Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клиническая значимость морфологических индексов при хронических болезнях печени у детей

На правахрукописи

Якушенко Сергей Михайлович

КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИНДЕКСОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЯХ ПЕЧЕНИ У

ДЕТЕЙ

14.00.09. - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2005

Работа выполнена в ГУ Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Б.С. Каганов

доктор медицинских наук, профессор А. Г. Талалаев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Ф.С. Харламова

доктор медицинских наук, профессор С.А. Клочков

Ведущая организация - Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Защита диссертации состоится Г. в^ Н часов

на заседании диссертационного совета Д.001.023.01 при ГУ Научный центр здоровья детей РАМН по адресу: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр здоровья детей РАМН Автореферат разослан

1^о-.ла005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

А. Г. Тимофеева

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

Хронические болезни печени занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваемости детского возраста (MJ. Alter, 1995; С. Marwick 1997; З.Г. Апросина, 1998; В.Ф. Учайкин, 1999; Н.И. Нисевич, 2001; Б.С. Каганов, 2002). Современная классификация хронических гепатитов (ХГ) оценивает хронический процесс в печени по совокупности этиологических, гистологических и клинико-биохимических критериев, что обусловливает необходимость комплексной оценки этих показателей при постановке клинического диагноза.

Однако клиническая картина и лабораторные показатели у больных ХГ не всегда позволяют определить тяжесть заболевания, а значит - принять решение о целесообразности и характере терапии. Большинство авторов указывает на большое диагностическое значение морфологического исследования, называя его «золотым стандартом» диагностики ХГ (В.В. Серов, 1996; М.М. Котович 1998; Ш. Шерлок, 1999). В последние годы клиническими морфологами разработаны методики, позволяющие оценить характер и распространенность морфологических изменений в ткани печени в цифровом эквиваленте. Широко распространено в клинической практике использование индексов гистологической активности Р.Г. Кноделля (R.G. Knodell, 1981), К. Айшека (К. Ishak, 1995), METAVIR (P. Bedossa, Т. Poynard, 1994) и Др.

В последнее время активно обсуждается вопрос о наличии корреляций между различными клинико-лабораторными и морфологическими показателями, а также о возможности использования существующих ассоциаций в клинической диагностике при ХГ. В ряде исследований при хроническом гепатите В (ХГВ) и С (ХГС) у взрослых пациентов найдена связь между такими лабораторными показателями, как АЛТ, <х2-глобулины, Y-глобулины, аполипопротеин А2, гиалуроновая кислота, с одной стороны, и индексами Кноделля и METAVIR - с другой (AJ. Stanley, 1996; S.G. Sheth, 1998; V.S. Wong, 1998; P. Walsh, 1999; RH. Anderson, 2000; Y. Murawaki, 2001). Были также выявлены взаимосвязи между показателями общего билирубина,

глутамилтранспептидазы, а2-глобулинов, с одной стороны, и выраженностью фиброза - с другой (Б. Imbeгt-Bismut, 2001; К.Р Муж, 2001).

Изучение клинико-морфологических корреляций и клинической значимости морфологических индексов позволит достоверно оценивать характер и выраженность морфологических изменений, а также прогнозировать характер поражения печени при невозможности проведения пункционной биопсии у детей с ХГ различной этиологии.

Цель исследования.

Изучить клиническую значимость морфологических индексов и характер клинико-морфологических корреляций при хронических болезнях печени у детей.

Задачи исследования.

1. Исследовать морфологические изменения в ткани печени при хронических гепатитах В и С, аутоиммунном гепатите и болезни Вильсона у детей.

2. Определить выраженность морфологических изменений в ткани печени при использовании полуколичественных индексов гистологической активности у детей с хроническими гепатитами различной этиологии.

3. Выявить корреляции между клинико-лабораторными данными и морфологическими индексами при хронических гепатитах В и С, аутоиммунном гепатите и болезни Вильсона в детском возрасте.

4. Изучить возможность прогностической оценки выраженности гистологической активности и фиброза в ткани печени на основе выявленных корреляций при хронических гепатитах у детей.

5. На основе полученных данных определить клиническую и диагностическую значимость морфологических индексов у детей с хроническими гепатитами различной этиологии

Научная новизна.

1. При сравнительной оценке изменений в ткани печени с использованием индексов Кноделля и Айшека у детей с хроническими гепатитами различной этиологии установлено, что выраженность перипортальных некрозов и фиброза при аутоиммунном гепатите (АИГ) достоверно выше, чем при хронических гепатитах В и С и болезни Вильсона

2. Показано, что при хроническом гепатите В у детей имеют место корреляции между показателями АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы, al-глобулинов, а2-глобулинов, с одной стороны, и уровнем гистологической активности по индексу Кноделля, с другой.

3. Установлено, что при хронических гепатитах В и С и аутоиммунном гепатите у детей существует связь между коэффициентом АЛТ/АСТ, содержанием тромбоцитов в крови и протромбиновым временем, с одной стороны, и выраженностью фиброза по индексу Кноделля, с другой.

Практическая значимость.

1. Подтверждена клиническая значимость полуколичественных индексов Кноделля и Айшека при определении степени гистологической активности и стадии процесса у детей с хроническими гепатитами В и С, аутоиммунным гепатитом и болезнью Вильсона.

2. Разработана формула, включающая показатели АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы,

-глобулинов, -глобулинов и позволяющая с высокой степенью вероятности (74%) прогностически оценить выраженность гистологической активности в ткани печени без проведения пункционной биопсии у детей с хроническим гепатитом В.

3. Показано, что использование классификационной шкалы Боначини у детей с хроническими гепатитами В и С и аутоиммунным гепатитом позволяет с высокой степенью вероятности (72%) оценить выраженность фиброза ткани печени без проведения пункционной биопсии при хроническом гепатите В и С, аутоиммунном гепатите и болезни Вильсона.

Внедрение результатов работы в практику.

Основные результаты исследования внедрены в клиническую практику НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН и Научно-практического центра детской гепатологии МЗ РФ, включены в материалы пособия для врачей «Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов В, С и Б у детей» МЗ РФ (2003), а также используются при проведении учебных циклов для ординаторов, аспирантов и врачей в центре последипломного обучения НЦЗД РАМН.

Основные положения диссертации доложены на VIII Конгрессе педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии» (Москва, 2003), научно-практических конференциях «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2003, 2004), II Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2003), IX Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2004)

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на им страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемои литературы, который содержит источников, из них

отечественных и иностранных авторов. Работа иллюстрирован;3.^таблицами и

рисунками.

Содержание работы Пациенты и методы исследования.

Работа выполнена в гепатологическом отделении (зав. отд. - проф. Б.С. Каганов) и пагологоанагомической лаборатории (зав. - проф. А.Г. Талалаев) НИИ Педиатрии (директор - академик РАМН М.Я. Студеникин) ГУ Научного центра здоровья детей РАМН (директор - академик РАМН A.A. Баранов).

Под нашим наблюдением находились 139 детей с хроническим гепатитом различной этиологии, из них 43 - с ХГВ, 42 - с ХГС, 30 - с АИГ, 24 - с болезнью Вильсона.

Из 43 больных с ХГВ мальчиков было 24, девочек - 19. Возраст детей при поступлении составил от 5 до 15 лет, средний возраст - 10,3 ± 3,1 лет. Предполагаемая длительность хронической ИВУ - инфекции составила от 1 года до 16 лет, в среднем -8,0 ±1,8 лет. До поступления в клинику ни один ребенок не получал противовирусную терапию (интерферон или ламивудин), гепатопротекторы и желчегонные препараты получали 23 пациента.

Среди 42 пациентов с ХГС было 27 мальчиков и 15 девочек. Возраст детей при поступлении составил от 1 года до 16 лет, средний возраст - 10,4 ± 2,9 лет. Предполагаемая длительность хронической ИСУ-инфекции составила от 1 года до 16 лет, в среднем - 7,7 ±1,6 лет. До поступления в клинику ни один ребенок не получал противовирусную терапию препаратами интерферона, 17 пациентов получали гепатопротекторы и желчегонные препараты.

Больных с АИГ было 28, из них мальчиков - 7, девочек - 21. Возраст детей при поступлении составил от 6 до 15 лет, средний возраст - 10,9 ± 2,2 лет. Продолжительность заболевания на начало обследования составила от 1 месяца до 8 лет, в среднем - 4,7 ± 2,3 лет. До поступления в гепатологическое отделение часть пациентов получали по месту жительства иммуносупрессивную терапию (18 больных -преднизолон в дозе от 10 до 60 мг/сут, из них - 3 в сочетании с азатиоприном в дозе 50 мг/сут), однако, данное лечение было нерегулярным и проводилось коротким курсом.

Среди 24 детей с болезнью Вильсона было 9 мальчиков и 15 девочек. Возраст пациентов был от 1 года до 16 лет, средний возраст составил 11,8 ± 2,4 лет. Длительное время трое детей наблюдались по месту жительства с диагнозом аутоиммунный гепатит, по поводу чего получали иммуносупрессивную терапию (преднизолон в дозе от 10 до 60 мг/сут).

Клиническое исследование крови проводили, соответственно, в клинико-гематологической лаборатории (зав. - проф. Д.А. Торубарова), биохимические исследования - в лаборатории клинической биохимии (зав. - проф. М.И. Баканов) НИИ педиатрии НЦЗД РАМН. Определение концентрации иммуноглобулинов классов А, М, G в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа в лаборатории иммунологии и молекулярной диагностики (зав. - проф. В.В. Ботвиньева) НИИ педиатрии НЦЗД РАМН. Маркеры вирусных гепатитов А, В, С определяли методом иммуноферментного анализа в лаборатории клинической вирусологии и серологической диагностики (зав - проф. Т.Б. Сенцова) НИИ педиатрии НЦЗД РАМН. Качественное и количественное определение ДНК HBV и РНК HCV методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводили в лаборатории молекулярной диагностики (зав. - проф. ГА. Шипулин) ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ. Определение аутоантител (ANA, AMA, SMA, anti-LKMl) в сыворотке крови проводили методом непрямой иммунофлюоресценции в лаборатории иммунологии (зав. - проф. А.И. Сперанский) НИИ ревматологии РАМН.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости осуществляли с использованием аппаратов Aloka SSD - 680 и SSD - 1700 в отделении ультразвуковой диагностики (зав. - проф. И.В. Дворяковский), эзофагогастродуоденоскопию проводили в отделении эндоскопии (зав - проф. П.Л. Щербаков) НИИ педиатрии НЦЗД РАМН.

Диагноз ХГВ устанавливали при выявлении у больного с клинической картиной ХГ в сыворотке крови маркеров вирусного гепатита В - HBsAg, HBeAg/анти-НВе и ДНК HBV в течение 6 месяцев и более. Диагноз ХГС устанавливали при выявлении на фоне клинической картины ХГ анти-HCV и РНК HCV в сыворотке крови в течение 6 месяцев и более.

АИГ диагностировали у больных с клиникой выраженного ХГ при наличии в сыворотке крови аутоантител (ANA, SMA, anti-LKMl), гипер-у-глобулинемии, значительного повышения активности трансаминаз и уровня IgG на фоне отсутствия маркеров вирусных гепатитов В и С, а также признаков нарушения обмена меди. Для диагностики «вероятного» или «определенного» АИГ использовали критерии балльной

8

системы диагностики, предложенной Международной группой по изучению АИГ (F.B. Bianchietal., 1998).

Диагноз болезни Вильсона устанавливали у детей с клинической картиной ХГ, а в ряде случаев - и поражения ЦНС, при выявлении в сыворотке крови низкого уровня церулоплазмина, повышения экскреции меди с мочой, наличия кольца Кайзера-Флейшера, отложения меди в ткани печени и соответствующих результатов генетических исследований.

Пункционная биопсия печени была произведена всем 139 пациентам с ХГ (д.м.н В.М. Сенякович) с применением иглы Сильвермана. Для морфологического исследования образец ткани печени фиксировали в 10% нейтральном растворе формалина и заливали в парафин по общепринятой методике. Срезы ткани печени толщиной 4-6 мкм подвергали дальнейшей обработке в зависимости от выбранного метода исследования. Для дифференцировки структуры ткани использовали окраску с применением гематоксилин-эозина, выявление коллагеновых структур проводили с использованием окрашивания по Ван-Гизону. Включения меди определяли при окрашивании рубеановой кислотой. Идентификацию гликопротеиновых структур осуществляли с помощью ШИК-реакции.

Наряду с качественной характеристикой структурных изменений ткани печени нами были использованы полуколичественные системы Кноделля и Айшека, которые дают интегрированную оценку выраженности в баллах основным показателям гистологической активности (перипортальный некроз, включая мостовидный некроз, внутридольковый фокальный некроз и дистрофия гспатоцитов, воспалительная инфильтрация в портальных трактах) гистологической стадии процесса (выраженность фиброза, развитие цирроза) (табл. 1,2).

При анализе результатов учитывалось, что индекс гистологической активности (без учета фиброза) от 1 до 3 баллов соответствует минимальной воспалительной активности, от 4 до 8 баллов - низкой, от 9 до 12 баллов - умеренной, от 13 до 18 баллов - высокой воспалительной активности (Ш. Шерлок 1999).

Таблица 1

Индекс гистологической активности Р.Г. Кноделля (К.О КпосЪП, 1981)

Пери портальный ± мостов ид ный некроз Баллы Внутридольковый фокальный некроз и дистрофия гепатоцктов Баллы Воспалительный инфильтрат в портальных трактах Баллы Фиброз Баллы

Нет 0 Нет 0 Нет портального воспаления 0 Нет фиброза 0

Слабо выраженные ступенчатые некрозы 1 Слабо выраженные некрозы (ацидофильные тельца, баллонная дегенерация, рассыпанные фокусы гепатоцеллюлярных некрозов менее, чем в 1/3 долек или узлов) 1 Слабо выраженное воспаление (единичные воспалительные клетки менее чем в 1/3 портальных трактов) 1 Расширение портальных трактов за счет фиброза 1

Умеренно выраженные ступенчатые некрозы захваты вающие менее 50% портальных трактов 3 Умеренно выраженные некрозы, захватывающие 1/3-2/3 долек или узлов 3 Умеренно выраженное воспаление (воспалительные клетки в 1/3-2/3 портальных трактов) 3 Мостовидный фиброз (порто-портальные и портоцентральные септы) 3

Выраженные ступенчатые некрозы, захватывающие более 50% портальных трактов 4 Выраженные некрозы, захватывающие >2/3 долек или узлов 4 Выраженное воспаление (плотно заполненные воспалительными клетками > 2/3 портальных трактов) 4 Цирроз 4

Умеренно выраженные ступенчатые + мостовидные некрозы 5

Выраженные ступенчатые + мостовидные некрозы 6

Му п ьтил об) л ярн ые некрозы 10

Всего баллов = 22

При прогнозировании выраженности фиброза ткани печени мы использовали классификационную счетную шкалу М. Боначини, учитывающую такие параметры, как количество тромбоцитов в крови, протромбиновое время и соотношение активности АЛТ/АСТ (табл. 3). Диапазон общей оценки всех параметров составляет 0-11 баллов. У пациентов с количеством баллов более 7 предполагается наличие выраженного фиброза

или цирроза печени, если же количество баллов менее 5 - наличие минимально выраженного фиброза или его отсутствие.

Таблица 2

Индекс гистологической активности К. Айшека (К. ЬИак, 1995)

Перипортал ьный или перисепталыный интерстицияльный гепатит (А) Баллы Ступенчатый некроз (В) Баллы Фокальный некроз, апоптоз, фокальное воспаление (С) Баллы Портальное воспаление (И) Баллы

Отсутствует 0 Отсутствует 0 Отсутствует 0 Отсутствует 0

Минимальный 1 Фокальные сливные некрозы 1 Один фокус в10х объективе 1 Минимальное в отдельных или всех портальных полях 1

Минимальный/ умеренный 2 Некроз зоны 3 в некоторых полях 2 Два-четыре фокуса в 10х объективе 2 Умеренное в отдельных или всех портальных полях 2

Умеренный 3 Некроз зоны 3 в большинстве полей 3 5-10 фокусов в 10х объективе 3 Умеренное или выраженное во всех портальных полях 3

Выраженный 4 Некроз зоны 3 + единичные порто-центральные мостовидные некрозы 4 Более 10 фокусов в Юх объективе 4 Выраженное во всех портальных полях 4

Некроз зоны 3 + множественные порто-центральные мостовидные некрозы 5

Панаиинарные или мультиацинарные некрозы 6

Всего баллов = 18

Таблица 3

Классификационная счетная шкала М. Боначини (М. Вопаит, 1997)

Лабораторный параметр Баллы

0 1 2 3 4 5 6

Протромбиновое время (мин.) <1,1 1,1-1,4 >1,4 - - - -

Соотношение активности АЛТ/АСТ >1,7 1,2-1,7 0,6-1,19 <0,6 - - -

Тромбоциты 1 ООО/мм3 >340 280-340 220-279 160-219 100-159 40-99 <40

Для проведения данных расчетов нами производился пересчет протромбинового индекса в протромбиновое время с использованием кривых разведения (Б.Ф. Архипов, 1982).

В ходе математических расчетов был использован пакет прикладных программ '^аИ^са" 6.О. Оценку данных выборки проводили с вычислением среднего арифметического значения (М), среднеквадратичного (стандартного) отклонения (8Б). Для выявления взаимосвязей между клиническими и морфологическими данными применяли параметрический корреляционный метод Пирсона, где направление и сила связи оцениваются при помощи коэффициента корреляции (г). Корреляция представляет собой меру зависимости двух переменных и определяет степень, с которой значения двух переменных "пропорциональны" друг другу. Коэффициенты корреляции изменяются в пределах от -1.00 до +1.00; значение -1.00 говорит о том, что переменные имеют строгую отрицательную корреляцию, значение +1.00 означает, что переменные имеют строгую положительную корреляцию, значение 0.00 означает отсутствие корреляции.

Если в ходе корреляционного анализа выявлялись несколько признаков, у которых была установлена связь с исследуемым признаком, то мы применяли многофакторные методы исследования. Одним из многофакторных методов исследования является регрессионный анализ. Общее назначение множественной регрессии состоит в анализе связи между несколькими независимыми переменными и зависимой переменной.

Общая статистическая обработка полученных нами данных проводилась на кафедре математической статистики физико-математического факультета Кабардино-Балкарского государственного университета (зав. кафедрой - доктор матем. наук Ошхунов М. М).

Результаты исследований

Морфологическая картина при ХГВ, ХГС, АИГ и болезни Вильсона у ряда пациентов характеризовалась наличием схожих изменений. Перипортальные тракты были расширены за счет воспалительной инфильтрации лимфоцитами и плазматическими клетками. В отдельных случаях встречались гигантские многоядерные

клетки, часто наблюдались фокальные некрозы, пролиферация желчных протоков. Выраженность соединительной ткани варьировала от минимальной (при ХГВ и ХГС) до цирроза у больных с АИГ и болезнью Вильсона.

У части (16,2%) больных ХГВ наблюдались признаки баллонной и жировой дистрофии, цитоплазма гепатоцитов имела вид "матового стекла". Пограничная пластинка гепатоцитов на границе портальной зоны была не повреждена в большинстве (64,8%) случаев. Пролиферация желчных протоков в портальных трактах отсутствовала или была незначительной.

При ХГС жировая дистрофия гепатоцитов отмечалась в 9,5%, баллонная - в 4,7% случаев. У 11,9% пациентов установлено расширение синусоидов с гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов и эндотелия синусоидов, а также скопление лимфоцитов и макрофагов в перисинусоидальных пространствах.

При АИГ отмечалась выраженная инфильтрация в портальной и перипортальной зоне. У трети больных выявлено большое количество плазматических клеток. Часто обнаруживались большие баллонообразные клетки. При болезни Вильсона в пунктате выявляли баллонную дистрофию и многоядерные клетки печени, скопление меди, у 8,3% пациентов определялась жировая инфильтрация гепатоцитов.

У всех детей с ХГ нами была проведена оценка гистологической активности и выраженности фиброза с использованием индексов Кноделля и Айшека. Исследование гистологических изменений по индексу Кноделля среди 43 пациентов с ХГВ выявило минимальную степень гистологической активности у 12 (27,9%) пациентов, низкую у 27 (62,8%), умеренную - у 4 (9,3%) детей. При исследовании гистологических изменений по индексу Айшека минимальная степень гистологической активности была выявлена у 11 (25,6%), низкая степень активности - у 31 (72,1%), умеренная - у 1 (2,3%) больного. Высокая степень активности по индексам Кноделля и Айшека не выявлялась в группе детей с ХГВ.

При оценке выраженности фиброза по индексу Кноделля у 5 (11,7%) пациентов не было выявлено гистологических признаков фиброза в ткани печени, у большей части больных (26 или 60,4%) встречались признаки минимального фиброза, выраженный

фиброз был выявлен у 12 (27,9%) больных ХГВ Морфологические признаки цирроза печени у детей с ХГВ не были выявлены в ходе настоящего исследования

Среди 42 пациентов с ХГС минимальная степень гистологической активности по индексу Кноделля была определена у 17 (40,5%), низкая - у 21 (50%), умеренная - у 4 (9,5%) пациентов Высокая степень активности не бьла обнаружена ни в одном случае Оценка гистологической активности по индексу Айшека выявила минимальную степень активности у 16 (38,2%), низкую - у 26 (61,8%) пациентов Признаки умеренной и высокой степени гистологической активности не были обнаружены у детей с ХГС

При оценке выраженности фиброза по индексу Кноделля у 7 (16,7%) пациентов не было выявлено признаков, подтверждающих наличие фиброза в ткани печени Минимальный фиброз был подтвержден у 23 (54,7 %), а выраженный фиброз - у 12 (28,6%) детей Морфологические признаки цирроза печени в группе детей с ХГС не были обнаружены

Выявленное нами отсутствие морфологических признаков цирроза печени среди детей с ХГВ и ХГС является закономерным и соответствует существующим представлениям о том, что хроническая ИВУ- и ИСУ-инфекция в детском и подростковом возрасте редко сопровождается формированием цирроза печени По данным ряда авторов, частота цирроза печени при ХГВ у детей не превышает 1-3% (Б С Каганов, 1991, А Б Галич, 2004), а при ХГС у детей находится в пределах 1-10% (В Ф Учайкин, 1999, И И Орлова, 2004)

При оценке морфологических изменений по индексу Кноделя в группе из 30 больных АИГ минимальная степень гистологической активности была определена у 7 (23,4%), низкая - у 13 (43,4%), умеренная - у 5 (16,6%), высокая - у 5 (16,6%) больных Оценка по индексу Айшека выявила минимальную степень активности у 6 (20%), низкую степень активности - у 11 (36,6%), умеренную - у 6 (20%) и высокую степень активности - у 7 (23,4%) пациентов При оценке выраженности фиброза по индексу Кноделля минимальный фиброз был обнаружен у 8 (28,6%), а выраженный фиброз - у 11 (39,2%) детей с АИГ Морфологические признаки цирроза печени были выявлены у 9 (32,2%) больных АИГ

При оценке выраженности гистологической активности с использованием индекса Кноделля среди 24 детей с болезнью Вильсона оказалось, что минимальная степень гистопогической активности была у 9 (37,5%), низкая - у 6 (25%), умеренная - у 1 (4,2%) пациента В данной группе пациентов не были выявлены изменения, характерные для высокой степени гистологической активности Изменения в ткани печени при оценке по индексу Айшека, характеризовались наличием минимальной степени активности у 9 (37,5%), низкой - у 7 (29,2%) пациентов, умеренной - у 1 (4,2%) ребенка Признаки гистологической активности, при оценке по индексам Кноделля и Айшека, отсутствовали у 8 (36,4%) и 7 (31,8%) больных соответственно Признаки фиброза отсутствовали у 7 (29,2%) пациентов, минимальный фиброз был подтвержден у 4 (16,7%), выраженный фиброз - у 10 (41,6%) детей с болезнью Вильсона Морфологические признаки цирроза бьли выявлены в 3 (12,5%) случаях

Говоря о частоте выявления морфологических признаков цирроза печени у пунктированных детей с ЛИГ и болезнью Вильсона, необходимо отмстить, что в данное исследование не вошли пациенты, у которых на фоне клинико-лабораторных признаков выраженного цирроза печени (гиперспленизм, портальная гипертензия) имелись противопоказания для проведения пункционной биопсии печени (снижение уровня тромбоцитов менее 50 х 109 и протромбинового индекса ниже 50%) По данным работ, проведенных ранее в нашей клинике, частота цирроза печени среди детей с АИГ составляет 77,8% (О С Гундобина, 2002), а среди детей с болезнью Вильсона - 47,5% (М Э Багаева, 2003)

Нами была проведена в сравнителыном аспекте оценка выраженности индекса гистологической активности Кноделля и его отдельных компонентов при ХГВ, ХГС, АИГ и болезни Вильсона

Установлено, что в среднем по группе гистологическая активность по Кноделлю, достоверно выше при АИГ (7,1 ± 4,2 балла), чем при ХГВ (4,5 ± 2,2 балла), ХГС (4,3 ± 2,7 балла) и болезни Вильсона (4,6 ± 2,4 балла) (табл 4)

Перипоргальные некрозы были более выражены при АИГ, чем при ХГВ, ХГС и болезни Вильсона (р < 0,05) Внутридольковые фокальные некрозы и дистрофия гепатоцитов были более выражены при болезни Вильсона и АИГ, чем при ХГС (р <

0,05). Воспалительная инфильтрация в портальных трактах имела одинаковую выраженность при ХГ различной этиологии (табл. 5).

Фиброз в ткани печени был достоверно более выраженным при АИГ, чем при ХГ иной этиологии (р < 0,05) (табл. 5), что можно объяснить большей выраженностью у больных АИГ перипортальных некрозов, включая мостовидные некрозы, в исходе которых и развивается соединительная ткань в печени.

Перипортальный некроз, включая мостовидные некрозы, наблюдался у 43,5% больных АИГ, что достоверно чаще, чем при ХГВ (11,1%), ХГС (11,0%) и болезни Вильсона (9,5%). Достоверных различий в частоте встречаемости внутридольковых фокальных некрозов и дистрофии гепатоцитов, а также воспалительного инфильтрата в портальных трактах выявлено не было (табл. 6). Выраженный фиброз и цирроз печени встречаются при АИГ значительно чаще (71,4%), чем при ХГС (28,6% больных), ХГВ (27,9% больных) и болезни Вильсона (54,1% больных).

Таблица 4

Индекс гистологической активности Кноделля (без учета фиброза) при ХГ различной этиологии

Степень активности ХГВ (п = 43) ХГС (п = 42) АИГ (п = 30) Болезнь Вильсона (п = 24)

1 2 3 4

М±ЭО М±БО М±8Б М±80

Нет - - - -

Минимальная 2,0 ±0,9 2,2 ±0,8 2,5 ±0,5 2,3 ±0,9

Низкая 4,9 ±1,1 4,5 ±1,3 6,8 ±0,9 5,6 ±0,7

Умеренная 9,5 ±0,8 9,9 ±1,0 11,0± 1,2 -

Высокая - - 15,7 ±1,8 -

Средняя активность по группе 4,5 ±2,2 4,3 ±2,7 7,1+4,2 4,6 ±2,4

Примечание: р3-р1, р3-р2, р3-р4< 0,05

Таблица 5

Выраженность различных компонентов индекса гистологической активности Кноделля

при ХГ у детей

Признак ХГВ п = 43 ХГС п = 42 АИГ п = 30 Болезнь Вильсона п = 24

1 2 3 4

Перипортальный некроз ± мостовидные некрозы* 0,96 ±1,1 0,76 ± 1,32 2,18 ±2,3 0,81 ±1,16

Внутридольковые фокальные некрозы и дистрофия гепатоцитов** 1,19 ±0,98 0,88 ± 1,0 1,54 ±1,18 1,12 ±1,2

Воспалительный инфильтрат в портальных трактах* 2,0 ±1,13 2,02 ±1,14 2,45 ± 1,05 1,88 ±1,26

Фиброз* 1,57+0,98 1,29 ±1,19 3,0 ±1,06 2,06+1,28

* " РЗ-1.РЗ- 2.Р 3-4 <0,05 **-рз-2,Р4.2<0,05 *** - р > 0,05

Таблица 6

Частота выявления различных компонентов индекса гистологической активности Кноделля при ХГ у детей

Категория ХГВ п = 43 ХГС п = 42 АИГ п = 30 Болезнь Вильсона п = 24

1 2 3 4

п % п % п % п %

Перипортальный некроз ± мостовидные некрозы* 5 11,1% 5 11,0% 12 43,5 % 5 11,0%

Внутридольковые фокальные некрозы и дистрофия гепатоцитов** 8 18,5% 5 11,0% 7 26,1% 5 11,0%

Воспалительный инфильтрат в портальных трактах** 21 48,2% 20 47,2% 18 65,2% 20 47,2%

Выраженный фиброз и цирроз* 12 27,9% 12 28,6% 20 71,4% 13 54,1%

* ■ РЗ-1. Р3 2.Р3 4 < 0,05 ** - р > 0,05

Обобщая полученные нами данные, можно говорить о том, что морфологические изменения при хронических гепатитах у детей характеризуются различной выраженностью гистологической активности и фиброза в зависимости от этиологии процесса, при ХГВ и ХГС отмечаются низкая гистологическая активность и минимальная выраженность фиброза, при болезни Вильсона преобладает низкая гистологическая активность на фоне выраженною фиброза, а при АИГ высокая гистологическая активность сочетается с выраженным фиброзом печени (табл. 7).

Таблица 7

Особенности морфологической картины при ХГ у детей

Нозология Воспалительная активность Фиброз

ХГВ Низкая Минимальный

ХГС Низкая Минимальный

АИГ Высокая Выраженный или цирроз

Болезнь Вильсона Низкая Выраженный или цирроз

Следующим этапом нашего исследования стал поиск значимых корреляций между клинико-лабораторными показателями и морфологическими индексами у детей с ХГ различной этиологии.

При ХГВ нам удалось выявить линейные корреляции между показателями АЛТ (r = 0,628, р = 0,04), ACT (r= 0,408, р = 0,04), щелочной фосфатазы (r= 0,42, р = 0,02), ctl-глобулинов (r= 0,237, р = 0,008), а2-глобулинов (r= 0,305, р = 0,05) и выраженностью гистологической активностью при оценке по индексу Кноделля. На рис. 1 представлена корреляционная прямая, отражающая связь между активностью АЛТ и индексом Кноделля у детей с ХГВ

Корреляции, выявленные нами для индекса Айшека, являлись аналогичными таковым для индекса Кноделля. Зависимость, выявленная между самими индексами (г

= 0,72, р = 0,0001), оценивается как сильная, что говорит о высокой сопоставимости индексов Кноделля и Айшека. Взаимосвязь с такими показателями, как билирубин, у -глутамилтранспептидаза, IgG, IgA, IgM, альбумин, В-глобулины, у -глобулины для индексов Кноделля и Айшека не была обнаружена.

Рисунок 1

Линейная корреляционная зависимость между уровнем АЛТ и индексом Кноделля

(г= 0,686, р = 0,005)

8 12

|

а Ю

I

о«-'-'-■-1-1-1-■---•-1-■-i-

О 20 40 60 80 100 120 140 160 160 200 220 240 260

АЛТ

Выявление при ХГВ нескольких показателей, линейно связанных с индексом Кноделля, обусловило возможность проведения многофакторного регрессионного анализа. При этом нами была установлена регрессионная связь между показателями АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы, а 1-глобулинов, а2-глобулинов, с одной стороны, и выраженностью гистологической активности по индексу Кноделля (R2 = 0,4213, р = 0,0025), с другой. Используя данные, полученные в ходе регрессионного анализа, нам удалось получить формулу для расчета вероятного уровня гистологической активности в ткани печени:

_ (0,04хАСТ) + (O.Olx АЛТ) + (0,001 х ЩФ) + (0,49х«1-гл) + (0,06ха2-гл)

где X - вероятный уровень гистологической активности в ткани печени, ACT -активность ACT в МЕ/л, АЛТ - активность АЛТ в МЕ/л, ЩФ - уровень щелочной

19

фосфатазы в МЕ/л, а1-гл. - содержание а 1-глобулинов в %, а2-гл. - содержание а2-глобулинов в %.

Результаты, полученные нами в ходе математических расчетов с учетом различной выраженности гистологической активности у детей с ХГВ показали, что минимальная гистологическая активность соответствует вероятному уровню гистологической активности от 0 до 0,8 Ед, низкая - вероятному уровню гистологической активности от 0,8 Ед до 1,5 Ед, умеренно выраженная активность - вероятному уровню гистологической активности от 1,5 Ед и выше. Диагностическая эффективность оценки выраженности гистологической активности с помощью формулы расчета составила 78%.

Можно полагать, что при невозможности проведения морфологического исследования у детей с ХГВ формула расчета вероятного уровня гистологической активности может быть использована для ориентировочной прогностической оценки степени гистологической активности в ткани печени.

Линейный корреляционный анализ не позволил выявить статистически достоверных связей между лабораторными показателями и степенью гистологической активности у наблюдаемых нами детей с ХГС, АИГ и болезнью Вильсона.

В результате статистической обработки данных нами были выявлены корреляции между коэффициентом АЛТ/АСТ, уровнем тромбоцитов, протромбиновым временем с одной стороны, и выраженностью фиброза, с другой при ХГВ, ХГС и АИГ (табл. 8).

У пациентов с болезнью Вильсона не было установлено достоверных корреляций между указанными лабораторными показателями и морфологическими показателями выраженности фиброза.

Данные закономерности между рядом лабораторных показателей и распространенностью фиброза, выявленные нами у детей с ХГВ, ХГС и АИГ, аналогичны взаимосвязям, установленным М. Боначини при построении классификационной шкалы, рассчитывающей вероятную выраженность фиброза на основе таких параметров, как уровень тромбоцитов в крови, протромбинового времени и коэффициента АЛТ/АСТ (М. Боначини 1997). С учетом вышесказанного, мы исследовали возможность прогностической оценки выраженности фиброза с использованием модифицированной шкалы Боначини у детей с ХГ различной этиологии.

Таблица 8

Корреляции между выраженностью фиброза и лабораторными показателями у детей с ХГ различной этиологии

Показатель ХГВ ХГС АИГ

г Р г Р г Р

Тромбоциты 0,276 0,03 0,301 0,04 0,31 0,003.

Протромбиновое время 0,301 0,034 0,549 0,001 0,45 0,02

Коэффициент АЛТ/АСТ 0,377 0,005 0,342 0,002 0,223 0,001

Примечание: г - коэффициент корреляции, р - уровень значимости

Полученные результаты показали, что при ХГВ и ХГС оценка по классификационной шкале Боначини от 1 до 5 баллов соответствует наличию минимального фиброза или его отсутствию, от 6 до 9 баллов - наличию выраженного фиброза. При АИГ оценка от 3 до 5 баллов соответствует минимальному фиброзу, от 6 до 10 баллов - выраженному фиброзу и циррозу. Диагностическая эффективность данного прогностического метода оценки выраженности фиброза у детей с ХГВ, ХГС и АИГ составила 72%

Можно говорить о том, что при невозможности проведения пункционной биопсии и соответственно - морфологического исследования печени расчет с использованием модифицированной шкалы Боначини позволяет прогнозировать выраженность фиброза, а, следовательно - и гистологическую стадию хронического процесса при ХГВ, ХГС и АИГ у детей.

Выводы

1. Морфологические изменения при хронических гепатитах В и С, аутоиммунном гепатите' и болезни Вильсона у детей характеризуется наличием гистологической активности и фиброза ткани печени, выраженность которых варьирует в зависимости от нозологической формы.

2. При оценке по индексу Кноделля у детей с ХГВ и ХГС преобладают минимальная/низкая (90,7% и 90,5% больных, соответственно) гистологическая активность, при минимальной выраженности фиброза печени (60,4% и 54,7% больных, соответственно). Выраженный фиброз без признаков цирроза печени выявляется при ХГВ в 27,9%, при ХГС - в 28,6% случаев.

3. При аутоиммунном гепатите у детей гистологические изменения в печени характеризуются наличием гистологической активности разной степени (минимальной - у 23,4%, низкой - у 43,4%, умеренной - у 16,6%, высокой - у 16,6% больных), а выраженность перипортальных некрозов и внутридольковых некрозов с дистрофией гепатоцитов достоверно выше, чем при ХГВ, ХГС и болезни Вильсона. У 28,6% пунктированных детей с аутоиммунным гепатитом выявляются минимальные фибротические изменения в ткани печени; выраженный фиброз (39,2%) и цирроз (32,2 %) встречаются значимо чаще, чем при хронических гепатитах иной этиологии.

4. Морфологические изменения при болезни Вильсона у детей характеризуются преобладанием минимальной (37,5%) и низкой (25%) гистологической активности. У 29,2% пациентов морфологические признаки фиброза отсутствуют, у 16,7% - имеют минимальную выраженность, у 41,6% больных имеет место выраженный фиброз. Гистологические признаки цирроза печени выявляются у 12,5% детей с болезнью Вильсона, имеющих показания к проведению пункционной биопсии печени.

5. Гистологические индексы Кноделля и Айшека являются клинически и диагностически значимыми, имеют сильную взаимозависимость (г= 0,72, р = 0,0001), могут широко использоваться при определении выраженности гистологической активности и распространенности фиброза в ткани печени при хроническом гепатите В и С, аутоиммунном гепатите и болезни Вильсона в детском возрасте.

6. При хроническом гепатите В у детей существует значимые корреляции между выраженностью гистологической активности, с одной стороны, и показателями АЛТ (r= 0,628), ACT (r= 0,408), щелочной фосфатазы (r= 0,42), al-глобулинов (r= 0,237), а2-глобулинов (r = 0,305), с другой. Предложенная на основе выявленных взаимосвязей формула расчета вероятного уровня гистологической активности может быть использована для прогностической оценки выраженности морфологических изменений при невозможности проведения пункционной биопсии печени у детей с хроническим гепатитом В.

7. При хронических гепатитах В и С и аутоиммунном гепатите у детей выявлена прямая связь между выраженностью фиброза, с одной стороны, и коэффициентом АЛТ/АСТ (r= 0,377, r= 0,342, r= 0,223, соответственно), уровнем тромбоцитов (r= 0,276, r= 0,301, r= 0,31, соответственно) и протромбиновым временем (r= 0,301, r= 0,549, r= 0,45, соответственно), с другой. Использование на основании выявленных корреляций модифицированной классификационной шкалы Боначини позволяет провести неинвазивную прогностическую оценку выраженности фиброза ткани печени у детей с хроническим гепатитом В и С и аутоиммунным гепатитом.

Практические рекомендации

1. При хронических гепатитах В и С и аутоиммунном гепатите и болезни Вильсона в детском возрасте для определения активности и стадии процесса необходимо проводить совокупную оценку клинико-лабораторных показателей и данных морфологического исследования с подсчетом индексов гистологической активности Кноделля и Айшека.

2. При невозможности проведения пункционной биопсии печени у детей с хроническим гепатитом В для прогностической оценки характера морфологической активности в ткани печени рекомендуется использование предложенной формулы, учитывающей показатели АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы, al-глобулинов,, а2 -глобулинов.

3. У детей с хроническими гепатитами В и С и аутоиммунным гепатитом для неинвазивной прогностической диагностики выраженности фиброза ткани печени рекомендуется использовать классификационную шкалу Боначини, включающую

показатели протромбинового времени, уровень тромбоцитов, коэффициента АЛТ/АСТ.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Багаева М.Э., Галич А.Б., Якушенко СМ. и др. Темпы формирования цирроза у детей с различными заболеваниями печени.// Вопросы современной педиатрии. - 2003. - том 2. - приложение №2. - С. 26.

2. Строкова Т.В., Галич А.Б., Якушенко СМ. и др. Ламивудин в течении ХГВ у детей.// Материалы VII конгресса педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии». - М. - 2003. - С. 25.

3. Якушенко СМ., Каганов Б.С., Талалаев А.Г. и др. Клинико-морфологические корреляции при хроническом гепатите С у детей.// Материалы Второго конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». - М. -2003. - С. 221-222.

4. Строкова Т.В., Галич А.Б., Якушенко СМ. и др. Опыт применения комбинированной схемы противовирусной терапии у детей с хроническим гепатитом В.// Материалы IX Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - М. - 2004. - С. 401402.

5. Галич А.Б., Строкова Т.В., Якушенко СМ. и др. Применение комбинированной схемы противовирусной терапии у детей с хроническим гепатитом В.// Материалы научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика, иммунотерапия, иммунокоррекция». - М. - 2004. - С. 18.

6. Колесов А.Г., Каганов Б.С., Якушенко СМ. и др. Содержание интерлейкинов и интерферонов на фоне проведения вакцинации против вирусных гепатитов А и В у детей с хроническим гепатитом СУ/ Материалы научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика, иммунотерапия, иммунокоррекция». - М. - 2004. - С. 43.

7. Строкова Т.В., Галич А.Б., Якушенко СМ. и др. Динамика цитокинов на фоне терапии ламивудином у детей с ХГВ.// Материалы научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика, иммунотерапия, иммунокоррекция». - М. - 2004. - С. 47.

8. Колесов А.Г., Каганов Б.С., Якушенко СМ. и др. Содержание интерлейкинов и

интерферонов на фоне проведения вакцинации против вирусных гепатитов у детей с гликогеновой болезнью.// Вопросы современной педиатрии. - 2004. - том 3. -приложение №3. - С. 48.

9. Орлова И.И., Строкова Т.В., Якушенко СМ и др. Оценка результатов интерферонотерапии у детей с хроническим гепатитом С// Вопросы современной педиатрии. - 2004. - том 3. - приложение №3. - С. 73.

10. Якушенко СМ., Каганов Б.С., Талалаев А.Г. и др. Прогнозирование степени морфологической активности при хроническом гепатите В у детей.// Вопросы современной педиатрии. - 2004. - том 3. - приложение №3. - С. 108-109.

П.Галич А.Б., Строкова Т.В., Якушенко СМ. и др. Применение комбинированной схемы противовирусной терапии у де1ей с хроническим гепатитом В.// Вопросы современной педиатрии. - 2004. - том 3. - №3. - С. 94-95.

12. Дворяковская Г.М., Дворяковский И.В., Якушенко СМ. Ультразвуковая диагностика хронического гепатита С у детей.// Ультразвуковая диагностика. - 2004. - №4. - С. 2431.

Принято к исполнению 04/02/2005 Исполнено 07/02/2005

Заказ № 582 Тираж 100 экз

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095) 747-64-70 (095) 318-40-68 www autoieferat ru

Хронические болезни печени занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваемости детского возраста (M.J. Alter, 1995; С. Marwick 1997; З.Г. Апросина, 1998; В.Ф. Учайкин, 1999; Н.И. Нисевич, 2001; Б.С. Каганов, 2002). Современная классификация хронических гепатитов (ХГ) оценивает хронический процесс в печени по совокупности этиологических, гистологических и клинико-биохимических критериев, что обусловливает необходимость комплексной оценки этих показателей при постановке клинического диагноза.

Однако клиническая картина и лабораторные показатели у больных ХГ не всегда позволяют определить тяжесть заболевания, а значит - принять решение о целесообразности и характере терапии. Большинство авторов указывает на большое диагностическое значение морфологического исследования, называя его «золотым стандартом» диагностики ХГ (В1В. Серов, 1996; М.М. Котович 1998; Ш. Шерлок, 1999). В последние годы клиническими морфологами разработаны методики, позволяющие оценить характер и распространенность морфологических изменений в ткани печени в цифровом эквиваленте. Широко распространено в клинической практике использование индексов гистологической активности Р.Г. Кноделля (R.G. Knodell, 1981), К. Айшека (К. Ishak, 1995), METAVIR (Р. Bedossa, Т. Poynard, 1994) и др.

В последнее время активно обсуждается вопрос о наличии корреляций между различными клинико-лабораторными и морфологическими показателями, а также о возможности использования существующих ассоциаций в клинической диагностике при ХГ. В ряде исследований при хроническом гепатите В (ХГВ) и С (ХГС) у взрослых пациентов найдена связь между такими лабораторными показателями, как AJ1T, а2-глобулины, у-глобулины, аполипопротеин А2, гиалуроновая кислота, с одной стороны, и индексами Кноделля и METAVIR - с другой (A.J. Stanley, 1996; S.G. Sheth, 1998; V.S. Wong, 1998; P. Walsh, 1999; F.H. Anderson, 2000; Y. Murawaki, 2001). Были также выявлены взаимосвязи между показателями общего билирубина, у-глутамилтранспептидазы, а2-глобулинов, с одной стороны, и выраженностью фиброза - с другой (F. Imbert-Bismut, 2001; R.P Myers, 2001).

Изучение клинико-морфологических корреляций и клинической значимости морфологических индексов позволит достоверно оценивать характер и выраженность морфологических изменений, а также прогнозировать характер поражения печени при невозможности проведения пункционной биопсии у детей с ХГ различной этиологии.

Цель исследования

Изучить клиническую значимость морфологических индексов и характер клинико-морфологических корреляций при хронических болезнях печени у детей.

Задачи исследования j

1. Исследовать морфологические изменения в ткани печени при хронических гепатитах В и С, аутоиммунном гепатите и болезни Вильсона у детей.

2. Определить выраженность морфологических изменений в ткани печени при использовании полуколичественных индексов гистологической активности у детей с хроническими гепатитами различной этиологии.

3. Выявить корреляции между клинико-лабораторными данными и морфологическими индексами при хронических гепатитах В и С, аутоиммунном гепатите и болезни Вильсона в детском возрасте.

4. Изучить возможность прогностической оценки выраженности гистологической активности и фиброза в ткани печени на основе выявленных корреляций при хронических гепатитах у детей.

5. На основе полученных данных определить клиническую и диагностическую значимость морфологических индексов у детей с хроническими гепатитами различной этиологии.

Научная новизна

1. При сравнительной оценке изменений в ткани печени с использованием индексов Кноделля и Айшека у детей с хроническими гепатитами различной этиологии установлено, что выраженность перипортальных некрозов и фиброза при аутоиммунном гепатите (АИГ) достоверно выше, чем при хронических гепатитах В и С и болезни Вильсона

2. Показано, что при хроническом гепатите В у детей имеют место корреляции между показателями AJIT, ACT, щелочной фосфатазы, al-глобулинов, а2-глобулинов, с одной стороны, и уровнем гистологической активности по индексу Кноделля, с другой.

3. Установлено, что при хронических гепатитах В и С и аутоиммунном гепатите у детей существует связь между коэффициентом АЛТ/АСТ, содержанием тромбоцитов в крови и протромбиновым временем, с одной стороны, и выраженностью фиброза по индексу Кноделля, с другой.

Практическая значимость

1. Подтверждена клиническая значимость полуколичественных индексов Кноделля и Айшека при определении степени гистологической активности и стадии процесса у детей с хроническими гепатитами В и С, аутоиммунным гепатитом и болезнью Вильсона.

2. Разработана формула, включающая показатели AJIT, ACT, щелочной фосфатазы, а 1-глобулинов, а2-глобулинов и позволяющая с высокой степенью вероятности (74%) прогностически оценить выраженность гистологической активности в ткани печени без проведения пункционной биопсии у детей с хроническим гепатитом В.

3. Показано, что использование классификационной шкалы Боначини у детей с хроническими гепатитами В и С и аутоиммунным гепатитом позволяет с высокой степенью вероятности (72%) оценить выраженность фиброза ткани печени без проведения пункционной биопсии при хроническом гепатите В и С, аутоиммунном гепатите и болезни Вильсона.

Выводы

1. Морфологические изменения при хронических гепатитах В и С, аутоиммунном гепатите и болезни Вильсона у детей характеризуется наличием гистологической активности и фиброза ткани печени, выраженность которых варьирует в зависимости от нозологической формы.

2. При оценке по индексу Кноделля у детей с ХГВ и ХГС преобладают минимальная/низкая (90,7% и 90,5% больных, соответственно) гистологическая активность, при минимальной выраженности фиброза печени (60,4% и 54,7% больных, соответственно). Выраженный фиброз без признаков цирроза печени выявляется при ХГВ в 27,9%, при ХГС - в 28,6% случаев.

3. При аутоиммунном гепатите у детей гистологические изменения в печени характеризуются наличием гистологической активности разной степени (минимальной - у 23,4%, низкой - у 43,4%, умеренной - у 16,6%, высокой - у 16,6% больных), а выраженность перипортальных некрозов и внутридольковых некрозов с дистрофией гепатоцитов достоверно выше, чем при ХГВ, ХГС и болезни Вильсона. У 28,6% пунктированных детей с аутоиммунным гепатитом выявляются минимальные фибротические изменения в ткани печени; выраженный фиброз (39,2%) и цирроз (32,2 %) встречаются значимо чаще, чем при хронических гепатитах иной этиологии.

4. Морфологические изменения при болезни Вильсона у детей характеризуются преобладанием минимальной (37,5%) и низкой (25%) гистологической активности. У 29,2% пациентов морфологические признаки фиброза отсутствуют, у 16,7% - имеют минимальную выраженность, у 41,6% больных имеет место выраженный фиброз.

Гистологические признаки цирроза печени выявляются у 12,5% детей с болезнью Вильсона, имеющих показания к проведению пункционной биопсии печени.

5. Гистологические индексы Кноделля и Айшека являются клинически и диагностически значимыми, имеют сильную взаимозависимость (г - 0,72, р = 0,0001), могут широко использоваться при определении выраженности гистологической активности и распространенности фиброза в ткани печени при хроническом гепатите В и С, аутоиммунном гепатите и болезни Вильсона в детском возрасте.

6. При хроническом гепатите В у детей существует значимые корреляции между выраженностью гистологической активности, с одной стороны, и показателями АЛТ (г = 0,628), ACT (г = 0,408), щелочной фосфатазы (г = 0,42), al-глобулинов (г = 0,237), а2-глобулинов (г = 0,305), с другой. Предложенная на основе выявленных взаимосвязей формула расчета вероятного уровня гистологической активности может быть использована для прогностической оценки выраженности морфологических изменений при невозможности проведения пункционной биопсии печени у детей с хроническим гепатитом В.

7. При хронических гепатитах В и С и аутоиммунном гепатите у детей выявлена прямая связь между выраженностью фиброза, с одной стороны, и коэффициентом АЛТ/АСТ (г = 0,377, г = 0,342, г = 0,223, соответственно), уровнем тромбоцитов (г = 0,276, г = 0,301, г = 0,31, соответственно) и протромбиновым временем (г = 0,301, г = 0,549, г = 0,45, соответственно), с другой. Использование на основании выявленных корреляций модифицированной классификационной шкалы Боначини позволяет провести неинвазивную прогностическую оценку выраженности фиброза ткани печени у детей с хроническим гепатитом В и С и аутоиммунным гепатитом.

Практические рекомендации

1. При хронических гепатитах В и С и аутоиммунном гепатите и болезни Вильсона в детском возрасте для определения активности и стадии процесса необходимо проводить совокупную оценку клинико-лабораторных показателей и данных морфологического исследования с подсчетом индексов гистологической активности Кноделля и Айшека.

2. При невозможности проведения пункционной биопсии печени у детей с хроническим гепатитом В для прогностической оценки характера морфологической активности в ткани печени рекомендуется использование предложенной формулы, учитывающей показатели АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы, а 1-глобулинов, а2-глобулинов.

3. У детей с хроническими гепатитами В и С и аутоиммунным гепатитом для неинвазивной прогностической диагностики выраженности фиброза ткани печени рекомендуется использовать классификационную шкалу Боначини, включающую показатели протромбинового времени, уровень тромбоцитов, коэффициента АЛТ/АСТ.