Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Особенности клинического течения и морфологических изменений при хроническом гепатите С у детей, инфицированных в раннем возрасте

На правах рукописи

005059503

КАРНАУХОВА Наталья Александровна

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ

И МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С У ДЕТЕЙ, ИНФИЦИРОВАННЫХ В РАННЕМ ВОЗРАСТЕ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертант! па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

16 Пай №

Москва-2013

005059503

Работа выполнена в Государственном бюджетном учрежден™ дополнительного профессионального образования «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Котович Марина Михайловна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России

Шамшева Ольга Васильевна

доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетологии НИИ питания РАМН Строкова Татьяна Викторовна

Ведущая организация: Научный центр здоровья детей РАМН

Защита состоится «_»_2013 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.02 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пи-рогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1.

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Наталья Павловна Котлукова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хронические болезни печени у детей являются актуальной проблемой здравоохранения, прежде всего, за счет распространенности гепатотропной вирусной инфекции и тяжелого клинического течения ряда процессов с исходом в цирроз; отсутствия высокоэффективных и доступных методов лечения (Учайкин В.Ф. с соавт., 2001; Молочкова О.В. с соавт., 2002; Майер К.П., 2004; Резне А.Р., 2010; Каганов Б.С., 2008; Bortolotti F., 2009). В раннем детском возрасте значение в исходе болезней печени помимо вирусных гепатитов В и С имеют инфекции, формирующие TORCH-сшщром, врожденные аномалии обмена веществ и пороки развития желчевыводящих путей (Малаховский Ю.Е. с соавт., 2005; Gregorio G.V. et al., 2001). Эпидемиологический процесс инфекции вируса гепатита С за последнее десятилетие претерпел ряд изменений. Это снижение показателей заболеваемости острой инфекцией и рост частоты первично хронических форм, что является прерогативой детского возраста (Шахгильдян И.В. с соавт., 2003; Кузин С.Н., 1998; Palumbo Е. 2009). На фоне снижения частоты передачи вируса гепатита С парентеральным путем, передача HCV от матери к ребенку приобретает все более решающую роль распространения инфекции в популяции (Narke-wicz M.R. et al., 2007; Palumbo Е., 2009).

Зарубежные и отечественные исследования, касающиеся проблемы хронической инфекции вируса гепатита С у детей, представлены немногочисленными работами с малым количеством наблюдений, особенно гистологических исследований (Резис А.Р., 2003; Каганов Б.С., 2008; Bortolotti F., 2009). Причем, клинические, лабораторные и морфологические особенности ХГС у детей раннего возраста не выделяются. Учитывая возможность спонтанной элиминации вируса у детей до 3 лет, многие исследователи не рекомендуют проводить противовирусную терапию в раннем возрасте (Yeung L.T., 2007). Эти рекомендации основаны на малом количестве наблюдений, где «благополучное» течение было представлено только клиническими и лабораторными показателями. В то же время перинатальная инфекция до 80% имеет хроническое течение с неизученными исходами, включающими тяжелые печеночные осложнения (Mohan Р. et al., 2007; Bortolotti F., 2009). Вероятно, это обусловлено более высокой скоростью формирования фиброза у маленьких детей, что может являться одним из основных показаний к противовирусной терапии (Monzon N., 2004; Goodman Z. et al., 2000). Лечение хронической инфекции вируса гепатита С у детей изучается, но и на сегодняшний день существует много спорных вопросов, касающихся в том числе и пациентов раннего возраста. Имеется перечень показаний и противопоказаний, прогностических факторов ответа на лечение, используемый для детей, где ранний возраст может трактоваться как относительное противопоказание для проведения противовирусной терапии, ввиду недостаточной изученности данного вопроса. Поэтом}' для определения соответствия показаниям к назначению

лечения необходимо изучение клинического течения, лабораторных показателей и гистологических признаков хронического гепатита С у детей, инфицированных в раннем возрасте. Вышеописанным проблемам и посвящена настоящая работа.

Цель исследования: Выделить клинические и морфологические особенности хронического гепатита С у детей раннего возраста для определения соответствия показаниям к назначению противовирусной терапии.

Задачи исследования:

1. Проанализировать распространенность инфекщга ВГС у беременных женщин в Республике Хакасия в сравнении с другими регионами РФ.

2. Изучить клинические, лабораторные и гистологические признаки перинатальной инфекции вируса гепатита С.

3. Представить сравнительную характеристику клинического течения и морфологии ХГС у детей раннего возраста в зависимости от пути инфицирования (перинатальный и не перинатальный).

4. Выделить особенности клинического течения и гистологических изменений в ткани печени при ХГС у детей в зависимости от возраста и пути инфицирования.

5. Определить показания к назначению противовирусной терапии у детей раннего возраста с инфекцией вируса гепатита С.

Научная новизна

Проанализирована распространенность анти-ВГС среди беременных женщин Республики Хакасия в сравнении с другими регионами России.

Впервые представлена клиническая и лабораторная харакгеристика детей, инфицированных ВГС перинатально, в сравнении с другими возрастными группами и путями инфицирования. Выделены клинические и морфологические особенности ХГС у детей раннего возраста.

На достаточном доказательном материале (79 ПБП, в том числе 36 у детей раннего возраста) впервые представлена сравнительная харакгеристика морфологических изменений (ИГА и фиброза) в зависимости от возраста и пути инфицирования.

Проведен корреляционный анализ между основными лабораторными симптомами (AJIT и ACT) и гистологическими изменения (ИГА и фиброзом), позволяющий дифференцированно подходить к выполнению инвазивной диагностической процедуры (Г1БП) у детей раннего возраста.

Установлено, что дети раннего возраста имеют лабораторные и гистологические показатели, соответствующие критериям назначения противовирусной терапии.

Практическая значимость

Определена интенсивность вовлечения в эпидемический процесс ВГС беременных женщин в Республике Хакасия, которая не имела отличий от других регионов РФ.

Представлена клиническая, лабораторная и морфологическая характеристика инфекции вируса гепатита С у детей раннего возраста в зависимости от пути инфицирования (перинатальный - не перинатальный), что, в определенных случаях, поможет практическим врачам в установлении диагноза.

Установлено, что ХГС у детей раннего возраста в 65% случаев представлен перинатальной инфекцией.

Показано, что практически у всех детей раннего возраста, инфицированных перинатально, выявлена активность AJIT и ACT в пределах минимальных и низких значений, что имеет прямую корелляционную связь с ИГА и фиброзом и в стандартных сшуациях не требует проведения биопсии печени. Длительность перинатальной инфекции (5-7 лег) приводит к стиханию биохимической активности и воспаления в ткани печени, но при этом фиброз выявляется у всех обследованных детей, в основном (у 45,4%) умеренно выраженный (F2). Следовательно, для установления степени активности процесса и стадии фиброза у детей старшего возраста с ХГС проведение биопсии печени целесообразно.

Установлено, что у детей раннего возраста не перинатальная инфекция ВГС протекает как первично хронический процесс с относительно острым дебютом, характеризующимся, в основном, низкой активностью AJIT и ACT, умеренным воспалением в ткани печени; легким (F1) и умеренным (F2) фиброзом у 58,3% и 25% детей соответственно.

Дети раннего возраста, несмотря на малый стаж инфекции, нуждаются в обсуждении вопроса о назначении противовирусной терапии, ввиду наличия степени фиброза в ткани печени (F2) сравнимой со старшими детьми, у которых значительно больший стаж болезни.

Положения, выносимые на защиту:

1. Распространенность антител к гепатиту С у беременных женщин Республики Хакасия сопоставима с показателями других регионов России.

2. Хроническая инфекция вируса гепатита С у 65% детей раннего возраста представлена перинатальной инфекцией. Характеризуется наличием у 33,3% детей отставания в физическом развитии; преимущественно минимальной биохимической активностью процесса. Гистологические изменения в ткани печени имеют место у всех детей с перинатальной инфекцией и представлены преимущественно низкой воспалительной активностью (у 66,6%), но умеренным и тяжелым фиброзом у 62,4 % больных. Повышение амино-трансфераз имеет прямую корреляционную связь с наличием морфологических изменений.

3. При не перинатальном пути инфицирования у детей раннего возраста отмечается преимущественно низкая активность процесса, умеренная воспалительная активность в ткани печени (у 83%), фиброз преимущественно легкий (58,3%) и умеренный (25%). Тяжелый фиброз верифицирован у 16,6% детей.

4. Дети раннего возраста имеют клинические и гистологические показания для проведения противовирусной терапии.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в работу педиатрических и детских инфекционных отделений многопрофильных больниц гг. Юга Кузбасса и Республики Хакасия. Материалы работы используются в лекциях и практических занятиях на сертификационных циклах общего усовершенствования врачей по специальностям «Педиатрия», «Инфекционные болезни».

Личное участие автора. Весь клинический материал собран, статистически обработан и проанализирован лично автором.

Апробация работы. Материалы диссертационного исследования доложены на Юбилейном XV Международном Конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей», г. Москва, 2008; VII Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцшгопрофилактики у детей», г. Москва, 2008; Межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии в акушерстве, гинекологии и педиатрии», г. Новосибирск, 2009; X Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием «Клинико-эпидемиологические и этно-экологичес-кие проблемы заболеваний органов пищеварения», г. Абакан, 2010; 14, 15-й межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы медицины», г. Абакан, 2011, 2012 гг.; заседании общества педиатров, г. Новокузнецк, 2012 г., XI Конгрессе детских инфекционистов «Педиа'фия и иифекции», г. Москва, 2012 г.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 13 научных работ. Из них: 4 статьи в рецензируемых журналах ВАК.

Объем п структура диссертации. Диссерт ация написана традиционным способом, изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора научной литературы, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. В работе представлено 27 таблиц, 5 рисунков. Указатель литературы содержит 98 отечественных и 97 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования. Работа выполнена на кафедре педиатрии с курсом неонаталогии ГБОУ ДПО «Новокузнецкий Государственный институт усовершенствования врачей» (зав. кафедрой, д.м.н., проф. Манеров Ф.К.).

Объектом исследования явились дети с ХГС в возрасте от 13,5 месяцев до 15 лет и беременные женщины, проживающие в Республике Хакасия и юге Кемеровской области. Согласно поставленным задачам, сбор информации осуществлялся в 2 этапа. На первом этапе работы изучалась частота встречаемости анти-ВГС беременных женщин в Республике Хакасия.

Объектом исследования выбраны беременные женщины в возрасте от 18 до 41 года (25,9±0,3 лет) со сроком гестацки от 8 до 30 недель. По результатам серологического обследования за период 2005-2011 гг. в женской консультации г. Абакана было обследовано 13913 беременных женщин, из них у 429 (3%) выявлены антитела к вирусу гепатита С. Частота распространенности антител к ВГС у беременных в Республике Хакасия (рис. 1) оказалась сопоставимой с другими регионами России и составила 3%.

Частота выявления антител к ВГС у беременных в РФ

Абакан Новокузнецк

Томская Череповец Санкт-^ Москва

6%

Рисунок 1- Частота выявления антител к ВГС у беременных в некоторых регионах РФ (в процентах).

Обследование методом Г1ЦР выполнено у 200 беременных (46,6%). Позитивный результат получен у 41 (20,5%), отрицательный - у 159 (79,5%) беременных соответственно. Вирусная нагрузка была определена у 38 (19%) женщин и в большинстве случаев (60,5%) определялась как низкая, преобладал 1Ь генотип вируса гепатита С.

На втором этапе работы изучались клинические и морфологические особенности ХГС у детей в зависимости от возраста (ранний - не ранний) и пути инфицирования (перинатальный - не перинатальный).

За период 2005-2011 гг. было проведено одномоментное ретроспективное и продольное проспективное исследование. Сбор информации осуществлялся в соматических стационарах гг. Новокузнецка и Абакана, куда направлялись больные с ХГС от участковых педиатров, инфекционистов и гастроэнтерологов. Дети направлялись по выявленному факту материнской инфекции без учета жалоб и клинико-лабораторных проявлений; при выявлении генатомегалии и/или спленомегалии или повышении аминотрансфераз при неизвестном анамнезе матери и случайно выявляемые пациенты, имеющие другие причины для обследования в педиатрическом стационаре.

Критериями включения в исследование являлись: подтвержденная инфекция ВГС у ребешса и мамы (наличие анти-ВГС, РНК ВГС и одинакового генотипа у ребенка и матери) в случае перинатального инфицирования; подтвержденная инфекция ВГС у ребенка (парентеральный анамнез, выявление

анти - ВГС, РНК ВГС на протяжении 6 месяцев); АЛТ/АСТ > нормальным значениям; возможность наблюдения за детьми не менее 6 месяцев; наличие контакта и информированного согласия родителей на проведение инвазивных процедур. Критериями исключения являлись: микст-инфекция другими ге-патотропными вирусами; наличие ТСЖСН-синдрома, ВИЧ-инфекции у ребенка; выявленные пороки развития ЖВП и врожденные нарушения метаболизма.

Диагноз хронического гепатита С устанавливали при наличии у больного воспалительного процесса в печени продолжительностью не менее 6 месяцев, подтвержденного выявлением характерных клинических симптомов, биохимических нарушений, серологических и вирусологических маркеров, а так же гистологических изменений в ткани печени. Верификация диагноза перинатальной инфекции ВГС базировалась на следующих моментах: эпидемиологических данных (доказанная инфекция ВГС у мамы); данных вирусологического обследования (обнаружение РНК ВГС в крови ребенка в возрасте до 12 месяцев), совпадении генотипа ВГС у матери и ребенка, данных серологического обследования (выявление антител к ВГС более 18 месяцев от момента рождения ребенка).

Главным признаком распределения больных на группы явился возраст и путь инфицирования (перинатальный и не перинатальный). Группы были сформированы с учетом возрастной периодизации: дети в возрасте от 1 месяца до 3 лет; 3-15 лет.

Информация о детях заносилась в динамическую электронную базу данных, в которой отмечались: паспортные данные, возраст, срок инфицирования, вирусологический статус мамы и ребенка, данные осмотра и результаты проведенных методов обследования, клинический диагноз. База данных дополнялась по мере наблюдения за детьми. Общее количество пациентов, включенных в исследование, составило 87 детей в возрасте от 13,5 месяцев до 15 лет. Срок наблюдения - от 6 до 18 месяцев. Длительность заболевания к моменту включения больных в исследование была от 1 месяца до 14 лет. Средний возраст установления диагноза ХГС составил в I группе 10,0 (6,0; 12,0) месяцев, в 1а группе 42,0 (10,0; 60,0) месяцев, во II группе 24,0 (7,0; 35,0), в Ш группе 120,0 (84,0; 138,0) месяцев. Установлены внугригрупповые статистически значимые различия (критерий Краскела-Уоллиса, р<0,001) детей по возрасту, что позволило выделить возраст ребенка в качестве критерия сравнения.

С учетом возраста и пути инфицирования определены 3 основные группы исследуемых пациентов: I группа - дети раннего возраста с ХГС, инфицированные перинатальным путем, II группа - дети раннего возраста с ХГС, инфицированные не перинатальным путем и Ш группа - дети старше 3 лет с ХГС, инфицированные не перинатальным путем (табл. 1). Деги с ХГС, инфицированные перинатальным путем, были разделены по возрасту: I группа - дети от 13,5 месяцев до 3 лет, 1а группа - от 3 до 15 лет.

Таблица I - Общая характеристика больных по группам

I группа (п-24) 1а группа (п-~18) II группа (п=13) III группа (п=32)

Путь инфицирования Перинатальный Перинатальн ый Не перинатальный Не перинатальный

Возраст До 3 лет Старше 3 лет До 3 лет Старше 3 лет

X ± s, месяцев 21±9,3 96,0±42,4 21,0±10,8 129,5±46,5

Ме (LQ; UQ), месяцев 18,5(13,5;30,0) 84,0(60,0; 132,0) 21,0(11,0:29,0) 144,0(96,0:168,0)

Дети 1а группы были инфицированы перинатально, но выявлены после 3-х летнего возраста. Такое разделение предполагает проследить естественное течение инфекции вируса гепатита С при перинатальном инфицировании в зависимости от возраста ребенка.

МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

Дети обследовались на базах соматических отделений МЛПУ «Детская городская клиническая больница № 4» г. Новокузнецка (главный врач, к.м.н., Ще-пегков С.П.), ГБУЗ РХ «Республиканская клиническая больница им. Г.Я. Реми-шевской» (главный врач Костюш В.Ф.). При клиническом обследовании оценивали физическое развитие, окраску кожи и слизистых, степень выраженности увеличения печени и селезенки, определяли наличие признаков хронической интоксикации. Размеры печени считались увеличенными при условии пальпации нижнего края более чем на 3 см из-под края реберной дуги у детей первого года жизни, более 2 см у детей до 3-х лет и ниже уровня реберной дуги у детей старшего возраста по правой среднеюпочичной линии. Методом выявления и критерием спленомегалии являлась пальпация селезенки в области левого подреберья. Физическое развитие оценивали при помощи цен-тильных таблиц (Воронцов И.М., 1986), величины ниже 10 цептиля расценивали как низкие. Синдром мальабсорбции диагностировали при клиническом симитомокомплексе, включающем в себя: диарею, стеаторею, снижение веса и признаки поливитаминной недостаточности.

Материалом для решения поставленной задачи по изучению распространенности анти-ВГС у беременных послужили данные официальной статистики с использованием годовых отчетов Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Республики Хакасия «Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями» (главный врач Н.С. Конгаров) и Государственного казенного учреждения здравоохранения Республики Хакасия «Медицинский информационно-аналитический центр», а так же годовые отчеты Роспотребнадзора по Республике Хакасия (главный врач Козлов A.B.). В период с 2005 по 2011 год на наличие антител к ВГС было исследовано 13913 сывороток крови беременных женщин. Динамичное обследование 426 беременных с ХГС проводили в инфекционном кабинете МБУЗ «Абаканская городская клиническая поликлиника».

Всем 87 детям проведено лабораторное обследование: развернутый анализ периферической крови, биохимический анализ крови с определением концентрации общего билирубина и его фракций, аминотрансфераз сыворотки крови, общего белка и белковых фракций, холестерина, ß-липопротеидов, ПТИ, ПТВ, концентрацию фибриногена. По показаниям проводились специальные биохимические исследования для исключения болезней обмена (уровень церулоплазмина и меди, галактозы, альфа-1 -антитрипсина), определялся уровень альфа-фетопротеина. Уровень активности аминотраисаминаз использовали в качестве ориентировочного критерия для определения степени активности процесса. Уровень AJIT в пределах нормы - без активности, повышение в 1,5-2 раза - минимальная активность, в 2-5 раз - низкая, в 5-10 раз - умеренная, более 10 раз - высокая.

Определение маркеров гепатитов А, В, С, Дельта проведено всем больным при постановке диагноза и в динамике методом иммуноферментного анализа, применяя, в основном, отечественные тест-системы: «Диагностические препараты» Нижний Новгород, «Вектор» Новосибирск. Для качественного определения РНК вируса гепатита С в крови проводили методы, основанные на амплификации нуклеиновых кислот. В наборах для количественного определения вирусной РНК использовались амплификация 1гуклешювых кислот (ТЩР, транскрипционная амплификация) или метод ПЦР с гибридизационно-флюо-ресцентной детекцией в режиме реального времени. Качественный анализ РНК ВГС проведен всем больным, количественный анализ - у 62 детей (71,2%), определение генотипа HCV - у 48 детей (52,3%). Для генотипирования использовали прямое определение нуклеотидной последовательности, обратную гибридизацию с геногипспецифическими олигонуклеотидными 'зондами либо анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. Уровень виремии определяли по числу копий РНК ВГС в 1 миллилитре сыворотки крови: 103 и менее -очень низкий, 104-105 - низкий, 10б - умеренный, более 10б - высокий.

Ультразвуковое исследование печени, селезенки, желчного пузыря проведено 87 детям. Допплерография (УЗДГ) и эндоскопическое обследование было проведено у 8 (9,1%) и 42 (48,2%) детей соответственно. Компьютерную томографию брюшной полости провели у 7 детей (8%) при подозрении на портальную гипертензию или асцит.

Морфологические методы исследования. Для уточнения стадии поражения и активности печеночного процесса, прогноза заболевания и выработки показаний к противовирусному лечению проводилась пункционная биопсия печени с последующим гистологическим исследованием. Информированное согласие родителей или опекуна ребенка получали в письменном виде в обязательном порядке перед проведением манипуляции. Процедура проводилась в специальном кабинете многопрофильного детского стационара, в структуре которого есть детское хирургическое отделение и отделение гравитационной хирургии крови. Пункция печени проводилась одноразовыми иглами фирмы "Braun" с диаметром просвета 1,2-1,4 мм, у единичных больных использовали

иглу —1,8 мм. Информативным считался биоптат длиной не менее 15 мм и содержащий не менее 5 портальных трактов. УЗИ печени выполнялось всем детям до и после процедуры. Морфологические исследования выполнялись в Центральном детском патологоанотомическом бюро г. Новокузнецка, врачом высшей категории Камзычаковым А.И., избирательно верифицировались на кафедре клинической патологии Новокузнецкого ГИДУВа (зав. каф. - проф. Рыков В.А.). Индекс гистологической активности определяли с помощью бальной системы (полуколичественный или ранговый метод), предложенной R.G. Knodell (1981). В зависимости от полученных результатов устанавливался диагноз ХВГ с минимальной активностью (1-3 балла), со слабовыраженной (4-8 баллов с умеренной (9-12 баллов) или с выраженной (13-18 баллов). Для оценки степени фиброза использовали шкалу METAVIR: отсутствие фиброза -F0; легкая степень (перипортальный фиброз без септ) - F1; умеренно выраженный (портальный фиброз с редкими септами) - F2; тяжелый фиброз (множество септ без цирроза) - F3, септальный фиброз и цирроз - F4. Всего проведено 79 ПБП с последующим гистологическим исследованием, из них у 36 детей раннего возраста (35,6%). Осложнений при проведении ПБП не было.

Статистические методы исследования. Полученные нами данные вносились в электронные таблицы MS Excel 2003. Статистическая обработка проводилась с использованием программы «STATISTICA 7.0» (StatSoft Inc., 1984— 2004). Большинство распределений количественных данных в исследовании отличались от нормального, что проверялось критерием Шапиро-Уилкса. Для описания этих данных использовались число объектов исследования (п), медиана (Me) и интерквартильный размах (Lower Quartile (LQ) = 25-й и Upper Quartile (UQ) = 75-й процентили). Данные приведены в виде Me (LQ; UQ). Качественные данные описывались показателями абсолютной и относительной частоты. Сравнение всех количественных признаков в двух независимых группах с отличным от нормального распределением проводилось с помощью U-критерия Манна-Уитни. Качественные признаки в двух и более независимых группах сравнивались с использованием таблиц сопряженности с использованием критерия у J Пирсона. Для таблиц 2x2, если абсолютные частоты в клетках таблицы частот были меньше 10, использовалась поправка Йетса на непрерывность. При ожидаемых значениях частот равных или меньших 5 использовался двусторонний точный критерий Фишера. Сравнение всех количественных признаков в трех и более независимых группах с отличным от нормального распределением проводилось с помощью критерия Краскела-Уоллиса. При получении статистически значимых различий между ними проводилось попарное сравнение каждого показателя с помощью U-критерия Манна-Уитни с использованием поправки Бонферрони (ро/п - где р0 - исходно заданный уровень статистической значимости 0,05, п - количество парных сравнений). Для оценки корреляции использовались непараметрический корреляционный анализ Спирмена (р) и гамма-корреляции (у). Степень

корреляционной связи оценивалась как слабая при значениях р или у меньше или равно 0,25, умеренная в диапазоне более 0,25 и менее 0,75, сильная при р или у больше или равно 0,75. Рассчитывался уровень статистической значимости (а) для всех процедур статистического анализа и критическим был принят уровень 0,05. Значение вероятности справедливости нулевой гипотезы (р) было не менее 95%.

Результаты исследования

Характеристика клинического течения, лабораторных показателей и гистологических признаков ХГС у детей, инфицированных перинатальным путем. Согласно установленным критериям, из 87 детей, включенных в исследование, 42 ребенка (48,2%) оказались с перинатальной инфекцией ВГС. Для возможности проследить естественное течение перинатальной инфекции ВГС в зависимости от возраста, была выделена 1а группа в составе 18 детей с ХГС, инфицированных перинатальным путем, но взятых под наблюдение старше 3-х летнего возраста. Клинические и лабораторные проявления ХГС в этих группах (табл. 2) оказались маловыраженными, но имели некоторые особенности.

Таблица 2 - Основные клинические и лабораторные данные у детей с ХГС, инфицированных перинатально

Клинические признаки I группа (п~24) 1а группа (п=18)

абс. % абс. "о

НФР 8 33 2 11,1

Астенизация - - 3 16,7

Гепатомегалия 14 58,3 10 55,6

Сп лен омегалия 7 29,2 3 16,7

СНВ 4 16,7 - -

НЬ, т/л 119,5(115,0; 122,5) 126(119,0; 133,0)*

О. белок, г/л 68,3(6 5,7;73,8) 75,6(70,0;80,0)

AJTT, Ед/л 58,7(39,3;86,9) 35,7(22,0;69,7)

ACT, Ед/л 65,7(54,2;76,0) 53,5(26,4;66,0)

ГГТП, Ед/л 21,5(16;34) 21(14;23,5)

ЩФ, Ед'л 584,0(542,0;754,0) 428,0(344,0;554,0) **

ПТИ,% 89,0(80,0;93,5) 89,4(84,0;92,9)

Общий билирубин, моль/л 11,4<10,4;130) 12,0(10,8;12,9)

Примечание: * - р=0,018, различия между группой 1 и 1а, критерий и-критерий Манна-Уипш. ** - 0,025, различия между группой 1 и 1а, критерий и-критерий Манна-Уитни.

Так, низкое физическое развитие выявлено у 33,3% детей в I группе и у 11,1% детей в I а группе. Синдром мальабсорбции был выявлен у 16,7% детей раннего возраста с ХГС, инфицированных перинатально. Доминирующими синдромами у детей сперинатальной инфекцией явились гепато- и

спленомегалия. В I группе гепатомегалия была выявлена у 14 (58,3%), спле-номегалия - у 7 (29,2%) детей, в 1 а группе у 10 (55,6%) и у 3 (16,7%) пациентов соответственно.

У всех детей были выявлены анти-ВГС антитела, причем у большинства -N84, -N85 и РНК гепатита С. Репликативная активность РНК НСУ была преимущественно низкой и умеренной. Генотип За: в первой группе был выявлен у 45,8%, в 1а - у 56% детей, в остальных случаях выявлялся генотип 1Ь, смешанные генотипы не выявлены, что, вероятно, является особенностью перинатального инфицирования. В отсутствие выраженной клинической и лабораторной симптоматики (табл. 3) следует отметить, что морфологические изменения в ткани печени были выявлены у детей с перинатальным путем инфицирования и представлены в большинстве случаев слабовыраженной воспалительной активностью (у 66,6% детей в I группе и у 72,7% детей в I а группе).

Таблица 3 - Воспалительная активность в ткани печени у детей с ХГС, инфицированных перинатальным путем

ИГА (по Кпос1е11) I группа (п~24) ПБП=24 1а группа (п=18) ГШП=11

абс. °/о абс. %

Минимальная 3 12,5 1 9

Слабовыраженная 16 66,6 8 72,7

Умеренная 4 16,6 2 18,1

Тяжелая 1 4,1 - -

Примерно у четверти больных с ХГС воспалительная активность расценена как умеренная (у 16,6% детей в I группе и у 18,1% в 1а группе). Минимальная воспалительная активность выявлена у 12,5% детей в I группе и у 9% детей в 1а группе. У 1(4,1%) ребенка из I группы ИГА соответствовал тяжелому воспалительному процессу. Несмотря на возраст, фиброз в разной степени выявлен у всех обследованных детей (табл. 4). В обеих группах степень фиброза в большинстве случаев умеренно выраженная (Р2), в I группе -у 45,8% детей, в 1а группе - у 45,4% соответственно. Легкая степень фиброза (Г 1) выявлена у 33,3% детей I группы и у 27,2% дегей в 1а группе. Тяжелая степень фиброза (КЗ) у 16,6% детей в I группе и у 27,2% детей в 1а труппе.

Таблица 4 - Степень фиброза у детей с ХГС, инфицированных перинатальным путем

Стадия фиброза (МТП'АУЩ) I группа (п=г24) 1а группа (п- 18)

абс. % абс. %

Р0- отсутствие фиброза 1 4,1 - -

легкая степень 8 33,3 3 27,2

¥2- умеренно выраженный 11 45,8 5 45,4

РЗ- тяжелый 4 16,6 3 27,2

Р4- цирроз - - - -

Таким образом, возможно, что у детей раннего возраста с ХГС, инфицированных перинатальным путем, вне зависимости от стажа болезни, темпы развития фиброза выше, чем у детей старшего возраста.

Характеристика клинических, лабораторных и гистологических показателен ХГС у детей раннего возраста, инфицированных не перинатальным путем

В исследование было включено 13 детей (группа 2) раннего возраста с ХГС, у которых мать не являлась источником инфекции, то есть инфицирование не было перинатальным. Эти дети составили 37,9 % среди детей раннего возраста. Из них мальчиков - 7 (53,8%), девочек - 6 (46,2%). В анамнезе у 38,5% (5 детей) имелись указания на оперативные вмешательства, у 46,2% (6 детей) - проведение гемотрансфузий и у 15,3% (2 ребенка) были парентеральные вмешательства. Диагноз ХГС был установлен в 24,0 (7,0; 35,0) месяца. Основным поводом для обследования детей на маркеры вирусных гепатитов явились предшествующие инвазивные вмешательства или выявление повышения аминогрансфераз при обследовании по поводу интеркурренгных заболеваний.

При анализе клинических проявлений ХГС у детей раннего возраста, инфицированных не перинатально (табл. 5), основными признаками стали увеличение печени и селезенки у 5 (38,5%) детей и у 4 (30,8%) детей соответственно. Синдром астенизации включал в себя жалобы на слабость, недомогание, вялость и отмечался у 3 (23,1 %) детей.

Таблица 5 - Основные клинические и лабораторные данные у детей раннего возраста с ХГС, инфицированных не перинатально

Клинические признаки II группа (п=13)

абе. %

НРФ - -

Астенизация 3 23.1

Гепатомегалия 5 38.5

Сп лен омегалия 4 30.8

СНВ 1 7.7

Гемоглобин, г/л 129,5 (122,0;135.5)

АЛТ, Ед/л 86.0 (61,3;97,7)

ACT, Ед/л 64,0 (51,0;65,0)

ГГТП, Кд'л 17.0 (5,7:21.2)

ЩФ, Ед/л 501,4 (324,0;655,0)

Общий билирубин, мкмоль/л 12.0(10.2Д 7,0)

Синдром мальабсорбции выявлен у 1 (7,7%) ребенка и был представлен лактазной недостаточностью. Отклонений в физическом развитии детей и вне-печеночных знаков не выявлено. Уровень АЛТ у детей этой группы соответствовал низкой (медиана АЛТ - 2,5 нормы) активности, другие показатели функционального состояния печени соответствовали норме. У всех детей выявлены

анти-ВГС антитела. Репликативная активность ВГС у большинства (70 %) была умеренной, у 60% детей был выявлен генотип 1Ь, у остальных - За.

Несмотря на малосимптомную клиническую симптоматику и преимущественно низкую активность АЛТ, гистологические изменения в ткани печени были выявлены у всех 12 детей, которым была проведены ПБП. Воспалительная активность в ткани печени (табл. 6) у большинства (83,3%) детей была представлена как умеренная, у 16,6% - слабовыраже!шая.

Таблица 6 - Морфологические данные у детей раннего возраста с ХГС, инфицированных не перинатальным путем

ИГА (КпосЫ), баллы 2 группа (п= 13) ПБП-12

абс. %

Минимальная 1-3 - -

Слабовыраженная 4-8 2 16,6

Умеренная 9-12 10 83,3

Тяжелая 13-18 -

Р0- отсутствие фиброза - -

Р1- легкая степень 7 58,3

1- 2 ■ умеренно выраженный 3 25

РЗ- тяжелый 2 16,6

Р4- цирроз - -

Степень фиброза у 58,3% детей оценена как легкая (Р1); умеренно выраженный (Р2) и тяжелый фиброз(РЗ) был выявлен у 25% и 16,6% детей соответственно. Особенностью ХГС у детей раннего возраста, инфицированных не перинатальным путем, можно считать наличие биохимической, морфологической активности и фиброза при таком незначительном стаже заболевания.

Сравнительная характеристика основных клинико-лабораторных п гистологических показателей. Для выделения особенностей клинического течения, лабораторных и гистологических показателей у детей с ХГС, инфицированных в раннем детстве, было проведено сравнительное исследование основных параметров, отражающих патологический процесс в ткани печени у детей различных возрастных групп и способах инфицирования.

Комментируя представленные данные (табл. 7), отмечаем, что у детей раннего возраста, инфицированных перинатально, достоверно чаще отмечалось низкое физическое развитие (р=0,003) и синдром мальабсорбции (р=0,038). У детей старшего возраста с ХГС, инфицированных не перинатальным путем, симптомы астенического характера из всех клинических проявлений встречались чаще - у 34,4% детей (р=0,015). А у детей раннего возраста с ХГС, инфицированных перинатальным путем, симптомы астени-зации отмечались лишь у 3 больных (16,7%).

Таблица 7 - Сравнительная характеристика основных клинических симптомов у детей с ХГС

Клинические признаки I группа tn-24) 1а группа (п=18) II группа (п=13) Ш группа (п=32) *р

абс. О/ абс. % абс. % абс. %

НФР 8 33 2 11,1 - - 1 3,1 0,003

Астенизация - - 3 16,7 3 23,1 11 34,4 0,015

Гепатомегали я 14 58,3 10 55,6 5 38,5 13 40,6 0,071

Спленомегалия 7 29,2 3 16,7 4 30,8 6 18,8 0,093

СНВ 4 16,7 - - 1 7,7 - - 0,038

Примечание: *р <0,05 - внутригрупповые различия, критерий Краскела-Уоллиоа и попарное сравнение с помощью критерия и-критерия Манна-Уитни с поправкой Бонферрони.

Доминирующим по частоте встречаемости клиническим признаком во всех исследуемых группах была гепатомегалия (1-3 см ниже края реберной дуги), которая выявлялась больше, чем у половины детей в I и 1а группах, у трети больных во II и III группах. Спленомегалия была выявлена у 30,8% детей во 2 группе, у 29,2% детей в I группе и примерно у четверти детей в 1а и III группах. Таким образом, клиническая картина ХГС у детей вне зависимости от возраста и пути инфицирования характеризовалась малосимптомно-стью, тем не менее, представленные различия могут иметь значение в установлении диагноза и определении тактики ведения пациентов.

При сравнении уровня AJIT в сыворотке крови (рис. 2), как основного маркера биохимической активности процесса, найдены статистические различия между 1а и II труппой (р=0,036) и между II и III группами (р=0,001).

Уровень АЛТ в группах

■ Median □ 25%-75% X Min-Max

О 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 АЛТ

Рисунок 2 - Уровень АЛТ в исследуемых группах.

У детей раннего возраста, инфицированных не перинатально, уровень АЛТ был наибольший и соответствовал низкой биохимической активности с тенденцией к значительным колебаниям. Медиана АЛТ во II группе составила 86,0 (61,3;97,5), в I группе - 58,7 (39,3;86,9), в группах I а и III значения практически не различались, составили 35,7 (22,2; 69,7) и 35,2 (28,0; 50,3) соответственно и не отклонялись от показателей нормы.

Гистологические изменения в ткани печени оказались более выражены (табл. 8), чем клинические. При анализе выраженности морфологических изменений в группах I, 1а, III медиана ИГА соответствовала низкой воспалительной активности. В группе детей раннего возраста с ХГС, инфицированных не перинатальным путем, медиана ИГА соответствовала умеренной активности воспалительного процесса. Индекс фиброза в исследуемых группах не имел достоверных статистических различий, и его медиана соответствовала ¥2 в группах 1,1а и III. В то же время у детей II группы медиана индекса фиброза соответствовала Г1, что с клинических позиций является значимым.

Следовательно, у детей раннего возраста с ХГС, инфицированных перинатально, выявлена достаточно высокая скорость развития фиброза.

Таблица 8 - Основные гистологические данные по группам

Морфологический показатель I группа (п-24) 1а группа (п=18) II группа (п=13) III группа (п~32) *Р

Ме С25-С75 Ме С25-С75 Ме С 25-С 75 Ме С25-С75

ИГА 6,5 4,0-8,0 6,0 5,0-8,0 9,0 9,0-10,5 8,0 5,0-9,0 *р=0,032

Индекс фиброза 2,0 1,0-2,0 2,0 1,0-3,0 1,0 1,0-2,0 2,0 1,0-3,0

Примечание: *р :"Д05 - достоверные внутригрупповые различия, критерий Краскела-Уоллиса.

В целом, по результатам проведенного исследования, морфологический процесс при ХГС у детей представлен преимущественно шикой и умеренной гистологической активностью и умеренно выраженным фиброзом. Несмотря на отсутствие статистических различий, имеют место различия важные для клинической практики.

Анализ корреляционных связей между лабораторными показателями н морфологической картиной ХГС у детей

Достаточное количество биопсийного материала позволило провести исследование взаимосвязи между активностью аминотрансфераз и морфологическими изменениями в ткани печени. Оказалось, что только у детей раннего возраста с ХГС, инфицированных перинатальным путем (табл. 9), найдена прямая корреляционная связь между уровнем АЛТ и индексом гистологической активности (1=0,69, р<0,001). Также была установлена корреляционная связь между индексом фиброза и ИГА (г=0,41, р=0,045). Важно отметить, что в процессе течения перинатальной инфекции (1а группа, медиана возраста 84,0 месяцев) корреляции исчезли.

Таблица 9 - Корреляции между клиническими и морфологическими показателями ХГС у детей в группах сравнения (Spearman Rank Order Correlations)

Показатели N Spearman - R *p-level

I группа АЛТ& ИГА 24 0,69 <0,001

Индекс фиброза & ИГА 24 0,41 0,045

1а группа АЛТ & ИГА 11 0,36 0,275

Индекс фиброза & ИГА 11 0,48 0,139

II группа АЛТ & ИГА 12 -0,27 0,391

Индекс фиброза & ИГА 12 0,14 0,671

Ш группа АЛТ & ИГА 32 0,20 0,267

Индекс фиброза & ИГА 32 0,18 0,321

Примечание: *p <0,25 - непараметрический корреляционный анализ Спирмена.

У детей с ХГС с не перинатальным путем инфицирования, вне зависимости от возраста, взаимосвязей между уровнем трансаминаз и воспалительной активностью в печени также не выявлено. Проведенный анализ показал (табл. 10), что у детей раннего возраста с ХГС, инфицированных перинатально имеется прямая корреляционная связь между индексом гистологической активности и степенью фиброза. Так же выявлена взаимосвязь между уровнем трансаминаз и фиброзом. В то же время корреляции возраста и степени фиброза не выявлено.

Таблица 10 - Корреляционный анализ между АЛТ, ACT, ГТТП, ИГА и индексом фиброза у детей раннего возраста с ХГС при перинатальном инфицировании

Показатель I группа (п=24) Gamma, у Z *p-leve)

Возраст & F 24 -0,21 -1,17 0,243

АЛТ & F 24 0,45 2,56 0,010

ACT&F 24 0,37 2,06 0,039

ГТТП & F 24 -0,24 -1,15 0,249

ИГА& F 24 0,48 2,58 0,010

Примечание: *р <0,25 - использование гамма-корреляции (у).

Установлено, что у детей раннего возраста с перинатальной инфекцией ВГС активность АЛТ и ACT отражает наличие воспалительной активности и фиброза в ткани печени. Следовательно, от проведения инвазивной диагностической процедуры (ПБП) в стандартных ситуациях возможно воздержаться.

Определение соответствий показаниям к проведению противовирусной терапии у детей раннего возраста

В исследование были включены 37 детей раннего возраста, это 24 (1 группа) ребенка с доказанной перинатальной инфекцией ВГС и 13 (2 группа) детей с ХГС, инфицированных не перинатально. Настоящее исследование подтвердило достаточно скромную лабораторную симптоматику у большинства детей с ХГС. Однако следует отметить, что медианы уровней AJIT в сыворотке крови составили более 1,5 норм и более 2,5 норм у детей с перинатальной и постнатальной инфекцией, соответственно. Вышеуказанные показатели соответствуют критериям проведения противовирусной терапии. В то же время у детей раннего возраста, включенных в исследование, не выявлено таких противопоказаний как анемия, тромбоцитопения, холестаз, нарушений белковосинтетической функции печени.

У всех детей были выявлены антитела к ВГС и РНК гепатита С. Вирусная нагрузка была преимущественно низкой у детей в 1 группе и умеренной у большинства (53,8%) детей 2 группы. Представленные вирусологические показатели, прежде всего, подтверждают вирусологический диагноз, а так же соответствуют показаниям для проведения противовирусной терапии.

Гистологические изменения в ткани печени были выявлены у всех пациентов раннего возраста. У детей, инфицированных перинатально, воспалительная активность в ткани печени была минимальной у 3(12,5 %), слабовы-раженной - у 16 (66.6%), умеренной и тяжелой - у 4 (16,6%) и 1 (4,1%) больных, соответственно. Фиброз отсутствовал только у 1 пациента, у остальных оценивался как F1 - у 8 (33,2%), F2 и F3 - у 11 (45,8%) и 4 (16,6%) больных, соответственно. У детей раннего возраста, инфицированных не перинатальным путем, воспалительная активность в ткани печени была у 10 (83,1 %) умеренной и у 2 (16,6%) детей - слабовыраженной; F0 - не выявлен, F1 - у 7 (58,3%), F2 и F3 - у 3(25%) и 2 (16,6%) больных, соответственно. Таким образом, присутствие воспалительной активности и фиброза в ткани печени у детей раннего возраста является самым значимым фактом для обсуждения проведения противовирусной терапии.

ВЫВОДЫ

1. Частота выявления антител к ВГС у беременных женщин в Республике Хакасия составила 3% и сопоставима с другими регионами Российской Федерации.

2. Клиническое течение перинатальной инфекции ВГС характеризуется малосимптомностыо, преимущественно минимальной активностью AJIT и ACT, наличием у всех пациентов гистологических изменений в ткани печени, представленных в основном слабовыраженной активностью воспаления и фиброзом, причем умеренным и тяжелым у 45,8% и 16,6% соответственно.

3. Особенностью клинического течения перинатальной инфекции ВГС у детей раннего возраста является нарушение физического развития и синдром мальабсорбции, выявленные у 33,3% и 16,7% детей соответственно; преобладание выраженности фиброза в ткани печени над воспалительными изменениями; наличие корреляции между клиническими (повышение AJIT и ACT) проявлениями и гистологическими изменениями (индекс гистологической активности и степень фиброза).

4. У детей раннего возраста, инфицированных не перинатально, инфекция вируса гепатита С протекает с преимущественно низкой активностью АЛТ и ACT, умеренной воспалительной активностью в ткани печени (у 83,3% детей) и легким и умеренным фиброзом у 58,3% и 25% детей соответственно.

5. Степень выраженности гистологической активности и стадии фиброза в ткани печени различаются в зависимости от возраста и пути инфицирования. Но в то же время медиана степени фиброза (F2 - умеренный) одинакова у детей до 3-х лет и у детей старшего возраста с большим стажем инфекции, что подтверждает большую скорость развития фиброза у маленьких детей.

6. У детей раннего возраста с хронической инфекцией вируса гепатита С клинические и гистологические показатели соответствуют критериям назначения противовирусной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременного установления факта перинатальной инфекции ВГС у ребенка необходим вирусологический мониторинг беременных женщин позитивных к ВГС, особенно в третьем триместре.

2. При установлении диагноза ХГС у детей раннего возраста необходимо исключить другие причины повышения АЛТ и ACT (внутриутробные инфекции, врожденные нарушения метаболизма).

3. Нарушение физического развития, выявленное у 33,3% детей, при известном инфицировании ВГС у матери и в отсутствии других причин, может так же являться поводом для исключения перинатальной инфекции.

4. Учитывая наличие корреляций между повышением АЛТ и ACT и наличием воспаления и фиброза в ткани печени у детей раннего возраста с ХГС, инфицированных перинатально, в стандартных ситуациях возможно воздержаться от инвазивной процедуры биопсии печени. В то же время при не перинатальной инфекции и/или других возрастных группах клинические и лабораторные показатели не отражают тяжесть морфологического процесса и ПБП целесообразна.

5. Обсуждать назначение противовирусной терапии необходимо индивидуально, в том числе и детям раннего возраста, так как у них имеются клинические (повышение АЛТ) и гистологические (достаточно выражен фиброз в ткани печени) показания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гунякова, BJC. Оценка эффективности циклоферона при хрошше-ских вирусных гепатитах у детей в зависимости от уровня сывороточной алашшампнтранферазы. / В.К. Гунякова, H.A. Карнаухова //Сибирский медицинский журнал. - Иркутск, 2004. - Т. 44. - №3. - С. 43-48.

2. Гунякова, В.К. Системность поражений при различных стадиях хронического гепатита В у детей. /В.К. Гунякова, H.A. Карнаухова, О.М. Ломако // Клинико-эпидемиологаческие и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения/ Четвертая Восточно-Сибирская гастроэнтерологическая конференция. - Абакан, 2004. - С. 231-233.

3. Лучшева, Е.В. Основные причины гепатолиенального синдрома у детей / Е.В. Лучшева, М.М. Котович, H.A. Карнаухова // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2007. - №31. - С.29-31.

4. Котович, М.М. Клиническая и морфологическая характеристики хронического гепатита С у детей раннего возраста. Возможности противовирусной терапии / М.М. Котович, H.A. Карнаухова, Е.Ю. Лучшева // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей / Материалы VI Российского конгресса детских инфекционистов. - М.,2007. - С.91

5. Котович, М.М. Основные причины гепатолиенального синдрома у детей / М.М. Котович, Е.В. Лучшева, H.A. Карнаухова // Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей/ Материалы юбилейного XV Международного Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. - М., 2008. - С.376-379.

6. Котович, М.М. Особенности клинического течения и морфологии хронического гепатита С у детей раннего возраста, возможности противовирусной терапии / М.М. Котович, H.A. Карнаухова, Е.В. Лучшева // Абдоминальные проблемы абдоминальной патологии у детей / Материалы юбилейного XV Международного Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ.-М„ 2008,- С.359-361.

7. Котович, М.М. Опыт лечешш хронического генашта С у детей / М.М. Kotobipi, Е.В. Лучшева, H.A. Карнаухова и др.// Инфекционные болезни. - 2009. - Т 7. - JNsl. - С.73-75.

8. Котович, М.М. Особенности клиники, течения и морфолопш ХГС у детей раннего возраста/ М.М. Котович. H.A. Карнаухова / Фармакотерапия и диетология в педиатрии // Материалы ХП1 Конгресса педиатров России. -Томск, 2009. - С.74

9. Котович, М.М. К дифференциальному диагнозу хронических вирусных гепатитов с аутоиммунными нарушениями и аутоиммунного гепатита в детском возрасте /М.М. Котович, А.И. Камзычаков, Н.А.Карнаухова, Л.М. По-волоцкая / Фармакотерапия и диетология в педиатрии / Материалы XIII Конгресса педиатров России. - Томск, 2009. - С.73

10. Лучшева, Е.В. Гепатолиенальный синдром у детей / Е.В. Лучшева, H.A. Карнаухова, М.М. Котович / Фармакотерапия и диетология в педиатрии // Материалы XIII Конгресса педиатров России. - Томск, 2009. -С.96

11. Карнаухова, H.A. К проблеме перинатальной инфекции вируса гепатита С в Республике Хакасия /H.A. Карнаухова, М.М. Котович //Материалы 9 Конгресса педиатров - инфекционистов России с зарубежным участием. -М., 2010.- С.45 —46.

12. Карнаухова, H.A. Особенности перинатальной инфекции вируса гепатита С в Республике Хакасия./Актуальные проблемы медицины// Материалы 14-й межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 50-летию Хакасской республиканской больницы имени Г.Я. Ремишевской. - Абакан, 2011. - С.395-396.

13. Лучшева, Е.В. К вопросу о дифференциальном диагнозе гепатоме-галин п спленомегалш1 у детей /Е.В. Лучшева, М.М. Котович, H.A. Карнаухова //Мать и дитя в Кузбассе. — 2012. -№2.- С.42-47.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланин-аминотрансфераза

ACT - аспартат-аминотрантфераза

Анти-ВГС - антитела к вирусу гепатита С

ВГС - вирус гепатита С

ГГТП - гамма-глютамилтранспептидаза

ИГА - индекс гистологической активности

ИФА - иммуноферментный анализ

ЖВП - желчевыводящие пути

НРФ - нарушение физического развития

ПБП — пункционная биопсия печени

ПТВ - протромбиновое время

ПТИ - протромбиновый индекс

Г1ЦР - полимеразная цепная реакция

снв - синдром нарушенного всасывания

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХВГ — хронический вирусный гепатит

хгс - хронический вирусный гепатит С

РНК ВГС - рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С TORCH скрининг, синдром - обследование и наличие внутриутробных инфекций: токсоплазмоз, краснуха, цитомегалия, герпес и другие ЦП - цирроз печени

Соискатель

Карнаухова H.A.

Подписано в печать 11.03.2013 г. Гарнитура Тайме. Бумага ксероксная. Печать на ризографе RZ-300 ЕР. Тираж 100. Заказ №1725 Отпечатано в типографии ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения РФ. 654005, г. Новокузнецк, пр. Строителей, 5.