Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клиническая оценка вариантов течения и прогноза гранулематоза с полиангиитом (Вегенера)

На правах рукописи

НОВИКОВ ПАВЕЛ ИГОРЕВИЧ

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗА ГРАНУЛЕМАТОЗА С ПОЛИАНГИИТОМ (ВЕГЕНЕРА)

14.01.04 -внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г 7 МАЙ 2015

005569416

Москва-2015

005569416

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России.

Научный руководитель: Д.м.н., профессор, академик РАН, заведующий кафедрой внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического

факультета Мухин Николай Алексеевич

Официальные оппоненты:

Д.м.н., профессор кафедры ревматологии ФППО

ГБОУ ДПО «РМАПО МЗ РФ» Жиляев Евгений Валерьевич

Д.м.н., профессор, заведующая кафедрой факультетской терапии им. А.И. Нестерова ГБОУ ВПО

«РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Шостак Надежда Александровна

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой

Защита состоится « »««-»оА-й. 2015 года на заседании диссертационного совета Д212.203.18 при ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61; Городская клиническая больница № 64).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).

Автореферат разослан «__2015 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Киякбаев Г.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) (ГПА) остается одним из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных системных васкулитов [E.H. Семенкова, 2001, D. Jayne 2014]. В последние годы отмечается четкая тенденция к увеличению числа больных ГПА, как выявляемых первично, так и наблюдающихся длительно [D.G. Scott, 2013; К. Herlyn, 2014]. В связи с этим особую актуальность приобретает определение активности ГПА, в первую очередь для своевременной диагностики обострения заболевания и оценки прогноза, а также для выбора иммуносупрессивной терапии, которая, несмотря на несомненную, в целом, эффективность, может быть сопряжена с высоким риском осложнений [H.A. Шостак, 2012].

Поражение легких — типичное проявление (отмечается у 65-90% больных) и одна из основных причин смерти при ГПА [E.H. Семенкова, 2001; Т.В. Бекетова, 2012] К настоящему времени достаточно хорошо известен спектр клинических вариантов поражения легких, однако его связь с общими и другими висцеральными проявлениями ГПА остаются недостаточно подробно охарактеризованными, как и критерии дифференциального диагноза аутоиммунного поражения легких и вторичных инфекционных осложнений, возникающих в рамках основного заболевания [L. Нагрег, 2013]. Для разграничения этих вариантов поражения легких использовались различные лабораторные и инструментальные методы (уровни прокальцитонина, пентраксина-3, матриксных металлопротеиназ, функциональная активность сосудистого эндотелия и др.), однако результаты рассматривались по отдельности и оценивались неоднозначно [Е.Л. Насонов, 1999; К. Zycinska, 2008]. Работ, в которых проводилась комплексная оценка дифференциально-диагностического и прогностического значения одновременно нескольких методов исследования, оценивающих иммуновоспалительную реакцию, обнаружить не удалось. Существенно ограничены также возможности

предсказания развития резистентности к стандартному лечению ГПА и риска его осложнений [К. \Vestman, 2015]. Уточнение этих вопросов имеет существенное значение для определения тактики ведения пациентов, особенно для выбора индивидуального подхода к иммуносупрессивной терапии, ее интенсивности и длительности. Цель исследования

Охарактеризовать современные варианты течения гранулематоза с полиангиитом (Вегенера), определить методы оценки активности и прогноза заболевания для выбора тактики лечения. Задачи исследования

1. Сравнить клинические проявления, риск развития рецидивов и смертность больных ГПА в двух когортах больных: ретроспективной (1970-2004 гг.) и проспективной (2004-2013 гг.).

2. Уточнить спектр висцеральных проявлений, влияющих на активность/тяжесть течения ГПА, частоту осложнений и прогноз заболевания.

3. Определить значение в дифференциальной диагностике и оценке активности ГПА сывороточного уровня антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА), С-реактивного белка, пробы с эндотелий-зависимой вазодилатацией и уровня прокальцитонина.

4. Оценить возможность использования изученных тестов активности ГПА для определения показаний и мониторирования результатов иммуносупрессивной терапии с применением моноклональных антител к С020-рецепторам В-лимфоцитов (ритуксимаба) при ГПА.

Научная новизна

У 242 больных ГПА изучены спектр клинических проявлений и течение заболевания за период 2004-2013 гг. по сравнению с периодом до 2004 года.

Сопоставлены чувствительность и специфичность различных показателей (скорости оседания эритроцитов, концентрации С-реактивного белка, антинейтрофильных цитоплазматических антител, эндотелий-зависимой

вазодилатации, концентрации прокальцитонина) в дифференциальной диагностике активности системного васкулита и инфекционных осложнений.

Проанализированы эффективность и нежелательные явления при использовании моноклональных антител к С020-рецепторам В-лимфоцитов у пациентов с рефрактерными к стандартной терапии формами ГПА.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования определены особенности современного течения ГПА, которые имеют значение для диагностики заболевания и выбора оптимального методов лечения.

Продемонстрирована важность оценки эндотелиальной функции и исследования прокальцитонина при дифференциальной диагностике активности системного васкулита и инфекционных осложнений.

Даны практические рекомендации по использованию ритуксимаба в терапии ГПА.

Положения, выносимые на защиту

1. Висцеральный вариант ГПА остается преобладающей формой болезни, однако доля локального варианта с изолированным поражением верхних дыхательных путей, органов зрения и слуха статистически достоверно увеличилась за последние 10 лет.

2. Локальный вариант ГПА протекает более благоприятно, для его лечения часто достаточно применения меньших доз глюкокортикоидов и менее токсичных, чем циклофосфамид, цитостатиков.

3. Эндотелий-зависимая вазодилатация - это высоко чувствительный и специфичный маркер поражения легких при ГПА; она может использоваться в качестве дополнительного критерия в дифференциальной диагностике его с инфекционными осложнениями.

4. Количественное исследование прокальцитонина (прокальцитониновый тест) обладает умеренной чувствительностью, но высокой

специфичностью в диагностике инфекционных осложнений ГПА, что позволяет рекомендовать использование этого теста для дифференциальной диагностики с обострением васкулита.

5. Ритуксимаб эффективен в лечении рефрактерных к стандартной терапии форм ГПА, а также позволяет значительно снизить потребность в глюкокортикостероидах.

Апробация работы

Апробация диссертационной работы проведена 28 января 2015 года на совместном заседании сотрудников кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова, кафедры нефрологии и гемодиализа института профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России. Материалы диссертации представлены на ANCA Workshop (Париж, 2013), EULAR (Мадрид, 2013).

Личный вклад автора

Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику.

Внедрение в практику

Результаты используются в работе ревматологического и терапевтического отделений УКБ №3 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, в учебном процессе на кафедре внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работы, в том числе 13 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 113 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, содержит 23 рисунков и 21 таблицу. Список литературы содержит 148 источников, из них 32 отечественных.

Клиническое исследование проводилось на базе кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева УКБ №3 (заведующий кафедрой и директор клиники -академик РАН, д.м.н., профессор Н.А. Мухин).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

1. Характеристика больных

В исследование были включены 242 больных ГПА, которые наблюдались в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний имени Е.М. Тареева. У 114 (47,1%) пациентов, обследованных до 2003 года, анализ клинической картины заболевания проводился ретроспективно на основании историй болезни (ретроспективная когорта), в то время как 128 (52,9%) пациентов составили проспективную когорту. Диагноз гранулематоза Вегенера устанавливали на основании критериев Американской коллегии ревматологов.

АНЦА определяли у 178 больных, в том числе у 50 пациентов в ретроспективной когорте и всех 128 больных в проспективной когорте. АНЦА

были выявлены у 147 (82,6%) из 178 больных. Диагноз ГПА подтвержден гистологически у 189 (78%) больных, в том числе на аутопсии - у 6.

Инструментальное обследование включало электрокардиографию, рентгенографию и компьютерную томографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, риноскопию, рентгенологическое исследование и компьютерную томографию придаточных пазух носа, эзофагогастродуоденоскопию, колоноскопию, компьютерную томографию черепа, гортани и трахеи.

При анализе течения болезни выделяли локальный (поражение верхних дыхательных путей, органа зрения и слуха) и генерализованный (поражение верхних дыхательных путей, органа зрения и слуха в сочетании с поражением легких и/или почек, а также желудочно-кишечного тракта, нервной системы, кожи) варианты ГПА. Генерализованный ГПА включал в себя ранний системный, генерализованный и тяжелый варианты заболевания, которые выделяют в соответствии с классификацией Европейского общества по изучению васкулитов (EUVAS). Рецидивы ГПА разделяли на большие и малые. Большими считали рецидивы заболевания, которые создавали угрозу для жизни пациента или для функции жизненно-важного органа и требовали увеличения дозы глюкокортикостероида и назначения циклофосфамида, малыми - не угрожающее жизни повышение активности ГПА, при котором обычно увеличивали дозу глюкортикостероида и/или цитостатика.

У 16 больных ГПА изучали эффективность ритуксимаба, который вводили внутривенно для индукции ремиссии в связи с недостаточной эффективностью традиционных препаратов (глюкокортикостероидов, в том числе в сверхвысоких дозах, и циклофосфамида).

2. Статистический анализ

Для статистической обработки полученных результатов использовали программу SPSS for Windows, 22.0. (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Количественные переменные сравнивали с помощью критерия I Стьюдента и критерия Манна-Уитни, качественные - с помощью точного метода Фишера. Выживаемость анализировали с помощью метода Каплана-Мейера. Разницу считали статистически значимой при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Демографическая характеристика пациентов

Доля женщин в ретроспективной и проспективной когортах была сопоставимой (37,7% и 43,8%, соответственно). В обеих когортах ГПА развивался в возрасте около 40 лет. В проспективной когорте достоверно увеличилась доля пациентов, у которых диагноз был установлен в возрасте старше 60 лет (с 6,1% до 12,5%; р=0,05).

Начальные проявления болезни

В обеих когортах начальными проявлениями ГПА были поражение верхних дыхательных путей (заложенность носа, кровянистые или гнойные выделения из носа, образование корок в носу и т.п.) (68,4% и 69,5%, соответственно) и общие симптомы (лихорадка, слабость и т.п.) (40,4% и 43,0%), реже - поражение органа зрения (объемное образование, увеит) (15,8% и 26,6%). В проспективной когорте доля пациентов, у которых заболевание начиналось с поражения глаз, была выше, чем в ретроспективной когорте (р=0,02). В ретроспективной когорте поражение легких и почек на начальном этапе болезни было диагностировано у 12,3% и 5,3% больных, соответственно, в проспективной - у 4,7% и 1,6%, (р=0,08 и р=0,15 по сравнению с ретроспективной когортой). К моменту установления диагноза доля пациентов с поражением легких и почек увеличилась до 42,1% и 40,4%, соответственно, в ретроспективной когорте и до 44,5% и 37,5% в проспективной когорте. Средний срок до установления диагноза в двух когортах составил 6,6 и 4,9 месяцев, соответственно.

Клинические проявления ГПА

У всех больных ГПА имелись общие симптомы (лихорадка, недомогание). Частота артралгий и миалгий также была высокой и сопоставимой в двух когортах (табл. 1). При лабораторном исследовании у 53,9-64,9% больных в двух когортах выявили анемию, у 53,1-60,5% - повышение СОЭ, у 24,2-29,8% -лейкоцитоз > 10 х 109/л.

В ретроспективной когорте у 24,6% пациентов был диагностирован локальный вариант ГПА (с поражением верхних дыхательных путей, органов зрения и слуха). У остальных пациентов отмечался генерализованный вариант течения заболевания с поражением не только верхних дыхательных путей, но и внутренних органов, прежде всего почек и легких. В проспективной когорте доля пациентов с локальным вариантом ГПА достоверно увеличилась до 32,2% (р=0,04).

ТАБЛИЦА 1. Клинические проявления ГПА в когортах больных, п (%)

Показатели Ретроспективная Проспективная Р

когорта (п=114) когорта (п=128)

Клинический вариант, п (%)

Локальный 28 (24,6) 41 (32,0) 0,04

Генерализованный 86 (75,4) 87 (67,9) 0,07

Общие симптомы, п (%)

Слабость 102(89,5) 110(85,9) 0,89

Лихорадка 100(87,7) 105 (82,0) 0,75

Боль в суставах 65 (57,0) 65 (50,8) 0,12

Миалгии 20(17,5) 21 (16,4) 0,45

Основные проявления, п (%)

Верхние дыхательные пути 102 (89,5) 106 (82,8) 0,34

Орган зрения 53 (46,5) 78 (60,9) 0,03

Орган слуха 49 (43,0) 56 (43,4) 0,81

Кожа 52 (45,6) 54 (42,2) 0,75

Почки 69 (60,5) 65 (50,8) 0,23

Легкие 73 (64,0) 67 (52,3) 0,33

Нервная система 31 (27,2) 41 (32,0) 0,40

Желудочно-кишечный тракт 38 (33,3) 38 (29,7) 0,67

Лабораторные показатели, п (%)

Анемия <120 г/л 74 (64,9) 69 (53,9) 0,23

СОЭ>ЭО мм/ч 69 (60,5) 68 (53,1) 0,61

Лейкоцитоз >10 х 109/л 34 (29,8) 31 (24,2) 0,31

Как в ретроспективной, так и проспективной когорте ведущим

проявлением (более 80%) ГПА было язвенно-некротическое поражение верхних дыхательных путей: язвенно-некротический ринит, выделения из носа, образование корок, деформация и разрушение носовой перегородки, полисинусит. В ретроспективной когорте частота поражения органа зрения (объемные образования орбиты, воспалительное поражение переднего отдела глаза, поражение сетчатки и зрительного нерва), слуха (хронический отит, кондуктивная и нейросенсорная тугоухость) и кожи (геморрагический васкулит, язвенно-некротический васкулит) составляла 46,5%, 43,0% и 45,6%, соответственно. В проспективной когорте была достоверно выше частота поражения органа зрения (60,9%), в то время как частота поражения органа слуха (43,4%) и кожи (42,2%) оказалась сопоставимой с таковой в ретроспективной когорте. Основными висцеральными проявлениями ГПА были поражение почек и легких, частота которых составила 60,5% и 64,0%, соответственно, в ретроспективной когорте и 50,8% и 52,3% в проспективной

когорте (разница между двумя когортами недостоверная). К более редким проявлениям болезни относилось поражение сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и нервной системы (табл. 2).

Таблица 2. Висцеральные проявления ГПА в когортах больных, п (%)

Ретроспективная Проспектив- Р

когорта (п=114) ная когорта

(п=128)

Поражение почек 69 (60,5) 65 (50,8) 0,23

Протеинурия/гематурия 40 (35,1) 33 (25,8) 0,17

Нефротический синдром 6(5,3) 5 (3,9) 0,57

Нефритический синдром 5 (4,4) 6 (4,7) 0,86

Быстропрогрессирующий нефрит 12(10,5) 10 (7,8) 0,65

Острое повреждение почек 2(1,8) 3 (2,3) 0,47

ХБП 3-4 стадии 25 (21,9) 23 (17,9) 0,33

Программный диализ 5 (4,4) 7 (5,5) 0,53

Трансплантация почки 0(0) 2(1,6) 0,56

Поражение легких 73 (64,0) 67 (52,3) 0,16

Инфильтраты 69 (60,5) 66 (51,6) 0,23

Альвеолярное кровотечение 26 (22,8) 25 (19,5) 0,57

Бронхиальная обструкция 21 (18,4) 20(15,6) 0,69

Инфаркт легкого 2(1,8) 0(0) 0,87

Плевральный выпот 5 (4,4) 2(1,6) 0,65

Пневмоторакс 1 (0,9) 1 (0,8) 0,89

Дыхательная недостаточность 47(41,2) 39 (30,5) 0,24

Поражение сердца 15(13,2) 22(17,2) 0,34

Сердечная недостаточность 7(6,1) 15 (11,7) 0,22

Миокардит/кардиомиопатия 2(1,8) 6(4,7) 0,37

Ишемическая боль 6 (5,3) 7(5,5) 0,88

Инфаркт миокарда/ 3 (2,6) 5(3,9) 0,20

реваскуляризация

Нервная система 31 (27,2) 41 (32,0) 0,38

Поражение черепных нервов 18(15,8) 21 (16,4) 0,76

Полиневрит 12(10,5) 17(13,3) 0, 67

Поражение менингеальных 3 (2,6) 5 (3,9) 0,92

оболочек

Инсульт 5 (4,4) 7 (5,7) 0,88

Желудочно-кишечный тракт 38 (33,3) 38 (29,7) 0,78

Изъязвление 10(8,7) 11 (8,6) 0,91

Кровотечение 3 (2,6) 2(1,6) 0,56

Колит 5 (7,0) 4(3,1) 0,34

Увеличение селезенки/печени 21 (18,4) 25(19,5) 0,69

Дифференциальная диагностика аутоиммунного поражения легких и вторичных инфекционных осложнений

Дифференциальная диагностика обострения легочного васкулита и вторичных инфекционных осложнений представляет серьезную диагностическую проблему. Клинические проявления в обеих ситуациях во многом сходны. Общевоспалительные маркеры (СОЭ и С-реактивный белок) обладают низкой специфичностью, кроме того приблизительно у 10% больных с активным поражением легких отсутствует их повышение. Нами была изучена диагностическая ценность двух параметров - эндотелий-зависимой вазодилатации и уровня прокальцитонина. Оценка эндотелий-зависимой вазодилатации проводилась в «манжеточном» тесте, уровень прокальцитонина определяли количественно. В исследование были включены 14 пациентов с активным ГПА с поражением легких (у 10 из них исследования были выполнены повторно после достижения ремиссии системного васкулита, в среднем спустя 9,3 месяца), 11 больных с пневмонией, контрольную группу составили 12 практически здоровых человек. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям (артериальной гипертензии, нарушениям липидного обмена и т.д.).

По чувствительности в диагностике обострения ГПА острофазовые показатели сопоставимы со специфическими маркерами активности васкулита и поражения эндотелия (табл. 3). Однако СОЭ и уровень СРБ обычно повышаются и при инфекционном воспалении, поэтому специфичность их в дифференциальной диагностике между обострением системного васкулита и пневмонией крайне низкая и значительно уступает изменению титра АНЦА и нарушению эндотелий-зависимой вазодилатации. Прокальцитониновый тест уступает острофазовым показателям по чувствительности в диагностике пневмонии и значительно превосходит их по специфичности (табл. 3.14).

Таблица 3. Сравнение чувствительности и специфичности лабораторных и инструментальных показателей при активном гранулематозе Вегенера.

Параметр Чувствительность, % Специфичность, %

Повышение СОЭ 78,6 7,1

Повышение СРБ 85,7 7,1

Повышение АНЦА 71,4 85,7

Снижение эндотелий-зависимой вазодилатации 85,7 78,6

Повышение прокальцитонина 57,1 57,1

Таким образом, использование современных методов лабораторной и инструментальной диагностики (АНЦА, оценки эндотелий-зависимой вазодилатации и прокальцитонинового теста) позволяет значительно улучшить дифференциальную диагностику активного ГПА и инфекционных осложнений, а также оценку активности системного васкулита. Повышение титра АНЦА и снижение эндотелий-зависимой вазодилатации подтверждают обострение системного васкулита, в то время как нормальные результаты этих анализов и повышение концентрации прокальцитонина свидетельствуют в пользу инфекционных осложнений.

Смертность и частота рецидивов

Средняя длительность наблюдения больных в ретроспективной и проспективной когортах составила 4,1 и 3,1 года, соответственно. Общая длительность наблюдения равнялась 468 пациенто-лет в ретроспективной когорте (132 и 336 пациенто-лет у больных с локальными и генерализованным ГПА, соответственно) и 397 пациенто-лет в проспективной когорте (135 и 262 пациенто-лет у больных с локальными и генерализованным ГПА, соответственно). Во время наблюдения умерли 37 и 17 больных в двух когортах, соответственно. Смертность составила 7,9 и 4,3 на 100 пациенто-лет, соответственно (р=0,04). Отношение шансов смерти в проспективной когорте равнялось 0,54 (95% доверительный интервал [ДИ] 0,31-0,94). В ретроспективной когорте 1- и 5-летняя выживаемость, рассчитанная с помощью метода Каплана-Мейера (77,2% и 66,9%, соответственно), была значительно

ниже, чем в проспективной когорте (94,5% и 81,7%, соответственно; р<0,05 в обоих случаях) (рис. 1).

1.0

0.9

о.в

жн.

Prospective cohort

Retrospective cohort

60 80 100

Months of follow-up

Рис. 1. Кумулятивная выживаемость в ретроспективной и проспективной когортах пациентов с ГПА (метод Канлана-Мейера)

Структура смертности значительно изменилась за 40 лет, в частности в проспективной когорте была недостоверно ниже доля смертности от поражения почек (0,0% против 13,5% в ретроспективной когорте) и легких (17,6% против 37,8%) и выше доля смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (29,4% против 5,4%) и осложнений иммуносупрессивной терапии (47,1% против 35,1%) (табл. 4).

Таблица 4. Причины смерти в двух когортах пациентов, п (%)

Ретроспективная когорта (п=37) Проспективная когорта (п=17) Р

Хроническая почечная недостаточность 5 (13,5%) 0 (0,0%) 0,06

Поражение легких 14 (37,8%) 3 (17,6%) 0,04

Сердечно-сосудистые осложнения 2 (5,4%) 5 (29,4%) 0,15

Осложнения иммуносупрессии 13 (35,1%) 8(47,1%) 0,38

Другие причины 3 (8,1%) 1 (5,9%) 0,76

Частота рецидивов в ретроспективной когорте у всех больных составила 66,2 на 100 пациенто-лет, у больных с локальным вариантом - 37,9 на 100 пациенто-лет, у больных с генерализованным вариантом - 77,4 на 100 пациенто-лет. В проспективной когорте частота рецидивов у всех больных и пациентов с локальным и генерализованным вариантами ГПА составила 54,2, 39,3 и 61,8 на 100 пациенто-лет, соответственно (табл. 5). Отношение шансов рецидивов в проспективной когорте равнялась 0,82 (95% ДИ 0,53-1,21) по сравнению с ретроспективной. В обеих когортах в структуре обострений ГПА преобладали малые рецидивы. Частота малых рецидивов существенно не отличалась между двумя когортами, в то время как частота больших рецидивов в проспективной когорте снизилась более чем в 2 раза как у всех пациентов, так и у больных с локальным и генерализованным вариантами заболевания (разница не достигла статистической значимости).

Таблица 5. Частота рецидивов ГПА и смертность в двух когортах пациентов _

Ретроспективная когорта(п=114) Проспективная когорта (п=128) Р

Общая длительность наблюдения,

пациенто-лет

Все больные 468 397 0,77

Локальный ГПА 132 136 0,91

Генерализованный ГПА 336 262 0,63

Смертность на 100 пациенто-лет 7,9 4,3 0,14

Частота рецидивов на 100

пациенто-лет

Все больные 66,2 54,2 0,22

Большие рецидивы 13,5 5,0 0,11

Малые рецидивы 52,8 49,2 0,45

Локальный ГПА 37,9 38,9 0,88

Большие рецидивы 5,3 2,9 0,23

Малые рецидивы 32,6 36,0 0,79

Генерализованный ГПА 77,4 61,8 0,67

Большие рецидивы 16,7 6,1 0,09

Малые рецидивы 60,7 55,7 0,56

Мы сопоставили результаты лечения у больных локальным (п=69) и генерализованным (п=173) вариантами ГПА. Для индукции ремиссии все пациенты получали глюкокортикостероиды в высоких дозах (в том числе, в виде внутривенной пульс-терапии в период крайне высокой активности васкулита), которые в большинстве случаев сочетали с циклофосфамидом внутрь в дозе 600-1400 мг/нед или в виде внутривенных сеансов пульс-терапии в дозе 800-1600 мг каждые 2-4 недели (23 и 127 больных локальным и генерализованным вариантами, соответственно), реже - с азатиоприном (20 и 25) и метотрексатом (15 и 8). У пациентов с локальным вариантом 1- и 5-летняя выживаемость, рассчитанная с помощью метода Каплана-Мейера (97,1 и 85,3%, соответственно), была достоверно выше, чем у пациентов с генерализованным ГПА (82,1% и 69,7%; р<0,05) (рис. 2).

Months of follow-up

Рис. 3.13. Кумулятивная выживаемость больных локальным и генерализованным ГПА (метод Каплапа-Мейера

Эффективность ритуксимаби в лечении ГПА

Лечение ритуксимабом проводили у 16 пациентов с тяжелым ГПА. Общая характеристика пациентов представлена в табл. 6.

Таблица 6. Характеристика пациентов, получавших ритуксимаб (п=16)

Ха ра ктеристика Значение

Возраст на момент назначения ритуксимаба, лет (диапазон) 39,8 (24-65))

Пол, мужчины/женщины 10/6

АНЦА

к протеиназе 3 13

к миелопероксидазе 2

не выявлены 1

Продолжительность болезни до назначения ритуксимаба, мес. 28 (4-120)

Суммарная доза циклофосфамида (г) 18 (до 120 г)

Общее число ранее назначаемых цитостатических препаратов, п 2(1-3)

Общее число рецидивов болезни, п 3(1-8)

Продолжительность наблюдения после инфузий ритуксимаба (мес) 15(3-50)

Число пораженных органов и систем до назначения ритуксимаба, п 4(2-7)

Показания для назначения ритуксимаба, п

Прогрессирование болезни 4

Сохранение активности болезни 12

В 12 наблюдениях показанием к назначению препарата была сохраняющаяся клинико-лабораторная активность на поздних сроках болезни, обусловливающая потребность в высоких дозах глюкокортикоидов. В 4 наблюдениях ритуксимаб был присоединен на ранней стадии ГПА для индукции ремиссии в связи с недостаточной эффективностью традиционных препаратов (глюкокортикоидов, в том числе в сверхвысоких дозах, и циклофосфамида). Ритуксимаб назначали в форме внутривенных инфузий в дозе от 200 до 700 мг общим числом не менее 4, максимально — 6 инфузий (минимальная суммарная доза 1200 мг, стандартная суммарная доза 2000 мг), после отмены ранее использованного неселективного цитостатика в 14 наблюдениях, в двух случаях прием микофенолата мофетила и метотрексата был продолжен в прежней дозе. Одновременно с инфузиями ритуксимаба выполнялись инфузии преднизолона в дозе 250-500 мг. Контрольные обследования в последующем проводились каждые 3 месяца.

Во всех 16 наблюдениях было отмечено улучшение состояния больных: в 11 случаях (68,8%) достигнута полная ремиссия, в 5 (31,2%) — частичная ремиссия болезни. В двух наблюдениях первоначально достигнутая ремиссия оказалось нестойкой, и через 6 месяцев развился тяжелый рецидив васкулита, ставший причиной смерти; повторный курс ритуксимаба не проводился. Еще в трех наблюдениях рецидивы развились спустя 15, 18 и 45 месяцев наблюдения, повторные курсы ритуксимаба по схеме 4 инфузии по 500 мг с еженедельным интервалом позволили вновь добиться полной ремиссии без повышения дозы глюкокортикоидов. Сроки наблюдения после завершения курса терапии ритуксимабом к настоящему времени составляют от 6 до 58 месяцев.

Назначение ритуксимаба позволило добиться снижения лабораторной активности системного васкулита: уже через 3 месяца после курса лечения отмечалось стойкое снижение как СОЭ и С-реактивного белка, так и титра АНЦА.

Параллельно со снижением общей активности системного васкулита отмечалось снижение тяжести почечного поражения: во всех наблюдениях снизилась выраженность мочевого синдрома (при этом у 6 из 8 больных полностью исчезла гематурия), был купирован нефротический синдром, в случае быстропрогрессирующего гломерулонефрита функция почек постепенно восстановилась до практически нормальной. У 4 из 7 пациентов со сниженной скоростью клубочковой фильтрацией лечение ритуксимабом привело к ее нормализации. Снижение активности гломерулонефрита подтверждалось уменьшением суточной протеинурии.

В результате лечения у большинства пациентов удалось преодолеть стероидозависимость. Так, если до назначения ритуксимаба средняя доза глюкокортикоидов составляла около 40 мг/сут (38,2 ± 22,4 мг/сут), то после проведенного курса лечения у 11 (68,8%) пациентов ее удалось уменьшить до минимальной (5 мг) без использования других иммуносупрессивных препаратов (р<0,01).

Переносимость лечения ритуксимабом была удовлетворительной. Из серьезных нежелательных эффектов у одного больного была отмечена аллергическая реакция (крапивница и отек Квинке) во время первой инфузии (несмотря на премедикацию 250 мг метилпреднизолона), которая была купирована внутривенным введением глюкокортикостероидов (при повторных инфузиях ритуксимаба переносимость была удовлетворительной). Отдаленных побочных эффектов (в том числе инфекционных осложнений) нами отмечено не было.

ВЫВОДЫ

1. В ретроспективной и проспективной группах преобладали пациенты с генерализованным вариантом ГПА (75,4% и 67,9%, соответственно), хотя доля локального варианта заболевания с изолированным поражением верхних дыхательных путей, органов зрения и слуха статистически достоверно увеличилась за последние 10 лет (с 24,6% до 32,1%).

2. Локальный вариант ГПА характеризуется более благоприятным течением, а для его лечения часто достаточно применения меньших доз глюкокортикостероидов и менее токсичных, чем циклофосфамид, цитостатиков.

3. Среди проявлений висцерального варианта ГПА центральное место по частоте занимает поражение легких (52,3%) и почек (50,8%), в то время как поражение желудочно-кишечного тракта (29,7%) и нервной системы (32,0%) встречается значительно реже.

4. Поражение легких возникает рано (через 2,5 ± 2,3 месяца от начала общих и/или локальных симптомов), проявляется инфильтратами со склонностью к быстрому распаду и альвеолярному кровотечению, но может иметь бессимптомное течение.

5. Для диагностики обострения (активности) ГПА имеют значение повышение уровня АНЦА в сыворотке крови и снижение показателя эндотелий-зависимой вазодилатации (чувствительность - 71,4% и 85,7%, соответственно; специфичность - 85,7% и 78,6%), а для дифференциальной диагностики обострения ГПА от инфекционных осложнений может быть использован прокальцитониновый тест (чувствительность - 57,1%; специфичности - 71,4%).

6. При рефрактерном к стандартной терапии ГПА возможно применение ритуксимаба, который позволяет добиться полной или частичной ремиссии заболевания и уменьшить потребность в глюкокортикостероидах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для раннего выявления нередко бессимптомного поражения легких при гранулематозе с полиангиитом (Вегенера) рекомендовано выполнение у всех пациентов компьютерной томографии органов грудной клетки.

2. При дифференциальной диагностике обострения васкулита и инфекционных осложнений возможно применение теста эндотелий-зависимой вазодилатации и количественного исследования прокальцитонина.

3. Ритуксимаб следует использовать в качестве препарата выбора при рецидивирующем и рефрактерном к стандартной терапии течении гранулематоза с полиангиитом (Вегенера), его назначение позволяет значительно уменьшить потребность в длительном применении высоких и средних доз глюкокортикоидов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Семенкова E.H., Кривошеев О.Г., Новиков П.И., Осипенко В.И., Носова Н.Р., Парфенова С.А., Никифорова Н.В., Бородин О.О. Гранулематоз Вегенера тяжелого течения, успешно леченный ритуксимабом. // Терапевтический архив. - 2010. - № 6. - с. 53-56.

2. Мухин H.A., Семенкова E.H., Кривошеев О.Г., Новиков П.И. Применение ритуксимаба при тяжелых АНЦА-ассоциированных системных васкулитах. // Клиническая нефрология. - 2010. -№ 2. - с. 40-45.

3. Семенкова E.H., Кривошеев О.Г., Новиков П.И., Осипенко В.И. Поражение легких при гранулематозе Вегенера. // Клиническая медицина. - 2011. - № 1. - с. 10-13.

4. Моисеев C.B., Стрижаков Л.А., Диттерле В.Е., Семенкова E.H., Новиков П.И., Кузнецова Е.И. Частота сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с системными васкулитами. // Клиническая фармакология и терапия. - 2011. - № 3. - с. 30-34.

5. Новиков П.И., Семенкова E.H., Кривошеев О.Г. Опыт использования моноклональных антител к рецепторам CD20 B-лимфоцитов (ритуксимаба) у больных с поражением почек при гранулематозе Вегенера. //Терапевтический архив. - 2011. -№ 11.-е. 70-76.

6. Кузнецова Е.И., Стрижаков Л.А., Новиков П.И., Моисеев C.B., Щербакова В.Д. Атеросклероз при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах. // Научно-практическая ревматология. -2012.-№ 3.-е. 92-96.

7. Новиков П.И., Семенкова E.H., Моисеев C.B. Современная номенклатура системных васкулитов. // Клиническая фармакология и терапия. - 2013. - № 1.-е. 70-74.

8. Моисеев C.B., Новиков П.И., Семенкова E.H., Стрижаков Л.А., Гуляев C.B., Янушкевич Т.Н., Никифорова Н.В., Мешков А.Д., Панасгак В.В., Сорокин Ю.Д., Таранова М.В., Парфенова С.А., Дубровская Л.В., Жабина Е.С., Кузнецова Е.И., Лопатина H.A., Буланов Н.М., Мухин H.A. Тяжелые нежелательные реакции при лечении генно-инженерными биологическими

препаратами у больных ревматическими болезнями. // Терапевтический архив. - 2013. - № 5. -с. 37-43

9. Макаров Е.Л., Новиков П.И., Гуляев C.B., Никифорова Н.В., Парфенова С.Л., Козловская JI.B. Тромбоэмболия легочной артерии у молодого больного гранулематозом Вегенера тяжелого течения в отсутствие традиционных факторов риска тромбозов. // Клиническая нефрология. - 2013. -№ 6. - с. 37-41.

10. Новиков П.И., Моисеев C.B., Кузнецова Е.И., Семенкова E.H., Мухин H.A. Изменения течения заболевания и прогноза гранулематоза с полиангиитом (Вегенера): результаты 40-летнего наблюдения. // Клиническая фармакология и терапия. - 2014. -№ 1.-е. 32-37.

11. Моисеев C.B., Новиков П.И., Мешков А.Д., Ивашшкий J1.B. АНЦА-ассоциированные васкулиты: спорные вопросы классификации, диагностики и оценки активности и современные подходы к лечению. // Клиническая фармакология и терапия. - 2014. -№ 1.-е. 44-50.

12. Новиков П.И., Моисеев C.B., Буланов Н.М., Макаров Е.А. Современные подходы к терапии АНЦА-ассоциированных системных васкулитов. // Клиническая нефрология. - 2014. -№ 1. - с. 42-49.

13. Новиков П.И., Моисеев C.B. Рекомендации Британского ревматологического общества / Британской ассоциации ревматологов по лечению АНЦА-ассоциированных васкулитов у взрослых. // Клиническая фармакология и терапия. - 2014. — № 5. - с. 97-104.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АНЦА антитела к цитоплазме нейтрофилов

ГПА гранулематоз с полиангиитом

мпо миелопероксидаза

ПР-3 протеиназа-3

соэ скорость оседания эритроцитов

СРБ С-реактивный белок

Novikov Pavel Igorevitch (Russian Federation) «Clinical evaluation of the course and prognosis in patients with granulomatosis with polyangiitis (Wegener's)»

Two hundred and forty two consecutive patients with GPA were distributed into retrospective (1970-2003) and prospective (2004-2013) cohorts. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) were present in 82.6% of patients. In 78.0% of patients diagnosis was confirmed histologically. We compared the clinical features of GPA and the incidence of the major and minor relapses and mortality in the two cohorts. The majority of patients in both cohorts had generalized GPA that involved upper respiratory tract (retrospective 89.5% vs retrospective 82.85%), kidneys (60.5% vs 50.8%) and lungs (64.0% vs 52.3%). The total duration of follow-up in the retrospective and prospective cohorts was 468 and 397 patients-years, respectively. In the prospective cohort we found lower incidence of relapses (54.2 vs 66.2 per 100 patient-year; p=ns; odds ratio 0.82; 95% CI 0.53-1.21) and significantly lower mortality (4.3 vs 7.9 per 100 patientyear; p=0.04; odds ratio 0.54; 95% CI 0.31-0.94). The leading causes of death in the retrospective cohort were lung disease (37.8%), complications of immnusuppressive treatment (35.1%) and kidney failure (13.5%). In the prospective cohort patients rarely died from terminal uremia and pulmonary complications (0.0% and 17.6%) while the proportion of cardiovascular events and complications of the immunosupression as the causes of death increased (29.4% and 47.1%). The results of the study showed high efficacy and acceptable safety of rituximab in patients with severe and/or refractory GPA. Thus, modem treatment, including rituximab, apparently reduced the incidence of relapses and mortality and modified the causes of death in the GPA patients.

Новиков Павел Игоревич (Российская Федерация) «Клиническая оценка вариантов течения и прогноза гранулематоза с полиангинтом (Вегенера)»

В исследование были включены 242 больных ГПА, которых разделили на две когорты - ретроспективную (1970-2003 гг.) и проспективную (2004- 2012 гг.). У 82,6% из них были выявлены антитела к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), а у 78,0% диагноз был подтвержден морфологически. Оценивали частоту различных клинических проявлений ГПА в двух когортах, а также частоту больших и малых рецидивов и смертность. В обеих когортах преобладали пациенты с генерализованным ГПА с поражением верхних дыхательных путей (89,5 и 82,8% в ретроспективной и проспективной когортах, соответственно), почек (60,5% и 50,8%) и легких (64,0% и 52,3%). Общая длительность наблюдения в ретроспективной и проспективной когортах составила 468 и 397 пациенто-лет, соответственно. В проспективной когорте было отмечено недостоверное снижение частоты рецидивов (с 66,2 до 54,2 на 100 пациенто-лет; отношение шансов [ОШ] 0,82; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,53-1,21) и статистически значимое снижение смертности (с 7,9 до 4,3 на 100 пациенто-лет; ОШ 0,54; 95% ДИ 0,31-0,94). В ретроспективной когорте основными причинами смерти были поражение легких (37,8%), осложнения иммуносупрессии (35,1%) и хроническая почечная недостаточность (13,5%). В проспективной когорте доля почечной недостаточности и поражения легких в структуре смертности снизилась (0,0% и 17,6%), в то время как доля сердечнососудистых осложнений (29,4%) и осложнений иммуносупрессии (47,1%) увеличилась. Исследование показало высокую эффективность ритуксимаба у больных тяжелым и/или рефрактерным ГПА. Таким образом, современная терапия, в том числе ритуксимабом, привела к снижению частоты рецидивов ГПА и смертности, а также изменению ее структуры.

Подписано в печать 24.04.2015 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ № 5749-4-15 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39