно-диагностического поиска (рис.7) с составлением индивидуальной программы «сосудистой» терапии для каждого больного.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. К механизму нарушений микроциркуляции при сахарном диабете // Ж. "Вестник АМН СССР". 1983, №2, с. 56-61 /В.Г.Спесивцева, Г.А. Голубятникова, Ю.Г. Елизаров, Л.И.Князева, Н.П.Подгорная, Г.А.Соколовский, Ю.С.Серегин,

A.Б.Косырев/.

2. Медикаментозные пути коррекции нарушений микроциркуляции при сахарном диабете // Методические рекомендации совм. с институтом Краевой патологии Казахской ССР. 1984, с. 1-24 /Г.А.Голубятникова, Ж.Абылаев, Е.У.Тулемисов/.

3. Влияние липостабила форте на липидный обмен и микроциркуляцию у больных сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца // Научные труды симпозиума "Гиперлипопротеинемия как фактор риска и терапия "эссенциальными" фосфолипидами". Москва, 1984 /В.Г.Спесивцева, В.И.Калмыкова, Г. А.Голубятникова/.

4. Применение изомоната в лечении больных ИБС // Фармакологический Комитет. Отчет о клиническом исследовании. Москва, 1985 / В.Г.Спесивцева, Д.З.Рахимова/.

5. Памятка больному сахарным диабетом // Москва, 1985 /Г.А.Голубятникова,

B.М.Бархатова, И.А.Рогунова/.

6. Клиническая оценка действия монокомпонентных инсулинов на гемореологические и иммунологические показатели у больных сахарным диабетом 1 типа // Материалы Международного симпозиума на тему: "Современные аспекты инсулинотерапии". Москва, 1985 /В.Г.Спесивцева, В.И.Покрышкин, В.Н.Анисимова/.

7. Влияние предиана на углеводный обмен и микроциркуляцию у больных сахарным диабетом // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании. Москва, 1985 /В.Г.Спесивцева, Г.А.Голубятникова/.

8. Гиполипидемическая терапия в комплексном лечении сахарного диабета //Сб. Трудов МОНИКИ "Вопросы эндокринологии". Москва, 1986 /Г.А.Голубятникова, М.Г.Жуматова, Балид Баг

9. Влияние глюренорма на свертывающую систему крови и показатели функции почек у больных сахарным диабетом // Материалы Международного симпозиума "Новые возможности лечения сахарного диабета (препарат глюренорм)". Москва, 1986 /В.Г.Спесивцева, Г.Г.Мамаева, М.М.Михайлова/.

10.Показатели микроциркуляции при лечении больных сахарным диабетом монокомпонентными инеулинами // Сб. Трудов Ижевского мед. института. Ижевск, 1986 /Г.А.Голубятникова, Сувда Жунайн/

1!. К вопросу о медикаментозной коррекции липидных и гемореологических нарушений у больных сахарным диабетом в сочетании с ишемической болезнью сердца // Материалы Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы профилактики, диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний". Москва, 1986 /Сувда Жунайн/.

12. Коррекция нарушений микроциркуляции при сахарном диабете // В кн. "Проблемы сахарного диабета". Гурьев, 1986, с. 140 /В.Г.Спесивцева, Ж.А.Абылаев, Г.А.Голубятникова, И.М.Кахновский, Е.Ч.Тулемисов, Г.П.Титова, С.И.Перенхова/.

13. Гиполипидемическая терапия у больных сахарным диабетом // Сб. Трудов МОНИКИ. Москва, 1986/Г.А.Голубятникова/.

14. Микроциркуляторные нарушения и их медикаментозная коррекция у больных сахарным диабетом // Конкурс им. С.П. Боткина на лучшую клиническую работу молодых ученых и специалистов I ММИ им. И.М.Сеченова. Москва, 1986 /Т.В.Королева (лауреат III степени)/.

15. Никоретт — как средство борьбы с курением // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании. Москва, 1986/В.Г.Спесивцева/.

16. Применение новых видов высокоочищенных инсулинов в лечении больных сахарным диабетом // Тульская областная конференция "Достижения технического прогресса в практическом здравоохранении". Тезисы доклада. Тула, 1987 /В.Г.Спесивцева, Г.Г.Мамаева, Г.А.Голубятникова/.

17. Эхокардиография в комплексном исследовании состояния сердца у больных сахарным диабетом // Сб. трудов МОНИКИ "Вопросы эндокринологии". Москва, 1987, с. 147-150 /Г.А.Голубятникова, В.М.Настенко, З.С.Маркина, Сувда Жунайн.

18. Влияние препаратов сульфонилмочевины II генерации на микроциркуляторный гемостаз у больных сахарным диабетом // Сб. трудов МОНИКИ "Вопросы эндокринологии". Москва, 1987/В.М.Бархатова.

19. Применение изонити у больных сахарным диабетом и в сочетании с ИБС // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1987 /В.Г.Спесивцева, Г.А.Голубятникова.

20. Влияние пысокоочищенных инсулинов на гемореологические и иммунологические показатели у больных сахарным диабетом I типа // Ж. "Терапевтический архив" №11, 1987 /В.Г.Спесивцева, В.И.Покрышкин, Д.В.Бслокриницкий, Г.Г.Мамаева, Г.А.Голубятникова, Л.А.Берестов, В.Н.Анисимова/.

21. Применение минидиаба и сравнительная оценка его влияния на микроциркуляцию у больных сахарным диабетом инсулинопезависимого типа // Ж. "Проблемы

эндокринологии" №6, 1987 /В.Г.Спесивцева, Г.А.Голубятникова, В.И.Покрышкин, В.Н.Анисимова, В.М.Боархатова/.

22. Нарушения микроциркуляции и принципы медикаментозной коррекции при ишемической болезни в сочетании с сахарным диабетом /Материалы Республиканского съезда кардиологов Украины. 1988 /Г.А.Голубятникова, Н.Е.Гайдамакина, Г.П.Титова/.

23. Сравнительная оценка терапевтической эффективности локсиума (СФРЮ) и добезилата кальция (СССР) II Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1988 /В.Г.Спесивцева, Г.А.Голубятникова, М.А. Калинкина/.

24. Функционально-морфологические изменения экзокринной части поджелудочной железы у больных сахарным диабетом // Материалы 1 Республиканской научной конференции гастроэнтерологов Молдавии. Кишинев, 1988 /В.Г.Спесивцева,

A.Г.Семичастнова, В.М.Махов/.

25. Диагностическая значимость исследования показателей липидного обмена и состояния внутрисосудистой микроциркуляции у больных // Ж. "Терапевтический архив" №7, 1988 /Г.А.Голубятникова, В.И.Калмыкова, Сувда Жунайн, В.Ф.Настенко, З.В.Маркина/.

26. История кафедры внутренних болезней №1 2-го лечебного факультета // В кн. "Исторический очерк" к 225-летию со дня основания I ММИ. Москва, 1988 /И.М.Кахновский, В.И.Калмыкова/.

27. Диагностика ИБС у больных сахарным диабетом с использованием эхокардиографии // Сб. трудов МОНИКИ "Вопросы эндокринологии". Москва, 1988, с. 147-150 /Г.А.Голубятникова, В.Ф.Настенко, З.С.Маркова, В.И.Бархатова/.

28. Сравнительная оценка терапевтической эффективности рутина и рутина-Ф И Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1988 /

B.Г.Спесивцева/.

29. Некоторые показатели внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза, при сахарном диабете, возможности медикаментозной коррекции // Материалы IV Всесоюзной конференции "Противотромботическая терапия в клинической практике". Ялта.Х. 1989 /Г.А.Голубятникова, Л.И.Князева/.

30. Влияние различных видов инсулиновых препаратов на состояние микроциркуляции у больных 1 типом сахарного диабета // III Всесоюзный съезд эндокринологов. Тезисы докладов. "Медицина" УзССР, 1989, с.233 /И.М.Кахновский, Г.А.Голубятникова/.

31. Газохроматографическое изучение состава летучих компонентов биологических жидкостей // Ж. "Лабораторное дело". 1989, с. 211 /Т.Н.Инглнк, Б.А.Руденко, И.М.Кахновский/.

32. Влияние ГБО на ряд показателей внутрисосудистой микроциркуляции при сахарном диабете // IV Симпозиум по гипербарической оксигенации. Тезисы докладов.X. 1989. Москва, с. 105-106 / И.М.Кахновский, Г.А.Голубятникова/.

33. Некоторые показатели внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза при сахарном диабете, возможности медикаментозной коррекции // IV Всесоюзная конференция "Противотромботическая терапия в клинической практике". Ялта.Х. 1989 /И.М.Кахновский, Г.А.Голубятникова/.

34. Влияние человеческих инсулинов на показатели у больных сахарным диабетом I типа // XXV Международная конференция в Чехословакии. "Диабетологическая неделя". Дубна. Сборник тезисов. 1989, с. 41 /И.М.Кахновский, Г.А.Голубятникова/.

35. Особенности микроциркуляторных нарушений у больных с диабетическим кетоацидозом // В кн. "Вопросы эндокринологии". Сб. трудов МОНИКИ. Москва, 1989, с. 92-101 /И.М.Кахновский/.

36. Клиническая оценка глюренорма в лечении больных сахарным диабетом // Югославский симпозиум по диабету. Сб. трудов Постер №25, май, 1989 /И.М.Кахновский, Г.А.Голубятникова/.

37. Применение димефосфона в лечении больных с диабетическим кетоацидозом // В кн. "Актуальные вопросы эндокринологии". Алма-Ата, 1989 /И.М.Кахновский/.

38. Применение гевилона в лечении больных сахарным диабетом и ИБС // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1989 / И.М.Кахновский, В.И.Калмыкова/.

39. Сравнительная оценка монокомпонентных свиных и говяжих монокомпонентных инсулинов фирмы "Галеника" // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1989/И.М.Кахновский/.

40. Безамидин в комплексной терапии больных сахарным диабетом // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1989 /И.М.Кахновский/.

41. Применение вапедрина в лечении больных сахарным диабетом и ИБС // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1989 /И.М.Кахновский, В.И.Калмыкова/.

42. Изодибут в лечении сахарного диабета // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1989/И.М.Кахновский/.

43. Клиническая оценка действия мирфазина при сахарном диабете // В кн. "Вопросы эндокринологии" Сб. трудов МОНИКИ. Москва, 1990, с. 165-168 /И.М.Кахновский, Г.А.Голубятникова, М.А.Калинкина, С.В.Фирсова/.

44. Влияние вапедрина на некоторые показатели микроциркуляции и липиды крови при сахарном диабете и ИБС // Материалы Международного симпозиума "Вапедрин в клинической практике". Москва, IV. 1990, с. 19—26 /И.М.Кахновский, В.И.Калмыкова, Г.А.Голубятникова/.

45. Сравнительная оценка мирфазина и арфазетина в лечении больных сахарным диабетом // Материалы Всесоюзной конференции молодых ученых и студентов. Москва, 1990 /И.М.Кахновский, М.А.Калинкина/.

46. Коррекция некоторых метаболических нарушений при сахарном диабете // Международный симпозиум по нарушению обмена. Италия, X, 1990 /И.М.Кахновский, Г.А.Голубятникова/.

47. Влияние леукомизина на некоторые показатели микроциркуляции у больных сахарным диабетом // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1990 /И.М.Кахновский/.

48. Оценка терапевтического действия глирофама в лечении сахарного диабета и ИБС // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1990 /И.М.Кахновский, В.И.Калмыкова/.

49. Применение человеческих инсулинов фирмы "Хехст" (ФРГ) при инсулинозависимом сахарном диабете II Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1990 /И.М.Кахновский, К.К.Мураховский/.

50. Концентрированные свиные инсулины фирмы "Элли Лилли" (США) в лечении сахарного диабета // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1990 /И.М.Кахновский, К.К.Мураховский, В.В.Скорнякова/.

51. Гуарем в комплексном лечении больных с нарушением углеводного обмена // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1990 /И.М.Кахновский/.

52. Клиническая оценка действия фрумила у больных с сердечно-сосудистой недостаточностью // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1990 /И.М.Кахновский, В.М.Лепешков, И.Г.Инаниашвили, В.А.Скорнякова/.

53. Некоторые показатели внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза при сахарном диабете, возможности медикаментозной коррекции // Материалы IV

Всесоюзной научной конференции "Промивотромботическая терапия в клинической практике". Москва, 1990, с.53 /Г.А.Голубятникова, Л.И.Князева/.

54. Клинико-морфологические особенности микроциркуляторной системы у больных сахарным диабетом // IV Всесоюзный съезд эндокринологов. Тезисы докладов, X. 1991 /И.М.Кахновский, Г.А.Голубятникова, Г.П.Титова/.

55. Применение бетаназе в лечении больных с инсулинонезависимым сахарным диабетом // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1991 /И.М.Кахновский/.

56. Отечественные монокомпонентные инсулины в клинической практике внутренних болезней // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1991 /И.М.Кахновский/.

57. Терапевтическая эффективность аксида в лечении язвенной болезни 12-ти п. к. и желудка // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1991. Контрактное исследование с фирмой "Элли Лилли" (США) /И.М.Кахновский, Л.С.Кузнецов/.

58. Клиническая оценка терапевтического действия глутрила в лечении сахарного диабета // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1991 /И.М.Кахновский/.

59. Г'линил, как гипогликемизирующее средство в лечении сахарного диабета // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1992 /И.М.Кахновский, Т.И.Делягина/.

60. Оптимальное время приема глюренорма // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1992/И.М.Кахновский/.

61. Применение гевилона в терапии больных сахарным диабетом в сочетании с ИБС // Сб. материалов Международного симпозиума по клиническому применению гевилона. Москва, IV. 1992, с. 14-15/И.М.Кахновский, В.И.Калмыкова/.

62. Сравнительный анализ терапевтической эффективности глюренорма с некоторыми препаратами сульфонипмочевины // Ж. "Эндокринология", ФРГ, 1992 /И.М.Кахновский, Г.А.Голубятникова, В.Н.Захарченко, С.М.Ларионов/.

63. Применение препарата низитадина в лечении язвенной болезни // Сб. трудов конференции "Развитие идей Василенко В.Х.". Москва, 1992, с. 71-73 /И.М.Кахновский, А.С.Кузнецов/.

64. О взаимодействии функционального состояния печени с микрососудистыми нарушениями при сахарном диабете // Тезисы конференции по гастроэнтерологии. Москва, I. 1993 /И.М.Кахновский/.

65. Комплексное исследование по профилактике и реабилитации больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, органов дыхания и пищеварения у рабочих МПО "Каучук" // Материалы НИС. Научный отчет. Москва, ММЛ им. И.М.Сеченова, I. 1993 /Р.С.Носов, А.В.Мамонов, А.С.Кузнецов/.

66. Комплексное изучение проблемных аспектов микрососудистых нарушений под влиянием традиционных методов лечения сахарного диабета II Заключительный отчет по ПИР. Москва, ММА им. И.М.Сеченова, I. 1993 /И.М.Кахновский/.

67. Влияние эссепциальных фосфолипидов на показатели внутрисосудистой микроциркуляции у больных сахарным диабетом // Сб. трудов Международного симпозиума "Эссенциальные фосфолипиды". Москва, 12.XI.1993, с. 10-11 /И.М.Кахновский, В.И.Калмыкова/.

68. Клиническая эффективность акарбозы у больных сахарным диабетом I и II типа // Контрактное исследование с фирмой "Байер", ФРГ. Москва, 1993 /И.М.Кахновский/.

69. Применение вапедрина у больных сахарным диабетом в сочетании с ИБС // Сб. материалов Международного симпозиума по гиполипидемическим средствам. Москва, XI. 1993 /И.М.Кахновский, В.И.Калмыкова/.

70. Двойное слепое перекрестное рандомизированное исследование акарбозы при сахарном диабете I и II типа II Фармакологический комитет. Москва, 1994 /И.М.Кахновский/.

71. Сравнительная оценка влияния глюренорма и некоторых препаратов сульфонилмочевины на некоторые показатели внутрисосудистой микроциркуляции при сахарном диабете II типа // Ж. "Проблемы эндокринологии" ЛИ, 1994 /И.М.Кахновский, В.Н.Захарченко, С.М.Ларионов/.

72. Влияние плазмафереза на некоторые иммунные показатели у больных сахарным диабетом // Материалы II Международного съезда по иммунорсабилитации. Дагомыс, 1994 /Г.А.Голубятникова, А.В.Мамонов, Г.К.Махнач/.

73. Акарбоза - новое средство в лечении сахарного диабета II типа // Ж. "Диабет-образ жизни". 1994, №3, с. 6-7 /И.М.Кахновский, Т.В.Королева/.

74. Клинический опыт применения плазмафереза в терапии диабетической полипейропатии // Ж. "Клиническая медицина". 1994, №4, с. 34-37 /Ф.Е.Горбачева, О.Е.Зиновьева, В.А.Парфенов/.

75. Акарбоза в лечении больных с Х-синдромом II Сборник тезисов Международного симпозиума по глюкобаю". Москва, 1994, с. 5 /И.М.Кахновский/.

16. Эффективность акарбозы в лечении сахарного диабета // Сборник тезисов Международного симпозиума по глкжобаго". Москва, 1994, с. 3 /И.М.Дедов, М.И.Балаболкин, А.С.Аметов, И.М.Кахновский/.

77. Клинический опыт применения акарбозы при сахарном диабете II типа // Сборник тезисов Международного симпозиума по акарбозе. 1994 /И.М.Кахновский/.

78. Коррекция иммунологических параметров у больных I типа сахарного диабета с помощью экстракорпоральных методов // Международный журнал иммунореабилитации. 1994, №1, с. 127 /Г.А.Голубятникова, А.В.Мамонов, З.О.Георгадзе/.

79. Применение акарбозы для лечения больных сахарным диабетом // Ж. "Тер. Архив". 1994, №10, с. 20-21 /М.И.Балаболкин, И.И.Дедов, А.С.Аметов, И.М.Кахновский/.

80. Клиническое изучение инсулинов ф. "Биобраз" // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1995/И.М.Кахновский/.

81. Применение шприц-ручек ф. "Хехан" в лечении больных диабетом // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1995 /И.М.Кахновский/.

82. Диабен в лечении больных II типом сахарного диабета // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1995 /И.М.Кахновский/.

83. Терапевтическая эффективность инсулинов ф. "Хеми-Берлин" // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1995/И.М.Кахновский/.

84. ГБО в комплексной терапии сахарного диабета // Сборник материалов Международного конгресса по атеросклерозу, диабету и ИБС. Стокгольм, IX. 1995 /И.М.Кахновский/.

85. Клиническая эффективность Тиро-4 в лечении первичного гипотиреоза // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1995 /И. М. Ках! ювекий/.

86. Коррекция нарушений внутрисосудистой микроциркуляции у больных сахарным диабетом с помощью ГБО // Сборник материалов Международной конференции по ГБО. Санкт-Петербург, 1995 /И.М.Кахновский/.

87. Клинический опыт применения ГБО в лечении больных сахарным диабетом // Материалы Международного симпозиума по проблемам лечения диабета, 1995 /И.М.Кахновский/.

88. Акарбоза в лечении инсулинонезависимого сахарного диабета // Сборник тезисов Международного симпозиума по метаболизму. Италия, Милан, 1996 /И.М.Кахновский/.

89. К вопросу о медикаментозной коррекции артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом // Материалы Всероссийской научной конференции "Артериальная гипертония и диабет". Москва, 1996, с. 37 /И.М.Кахновский/.

90. Тауфон в лечении сахарного диабета II типа // Фармакологический комитет. Отчет о клиническом исследовании, Москва, 1996/И.М.Кахновский/.

91. Клиническая оценка влияния изодибута на некоторые показатели микроциркуляции в комплексной терапии больных сахарным диабетом II Ж. "Клиническая медицина". 1996, №3, с. 56-58 /И.М.Кахновский, Г.А.Голубятникова, М.А.Калинкина/.

92. К вопросу о роли некоторых показателей лимфотока в патогенезе диабетических апгиопатий // Сборник тезисов Всероссийского съезда терапевтов. Тула, 1997 /И.М.Кахновский/.

93. Таурин в лечении сахарного диабета // Ж. "Клиническая фармакология и терапия", 1997 /И.М.Кахновский, В.Н.Захарченко, С.М.Ларионов/.

94. Влияние нового отечественного препарата тауфон на показатели внутрисосудистой микроциркуляции при сахарном диабете // Материалы 3-ей Всероссийской конференции "Проблемы лечения тромбозов, геморрагий и ДВС-синдрома". Москва, 1997.1V /И.М.Кахновский/.

95. Применение Мильгамма-100 для лечения диабетической нейропатии // Ж. "Клиническая фармакология и терапия". 1998, №1, с. 52-54 / М.И.Балаболкин, А.М.Мкртумян, Э.Р.Хасанова, И.М.Кахновский и др./.