Клиническая роль молекул адгезии в патогенезе и диагностике наружного генитального эндометриоза

Антонова, Светлана Олеговна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Клиническая роль молекул адгезии в патогенезе и диагностике наружного генитального эндометриоза

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Антонова, Светлана Олеговна Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническая роль молекул адгезии в патогенезе и диагностике наружного генитального эндометриоза

На правах рукописи УДК:(618.11-006.2+618.12+618.13)-07

Антонова Светлана Олеговна

Клиническая роль молекул адгезии в патогенезе и диагностике наружного генитального эндометриоза

14.01.01-Акушерство и гинекология (мед. науки)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискания ученой степени кандидата медицинских наук

2 с И.'ОЛ 2012

Москва- 2012

005046499

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России)

Научный руководитель

доктор медицинских наук, доцент Сонова Марина Мусабиевна Официальные оппоненты:

Торчииов Амирхап Михайлович -доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии стоматологического факультета)

Хашукоева Асият Зульчифовна - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО « Российский национальный исследовательский университет имени Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития России, профессор кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета) Ведущее учреждение:

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Минздравсоцразвития, РФ».

Защита состоится ^ 2012 года в ¿^часов на заседании

диссертационного совета Д.208\041.06 при ГОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России по адресу 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан & г» ^^ ■_2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Умаханова М.М.

Актуальность проблемы

Генитальный эндометриоз является широко распространенным во всем мире заболеванием женской половой сферы, характеризующимся рецидивирующим течением, полиморфной клинической картиной и развивающимся на фоне гормональных, генетических и иммунологических нарушений [Адамян Л. В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. 2006]. Прогрессирующее течение заболевания приводит к возникновению болевого синдрома, бесплодию, нарушениям менструального цикла, психоэмоциональным сдвигам, снижению качества жизни пациенток. Несмотря на многочисленные работы, посвященные изучению этиологии и патогенеза эндометриоза, в настоящее время все же не существует единой теории происхождения эндометриоза.

С развитием молекулярной биологии актуальным направлением изучения пато- и гистогенеза наружного эндометриоза стало изучение эутопического и гетеротопического эндометрия в свете межклеточных взаимодействий иммунной системы и эндометриальной клетки. Доказано, что в очагах эндометриоза повышена экспрессия различных типов молекул клеточной адгезии, что обеспечивает прикрепление и имплантацию эндометриальных клеток к микроповрежденному мезотелию. Ранее проведенными исследованиями было выявлено, что эктопический эндометрий является более мощным источником межклеточной молекулы адгезии-1 (1САМ-1), чем эутопический эндометрий [Бей-еге 8.е1 а1., 2005], на основании чего можно предположить, что при наружном эндометриозе мигрированные клетки эндометрия обладают повышенным адгезивным потенциалом. При дисфункции молекул адгезии клетки крови и перитонеальной жидкости теряют свой адгезивный потенциал и возможность эффективного ответа.

В настоящее время разработаны методы определения молекул адгезии в плазме и успешно применяются в диагностике и мониторинге многих инфекционных заболеваний различной этиологии, инфекций, передающихся половым путем, СКВ, сахарного диабета, ишемической болезни сердца,

онкологии, преэклампсии, эклампсии [Tamm S.A. et al., 2001; Dandona P. et al., 2001 и др]. Несмотря на доказанную к настоящему времени высокую эффективность мониторинга воспалительного, опухолевого процесса с помощью определения некоторых важных молекул адгезии в сыворотке крови, таких как растворимые формы ICAM-1 (sICAM-I), Е-селектина (sE-selectin), L-селектина (sL-selectin) [Насонов E.JI., Баранов A.A., Шилкина Н.П., 1999], значение их при эндометриозе остается мало изученным. Данные, полученные многими авторами об изменении концентрации sICAM-1 у больных наружным генитальным эндометриозом, носят противоречивый хаактер [Steff AM et al., 2004; Calhaz-Jorge С et al., 2003; Daniel Y et al., 2000; Vigano P, Somigliana E, 2002; Busacca M, Di Blasio AM, Vignali M. 1998]. При этом следует отметить, что все исследования проводились без учета особенностей клинического течения наружного эндометриоза, часть из них без оценки стадий заболевания, забор материала производился в различные фазы менструального цикла.

Изложенные выше литературные данные свидетельствуют о целесообразности углубленного комплексного исследования наружного генитального эндометриоза с использованием современных технологий на молекулярно-биологическом уровне.

Цель исследования: Повышение эффективности диагностики и лечения больных распространенными формами эндометриоза путем оценки роли молекул адгезии в патогенезе и клиническом течении заболевания. Для достижения цели были поставлены следующие задачи

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку уровней sE-selectin, sL-selectin, sICAM-1 на системном и локальном уровнях у женщин с различными формами наружного генитального эндометриоза.

2. Определить содержание sICAM-1 в плазме у женщин репродуктивного возраста с наружным генитальным эндометриозом до и после операции.

Дать характеристику клинического течения наружного генитального эндометриоза в зависимости от содержания молекул адгезии на системном и локальном уровнях.

Определить роль изученных молекул в диагностике эндометриоза. Патогенетически обосновать целесообразность использования противовоспалительных препаратов в составе комплексной терапии больных эндометриозом.

Научная новизна:

Научная новизна работы определяется тем, что в ней впервые комплексно проведен сравнительный анализ содержания з1САМ-1, БЕ-зексйп, зЬ-Бексйп в сыворотке крови и перитонеальной жидкости больных наружным эндометриозом в зависимости от клинической картины, стадии заболевания и морфологических характеристик эктопических очагов на брюшине.

Впервые показано, что активность патологического процесса коррелирует с уровнем з1САМ-1 в сыворотке и перитонеальной жидкости и не зависит от стадии заболевания. Представлены новые закономерности, отражающие зависимость уровня сывороточной эЮАМ от преобладающей на брюшине морфологической группы эктопических очагов. Так, содержание з1САМ-1 в сыворотке крови больных наружным генитальным эндометриозом достоверно выше при преобладании "красных" эндометриоидных гетеротопий.

В соответствии с результатами собственных исследований были выделены две клинико-морфологические группы больных наружным генитальным эндометриозом в зависимости от уровня з1САМ-1 в сыворотке крови.

Новыми являются данные об уровне эЕ-зексйп, зЬ-зе1есЬп в сыворотке и перитонеальной жидкости больных наружным генитальным эндометриозом.

изменению межклеточного взаимодействия в условиях воспалительного процесса. Патогенетически обоснована необходимость назначения противовоспалительных препаратов в послеоперационном периоде.

Практическая значимость.

Определение уровня з1САМ-1 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости имеет значение для эффективной диагностики, прогнозирования течения заболевания, выбора рациональной тактики ведения больных.

Установленная связь между активностью воспалительного процесса, клинической картиной заболевания и уровнем молекул адгезии диктует необходимость включения противовоспалительных и антиоксидантных препаратов в комплексное лечение наружного генитального эндометриоза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Повышенный уровень 51САМ-1 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости у больных наружным генитальным эндометриозом, как маркер воспалительной реакции, отражает активность патологического процесса и определяет склонность к прогрессирующему течению заболевания.

2. Пациентки с наружным генитальным эндометриозом, у которых выявлен повышенный уровень 51САМ-1 в сыворотке крови, относятся к группе высокого риска по прогрессирующему течению заболевания.

3. Включение противовоспалительных препаратов в состав комплексной терапии после хирургического этапа у больных с наружными формами перитонеального эндометриоза является патогенетически обоснованным.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 03.07.2012 на совместном заседании кафедр репродуктивной медицины и хирургии факультета последипломного образования и акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета.

Личный вклад автора Автор лично осуществляла сбор анамнеза у пациенток, входящих в группы исследования и сравнения, участвовала в оперативном лечении (в качестве хирурга - 39 случаев, ассистента - 28), послеоперационном ведение больных, проведении динамического наблюдения в течение 1 месяца.

Внедрение в практику Разработанные принципы диагностики и тактики лечения внедрены в работу гинекологических отделений ФГУЗ КБ 119 ФМБА РФ, ГКБ № 50.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа в объеме 123 листов состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 13 рисунками и 19 таблицами. Библиографический указатель включает 190 источников литературы (48 отечественных и 142 иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Материалы и методы. Общая характеристика обследованных больных.

В диссертацию включены материалы наблюдения за 178 женщинами с наружным генитальным эндометриозом, находившимися на обследовании и лечении в гинекологическом отделении ФГУЗ КБ119 ФМБА г. Химки Московской области за период 2006-2009 гг. Диагноз

эндометриоза был верифицирован во всех случаях гистологическим исследованием образцов тканей, полученных во время лапароскопических операций. Для углубленного исследования биохимической роли молекул адгезии в патогенезе наружного генитального эндометриоза была выделена группа исследуемых, в которую вошли 50 пациенток, из них 30 обследованы и оперированы по поводу эндометриоидных кист яичников (согласно классификации АРБ имел место эндометриоз Ш-1Уст заболевания) и у 20 диагностирован перитонеальный эндометриоз 1-П ст заболевания. Оперативное лечение проводилось в пролиферативную стадию. Критерии включения: наличие гистологически верифицированного диагноза эндометриоза, репродуктивный возраст. Критерии исключения: злокачественные новообразования; тяжелая, хроническая экстрагенитальная патология; системные заболевания; воспалительные заболевания урогенитального тракта в течение последнего года; возраст старше 45 лет, указания на прием гормональных контрацептивов, в том числе с внутриматочной системой «Мирена».

Группу сравнения составили 20 пациенток репродуктивного возраста (средний возраст 35±9,4 лет). Критерии исключения были те же и наличие наружного генитального эндометриоза. 10 пациенток были оперированы по поводу цистаденом яичников в объеме лапароскопической цистэктомии, 2 выполнена лапароскопическая стерилизация путем двухсторонней тубэктомии, 8 пациенткам проводилась диагностическая лапароскопия по поводу бесплодия. В 3 из 8 случаев были выявлены нарушения проходимости маточных труб в связи со спаечным процессом, произведен адгезиолизис, восстановление проходимости маточных труб. Спаечный процесс был обусловлен перенесенными ранее воспалительными заболеваниями органов малого таза. Во всех случаях перенесенный сальпингоофорит имел место ранее, чем за 3 года до проведения оперативного вмешательства. Ни в одном из описанных случаев не было выявлено признаков эндометриоза. Оперативное лечение у пациенток группы

сравнения прошло без осложнений, течение послеоперационного периода гладкое.

Общеклиническое обследование начинали с тщательного изучения общего и специального анамнеза, в т.ч. ретроспективного анализа предшествующих внутриматочных вмешательств. В предоперационном периоде проводилось УЗИ органов малого таза (трансвагинально и трансабдоминально). Всем женщинам проводили общеклиническое, микроскопическое исследование, выявление урогенитальных инфекций (хламидиоз, уреоплазмоз, микоплазмоз, трихомониаз) методом полимеразой цепной реакции (ПЦР).

Возраст больных варьировал от 19 до 45 лет и в среднем составил 32±11,5 лет (M±SD). В 44% случаев возраст пациенток соответствовал периоду от 19 до 30 лет и в 56% от 30 до 45 лет. В структуре сопутствующей гинекологической патологии у женщин исследуемой группы по частоте встречаемости преобладали хронический сальпингоофорит -48% и нарушения менструальной функции в 30% случаев, из них 27% - в виде гиперменореи и 73% по типу альгоменореи. Миома матки и бесплодие встречались в 12% и 18 % соответственно. Аденомиоз имел место в 18 % наблюдений. У 40% наблюдавшихся женщин диагностированы цистаденомы, по поводу чего эти пациентки были оперированы; во всех этих случаях "малые формы" наружного генитального эндометриоза были "находкой" при проведении лапароскопии, диагноз эндометриоза верифицирован гистологически. 66% женщин с наружным генитальным эндометриозом имели гинекологический анамнез, отягощенный проведенными ранее вмешательствами: медицинский аборт (36%) и гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием полости матки (18%). 6 пациенток (12%) в качестве контрацепции использовали медьсодержащие ВМС.

Оценка выраженности и характера болевого синдрома проводилась по системе Mac Laverty С.М., Shaw P.W. (1995) самостоятельно пациентками. В соответствии с клинической картиной исследуемые были разделены на 3 группы. Первая (группа А) включала 18 пациенток (36%) с выраженным

болевым синдромом. Согласно оценке по системе Mac Laverty С.М., Shaw P.W. болевой синдром соответствовал 7-9 баллам. Основные жалобы в этой группе больных были связаны с альгоменореей, диспареунией, а также с тазовыми болями, не связанными ни с менструацией, ни с половым актом. В группу В вошли 20 женщин (40%) с умеренным болевым синдромом, соответствовавшим 3-6 баллам, в группу С - 12 пациенток (24%) с бессимптомным течением заболевания, у которых не было жалоб ни на болезненные менструации, ни указаний на диспареунию, болезненную овуляцию, или на другие тазовые боли. При включении в исследование больным проводилось полное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование с использованием стандартных методов, применяемых в ФГУЗ КБ119 ФМБА России. Материалом для проведения иммунологических исследований служили сыворотка крови, перитонеальная жидкость. Образцы сыворотки были получены путем стандартной пункции кубитальной вены и дальнейшего центрифугирования со скоростью 5000 об/мин и хранились при температуре -20 С. Образцы перитонеальной жидкости были получены во время лапароскопии (сразу после введения троакаров) путем аспирации из полости малого таза через канюлю с использованием шприца без каких-либо дополнительных вмешательств. Концентрацию sE-селектин, sL-селектин, sICAM-1 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости определяли иммуноферментным методом с помощью коммерческого набора («Bedneer Med System», Австрия).

Статистический анализ проводился с использованием программы Statistica 7.0. Применялись методы описательной статистики, непараметрические методы. Значения уровней sICAM-1 представлены в виде среднего (и/или медиана) ± стандартное отклонение. Корреляционные связи изучались с использованием метода Spearman.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. Уровень молекул адгезии (81САМ-1,8Ь-8е1есйп, «Е-вексйп) в сыворотке крови и перитонеальной жидкости у больных наружным генитальным

эндометриозом.

Уровень з1САМ-1, 5Е-Бе1есйп, вЬ-зеЬсИп был определен в сыворотке крови и перитонеальной жидкости у 50 пациенток группы исследования и 20 пациенток группы сравнения. Средний уровень я1САМ-1 в сыворотке крови в группе исследования 482,7±92,8 нг/мл был статистически значимо выше по сравнению с группой контроля, в которой он составил 308,5±45,3 нг/мл, р <0,05.

Средний уровень зЬ-Бексйп в сыворотке крови в группе больных НГЭ был несколько ниже, чем в группе сравнения (664,0±325,29 нг/мл и 673±394,39 нг/мл. Значение среднего уровня содержания яЕ-зекйт в сыворотке крови группы исследования не имел статистически значимой разницы по сравнению с группой контроля (60±57,1 нг/мл и 49,5±30,4 нг/мл соответственно, р> 0,1).

В перитонеальной жидкости также выявлен статистически значимо более высокий уровень 31САМ-1 в группе больных эндометриозом 445±68,04 нг/мл по сравнению с группой контроля 318±38,05 нг/мл, /?<0,05 . Средний уровень зЕ-зе1есип, БЬ-Бексип (67,5±24,17 нг/мл и 540±383,9 нг/мл соответственно) в перитонеальной жидкости не имел статистически значимой разницы по сравнению с группой контроля (74±24,8 нг/мл и 561±358,4 нг/мл соответственно, р>0,1). Таким образом, согласно результатам нашего исследования было выявлено статистически значимое повышение среднего уровня 51САМ-1 у больных НГЭ как на системном, так и на локальном уровне по сравнению с группой контроля (р<0,05).

В связи с тем, что в нашем исследовании были выявлены статистически значимые изменения уровней растворимых молекул адгезии только для з1САМ-1, нам представилось целесообразным провести детальный анализ уровня межклеточной адгезии-1 в зависимости от особенностей

клинического течения наружного генитального эндометриоза. В литературе отсутствует единое мнение исследователей о зависимости между

экспрессией 1САМ-1 и степенью тяжести НГЭ, оцененной в соответствии со стадией заболевания по классификации К-АРБ. Нами проведен анализ среднего уровня з1САМ-1 в зависимости от стадии НГЭ. Для этого группа исследования была разделена на 2 подгруппы. Первую группу А (п=20) составили случаи, соответствовавшие 1-П стадиям согласно классификации И-АР8 (мелкие точечные эндометриоидные образования на поверхности яичников, брюшине прямокишечно-маточного пространства без образования кистозных полостей). В группу В (п=30) вошли случаи распространенного наружного генитального эндометриоза (эндометриоидные кисты яичников более 3-х см в диаметре в сочетании с выраженным спаечным процессом, множественными эктопическими очагами на брюшине полости малого таза). В сыворотке крови средний уровень б1САМ-1 у больных НГЭ 1-П стадии по классификации Я-АРБ составил 495 ±53,7 нг/мл и был выше по сравнению со средним уровнем группы контроля (308±45,3нг/мл) и группы больных Ш-1У стадии заболевания (470±92,5нг/мл). Однако статистически значимой разница между группами А и В выявлено не было (р>0,1). В перитонеальной жидкости средний уровень бГСАМ-! у больных НГЭ 1-П стадии заболевания составил 468± 83,7нг/мл и был статистически значимо выше по сравнению с группой контроля (318±38,05нг/мл), р< 0,05, и не имел достоверной разницы по сравнению с группой В (424±48,7 нг/мл,/?>0,1). Статистически значимое повышение среднего уровня з1САМ-1в группе пациенток с распространенным эндометриозом (группа В) по сравнению с группой контроля выявлено как в сыворотке крови (470±92,5 нг/мл и 308±45,3 нг/мл соответственно, р<0,05), так и в перитонеальной жидкости (424±48,7 нг/мл и 318±38,05 нг/мл соответственно,р<0,05) .

Повышенные значения уровня 31САМ-1 в сыворотке крови определялись у 11 из 20 больных (55%) в группе с начальными стадиями эндометриоза и у 19 из 30 (63%) с распространенными формами заболевания.

Содержание БЬ-БеЬсйп в сыворотке крови в группах исследования было повышено у 4 из 20 (25%) человек группы А и 5 из 30 человек группы В (16%). Повышенные значения уровня з1САМ-1 в перитонеальной жидкости определялись у 12 из 20 больных (60%) в группе с начальными стадиями эндометриоза и у 19 из 30 (63%) с распространенными формами заболевания. Содержание зЬ-Бексйп в перитонеальной жидкости в группах исследования было повышено у 5 из 30 (16%) человек группы с распространенными наружными формами генитального эндометриоза и у 5 из 30 человек в группе больных с начальными стадиями заболевания (16%). Частота повышения концентрации эЕ-зексйп в перитонеальной жидкости в группах исследования была следующей: у 2 из 10 (20%) человек группы А и у 8 из 30 (26 %) человек в группе В.

Таким образом, по результатам нашего исследования средний уровень з1САМ-1 в группе больных НГЭ не зависимо от стадии заболевания статистически значимо превышает данный показатель группы сравнения. Нами не было выявлено корреляционных связей между стадией заболевания (по классификации Американского общества фертильности) и средним уровнем $1САМ-1 ни на системном, ни на локальном уровнях. Наибольшая частота встречаемости повышенного уровня в сыворотке крови среди исследуемых молекул отмечена для з1САМ-1 как на системном, так и на локальном уровнях.

Уровни 81САМ-1 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости у больных НГЭ с различной клинической симптоматикой.

Все больные с наружным генитальным эндометриозом были разделены на 3 группы в зависимости от выраженности болевого синдрома: первая (А) включала пациенток с выраженным болевым синдромом; во вторую группу (В) вошли пациентки с умеренным болевым синдромом; в третью (С)- 12 больных НГЭ с бессимптомным течением заболевания. В группе А средний уровень з1САМ-1 в сыворотке крови был статистически значимо выше по сравнению с группами В, С и группой контроля (399±93,4 нг/мл, 425±54,6

нг/мл, 308±45,3 нг/мл соответственно) и составил 559±32,4 нг/мл, р<0,05. В образцах перитонеальной жидкости максимальное значение среднего уровня б1САМ-1 имело место в группе А и составил 483±78,4 нг/мл, что статистически достоверно превышает аналогичный показатель в группе С и группе сравнения (359±28,5 нг/мл и 318±38,5 нг/мл соответственно) р<0,025. Следует отметить, что средний уровень 51САМ-1 в перитонеальной жидкости группы А (483±78,4 нг/мл) был выше по сравнению с таковым группы В (461±98,3), однако разница не имела статистической достоверности, р> 0,1. Уровень 51САМ-1 в сыворотке крови был выше нормы в группе А у 14 из 18 человек (77%), в группе В - у 12 из 20 больных (60%), в группе С - у 5 из 12 (41%). При анализе числа больных с повышенным уровнем б1САМ-1 в перитонеальной жидкости в исследуемых группах , выявлено, в группе А концентрация э1САМ-1 была повышена у 13 из 18 наблюдаемых (72%), в группе В - у 10 из 20 (50%), в группе С - у 5 из 12 (41%).

Анализируя изложенные выше данные в настоящем исследовании выявлена корреляция между клиническим течением НГЭ и средним уровнем б[САМ-1. Максимальные значения среднего уровня растворимой межклеточной молекулы адгезии в сыворотке крови (статистически достоверные р<0,05) отмечены в тех случаях, когда клиническим проявлением заболевания является выраженный болевой синдром, что подтверждено и на локальном уровне (в перитонеальной жидкости). Таким образом, средний уровень з1САМ-1 в группе больных с выраженным болевым синдромом статистически значимо выше по сравнению с группой пациенток с умеренным болевым синдромом и бессимптомным течением заболевания.

Ассоциация уровня $1САМ-1 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости с морфологическим типом эктопических очагов эндометриоза.

По данным М.МвоИе и .Шоппег (1997) "красные" эктопические очаги представляют собой активную стадию эндометриоза, являются высоко васкуляризированными и пролиферирующими; "пигментированные"

представляют собой развернутую стадию заболевания; "белые" очаги содержат фибротическую ткань, плохо кровоснабжаются и являются метаболически неактивными. Для выявления возможных корреляционных связей между уровнем зГСАМ-1 и преобладающим морфологическим типом эктопических очагов у больных НГЭ группа исследования была разделена нами на 3 подгруппы: в первую (А) вошли случаи с преобладанием "красных" эктопических очагов (п=21), во второй группе (В) преобладали типичные синюшные, "пороховидные" очаги (п=11), в третьей (С) — белые, желто-коричневые (п=18). Данные о среднем уровне з1САМ-1 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости исследуемых групп представлены в таблице 1.

В нашем исследовании было выявлено статистически значимое повышение среднего уровня б1САМ-1 в сыворотке крови в группе А по сравнению с группой В и группой С. Та же корреляция была выявлена и на локальном уровне. В группах В и С средний уровень 51САМ-1 (395,8±64,2 нг/мл и 259,7±180 нг/мл соответственно) был статистически значимо ниже по сравнению с группой контроля (318±38,05,р< 0,05).

Таблица 1

Средние уровни з1САМ-1 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости у больных НГЭ в зависимости от морфологического типа

эктопических очагов

Группа А Группа В Группа С Группа сравнения

(п=21) (п=11) (п=18) (п=20)

нг/мл

Сыворотка 685,7±109,4 390 ±82** 352,0±129,1 308±95,3

крови *

Перитонеал 598,5±73,1* 395,8±64,2* 259,7±180* 318±38,05

ьная * *

жидкость

Примечание:* -р<0,01, ** -р<0,05 по сравнению с группой контроля

Таким образом, при проведении сравнительно анализа среднего уровня з1САМ-1 отмечено и статистически подтверждено, что максимальные значения исследуемого параметра имели место при преобладании активных красных очагов.

Влияние проводимого лечения на уровень 81САМ-1в сыворотке крови.

Согласно современным представлениям, "золотым стандартом" в лечении наружных форм генитального эндометриоза является лапароскопия. Всем пациенткам, которые вошли в наше исследование, была произведена лечебно-диагностическа лапароскопия. Объем оперативного лечения определялся степенью распространения НГЭ и его формой. В раннем послеоперационном периоде всем пациенткам была проведена комплексная противовоспалительная терапия в объеме антибактериальных средств, антиоксидантных препаратов. В качестве антиоксидантной терапии мы использовали Трентал в дозе 100 мг - 3 раза в день в течение 1 месяца, витамин С по 1 г в сутки в течение 1 месяца и витамин Е по 100 мг — 1 раз в день в течение 1 месяца, Мовалис по 7, 5 мг 1 раз в день 10 дней. Группа исследования была разделена нами на 2 подгруппы: первую (группа А) составили 33 пациентки, получавшие Мовалис в указанной дозе, вторую (группа В)- 17 больных, не получавших препаратов группы НПВС (в эту группу вошли пациентки, у которых имелись относительные противопоказания к приему НПВС: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический эрозивный гастрит). После получения результатов гистологического исследования с первого дня менструального цикла 8 больных с Ш-1У степенью распространения эндометриоза получали препараты АГтРГ (Люкрин депо, Диферелин, Бусерелин 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней в течение 4-6 месяцев), 10 пациенток принимали низкодозированные оральные контрацептивы, содержащие диеногест (Жанин), по контрацептивной схеме. Уровень 51САМ-1 в сыворотке крови был в динамике определен всем пациенткам на 5 сутки послеоперационного периода и через месяц после операции. Клиническими критериями эффективности проведенного лечения были нормализация температуры тела, купирование или уменьшение интенсивности болевого синдрома, нормализация лабораторных показателей крови. При контрольном обследовании состояния пациенток через месяц после оперативного лечения

проводились вагинальные, ректо-вагинальные исследования, УЗИ органов малого таза, определялись уровни sICAM-1, CA-125, назначалась та или иная схема гормональной терапии в соответствии с полученными гистологическими данными.

Оценка выраженности болевого синдрома в послеоперационном периоде проводилась пациентками по бальной системе. Выраженный болевой синдром оценивался в 3 балла, умеренный - в 2 балла, слабый - в 1 балл. В группе А с Ш-х послеоперационных суток отмечена более низкая интенсивность болевого синдрома (в среднем 1,5±0,2 балла) по сравнению с группой В (2±0,1 балла). Та же закономерность отмечена и на IV сутки послеоперационного периода (1±0,1 балл и 2,2±0,3 бала соответственно), и на V сутки послеоперационного периода (0,8±0,2 балла и 1,5±0,3 балл соответственно). Сравнительный анализ уровня лейкоцитов в исследуемых группах проводился на 1-е, III-и, V-e сутки послеоперационного периода. В группе А средний уровень лейкоцитов крови на III сутки составил (7,5±0,8) х 109 / л, в группе В (9,4±0,7)х109/ л , на Усутки - (7,6±1,4) х Ю9 /л и (7,8± 0,9) хЮ9/л соответственно. Таким образом, выявлено, что в группе больных, получавших Мовалис, статистически достоверно более быстрая нормализация уровня лейкоцитов крови (на III-и сутки послеоперационного периода) по сравнению с группой В (V-e сутки). Согласно полученным данным в группе А среднее значение температуры тела ниже порогового значения нормотермии (37°С) имело место к III суткам послеоперационного периода, в группе В - к V суткам.

Средний уровень sICAM-1b сыворотке крови в группе А до лечения составил 495±37,5 нг/мл. На 5 сутки послеоперационного периода нами отмечено статистически значимое снижение среднего уровня sICAM-1 до 403±36,3 нг/мл, /?<0,05. В группе В значение среднего уровня sICAM-1 до операции составило 473,6±24,2нг/мл, на 5 сутки послеоперационного периода — 458,6±17,3 нг/мл. Статистически значимого изменения исследуемого критерия в группе В выявлено не было (р>0,1). Согласно

полученным данным, в группе А концентрация 31САМ-1 на 5-е сутки послеоперационного периода статистически значимо превышала аналогичный показатель группы В (р<0,05).

Для проведения сравнительного анализа был исследован средний уровень эГСЛМ-! в сыворотке крови на 5 сутки после операции и через месяц после операции в группе сравнения (308±45,3 нг/мл, 327±104,5 нг/мл, 337±64,9мнг/мл соответственно). Статистически значимого изменения среднего уровня межклеточной молекулы адгезии-1 до и после операции выявлено не было. Следует отметить, что во всех изучаемых случаях имело место гладкое течение послеоперационного периода, не было случаев осложнений ни гнойно-септического, ни тромбоэмболического характера.

При определении среднего уровня з1САМ-1 в исследуемых группах через месяц после операции (до начала проведения гормональной терапии) было выявлено статистически значимо более низкое значение исследуемого маркера в группе А по сравнению с группой В (р<0,05), и отсутствие статистически значимой разницы по сравнению с группой контроля {р>0,1). Обращает на себя внимание, что в группе В по сравнению с группой А имели место статистически значимо более высокие показатели б1САМ-1 в сыворотке крови как на 5 сутки послеоперационного периода (458,6±17,3 нг/мл и 403,5±36,3 нг/мл соответственно), так и через месяц после операции (438,0±26,1 нг/мл и 311,2±23,4 нг/мл соответственно, р<0,05). По сравнению с группой контроля в группе В уровень з1САМ-1 через месяц был статистически значимо выше (438,0±26,1 нг/мл и 337,2±64,9 нг/мл соответственно, р<0,05).

Согласно полученным данным можно предположить, что использование НПВС в послеоперационном периоде у больных с различными формами наружного генитального эндометриоза приводит к более быстрой нормализации температуры тела, лабораторных показателей крови, уровня б1САМ-1, что в свою очередь свидетельствует о более эффективном лечении относительно разрешения воспалительного процесса.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Одним из патогенетических звеньев развития данного заболевания является воспалительная реакция, которая имеет общую патогенетическую цепочку, характерную для воспалительного процесса любой этиологии. Таким образом, мы считаем, что методология исследования воспалительного процесса при наружном генитальном эндометриозе может быть рассмотрена с позиции типового патологического процесса, в частности предложенной Е.Ю.Гусевым и соавторами, 2008г и основана на пяти пунктах: 1. «Предрасположенность». Анализ факторов риска развития эндометриоза: генетических, эндокринологических, анамнеза перенесенных инвазивных вмешательств на органах репродуктивной системы, воспалительные заболевания органов малого таза. 2.«Альтерация». Характеристика факторов локальной альтерации, а также вторичной системной альтерации при прогрессировании наружного генитального эндометриоза. 3.«Реакция». Взаимодействие между клетками эндотелия, эндометриальными клетками и мезотелиоцитами. 4.«Пролиферация». Оценка стадии наружного генитального эндометриоза и преобладания морфологического типа эндометриоидных гетеротопий. 5.«Дисфункция». Оценка нарушений репродуктивной функции, выраженности болевого синдрома.

ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ.

Согласно полученным нами данным, у женщин, страдающих наружным генитальным эндометриозом, имеют место указания в анамнезе на проведенные ранее внутриматочные вмешательства в 85% в группе пациенток с повышенным уровнем б1САМ-1 и в 30% в группе пациенток с нормальными значениями данного маркера. В 64% случаев в группе больных с повышенным уровнем з1САМ-1 в сыворотке крови имелись указания на перенесенные ранее воспалительные заболевания органов репродуктивной системы и в 39% случаев в группе больных с уровнем маркера ниже отсекающего значения.

АЛЬТЕРАЦИЯ.

Основываясь на результатах, полученных в настоящем исследовании и анализе литературных данных, предлагается модифицированная схема патогенеза прогрессирования наружного генитального эндометриоза. При наличии суммирования факторов риска развития эндометриоза происходят изменения иммунного статуса, в частности активация Т-лимфоцитарного звена [JI.B. Адамян, В.И.Кулаков, E.H. Андреева, 2006]. Это приводит к гиперпродукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-2, .ИЛ-8, ФНО-альфа и др.) и сопровождается праймингом нейтрофильных гранулоцитов [Л.А. Марченко, Л.М. Ильина, 2011], увеличением флогогенного потенциала клеток с последующим истощением резервных возможностей и снижением активности апоптоза [М.М. Сонова, 2009]. Нейтрофилы оказывают непосредственное повреждающее действие на мезотелиоциты, генерируя факторы окислительного стресса, и вызывают экспрессию ICAM-1 на поверхности эндометриальных клеток, мезотелиоцитов и эндотелиоцитов. Увеличение экспрессии ICAM-1 приводит к повышению адгезивных возможностей эндометриальных клеток, способствует активации окислительного стресса и приводит к ослаблению барьерной функции мезотелия, нарушению его структурности и прогрессированию эндометриоидного очага. sICAM-1 является мощным индуктором ангиогенеза, что представляет исключительный интерес в свете выявленных патогенетических связей между прогрессированием наружного генитального эндометриоза и активностью ангиогенеза [Бурлев В.А., Дубинская Е.Д., Ильясова H.A., Гаспаров A.C., Бурлев А.В; 2011г.].

РЕАКЦИЯ

Как было продемонстрировано в настоящем исследовании и в ряде

других [Calhaz-Jorge С, et al., 2003 г; Mahenke JL, et al.,2002], в сыворотке

крови больных НГЭ имеет место повышение уровня sICAM-1. При этом

корреляции между степенью заболевания (R-AFS) и концентрацией

растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, согласно данным

нашего исследования, не наблюдается. Повышенные значения уровня

б1САМ-1 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости определялись в 60% случаев с начальными стадиями эндометриоза и в 63% случаев распространенных формам заболевания. Содержание эЕ-БексНп в сыворотке крови в группах исследования было повышено в 30% случаев и при начальной, и при распространенной степени НГЭ, в перитонеальной жидкости в 30% и в 26% соответственно. Частота повышения концентрации зЬ-Бексйп в сыворотке крови в группах исследования была 10% и 13,3% соответственно, а в перитонеальной жидкости 10% и 16% соответственно. Вероятно, это связано с большей вариабельностью значений данных маркеров по сравнению с б1САМ-1.

ПРОЛИФЕРАЦИЯ

После адгезии эндометриального компонента на мезотелии происходит пролиферация эктопированных клеток, неоангиогенез, начинает формироваться эктопический очаг. В нашем исследовании было выявлено статистически значимое повышение среднего уровня з1САМ-1 в сыворотке крови в группе с преобладанием "красных" эктопических очагов (685,7± 109,4 нг/мл) по сравнению с группой случаев преобладания неактивных форм эндометриоидных гетеротопий (390,3±82нг/мл), р < 0,01. При анализе полученных данных статистически значимая более высокая частота встречаемости повышенного уровня бГСАМ-! в сыворотке крови была отмечена в группе больных, у которых при лапароскопической макроскопической оценке морфологического типа эктопических очагов эндометриоза было выявлено преобладание "красных " эндометриоидных эктопий (66%). В случаях преобладания неактивных форм гетеротопий повышенный уровень з1САМ-1 в сыворотке крови имел место в 36%. На локальном уровне выявлены те же корреляционные связи (76% и 26% соответственно). Таким образом, повышенный уровень этого маркера является прогностически неблагоприятным фактором, указывающим на тенденцию к прогрессирующему течению наружного генитального эндометриоза. В нашем исследовании в течение первого года после проведения комплексного лечения

у 4 из 40 пациенток группы исследования имел место рецидив заболевания. Отмечена тенденция к более высокому уровню молекул адгезии в этих случаях в сравнении с показателями женщин с эндометриозом, у которых не было выявлено рецидива заболевания (512±73 нг/мл, 397±116 нг/мл соответственно). Однако для проведения статистически корректной сравнительной оценки необходимо большее число случаев рецидивирующего течения заболевания.

ДИСФУНКЦИЯ

Одним из основных проявлений наружного генитального эндометриоза является болевой синдром. У всех пациенток в группе исследования с выраженным болевым синдромом имел место полисимптомный характер жалоб: все женщины отмечали альгоменорею, в 87% случаев диспареунию и в 62% -тазовые боли. Для группы с умеренным болевым синдромом характерна была чаще моносимптомность течения заболевания: альгодисменорея имела место в 57% случаев, диспареуния в 42% случаев, хронические тазовые боли отмечены у 7% больных.

Согласно полученным данным в случаях выраженного болевого синдрома средний уровень б1САМ-1 в сыворотке крови статистически значимо выше по сравнению со случаями умеренного болевого синдрома и бессимптомного течения НГЭ. Те же закономерности были выявлены и на локальном уровне (в перитонеальной жидкости). Следует отметить, что средний уровень з1САМ-1 в перитонеальной жидкости у пациенток с выраженным болевым синдромом не имел статистической значимой разницы по сравнению с группой пациенток с умеренным болевым синдромом. Согласно нашим данным у больных с выраженным болевым синдромом отмечена более высокая частота встречаемости повышенного уровня зТСАМ-1 в сыворотке крови (в 87% случаев). В случаях бессимптомного течения заболевания повышенный уровень межклеточной молекулы адгезии определялся лишь в 41% случаев. Таким образом, болевой синдром при наружном генитальном эндометриозе является не только клинической характеристикой течения заболевания, но

также является косвенным критерием глубины нейроэндокринно-иммунных нарушений.

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ГРУППЫ БОЛЬНЫХ НАРУЖНЫМ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ 81САМ-1 В

СЫВОРОТКЕ КРОВИ.

Согласно полученным данным, были определены 2 клинико-морфологические группы больных наружным генитальным эндометриозом в зависимости от уровня з1САМ-1 в сыворотке крови (Таблица 2).

Таблица 2

Клинико-морфологические группы больных с наружным генитальным

эндометриозом в зависимости от уровня бЮАМ-! в сыворотке крови

I вариант II вариант

Уровень з1САМ-1 в сыворотке крови повышен сопоставим с группой сравнения

Выраженность болевого синдрома выраженный или умеренный отсутствует или слабый

Характер болевого синдрома чаще полисимптомный чаще моносимптомный

Макроскопическая характеристика очагов эндометриоза преобладание красных эктопических очагов преобладание типичных или непигментированных очагов

Анамнез воспалительных заболеваний органов малого таза в 64% случаев в 39% случаев

Анамнез внутриматочных вмешательств в 85% случаев указания на предшествующие внутриматочные вмешательства в 30% случаев

Рецидив заболевания есть? отсутствует?

Склонность к прогрессированию заболевания + -

Для первой группы (с повышенным уровнем 51САМ-1) характерным является полисимптомный болевой синдром с выраженной или умеренной интенсивностью, преобладание "красного" морфологического типа эктопических очагов, в анамнезе у этих больных имеет место высокая

частота встречаемости указаний на перенесенные ранее воспалительные заболевания органов малого таза и внутриматочных вмешательств. Характерным для второй клинико-морфологической группы больных НГЭ является нормальный уровень б1САМ-1, моносимптомный болевой синдром слабой интенсивности или его отсутствие, морфологически преобладают типичные или непигментированные эндометриоидные гетеротопии.

Таким образом, группа пациенток с повышенным уровнем б1СЛМ-1 в сыворотке крови характеризуется более выраженной клинической симптоматикой, преобладанием активных эндометриоидных гетеротопий и может рассматриваться, как группа высокого риска прогрессирующего течения заболевания.

ВЫВОДЫ.

1. У больных наружным генитальным эндометриозом концентрация вЕ-БеЬсйп, БЬ-Бек^т ни на системном, ни на локальном уровнях не имеет статистически значимых изменений по сравнению с группой контроля.

2. Средний уровень $1САМ-1 повышен как на системном, так и на локальном уровнях по сравнению с группой контроля (р<0,05).

3. Повышенный уровень б1САМ-1 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости не имеет корреляционных связей со стадией.

4. Средний уровень $1САМ-1 в сыворотке крови в группе больных с болевым синдромом, выраженным по интенсивности и характеризующимся полисимптомностью, статистически значимо выше по сравнению с группой больных с бессимптомным течением заболевания и группой больных с моносимптомным течением заболевания (/><0,025). Максимальные значения 51САМ-1 как на системном, так и на локальном уровнях имеют место при преобладании активных "красных" эктопических очагов (р<0,05).

5. Повышенный уровень з1САМ-1 в сыворотке крови можно рассматривать как показание к назначению в раннем послеоперационном периоде нестероидных противовоспалительных препаратов, которые

приводят к более быстрой нормализации клинико-лабораторных показателей и обладают пролонгированным противовоспалительным действием.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Целесообразно определение уровня э1САМ-1 в крови больных наружным генитальным эндометриозом в предоперационном периоде, как дополнительного маркера активности процесса и косвенного предиктора прогрессирующего течения заболевания.

2. Выделение пациенток с наружным генитальным эндометриозом, у которых выявлен повышенный уровень з1САМ-1 в сыворотке крови, в группу высокого риска по прогрессирующему течению заболевания.

3. Введение нестероидных противовоспалительных препаратов у пациенток с повышенным уровнем з1САМ-1 в сыворотке крови в состав комплексной противовоспалительной терапии.

4. Определение уровня б1САМ-1 в сыворотке крови у пациенток с наружным генитальным эндометриозом в качестве критерия эффективности проводимого лечения при динамическом наблюдении за больной после проведенного хирургического этапа лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Сонова М.М., Антонова С.О. Современные представления о роли межклеточной молекулы адгезии ICAM-I в гистогенезе перитонеального эндометриоза. // Медицинский вестник МВД.-2011.- № 1 (50).-С.45-48.

2. Адамян Л.В., Сонова М.М., Тихонова Е.С., Антонова С.О.Медицинские и социальные аспекты генитального эндометриоза. //Проблемы репродукции.-2011.-№6.-С78-81.

3. Сонова М.М., Л.Ф. Диденко, С.О. Антонова, Е.С. Тихонова, К.Н. Арсланян. Участие макрофагов в патогенезе генитального эндометриоза. //Проблемы репродукции. Специальный выпуск. Материалы V международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2011.-С.152-153.

4. Сонова М.М., Тихонова Е.С., Логинова О.Н., К.Н. Арсланян, Антонова С.О. Медико-социальные аспекты эндометриоза. //Проблемы репродукции. Специальный выпуск. Материалы V международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2011.-С. 153-154.

5. Сонова М.М., Тихонова Е.С., Антонова С.О. Исследование качества жизни больных эндометриозом. Материалы XII Всероссийского научного форума "Мать и дитя". -М„ 2011.-С.421.

6. Сонова М.М., Арсланян К.Н., Диденко Л.Ф., Антонова С.О., Тихонова Е.С., Осипова A.A. Участие макрофагов в патогенезе генитального эндометриоза. Материалы XII Всероссийского научного форума "Мать и дитя". -М., 2011.-С.421.

7. Сонова М.М., Антонова С.О., Тихонова Е.С. Клиническое значение растворимой формы молекулы межклеточной адгезии-1 в развитии и прогрессировании наружного генитального эндометриоза.//Российский вестник акушера-гинеколога.- 2012.-№1.-С.31-34.

8. Сонова М.М., Яроцкая Л.Н., Арсланян К.Н., Тихонова Е.С., Антонова С.О. Медицинские и социальные аспекты генитального эндометриоза. //Проблемы репродукции. Специальный выпуск. Материалы VI международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2012.-С.195.

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 301. Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Антонова, Светлана Олеговна :: 2012 :: Москва

Список сокращений.

Введение.

Глава первая

Литературный обзор.

Часть первая. Современные представления о наружном генитальном эндометриозе.

Часть вторая. Общие сведения о клеточных молекулах адгезии.

Часть третья. Диагностическое значение определения клеточных молекул адгезии в клинической практике.

Часть четвертая. Патогенез наружного генитального эндометриоза в свете нарушения механизмов межклеточных взаимодействий.

Часть пятая. Уровень молекул адгезии в биологических жидкостях при различных клинических вариантах течения наружного генитального эндометриоза.

Глава вторая

Материалы и методы.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования.

2.3. Статистическая обработка результатов.

Глава третья

Результаты собственных исследований.

3.1. Уровень молекул адгезии (81САМ-1,8Ь-8е1ес1:т, зЕ-Бекс^п) в сыворотке крови и перитонеальной жидкости у больных наружным генитальным эндометриозом.

3.2.Уровни з! САМ-1 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости у больных НГЭ с различной клинической симптоматикой.

3.3. Ассоциация уровня 81САМ-1 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости с морфологическим типом эктопических очагов эндометриоза.

3.4. Ассоциация уровня исследуемы молекул адгезии с лабораторными показателями при НГЭ.

3.5. Влияние проводимого лечения на уровень 81САМв сыворотке крови.76.

Глава четвертая

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Антонова, Светлана Олеговна, автореферат

Актуальность проблемы

Несмотря на многочисленные работы, посвященные изучению этиологии и патогенеза эндометриоза, в настоящее время все же не существует единой теории происхождения эндометриоза. Предложен целый ряд теорий возникновения эндометриоза: нарушение эмбриогенеза, рефлюкс эндометрия из полости матки через маточные трубы на брюшину, диссеминация тканей эндометрия из полости матки по кровеносным и\или лимфатическим сосудам, транслокация эндометрия из полости матки при хирургических операциях, развитие эндометриоза в результате нарушений гормональной регуляции в системе гипоталамус-гипофиз-яичники-органы мишени, снижение иммунитета [1]. В то же время, несмотря на широкий интерес ученых к проблеме эндометриоза, вопросы гистогенеза заболевания остаются до конца не изученными. Ни одна из предложенных теорий патогенеза эндометриоза не отвечает полностью на вопросы происхождения и прогрессирования эктопических очагов эндометрия. Ученые сходятся во мнении, что заболевание носит мультифакторный характер.

Согласно современным взглядам на проблему наружного генитального эндометриоза в клинической практике существуют две стратегические задачи, от решения которых зависит исход заболевания: адекватное оперативное лечение и адекватная комплексная послеоперационная терапия.

Следует отметить, что даже при соблюдении всех современных требований, предъявляемых к оперативному и консервативному методам лечения 4 пациенток наружным генитальным эндометриозом, по-прежнему остается высокой частота рецидивирования заболевания и резистентности различных клинических форм к проводимому лечению.

Согласно современным представлениям, процесс формирования очага эндометриоза происходит в несколько основных этапов: адгезия клеток эндометрия, имплантация на мезотелии брюшины, инвазия и рост [1, 36]. Одним из ключевых звеньев гистогенеза эктопического очага является воспалительная реакция. Ключевыми клеточными элементами воспалительной реакции являются эндотелиоциты [29, 30, 47, 50, 52, 70, 76, 78, 86, 100, 109, 115, 135, 153, 165 и др.]. Проведенные ранее исследования свидетельствуют о большой ценности для диагностики, мониторинга и оценки эффективности лечения различных воспалительных заболеваний определения в сыворотке крови растворимых форм активационных рецепторов адгезии эндотелиоцитов, особенно, молекул клеточной адгезии -31САМ-1, зУСАМ-1, вЕ-вексЛт, вЬ-зеМп [29, 30, 76, 78, 86, 100, 109, 115, 135, 153, 165 и др.].

Доказано, что в очагах эндометриоза повышена экспрессия различных типов молекул клеточной адгезии, что обеспечивает прикрепление и имплантацию эндометриальных клеток к микроповрежденному мезотелию. Ранее проведенными исследованиями было доказано, что эктопический эндометрий является более мощным источником 1САМ-1, чем эутопический эндометрий [82, 161], на основании чего можно предположить, что при наружном эндометриозе мигрированные клетки эндометрия обладают повышенным адгезивным потенциалом. При дисфункции молекул адгезии клетки крови и перитонеальной жидкости теряют свой адгезивный потенциал и возможность эффективного ответа [30]. 5

При формировании эндометриоидной гетеротопии мезотелий брюшины реагирует продуктивным воспалением. В условиях воспалительного процесса мезотелий проявляет свои адгезивные свойства, направленные на ограничение воспаления. Повышается экспрессия мезотелиоцитами некоторых цитокинов [83, 122]. Сначала формируется сеть фибриновых волокон, затем лейкоциты, лимфоциты и макрофаги мигрируют из сосудов и прикрепляются к нитям фибрина [36]. Адгезивные молекулы обеспечивают прикрепление лейкоцитов к сосудистому эндотелию, трансмиграцию через эндотелий, прикрепление к экстрацеллюлярному матриксу (фибронектин, коллаген). Увеличивается количество фибробластов, продуцирующих коллаген, начинает формироваться коллагеновый каркас.

Несмотря на доказанную к настоящему времени высокую эффективность мониторинга воспалительного, опухолевого процесса с помощью определения некоторых важных молекул адгезии, таких как сывороточная sICAM-1, sE-selectin, sL-selectin, значение их при эндометриозе остается мало изученным. Данные, полученные многими авторами [56, 59, 67, 79, 88, 105, 124, 135, 147, 149, 150, 161, 182] об изменении концентрации sIC AM-1 у больных наружным генитальным эндометриозом носят противоречивый характер. При этом следует отметить, что все исследования проводились без учета особенностей клинического течения наружного эндометриоза, часть из них без оценки стадий заболевания, забор материала производился в различные фазы менструального цикла.

Изложенные выше литературные данные свидетельствуют о целесообразности углубленного комплексного исследования наружного 6 генитального эндометриоза с использованием современных технологий на молекулярно-биологическом уровне.

Цель исследования:

Повышение эффективности диагностики и лечения больных распространенными формами эндометриоза путем оценки роли молекул адгезии в патогенезе и клиническом течении заболевания.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку уровней зЕ-Бексйп и БЬ-БексИп на системном и локальном уровнях у женщин с различными формами наружного генитального эндометриоза.

2. Определить содержание з1САМ-1 в плазме у женщин репродуктивного возраста с наружным генитальным эндометриозом до и после операции.

3. Изучить уровень з1САМ-1 на системном и локальном уровнях в зависимости от стадии наружного генитального эндометриоза.

4. Дать характеристику клинического течения наружного генитального эндометриоза в зависимости от содержания молекул адгезии на системном и локальном уровнях.

5. Определить роль изученных молекул в диагностике эндометриоза.

6. Патогенетически обосновать целесообразность использования противовоспалительных препаратов в составе комплексной терапии больных эндометриозом.

Научная новизна:

Научная новизна работы определяется тем, что в ней впервые комплексно проведен сравнительный анализ содержания з1САМ-1, зЕ-Бексйп, 8Ь-8е1ес1лп в сыворотке крови и перитонеальной жидкости больных наружным эндометриозом в зависимости от клинической картины, стадии заболевания и морфологических характеристик эктопических очагов на брюшине.

Впервые показано, что активность патологического процесса коррелирует с уровнем з1САМ-1 в сыворотке и перитонеальной жидкости и не зависит от стадии заболевания. Представлены новые закономерности, отражающие зависимость уровня сывороточной бГСАМ от преобладающей на брюшине морфологической группы эктопических очагов. Так, содержание 81САМ-1 в сыворотке крови больных наружным генитальным эндометриозом достоверно выше при преобладании "красных" эндометриоидных гетеротопий.

В рамках данного исследования была проведена количественная оценка изменения уровня исследуемых молекул адгезии в зависимости от стадии заболевания. Выявлено отсутствие корреляционных связей стадии заболевания и уровнем з1САМ-1, зЕ-Бексйп, 8Ь-8е1ес1лп.

Новыми являются данные об уровне зЕ-Бексйп, зЬ-8е1ес1лп в сыворотке и перитонеальной жидкости больных с наружным генитальным эндометриозом.

На основании анализа комплексного обследования больных с эндометриоидными кистами яичников даны предположительные механизмы развития заболевания, ключевая роль в патогенезе которого отводится изменению межклеточного взаимодействия в условиях воспалительного 8 процесса. Патогенетически обоснована необходимость назначения противовоспалительных препаратов в послеоперационном периоде. Практическая значимость.

Практическая значимость исследования состоит в обосновании использования ряда клинико-морфологических и молекулярно-биологических маркеров в диагностике, характеристике клинической картины и прогнозе клинического течения генитального эндометриоза.

Выявленные в патогенезе эндометриоза нарушения молекулярных взаимодействий подводят основу для внедрения новых методов диагностики заболевания, в частности использования определения уровня 81САМ-1 в сыворотке крови как маркера активности патологического процесса. Установленная связь между активностью воспалительного процесса, клинической картиной заболевания и уровнем молекул адгезии диктует необходимость включения противовоспалительных и антиоксидантных препаратов в комплексное лечение наружного генитального эндометриоза. Внедрения в практику.

Полученные в работе данные о роли определения бХСАМ- 1 в сыворотке крови у больных с различными формами наружного генитального эндометриоза в диагностике, мониторинге течения заболевания и оценке эффективности проводимого комбинированного лечения используются в практической работе гинекологического отделения ФГУЗ КБ 119 Федерального медико-биологического агентства России, ГКБ № 50. Положения, выносимые на защиту:

1. Повышенный уровень 81САМ-1 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости у больных наружным генитальным эндометриозом, как маркер воспалительной реакции, отражает активность патологического процесса и определяет склонность к прогрессирующему течению заболевания.

2. Пациентки с наружным генитальным эндометриозом, у которых выявлен повышенный уровень з1САМ-1 в сыворотке крови, относятся к группе высокого риска по прогрессирующему течению заболевания.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась 07.03.2012 на совместном заседании кафедры репродуктивной медицины и хирургии факультета последипломного образования и акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета. Личный вклад автора.

Автор лично осуществляла сбор анамнеза у пациенток, входящих в группы исследования и сравнения, участвовала в оперативном лечении (в качестве хирурга - 39 случаев, ассистента - 28), послеоперационном ведение больных, проведении динамического наблюдения в течение 1 месяца. Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства социального развития и здравоохранения РФ. Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа в объеме 120 листов состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 13 рисунками и 19 таблицами.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническая роль молекул адгезии в патогенезе и диагностике наружного генитального эндометриоза"

выводы.

1. Концентрация БЕ-Бексйп, БЬ-Бексйп ни на системном, ни на локальном уровнях у больных наружным генитальным эндометриозом не имеет статистически значимых изменений по сравнению с группой контроля.

2. У больных наружным генитальным эндометриозом имеет место повышение среднего уровня 81САМ-1 как на системном, так и на локальном уровнях.

3. Повышенный уровень з1САМ-1 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости не имеет корреляционных связей со стадией заболевания.

4. Средний уровень з1САМ-1 в сыворотке крови в группе больных с болевым синдромом, выраженным по интенсивности и характеризующимся полисимптомностью статистически значимо выше по сравнению с группой больных с бессимптомным течением заболевания и группой больных с моносимптомным течением заболевания. Максимальные значения 81САМ-1 как на системном, так и на локальном уровнях имеют место при преобладании активных "красных" эктопических очагов.

5. Повышенный уровень з1САМ-1 в сыворотке крови можно рассматривать, как показание к назначению нестероидных противовоспалительных препаратов в составе комплексной послеоперационной терапии.

6. Применение НПВС в раннем послеоперационном периоде приводит к более быстрой нормализации клинико-лабораторных показателей и обладает пролонгированным противовоспалительным действием.

РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Целесообразно определять уровень з1САМ-1 в крови больных наружным генитальным эндометриозом в предоперационном периоде, в качестве дополнительного маркера активности процесса и косвенного предиктора прогрессирующего течения заболевания.

2. Выделение пациенток с наружным генитальным эндометриозом, у которых выявлен повышенный уровень 81САМ-1 в сыворотке крови, в группу высокого риска по прогрессирующему течению заболевания.

3. Введение нестероидных противовоспалительных препаратов у пациенток с повышенным уровнем 81САМ-1 в сыворотке крови в состав комплексной противовоспалительной терапии.

4. Определение уровня з1САМ-1 в сыворотке крови у пациенток с наружным генитальным эндометриозом в качестве критерия эффективности проводимого лечения при динамическом наблюдении за больной после проведенного хирургического этапа лечения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Антонова, Светлана Олеговна

1. Адамян JI.B., Кулаков В.И., Андреева E.H. Эндометриозы: Руководство для врачей. М., Медицина, 2006. - 416 с.

2. Адамян JI.B., Кулаков В.И Распространенные формы генитального эндометриоза //Международный конгресс по эндометриозу с курсом эндоскопии.-М.Д996.-С.30-36.

3. Адамян JI.B. Клиника, диагностика и лечение генитального эндометриоза// Акуш.и гинекол.-1992.-№3.-С.54-59.

4. Адамян JI.B., Заратьянц О.В., Осипова A.A., Сонова М.М Роль процесса пролиферации в патогенезе эндометриоза. // Проблемы репродукции.-М., 2008. -С.83.

5. АдамянЛ.В., Сонова М.М., Бургова E.H. Сереженков В.А., Поддубная О.Н. NO-связывающая способность белков крови у больных наружным генитальным эндометриозом. // Проблемы репродукции. Технологии XXI века в гинекологии. Спец. Выпуск.-М., 2008.-С.82.

6. Адамян Л.В., Осипова A.A., Сонова М.М. Роль перитонеальных макрофагов в патогенезе генитального эндометриоза //Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний.

7. АдамянЛ.В., Бургова E.H., Сонова М.М., Осипова A.A., Арсланян К.Н., Поддубная О.Н. Окислительный стресс и генитальный эндометриоз (обзор литературы). // Проблемы репродукции.- 2008.-№4.-С.6-10.

8. Абубакиров А.Н. Эндоваскулярное лазерное облучение крови в комплексной реабилитации репродуктивной функции при наружном генитальном эндометриозе: Дисс.канд.мед.наук.-2004., с. -160

9. Ю.Александров A.B., Джексон A.M., Румянцев А.Г. Анализ механизмов модуляции межклеточных молекул адгезии ICFM // Иммунология. -1997.-№ 1.-С.4- 13.

10. П.Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза. JL: Медицина, 1990.

11. Баскаков В. П., Цвелев Ю. В., Кира Е. Ф. Эндометриоидная болезнь. — СПб., 2002. -.452 с.

12. Бурлев В.А., Лец Н.И. Роль брюшины в патогенезе наружно-генитального эндометриоза (обзор литературы). Проблемы репродукции 2001; №1 - С.24-30.

13. Н.Гаврилова Т.Ю.Современные методы визуализации, калликреин-кининовая система, онкомаркеры в диагностике и мониторинге распространенных форм эндометриоза. Дисс. канд.мед.наук.-2002., с.-144.

14. Дамиров М.М., Слюсарь H.H., Шабанов A.M., Сюч Н.И., Полетова Т.Н., Бабков К.В., Бойчук B.C. Применение низкоэнергетического лазерного излучения в комплексном лечении больных аденомиозом // Акушерство и гинекология 2003. - №1 С.34-37.

15. Демидов В.Н., Адамян Л.В., Хачатрян А.К. Ультразвуковые признаки ретроцервикального эндометриоза // Материалы международного конгресса по эндометриозу с курсом эндоскопии.- М., 1996.-С.154-157.

16. ДраспянА.Ф. Новын подходы к патогенезу, диагностике и тактике ведения больных с наружным генитальным эндометриозом: Дисс. .докт.мед.наук.-1996.-250 с

17. Егорова Н. И., Курников Г. Ю., Бабаев А. А., Новиков В. В. Сывороточный уровень растворимых молекул межклеточной адгезии при урогенитальном хламидиозе // Цитокины и воспаление. — 2003. — № 2. — С. 32—36.

18. Кондриков Н.И. Концепция метапластического происхождения эндометриоза: современные аспекты // Акушерство и гинекология -1999.-№4-С.Ю- 13.

19. Коршунов М.Ю, Бесплодие при малых формах эндомет- риоза: Автореф. дис. канд.мед.наук. С.-Петербург 1993.

20. Кудрина Е.А., Ищенко А.И., Гадаева И.В., Шадыев А.Х., Коган Е.А. Молекулярно-биологические характеристики наружного генитального эндометриоза // Акушерство и гинекология 2000. - №6 - С.24 - 27.

21. Кулаков В.И.бАдамян Л.В.б Киселев С.И. Диагностическая и хирургическая лапаросокпия в гинекологии. //Материалы международного конгресса. Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки (с курсом эндоскопии).

22. Кулаков В.И, Серов В.Н, Адамян Л.В. Руководство по охране репро дуктивного здоровья. М.: «Триада-Х», 2001,- 568 с.

23. Материалы 13-го Всемирного Конгресса "Спорные вопросы в акушерстве, гинекологии и бесплодии" ; Сателитный симпозиум "Инновации в лечении эндометриоза" Берлин, Германия 2010.

24. Митькин В.В., Кулаков В.И., Сухих Г.Т. Особенности им мунологических показателей перитонеальной жидкости при эндометриозе. Акуш и гинекол 1991;6:6-10.

25. Насонов E.JL, Баранов A.A., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль: "Верхняя Волга", 1999.- 616 с.

26. Новиков В. В., Караулов А. В., Барышников А. Ю. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы // Иммунология. — 2007. — № 4. — С. 249—253.

27. Пальцев М. А., Иванов А. А. Межклеточные взаимодействия.- М. Медицина, 1995.- 224с.

28. Пол У. Иммунология. Том 3.- М.: Мир, 1989.

29. Полимеразная цепная реакция // Информационный сборник НПФ НИИ физико-химической медицины МЗ РФ — М.: «Литех», 1997.

30. Посисеева JI.B., Назарова А.О., Шарабанова И.Ю., Палкин А.Л., Назаров С.Б. Эндометриоз : клинико-экспериментальные сопоставления // Проблемы репродукции 2001. - №4 - С.27 - 31.

31. Роткина И.Е. Причинно-следственные отношения между эндометриозом и бесплодием и прогноз восстановления детородной функции в зависимости от вида терапии //Акушерство и гинекология-1978;8:56-59.

32. Савицкий Г.А., Горбушин С.М. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие (клинико-морфологические исследования). — СПб.: «ЭЛБИ-СПб», 2002.— 170с.

33. Серов В.В., Пауков B.C., Воспаление.- Медицина, 1995.-640

34. Сидорова И.С., Коган Е.А., Зайратьянц О.В., Унанян А.Л., Леваков С.А. Новый взгляд на природу эндометриоза (аденомиоза)// Акушерство и гинекология 2002. - №3 - С.32-38.

35. Соколов Е.И. Клиническая иммунология: Руководство для врачей.-М.: Медицина, 1998.

36. Сонова М.М., Осипова A.A. Роль макрофагов перитонеальной жидкости при наружном генитальном эндометриозе. // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М., 2007. С.522-523.

37. Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С., Посисеева JI.B., Соловьева Т.А., Букина Е.А. Фенотипический профиль лимфоидных клеток на системном и локальном уровне у женщин с внутренним эндометриозом. // Акушерство и гинекология 2001. - №2 - С.28 - 32.

38. Старцева Н.В. Иммунные механизмы возниконовения и развития генитального эндометриоза // Акуш. и гинекол.-1983.- №12.-с.44-46

39. Старцева Н.В. Эндометриоз как новая болезнь цивилизации (вопросы патогенеза, диагностики и лечения). -Пермь 1997.-181 с.

40. Сытова JI.A., Пузырёв М.О., Романова C.B., Герасимов A.M., Смирнова C.B. / Психологический статус и качество жизни при наружном эндометриозе // Украпнський науково-медичный молод1жный журнал, специальный выпуск, 2006.

41. Филонова JI.B., Александрова H.H., Брусницина В.Ю., Чистякова Г.Н., Мазуров А.Д. Способ доклинической диагностики генитального эндометриоза // Российский вестник акуш ера-гинеколога. 2003. - №1 - С.69 - 72.

42. Фрейдлин И.С. Иммунная система и её дефекты: Руководство для врачей.- Спб.: НТФФ «Полисан», 1998. 87 с.

43. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов // Мед. иммунология. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 361-368.

44. Ярилин A.A. Основы иммунологии: Учебник. М.: Медицина, 1999.- 608с.

45. Abbott JA, Hawe J, Clayton RD and Garry R (2003) The effects and effectiveness of laparoscopic excision of endometriosis: a prospective study with 2-5 year follow-up. Hum Reprod 18, 1922-1927.

46. Abdalla A., Sheesha A.A., Shokeir M. et al. Serum intercellular104adhesion molecule-I in children with chronic liver disease: relationship to disease activity // Dig. Dis. Sci. 2002 - V.47. N 6. - P. 1206-1208.

47. Allen C, Hopewell S, Prentice A, and Allen C (2005) Non-steroidal antiinflammatory drugs for pain in women with endometriosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD004753. DOI: 10.1002/14651858.CD004753 .pub2.

48. Attar E, Bulun S. Aromatase inhibitors: The next generation of therapeutics for endometriosis. Fertility and Sterility/ 2006; 85(5): 1307-1318.

49. Auedebert A. et al. Endometriosis 1991: a discution document // Hum.Reprod.V.7.-p. 432-435.

50. AyersJ.W.T., Friedenstab A.P. Utero-Tubal hypotonia assotiated with pelvic endometriosis // Presented at the 41th Annual Meeting of American Fertiliti Society, Chicago, 1985. P.-131

51. Barrier BF, Sharpe-Timms KL. Expression of soluble adhesion molecules in sera of women with stage III and IV endometriosis.J Soc Gynecol Investig. 2002 Mar-Apr;9(2):98-101.

52. Barbieri RL. Hormone treatment of endometriosis: the estrogen threshold hypothesis. Am. J. Obstet. Gynecol. 1992; 166: 740-745.

53. Batt R.E., Smith R.A.embriologic theory of histogenesis of endometriosis in peritoneal pockets.W Obstet.Gynecol.Clin.North.Amer.-1989.-V.16., N1.-p.15-28.

54. BedaiwyMA, Falcone T, Sharma RK, Goldberg JM, Attaran M, Nelson DR, et al. Prediction of endometriosis with serum and peritoneal fluid markers: a prospective controlled trial. Hum Reprod 2002;17:426-31.

55. Bernard C., Tedgui A. Cytokine network and the vessel wall. Insights into septic shock pathogenesis //Eur. Citokine. Netw.-1992.-Vol 1.3, №4.-pl9-33.

56. Blaber R, Stylianou E, Clayton A, Steadman R (January 2003). "Selective regulation of ICAM-1 and RANTES gene expression after ICAM-1 ligation on human renal fibroblasts". J. Am. Soc. Nephrol. 14 (1): 116-27.

57. Bonello N., Norman R.J. Soluble adhesion molecules in serum throughout the menstrual cycle // Hum. Reprod. 2002. - V.l 7 N 9, - 22722278.

58. Borawski J, Mysliwiec M. Serum hepatocyte growth factor is associated with viral hepatitis, cardiovascular disease, erythropoietin treatment, and type of heparin in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 637-644

59. Brossens J.A., Konincka P.R., Corveleyn P.A. A study of plas ma progesterone, oestradiol-176, prolactin and LH levels and of luteal phase appearance of the ovaries in patients with en- dometriosis and infertility. Br J Obstet Gynec 1978;85:4:246-250.

60. Brosens I. Являются ли малые формы эндометриоза прогрессирующим заболеванием? //Материалы международного конгресса по эндометриозу.-М., 1996.-е 99-106

61. Calhaz-Jorge С,Costa АР, Santos МС, Palma-Carlos ML. Soluble intercellular adhesion molecule 1 in the peritoneal fluid of patients with endometriosis correlates with the extension of peritoneal implants. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003; 106:170^.

62. Circel U. et al. Inflammatory reaction in endometriotic tissue//

63. Eur.J.Obstetr.Gynecol.Reprod.Biol.-1993.-Vol.48, Nl.-p.43-50.106

64. Chao CC, Jensen R, Dailey MO. Mechanisms of L-selectin regulation by activated T cells. J Immunol. 1997;159:1686-1694.

65. Chaiworapongsa T., Romero R., Yoshimatsu J. Et al. Soluble adhesion molecule profile in normal pregnancy and pre-eclampsia // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2002.- V.12, N P' 19-27.

66. Chang S.Y., Ho Y.S. //Acta Obstet. Gynecol. Scand.-1997.- Vol. 76, №2.-p.112-117.

67. Chapron C, Vercellini P, Barakat H, Vieira M and Dubuisson JB (2002) Management of ovarian endometriomas. Hum Reprod Update 8, 591-597.

68. Chapron C, Fauconnier A, Dubuisson JB, Barakat H, Vieira M and Breart G (2003a) Deep infiltrating endometriosis: relation between severity of dysmenorrhoea and extent of disease. Hum Reprod 18, 760-766.

69. Contasta I., Pellegrini P., Berghella A.M. et al. Necessity of biotherapeutic treatments inducing TH1 cell functions in colorectal cancer // Cancer Biother. Radiopharm. \996.- V.l 1, N 6.-P.373-378.

70. Chen A, Engel P, Tedder TF. Structural requirements regulate endoproteolytic release of the L-selectin (CD62L) adhesion receptor from the cell surface of leukocytes. J Exp Med. 1995;182:519-530

71. Cogalgil S., Taysi S. Levels of antioxidant proteins and soluble intercellular adhesion molecule-1 in serum of patients with rheumatoidarthritis //Ann. Clin. Lab. Sci. 2002. - V.32, N 3. - P.264-2.70.107

72. Daniel Y, Geva E, Amit A, Eshed-Englender T, Baram A, Fait G, Lessing JB. Do soluble cell adhesion molecules play a role in endometriosis? Am J Reprod Immunol. 2000 Mar;43(3): 160-6.

73. Davis AR, Westhoff C, O'Connell K, Gallagher N (2005) Oral contraceptives for dysmenorrhea in adolescent girls: a randomized trial. Obstet Gynecol. 2005 Jul;106(l):97-104.

74. Defrere S and et. Human Endometrial Epithelial Cells Constitutively Express More Intercellular Adhesion Molecule ICAM-I than endometrial Stromal Cells in Culture. ALRI. Vol. 54, 5-12, 2005.

75. Demir Weusten A.Y., Groothuis P.S. Morphological changes in mesothelial cells induced by shed menstrual endometrium in vitro are not primarily due to apoptosis or necrosis. Hum Reprod 2000; 15: 1462-8.

76. Desideri G., Croce G., Marinucci M.C., Masci P.G., Stati M., Valeri L., Santucci A., Ferri C. Prolonged, low dose alpha-tocopherol therapy counteracts intercellular cell adhesion molecule-1 activation. // Clin Chim Acta 2002 V.320, NV2-P.5-9.

77. Di Blasio A.M., et al. //Mol. Cell. Endocrinol.-1995.-Vol.29.-p. 169-175

78. Dogu F., Ikinciogullari A., Egin Y., Babacan E. Circulating adhesion molecule levels in childhood asthma. // Indian Pediatr 2002 V.39, N11-P.1017-1021.

79. Dmowski W.P., et al. Immunological aspects of endometriosis // Recent advances in management of endometriosis. Carnforth: Parthenon.-1988.-p.31-39

80. Edgardo Somigliana, M.D., and et. Use of serum-soluble intercellular adhesion molecule-1 as a new marcer of endometriosis. Fertilyty and sterility. Vol.77, no.5, may 2002.

81. Fedele L, Bianchi S, Zanconato G, Portuese A, Raffaelli R (2001) Use of levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of rectovaginal endometriosis. Fertil Steril 75, 485-488.

82. Fedele L, Bianchi S, Zanconato G, Bettoni G and Gotsch F (2004a) Long-term follow-up after conservative surgery for rectovaginal endometriosis. Am J Obstet Gynecol 190, 1020-1024.

83. Fedele L, Bianchi S, Zanconato G, Raffaelli R, Berlanda N (2004b) Is rectovaginal endometriosis a progressive disease? Am J Obstet Gynecol 191, 1539-1542.

84. Ford J, English J, Miles WA, Giannopoulos T (2004) Pain, quality of life and complications following the radical resection of rectovaginal endometriosis. BJOG 111, 353-356.

85. Eriksen HL, Gunnersen KF, Sorensen JA, Munk T, Nielsen T, Knudsen UB.

86. Psychological aspects of endometriosis: differences between patients with or without pain on four psychological variables. Eur.J ObstetGynecol Reprod Biol 2008 Jul;139(l):100-5. Epub 2007 Nov 19.

87. ESHRE Guideline for the diagnosis and treatment of Endometriosis,2007.

88. Evers J.L.H. Эндометриоза нет; у всех женщин есть эндометриоз // Материалы международного конгресса по эндометриозу. М. 1996. -с.92-99.

89. Falt L. et al. T-cell nature and geterogeneity of recognition structures of human natural killer cells // J.Immunol.- 1983.- Vol. 131, №5. P.2404-2410.

90. Fedele L, Bianchi S, Portuese A, Borruto F, Dorta M. Transrectal ultrasonography in the assessment of rectovaginal endometriosis. Obstet Gynecol. 1998 Mar;91(3):444-8.

91. Fedele L, Bianchi S, Zanconato G, Bettoni G and Gotsch F (2004a) Long-term follow-up after conservative surgery for rectovaginal endometriosis. Am J Obstet Gynecol 190, 1020-1024.

92. Fedele L, Bianchi S, Zanconato G, Raffaelli R, Berlanda N (2004b) Is rectovaginal endometriosis a progressive disease? Am J Obstet Gynecol 191, 1539-1542.

93. Frijns CJ, Kappelle LJ (August 2002). "Inflammatory cell adhesion molecules in ischemic cerebrovascular disease". Stroke 33 (8): 2115-22.

94. Geppert A, Steiner A, Zorn G, et al. Multiple organ failure in patients with cardiogenic shock is associated with high plasma levels of interleukin-6. Crit Care Med. 2002;30:1987-1994.

95. Graston J.T., Wang S.P. The potential for vaccine against infection of the genital tract with Chlamydia trachomatis // Sex. Transm. Dis 1999 V. 5- N 2 -73-77.

96. Grosskinscy C.M. et al. Endometriosis: the host respons // Baillieres Clin. Obstet.Gynecol. -1993.- Vol. 7,№ 4.p.-701-713

97. Guler S., Cakir B. Demirbas B., Yonem A, odabasi E., Onde U., Aykut O., Gursoy G. Plasma soluble intercellular adhesion molecule 1 levels are increased in type 2 diabetic patients with nephropathy. // Horm Res. -2002 V.58, N 2 -P.6'7-70.

98. Haney A.F., Muscato J., Weinberg J.B. Peritoneal fluid cell populations in infertile patients // Fertil.Steril.-1981.-Vol.35.-N5.-p.696-703.

99. Hedgess S.R., Sibley D.A., Map M.S., Hook E.W., Russell M.W. Cytokine and antibody responses in women infected with Neisseria gonorrhoeae: effects of concomitant infections 11 |nfect. Dis 1998 V. 178, N 3 -P.742-751.

100. Huovila АР, Turner AJ, Pelto-Huikko M, Karkkainen I, Ortiz RM. Shedding light on ADAM metalloproteinases. Trends. Biochem. Sci. 2005;30:413-422

101. Kamiyoshihara M, Kawashima o.> otani Y., Morishita Y. Clinical significance of the preoperative serum-soluble intercellular adhesion molecule-1 in non-small cell lung cancer.// J Cardiovasc Surg (Torino). 2002 - V.43, N 5 P'729-734.

102. Kistner RW (1959) Conservative management of endometriosis. J Lancet 79, 179-183.

103. Konickx P.R.// Материалы международного конгресса по эндометриозу. -М., 1996. с 83-90.

104. Konickx P.R. et al. Suggestive evidens that pelvic endometriosis is a progressive diseas, whereas deeply infiltrating endometriosis is associatedwith pelvic pain // Fertiliti Steril.- 1991., vol 55., p.-759-765

105. Koninckx P.R., Kennedy S.H., Barlow D.H. Endometriotic disease: the role of peritoneal fluid. Hum Reprod Update 1998; 4: 741-51.

106. Koninckx P.R., Kennedy S.H., Barlow D.H. et al. Pathogenesis of endometriosis: the role of peritoneal fluid. Gynecol Obstet Invest 1999; 47: 23-33.

107. Lefrancois L. Development, trafficking, and function of memory T-cell subsets. Immunol Rev. 2006;211:93-103.

108. Leng Jinchua, Lang Jinghe, Zhao Dong, et al. The expression of serum sICAM-I in patients with endometriosis, Chinese Medical Journal, 2002, 82(3): 189-190.

109. Ley K, Kansas GS. Selectins in T-cell recruitment to non-lymphoid tissues and sites of inflammation. Nat Rev Immunol. 2004;4:325-335.

110. Ley K, Laudanna C, Cybulsky MI, Nourshargh S. Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated. Nat Rev Immunol. 2007;7:678-689

111. Li Y, Brazzell J, Herrera A, Walcheck B. ADAM17 deficiency by mature neutrophils has differential effects on L-selectin shedding. Blood. 2006;108:2275-2279.

112. Mahenke JL, DawoodY, Huang JC.Vascular endothelial growth factor and interleukin-6 in peritoneal fluid of women with endometriosis. Fertil Steril 2002;73:166-70.

113. Marjoribanks J, Proctor ML, Farquhar C (2003) Nonsteroidal antiinflammatory drugs for primary dysmenorrhoea (Cochrane Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 4. Art. No.: CD001751. DOI: 10.1002/14651858.CD001751.

114. Matalliotakis I.M., Vassiliadis S., Goumenou A.G., Athanassakis I., et al., 2001. Soluble ICAM-I levels in the serum of endometrotic patients appear to be endependent of medical treatment. J Reprod Immunol 51:9-19.

115. McMillen M.A., Huribal M., Sumpio B. Common pathway of endometrial leykocyte interaction in shick, ischemia, reperfusion //Am.J.Surgery,-1993.-Vol.l66,N3.-p.557-562.

116. Moen M.N. The familian rise of endometriosis // Acta Obstet.Gynecol.Scand.,-1993.-Vol.72.-p.560.

117. Moen MH, Halvorsen TB. Histologic confirmation of endometriosis in different peritoneal lesions. Acta Obstet Gynecol Scand. 1992 Jul;71(5):337-42.

118. Moghissi KS (1999) Medical treatment of endometriosis. Clin Obstet Gynecol. 1999 Sep;42(3):620-32. Review.

119. Moore J, Copley S, Morris J, Lindsell D, Golding S, Kennedy S. A systematic review of the accuracy of ultrasound in the diagnosis of endometriosis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2002 Dec;20(6):630-4. Review.

120. Mullberg J, Althoff K, Jostock T, Rose-John S. The importance of shedding of membrane proteins for cytokine biology. Eur. Cytokine Netw. 2000;11:27-38.

121. Mutsaers S.E., Wilkosz S. Structure and function of mesothelial cells. Cancer Treat Res 2007;134:1-19.

122. Pradhan A.D., Rifai N., Ridker P.M. Soluble intercellular adhesion molecule-1, soluble vascular adhesion molecule-1, and the development of symptomatic peripheral arterial disease in men. // Circulation 2002, №13 V. 106(7)P.820-82s.

123. Prefumo F., Semino C., Melioli G., Venturini P.L. A defective expression of ICAM-I on secretory endometrial cells is associated withendometriosis. Immunol Lett 2002; 80:49-53.113

124. Prentice A, Deary AJ and Bland E (2000) Progestagens and anti-progestagens for pain associated with endometriosis (Cochrane Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 2. Art. No.: CD002122. DOI: 10.1002/14651858.CD002122.

125. Proctor M, Farquhar C (2006a) Dysmenorrhoea. Clinical Evidence 24292448.

126. Sallusto F, Geginat J, Lanzavecchia A. Central memory and effector memory T cell subsets: function, generation, and maintenance. Annu Rev Immunol. 2004;22:745-763.

127. Sapson J.A. Heterotopic or misplaced endometrial tissue// Am.J.Obstetr.Gynecol.-1925.-Vol. 10. -p. 649-664..

128. Shapiro S., Miller A., Lahat N., Sobel E., Lerner A. Expression of matrixmetalloproteinases, sICAM-1 and IL-8 in CSF from children with meningitis //J.Neurol. Sci. 2003.- V.206, N 1. - P.43-48.

129. Sharpe-Timms K.L. Using rats as a research model for the study of endometriosis. Ann NY Acad Sci 2002; 955:318-327.

130. Siedentopf F, Tariverdian N, Riicke M, Kentenich H, Arck PC.Immune status, psychosocial distress and reduced quality of life in infertile patients with endometriosis.Am J Reprod Immunol. 2008 Nov;60(5):449-61.

131. Schmidt M, Regidor PA, Engel K, Regidor M, Winterhager E, Scotti S, Schindler AE. E- and P-selectin expression in endometriotic tissues and the corresponding endometria. Gynecol Endocrinol. 2000 Apr;14(2):l 11-7.

132. Schreter A. Duggan d.B. Natural killer cells towards clinical application //Am.J.Hematol.-1985.Vol 14, №2.-p.l57-172.

133. Steff AM, Gagné D, Pagé M, Hugo P, Gosselin D. Concentration of soluble intercellular adhesion molecule-1 in serum samples from patients with endometriosis collected during the luteal phase of the menstrual cycle. Hum Reprod. 2004 Jan;19(l):172-8.

134. Stephanie F, Matthew R, Patrich J.Expression of intercellular adhesion molecule-I on macrophage in vitro as a marker of activation. Biomaterials 1997; 18:1371-8.

135. Somigliana E, Vigano P, Candiani M, Felicetta I, Di Blasio AM, Vignali M. Use of serum-soluble intercellular adhesion molecule-1 as a new marker of endometriosis. Fertil Steril 2002;77:1028-31.

136. Sutton CJ, Pooley AS, Ewen SP, Haines P (1997) Follow-up report on a randomized controlled trial of laser laparoscopy in the treatment of pelvic pain associated with minimal to moderate endometriosis. Fertil Steril 68, 1070-1074.

137. Takeuchi N., Kawamura T., Kanai A. et al. The effect of cigarette smoking on soluble adhesion molecules in middle-aged patients with Type 2 diabetes mellitus 11 Diabet Med. 2002. - V. 19, N |. P.57-64.

138. Tanaka E., Sendo F. et al., Decreased natural killer cell activity in women with endometriosis // Ginecol. Obstet. Invest.-1993.-Vol.34,№l-p.27-30

139. Unsoeld H, Pircher H. Complex memory T-cell phenotypes revealed bycoexpression of CD62L and CCR7. J Virol. 2005;79:4510^1513.115

140. Varma R, Sinha D, and Gupta JK (2005) Non-contraceptive uses of levonorgestrel-releasing hormone system (LNG-IUS)-A systematic enquiry and overview. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.

141. Vercellini P, Aimi G, Busacca M, Apolone G, Uglietti A and Crosignani PG (2003a) Laparoscopic uterosacral ligament resection for dysmenorrhea associated with endometriosis: results of a randomized, controlled trial. Fertil Steril 80,310-319.

142. Vercellini P, Chapron C, De Giorgi O, Consonni D, Frontino G and Crosignani PG (2003b) Coagulation or excision of ovarian endometriomas? Am J Obstet Gynecol 188, 606-610.

143. Vercellini P, Vigano P and Somigliana E (2005) The role of the levonorgestrel-releasing intrauterine device in the management of symptomatic endometriosis. Curr Opin Obstet Gynecol 17: 359-365.

144. Vigano P, Gaffuri B, Somigliana E, Busacca M, Di Blasio AM, Vignali M. Expression of intercellular adhesion molecule (ICAM)-l mRNA and protein is enhanced in endometriosis versus endometrial stromal cells in culture. Mol Hum Reprod 1998;4:1150-6.

145. Yang L, Froio RM, Sciuto TE, Dvorak AM, Alon R, Luscinskas FW. IC AM-1 regulates neutrophil adhesion and transcellular migration of TNF-alpha-activated vascular endothelium under flow. Blood 2005; 106 (2): 584-92.

146. Yusuf-Makagiansar, H; Makagiansar I T, Hu Y, Siahaan T J (Dec. 2001). "Synergistic inhibitory activity of alpha- and beta-LFA-1 peptides on LFA-1/ICAM-l interaction". Peptides (United States) 22 (12): 1955-62.

147. Yamamoto T., Kusano Y., Moji K., Moriuchi R., Kubota K., Mizota

148. T.,Katamine S. The establishment of screening system for HIV and116

149. Chlamydia trachomatis antibodies among pregnant women in Nagasaki // Nippon. Koshu Eisei Zasshi 1999 - V.46,N 4 P.304-310.

150. Yang X., Garner J,, Zhu L., Wang S., Brunham R.C. IL-IO gene knockout mice show enhanced Th 1 -like protective immunity and granuloma tbrrnation following Chlamydia trachomatis Lung infection // J. Immunol.- 1999.-v.r62.N2.-P. 1010-1017.

151. Yao H.P., Xia DJ., Zhang L.H., Liu K.Z. Serum levels of sF.as, sICAM-1, IL-18 in patients with chronic hepatitis C and their clinical significance //Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban.- 2002.- V.31, N 1.-P.2-5.

152. Yap C, Furness S, and Farquhar C (2004) Pre and post operative medical therapy for endometriosis surgery. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3. Art. No.: CD003678. DOI: 10.1002/14651858.

153. Yisa SB, Okenwa AA, Husemeyer RP (2004) Treatment of endometriotic catamenial haemoptysis with etonogestrel subdermal implant. BJOG. 2004 Apr;l 11(4):385-6.

154. Yisa SB, Okenwa AA, Husemeyer RP (2005) Treatment of pelvic endometriosis with etonogestrel subdermal implant (Implanon). J Fam Plann Reprod Health Care. 2005 Jan;31(l):67-70.

155. Ylikorkala O and Viinikka L (1983) Prostaglandins and endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 113, 105-107.

156. Waites K.B., Smith K.R., Crum M.A., Hockett R.D., Wells A.H., Hook E.W. 3,d. Detection of Chlamydia trachomatis'endocervical infections by ligase chain reaction versus ACCESS Chlamydia antigen assay // J. in Microbiol. 1999 -V. 37. N9-P. 1072-1073.

157. Walter AJ, Hentz JG, Magtibay PM, Cornelia JL, Magrina JF. Endometriosis: correlation between histologic and visual findings at laparoscopy. Am J Obstet Gynecol. 2001 Jun;l 84(7): 1407-11; discussion 1411-3.

158. Wang S" Fan Y., Brunhman R.C., Yang X. IFN-gamma knockout mice show Th2-associated delayed-type hypersensitivity and the inflammatory cells fail to localize and control chlamydial infection 11 Eur. J- Immunol -1999 V. 29. N 11 -P.3782-3792.

159. Wang Y, Zhang AC, Ni Z, Herrera A, Walcheck B. AD AMI 7 activity and other mechanisms of soluble L-selectin production during death receptor-induced leukocyte apoptosis. J Immunol. 2010;184:4447^1454.

160. Wu M-H and et. The differential expression of intercellular adhesion molecule-1 and regulation by interferon-gamma during the pathogenesis of endometriosis. AJRI 2004; 51: 373-380 ).

161. Zaremba J., Losy J. Adhesion molecules of immunoglobulin gene superfamily in stroke // Fo|ta Morphol. (Warsz,l. 1 2oo2' V.61, N 1. - P. 1-6.

162. Zhang D.J., Yang X., Shen C, Btunham R.C. Characterization of immune responses following intramuscular DNA immunization with the MOMP gene of Chlamydia trachomatis mouse pneumonitis strain // Immunology. 1999. -V.96, N 2.-P.314-321.

163. Zhang WY, Li Wan Po A (1998) Efficacy of minor analgesics in primary dysmenorrhoea: a systematic review. Br J Obstet Gynaecol 105, 780-789.

164. Ziaei S et al. (2001) A randomised placebo-controlled trial to determine the effect of vitamin E in the treatment of primary dysmenorrhoea. Br J Obstet Gynaecol 108, 1181-1183.

165. Ziaei S, Zakeri M, and Kazemnejad A (2005) A randomised controlled trial of vitamin E in the treatment of primary dysmenorrhoea. BJOG, 112, 466-469.