Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Клиническая токсикометрия критических состояний организма при острых химических отравлениях

Российская Академия медицинских наук | Научный центр хирургии

На правах рукописи УДК {504.75.054:615.9-056} :002

ДАГАЕВ Виктор Никитич

КЛИНИЧЕСКАЯ ТОКСИКОМЕТРИЯ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ ОРГАНИЗМА ПРИ ОСТРЫХ ХИМИЧЕСКИХ ОТРАВЛЕНИЯХ

Специальность: 14.00.37 - анестезиология и реаниматология 14.00.20 - токсикология

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук в форме научного доклада

Москва, 1992 г.

Работа выполнена в Республиканском центре по лечению острых отравлений (руководитель - проф. Е А Лужников), Московского научно-исследовательского института скорой помощи им.Н.В.Склифосовс-кого (директор - проф. В.Г.Теряев)

Научный консультант Лауреат Государственной премии СССР доктор медицинских наук, профессор ЕАЛужников

Официальные оппоненты: 1 .Действительный член РАМН, профессор ГА.Рябов 2.Доктор медицинских наук, профессор ВАХологорский ЗДоктор медицинских наук, профессор В.ГАнанченко

Ведущая организация: Институт общей реаниматологии РАМН

/В ¿с/а/// ^

Защита диссертации состоится "..."..............1992 г. в ....часов на

заседании Специализированного Ученого Совета Д.001.29.01 Республиканскс^со Научного центра хирургии РАМН по адресу 119874, г.Москва, Абрикосовский пер., дом 2

Автореферат разослан "..."_....................1992 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета

доктор медицинских наук Е.Б.Свирщевский

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Существование современного общества основано на широкомасштабном производстве, которое и определяет уровень технологии и уровень жизни развитых стран. Характерной особенностью этой жизни является широкое использование химических средств во всех сферах деятельности человека. Цена такого прогресса - увеличение риска возникновения острой химической болезни (бытовых, производственных, криминальных отравлений). К настоящему времени человечество синтезировало свыше 7 млн. новых химических веществ, при этом в повседневной жизни людей используется до 70 тысяч видов различной химической продукции и ее номенклатура расширяется на 500-1000 единиц в год. Трудно предсказать все последствия этой "химической агрессии", т.к. по отношению к этим веществам организм человека не обладает генетической памятью целесообразного противодействия. Нередко малотоксичное химическое вещество становится сильнейшим ядом в результате метаболических превращений уже в самом организме.

Научно-технический прогресс сопровождается усложнением и частой сменой химических технологий. При этом опыт эксплуатации и анализ технологического риска на таких предприятиях свидетельствуют, что при нынешней организации труда обеспечить абсолютную безопасность для жизни человека невозможно в принципе.

В последние годы острые отравления занимют все более значимое место в общей структуре ургентных заболеваний. Так, А.Вгескеппс^е, М.Огте (1987) сообщают, что в Англии пострадавшие от острых отравлений составляют от 10 до 30 % всех экстренно госпитализируемых, а по данным СА-^об (1984) в числе стациони-руемых в госпиталь скорой помощи г. Бухареста больные с этой патологией занимают больший удельный вес (37,9%), чем все вместе взятые пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями (37,1%).

Диагностика и оказание медицинской помощи больным при острых отравлениях затруднено в силу многообразия возможных сочетаний ядов и в подавляющем числе случаев ограничивается текущей симптоматической терапией. В то же время медицинское образование практически не дает врачам достаточных знаний в этой области, что существенно усугубляет неблагоприятную ситуацию в прикладной токсикологии.

Как наука, клиническая токсикология занимается изучением характера специфических и неспецифических реакций организма человека на химическое воздействие. При этом следует отметить, что

в природе не существует такого биологического феномена, который бы не воспроизводился в токсикологической практике, более того в организме нет такого вида клеток, функций, форм обмена веществ и типа физиологических систем, которые были бы индифирентны ко всем без исключеия химическим воздействиям. Поэтому на данном этапе главная задача клиической токсикологии-этосистематизация уже накопленной обширной информации с целью выявления общих и частных закономерностей в патогенезе токсического процесса, с помощью которых можно было бы обосновать наиболее оптимальный комплекс диагностических и лечебных мероприятий, а в теоретическом плане - разработать единую концепцию острой химической болезни. Основой такой систематизации острых отравлений может стать их токсикометрический и хронологический анализ.

В отличие от многих других заболеваний для химической болезни существует объективная количественная мера тяжести -концентрация ядов в биологических средах организма. Кроме того, в противовес соматической медицине (где началу патологического процесса предшествует период предболезни), при острых отравлениях момент химической травмы известен точно, и это позволяет изучить возникшую патологию во времени и в строгой патогенетической последовательности токсических эффектов. Все это определяет возможность углубленного количественного описания основных характеристик гомеостатических систем организма в процессе развития и лечения химической болезни методами математической статистики.

В ближайшие годы трудно ожидать существенного улучшения общей токсикологической ситуации, поскольку в промышленное и бытовое окружение человека во всем мире ежегодно дополнительно поступает около 3 тыс. новых химических препаратов.

Мировой опыт показывает, что наиболее перспективное решение этогокругапроблем заключается в создании специализированных токсикологических банков данных и разработке интеллектуальных систем обработки токсикологической информации. Дальнейшее промедление в обеспечении мер по охране здоровья населения от бытовой химической агрессии, экологических и промышленных катастроф может привести к необратимым последствиям. Уже сейчас в СССР ежегодное число острых отравлений достигло одного

миллиона, а число смертельных исходов превысило 50 тыс.

Настоящее исследование проводилось в соответствии с Общесоюзными отраслевыми научно-техническими программами в области медицины №С.0б и №С.11; заказной темой ГКНТ СССР №025-"Разработка унифицированной комплексной программы обследования токсикологических больных для дифференциальной диагностики острых отравлений и проведения их патогенетической терапии"; комплексной научной темы НИИ СП им.Н.В.Склифосовского N.063 -"Совершенствование методов диагностики и лечения критических состояний при острых отравлениях"; плановой диссертационной работой по теме Ы:063-05 "Клиническая токсикометрия критических состояний при острых отравлениях".

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Выявление общих закономерностей и количественных зависимостей в ответной реакции организма на критический уровень химической травмы в аспекте оптимизации-диагностики, прогнозирования и оценки эффективности лечебных мероприятий.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. На основе зависимости "концентрация яда-эффект" определить количественные пределы порогового, критического и необратимого уровней химической травмы.

2. Дифференцировать структуру токсикогенных и соматогенных эффектов ядов в критическом состоянии организма.

3. Определить концентрационные пороги основных токсических эффектов и дать сравнительную оценку резистентности различных органов и систем к действию ядов.

4. Определить характер межсистемных функциональных связей и создать структурный портрет критической фазы острой химической болезни.

5. Определить основные закономерности кинетики ядов в организме (константа элиминации, период полупребывания) и установить характер их изменений на фоне основных видов критических состояний организма.

6. Определить основные закономерности токсикодинамики патологического процесса.

7. Определить "стресс-норму" основных параметров гомеостаза при различных уровнях химической травмы и их прогностическую значимость на различных этапах патологического процесса.

8. Изучить интенсивность умирания организма при различных видах острой химической болезни и дать сравнительную количественную оценку влияния основных токсических эффектов отравлений на время смерти пострадавших.

9. Осуществить токсикометрическую оценку эффективности лечебных мероприятий и изучить характер патоморфоза отравлений на фоне методов искусственной детоксикации организма.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ И НАУЧНАЯ

НОВИЗНА

Открыто новое научное направление: клиническая токсикометрия острых отравлений. Дана оценка общей токсичности избранной группы химических соединений непосредственно для организма человека и впервые установлена зона их критических концентраций в плазме крови. Впервые определены основные параметры токсико-кинетики данной группы ядов и установлены их изменения на фоне основных видов критических состояний организма (экзотоксический шок и кома). Впервые проведен анализ сравнительной резистентности тканей, органов и систем к действию ядов; впервые установлена "стресс-норма" основных параметров гомеостаза к различным уровням химической травмы и осуществлено построение структурного портрета общей ответной реакции организма на критический уровень химической травмы. Предложен новый методический подход к оценке эффективности детоксикационных мероприятий.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Основные положения диссертационной работы вошли в качестве тем и элементов в состав разработанной с участием автора общесоюзной "Унифицированной программы постдипломного обучения врачей по клинической токсикологии" (М.,1983;1990) и внедрены в учебный процесс на кафедре клинической токсикологии Центрального института усовершенствования врачей. Разработанные на основе диссертационной работы нормативные токсикометрические и хронометрические диаграммы отравлений ФОИ, барбитуратами, дихлорэтаном и уксусной кислотой внедрены в практику Республиканского центра лечения острых отравлений и ведущих токсикологических центров Российской Федерации и стран СНГ. Под руководством и на материале автора для широкой реанимационной практики разработатаны компьютерные экспертные

системы модели "ТОКСИН", а также справочная система "POISON" для информационной поддержки лечебных учреждений страны в вопросах диагностики, клиники и лечения острых отравлений.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: 3 Всесоюзном съезде анестезиологов и реаниматологов (Рига,1983), 7 Международном симпозиуме по гемосорбции (Киев,1986), 5 Республиканском съезде анестезиологов и реаниматологов (Ворошиловоград, 1988), Совместном Пленуме правления Всесоюзного и Всероссийского общества анестезиологов и реаниматологов (Саратов, 1990), 4 Пленуме правления Всесоюзного научного общества токсикологов (Ленинград, 1990), Международной конференции по моделированию и контролю биотехнологии экологических и биомедицинских систем (Болгария, 1990) и Международном форуме "ИНФОРМАТИКА-90" (Гавана, Куба, 1990).

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ. По теме диссертации издано две монографии и опубликовано 56 научных работ (в том числе 25 в центральной научной печати).

НА ЗАЩИТУ ВЫНОСЯТСЯ СЛЕДУЮЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ: Новая система принципов и методов токсикометрической оценки критических состояний при острой химической болезни, в том числе:

1. Статическая токсикометрическая оценка критических состояний организма при острых отравлениях (оценка риска смерти в зоне различных концентраций ядов в крови; методика выявления токсико-генных и соматогенных эффектов ядов; систематизация клини-ко-морфологических эффектов ядов по величине их концентрационных порогов и выявление типовых синдромокомплексов при пороговых, критических и необратимых уровнях химической травмы; определение доминирующих эффектов и взаимосвязи систем организма в критической стадии химической болезни).

2. Динамическая токсикометрическая оценка критических состояний организма при острых отравлениях (оценка основных параметров токсикокинетики и их изменений на фоне критических состояний организма; определение "стресс-нормы" основных параметров гомеостаза для различных величин химической травмы и их прогностической значимости на отдельных этапах острой химической болезни; хронологическая оценка умирания организма при различных видах острых отравлений и сравнительное влияние на ее интенсивность основных токсических эффектов).

3. Принципы токсикометрической оценки эффективности лечебных мероприятий.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для проведения данной работы были избраны те химические соединения, отравления которыми характеризуются наибольшей летальностью и превалируют в практике реанимационных и токсикологических отделений. В их числе: промышленные яды (дихлорэтан, угарный газ), сельскохозяйственные и бытовые инсектициды (карбофос, хлорофос, фоксим), пищевая уксусная кислота и медикаменты (фенобарбитал и этаминал-натрий). Материал исследования включает 950 клинических наблюдений над пострадавшими, находившимися на излечении во Всесоюзном-центре по лечению острых отравлений при Московском НИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского. Все наблюдения верифицированы токсикологическим исследованием, а в случае смерти - судебно-медицинской экспертизой.

КОМПЛЕКС ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В качестве исходного уровня химической травмы рассматривалось содержание яда в плазме крови на момент поступления больных в стационар, однако не позже чем через два часа после его воздействия. Токсикологическое обследование осуществлялось в динамике вплоть до полного удаления патологического агента и его метаболитов из организма.

Количественный анализ барбитуратов в плазме крови и моче производился спектрофотометрическим методом (АА.Колдаев с со-авт.,1983). Чувствительность метода - 0,5 мкг/мл.

Количественный анализ содержания в крови дихлорэтана и этилового спирта осуществлялся согласно методическим рекомеда-циям МЗ РСФСР "Система газохромотографического исследования биологических проб на наличие алкоголя и его суррогатов". М., 1986 (составитель АА.Колдаев).

Метод исследования дихлорэтана основан на ускоренной диффузии летучих веществ из биологической пробы при повышенной температуре ив присутствии сильных электролитов. Далее осуще-

ствляется газохроматографическое разделение парогазовой фазы на двух параллельных колонках с селективными неподвижными фазами разной полярности: Тритон -Х-100 и 1,2,3-трис (2-цианэтокси) пропан. При использовании плазменно-ионизационного детектора чувствительность метода составляет 0,1 мкг/мл.

Метод определения этилового спирта основан на газохромотогра-фическом разделении парогазовой фазы алкилнитритов, образующихся при реакции этерификации спиртов непосредственно в биологической пробе. Нижняя граница обнаружения этилового спирта 0,05 промилле.

Анализ качественного состава и количественного содержания в крови фосфорорганических инсектицидов (карбофоса, хлорофоса и фоксима) выполнялся по методическим разработкам канд.фарм.наук ЖАЛисовик на отечественном газовом хроматографе серии "Цвет-100"сселективным термоионным детектором. Система данного химико-токсикологического исследования включает извлечение ФОИ из биологических проб Н-гексаном, отгонку растворителя в ротационном испарителе с последующим газохромотографическим разделением на колонках с неподвижными жидкими фазами различной селективности (ХЕ-60 и БЕ-ЗО), что существенно увеличивает надежность идентификации. Методика обеспечивает .получение достаточно точных и хорошо воспроизводимых результатов определения ФОИ и нижняя границаих обнаружения составляет 0,01 мкг/мл.

Помимо непосредственного обнаружения ядов в биологических средах организма токсикометрическая оценка осуществлялась также по изменению основных биохимических параметров их избирательной токсичности.

Активность фермента холинэстеразы при отравлениях ФОИ определялась в цельной крови колориметрическим методом Хестрина.

Свободный гемоглобин в плазме крови и моче при отравлениях уксусной кислотой исследовался модифицированным гемигаобинциа-нидным методом по техническим условиям (ТУ-6-09-3694-74), разработанным Л.Н.Никитенко (1983). Ошибка метода не превышает 5-8%.

Определение карбоксигемоглобина осуществлялось по методу Фретвурста и Майнеке. Метод основан на определении поглощения света при длине волны равной 575 нм раствором гемолизированной

крови до и после восстановления оксигемоглобина гидросульфитом натрия. Ошибка метода не превышает 4%.

Общее число проведенных в динамике токсикологических анализов составило 11.237.

Клиническое, лабораторное и функциональное обследование пострадавших включало набор параметров, традиционный для реанимационной практики, в том числе: исследование центральной гемодинамики методом импедансной электроплетизмографии, электрокардиографию, определение кислотно-щелочного состояния крови, ионограмму, иммунологическое обследование, активность ферментов крови и др.

МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

Специально для целей данного исследования создан компьютерный банк данных клинических прецедентов острой химической болезни со следующими характеристиками:

- каждая история болезни состоит из паспортной части, являющейся обязательной частью для первичного ввода, и. диагностической части, которая может заполняться по мере накопления данных о больном и в любой последовательности;

-визуально история болезни состоит из экранных форматных листов истории болезни, которые можно листать на экране в любом направлении;

- для каждой отдельной графы истории болезни существует таблица-классификатор, по которой врач может выбрать необходимый признак или набор признаков;

- после записи истории болезни на магнитный носитель она может быть экспортирована в виде, необходимом для программ статистического анализа (SYSTAT, SAS, BMDP, SSP).

Анализ химической болезни проводился в статическом и динамическом аспектах (см. таблицу 1).

Методологическая программа исследования и характеристика использованных методов приводится в соответствующих разделах.

Статический анализ Динамический анализ

1. Пробит-анализ зависимости "концентрация яда-эффект". 2. Факторный анализ специфи -ческих и неспецифических эффектов ядов. 3. Построение методом кластерного анализа структурного портрета отравлений. 1. Анализ параметров токсико-кинетики методом нелинейного регрессионного анализа. 2. Анализ времени жизни на модели ускоренных испытаний Кокса. 3. Оценка прогностической значимости основных параметров гомеостаза методом дискрими-нантного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. СТАТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ОСТРОЙ ХИМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ОБЩЕЙ ТОКСИЧНОСТИ ПРОМЫШЛЕННЫХ, БЫТОВЫХ ЯДОВ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СОЕДИНЕНИЙ

Определение общей токсичности различных отравляющих веществ проводилось нами по тесту риска смерти больных во всем диапазоне регистрируемых в клинике концентраций данных ядов в крови, а также по риску неблагоприятного исхода при патологических изменениях биохимических параметров их избирательного действия (т.е. при отравлениях фосфорорганическими пестицидами - по уровню снижения активности холинэстеразы; при отравлениях уксусной кислотой - по степени гемоглобинемии, а при воздействии угарного газа - по процентному содержанию в крови карбокси-гемоглобина). При выполнении данной задачи был использован метод пробит-анализа. В статистическом плане этот метод позволяет получить типовую кривую доли или процента смертности ( Р ) для заданной концентрации яда в крови ( С ). Кратко коснемся некоторых общих вопросов анализа и практического использования кривых

типа "доза (концентрация) -эффект" в токсикологической реанимационной практике. Известно, что вышеуказанные кривые хорошо аппроксимируются функциональными зависимостями вида:

где «(г) - так называемая функция ошибок.

Данная зависимость содержит два важных для токсикологии параметра " т " и " а которые соответственно определяют средне-смертельную концентрацию яда (СЬ50) и степень наклона кривой. Если среднесмертельная доза (концентрация) яда считается в токсикологии основным критерием при сравнительной оценке токсичности химических соединений, то "о"характеризует собой диапазон между минимально (СЬ05) и максимально (СЬ95) переносимыми уровнями химической травмы. Чем меньше " а тем больше крутизна кривой и выше опасность химического соединения.

Получив оценки величин "ш" и "а", можно по уравнению (1) определить логарифмы концентраций ядов или ожидаемые их концентрации в традиционых единицах измерения для любых наперед заданных вероятностей риска смерти ( Рс ).

В типичном случае (рисунок 1) пробит-график зависимости "концентрация яда-эффект" имеет характерную Б-образную форму. Нижняя пологая часть графика (или его нижняя асимптота) соответствует тем концентрациям, при которых исходная величина химической травмы не превышает пределов физиологической защиты организма и исход отравления всегда благоприятен. Этот уровень можно обозначить как порог клиники острого отравления.

Следующий - восходящий участок графической кривой соответствует тем концентрациям, при которых исход отравления неопределенный, а риск смерти экспоненциально возрастает по мере увеличения содержания яда в крови. В пределах этих концентраций организм находится в критическом состоянии, а результат лечения во многом зависит от клинического опыта врача, объема и организации интенсивной терапии. При оценке организма в критическом состоянии целесообразно в качестве объективного статистического

(1)

критерия использовать значение СЬ50 - среднесмертельного уровня яда в крови. В частности, при отравлении этаминал-натрием средне-смертельной концентрации соответствует его уровень в крови равный 22.6 мкг/мл.

Достигнув определенного предела и независимо от дальнейшего возрастания концентрации яда в крови, кривая пробит-графика вновь занимает горизонтальное положение. Этот ее отрезок (верхняя асимптота) соответствует СЬ100 - абсолютно смертельной концентрации яда или несовместимому с жизнью (необратимому) уровню химической травмы. В данном случае он соответствует 60 мкг/мл. Сводные результаты этого исследования представлены в таблице 2.

Полученные данные свидетельствуют, что даже в сходных по структурной формуле и патогенезу группах химических веществ сре-днесмертельные концентрации ядов в крови человека заметно различаются. Это позволяет отнести карбофос к более опасному для жизни человека химическому продукту, чем инсектицид хлорофос, а в группе анализируемых медикаментов барбитурового ряда, -соответственно предоставить приоритет токсичности этаминаЛу натрия.

Оценка риска смерти проводилась нами и по основному параметру избирательной токсичности ядов. В частности, при отравлении хлорофосом (рисунок 2) степень активности холинэстеразы достаточно объективно свидетельствует о тяжести патологического процесса уже в момент поступления больного в стационар. Однако, этот показатель малоинформативен для прогноза риска отдаленной смерти, так как отдельные индивидуумы погибают от легочных осложнений в поздние сроки соматогенной фазы отравления при безопасных уровнях АХЭ. Таким образом, к оценке этого важного токсикологического параметра надо подходить лишь в динамическом * аспекте. Отмечена высокая информативность уровня внутрисосу-дистого гемолиза и процентного содержания в крови карбоксигемо-глобина для прогноза отравлений уксусной кислотой и угарным газом.

Общеизвестно, что в быту отравления зачастую возникают на фоне алкогольного опьянения.

Исследованиями многих авторов показано, что алкоголь, индуцируя метаболические ферменты печени, тем самым ускоряет биотрансформацию ксенобиотиков, снижая их биологическую активность и уровень токсичности ( К.МЛакин, Ю.Ф.Крылов, 1981).

х 16X2)

Уровень яда в крови Смкг-/мл}

Рис 1. Пробит—график риска смерти

при отравлении этаминалом натрия.

X 100

н

о, 90

1 80

га ж 70

§ а ВО

л 50

н

о о 4©

X

н к 30

о а. 20

а>

ш 10

°0.2 9.2 19.4 27.6 36.8

Активность холинэстеразы (V* от нормы >

Рис 2 Пробит—график риска смерти при отравлении хлорофосом.

Сводная таблица оценки общей токсичности основных видов промышленных, сельскохозяйственных, бытовых ядов и лекарственных препаратов.

Наименование препарата Единица измерения CLOS CL16 CL25 CL50 CL75 CL84 CL95

А. ПО УРОВНЮ ЯДА В КРОВИ:

ФЕНОБАРБИТАЛ мкг/мл 24.10 43.75 58.67 108.91 202.15 - -

ЭТАМИНАЛ НАТРИЙ мкг/мл 9.94 13.75 16.14 22.60 31.64 37.12 51.36

КАРБОФОС мкг/мл 0.016 0.041 0.065 0.170 0.447 0.706 1.789

ХЛОРОФОС мкг/мл 0.425 0.841 1.175 2.382 4.829 6.752 13.344

ФОКСИМ мкг/мл 0.006 0.159 0.777 - - - -

ДИХЛОРЭТАН мкг/мл 1.22 2.69 3.96 8.97 20.30 29.90 65.69

Б. ПО ОСНОВНОМУ БИОХИМИЧЕСКОМУ ПОКАЗАТЕЛЮ ИЗБИРАТЕЛЬНОЙ ТОКСИЧНОСТИ

УГАРНЫЙ ГАЗ: СОНВ % 23.69 27.45 29.52 34.41 40.10 43.12 49.98

УКСУСНАЯ К-ТА: Уровень гемолиза мг/мл 1.57 2.71 3.55 6.25 11.06 14.06 25.07

КАРБОФОС: Активность холин-эстеразы % от N 38.95 26.94 21.95 13.75 8.28 6.45 3.83

ХЛОРОФОС Активность холин-эстеразы % OTN 52.16 24.16 14.81 4.63 1.33 0.73 0.21

Влияние сопутствующего приема алкоголя на токсичность различных химических соединений.

Сопоставляемые группы химических соединений CL05 CL16 CL25 CL50 CL75 CL84 CL95

ДИХЛОРЭТАН (мкг/мл) без алкоголя на фоне алкоголя 1.02 1.54 2.36 3.22 3.57 4.63 8.56 9.97 20.50 21.44 31.02 30.84 72.03 64.55

КАРБОФОС (мкг/мл) без алкоголя на фоне алкоголя 0.01 0.02 0.03 0.06 0.05 0.09 0.14 0.21 0.38 0.53 0.61 0.82 1.61 1.93

УКСУСНАЯ КИСЛОТА (уровень гемолиза-мг/мл) без алкоголя на фоне алкоголя 0.79 3.86 1.50 5.54 2.05 6.62 3.98 9.63 7.71 14.00 10.55 16.72 19.98 24.00

ФЕНОБАРБИТАЛ (мкг/мл) без алкоголя на фоне алкоголя 22.46 36.12 42.35 52.93 57.85 63.88 111.66 96.96 215.53 141.15 294.44 170.34 -

В то же время наши данные (таблица 3) показывают, что защитный эффект этанола не является универсальным для всех доз и ядов. В частности, мы установили, что вышеуказанный защитный эффект более выражен при отравлении уксусной кислотой и фосфо-рорганическими инсектицидами, но только при умеренных формах алкогольного опьянения, когда содержание этанола в крови находилось в интервале от 0.5 до 15 промилле. В свою очередь, он отсутствует при воздействии ядов, обладающих наркотическим эффектом (дихлорэтан, фенобарбитал), особенно при их концентрациях близких к необратимости.

Принято считать, что женщины менее резистентны к химической агрессии, причем их чувствительность к токсическим веществам гораздо больше во время менструации, беременности и лактации (Mogos G.,1984). Результаты нашего анализа в общем подтвердили эту тенденцию, но не как общее правило. В частности, установлена

большая устойчивость женского организма к действию карбофоса (рисунок 3),что согласуется и с результатами его экспериментальной оценки (Г.Н.Красовский с соавт.,1986).

Наиболее существенное влияние на индивидуальный риск смертельного исхода оказывал возраст пострадавших. По нашему мнению, здесь основной причиной повышенного риска смерти является возрастное снижение адаптационных возможностей организма. Это положение хорошо иллюстрируется приведенной на рисунке 4 диаграммой рассеяния признаков "уровень гемолиза -возраст". Здесь основным критерием оценки адаптации является размер интервала между порогами критических и несовместимых с жизнью концентраций свободного гемоглобина в плазме крови, т.е. величина зоны критических концентраций. Установлено, что с возрастом пороги необратимых и критических концентраций свободного гемоглобина закономерно снижаются, однако интервал между ними остается стабильным вплоть до 50-летнего возраста, что, с одной стороны, свидетельствует о постепенном снижении общей устойчивости организма, а с другой - об еще сходных возможностях адаптации. После указанного возрастного предела размах данной зоны скачкообразно снижается вдвое (что по времени совпадает с падением репродуктивной функции организма), а в возрасте свыше 85 лет адаптационные возможности фактически исчерпаны, ибо любая химическая травма фактически является критической или необратимой.

Вышепредставленный анализ предполагал проведение лишь оценки общей токсичности, т.е. ответной реакции целостного организма. В то же время первичное специфическое поражение, локализованное в отдельном "органе-мишени", может иметь и иную количественную зависимость. Например, оценивая вероятность основных форм легочных осложнений при отравлении карбофосом на фоне избирательного угнетения активности холинэстеразы, мы установили, что 50% риску бронхореи соответствует падение АХЭ до 31.5% от нормы, а аналогичному риску ригидности грудных мышц, центрального паралича дыхания, отека легких и пневмонии -соответственно 17.7%, 9.73%, 14.9% и 215%.

Таким образом, пробит-анализ является ценным инструментом в изучении количественных соотношений между поглощенной дозой химического вещества и характером общей ответной реакции

3 100

н

0) 90

X 80

о

п) X 70

а

а о. 60

л 50

н

X 40

ш

н а за

8. 20

ш

ю 10

0

обоэначения:

мужчины

Ж9НШШ

О.О

0.24 О.48 0.72 0.96 Уровень яда в крови (мкг/мл)

Рис 3. Пробит-график риска, смерти при отравлении карбофосом у лиц разного пола.

Л 40

обо значения: ♦ - выздоровление а - смерть

— граница кризиса

граница неооратимости

14 го

50 60

80 90

Возраст (пет)

Рис 4 . Диаграмма рассеяния признаков "уровень гемолиза — возраст"

организма. С позиций этой зависимости кризис можно охарактеризовать как неустойчивое, переходное состояние между двумя единственно возможными полярными исходами отравления - выздоровлением и смертью. С помощью подобных нормативных графиков врач-реаниматолог может получить объективную оценку тяжести состояния пострадавшего, своевременно диагностировать критическое состояние его организма, установить прогноз исхода в самом начале химической травмы и, в соответствии с ожидаемым риском смерти, обеспечить приоритетное обслуживание наиболее тяжелого контингента больных при массовых поступлениях пострадавших и химических катастрофах.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТРУКТУРЫ ТОКСИКОГЕННЫХ И СОМАТОГЕННЫХ ЭФФЕКТОВ ЯДОВ

При изучении острых отравлений перед исследователем закономерно возникает вопрос: что в сложном клиническом симптомоком-плексе химической болезни является непосредственным отображением повреждающего действия яда на организм, а что - ответной реакцией организма на это повреждение? В рамках этой общей задачи мы преследовали две цели: определить клиническую структуру специфических и неспецифических реакций и установить их наиболее важное звено. В данном случае под структурой мы будем понимать внутреннюю форму организации системы, выступающую как единство устойчивых количественных взаимосвязей между ее элементами.

Если обратиться к общепринятому определению, то под специфическим действием (Selective Specific Action) подразумевается способность ядов избирательно и специфически именно для данной группы веществ оказывать повреждающее действие на отдельные виды клеток, ткани или органы. В таком контексте принято понимать избирательное торможение холинэстеразы и нарушение процессов синаптической передачи нервных импульсов при отравлениях фо-сфорорганическими пестицидами. Однако в организме человека клетки, ткани и органы тесно взаимосвязаны выполнением определенных функций. Поэтому даже при строгой избирательности в действии токсического вещества окружающие "клетку-мишень" морфологически здоровые ткани испытывают такие функциональные нагрузки,

которые могут значительно превысить предел их физиологической толерантности.

По мнению С.Н.Голикова ссоавт. (1986), избирательное действие химических веществ (в точке приложения действия яда) играет лишь роль пускового механизма его общей токсичности. Весь же спектр последующей клинической симптоматики с позиций специфичности или неспецифичности эффектов в клинической токсикологии фактически не исследован. Ответ на этот вопрос имеет не только познавательное, но и большое практическое значение, т.к. открывает возможность для проведения обоснованного патогенетического лечения.

Далее под токсикогенными видами критических состояний мы будем понимать те из них, которые возникают в период циркуляции яда в организме, и выраженность которых находится в прямой количественной зависимости от его концентрации в плазме крови. В свою очередь, под соматогенными (неспецифическими) критическими эффектами мы будем понимать синдромы, которые также влияют на исход отравления, но с уровнем яда в крови непосредственно не связаны, а обусловлены, главным образом, характером общей ответной реакции организма и, прежде всего, количественной связью с полом, возрастом больных, их генетическими или фенотипически-ми свойствами.

Основная трудность в оценке реакций организма как целого на химическую травму заключается в системности его ответа. Практически невозможно локализовать какую-либо часть организма, этой системы с очень сложными и взаимосвязанными функциями. В методологическом плане решению этой задачи более всего соответствует метод факторного анализа. Здесь следует указать, что факторы - это математические конструкции, построенные по принципу взаимосвязанности (корреляции) объединенных в них признаков, т.е. с биологических позиций - по принципу общности их изменений в патологическом процессе. В свою очередь, факторная нагрузка каждого отдельно взятого признака характеризует его корреляцию с факторами, тем самым, отражает сравнительную роль признака в обобщенной реакции всех его элементов. Кроме того, последовательность процедур этого анализа устроена таким образом, что первый фактор объясняет наибольшую часть обобщенной дисперсии всех данных, тогда как второй фактор - наибольшую долю уже оставшейся

ее части и т.д. В результате номер фактора соответствует рангу его значимости в исследуемом процессе.

В качестве примера рассмотрим факторную структуру клинической картины острых отравлений карбофосом при критическом уровне химической травмы (рисунок 5).

Согласно высказанным выше положениям, наиболее существенные черты данного отравления представляет 1 фактор. Состав элементов этого фактора отражает как этиологию и основной специфический эффект отравления (наличие карбофоса в крови, снижение активности холинэстеразы), так и его основные клинические проявления (угнетение сознания, снижение систолического артериального давления, паралич дыхания) и, в то же время, свидетельствует об их ведущей роли в исходе болезни. Таким образом, структура рассмотренного фактора демонстрирует, что в зоне критических концентраций яда ответ организма не ограничивается лишь эффектом избирательной токсичности или повреждением какой-либо одной физиологической системы, а носит интегральный, системный характер. В данной интегральной реакции ведущим элементом является паралич дыхания (о чем свидетельтвует величина его факторной нагрузки -0,78).

Некоторые яды вызывают развитие не одного, а целого ряда совершенно самостоятельных специфических токсикогенных эффектов. Примером такого соединения является, в частности, дихлорэтан (рисунок 6). Факторизация признаков расчленила сложный симпто-мокомплекс данного отравления на семь различных групп. В их числе три фактора (1,Ши VII) количественно связаны с уровнем дихлорэтана в крови и поэтому могут трактоваться как его токсикоген-ные эффекты.

Поскольку в первом факторе наибольшую факторную нагрузку имеют степень угнетения функции ЦНС (0,73) и паралич дыхания (0,73),то его можно обозначить как наркотический эффект дихлорэтана, а III фактор, где максимум нагрузки принадлежит уровням диастолического (0,86) и систолического (0,83) артериального давления, как отражение токсического повреждения сосудистой системы.

С учетом факторных нагрузок признаков, объединенных в VII факторе (печеночная колика, рвота, желтушность кожи), его можно -трактовать как специфический гепатотоксический эффект дихлорэта-

Наименование признаков

Факторные нагрузки признаков

1 фактор 2 фактор 3 фактор 4 фактор 5 фактор 6 фактор 7 фактор 8 фактор

Исход отравления Возраст

Метод двтоксжации Стадия отравления Уровень яди в кршш Деньбодезни Вечервяя температура Систолическое АД |.4Д

Амявиха холхйзстеразы ИВЛ

Уралевь сознания моыенхсыэртя Пневмсвхя.

Трехе _ _

Увеличение систолического показателя

на ЭКГ __

Этааол в кроит Иирмид зрачков Рвота Бронх ороя

Ригидность грудных

Число дыхания

0.74 [23 аза ш

0.43 [43

а 72 гзз 0.58 С51

-а 27 иш -а 68 си

а 47 [33

-а 28 [41

-а 45 га а 78 си а 64 [43 а 62 СЕЗ

а 39 [53 -а 62 [23

-а 27 С103

0.83 [23 а 85 ш

-0.33 £33

-а 27 [43 -0. 43 [33

а бз [зз

а 65 [и а 64 [23

0.38 [43 -0.45 [33

0.68 [23.

а 74 [13 0.29 [51

-а 68 [и

0.51 [23

-а 38 [43 а 34 [53

-а 67 ш

0.47 [23

-0.31 [43

0.39 [33

I

ю

0

1

-0.91 [13

фмючаяме: Цм$№ в скобках отмечает сравнительную значимость факторны* нагрузок (менее 0.25 апуцепы). Рис 5. векторная структура клинической картины отравления карбофосом в критическом состоянии организма.

Наименования признаков

Факторные нагрузки признаков

1 фактор [ 2 фактор < 3 фактор | 4 фактор | 5 фактор < 6 фактор [ 7 фактор

Исход отравления Возраст больных Искусственная детоксккация Уровень яда в крови День болеани Пульс

Систолическое АД Диасталическое АД Пал ИВЛ

Уровень сознания Печеночная кадхка йелгуха кожи Диаметр зрачков Рвота Доза яда Число дыханий Время смерти

0.60 113 0.62 [Я

0.72 [33 -0. 55 ГШ 0.39 [73 -0. 28 [Ш

0.73 га 0.73 [23

-0.57 С23

-0. 78 [13 -0.26 [43

-0.45 [33

0. 26 163 0.29 [53

0.83 [23 0. 86 [13

-0. 48 [33

0. 68 [13 0.67 [23 0.28 [43

0.66 [43 -0.36 [33 0.38 [43

-0.81 [43

-0.41 [33 0.58 [23

0.36 [43

-а 35 [23

0.25 [43 0.85 [13 0.28 [33

РИС 6.

ФАКТОРНАЯ СТРУКТУРА КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ ОТРАВЛЕНИЯ ДИХЛОРЭТАНОМ В КРИТИЧЕСКОМ СОСТОЯНИИ ОРГАНИЗМА.

-0.29 [63 0.44 [33

0.28 [73

0.61 [23 0.35 [53

0.37 [43 0.71 [13

Примечание: Цифры в скобках отмечают сравнительную значимость факторных нагрузок. Факторные нагрузки менее 0.25 опуцепы.

I

Ю

на. На основе представленных данных мы можем также утверждать, что наибольшая роль в исходе этого отравления принадлежит токсической коме, а следующее место по значимости в патологическом процессе занимает поражение сосудистой системы. Напротив, гепатотоксический эффект дихлорэтана с исходом не связан и, следовательно, этот вид токсических нарушений критической фазы, как правило, не достигает.

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что в критическом состоянии организма ответная реакция организма не ограничивается только эффектами избирательной токсичности, а включает в патологический процесс и основные жизненноважные системы организма.

ОЦЕНКА СРАВНИТЕЛЬНОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ТКАНЕЙ, ОРГАНОВ И СИСТЕМ К ТОКСИЧЕСКОМУ ДЕЙСТВИЮ ЯДОВ

До настоящего времени попытки охарактеризовать структуру клинических проявлений в критической фазе острых отравлений носили чисто эмпирический характер. Но факты и явления должны быть объективно упорядочены, прежде чем станет возможным понять их видимый порядок, и разработать общую концепцию, объясняющую вероятность их возникновения в сложной клинической картине отравления. Основу такой классификации может составить группировка клинических и морфологических признаков отравлений в соответствии с величиной их концентрационных порогов.

Химические вещества действуют на клетки (ткани, органы) лишь в том случае, если их концентрация превышает пороговую. В физиологии порог обозначает минимальное воздействие, в результате которого можно обнаружить реакцию живого организма на данный вид раздражителя. В свою очередь, практическую медицину интересует токсикометрическая оценка степени выраженности токсических эффектов в отдельных системах организма (например, величина концентрационных порогов при различных уровнях угнетения ЦНС: оглушенность, сопор, кома). Чтобы исключить влияние индивидуальной чувствительности, мы в качестве критерия оценки использовали количественный показатель 50% порога, т.е. величину, характеризующуюся появлением искомого токсического эффекта в половине наблюдений.

Сравнительная оценка чувствительности организма человека к воздействию ядов показала, что резистентность различных органов и систем к их токсическим концентрациям неоднозначна. Эта неоднозначность выявляется не только на уровне всего организма, но и на уровне одной системы (органа), что обусловлено их сложной и неоднородной клеточной структурой.

В частности, избирательное действие СО в наибольшей степени проявлялось в его реакции взаимодействия с гемоглобином крови, следствием чего была тяжелая гемическая гипоксия. Особо высокой ранимостью и чувствительностью к кислородному голоданию и ка-рбоксигемоглобинемии отличалась центральная нервная система. При этом токсическое действие СО и карбоксигемоглобина отражалось на всех без исключения функциях ЦНС.

В начальных стадиях отравления превалировали психо-сенсор-ные нарушения, а при карбоксигемоглобинемии 38,00±1.81% СОНВ больные впадали в сопор.

Стволово-мозжечковые нарушения характеризовались миозом (37.33±5.36% СОНВ), плавающими движениями глазных яблок (45.07+1.11% СОНВ) и анизокарией (45.34±1.17% СОНВ). Уже на ранней стадии выявлялось нарушение координации движений - атаксия (29.71±1.52% СОНВ), а при крайне тяжелых формах интоксикации -тонические судороги (68.22± 1.74% СОНВ).

Пирамидные расстройства проявлялись в мышечном гипертонусе (47.33+7.31% СОНВ), повышении и расширении зон сухожильных рефлексов и появлении симптомов Бабинского и Оппенгейма.

У пострадавших, перенесших тяжелую интоксикацию на фоне карбоксигемоглобинемии, свыше 50% по выходе из комы выявлялись грубые нейропсихические нарушения. Они выражались симптоматикой, характерной для органического психоза: ретроградной амнезией (56.50±11.50% СОНВ), дезориентацией в месте и времени, манией преследования и галлюцинациями.

В морфологическом плане токсическое действие угарного газа на ЦНС проявлялось в выраженной и распростроненной дистрофии не-вроцитов (59.56±4.17% СОНВ). Значительную роль в формировании нарушений функции нервной системы играли и сосудистые расстройства. У умерших па месте происшествия (в атмосфере высокого содержания СО) отмечались резкое полнокровие и отек мягких мозговых оболочек (57.90± 2.88% СОНВ) и мозговой ткани

(59.69±2_59% СОНВ).

Резюмируя вышеизложенное можно сказать, что резистентность различных отделов нервной системы к действию СО и токсической гемоглобинемии возрастает по цепочке: психо-сенсорные расстройства—> торможение коры и ретикулярной формации —>угнетение стволовых образований мозга. Следовательно, наиболее древний в филогенетическом отношении ствол мозга является более устойчивым к карбоксигемоглобинемии и гипоксии, чем более молодая кора больших полушарий.

Если систематизировать клинико-морфологаческие эффекты отравлений СО по уровню их концентрационных порогов (рисунок 7), то это позволит установить типовой синдромокомплекс ответной реакции организма для каждой клинической стадии йнтоксикации. Так, для легких форм отравлений характерно: еще ясное сознание, но наличие слабости и вялость ( содержание СОНВ в крови соответственно равно 27.23±2.17% и26.45±1.71%); вегетативные нарушения в форме: головной боли (27.77± 1.72%), головокружений (27.77± 1.72%), озноба (25.21+0.95%) и шума в ушах ( 11.59+0.09% СОНВ).

В свою очередь, при отравлениях средней тяжести наблюдались: оглушенность, сонливость или сопор (концентрационные пороги которых составляли 32.00+1.35, 32.00±0.00, 38.20±1.81 % СОНВ). Нарастали вегето-сенсорные нарушения и пострадавшие предъявляли жалобы на слезотечение (33.31±0.87%), светобоязнь (33.31±0.87%) и снижение остроты зрения (33.54+0.26% СОНВ). Объективно выявлялись гиперемия лица (34.33±2.43%), мышечная дрожь (35.00±6.98%), тремор конечностей (29.66±4.37%), атаксия (29.71±1„52%) и адинамия (30.60±2.16%); возникала рвота (31.47 ±2.15% СОНВ).

Тяжелая форма отравлений характеризовалась клиническим развитием комы. Она возникала при уровнях карбоксигемоглобина, превышающих 40%, и при ее длительности свыше 3.23±0.70 час. уже представляла непосредственную угрозу для жизни пострадавших. Отличительной чертой тяжелой токсической комы являлась ги-иорефлексия (47.16±2.23% СОНВ) и гипертермия (51.07±3.48% СОНВ). Характерными осложнениями этой стадии являлись: нарастающий отек мозга (53.53+5.87% СОНВ) и резкий, плохо купируемый отек легких (55.93±4.19% СОНВ). Кома часто сопровождалась выраженными трофическими расстройствами кожных

Наименование признака Концентрационные пороги карбокскгемоглобина (г)

10 15 20 25 30 35 4045 50 55 60 65 70

Шум в ушах * !

Сознание ясное *

Озноб *

Вялость *

Слабость *

Головокружение *

Головная боль *

Тремор конечностей 4с

Атаксия *

Адинамия *

Рвота *

Сонливость *

Оглуиенность *

Слезотечение *

Светобоязнь *

Снижение остроты зрения *

Гиперемия лица *

Невнятная речь *

Непроизвольное мочеиспускание *

Мышечная дрожь *

Сопор *

Плавающие движения глазных яблок *

Анизокария *

Поверхностная кома *

Трофические нарушения А

Гипорефлексия *

Кровоизлияния в ткань легких *

Гипертермия *

Отек головного мозга *

Разволокнение строш миокарда *

Отек легких *

Мутное набухание цитоплазмы эпители-

альных клеток *

Очаговые повреждения кардиомиоцигов *

Набухание эпителия извитых канальцев *

Дистрофические изменения невроцитов *

Глубокая атоническая кома

Мелкоточечные кровоизлияния в головной мозг А

Отек меаолшечной стромы миокарда *

Зернистая дистрофия гепахоцнтов *

Некроз кардиомиоцигов

Паралич дыхания *

Кровоизлияния под легочную плевру *

Красные внутренние органы *

Красные трупные пятна *

Алая кровь в сосудах *

Ярко-красное окраиивакие скелетных к&ец *

Рис 7. (фрагмент) Концентрационные пороги основных токсических эффектов окиси углерода по уровню карбоксигемоглобинемии

покровов (46.20±151% СОНВ).

Необратимое течение интоксикации имело место при карбоксиге-моглобинемии свыше 60%. Смерть, как правило, наступала на месте происшествия в результате гемической гипоксии и аноксемии мозга. Морфологическим эквивалентом необратимости и ранней смерти являлись: красные трупные пятна (64.83% СОНВ), алая кровь в сосудах (64Я7±1.81% СОНВ) и красное прокрашивание внутренних органов (64.96±1.42% СОНВ). Таким образом, между тяжестью интоксикации и содержанием карбоксигемоглобина в крови существует достаточно определенная взаимосвсязь.

Превалирование нейротоксических эффектов характерно и для отравлений барбитуратами. Известно, что основной эффект токсических доз барбитуратов заключается в наркотическом угнетении функции ЦНС и, как показали результаты нашего исследования, на начальном этапе токсикогенной фазы отравления глубина торможения корковых процессов в основном соответствует исходному уровню яда в крови. Так, если при содержании фенобарбитала, равном 25.45±3.80 мкг/мл регистрируется состояние оглушенности, то при возрастании его концентрации в крови до 39.33±6.03 и 76_50± 14.67 мкг/мл - кома становится глубокой.

Еще выше концентрационные пороги торможения стволовых образований мозга: дыхательного и сосудодвигательного центров. Так, паралич дыхания регистрировался при уровне фенобарбитала в крови равном 9238± 12.41 мкг/мл, а декомпенсированному шоку сопутствовала его концентрация 63,27±11,14 мкг/мл.

Установлено, что на фоне опьянения изменение резистентности к ФОИ различных органов и систем организма носит неоднозначный характер, и это связано с тем, что алкоголь сам по себе является токсикологически очень многогранным ядом с полиморфным влиянием на разные органы и системы . Показано, что на фоне опьянения прежде всего повышаются концентрационные пороги специфических мускарино- и никотиноподобных эффектов. В частности, возрастает порог синдрома ригидности грудных мышц на 31%, бронхореи на 42,5%, миоза на 47.3%, спонтанных миофи-брилляций на 72% и брадикардии на 168%. По-видимому, причина повышения резистентности холинэргической системы к карбофосу обусловлена тем, что этанол, снижая синтез ацетилхолина в организме (Carson V.,1974), тем самым выступает в качестве определенного

физиологического антагониста ФОИ.

Прямо противоположным было влияние алкоголя на центральный эффект ФОИ. В частности, у больных употреблявших алкоголь, заметно снижался порог интоксикационных психозов (с 0.95 до 0.43 мкг/мл). Отмечен синергизм тормозящего действия алкоголя и ФОИ на ЦНС и коматозное состояние у лиц в состоянии опьянения регистрировалось при меньших значениях яда в крови. Например, при отравлении карбофосом в вышеуказанных группах это соотношение концентраций составляло 0.33±0.07 и 0.74±0.2 мкг/мл.

Заключая данный раздел работы, можно констатировать, что резистентность различных органов к действию одного и того же яда неоднозначна и поэтому в практическом отношении врачу-реаниматологу крайне важно уже в момент поступления больного в стационар установить на основании исходной концентрации токсагента в крови ожидаемый синдромокомплекс ответной реакции организма, что позволит объективно обосновать необходимый объем лечебных мероприятий. Как новый и особенно важный результат данного этапа работы мы считаем впервые осуществленную в клинической практике детальную таксиметрическую систематизацию порогов наблюдаемых патологических эффектов ядов.

ПОСТРОЕНИЕ СТРУКТУРНОГО ПОРТРЕТА ОСТРОЙ ХИМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

Не вызывает сомнений, что в нынешних условиях осуществить детальный анализ патогенеза десятков тысяч химических болезней традиционными клиническими методами фактически нереально. Нужны принципиально новые методические подходы, которые бы предоставили возможность оперативного выявления самых важных характеристик острых отравлений: структуры взаимосвязей токсических эффектов яда и направления его "главного удара" на гомеостаз. По нашему мнению этой задаче в наибольшей степени соответствуют методы многомерного статистического анализа данных и, в частности, метод кластерного анализа.

Кластерный анализ выполняется с помощью пакета статистических программ ВМОР. В качестве меры подобия (уровня близости признаков) использовался коэффициент корреляции.

Процедура кластеризации совершается ступенчато. Это означает,

что два наиболее взаимосвязанных признака объединяются и затем рассматриваются как один кластер. Далее аналогичная процедура повторяется на следующем, более низком уровне близости и может либо закончиться на определенном шаге, либо завершится объединением всех признаков в единый кластер. На рисунках 8 и 9 представлены полученные методом кластер-анализа дендограммы взаимосвязей клинических и лабораторных признаков отравлений дихлорэтаном и фенобарбиталом.

Дендограмма есть способ топологического представления информации и в данном случае представляет собой обобщенный граф структуры функциональных связей в критическом состоянии организма. На рисунках точки (вершины графа) обозначают клинические или лабораторные признаки. Все точки соединены отрезками прямых линий (ребер графа), которые характеризуют направление и удаленность связей между исследуемыми параметрами.

Здесь также следует иметь в виду, что процесс кластеризации начинается с того признака, который в их перечне представлен первым. В этом отношении исследователь должен его рассматривать как основной критерий осуществляемой классификации. Цель нашего исследования - определить значимость признаков в исходе отравления. На дендограммах "исход" (как признак-классификатор) занимает крайнюю левую позицию, а последовательность расположенных справа соподчиненных признаков автоматически ранжирована в соответствии с их уровнем близости к первому.

Представленные дендограммы демонстрируют сложность, но в то же время определенную иерархическую упорядоченность функциональных связей организма. В их структуре просматривается два уровня гемеостатической регуляции: внутрисистемный (т.е. между элементами одной физиологической системы) и межсистемный (например, между системами дыхания, гемодинамики и пр.).

Обращает на себя внимание, что на первом уровне регуляции элементы гомеостаза взаимодействуют на значительно более тесном уровне близости , чем на втором - межсистемном. В частности, выявляется сильная взаимосвязь между величиной систолического и диасто-лического артериального давления, утренней и вечерней температурой, общим числом эритроцитов и содержанием гемоглобина и пр.

Более того, на дендограммах внутрисистемные связи определенным образом ориентированы в пространстве. В частности, на

Уровень близости

0.0

Сиертъ

Уровень сознания Паралич дыхания Возраст Сольмос

Концентрация дихлорэтана в крови Пульс

Систолическое АД

Диастоямчесхо* АД

И1

ВС

PCO,

Поя больных

Искусственная аатоксикащи»

ОбоиЯ бихирубкн

ПрякоЯ- билирубия

Непряиоа бкдйрувкк

ОбвиЯ емок

Глобулины

Аньбушаш

Лактатмгедрогюаэа Аспаролгаовая аюоютрансфераэа Аяаниновая ашоютреневераэа Гекатонриг

Фрухто эодивосфатальдодаза

фрукгеэоконофосфатальяолаэа

Эритроциты

Гемоглобин

Лейкоциты

Эозинофсш

Палочпохдергаю иеЯтроСилы Сегиентоядермые неЛтрофилы Лиыооииты РО,

Натрия пллзии Утренняя теилературя Вечерняя теипература №лий плаэиы

Рис 8. Структурный портрет ответной реакции организма при отравлении дихлорэтаном.

Уровень близости

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

РИС 9

Смерть

Паралич дыхания

Бронхепневиония

Систолическое АД

Лиастолическое АД

Пульс

РН

ВЕ

PCO.

PO.

лейкоциты

Палочкоядерные иейтрофилы

Сегмекгояяермме неЯтрофилы

Лин©оциты

Эоэинбфихы

Моиоцкты

Возраст больных

Ш*рйна зрачков

Фотореежция зрачков

Болевая реоииия

Искусственная дегоксикация

Концентрация фенобарбитала

Стадия отравления

Эритроциты

Гемоглобин

Утренняя температуре,

Вечерняя температура

Натрий плазмы

Общий билирубин

Непрямой билирубин

Прямой билирубин

Лактатдегиярогеназа

Аспарагиновая ашшотрансфероза

Аланиновая аыинотрансфераза

Общий белок

Глобулины

Альбулины

Структурный портрет ответной реакции организма при отравлении фенобарбиталом.

примере системы КЩС при отравлении дихлорэтаном мы видим, что рН более всего зависит от значения BE и лишь на уровне близости 0,44 показатель рС02 также влияет на общую кислотность. Неоднозначность этой зависимости объясняется тем, что бикарбонатный буфер является наиболее быстродействующим, в то же время легкие (как относительно инертная система) изменяют уровень рС02 с определенным запозданием. Характерно, что независимо от вида токсического вещества величина и пространственная ориентация внутрисистемных связей почти не изменяется. Это свидетельствует о том, что при кризисе гомеостаза регуляция на данном уровне существенно не страдает.

Помимо вертикальных иерархических связей (отражающих подчиненность элементов гомеостаза внутри одной системы), вьивляется и горизонтальная иерархия, демонстрирующая либо соподчиненность, либо соучастие в токсическом процессе подсистем одного и того же уровня. Обычно в горизонтальной проекции та или иная подсистема граничит лишь с теми элементами гомеостаза, которые находятся с ней в определенной функциональной связи. Например, как следует из дендограммы отравлений дихлорэтаном, показатели печеночной функции (отдельно фракции билирубина и белков, основые эндоплазматические ферменты: ЛДГ, ACT и AJIT) расположены в одной топологической зоне. Выступая первоначально в качестве самостоятельных элементов гомеостаза, они далее объединяются в графы, соответствующие их принадлежности копределенно-му виду обмена, а на уровне близости 0,36 сливаются воедино, отражая присущую им общность в гепатотоксическом эффекте яда.

Как показали результаты нашего исследования, в критическом состоянии организма основное различие между отдельными видами химической болезни заключаются прежде всего в структуре пространственной ориентации межсистемных связей. Здесь следует иметь ввиду, что отравление есть взаимодействие между ядом и организмом, и ответ последнего всегда целесообразен, т.к. отражает его активную реакцию на химическую травму.

Иерархия ответной реакции организма строится на принципе доминанты (К.В.Судаков, 1987). Однако, несложно заметить, что в состоянии кризиса целевая направленность этой реакции изменена. Здесь доминирует уже не сам яд и не эффект его избирательной токсичности (снижение активности холинэстеразы или внутрисосу-

дистый гемолиз), а та система, которая повреждена токсическим процессом в наибольшей степени. Иначе говоря, в критическом состоянии больного деятельность организма направлена не на противодействие яду, а прежде всего на сохранение своей жизнеспособности. Прй этом структура ответа систем организма может значительно варьировать с учетом того, какая из них на данный момент времени в плане выживаемости играет решающую роль.

В частности, при воздействии фенобарбитала или карбофоса в патогенезе и клинической картине отравлений доминируют расстройства дыхания (в форме паралича дыхательного центра или дыхательной мускулатуры): их уровень близости исходу соответственно равен 0,67 и 0,56. При отравлении уксусной кислотой в критическом состоянии в наибольшей степени (0,66) исход отравления обусловлен протяженностью химического ожога ЖКТ и наличием массивного пи-щеводно-желудочного кровотечения.

По отношению к доминирующему в данный момент синдрому все остальные органы и системы располагаются либо в порядке следования патологических нарушений, либо с учетом их соучастия в токсическом процессе. Например, при отравлении фенобарбиталом развитие процесса идет по следующей цепочке: паралич дыхания - > пневмония -> острая сердечно-сосудистая недостаточность. Надендо-грамме эти три лидирующих в картине заболевания синдрома переплетены значительным количеством вертикальных и горизонтальных связей (отражающих их соподчиненность, соучастие и взаимоследование), и, в то же время, объединены в единый граф. Само собой разумеется, что положительный эффект в лечении данного отравления может быть достигнут при одновременном и комплексном лечебном воздействии на все составляющие этого сложного патологического процесса.

Напротив, на правом фланге каждой дендограммы представлены те признаки, участие которых в патогенезе и их влияние на исход отравления незначительны. При отравлении фенобарбиталом - это показатели печеночной функции (содержание белков и фракций билирубина, активность эндоплазматических ферментов). Поэтому контроль указанных показателей в критической фазе данного отравления необязателен.

Таким образом, характерной чертой критических состояний является перестройка структуры функциональных связей, происходя-

щая в основном на втором (межсистемном) уровне регуляции. Она является отражением адаптивной саморегуляции организма как системы и направлена на выполнение общей целевой функции -компенсации возникшего токсического эффекта. Включение различных элементов гомеостаза в общую ответную реакцию происходит по принципу взаимодействия и до определенного предела обеспечивает организму выигрыш в его взаимодействии с ядом. Однако, чем больше вовлечено в эту реакцию отдельных элементов и подсистем гомеостаза, тем выше вероятность возникновения локальных специфических и неспецифических патологических очагов. Их множественность определяет разветвленность структуры функциональных связей и сложность организма, как системы, возрастает. Именно в зависимости от характера происходящей на этом пути перестройки регуляции течение патологического процесса изменяет свою направленность либо в сторону благоприятного, либо неблагоприятного исхода отравления. В этом отношении поиск воздействий на регуляцию или управление гомеостазом является наиболее перспективным направлением вразработке методов терапии критических состояний.

При острых отравлениях, с их многообразием токсических эффектов построение структурных портретов патологического процесса является весьма целесообразным.

В заключение следует сказать, что сам принцип факторного и кластерного анализа (как структурного подхода к изучаемой проблеме) позволяет получить качественно иные результаты, чем могло бы дать обычное клиническое описание этих же данных. По нашему мнению, от правильного толкования структурных нарушений гомеостаза зависит не только само познание патогенеза, но и выбор верного пути в лечении химической болезни.

II. ДИНАМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ОСТРОЙ ХИМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСНОВНЫХ ПАРАМЕТРОВ ТОКСИКОКИНЕТИКИ

Токсикокинетику можно определить как кинетику прохождения чужеродных соединений через все биосреды организма. Токсикокине-

тика дает количественную информацию о процессе адсорбции, распределения, биотрансформации и выведения токсических веществ как функции времени.

Оценка токсикокинетики проводилась нами по методическим рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (Принципы и методы оценки токсичности химических веществ. Часть 1, ВОЗ, Женева,1981).

Химические вещества выводятся из организма в основном с мочой, желчью и калом, в меньшей степени -с выдыханием воздуха, потом и продуктами секреции желудочно-кишечного тракта. Каждый из перечисленных путей выведения требует специального исследования,однако, в первую очередь, необходимо оценить токсикокинетику ядов в крови, как суммарный показатель их организменной элиминации. Многочисленными опытными исследованиями было установлено, что как поступление, так и выведение ядов в основном происходит по законам диффузии с учетом различной емкости биофаз их распределения в организме (ВА.Филов, 1976). Кинетика диффузионных процессов описывается экспоненциальными законами и носит название кинетики первого порядка. При этом скорость изменения яда в плазме крови моЖет выражаться в виде линейного дифферинциального уравнения:

= - К • СО) (2)

где: C(t) - концентрация яда в плазме крови на момент времени t,

Ке - константа скорости выведения.

Решение этого дифференциального уравнения с начальными условиями C(t)=C(0)Ha момент поступления больного в стационар (нулевой момент времени) дает:

C(t) = С(0) ехр(-Кс • t) - экспоненциальная форма или ln C(t)=-Кс • t+1пС(0)- логарифмическая форма.

На основе данной модели методом нелинейного регрессионного анализа определялись следующие основные параметра токсикокинетики: константа скорости выведения (элиминации) ядов, период

полупребывания ядов в крови и максимальная прдолжительность токсикогенной фазы отравлений.

Таблица 4.

Сравнительная характеристика токсикокинетики фенобарбитала, фосфорорганических пестицидов, дихлорэтана и свободного гемоглобина.

Вид токсического вещества п Исходный уровень яда в крови ( мкг/мл ) Константа элиминации (К) Т 1/2 Тмах токсикогенной фазы ( час )

ФЕНОБАРБИТАЛ 133 34.45±3.18 0.008 82.62 148

КАРБОФОС 366 0.85*0.06 0.035 19.80 72

ХЛОРОФОС 165 1.7010.25 0.039 17.76 53

ДИХЛОРЭТАН 106 103.91±16.54 0.108 6.41 38

УКСУСНАЯ К-ТА ( свободный гемоглобин мг/ мл ) 403 12.30±0.73 0.042 16.50 55

О скорости элиминации ядов судили по константе Ке. Физический смысл этой константы таков: она показывает, какая доля от присутствующего в системе кровообращения общего количества токсического вещества удаляется за каждый отдельный отрезок времени. Образцы графической оценки типовой токсикокинетики исследуемой группы химических веществ и данные расчетов основных ее парамеров представлены рисунками 10, 11 и таблицей 4. Если скорость исчезновения дихлорэтана из крови можно оценить как сравнительно высокую (0,108), скорость элиминации свободного гемоглобина (0,042) - как умеренную, то в сравнении с ними скорость выведения фенобарбитала (0,008) должна оцениваться как малая.

Определив Ке, которая измеряется в единицах обратного времени (1/t), можно вычислить также периоды полупребывания ядов в

1. то

0.00

48 56 64 Время <час>

Рис Ю. Токсикокинетика хлорофоса.

42 49 56 63 Время С час)

Рис 11. Токсикокинетика свободного гемоглобина при отравлении уксусной кислотой.

крови, т.е. время, необходимое для снижения их концентрации наполовину. Этот широко используемый в теоретической токсикологии показатель обозначается как Т1//2 и может быть определен из уравнения:

Ш __ 0693 (3)

Ке Ке

В соответствии с отличиями в скорости элиминации ядов их периоды полупребывания в крови, как и максимальная продолжительность токсикогенной фазы, существенно различаются. Наиболее длительно (148 час.) с периодом полупребывания равным 82.6 час., циркулирует в кровеносном русле фенобарбитал. Фосфороорганиче-ские инсектициды (при условии исходного уровня карбофоса в 0.85±0.06 мкг/мл,а хлорофоса -в течение 2.5 -3 суток, а периоды их полупребывания в крови равны соответственно 19.8 и 17.76 час. Наиболее кратковременно (Т = 6.4 час; максимальная продолжительность токсикогенной фазы - 38 час.) пребывание в кровеносном русле дихлорэтана.

Метаболизм и выведение свободного гемоглобина, как основного компонента резорбтивного действия уксусной кислоты, могут задерживаться до 55 часов при типовой продолжительности периода его полупребывания в плазме крови в 16,5 часов.

Дать однозначный ответ о причинах столь существенных различий в прохождении через систему крови вышеуказанных ядов в настоящее время по-видимому преждевременно. В основе этих различий заложено влияние слишком большого числа факторов: степени ионизируемости, водо- или жирорастворимости молекул ядов, их связи с белками плазмы, соотношений в долях выведения с мочой, выдыхаемым воздухом, желчью и т.д. Но, главное, - не уточнен состав и неизвестен количественный уровень их метаболитов. Поэтому токсикокинетика ядов в организме человека все еще остается в ряду актуальных, но малорешенных проблем. Ее достаточно глубокое решение возможно лишь на междисциплинарной основе, с широким привлечением экспериментаторов-токсиколошв, биохимиков, провизоров и пр. В то же время, представленные выше результа-

ты оценки кинетикин активных веществ в кровеносном русле по константе скорости их выведения, периоду полупребывания и длительности токсикогенной фазы уже сегодня имеют важное значение для повседневной клинической практики. Эти данные, наряду с нормативными графиками токсикокинетики, можно использовать для обоснования общей продолжительности специфических и детоксикационых мероприятий, а также для контроля за их эффективностью в различные сроки токсикогенной фазы отравлений.

По современным воззрениям патогенез острых отравлений и кинетику ядов следует исследовать в двух аспектах: что делает яд с организмом и что организм делает с ядом (Е А Лужников, 1982). Здесь прежде всего необходимо оценить возможные расстройства элиминации яда на фоне таких тяжелых критических состояний организма, как токсическая кома и шок.

Токсическая кома является одним из ведущих синдромов токсикогенной фазы при большинстве исследуемых нами отравлений. Для изучения ее влияний на токсикокинетику сопоставлялись две группы больных: первая, где состояние сознания в течение токсикогенной фазы было либо сохранено, либо наблюдалось сравнительно умеренное его угнетение (оглушенность), во вторую группу вошли наблюдения, где на всем протяжении указанной фазы больные находились в глубоком бессознательном состоянии (таблица 5).

Как показали результаты нашего исследования, токсическая кома существенно замедляет темп кинетики представленных ядов. Это находит отражение в увеличении в 1.41-2.47 раз периодов их полупребывания в кровеносном русле и повышении максимальной -продолжительности токсикогенной фазы отравления. По-видимому, основной причиной этих нарушений является прогрессирующее по мере углубления комы угнетение перистальтики кишечника, следствием чего, как известно, является замедление всасывания и депонирования яда в ЖКТ, с последующим пролонгированным его притоком в кровь. При отравлениях фосфорорганическими инсектицидами этот эффект усугубляется за счет массивной атропинизации больного и блокирования синаптической передачи на гладкую мускулатуру кишечника.

Таблица 5.

Влияние комы и шока на основные параметры кинетики ядов.

Вид токсического вещества Состояние организма n Исходный уровень яда в крови (мк/мл) Т 1/2

Карбофос I 311 1.02± 0.09 1650

II 125 0_57± 0.08 16.82

III 72 1.32± 0.22 40.76

IV 56 1.10+ 0.19 36.31

Дихлорэтан I 72 95.91±20.62 450

II 69 92.62± 19.83 753

III 34 126.03±24.99 1050

IV 37 146.71±33.24 4.25

Фенобарбитал I 67 33.89± 4.26 51.87

II 50 40.07± 7.94 40.76

III 54 37.06+ 6.18 73.40

IV 71 33.98± 3.14 63.40

Гемоглобиновые I 101 4.83+0.37 15.33

шлаки (мг/мл) II 88 19.08±1.96 . 2357

Примечание: I - ясное сознание или больные оглушены, II - гемодинамика стабильна, III - больные в состоянии поверхностной комы, IV - декомпилированный шок.

В связи с тем, что массоперенос и распределение токсических веществ во внутренней среде организма обеспечивается системой

кровообращения, то бьшо целесообразно также оценить, как декомпенсация этой системы воздествует на их элиминацию. Установлено, что влияние шока на скорость выведения различных ядов менее однозначно. Если при отравлениях фенобарбиталом или карбофосом имеет место существенное (в 1.53 - 2.15 раз) снижение константы скорости их выведения и увеличение периода полупребывания этих ядов в крови (соответственно с 40.76 до 63.00ч и с 16.82 до 36.31ч), то при отравлении дихлорэтаном экзотоксический шок явного отрицательного влияния на его элиминацию из крови не оказывает. Не вникая в причины всех возможных воздействий шока на распределение и депонирование ядов в отдельных регионах сосудистой системы, отметим, на наш взгляд, лишь самое главное: разницу во влиянии экзотоксического шока на основые пути выведения указанных ядов из организма. По нашим наблюдениям, декомпенси-рованый шок закономерно сопровождается олигурией (653.12±447.80 мл) и значительной задержкой введенной в организм жидкости (4334.30±2007-50 мл). Естественно, что в этих условиях более всего нарушается кинетика фенобарбитала, карбофоса и свободного гемоглобина, так как для указанных токсических веществ и их метаболитов почки являются основным путем выведения из организма. Напротив, основная доля поглащенной дозы дихлорэтана выделяется в течение первых часов с выдыхаемым воздухом, а удаление нативного вещества и его метаболитов с мочой имеет второстепенное значение (РЛюдвиг, КЛос, 1981). Поэтому шок и олигурия рещающей роли в токсикокинетике дихлорэтана не играют.

С учетом изложенного, при критических состояниях организма всегда следует корригировать продолжительность активной детоксика-ции.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТИПОВОЙ ТОКСИКОДИНАМИКИ КЛИНИКО -МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ

Реакция организма на его повреждение не есть одномоментный ответ - это процесс, протекающий во времени через определенные фазы взаимодействующих факторов (В.Х.Василенко, 1985). При химической болезни, где хронология токсических эффектов в известной степени есть следствие распределения и биотрансформации ядов в организме, анализ данного процесса особо актуален. В

экспериментальной токсикологии изучением такого круга вопросов занимается токсикодинамика и ее специальный раздел - кинетика токсического эффекта. Но в клиническом плане эта проблема фактически не исследована. В данном разделе рассматривается лишь один из ее аспектов - динамика клинико-морфологической картины. Отсчет времени ведется с момента приема яда. С учетом того, что при острых отравлениях нет периода предболезни, а при данных ядах также отсутствует и латентный период, постановку данной задачи можно считать вполне корректной. В качестве примера рассмотрим типовую хронологию клинико-морфологических признаков отравления хлорофосом (рисунок 12). Здесь также в качестве дополнительной задачи мы пытались путем временного сопоставления клинико-секционных данных определить морфологический эквивалент специфических признаков этой патологии. Точное воссоздание первых признаков интоксикации нам недоступно, т.к. их регистрация осуществлялась лишь после прибытия бригады скорой помощи, т.е. спустя 1,0-1,5 час после приема яда. Первые симптомы отравления хлорофосом имеют специфический антихолинэстеразный гепез и клинически проявляются в форме мускариноподобного эффекта яда, для которого характерны: гиперсекреция желез (потливость, саливация, бронхорея) и усиление моторики желудочно-кишечного тракта (рвота, гастроэнтерит). Их морфологическим эквивалентом являются: обильное выделение пенистой слизи в просветах трахеи и крупных бронхов (10,54±1,22 час), а также спастическое состояние мускулатуры тонкой кишки (9,18±0,87 час). Выявление на секции этих (по существу еще функциональных) изменений свидетельствует о ранней смерти и об отсутствии интенсивного антидотного лечения холинолитиками. В отличие от мускариноподобного симптомокомплекса, никотиновый эффект отравления появляется с некоторым запазданием. Его типовые признаки распределяются во времени в следующем .порядке: миофибрилляции (3,35±0,27 час), ригидность грудных мышц (13,58+0,26 час) и паралич дыхательной мускулатуры (15,58±1,26 час). Следствием этих острых расстройств механики акта дыхания является состояние резкой гипоксемии. Соответственно при данном механизме смерти, морфология прежде всего отражает общеизвестную картину гипоксемического синдрома, т.е. полнокровие внутренних органов с множественными мелкоточечными кровоизлияниями в

Дэиск клинических прецедентов-

Обгем выборки 100

Врем»

Признаки оо времени появления

Осу*. Осут. Ос гг. Осут. Осут. Осу*. Осут. Осут. Осут. Осут. Осут. Осут.

Оч. OOuw, in. СПш. 1ч. 81 иии. 1Ч.4ВМШ. гчлавш. гч.ггхш.

ЗЧ.11ШО. ЗЧ-ЭОМШ. Зч-Збиин. Зч.БЗиш. 4Ч.44ШН. вч. 18ШШ.

Осут. Юч. 24шн.

Осут. 13ч. Б8ЫКН. Осут. 15ч. Бвыкн. Осут: 16 ч. эгши. Осу*. 16ч. <41ШН. Осут. 174.1ЯМИИ. Осут. 17ч. гоиш.

Осут. 18ч. 47мин. Осут. 23ч. 42юш-

Осут. 23ч. 48шш.

1сут. 2ч. 16lfi(H.

1сут. 4ч. 7ШЩ.

1сут. 44.33иш.

1сут. 6Ч.67ШШ.

1сут. 7Ч.14ШИ. 1'сут. вч. Збмии. 1сут. 6ч. Звиин.

1сут. 12ч. 21100!.

1сут. 13ч. 1Вмин. 1сут.18ч. 29 ша. 1сут. 20ч. ÎOUKH. 1сут. 224. 26МИН. 1сут. 22ч. ЭОЮШ. 1сут. 22ч. Б2шш.

2сут. Оч. 41иин. 2сут. 1Ч.47МИН. 2сут. Зч. 32мин. 2сут> 4ч. 43)001. 2сут. 74.13)00. 2сут. 10ч. 29ШИ. 4сут. 10ч. 24мин. 5сут. 17ч. 45МИН. Всут. ЗЧ.24ШШ. Есут. Оч. Омин. всут. Оч. Оман.

Ведовства» ада Потливость Рвота

^ШЯЩИ

Вроахорв* Врвдяярдяя

СМУИМШООТЬ

Токсические гастроэнтерит УипДнпригащга спонтанные Оопор

Компенсированные вквотоксическия шок Спастическое состояние мускулатуры кишечника ("четкообразный кюючнюс') Обильное количество пенистой слизи в пров просвете трахеи и крупных бронхов Ригидность грудных мшщ Паралич дыхательной мускулатуры Максимальное сшдание АлЭ Декошевсированныа аок Полнокровие внутренних органов Неравномерное кровенаполнение внутренних органов

Очаговые кровоизлияния в ткань легких Одноточечные кровоизлияния в слизистую тонкого кишечника

Ыелкоточечные кровоизлияния в cas истце трахеи х крупных бронхов СуОандокардиалънмв кровоизлияния шлкоточечные кровоизлияния под эпикардом СуФпхевр&дьвда кровоизлияния Замедление проводимости по сократительному миокарду

Азелектавы легких

Неравномерная дистрофия кардиомиоцитов Очаги фрагментации миокарда иелнокаоельная жировая дистрофия гепатоциов Отек строш миокарда Эрозии слизистой желудка Гидропическая дистродая почек Отек легких

Дистрофические изменения невронитов Зернистая дистрофия впителия навитых канальцев почек Трахеобронхит Стватоа печени Отек головного мозга Очаговый некробиоз вшпелия канальцев почек Гидроторакс

Жировая дистрофия печени Двусторонняя бронхопневмония Сливная бронхопневмония Гиперплазия селезенки Пролежня

Абсцедируидвя пневмония

РИЗ 12. ТОКСИКОДИНАМИКА ОТРАВЛЕНИЯ ХОЗРОФОСОи.

серозных и слизистых оболочках, наиболее выражеными под висцеральной плеврой легких, эндокардом (пятна Тардье), в слизистой трахеи и крупных бронхов. Следующий механизм танатогенеза обусловлен длительным декомпенсированным шоком и кардиотокси-ческим эффектом яда. Здесь специфическое влияние ФОИ проявляется блокадой иннервирующего аппарата гладкой мускулатуры сосудистых стенок и замедлением проводимости по сократительному миокарду, чему в функциональном плане соответствует резкое падение периферического сосудистого сопротивления и увеличение на ЭКГ систолического показателя. Возникая еще в сравнительно ранние сроки интоксикации (4,44±0,55час), экзотоксический шок в последующем приводит к развитию стойких циркуляторных нарушений во многих тканях и органах. К ним относятся: венозный застой и неравномерное кровенаполнение в органах, отек периваскулярной клетчатки и скопление отечной серозной жидкости в альвеолах. Характерным для данного шока является появление эрозий и стрессовых язв в слизистых желудочно-кишечного тракта. Кардиото-ксическому эффекту сопутствуют кровоизлияния и отек межмышечной стромы сердца (22,38±3,25 час), неравномерная атрофия и фрагментация кардиомиоцитов (32,3б±3,47 час). Через 1,5-2 дня симптомы специфической реакции организма исчезают и химическая болезнь вступает во вторую - соматогенную фазу. В морфологическом плане ее отличительными особенностями являются: с одной стороны, выраженные дистрофические изменения на путях метаболизма и элиминации яда (в печени и почках), а с другой - тяжелые и обширные воспалительные поражения легких. Таким образом, танатогенез отравлений ФОИ носит явный фазовый характер. В этом легко удостовериться, т.к. на диаграмме каждому периоду умирания организма соответствует свой особый комплекс клинико-морфологи-ческих признаков.

Следует особо отметить, что интенсивность патологического процесса в значительной степени определяется поглощенной дозой яда. Если сопоставить хронологию токсических эффектов при концентрациях карбофоса в крови менее и более 1 мкг/мл, то можно заметить, что с повышением уровня химической травмы интенсивность патологического процесса возрастает, проявляясь в сокращении сроков возникновения основных токсических эффектов за аналогичный хронологический отрезок.

Таблица 6.

Зависимость хронологии клинико-морфологических эффектов карбофоса от исходной величины химической травмы.

Наименование признака время регистрации М±м (час) Р<

уровень яда менее 1 мкг/мл уровень яда более 1 мкг/мл

Брадикардия 1.68+0.24 1.12 + 0.44 0.1

Спонтанные миофи-бриляции 2.66+0.26 1_55±0.44 0.05

Ригидность грудных мышц 7.27 + 2.22 2.38 + 0.39 0.01

Декомпенсирован-ный шок 13.53 + 4.88 4.36 + 1.94 0.01

Паралич дыхания 20.33 + 3.11 3.64 + 0.80 0.01

Ателектазы легких 45.55 + 8.73 16.75+0.75 0.01

Стрессовые язвы желудка 63.14±11.45 30.00+9.22 0.05

Бронхопневмония 84.34 +10.87 72.52 + 13.02 -

В практическом отношении такой подход позволяет предвидеть дальнейшее развитие патологического процесса и открвывает возможность привентивной терапии ожидаемых осложнений.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ "СТРЕСС-НОРМЫ" НАРУШЕНИЙ ОСНОВНЫХ ПАРАМЕТРОВ ГОМЕОСТАЗА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ УРОВНЯХ ХИМИЧЕСКОЙ ТРАВМЫ И ИХ ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ НА РАЗЛИЧНЫХ ЭТАПАХ ОСТРОЙ ХИМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

В отличие от большинства экстремальных внешних воздействий (механическая, термическая, электротравма и т.п.), где раздражитель действует, главным образом, в момент первого контакта, при острых отравлениях действующее начало (яд или его токсичные метаболиты) могут присутствовать в организме достаточно продолжительное время и при этом постоянно оказывать возмущающее действие на все системы гомеостаза. В результате организм вынужден на какое-то время адаптироваться к новым условиям своего существования. Разумеется,что в этих условиях мы имеем дело с псевдоадаптацией, т.е. такими отклонениями в системах организма, которые превышают пределы обычных (гомеостатических) реакций.

Под понятием "стресс-норма" мы понимаем такие изменения гомеостаза, которые являются типичными для определенной величины химической травмы и заданного периода времени с момента приема яда. Практическая значимость этой оценки состоит в том, что врач сопоставляет имеющиеся нарушения гомеостаза конкретного больного с типовой "стресс-нормой".

Если сопоставляемые данные однотипны, то ответ организма исследуемого больного адекватен, но если отклонения параметров больного значительно грубее, то можно утверждать, что данная система есть lokus minoris resistencia или наиболее слабое звено его организма. В таком случае необходимо внести изменения как в схему диагностического мониторинга, так и сделать особый акцент в терапии именно данных нарушений.

Особое значение мы придавали сравнительной оценке нарушений систем гомеостаза при пороговом, критическом и необратимом уровне химической травмы. В качестве примера в таблице 7 представлены изменения системы гемодинамики на 8 час отравлений уксусной кислотой. Известно, что расстройства кровообращения при данном отравлении носят гиповолемический характер (Л.Г.Костомарова с соавт.,1981). Здесь острый дефицит объема возникает вследствие потери крови на фоне ранних пищеводо-желудочных

Таблица

СОСТОЯНИЕ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ ПРИ ПОРОГОВОМ, КРИТИЧЕСКОМ И НЕОБРАТИМОМ УРОВНЕ ВНУТРИСОСУДИСТОГО ГЕМОЛИЗА В ТОКСИКОГЕННОИ ФАЗЕ ОТРАВЛЕНИЯ УКСУСНОЙ КИСЛОТОЙ

Наименование параметра и Пороговый уровень Критический уровень Необратимый уровень

мера его измерения

М ± м % от нормы М ± м X от но£мы М ± и X от нормы

1 Пульс (ударов в мин) 80 .09 ± 10.43 107 .32 ± 21.78 123 .72 ± 22 .26

2 Систолическое АД

(мм.рт.ст.) 135 .00 ± 13.22 105 .69 ± 35.60 93 .18 ± 39 .20

3 Диастолическоа АД

(мм.рт.ст) 80 45 ± 10.11 64 .36 ± 26.93 54 .63 ± 32 .64

4 Среднее артериальное

давление (мм.рт.ст) 103 36 ± 10.09 112 21 81 .61 ± 30.08 88 60 70 .48 ± 34 .77 76.51

5 Ударный объем крови(мл) 60 35 ± 21.89 74 65 43 .71 ± 18.89 54 06 25 81 ± 11 .59 31.92

6 Минутный объем крови

(л/мин) 4 80 ±1.69 85 56 4 .45 ±1.74 79 32 2 96 ±1.03 52.76

7 Центральный объем крови

(мл) 947 10 ± 183.01 99. 13 760 03 ± 243.06 79 55 713 35 ± 71 42 74.66

8 Общее периферическое

сопротивление сосудов

(дин*см»сек-5) 1988 04 ± 930.06 149. 96 1595 37 ± 719.95 120. 34 2102 14 ± 28 34 158.56

Время от момента приема

яда (час) 8 38 ± 0.38 8 67 ± 0.33 7 48 ± 1.55

Исходный уровень гемо-

лиза (мг/мл) 6. 14 ± 2.53 13 33 ± 4.86 22. 20 ± 4.79

Гемолиз в момент иссле-

дования (мг/мл) 2. 92 ±1.58 9 50 ± 2.37 17. 90 ± 7.90

Объем инфузии (мл) 3900. 00 ± 948.60 4764 50 ± 600.60 4987. 50 ± 41. 30

Дефицит диуреза (мл) 462. 50 ± 388.90 2780. 50 ± 350.40 4334. 30 ± 57. 05

Возраст больных (час) 25. 63 ± 5.64 39. 24 ± 13.48 56. 72 ± 2.36

Срок смерти (час) 0. 00 ± 0.00 59. 47 ± 4.31 16. 97 ± 4.17

Число наблюдений 22 58 32

кровотечений, плазмопотери из очага химического ожога, но в наибольшей степени из-за специфического для данного яда генерализированного нарушения проницаемости стенок сосудов. Следствием этого является уменьшение венозного возврата к сердцу и, тем самым, падение ударного объема крови. Уже при пороговом уровне гемолиза (6,14±2,53 мг/мл) УОК снижается до 60,35±21,89 мл. или до 74,65% нормы. В зоне критической гемоглобинемии ударный объем крови составляет лишь 54,06% от нормы и, наконец его катастрофическое падение до 25,81±11,59 мл (31,92%) мы регистрировали в состоянии необратимости.

На фоне резко прогрессирующего дефицита объема крови включаются основные компенсаторные механизмы этой системы: возрастает частота сердечных сокращений (с80,09±10.43 до 123,72+22,26ударов в минуту) и увеличивается до 120,34-158,56% периферическое сопротивление. Вследствие этого сердечный выброс (МОС)даже при кризисе гемеостаза может поддерживаться на относительно удовлетворительном уровне -4,45±1,74л/мин (79,32% нормы). Естественно, что в фазе необратимости компенсаторные механизмы уже частично истощены и МОС падает до 31,92% или 2,96±1,03 л/мин.

Выше мы показали, что клиника острых отравлений чрезвычайно динамична. На различных этапах химической болезни наблюдается непрерывная смена как ведущего механизма расстройств гомеостаза, так и локального очага наиболее опасных повреждений, когда в качестве "критического органа" (системы) могут попеременно выступать ЦНС, система кровообращения, легкие и т.п. В этих условиях, когда ресурсы организма находятся на грани истощения, а болезнь предъявляет к нему наивысшие требования, необходим достаточно регулярный и многосторонний контроль прогностической значимости возникших нарушений. Эта задача решалась с помощью программы дискриминантного анализа. При этом строились решающие правила с помощью линейных дискриминантных функций, позволяющие прогнозировать исход отравления по функциональным параметрам каждой системы и при этом для каждого показателя определять частоту ошибочных прогнозов. Проиллюстрируем эту оценку на примере вышеприведенных значений центральной гемодинамики при отравлениях уксусной кислотой.

Как и следовало ожидать, наибольшая прогностическая значимость свойственна величине ударного объема крови (процент точных

прогнозов равен 77,78; процент ошибочных - лишь 22,22), ибо, как уже показал предшествующий этап нашего анализа, именно изменения УОК однозначно и последовательно отражают различия между пороговым, критическим и необратимым течением токсического процесса. Напротив, общее периферическое сопротивление сосудов малоинформативно для прогноза исхода, т.к. хотя и имеет существенные, но в то же время разнонаправленные индивидуальные отклонения ( минимум 760, а максимум 3218 дин-см-сек"5). Поэтому число ошибочных прогнозов по данному показателю очень значительно (44,44%). Также не всегда однозначно свидетельствует о характере прогноза центральный объем крови.

Точность прогностической оценки исхода заметно возрастает, если использовать интегральную функцию данной системы: среднее артериальное давление (81,11%), а достичь максимального верного ответа (84,44%) удается лишь при одновременном учете всех показателей. Это подчеркивает положение, что реакция системы как целого не однозначна реакции отдельных ее элементов. Однако необходимо сказать, что более достоверный системный прогноз не должен исключать прогноза по каждому элементу системы, ибо последняя всегда многокомпонентна, а врача особо интересует поиск наиболее слабого и наиболее опасного звена в сложной цепи расстройств гомеостаза.

ОЦЕНКА РИСКА СМЕРТИ ПОСТРАДАВШИХ НА РАЗЛИЧНЫХ ЭТАПАХ ОСТРОЙ ХИМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

Известно, что в сложных биологических системах могут возникнуть такие качественные изменения, которые через ограниченный промежуток времени необратимо приводят эти объекты к гибели. Продолжительность процесса до перехода в необратимое состояние принято называть временем жизни процесса. Примерами могут служить: время болезни растений от момента заражения грибковыми микроорганизмами до полного увядания или продолжительность жизни онкологического больного от момента обнаружения первых симптомов заболевания до его смерти. Указанные явления, несмотря на совершенно разную природу, могут быть проанализированы с единых модельных представлений в одном из новых разделов математической статистики, называемой "Анализом данных типа

времени жизни" ( Analysis of Survival Data). Очевидно, что к этому классу задач относятся и вопросы, связанные с продолжительностью жизни организма после токсического воздействия химических средств. Более того, клинический опыт подсказывает, что для токсикологии этот анализ может иметь фундаментальное значение, ибо здесь продолжительность жизни напрямую связана как с механизмом избирательного действия яда, так и с продолжительностью его биотрансформации в организме. Поэтому после воздействия синильной кислоты смерть наступает лишь в первые секунды, тогда как сулема приведет к неблагоприятному исходу только спустя 7-10 дней после развития и декомпенсации токсической нефропатии.

Для анализа продолжительности жизни используются самые различные статистические методы, в числе которых наибольшее распространение получила модель Кокса (D.R.Cox, D.Oakes, 1988). Пусть есть некоторая совокупность случаев химической болезни (или объектов), каждый из которых имеет свое индивидуальое время жизни t. Если выбрать из этой совокупности какой-либо объект, то его время жизни t будет случайно в той мере, в какой случайно выбран сам объект. Когда рассматриваемая совокупность клинических наблюдений подвергается существенному химическому воздействию или в процессе болезни возникает угрожающий патологический синдром, то это сопровождается изменением индивидуальных сроков жизни. Концепция Кокса позволяет исследовать указанные изменения в продолжительности жизни с помощью специальной функции надежности (выживания). Оценить функцию надежности возможно с помощью двух типов моделей: ускоренных испытаний и пропорциональных интенсивностей. В нашем исследовании использована первая модель. В этом случае считается, что объект без воздействия на него некоторой переменной х имеет время жизни t, а при ее воздействии - 1/<р. Здесь <р обозначает константу, связывающую х с изменением времени жизни.

ОЦЕНКА ОБОБЩЕННОЙ ХРОНОЛОГИИ РИСКА СМЕРТЕЛЬНЫХ ИСХОДОВ ДЛЯ КАЖДОГО ВИДА ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ

Первым этапом содержательного исследования явилось выявление для каждого вида химических веществ типового распределения сроков смерти, безотносительно к воздействующим на этот процесс факторам (рисунок 13).

1.0

& 0.8 | 0.7 У 0.6 О 0.5 й 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0-

- -♦+□ о ♦ +по

о □

♦ 1Н-

я

■ ж*

■ А4 +

□

» + ♦а

♦

♦

ш ♦

♦ ♦ I

о

■+♦ о

обозначения:

* карбофос + хлорофос шдихлорэтан *уксусная кислота п фенобарбитал

80 160 240 320 400 480

Время Счас)

Рис 13. Интенсивность умирания

при основных видах отравлений.

Результаты проведенного анализа показали, что риск смертельного исхода на различных этапах каждой химической болезни неоднозначен. Если при отравлении дихлорэтаном наиболее опасным периодом являются первые сутки болезни (когда регистрируется 70% всех неблагоприятных исходов ), то при отравлении этаминалом натрия аналогичный период еще сравнительно безопасен, ибо вероятность пережить первые 24 часа от момента воздействия яда еще очень высока(0.95). Промежуточную позицию между этими веществами занимают уксусная кислота и карбофос. По нашему мнению, хронология риска смерти (или интенсивность умирания организма на различных этапах химической болезни) является специфической и постоянной для каждого яда биологической константой. Подтверждением указанного положения является тот факт, что при существенных отличиях между веществами различной химической структуры внутри однотипной группы препаратов (фосфорорганические соединения или барбитураты), интенсивность умирания организма во времени почти однотипна. Это дает основания для проведения принципиально новой классификации опасности химических средств по хронологии риска смертельных исходов. Для указанной группы химических веществ классификация их возрастающей опасности может быть представлена в следующей последовательности: барбитураты (фенобарбитал, этаминал-натрий) -> фосфорорганические соединения (хлорофос, фоксим, карбофос )-> уксусная кислота - > дихлорэтан.

ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ НА ВРЕМЯ СМЕРТИ ПОСТРАДАВШИХ

В острой фазе химической болезни на время жизни пострадавшего могут оказывать влияние сотни факторов, к числу которых относятся: антропогенетические (пол, возраст, групповая принадлежность крови); токсикологические (концентрация яда в крови или уровень изменений основных биохимических показателей его избирательной токсичности, сопутствующий уровень алкоголя в крови); вид и время появления основных клинико-морфологических эффектов отравления; характер лечебных мероприятий и пр. При этом каждый эффект воздействия может ускорить (или задержать) время наступления смерти. Для решения подобного круга задач нами использовалась

регрессионная модель ускоренных испытаний Кокса. Эта модель может быть описана следующим уравнением:

1п(1) = Ь0 + Ьхх + е (4),

где I - время жизни,

х -рассматриваемый параметр, Ь0-свободный член, равный математическому ожиданию;

Ь1 - коэффициент, учитывающий влияние рассматриваемого параметра на время жизни, е - ошибка модели, имеющая базовое распределение с дисперсией о2.

Оценка параметра Ьх данной модели производилась с использованием метода максимального правдоподобия. Результаты проведенной оценки представлены в таблицах 8 и 9. В таблицах, наряду с оценками параметра Ь1, указана наблюдаемая значимость, или вероятность получить заданное или большее значение критерия X2 в предположении, что соответствующий коэффициент равен нулю. Если эта вероятность менее 0.05, фактор влияет значимо, в то время как при вероятности более 0.05 фактор существенно на время смерти не влияет. При этом, с учетом малости величины "наблюдаемой значимости" можно сопоставлять и силу влияния различных факторов на танатогенез отравления. В частности, результаты проведенного анализа по яду карбофос показали, что клинические проявления мускариноподобного эффекта интоксикации (миоз, гиперсаливация, потливость, бронхорея и токсическая диарея) определенной связи со временем смерти не выявляют. Это вполне объяснимо, ибо указанные токсические эффекты легко и быстро купируются холинолитической терапией уже при поступлении больного в стационар.

Таблица 8.

Оценка влияния различных признаков на время смерти при остром отравлении карбофосом (фрагмент)

Наименование параметра Коэффициент Ь; Значимость коэффициента Ь 2

Пол -0.0678 0.7528

Возраст -0.0180 0.0071

Срок госпитализации 0.0241 0.5398

Концентрация яда в крови -0.1468 0.4888

Активность холинэстеразы 0.0307 0.0020

Уровень алкоголя в крови -0.0750 0.7215 '

Миоз 0.0295 0.7127

Гиперсаливация 0.1041 0.4652

Потливость 0.1263 0.3253

Бронхорея -0.1389 0.5110

Токсический энтерит -0.1397 0.2002

М иофибрилляции 0.4142 0.2911

Ригидность грудной клетки 0.5679 0.0054

Паралич дыхания 0.0220 0.0001

Брадикардия 0.0360 0.0090

Систолический показатель на ЭКГ 0.0326 0.2749

Отек головного мозга 0.6475 0.0070

Отек легких 0.4282 0.1639

Ателектазы легких -0.2470 0.4613

Гнойный трахеобронхит 0.0139 0.0001

Бронхопневмония -1.3059 0.0001

В свою очередь признаки никотиноподобного и центрального эффектов ядов проявляют себя лишь при определенной степени их выраженности. Если спонтанные миофибрилляции еще не влияют на время неблагоприятного исхода, то по мере дальнейшего развития и утяжеления никотиноподобного эффекта (ригидность -> паралич дыхательной мускулатуры) его воздействие на время смерти возрастает. Аналогичную закономерность можно проследить на примере утяжеления центрального эффекта ФОИ, т.е. при нарастании явлений токсической энцефалопатии от оглушенности до комы и картины отека мозга. Сопоставляя результаты статической оценки риска смерти пострадавших методом пробит-анализа и динамической оценки влияния патологических факторов на время жизни пострадавших в рамках модели Кокса, можно констатировать что их воздействие на факт и время смерти не однозначно. Так, уровень карбофоса в крови влияет лишь на факт смерти, тогда как динамика и степень падения активности холинэстеразы - преимущественно на время ее наступления.

В токсикогенной фазе отравлений уксусной кислотой (таблица 9) время смерти прежде всего обусловлено степенью гемолиза и протяженностью химического ожога ЖКТ. При своевременном наложении трахеостомии ожог гортани угрозы для жизни не представляет. Геморагический синдром опасен не столько фактом желудочно-кишечного кровотечения, сколько генерализованным нарушением проницаемости капилляров и стенок сосудов, что клинически выражается повышенной кровоточивостью из мест инъекций и операционных разрезов, а морфологически - прокрашиванием свободным гемоглобином интимы сосудов. В свою очередь, в соматогенной фазе данного отравления решающее влияние на время смерти оказывают тяжелые легочные отравления (гнойный трахеобронхит и пневмония), тогда как на фоне современной комплексной терапии роль в танатогенезе специфического гемоглоби-нурийного нефроза заметно снизилась. В заключение следует сказать, что сравнительная оценка влияния токсикологических, клинико-морфологических и лечебных факторов на время жизни в острой фазе химической болезни имеет очень большое практическое значение, т.к. позволяет врачу-реаниматологу сосредоточить внимание в воздействии на те патогенетические механизмы, роль которых в исходе отравления наибольшая.

Таблица 9.

Оценка влияния различных факторов на время смерти при остром отравлении уксусной кислотой (фрагмент)

Наименование параметра Оценка коэффициента Ь1 Значимость коэффициента Ь^

Пол 0.2246 0.3250

Возраст 0.0065 0.3457

Срок госпитализации 0.0393 0.5770

Уровень гемоглобинемии -0.0380 0.0001

Уровень гемоглобинурии 0.0041 0.5732

Уровень алкоголя крови -0.1393 0.2505

Ожог пищевода -0.8097 0.4671

Ожог желудка -1.0287 0.0001

Ожог кишечника 0.7453 0.0005

Ожог гортани 0.1865 0.4452

Гнойный трахеобронхит -1.1543 0.0060

Пневмония -1.5419 0.0001

Гемоглобинурмйный нефроз 0.3403 0.1607

Пищеводно-желудочное кровотечение 0.3413 0.1298

Прокрашивание гемоглобином интимы сосудов 1.5762 0.0001

Прокрашивание гемоглобином ткани почек 0.9118 0.0005

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕБНЫХ МЕРОПРИЯТИЙ

Оценка эффективности детоксикационной терапии при острых отравлениях относится к числу наименее изученных разделов токсикологии. До настоящего времени в большинстве научных публикаций ее результативность оценивалась лишь с помощью таких показателей как клиренс и перепад концентрации яда в крови за весь период операции. Однако эти показатели отражают эффективность очищения крови только в самом детоксикаторе (диализатор искусственной почки или сорбционная колонка) и не характеризуют процесс очищения от яда организма в целом. Нами предложен новый комплексный метод оценки эффективности лечебных мероприятий, основанный на принципах токсикометрии.

Прежде всего, контроль за эффективностью лечения находящихся в критическом состоянии больных целесообразно осуществлять по изменениям периодов полупребывания ядов в крови (или константам их элиминации) и величинам концентрационных порогов основных токсических эффектов. Установлено, что хирургические методы активной детоксикации организма (гемосорбция, гемодиализ и др.) путем создания дополнительного внеорганного резервуара детоксикации сокращают продолжительность циркуляции ядов в крови и их контакта с тканями. В частности, при отравлении карбофосом (таблица 10) гемосорбция сокращает Т^ с 25 до 16 часов (р<0.05). Поэтому на фоне указанного лечения (в сравнении с контрольной группой больных) аналогичные токсические эффекты регистрировались уже при большей (в среднем в 1.6 - 3.8 раза) величине концентрационного порога (Таблица 11).

Таблица 10.

Влияние сорбционной детоксикации на кинетику карбофоса в крови.

Группы больных

Исходный уровень яда в крови (мкг/мл)

Константа элиминации (Ке)

т 1/2

ВЫЖИВШИЕ:

Консервативная терапия

25

0.35

-0.027

25.55

На фоне гемосорб-ции

126

055

-0.042

16.42

УМЕРШИЕ:

Консервативная терапия

33

2.28

-0.017

40.58

На фоне гемосорб-ции

237

1.49

-0.047

14.68

При этом благоприятный эффект гемосорбции регистрировался при всех без исключения специфических эффектах ФОИ: мускарино-подобном (токсическая диарея), никотиноподобном (ригидность грудной клетки) и центральном (токсическая нефропатия). Чем оперативнее удален яд из организма, тем большим резервом защитных сил он располагает и посему концентрационные пороги осложнений соматогенной фазы отравления также возрастают.

п

Таблица 13

Соотношение концентрационных порогов основных токсических эффектов карбофоса нафоне консервативного лечения и при гемосорбции.

Признак Уровень яда в крови (мкг/мл) Изменение концентрационного порога (%)

Консервативное лечение Гемосорбция

Возбуждение 0.20±0.03 0.76±0.17 + 280.0

Оглушенность 0.47±0.20 0.81*0.17 + 72.3

Сопор 0.61±0.26 1.07±0.15 + 75.4

Кома 0.48±0.14 0.76+0.22 + 58.3

Ригидность грудной клетки 0.50±0.23 1.14±0.15 + 128.0

Паралич дыхания 0.53±0.12 1.00±0.10 + 88.7

Гастроэнтерит 0.35±0.11 0.84±0.11 +140.0

Замедление проводимости по сократительному миокарду 0.31±0.08 0.71±0.10 + 129.0

Трахеобронхит 0.65±0.15 1.22±0.25 + 87.7

Бронхопневмония 0.65±0.15 0.86±0.16 + 32.3

Интоксикационный психоз 0.1510.00 0.36±0.23 + 140.0

Вторая особенность патоморфоза клинической картины отравлений на фоне активной детоксикации заключается в изменении хронологии основных токсических эффектов. Это проявлялось как в отсроченности развития этих эффектов, так и в уменьшении их продолжительности. В свою очередь, при неблагоприятном исходе отравления эффект операции проявлялся значительным сдвигом сроков смертельного исхода ( с 20_5±9.37 до 42.9±6.55 час; р<0.05).

Таким образом, токсикометрическая оценка острых отравлений позволяет значительно расширить традиционный метод научного анализа и повысить его эффективность. Кроме того, клиническая токсикометрия позволяет исследовать разноплановую химическую патологию с единых методологических позиций.

ВЫВОДЫ

1. Применительно к задачам реанимационной практики разработана методологическая программа клинической токсикометрии острых химических отравлений. Апробированы и впервые использованы новые для клинической токсикологии и реаниматологии методы компьютерной обработки медицинской информации: пробит-анализ, анализ времени жизни по методу Кокса, факторный и кластерный анализ, нелинейный регрессионный и дискриминант-ный анализ.

2. На основе анализа зависимости "концентрация яда в крови -эффект" для каждой группы веществ установлены количественные пределы, соответствующие пороговому, критическому и необратимому уровням химической травмы.

3. Резистентность отдельных тканей и органов к действию ядов неоднозначна. Систематизация клинико-морфологических эффектов отравлений по величине их концентрационных порогов позволяет установить типовую клиническую картину для любого уровня химической травмы. Установлено, что характерной особенностью критических состояний при острой химической болезни является вовлечение в патологический процесс тканей, органов и системна которые избирательное действие яда не распространяется, т.е. происходит неспецифическая генерализация общей ответной реакции организма.

4. Дендограмма "структурного портрета" отравлений демонстрирует, что в критическом состоянии происходит структурная перестройка межсистемных функциональных связей и в общей ответной реакции организма доминируют системы, определяющие выживаемость организма на данном этапе химической болезни.

5. В критическом состоянии организма токсикокинетика существенно нарушается. В частности, период полупребывания ядов в крови заметно возрастает при декомпенсированном шоке и на фоне

глубокой токсической комы, как вследствие нарушений массоперено-са ядов, так и вследствии угнетения перистальтики и их депонирования в кишечнике.

6.Специфическая токсикодинамика химической болезни объективно отражается в определенных сроках и последовательности токсических эффектов. Кризис систем организма (исключая отравления наркотическими ядами) проявляется повышенной интенсивностью процесса (сокращением интервалов между последовательными эффектами и возрастанием их суммарного числа в единицу времени). Построение типовых диаграмм хронологии развития симптомов открывает возможность прогнозирования ожидаемого течения болезни и превентивного лечения возможных осложнений.

7. Интенсивность умирания организма является объективной биологической константой токсичности химических средств и позволяет установить хронологию критических фаз для каждого вида острых отравлений. В соответствии с этой оценкой в исследуемой группе химических веществ наиболее агрессивным соединением является дихлорэтан (ТЪ50 = 13.54 час), тогда как при отравлениях менее токсичным фенобарбиталом типовые сроки танагогенеза отсрочены.

8. Современная детоксикационная терапия (гемосорбция, гемодиализ и перитонеальный диализ) изменяют обычное течение патологического процесса: сокращаются продолжительность токсико-генной фазы и период полупребывания яда в крови, а концентрационные пороги однотипных токсических эффектов повышаются, что свидетельствует о возрастании резистентности организма к данному виду токсических веществ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Представляется, что наиболее перспективными путями повышения точности диагноза и прогноза химической болезни являются токсикометрическая оценка основных патологических эффектов, а также поиск и анализ релевантного (удовлетворяющего некоторым условиям) подмножества клинических нрецендентон. Эта задача решена под руководством и на материале автора в компьютерных экспертных системах модели "ТОКСИН".

В каждой такой системе имеется база верифицированных историй болезни. Кроме клинических данных , и систему заложены сведения

об основных механизмах патогенеза отравлений и основные константы биологического действия ядов (токсикокинетики, интенсивности умирания организма и пр.)

Работа с системой ведется в режиме диалога. На первом ее этапе врач задает необходимые условия,которым должна удовлетворять группа искомых прецедентов. К этим условиям относятся:

- нижний и верхний пределы концентрации яда в крови;

- нижний и верхний пределы отклонений основного параметра избирательной токсичности яда (например, гемоглобинемии при отравлениях уксусной кислотой).

- пол больного;

- возраст больного;

- клиническая стадия отравления;

- интервал времени от момента приема яда;

- сопутствующий прием алкоголя.

Система рассматривает базу данных и отбирает из нее истории болезни, которые удовлетворяют заданным врачом условиям. Тем самым, образуется релевантное подмножество (группа) прецедентов.

В соответствии с отобранной группой прецедентов система демонстрирует врачу типовую клиническую симптоматику и морфологические изменения в организме применительно к заданным токсикоме-трическим пределам, одновременно систематизируя этуинформацию как в порядке частоты возникновения симптомов, так и с учетом резистентности к этому токсическому агенту различных функциональных систем, тканей и органов.

На следующем этапе диалога с врачом система последовательно чередует на экране хронологию основных токсических эффектов. В концептуальном плане это наиболее ценно, так как позволяет установить их временную патогенетическую связь, где каждый предшесву-ющий признак болезни формирует условия для возникновения последующего. Здесь особо следует обращать внимание на величину временного интервала между каждым шагом патологического процесса, ибо на этой основе можно судить о плотности токсических эффектов в единицу времени или интенсивности ( тяжести ) болезни.

По запросу врача, система ТОКСИН может продемонстрировать "стресс-норму" основных параметров гомеостаза для заданного уровня химической травмы и на определенный период токсического процессса.

Характер рекомедуемых лечебных мероприятий в предлагаемой системе не укладывается в жесткую единую схему, они привязанны лишь к определенным синдромам и автоматически выводятся на дисплей только в зависимости от их появления в динамике клинической картины. Этот подход позволяет не только осуществлять адекватную терапию, но и избежать необоснованных лечебных воздействий.

Система предназначена для врачей реанимационных и специализированных токсикологических отделений.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. ЕАЛужников, В.НДагаев //Особенности лечения терминальных состояний при острых отравлениях /Основы реаниматологии (под ред.ВАНеговского), -М.-Медицина.-1966.С.329-349.

2. ЕАЛужников, ПЛ.Сухинин, В.Н.Дагаев //Обменное переливание крови при острых отравлениях /Клиническая медицина. -1967.-N1,0.36-41

3. Е-АЛужников, И.М.Алпатов, В.НДагаев, И.В.Саноцкий, А.Г.Панков //Опыт применения витаминов (пангамат кальция, перидоксин, аскорбиновая кислота) в больших дозах при остром отравлении некоторыми хлорированными углеводородами /Гигиена труда и профзаболеваний. -М.-1968.-№, С.51-58

4. ЕАЛужников, АЛ.Муромов, В.НДагаев //Реанимация в острой токсикологии /Острые отравления.-М.-1970.-С.99-100.

5. Е-АЛужников, В.НДагаев //Неотложная помощь при острых отравлениях /Справочник. -М.-1971.-52С.

6. В.НДагаев // Особенности реанимационных мероприятий при острых отравлениях /Основыреаниматологии (подред.ВА-Неговского). -М.-Медицина.-197.5.-нзд.2,С.252-274.

7. ЕАЛужников, В.Н.Дагаев, Н.Н.Фирсов // Основы реаниматологии при острых отравлениях /М.-Медицина.-1977.-376С.

8. ЕАЛужников, АААхундов, В.НДагаев, Э.Э.Горин, Н.И.Мусаев //Неотложные состояния в клинической токсикологии. -Баку.-Азернешр. -1980.-210С.

9. В.НДагаев, ЛД.Садовникова, АЛ.Муромов, АИ.Пуников, ИАБурлаков / / Прогноз исходов острых пероральных оравленин фосфорорганическими инсектицидами /Экзотокснческий шок : Труды Моск.НИИ СП им.Н.В.Склифосовского.-т.42. -М.-1980,С. 147-155.

10. В.Н.Дагаев, Э.Э.Горин // Принципы диагностики и прогнозирования критических состояний при острых отравлениях /Всесоюзная учредительная конференция по токсикологии : Тезисы докладов. -М.-1980,С.164.

11. В.Н.Дагаев, Э.Э.Горин, Л.Г.Костомарова, ЖАЛисовик, Ю.Ф.Барсуков, ВАКосарев, ЛД.Садовникова, Н.ВДокучаева //К вопросу об объективных критериях оценки тяжести интоксикации при отравлениях /Особенности диагностики и лечения экзогенных отражений. Труды: Моск.НИИ СП им.Н.В.Склифосовского. -М.-1981, С.138-142

12. В.Н.Дагаев, Э.Э.Горнн //Об объективных критериях оценки критических н необратимых состояний при острых отравлениях /Второй Всероссийский сьезд анестезиологов и реаниматологов. -т.З.-Красноярск.-1981,С.25-27.

13. В.Н.Дагаев, Э.Э.Горин //Диагностика, прогноз и принципы интенсивной терапии критических состояний при отравлениях /Интенсивная терапия в пред- и послеоперационных периодах и приострых отравлениях:Тезисы докладов 1 Съезда анестизиологов и реаниматологов Белоруссии. -Минск.-1981, С.49-50

14. ЕАЛужников, В.НДагаев, Э .Э.Горин, ЛД.Садовникова, ИА.Бурлаков, С.В.Лешуков //О методике прогнозирования течения патологического процесса и

обоснование приоритета лечебныхмероприятий при отравлениях фосфорорганически-ми пестицидами /Гигиена труда и профзаболеваний. -М.-1981.-N12, С.32-35.

15. В.Н.Дагаев, Я.Б.Ширннов, АЛ.Муромов, ИАБурлаков //Стандартизация медицинской документации на примере отравления дихлорэтаном /Здравоохранение Рос.Федерацни. -М. -1981. -Ы5,С.41-43.

16. Е.А.Лужников, В.НДагаев, Э.Э.Горин //Критические состояния при острых отравлениях и их лечение /Терапевтический архив. -М.-1982.-Ы9,С.З-8.

17.В.Н.Дагаев, Е.А.Лужников, АП.Воротынцев, Э.Э.Горин //Критерии тяжести патологического процесса при острых отравлениях /Судебно-медицинскаяэкспертиза. -M.-1982.-N3, С.37-39.

18. ЕАЛужников, САГаспарян, Г.Я.Волошин, ИАБурлаков, В.Н.Дагаев // Автоматическая дифференциальная диагностика в режиме диалога с ЭВМ коматозных состояний при острых отравлениях /Анестезиология и реаниматология. -M.-1983.-N 6, С.24-26.

. 19. В.НДагаев, АП.Воротынцев, ИАБурлаков, Э.Э.Горин, А.И.Пуников, Л.Д.Садовннкова //Оценка информативности признаков отравлений для прогноза их исходов /Гигиена труда и профзаболевания. -M.-1983.-N9, С.4-8.

20. В.НДагаев, Э.Э.Горин / /Системный анализ в решении актуальных проблем реаниматологии острых отравлений /Материалы совещания проблемной комиссии "Анестезиология и реаниматология". -Иркутск.-1983, С.137-139.

21. ЕАЛужников, В.Н.Дагаев, Э.Э.Горин // Особенности реанимационных мероприятий при острых отравлениях у лиц пожилого и старческого возраста /3 Всесоюзный сьезд анестезиологов иреаннматолгов: Тезисы докладов. -Рига. -1983-, С.339-340

22. ЕАЛужников, В.НДагаев, Э.Э.горин, АА.Колдаев // Значение уровня свободного гемоглобина в плазме крови для оценки тяжести отравлений уксусной кислотой в различных возрастных группах /Суд.мед. экспертиза. -М. -1983. 4, С.32-34

23. ЕАЛужников, Л.И.Петрова, Т.В.Новиковская, В.НДагаев // Острые бытовые отравления /Клиническая медицина. -М.-1983. -N8,0137-142

24. В.НДагаев, Э.Э.Горин //Токспкокинетика некоторых ядов в зависимости ог тяжести химической травмы /Интенсивная терапия острых токсикозов: Труды Моск.НИИ СП им.Н.В.Склифосовского. -т.57. -М.-1984.С.26-30

25. ЕАЛужников, В.НДагаев. Э.Э.Горин, ЖАЛисовнк//Факторные аспекты оценки состояния гомеостаза при острых пероральных отравлениях /Гигиена труда н профзаболевании. -M.-1985.-N1, С.27-30

26. В.НДагаев, ЕАЛужников, В.В.Томнлнн, Э.Э.Горнн, В.И.Меркулов, ААКолдаев, ЖАЛнсовик // Количественная оценка риска смерти и характера морфологических повреждений внутренних органов при острых пероральных, отравлениях /Судебно-медицинскаяэкспертиза. -1985.-N4, С.34-37

27. ЕАЛужников, В.НДагаев, Л.Г.Костомарова, Э.Э.Горин // Возрастные аспекты интенсивной терапии острых отравлений химической этиологией /Терапевтический архив. -М.-1985.-N5,0115-119

28. В.В.Томилин, ЕАЛужников, В.НДагаев, ЭЭ.Горнн, В.И.Меркулов, А.А.Аху-ндов//Применение компьютерных методов анализа при решении актуальных вопросов судебно-медицинской и клинической токсикологии /Судебно-медицинская

экспертиза. -1986.-N3, С.3-8

29. ЕАЛужников, В.НДагаев //Системный анализ гемосорбции при острых отравлениях /7 Международный симпозиум по гемосорбции: Тезисы докла-дов.-Киев.-Наукова думка. -1986. - С.50

30. ЕАЛужников, В.НДагаев //Критические расстройства гомеостаза при острых оравлениях /Республиканский сборник. -М.-Знание.-1988, С.5-14.

31. ЕАЛужников, Л.Г.Костомарова, ЭЭ.Горин, В.Н.Дагаев, Э.Н.Червочкин // Роль математических методов в научных исследованиях по клиническойтоксикологии /Республиканский сборник. -М. -Знание. -1988, С.14-19

32. Е.А.Лужников, В.НДагаев //Критические расстройства гомеостаза при острых отравлениях /Диагностика, клиника и лечение критических состояний при острых отравлениях и эндотоксикозах. -М.-1988, С.5-14

33. ЕАЛужников, В.Н.Дагаев, ЭЭ.Горин // Роль методов интенсивной детоксмикации в лечении критических состояний при острых отравлениях. /5 Республиканский сьезд анестезиологов и реаниматологов. -Ворошиловград. -1988, С.380-381

34. ЕАЛужников, Л.Г.Костомарова, В.Н.Дагаев, Э.Э.Горин, Э.Н.Червочкин // Роль математических методов в научных исследованиях по клиническойтоксикологии /Диагностика,клиника и лечение критических состояний при острых отравлениях. -М. -1988.-С.14-16

35. Е.А.Лужников, В.НДагаев, Ю.С.Гольдфарб, Э.Э.Горин, АН.Ельков, Б.К.Яхьяев, АА-Ибрагимов / / Кинетика карбофоса в крови при сорбционной детоксикации /Советская медицина. -1989.-N10, С.96-99

36. ЛД.Садовникова, В.НАндерс, В.НДагаев, Ф.Г.Москаленко//Цитохимическое определение ацетилхолинэстеразы в микроструктурах мозга людей, погибших от отравления фосфорорганическими инсектицидами /Биологическиепроблемы острых интоксикационных психозов. -М.-1989, С.54-57.

37. В.НДагаев, АИ.Искандаров //Токсикометрия клинико-морфологической картины острых отравлений фосфорорганическими инсектицидами /Первый сьезд судебных медиков Казахстана:Тезисы докладов. -Чимкент.-1989, С.112-113.

38. В.Н.Новосельцев, В.НДагаев, И.О.Толмаская, АИ.Искандаров // Концепция интеллектуальной компьютерной системы для врача токсиколога /Моделирование и контроль биотехнологии экологических и биомедицинских систем: Тезисы первой международной конференции.-Болгария.-1990, С.65-66.

39. ЕАЛужников, В.НДагаев //Острые лекарственные отравления-сложная медикосоциальная проблема /Проблемы клинической и экспериментальной фармакологии. -Тбилиси.-1990, С.175-176.

40. В.НДагаев //Токсикометрическая оценка острой химической болезни и информационное обеспечение экологических и промышленных катастроф /Научные и технические аспекты охраны окружающей среды. -М. -ВИНИТИ. -1990. ^ 10, С.52-73.

41. ЕАЛужников,В.НДагаев // Характеристика современной токсикологической ситуации /Экология и токсикология: Материалы 4 Пленума Правления ВНОТ. -Ярославль. -1990,вып.2, С.176-179

42. В.НДагаев, АИ.Искандаров, ЕАЛужников, Э.Э.Горин, ЖАЛисовик, А.Н.Ельков//Экспертные критерии степени тяжести химической травмы при острых

отравлениях ФОИ /Суд.мед.экслертиза. -1990.-N1, С. 16-17

43. В.Н Дагаев, АИ.Искандаров //Судебно-медицинскиеаспекты токсикокинетики фосфороорганических инсектицидов /Суд.мед.экспертиза. -M.-1990.N3, С.3-6

44. К.М.Самибаев, В.НДагаев, АИ.Искандаров //К вопросу о клиническом течении отравлений карбофосом на фоне алкогольного опьянения /Тезисы докладов 2 Городской научно - теоретическойконференции молодых ученых и специалистов. -Самарканд.-1990, С.128.

45. ЕАЛужников, В.НДагаев, Ю.Н.Остапенко // Особенности специализированной помощи при массовых отравлениях химической этиологии /Совместный Пленум Правления Всесоюзного и Всероссийского общества анестезиологов и реаниматологов.-Саратов. -1990, С.97.

46. В.Н.Новосельцев, В.НДагаев, И.И.Толмасская, АИ.Искандаров / / Концепция интеллектуальной компьютерной системы для врача- токсиколога /Modelling and control of biotechnological, ecological and biomedical systems: September 21-25,1990.— Bulgaria.-1990.-C236-250

47. Ю.И.Журавлев, ЕАЛужников, В.НДагаев, В.Н.Норосельцев //Концепция интеллектуальной системы для врача-токсиколога /Научные и технические аспекты охраны окружающей среды. -ВИНИТИ.-М.-1991.-N1.C.4-14

48.ИА.Бурлаков, В.НДагаев, И.В.Исаев, МА.Бельцов,Б.Т.Шиндаулетов, АИ.-Искандаров //Автоматизированная система дифференциальной диагностики токсических ком /Научные и технические аспекты охраны окружающей среды. -ВИНИТИ. -М. -1991. -N1, С. 15-22

49. В.НДагаев, В.Е.Руднев, Т.В.Руднева, АИ.Искандаров // Поиск и анализ релевантного подмножества клинических прецедентов при химической болезни /Научныеи техническин аспекты охраны окружающей среды. -ВИНИТИ. -М.-1991. -N1, С.23-27

50. В.НДагаев, ИАБурлаков, АИ.Искандаров, К.М.Самибаев, С.И.Петров, Б.ВАкбаров, Б.Т.Шиндаулетов / /Оценкаобщейтоксичности промышленных,бытовых и лекарственных соединений /Научныеи технические аспекты охраны окружающей среды. -ВИНИТИ. -M.-1991.N 1, С.28-38

51. В.Н.Новосельцев, В.НДагаев, И.И.Толмасская // Методы теории управления и моделирования при анализе химической болезни /Научные и технические аспекты охраны окружающей среды. -ВИНИТИ. -М. -1991. -Nl, С.39-65

52. ЕАЛужников, В.НДагаев, К-К.Ильяшенко // Значение компьютерной токсикологической оценки острых отравлений в информационном обеспечении химических катастроф /Токсикологические проблемы химических катастроф /Всесоюзная научная конференция: Тезисы докладов. -Ленинград. -1991. -С.73

53. В.Г.Теряев, ЛЛ.Стажадзе, ЕАЛужников, Л.Г.Костомарова, В.Н.Дагаев, Э.Н.Червочкин, Ю.Н.Остапенко, Р.Х.Енилеев // Принципы создания технологий в клинической токсикологии /Острые токсикозы в-клинической практике: Материалы 1 -й Всесоюзной конференции по клинической токсикологии. -Баку. -1991. -С.6-8

54. В.НДагаев, В.Н.Новосельцев, И.И.Толмасская, АН.Ельков//Системные аспекты критических состояний организма при острых отравлениях: Анализ и перспективы / Острые токсикозы в клинической токсикологии. -Баку.-1991.-С.9-11

55. В.НДагаев, В.Н.Остапенко, ЭЗ.Горин, АН.Ельков, Ю.С.Гольфарб // Машинноориентированная история болезни больного с острым отравлением -новые

условия для оптимизации лечебного процесса, углубления научных исследований /Острые токсикозы в клинической токсикологии : Материалы 1-й Всесоюзной конференции по клинической токсикологии. -Баку.-1991.-С.11-12.