Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клиническая оценка эффективности терапии предменструального синдрома комбинированными гормональными контрацептивами

На правах рукописи

СЛИВАНКОВА Елена Владимировна

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ПРЕДМЕНСТРУАЛЬНОГО СИНДРОМА КОМБИНИРОВАННЫМИ ГОРМОНАЛЬНЫМИ КОНТРАЦЕПТИВАМИ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□ОЗ175755

Санкт-Петербург 2007

003175755

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им ИЛ Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Татарова Нина Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Беженарь Виталий Федорович доктор медицинских наук, профессор Гуркин Юрий Александрович

Ведущая организация:

Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

[«

Защита диссертации состоится » ноября 2007 года в 13 00 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002 05 при Военно-медицинской академии имени С.М Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии С М Кирова

Автореферат разослан

« /tf ъ

октября 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Цвелев Юрий Владимирович

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Распространённость предменструального синдрома (ПМС) такова, что в той или иной степени им страдает большая часть женщин репродуктивного возраста (Марторано Дж., Морган М, Фрайер У, 1998; Татарчук Т. Ф, Венцкозская И Б Шевчук Т В 2003)

Патогенез ПМС в настоящее время до конца не изучен, следовательно, не выработаны единые подходы к лечению данной патологии (Линде В. А, Татарова Н А, 2005) Результаты многочисленных исследований, посвященных изучению эффективности разных групп гормональных препаратов в лечении ПМС крайне противоречивы (Тарасова М. А., Лекарева Т М, 2005).

Одним из перспективных, но недостаточно изученных методов лечения ПМС является назначение комбинированных оральных контрацептивов (КОК), подавляющих овуляцию и циклические процессы, которые происходят во 2-ую фазу менструального цикла (Межевитинова Е. А , 2002, 2003)

Кроме того, наряду с пероральным применением гормональных контрацептивов при ПМС, наиболее перспективным представляется интравагинальное использование указанных препаратов, что позволяет исключить их первичный метаболизм в печени и снизить дозы гормональных составляющих (Прилепская В Н, 2004)

Зарубежные данные о влиянии контрацептивного влагалищного кольца, высвобождающего 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела (первичный активный метаболит дезогестрела) в сутки, на ПМС минимальны, российские исследования об эффективности влагалищного кольца при различных формах предменструального синдрома практически отсутствуют

При лечении ПМС гормональными контрацептивами необходимо учитывать влияние синтетических половых стероидов на систему гемостаза с точки зрения риска тромбофилии, метаболизм липидов и углеводов. Механизмы действия эстроген-гестагенных препаратов на систему гемостаза окончательно не изучены. В последнее время появились новые данные о влиянии КОК на такие факторы риска тромбофилии, как приобретенная резистентность к активированному протеину С и развитие гипергомоцистеинемии (Тарасова М. А., 2001, Шмелева В М., 2004) Одна! о в отечественной литературе отсутствует информация о действии КК при интравагиналыюм их введении на уровень гомоци-стеина и формирование резистентности к активированному протеину С

Представленные данные показывают научную и практическую актуальность исследования лечебного действия эстроген-гестагенных контрацептивов в зависимости от способа их введения при ПМС

Изучение механизмов тромбофилического влияния препаратов, а также оценка изменений метаболизма липопротеидов необходимы для прогнозирования и профилактики риска развития сердечно-сосудистой патологии на фоне терапии предменструального синдрома гормональными контрацептивами

Цель исследования: сравнительная оценка терапевтической эффективности и безопасности применения комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, в зависимости от способа их введения (интравагинальный или пероральный) у женщин с предменструальным синдромом

Задачи исследования

1. Сравнить лечебный эффект комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, в зависимости от способа их введения при различных формах ПМС

2. Определить показания к назначению комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, с учетом путей их введения, для терапии различных клинических форм ПМС

3. Выявить особенности влияния комбинированных гормональных контрацептивов в зависимости от пути их введения на показатели тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, а так же на антика агулянтную систему и систему фибринолиза у женщин с предменструальным синдромом.

4 Оценить уровень гомоцистеина, как фактора риска тромботнческих и ате-рогенных осложнений, при использовании комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, при пероральном и интравагинальном путях их введения у женщин с ПМС

Научная новизна работы

Оценены терапевтические эффекты контрацет ивного влагалищного кольца и комбинированного перорального контрацептива, содержащие этинилэстрадиол и дезогестрел, при различных форма;« предменсгруального синдрома.

Дана сравнительная оценка динамики симптомов ПМС в зависимости от пути введения комбинированных низкодозировалных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел

Впервые исследован уровень гомоцистеина у женщин страдающих предменструальным синдромом.

Впервые показано влияние на уровень гомоцистеина в крови комбинированных гормональных контрацептивов при интравагинальном и пероральном путях их введения у пациенток с ПМС.

Получена новая информация о показателях тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза у женщин с ПМС при использовании комбинированных низкодозированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, в зависимости от пути их введения. Так перораль-ное использование КК с прогестагенами III поколения в сочетании с дозой эти-нилэстрадиола 20 мкг обладает большим тромбофилическим влиянием, чем влагалищный путь введения гормональных контрацептивов с дозой этинилэст-радиола 15 мкг, что проявляется в увеличении активности фактора VIII, угнетении активности антитромбина, тенденции к снижению индекса АПС-резистентности и замедлении фибринопиза в пределах физиологических колебаний

Практическая значимость работы

Комбинированные низкодозированиые гормональные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол и дезогестрел, могут быть использованы для лечения предменструального синдрома, так как они купируют большинство симптомов данного синдрома и не оказывают клинически значимого влияния на систему гемостаза, уровень гомоцистеина в крови, функцию печени, липидный и углеводный обмены

Положения, выносимые на защиту

1 Использование с лечебной целью комбинированных монофазных низко-дозированных гормональных юнтрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, у пациенток с предменструальным синдромом клинически эффективно не зависимо от пути их введения.

2. Применение комбинированных монофазных низкодозированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, у женщин с ПМС не вызывает клинически значимых изменений системы гемостаза не зависимо от пути введения

3 Пероральные гормональные контрацептивы у пациенток с предменструальным синдромом приводят к сдвигам в системе гемостаза в пределах физиологических колебаний, свидетельствующим о тенденции к гиперкоагуляции• увеличение активности фактора VIII, угнетение активности антитромбина, снижение индекса резистентности к активированному протеину С, замедление фибринолиза и повышение уровня гомоцистеина в плазме

Апробация и внедрение результатов в практику

Материалы диссертации представлены на международном конгрессе «Практическая гинекология о г новых возможностей к новой стратегии» (Москва, 2006), XXI конгрессе международного общества по тромбозам и гемостазу (Женева, 2007), на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы в клинической практике, факторы риска, диагностика, терапия» (Санкт-Петербург, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Патология шейки матки - генитальные инфекции, от теории к практике» (Москьа, 2007), на IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007)

Результаты исследования используются в практике женских консультаций Пушкинского района СПб и № 39, 2 городской больницы СПб, в лекциях и практических занятиях на кафедре акушерства и гинекологии № 2 Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, кафедре акушерства, гинекологии и перинатологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им И И. Мечникова

По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Первая глава посвящена обзору литературы по различным вопросам рассматриваемой темы, вторая - материалам и методам исследования, третья - результатам собственных исследований Работа иллюстрирована 38 таблицами и 21 рисунком Список литературы включает 80 источников отечественной и 108 источников иностранной литературы Приложения содержат четыре анкеты, использованных в работе.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа проведена на базе кафедры акушерства, гинекологии и перинато-логии СПб государственной медицинской академии им И И Мечникова

Для решения поставленных целей и задач было обследовано 170 женщин и выделены следующие группы- основная - 130 пациенток с различными формами ПМС, которые применяли комбинированные гормональные контрацептивы в качестве терапии; контрольная - из 40 человек здоровых женщин без симптомов ПМС, использующих КК с целью контрацепции. Кроме того, каждая группа разделена на две в зависимости от способа (интравагинальный или пе-роральный) введения КК I основная группа - 72 пациентки с симптомами ПМС в качестве лечения использовали монофазный низкодозированный комбинированный контрацептив - влагалищное кольцо (КВК), высвобождающее 15 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 120 мкг этоногестрела (первичный активный метаболит дезогестрела) в сутки; II основная группа - 58 женщин с симптомами ПМС, которые применяли с лечебной цель монофазный комбинированный оральный контрацептив (КОК), содержащий 20 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела (ДЗГ); I контрольная группа - 20 женщин без симптомов ПМС, использующие контрацептивные влагалищные кольца (15 мкг ЭЭ + 120 мкг этоногестрела) с целью контрацепции, II контрольная группа - 20 женщин без симптомов ПМС, использующие с целью контрацепции комбинированные оральные контрацептивы (20 мкг ЭЭ + 150 мкг ДЗГ)

В исследование были включены женщины репродуктивного возраста (от 18 до 40 лет) в соответствии с критериями включения и исключения.

Критерии включения в группу исследования:

1. Возраст от 18 до 40 лет.

2. Наличие симптомов предменструального синдрома

3 Отсутствие органической патологии ЦНС и психических заболеваний. 4. Отсутствие использования гормональной контрацепции в течение последних 3-х месяцев до включения в исследование.

5 Отсутствие противопоказаний для использования комбинированных гормональных контрацептивов в соответствии с категориями приемлемости разработанными экспертами ВОЗ (3-е издание, 2004 г, Женева). 6. Отсутствие планов на беременность в течение времени исследования

Критериями исключения являлись противопоказания для комбинированных гормональных контрацептивов соответствующие III и IV категориям приемлемости (ВОЗ, 2004).

Все пациентки подписывали информированное согласие на участие в исследовании по применению гормональных контрацептивов.

При обследовании пациенток использовали следующие методы исследования На основе специально разработанных карт-анкет регистрировали общие сведения о пациентке, данные анамнеза, менструальной и репродуктивной функции, учитывали гинекологический, акушерский, соматический и профессиональный анамнез Объективные данные включали оценку индекса массы тела, АД, осмотр и пальпацию молочных желез, осмотр шейки матки в зеркалах, бимануальное влагалищное исследование.

Оценка формы и тяжести ПМС исследовалась исходно, в динамике через 3, 6 и 12 месяцев применения влагалищных колец и КОК на основе специально разработанной модифицированной шкалы Королевой Г П. «Оценка формы и тяжести ПМС» (1989) Форму ПМС (нервно-психическая, вегето-сосудистая, обменно-эндокринная, атипическая или смешанная) определяли по преобладанию симптомов соответствующей группы. Каждый симптом имел оценку от 0 до 3-х баллов в зависимости от наличия и степени выраженности. По общему балльному результату выделяли следующие степени тяжести ПМС. 4-21 баллов - легкая степень, 22-51 балл - средняя степень, 52 балла и более - тяжелая степень ПМС. В исследование включали пациенток с легкой и средней степенью тяжести синдрома, так как пациентки с тяжелым течением ПМС требуют комплексной терапии с участием смежных специалистов.

Лабораторно-инструментальные методы1 гормональные (ФСГ, ЛГ, про-лактин, эстрадиол, прогестерон) проводили в лаборатории медицинского центра «ОЛМЕД» на аппарате «Униплан» методом твердофазного иммунофер-ментного анализа с помощью стандартных наборов, биохимический анализ крови, включал определение АЛТ, ACT, общего белка, общего билирубина, креатинина, мочевины, глюкозы, анализ крови на содержание общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), уровня холестерина липопротеидов высокой (ХС-ЛПВП) и липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) Коэфицент ате-рогенности (КА) определяли по формуле (ОХС - ХС-ЛПВП)/ ХС-ЛПНП. Для определения биохимических показателей крови использовали реактивы серии «Витал-Европа» фирмы «Витал Диагностике СПб.» и аппарат для биохимического анализа крови Stat fax 1904 Plus Biochemistry Photometer (лаборатория медицинского центра «ОЛМЕД»),

Плазменное звено системы гемостаза оценивали следующими коагуляци-онными тестами активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновый тест, тромбиновое время (ТВ), концентрация фибриногена, активность фактора VIII, время лизиса эуглобулиновой фракции плазмы (Kowarzyk Н ,1957г.) (на основании нормативов в методических рекомендациях «Унификация методов коагулогических исследований», Л., утвержденных Минздравом 1986, лаборатории свертывания крови Российского НИИ гематологии и трансфузиологии) Для этого использовали наборы реактивов

фирмы Instrumentation Laboratory Company-Lexington, USA Активность антитромбина определяли хромогенным методом при помощи набора реактивов фирмы Instrumentation Laboratory Company-Lexington, USA Для оценки резистентности к активированному протеину С (АРС - резистентность) применяли клоттинговый набор реактивов Dade Etehring, Germany Для определения вышеперечисленных показателей был использован автоматический коагулометр ACL 200, Instrumentation Laboratory C'ompany-Lexmgton, USA. Оценка внутри-сосудистой активации тромбоцитов (ВАТ) проводили визуальным методом А С.Шитиковой под фазово-контрастным микроскопом на основании изменения суммы активных форм тромбоци гов и числа тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты (1975г ). Уровень гомоцистеина определяли в плазме методом жидкостной хроматографии под высоким давлением с использованием хроматографа Gilson и спектрофотометра Merck-Hitachi по модифицированной методике Fisk-erstrand Y. Исследование всех вышеперечисленных показателей системы гемостаза и оценка уровня гомоцистеина плазмы проводили в лаборатории свертывания крови ФГУ "Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии, федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".

Все вышеперечисленные показатели оценивались до начала, через 3, 6 и 12 месяцев использования препаратов

Пациенткам производили ультразвуковое исследование органов малого таза (оценивали параметры тела матки и яичников, их структуру), а также брюшной полости и молочных желез (до начала через 6 и 12 месяцев использования гормональных препаратов) с использованием аппарата «Logig 500». Бактериоскопия вагинальных мазков и цитологическое исследование слизистой оболочки шейки матки (до начала, через 6 и 12 месяцев применения влагалищного кольца)

При помощи анкеты 1 определяли форму и степень тяжести предменструального синдрома В анкете 2 регистрировали динамику симптомов ПМС на фоне использования гормональных контрацептивов. В анкетах 3 и 4 уточняли наличие побочных эффектов, переносимость и приемлемость используемых препаратов

Оценку полученных результатов и комплексный системный анализ данных проводили методом вариационной статист ики с вычислением средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (m), доверительного коэффициента Стьюдента (t) при заданном уровне значимости (р). Результаты статистического анализа- недостоверные (р>0,05; р>0,2), достоверные (р<0,05), достоверные с высокой степенью (р<0,001) Стагистическую обработку материала выполняли с помощью специализированных пакетов прикладных программ для медико-биологических исследований (!<Ехсе1-2003» и «Statistika 5 0» for Windows). Работа выполнена при использовании персонального компьютера типа Intel Celeron-D 2.4. При печати и редактировании работы использовался пакет прикладных программ Microsoft Office ХР (текстовый редактор «Word for Windows 6 0»)

Результаты исследования

Возраст обследованных пациенток в среднем составил: 29,6 ± 0,4 года (в группе женщин с симптомами ПМС) и 28,9 ± 0,5 лет (в контрольной группе) Наибольшее количество пациенток в обеих группах оказалось в возрастном промежутке от 20 до 29 лет

В процессе исследования нами было установлено, что появление первых симптомов ПМС приходится в среднем на возраст 20,9 ± 0,2 года. Кроме того, обращает на себя внимание, что из 130 пациенток с симптомами ПМС только девяти (6,9 %) женщинам ранее ставился диагноз предменструальный синдром, и проводилось лечение По данным анамнеза в пяти случаях терапия заключалась в назначении седативных средств, в основном настойки пустырника, в сочетании с витаминотерапией и мочегонными препаратами курсами от одного до четырех месяцев, с незначительной положительной динамикой отдельных симптомов ПМС на непродолжительный промежуток времени. Четыре пациентки по поводу предменструального синдрома принимали КОК в течение одного -двух лет, на фоне которых большинство симптомов ПМС купировались

Остальным же 93,1 % пациенткам диагноз ПМС никогда не ставился, несмотря на то, что 19 % из них неоднократно обращались к врачу с жалобами характерными для ПМС.

Нами было установлено, что наиболее часто встречаются обменно-эндокринная (40 %) и смешанная (32 %) формы данной патологии, а реже регистрируется - вегето-сосудистая (9 %) По степени выраженности симптомов преобладает легкая степень тяжести (60 %) ПМС, тем не менее, достаточно много больных (40 %) со средней степенью его тяжести.

Вместе с тем мы выяснили, что не зависимо от пути введения (интрава-гинальный или пероральный) гормональных контрацептивов наибольший лечебный эффект отмечался при обменно-эндокринной форме предменструального синдрома, а при нервно-психической - положительная динамика проявлялась в минимальной степени.

Однако при вагинальном использовании комбинированных гормональных контрацептивов выраженный лечебный эффект относительно большинства симптомов обменно-эндокринной формы данного синдрома, регистрировался на более ранних сроках применения препаратов (первые три месяца).

При пероральном же использовании гормональных стероидов достоверные изменения указанных проявлений ПМС наблюдались только через 6 месяцев применения КОК.

Кроме того, комбинированные оральные контрацептивы (КОК) относительно некоторых симптомов обменно-эндокринной формы ПМС, такие как акне, нагрубание молочных желез и отеки гораздо менее эффективны, чем влагалищные кольца (КВК) (рис 1)

Рис. 1. Динамика отдельных симптомов обменно-эндокринной формы в г руппах исследования на фоне гормональных контрацептивов: 1 - акне; 2- нагрубание молочных желез; 3- отеки

В холе исследования выявлено, что лечебная эффективность влагалищных колец относительно ряда симптомов вегето-сосудистой формы, таких как головная боль, головокружение, потливость и тошнота более выражена чем КОК (рис. 2),

Рис. 2. Динамика отдельных симптомов вегего-сосудистой формы в грунтах исследования на фоне гормональных контрацептипов:

! - головная боль; 2 - головокружения; 3 - потливость; 4 - тошнота Наименьший терапевтический эффект на фоне КК не зависимо от способа их введен ия отмечен при н ервно-псих и ческой форме ПМС.

Рис. 3. Динамика отдельных симптомов нервно-психической формы в группах исследования на фоне гормональных контрацептивов: 1-депрессия; 2- раздражительность; 3- слабость

Однако по нашим данным относительно таких симптомов как депрессия, раздражительность и слабость пероральные контрацептивы более эффективны, чем влагалищные кольца, которые в ряде случаев наоборот несколько усиливают проявление указанных симптомов Возможно, это связанно с быстрым купированием большинства симптомов обменно-эндокринной формы ПМС на фоне контрацептивных колец, тогда как нервно-психические проявления при этом практически не меняются (рис. 3).

Безопасность применения гормональных контрацептивов с точки зрения риска развития сердечно-сосудистой патологии, отрицательного влияния на функцию печени, углеводный и липидный обмен является одной из важнейших проблем использования КК с целью контрацепции и получения лечебных эффектов Поэтому нами проанализировано влияние стероидных гормонов входящих в состав КК в зависимости от пути их введения, на ряд клинико-лабораторных показателей у женщин с симптомами ПМС, которые использовали данные препараты с лечебной целью и проведена сравнительная оценка полученных результатов.

В результате обследования пациенток с симптомами ПМС и женщин контрольной группы до начала использования ими КК с лечебной и контрацептивной целью были получены следующие данные. Показатели биохимического анализа крови, липидограммы, коагулограммы и ВАТ в плазме у пациенток с ПМС, не имели статистически достоверных отличий от показателей крови практически здоровых женщин (без симптомов ПМС).

Результаты эндокринологического обследования показали, что содержание эстрадиола во II фазу менструального цикла в группе женщин с симптомами ПМС несколько больше нормы (40 - 260 пг/мл), что составило 272,9 ± 29,6 пг/мл, при 257,3 ± 27,5 пг/мл у здоровых женщин (р>0,2).

Уровни гонадотропных и других половых гормонов в периферической крови обеих групп находились в пределах нормальных значений и не имели достоверных различий (р>0,2).

Гормональные контрацептивы как при вагинальном, так и при перораль-ном применении не оказывали существенного влияния на функцию печени и не обладали анаболическим действием (увеличение массы тела) не зависимо от способа их введения в организм.

Наряду с этим, контроль АД в течение года наблюдения не выявил тенденции к гипертензии ни в группе женщин применявших в качестве терапии ПМС влагалищные кольца, ни в группе использующей КОК Что подтверждает в большинстве своем имеющуюся в литературе информацию (Айламазян Э К., 1997, Прилепская В Н, Назарова Н. М., Межевитинова Е. А., 1998, Аганезова Н В, 2006).

При пероральном применении гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, у женщин с ПМС тенденция к гиперкоагуляции в пределах физиологических колебаний, проявлялась больше, чем при влагалищном пути введения гормональных стероидов. Об этом свидетельс гво-вало достоверное увеличение активности фактора VIII относительно исходного

значения 112,57 ± 5,4 % через 3, 6 и 12 месяцев применения КОК (137,83 ± 6,7; 146 ± 5,3; 136,46±5,6, соответственно) (р<0,005), сопровождающееся угнетение активности антитромбика при его исходном уровне И) 1,2=1.2,4 % до 99,14±3.3 % через 12 месяц (р>0,2) (рис. 4).

12 «ее

антнтромбик активность фактора VIII

Рис. 4. Динамика уровня антитромбина и активности фактора VIII на фоне использования КВК и КОК у пациен-гок с ПМС

Кроме тога, указанная выше тенденция подтверждалась замедлением фи бри нол и за на фоне перорального применения шктрадеЕтивсяу. Хатеман-завишмый лизис эуглобулиновоЙ фракции плазмы при использовании КОК в течение года был несколько выше нормы и составлял 11,05 ± 6,07 мин. (норма 4 - 10 мин.), что достоверно больше относительно его исходного у роям 7 15 ± 0.56 (р<0,001) (рис. 5),

мин.

Рис- 5. Динамика Хагеман-зависимого лизиса эуглобу ли новой фракм.ии плазмы на фоне КВК и КОК у пациенток с ПМС

У женщин, принимавших с лечебной целью оральный контрацилтигс, через 3, Ь и 12 месяцев после начала приема препарата индекс АР'С-резистентяости имен тенденцию к снижению (2,93 ± 0,13; 2,9 ± 0,12; 2,88 ± 0.22 соответстиенио) (р>у,2), что также подтверждает тромбофилическое влияние

КОК (рис, 6), При этом индекс АРС-резистс:тюсги находился а пределах нормы на протяжении всего времени наблюдения.

3,05 3

2,95 2.9

2,85 2,8

Рис. 6. Динамика изменения индекса АРС-11. на фоне приема КОК

Влагалищное использование указанных препаратов у пациенток с (1МС, в меньшей степени повышало гемостатическнй потенциал крови при одновременном компенсаторном усилении Активности антитромбина с исходного уровня 101.13±2,46 % до Ю9,75±2,29 % через 12 месяцев (р<0,02) (см. рис.4 и 5).

При изучения тромбон «тарного звена гемостаза: у пациенток, использующих контрацептивные препараты вагинально, число тромбоцитов, вовлеченных и агрегаты, в том числе число малых агрегатов достоверно снижалось при контроле через 12 месяцев относительно исходного значения (р<0.05), при этом все показатели ВАТ находились в пределах нормы. У пациенток применявших в качестве терапии Г1МС пероральные контрацептивы все оцениваемые показатели ВАТ находилась в нормальном диапазоне и практически не изменялись в течение года наблюдения (р>0,2).

Но результатам проведенного исследования частота встречаемости гя-пергомоцистецнемнн (ГГЦ) у женщин с НМС была достоверно выше по сравнению с практически здоровыми женщинами и составляла 15 %. При этом все оцениваемые исходные показатели шагулогнческих гестов и ВАТ в обеих группах находились в диапазоне нормы и не имели достоверных различий (р>0,2). На уровень ГЦ в крови нами было обследовано 60 пациенток с ПМС и 40 здоровых женщин. Уровень ГЦ выше 13,3 мкмоль/л (95% процентиль в контрольной группе) расценивался как гипергомоцистеинемия (ГГЦ). Частота встречаемости ГГЦ у женщин с ПМС была достоверно выше, чем в контрольной группе (9 женщин - 15 % против 1 женщины - 2,5 %, р<0,001). Достоверных отличий среднего уровня ГЦ у пациенток с ПМС (9,3 ± 3,7 мкмо.чь/л) и у женщин группы контроля (8,5 ± 2,4 мкмоль/л) не выявлено (р>0Д). Пациенткам, имеющим уровень ГЦ выше 13,3 мкмоль/л в течение первого цикла использования гормонального контрацептива проводилось патогенетическое лечение ГГЦ комплексными витаминными препаратами (фолиевой кислотой, в сочетании с витаминам» Вй " Ви), позйолняо снизит;, уровень ГЦ с 15,9 ±

исх 3 мес. 6 мес. 12 мес.

1,5 мкмоль/л до 10,2 ± 3,2 мкмаль/л, который при дальнейшем приеме КК в течение года практически не менялся (р>0,2).

В ходе проведенного исследования нами выявлено, что низкодозирован-ные КК, содержащие ЭЭ и ДЗГ не вызывают ста гистически значимых изменений уровня ГЦ в крови при исходно нормальных его значениях. В то же время на фоне перорального использования КК, в отличие от влагалищного пути введения контрацептивных стероидов, ошечена тенденция к нарастанию уровня ГЦ (таб 1)

Таблица 1

Динамика уровня ГЦ в крови у пациенток с Г1МС на фоне КК (М ± т)

ГЦ, мкмоль/л Исходно 3 месяца 6 месяцев 12 месяцев

КОК КВК 7,6 ±1,9 8,3 ± 2,4 8,6 ± 2,5 8,4 ± 2,9 9,6 ±2,3 8,8 ±2,7 10,2 ± 2,6 7,5 ± 2,2

Таким образом, нами выявлена тенденция к повышению уровня ГЦ на фоне длительного использования КОК, а так же большой процент (15 %) женщин репродуктивного возраста с симптомами ПМС имеющих ранее не диагностируемую исходную ГГЦ

В целом результаты проведенного исследования позволяют утверждать, что применение низкодозированных комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих ЭЭ и ДЗГ у женщин с ПМС, не вызывают клинически значимых изменений системы гемостаза На основании полученных данных так же можно сделать вывод, что влагалищный путь введения КК с прогестагенами третьего поколения в сочетании с наиболее низкой (15 мкг) дозой этинилэстра-диола обладает меньшим тромбофилическим влиянием, чем пероралыюе использование гормональных контрацептивов.

При ультразвуковом исследовании матки и яичников на фоне применения КК мы выявили, что вагинальное введение гормональных контрацептивов в меньшей степени проявляло подавляющее действие на функцию яичников, чем пероралыюе их использование, при одинаково высокой контрацептивной надежности используемых препаратов У 9,7 % женщин на фоне влагалищного использования КК отмечался рост фолликулов при ультразвуковом исследовании в среднем до 11,01 ± 1,0 и до 10,6 ± 1,0 мм в диаметре (через 6 и 12 месяцев, соответственно) В группе же пациенток, принимающих КОК рост фолликулов имел место только у 3,4 % женщин в среднем до 9,8 ± 1,2 и до 8,6 ± 1,0 мм в диаметре (через 6 и 12 месяцев, соответственно).

Кроме того, микроскопия мазков влагалищных выделений и цитологическое исследование показали, что контрацептивное влагалищное кольцо не ухудшает состояние слизистой оболочки шейки матки и биоценоз влагалища. Случаи изменений биоценоза влагалища на фоне использования указанного препарата, соответствуют частоте изменений у населения в целом. Данное заключение не противоречит фактам, имеющимся в литературе (Прилепская В. Н, 2004). Динамика С::оценоза влагалища при использовании контрацептивных влагалищных колец представлена на рисунке 7

иск ¿май. а то. 12ивс,

И [ от. чист □ II от. чн 1-у. и ш ст. чибт.

Ряс. 7. Динамика биоценоза влагалища при использовании контрацептивных влагалищных колец

Контрацептивная эффективность используемых в работе гормональных препаратов по результатам исследования составила 100 %, так как нежелательная беременность ¡(с зарегистрирована ни у одной пациентки, применяющей указанные контрацептивы. В целом субъективная оценка применения гормональных контрацептивов с целью лечения ПМС оказалась положительной: 76,4 % женщин, использующих влагалищное кольцо и 74,1 % пациенток, принимающих КОК, были полностью удовлетворены данным методом контрацепции.

При использовании КК, особенно в первые месяцы паииштками субъективно были отмечены следующие негативные особенности: для КОК - необходимость регулярного ежедневною использования, побочные .эффекты со стороны ЖКТ и усиление белей, а для контрацептивного влагалищного кольца -ощущение инородного тела но влагалище, дискомфорт во влагалище, боязнь ненадежной фиксации кольца во влагалище, экспульсия кольца, усиление белей и ощущение кольца во время полового акта. Следует также отметить, что пере» числённые неприятные явления и ощущения связанные С использованием №■ галищного кольца и КОК в течение двух-трех месяцев постепенно исчезли,

Таким образом, комбинированные низкодозированные гормональные контрацептивы являются 'эффективными препаратами, обладающие минимальным количеством побочных эффектов, которые не являются в большинстве случаев причиной отказа от использования контрацептивов.

Однако, что касается приемлемости, то контрацептивное влагалищное кольцо по оценке участвовавших в исследовании женщин более удобно в применении, так как отсутствует необходимость ежесуточного приема препарата. Кроме того, при влагалищном использовании гормонов нет взаимодействия их с желудочно-кишечным трактом, что способствует снижению возможных побочных эффектов связанных с ЖКТ, которые присутствуют при нерораяьво^ пр и менсн и и ко н трацептивов.

I

Следует также отметить, что побочные эффекты психо-эмоциональной группы проявляются несколько в большей степени на фоне применения влагалищного кольца по сравнению с КОК, что необходимо учитывать при подборе контрацептива пациенткам, страдающим нервно-психической формой ПМС.

Комплексный анализ результатов проведенного исследования, изложенных в каждой из глав работы, позволяет утверждать, что использование низко-дозированных монофазных КК с прогестинами III поколения в качестве терапевтического средства при обменно-эндокринной и смешанной формах ПМС, является клинически эффективным и безопасным методом лечения не зависимо от способа введения контрацептивов. Однако меньшая суточная гормональная нагрузка и преимущества влагалищного пути введения оптимизируют применение влагалищного гормонального контрацептива особенно при обменно-эндокринной и вегето-сосудистой форме ПМС.

ВЫВОДЫ

1. Лечебная эффективность интравагинального и перорального низкодози-рованных комбинированных гормональных контрацептивов (КК), содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, при ПМС практически одинакова.

2. Комбинированные гормональные контрацептивы, не зависимо от способа их введения, рекомендованы в качестве терапии обменно-эндокринной и смешанной форм ПМС. Препаратом первого выбора при обменно-эндокринной, вегегго-сосудистой и смешанной формах ПМС может служить интравагиналь-ный контрацептив.

3. Применение низкодозированных комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, у женщин с ПМС, не вызывает клинически значимые изменения системы гемостаза.

4. Пероральное использование КК с прогестагенами III поколения в сочетании с дозой этинилэстрадиола 20 мкг обладает большим тромбофилическим влиянием, что проявляется в увеличении активности фактора VIII, угнетении активности антитромбина, тенденции к снижению индекса АПС-резистентности и замедлении фибринолиза в пределах физиологических колебаний.

5. Частота встречаемости гипергомоцистеинемии у женщин с ПМС достоверно выше по сравнению с практически здоровыми женщинами и составляет 15 % Низкодозированные комбинированные гормональные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол и дезогестрел не вызывают статистически значимые изменения уровня гомоцистеина. В то же время при пероральном использовании КК, в отличие от влагалищного пути введения контрацептивных стероидов, отмечается тенденция к нарастанию уровня гомоцистеина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комбинированные низкодозированные гормональные контрацептивы, с про-гестинами III поколения, как пероральные, так и интравагинальные можно использовать в качестве терапии предменструального синдрома у пациенток в возрасте до 40 лет.

2. Препаратом выбора при обменно-эндокринной, вегето-сосудистой и смешанной формах ПМС может быть рекомендован комбинированный гормональный интравагинапьный контрацептив учитывая, преимущества влагалищного пути введения, наименьшую (15 мкг ЭЭ) суточную гормональную нагрузку и достаточно высокую неконтрацептивную лечебную эффективность его при данной патологии, сравнимую с монофазными КОК,

3 Пациенткам, имеющим в анамнезе самопроизвольные выкидыши, отягощенный тромбозами семейный или личный анамнез, до начала и через шесть месяцев использования комбинированных гормональных контрацептивов для минимизации риска протромботического действия указанных препаратов мы рекомендуем определять, индекс АПТВ, концентрацию фибриногена, активность фактора VIII, уровень антитромбина, Хагеман-зависимый лизис эуглобулиновой фракции плазмы, индекс АРС - резистентности, внутри-сосудистую активацию тромбоцитов (ВАТ).

4 Учитывая достаточно высокую частоту встречаемости гипергомоцистеине-мии в популяции в целом и в частности у женщин с симптомами ПМС, невозможность внедрения в широкую клиническую практику определения уровня гомоцистеина как скринингового теста перед назначением комбинированных гормональных контрацептивов, а так же нарастание уровня гомоцистеина на фоне использования КОК с прогестинами III поколения мы рекомендуем назначение профилактических курсов витаминотерапии фолие-вой кислотой, в сочетании с витаминами Вб и Вц при приеме контрацептивных стероидов

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1 Линде В А , Татарова Н А, Аганезова Н В , Конычева Е А., Маржевская А. М, Сливанкова Е В , Шабалина А Ю, Криницына Е. Я., Вовк А В , Чуда-нов С В // Предменструальный синдром. Симптоматика ПМС - СПб • «Гиппократ+»,2005 -С 19-22

2. Линде В.А , Аганезова Н.В , Шабалина А Ю, Сливанкова Е В , Крини-цына Е.Я. Современные патогенетические концепции предменструального синдрома (ПМС) и место гомеопатии в его терапии. // Актуальные вопросы гомеопатии. Место и возможности гомеопатического метода в практическом здравоохранении. Сборник научных трудов - СПб : СГШОО "Гомеопатическая ассоциация" - 2005. - С 42-44.

3 Аганезова Н В., Сливанкова Е В , Линде В А , Шабалина А Ю Клинический опыт применения контрацептивного влагалищного кольца НоваРинг у пациенток с предменструальным синдромом (ПМС) // Сборник тезисов международного конгресса «Практическая гинекология от новых возможностей к новой стратегии» - М - 2006 - С. 7

4 Аганезова Н В., Сливанкова Е. В , Линде В А , Шабалина А.Ю. Влияние контрацептивного кольца НоваРинг на состояние слизистой оболочки шейки матки и биоценоз влагалища Н Сборник тезисов международного конгресса «Практическая гинекология- от новых возможностей к новой стратегии» - М. -2006 - С 170.

5 Аганезова Н. В , Сливанкова Е. В , Линде В А , Шабалина А. Ю. Лечебные аспекты применения контрацептивного кольца НоваРинг при предменструальном синдроме // Информационный журнал по акушерству и гинекологии: АГ-инфо -М -2006 -№2 -С 23-2'5

6 Аганезова Н. В , Вовк А В , Линде В А, Шабалина А Ю, Сливанкова Е В , Криницына Е Я Клинический опыт применения транскраниальной электростимуляции у пациенток с предменструальным синдромом. // Нелекарственная медицина - СПб - 2006 - № 1 С 37-38

7 Аганезова Н В , Сливанкова Е В , Линде В А., Шабалина А Ю. Влияние контрацептивного влагалищного кольца НоваРинг, использовавшегося у женщин с предменструальным синдромом, на состояние слизистой оболочки шейки матки и биоценоз влагалища//РМЖ -М - 2006. - том 14.-№18 - С. 13041306

8 Аганезова Н В , Сливанкова Е. В , Линде В А , Шабалина А Ю, Лебедева Н Е, Криницына ЕЛ Использование контрацептивного влагалищного кольца НоваРинг у пациенток с предменструальным синдромом (ПМС) // Труды городской многопрофильной больницы К°2 Санкт-Петербурга - Выпуск V -СПб -2006 -С. 118-124

9. Баранцевич Е Р , Линде В А., Шабалина А Ю., Аганезова Н В , Сливанкова Е В , Криницына Е.Я , Богданова О А, Михайлова И М., Носкова А В. Особенности биоэлектрической активности головного мозга и кардиоритмографии у пациенток с предменструальным синдромом. // Труды городской многопро-

фильной больницы №2 Санет-Петербурга -ВыпускУ - СПб -2006 - С 124129

10 Баранцевич Е Р , Линде В А , Шабалина А Ю , Аганезова Н В , Сливанко-ва Е В , Криницына ЕЛ, Марченко В Н. Эффективность энериона при нарушениях вегетативной нервной системы у пациенток с предменструальным синдромом. // Актуальные проблемы неврологии Сборник трудов научно-практической конференции невропатологов Северо-западного округа - Сыктывкар - 2006 - С 76-78

11 Аганезова Н. В , Сливанкова Е В Линде В А, Шабалина А Ю Гормональная терапия предменструального синдрома // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии" Сборник научно-практических работ - Красноярск. -2006.- №13.-С. 267-275.

12 Сливанкова Е В , Аганезова Н В Кобилянская В А , Линде В А Оценка некоторых показателей гемостаза при использовании влагалищного кольца НоваРинг у пациенток с предменструальным синдромом // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии Сборник научно-практических работ -Красноярск. - 2006. - №13 - С 494-499

13 Баранцевич Е Р , Аганезова Н В , Линде В А , Шабалина А Ю , Сливанкова Е В , Криницына Е Я Влияние энериона на ЦНС, ВНС и психоэмоциональную сферу пациенток с предменструальным синдромом. // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии Сборник научно-практических работ -Красноярск -2006 - №13. - С 285-292

14 Сливанкова Е В, Аганезова Н В Линде В А, Шабалина А Ю Лечебный эффект комбинированных гормональных контрацептивов при предменструальном синдроме // Вестник медицины специальных служб Российской Федерации -М -2006 - №2 - С 18-21

15. Сливанкова Е. В., Татарова Н А., Кобилянская В .А., Шмелева В М, Линде В А, Аганезова Н. В , Шабалина А Ю. Влияние гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, на показатели системы гемостаза и уровень гомоцио еина у пациенток с ПМС. // Журнал акушерства и женских болезней -СПб - 2007 - выпуск3 -tomLVI.-С 93- 100.

16. Shmeleva V, Slivankova Е, Aganezova N., Tatarova N. Prevalence of hyper-homoeysteinemia in women wilh premenstrual Syndrome and effect of oral and vaginal delivery of Ethinyl Estradiol and Dezogestrel on Homocysteine levels // Abstract № 368 (PW 591) XXI Congres1» of International Society on Thrombosis and Haemo-stasis. - Geneva Palexpo -2007 -№368 -P 591

17. Шмелева В M., Смирнова О. А., Гурджий А А, Сливанкова Е В , Папа-ян Л П. Влияние комбинированных гормональных контрацептивов на уровень гомоцистеина плазмы. // Специализированный журнал «Клинико-лабораторный консилиум» всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы в клинической практике факторы риска, диагностика, терапия» - СПб -2007. - С 65-67.

18 Кобилянская В А., Сливанкова Е В, Николаева Н К,МазеповаН И Изменение показателей системы гемостаза у пациенток с предменструальным синдромом при введении конграцептивного влагалищного кольца // Специали-

зированный журнал «Клинико-лабораторный консилиум» всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы в клинической практике-факторы риска, диагностика, терапия» - СПб - 2007 - С 73. 19. Аганезова Н В., Сливанкова Е. В, Линде В. А. Влагалищная гормональная контрацепция, лечебные эффекты при предменструальном синдроме, безопасность и приемлемость // Проблемы репродукции. - М - 2007. - том 13 - № З.-С. 32-41.

Подписано в печать 16.10,07, Формат 60x84 '/,

Объем 1 п л_Тираж 100 экз_Заказ №7»9

Типография ВМедА, 194044, СПб , ул Академика Лебедева, 6

Предменструальный синдром (ПМС) представляет собой многогранный симптомокомплекс различной степени выраженности, возникающий во второй фазе менструального цикла и проявляющийся нервно-психическими, вегетативно-сосудистыми и обменно-эндокринными нарушениями. Впервые ПМС описан в начале XX века, однако до сих пор не воспринимается как серьёзная гинекологическая патология. Тем не менее, распространённость ПМС такова, что в той или иной степени им страдает большая часть женщин репродуктивного возраста [35, 70, 122].

Несмотря на то, что симптомы ПМС являются частыми жалобами пациенток на приеме у врача акушера-гинеколога, отношение к данной патологии неоднозначное: от полного игнорирования предменструального синдрома, как заболевания, до чрезмерного внимания к малейшим его проявлениям. Это связанно с тем, что патогенез ПМС в настоящее время до конца не изучен, следовательно, не выработаны единые подходы к лечению данной патологии.

В 1931 году Frank предположил, что ПМС связан с гиперэстрогенией. В дальнейшем ряд исследователей подтвердили связь развития симптомов ПМС с относительной гиперэстрогенией при недостаточности секреции прогестерона во 2-ую фазу менструального цикла [132, 156]. Симптомы ПМС не наблюдаются при отсутствии овуляции, т. е. до наступления менархе, при беременности, после хирургической или естественной менопаузы, а также в случае развития гипогонадотропропной аменореи. В связи с этим одним из методов лечения ПМС является назначение средств, подавляющих овуляцию и циклические процессы, которые происходят во 2-ой фазе менструального цикла [32].

Подавление овуляции монофазными комбинированными оральными контрацептивами (КОК), содержащими прогестагены III поколения, является перспективным, но недостаточно изученным методом лечения [39, 40]. Литературные данные относительно показаний и эффективности лечения, гормональных оральных контрацептивов при ПМС крайне противоречивы [68]. Кроме того, наряду с пероральным применением комбинированных гормональных контрацептивов (КК) при ПМС, интересным является использование влагалищного пути введения контрацептивных гормонов. Этот путь введения гормональных контрацептивных препаратов исключает их первичный метаболизм в печени, который присутствует при использовании КОК, а также способствует уменьшению дозы гормональных составляющих, что позволяет предполагать минимизацию системного влияния на организм [1]. Учитывая, что основным механизмом действия контрацептивного влагалищного кольца, высвобождающего 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела (первичный активный метаболит дезогестрела) в сутки, также как и пероральных контрацептивов, является подавление овуляции, можно предполагать положительный эффект влагалищного кольца при предменструальном синдроме. Зарубежные данные о влиянии данного препарата на ПМС минимальны, Российские исследования об эффективности влагалищного кольца при различных формах предменструального синдрома практически отсутствуют. Лечение ПМС указанными препаратами длительное. Следовательно, одной из важнейших проблем применения КК как с целью контрацепции, так и с целью получения терапевтических неконтрацептивных эффектов, включая ПМС, является безопасность относительно риска развития тромбозов и гипертензии, влияния на функцию печени, жировой и углеводный обмены. Кроме того, расширение информации о контрацептивном влагалищном кольце и комбинированных оральных контрацептивов будет способствовать оптимизации их использования для предотвращения нежелательной беременности, что является крайне важным для нашей страны, где, несмотря на определенную положительную динамику, искусственный аборт все-таки остается самым распространенным способом регулирования рождаемости. В связи с этим изучение различных качеств применения указанных препаратов у женщин с ПМС представляется актуальным и своевременным.

Цель исследования: сравнительная оценка терапевтической эффективности и безопасности применения комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, в зависимости от способа их введения (интравагинальный или пероральный) у женщин с предменструальным синдромом.

Задачи исследования:

1. Сравнить лечебный эффект комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, в зависимости от способа их введения при различных формах ПМС.

2. Определить показания к назначению комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, с учетом путей их введения, для терапии различных клинических форм ПМС.

3. Выявить особенности влияния комбинированных гормональных контрацептивов в зависимости от пути их введения на показатели тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, а так же на антикоагулянтную систему и систему фибринолиза у женщин с предменструальным синдромом.

4. Оценить уровень гомоцистеина, как фактора риска тромботических и ате-рогенных осложнений, при использовании комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, при пероральном и интравагинальном путях их введения у женщин с ПМС.

Научная новизна:

Оценены терапевтические эффекты контрацептивного влагалищного кольца и комбинированного перорального контрацептива, содержащие этинилэстрадиол и дезогестрел, при различных формах предменструального синдрома.

Дана сравнительная оценка динамики симптомов ПМС в зависимости от пути введения комбинированных низкодозированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел.

Впервые исследован уровень гомоцистеина у женщин страдающих предменструальным синдромом.

Впервые показано влияние на уровень гомоцистеина в крови комбинированных гормональных контрацептивов при интравагинальном и пероральном путях их введения у пациенток с ПМС.

Получена новая информация о показателях тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза у женщин с ПМС при использовании комбинированных низкодозированных гормональных контрацептивов, содержащих эти-нилэстрадиол и дезогестрел, в зависимости от пути их введения. Так перораль-ное использование КК с прогестагенами III поколения в сочетании с дозой эти-нилэстрадиола 20 мкг обладает большим тромбофилическим влиянием, чем влагалищный путь введения гормональных контрацептивов с дозой этинилэстг радиола 15 мкг, что проявляется в увеличении активности фактора VIII, угнетении активности антитромбина, тенденции к снижению индекса АПС-резистентности и замедлении фибринолиза в пределах физиологических колебаний.

Практическая значимость работы: Комбинированные низкодозированные гормональные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол и дезогестрел, могут быть использованы для лечения предменструального синдрома, так как они купируют большинство симптомов данного синдрома и не оказывают клинически значимого влияния на систему гемостаза, уровень гомоцистеина в крови, функцию печени, липидный и углеводный обмены.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Использование с лечебной целью комбинированных монофазных низкодозированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, у пациенток с предменструальным синдромом клинически эффективно не зависимо от пути их введения.

2. Применение комбинированных монофазных низкодозированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, у женщин с ПМС не вызывает клинически значимых изменений системы гемостаза не зависимо от пути введения.

3. Пероральные гормональные контрацептивы у пациенток с предменструальным синдромом приводят к сдвигам в системе гемостаза в пределах физиологических колебаний, свидетельствующим о тенденции к гиперкоагуляции: увеличение активности фактора VIII, угнетение активности антитромбина, снижение индекса резистентности к активированному протеину С, замедление фибринолиза и повышение уровня гомоцистеина в плазме.

Апробация работы и личный вклад автора в разработку темы.

Материалы диссертации представлены в рамках научно-исследовательского проекта «НоваРинг и репродуктивное здоровье женщины» (Москва, 2005), на международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» (Москва, 2006), XXI конгрессе международного общества по тромбозам и гемостазу (Женева, 2007), на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы в клинической практике: факторы риска, диагностика, терапия» (Санкт-Петербург, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Патология шейки матки - генитальные инфекции: от теории к практике» (Москва, 2007), на IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007).

Обследование больных, обработка, анализ и интерпретация полученных данных проведена автором самостоятельно.

По теме диссертации опубликовано 19 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Первая глава посвящена обзору литературы по различным вопросам рассматриваемой темы, вторая - материалам и методам исследования, третья - результатам собственных исследований. Работа иллюстрирована 38 таблицами и 21 рисунками. Список литературы составляет 18 страниц, включает 80 отечественных и 108 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. Лечебная эффективность интравагинального и перорального низкодози-рованных комбинированных гормональных контрацептивов (КК), содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, при ПМС практически одинакова.

2. Комбинированные гормональные контрацептивы, не зависимо от способа их введения, рекомендованы в качестве терапии обменно-эндокринной и смешанной форм ПМС. Препаратом первого выбора при обменно-эндокринной, вегето-сосудистой и смешанной формах ПМС может служить интравагинальный контрацептив.

3. Применение низкодозированных комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, у женщин с ПМС, не вызывает клинически значимые изменения системы гемостаза.

4. Пероральное использование КК с прогестагенами III поколения в сочетании с дозой этинилэстрадиола 20 мкг обладает большим тромбофиличе-ским влиянием, что проявляется в увеличении активности фактора VIII, угнетении активности антитромбина, тенденции к снижению индекса АПС-резистентности и замедлении фибринолиза в пределах физиологических колебаний.

5. Частота встречаемости гипергомоцистеинемии у женщин с ПМС достоверно выше по сравнению с практически здоровыми женщинами и составляет 15 %. Низкодозированные комбинированные гормональные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол и дезогестрел не вызывают статистически значимые изменения уровня гомоцистеина. В то же время при пероральном использовании КК, в отличие от влагалищного пути введения контрацептивных стероидов, отмечается тенденция к нарастанию уровня гомоцистеина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комбинированные низкодозированные гормональные контрацептивы, с про-гестинами III поколения, как пероральные, так и интравагинальные можно использовать в качестве терапии предменструального синдрома у пациенток в возрасте до 40 лет.

2. Препаратом выбора при обменно-эндокринной, вегето-сосудистой и смешанной формах ПМС может быть рекомендован комбинированный гормональный интравагинальный контрацептив учитывая, преимущества влагалищного пути введения, наименьшую (15 мкг) суточную гормональную нагрузку и достаточно высокую неконтрацептивную лечебную эффективность его при данной патологии, сравнимую с монофазными КОК.

3. Пациенткам, имеющим в анамнезе самопроизвольные выкидыши, отягощенный тромбозами семейный или личный анамнез, до начала и через шесть месяцев использования комбинированных гормональных контрацептивов для минимизации риска протромботического действия указанных препаратов мы рекомендуем определять: индекс АПТВ, концентрацию фибриногена, активность фактора VIII, уровень антитромбина, Хагеман-зависимый лизис эугло-булиновой фракции плазмы, индекс АРС - резистентности, внутрисосуди-стую активацию тромбоцитов (ВАТ).

4. Учитывая достаточно высокую частоту встречаемости гипергомоцистеине-мии в популяции в целом и в частности у женщин с симптомами ПМС, неI возможность внедрения в широкую клиническую практику определения уровня гомоцистеина как скринингового теста перед назначением комбинированных гормональных контрацептивов, а так же нарастание уровня гомоцистеина на фоне использования КОК с прогестинами III поколения мы рел комендуем назначение профилактических курсов витаминотерапии: фолие-вой кислотой, в сочетании с витаминами В6 и В[2 при приеме контрацептивных стероидов.