Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Предменструальный синдром: биологические и психосоциальные предикторы патогенеза, клиника, обоснование комплексной терапи



4846338

АГАНЕЗОВА Наталия Владимировна

ПРЕДМЕНСТРУАЛЬНЫЙ СИНДРОМ: биологические и психосоциальные предикторы патогенеза, клиника, обоснование комплексной терапии

14.01.01 - акушерство и гинекология 19.00.04 - медицинская психология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 2 МАЙ 2011

Санкт-Петербург - 2011

4846338

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта Северо-Западного отделения РАМН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Тарасова Марина Анатольевна Вассерман Людвиг Иосифович

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Репина Маргарита Александровна Берлев Игорь Викторович Александров Артур Александрович

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита состоится « Т » 2011 г. в // часов на заседании диссер-

тационного совета Д 001.021.01 при Учреждении РАМН Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им.Д.О. Отта СЗО РАМН. Автореферат разослан « ¿и »

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Кузьминых Татьяна Ульяновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Предменструальный синдром (ПМС) характеризуется физическими и психоэмоциональными проявлениями, которые нарушают соматическое и психическое состояние больных, могут приводить к снижению их работоспособности, отражаются на всей сфере коммуникативных отношений в профессиональной и личной жизни и тем самым создают условия для нервно-психической дезадаптации женщин. Распространенность ПМС высокая: заболевание отмечается у 20-80% женщин репродуктивного возраста (Сметник В.П., Туми-лович Л.Г., 2003; Tatarchuk T.F. et al„ 2000; Houston A.M. et al., 2006), у 5-10% пациенток - в тяжелой форме (Domoney C.L. et al., 2003; Steiner M. et al., 2003).

Патогенез ПМС отличается гетерогенностью и взаимообуславливающим влиянием различных факторов. Сведения об эндокринных показателях, отражающих особенности функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы при предменструальном синдроме, противоречивы. В работах, посвященных изучению роли половых стероидов при ПМС, получены данные о недостаточности желтого тела и связанной с этим относительной гиперэстрогении при ПМС (Bäckström Т. et al., 2003), хотя другие авторы не подтверждают этих результатов, определяя нормальную (Ford О. et al., 2006) или даже повышенную функциональную активность желтого тела (Тарасова М.А. и др., 2007). Неоднозначны данные об уровне пролактина в крови при ПМС: имеются указания как о его повышении (Halbereich V. et al., 1976; Манухин И.Б. и др., 2001), так и об отсутствии такового (Лекарева Т.М., 2007).

При исследовании роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе предменструального синдрома получены разноплановые результаты: ряд авторов обнаружили увеличение содержания в крови альдостерона (Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., 2005) и ренина (Rosenfeld К. et al., 2008) во вторую фазу менструального цикла при ПМС, другие - не отмечают таких изменений функции РААС (Davidson B.J. et al., 1988).

Оценка обмена нейротрансмитгеров при ПМС - одно из направлений изучения патогенеза синдрома, итоги которого весьма разноречивы, особенно в отношении серотонина: опубликованы данные как о снижении серотонина в крови при появлении симптомов ПМС (Rapkin A.J., 1992), так и о повышении его уровня в

крови и суточном количестве мочи (Кулаков В.И., Серов В.Н., 2006; Шабалина А.Ю., 2009; Barton D.A. et al., 2008).

Учитывая неоднозначные и даже взаимопротивоположные результаты отдельных исследований звеньев патогенеза ПМС, необходимо комплексное изучение нейроэндокринных факторов, уточнение их роли в патогенезе предменструального синдрома.

В современной клинической медицине актуальным направлением исследований является определение значимых функциональных вариантов генов при различных заболеваниях. Подобные работы в зарубежной литературе в отношении предменструального синдрома единичны (Magnay J.L. et al, 2006; Huo L. et al., 2007; Gingnell M. et al., 2010), в отечественной литературе - не представлены. Генетические исследования необходимы для более глубокого понимания биологических предпосылок и генетически детерминированных механизмов развития предменструального синдрома, влияния наследственных факторов на симптоматику заболевания и, возможно, выбор терапии. В литературе не представлены комплексные исследования генетических и нейроэндокринных факторов в развитии ПМС.

В симптомокомплексе ПМС существенное место занимают проявления пограничного спектра нервно-психической патологии, среди которых преобладают эмоционально-личностные нарушения (Карвасарский Б.Д., 1982; Вассерман Л.И. и др., 2008). Изучение эмоционально-аффективных проявлений и личностно-типологических характеристик женщин с предменструальным синдромом, определение роли психосоциальных факторов, выявление факторов риска нервно-психической дезадаптации женщин с ПМС существенно и для оценки премор-бидного фона, и для понимания влияния хронического дистресса и устойчивости личности к нему.

С одной стороны, эмоционально-аффективные расстройства являются внешними проявлениями субъективного реагирования женщин, страдающих ПМС, на гормональные изменения, происходящие в организме в предменструальный период, фрустрирующие и дезадаптирующие их в реальной жизни (Henrick V. et al., 1998; Sugawara M. et al., 1997; Марторано Дж. и др., 1998; Серов В.Н. и др., 2008). С другой стороны, они провоцируют и способствуют усилению соматиче-

ских проявлений, что, в свою очередь, сопровождается нарастанием эмоциональной напряженности и личностного дискомфорта, препятствующих полноценной самореализации женщин. Сложные и неоднозначные по интерпретации причинно-следственных связей зависимости нарушений при ПМС определяют методологию изучения психосоматических и соматопсихических соотношений при этом заболевании. Данный подход отвечает современному биопсихосоциальному пониманию соматического и психического здоровья, адаптационной концепции ПМС (Campagne D.M., Campagne G., 2007), отражает мультифакториальный характер этиопа-тогенеза заболевания (Татарчук Т.Ф. и др., 2003; Линде В.А., Татарова H.A., 2005; Doyle С. et al., 2007), подчеркивает междисциплинарность проблемы, позволяет обосновать необходимость сочетания медикаментозной и психокоррекционной терапии предменструального синдрома.

Основные направления фармакологического лечения ПМС - применение эс-троген-гестагенных средств (Backstrom T. et al., 1992; Coffee A.L. et al., 2006; Тарасова M.A. и др., 2007), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (Halbreich U. et al., 2006; Barton D.A. et al., 2008), препаратов с антиальдостероно-вым действием, агонистов дофамина (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2003) - требуют дальнейшего изучения с целью разработки рекомендаций по дифференцированному применению данных медикаментозных средств при различных клинических проявлениях ПМС.

Существенная распространенность ПМС, отсутствие единых взглядов на многокомпонентный патогенез предменструального синдрома, разночтения в оценке эффективности различных методов его лечения определяют необходимость дальнейшего изучения факторов риска и механизмов развития заболевания, критериев выбора оптимальной терапии. Влияние проявлений предменструального синдрома на соматический статус и психическую сферу женщин, риск их нервно-психической дезадаптации подчеркивают актуальность изучения ПМС в медицинском и социальном аспектах.

Цель исследования: изучить биологические и психосоциальные предикторы, включая роль гормональных факторов и нейротрансмитгеров, в патогенезе предменструального синдрома; разработать критерии выбора медикаментозной терапии при различных клинических формах заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить частоту и степень выраженности клинических проявлений предменструального синдрома у женщин репродуктивного возраста, особенности их психосоциальных характеристик.

2. Изучить функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и полиморфизм генов рецепторов прогестерона PROGINS и эстрогенов ER-1 у женщин с предменструальным синдромом.

3. Изучить активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента АСЕ у женщин с предменструальным синдромом.

4. Определить содержание нейротрансмиттеров (катехоламинов, серотони-на) и их метаболитов в моче и исследовать полиморфизм генов транспортеров се-ротонина 5-НТТк дофамина DAT-1 у женщин с предменструальным синдромом.

5. Определить уровневые и содержательные характеристики эмоционально-аффективных проявлений у женщин с предменструальным синдромом.

6. Изучить особенности личностно-типологических характеристик и реакций (отношений) личности пациенток на проявления предменструального синдрома как предикторов психосоциальной дезадаптации при данном заболевании.

7. Проанализировать типологию и степень выраженности механизмов психологической защиты в общей структуре адаптации к проявлениям предменструального синдрома.

8. Провести анализ взаимосвязей между полиморфизмом генов рецепторов прогестерона PROGINS и эстрогенов ER-1, гена ангиотензин-превращающего фермента АСЕ, генов транспортеров серотонина 5-НТТ и дофамина DAT-1 и эмоционально-личностными характеристиками женщин с предменструальным синдромом.

9. Изучить эффективность медикаментозной терапии эстроген-гестагенными препаратами при различных клинических формах предменструального синдрома.

10. Исследовать динамику основных показателей тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза, естественных антикоагулянтов и системы фибринолиза, а также уровня гомоцистеина в крови у женщин с предменструальным синдромом при лечении эстроген-гестагенными средствами.

11. Изучить эффективность негормональной медикаментозной терапии (селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, агонистами дофамина, препаратами с антиальдостероновым действием) при различных клинических формах предменструального синдрома.

Научная новизна и теоретическая значимость

На основании многокомпонентного анализа уточнен относительный вклад различных гормональных показателей, характеризующих функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также нейротрансмиттеров, в патогенез ПМС. Впервые изучено значение полиморфизма генов РИОаМ5, ЕЯ-!, АСЕ, 5-ИТТ, ОАТ-1 как генетических предикторов развития ПМС. Впервые показано сочетанное значение генетических и эндокринных факторов в развитии предменструальаного синдрома.

Показана взаимосвязь различных генотипов генов РЯОСШБ, ЕЯ-1, АСЕ, 5-НТТ, ОАТ-1 с клиническими проявлениями ПМС и оценена прогностическая значимость генетических факторов как предикторов психической дезадаптации при ПМС.

Впервые при многомерном психосоциальном исследовании проведен анализ эмоционально-аффективных проявлений и личностно-типологических характеристик женщин с ПМС. Оценена значимость клинических характеристик заболевания и психосоциальных факторов как предпосылок психической дезадаптации при ПМС.

Впервые представлен многокомпонентный анализ факторов риска возникновения ПМС и результатов клинического и психологического обследования женщин с ПМС, и показано, что патогенез предменструального синдрома следует рассматривать на основе биопсихосоциального подхода с учетом соотношений кли-нико-биологических, генетических и психосоматических факторов.

Оценена терапевтическая эффективность эстроген-гестагенных препаратов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, агонистов дофамина, препаратов с антиальдостероновым действием при различных клинических формах ПМС.

Впервые проведена сравнительная оценка динамики показателей коагуля-ционного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, естественных антикоагу-

лянтов и фибринолиза, а также уровня гомоцистеина в крови у женщин с ПМС на фоне терапии монофазными эстроген-гестагенными препаратами при интраваги-нальном и пероральном введении.

Практическая значимость

Разработаны рекомендации по применению в терапии предменстуралыюго синдрома эстроген-гестагенных препаратов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, агонистов дофамина, препаратов с антиальдостероновым действием с учетом особенностей клинических проявлений синдрома.

Разработана методика оценки пациенток перед применением эстроген-гестагенных препаратов с учетом медицинских критериев приемлемости ВОЗ (2004,2009) с целью повышения безопасности данного варианта терапии ПМС.

Показано, что применение низкодозированных монофазных комбинированных препаратов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, у женщин с ПМС вызывает изменения в системе гемостаза в пределах физиологических колебаний. Установлено, что у 15% женщин с ПМС имеет место гипергомоцистеинемия. В связи с тем, что влагалищное, по сравнению с пероральным, применение эстроген-гестагенных средств обладает наименьшим влиянием на систему гемостаза и не приводит к увеличению гомоцистеина в крови, влагалищный комбинированный препарат имеет приоритет для лечения отечной и легкой цефалгической форм предменструального синдрома.

Выявлены ассоциации генотипов генов транспортеров серотонина 5-НТТ и дофамина БАТ-1, гена рецептора эстрогенов ЕЯ-1, гена ангиотензин-превращающего фермента АСЕ с соматическими и психологическими проявлениями ПМС, учет которых предоставляет дополнительные возможности для индивидуализации медикаментозной терапии ПМС, в том числе при лечении эстроген-гестагенными препаратами (доза этинилэстрадиола, вариант гестагена).

Обоснована необходимость применения методик психологической диагностики у пациенток с ПМС независимо от клинической формы синдрома при различной степени его тяжести. Разработаны показания к психокоррекционным методам лечения пациенток с ПМС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Патогенез предменструального синдрома характеризуется гетерогенностью. Наиболее значимыми его звеньями являются усиление функциональной активности желтого тела в лютеиновую фазу менструального цикла (повышение эс-троген-прогестеронового соотношения без снижения уровня прогестерона в крови) и усиление активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Реализация патогенетически значимых гормональных факторов связана с наследственными факторами, среди которых существенное значение имеет наличие «функционально активных» /,-аллеля гена рецептора прогестерона РКОСШЯ и О-аллсля гена ан-гиотензин-превращающего фермента АСЕ.

2. Генетические факторы (полиморфизм генов рецепторов прогестерона и эстрогенов (РЯСЮт, ЕК-1), ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (АСЕ) и транспортеров нейротрансмиттеров (5-НТТОАТ-1)) являются предикторами развития предменструального синдрома и ассоциированы с рядом его клинических симптомов, а также опосредованно определяют ряд эмоционально-личностных характеристик женщин с данным заболеванием.

3. В психической сфере предменструальный синдром по данным клинико-психологического и экспериментально-психологического исследования проявляется преимущественно эмоционально-аффективными расстройствами различной степени выраженности. Структура этих расстройств обусловлена не только системой личностного реагирования на клинические проявления заболевания, но и лич-ностно-типологическими (генотипическими) характеристиками женщин с предменструальным синдромом. Нарастание тяжести заболевания приводит к увеличению риска психической дезадаптации в форме соматоформных расстройств в психической сфере.

4. Психосоциальные факторы (особенности профессиональной деятельности, связанные с повышенной психоэмоциональной и физической нагрузкой, неудовлетворенность семейным статусом) являются предикторами развития предменструального синдрома, способствуют усилению эмоционально-аффективных проявлений и являются детерминантами риска психической дезадаптации при данном заболевании, что позволяет говорить о биопсихосоциальной обусловленности предменструального синдрома.

5. Эффективность различных вариантов медикаментозной терапии предменструального синдрома зависит от особенностей и выраженности его клинической симптоматики с учетом ведущих звеньев патогенеза заболевания. Применение методик психологической диагностики у пациенток с ПМС позволяет определить необходимость и направленность психокоррекционной терапии в комплексном лечении заболевания.

Апробация и внедрение результатов исследования в практику

Материалы диссертации представлены на международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» (Москва, 2006), на XXI конгрессе международного общества по тромбозам и гемостазу (Женева, 2007), на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы в клинической практике: факторы риска, диагностика, терапия» (Санкт-Петербург, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Патология шейки матки и генитальные инфекции: от теории к практике» (Москва, 2007), на IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007), на Российской научно-практической конференции «Новые технологии в репродуктивной медицине» (Новосибирск, 2007), на 8-ом Национальном съезде акушеров-гинекологов и неонатологов Республики Беларусь (Витебск, 2007), на юбилейной научной сессии «Психоневрология в современном мире» (Санкт-Петербург, 2007), на Российском конгрессе «От проблем гинекологической эндокринологии к тендерным различиям старения» (Москва, 2008), на 2-ом междисциплинарном конгрессе с международным участием «Человек, алкоголь, курение и пищевые аддикции» (соматические и наркопсихиатрические аспекты) (Санкт-Петербург, 2008), на VIII и IX конференциях «Актуальные аспекты психосоматики в общемедицинской практике» (Санкт-Петербург, 2008, 2009), на областной научно-практической конференции «Актуальные проблемы охраны репродуктивного здоровья женщины» (Уфа, 2009), на IV Региональной научно-практической конференции в Сибирском федеральном округе в рамках национального проекта «Здоровье» (Новосибирск, 2010), на VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика» (Москва, 2010).

Разработанные методы обследования и оценки пациенток с ПМС, критерии выбора и схемы медикаментозной терапии заболевания внедрены в работу жен-

ских консультаций № 32, № 8, № 5 Санкт-Петербурга, поликлинического отделения НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН, используются при оказании амбулаторно-консультативной помощи в лаборатории свертывания крови ФГУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» Федерального медико-биологического агентства России; внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии, кафедры клинической и лабораторной диагностики с курсом молекулярной медицины (для студентов VI курса и врачей последипломного обучения) Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, в учебный процесс в рамках курса «Клиническая ге-мостазиология» факультета последипломного образования СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова, кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, кафедры репродуктивного здоровья женщины ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава), кафедры медицинской психологии и психофизиологии Санкт-Петербургского государственного университета.

По теме диссертации опубликовано 2 главы в монографии, 34 научные работы (из них 13 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ, 1 - в иностранном журнале), 3 учебных пособия, 2 методических рекомендаций.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 389 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (466 источников: 132 отечественных, 334 иностранных), приложений; иллюстрирована 173 таблицами, 32 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование выполнено на клинических базах женских консультаций № 32, № 8, № 5 Санкт-Петербурга при консультативно-методической помощи сотрудников лаборатории клинической психологии СПб НИПНИ им. В.М.Бехтерева

(руководитель лаборатории - проф. Вассерман Л.И.), в лаборатории медцентра «ОЛМЕД», в лаборатории эндокринологии НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН, в лаборатории свертывания крови ФГУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» Федерального медико-биологического агентства России (зав. лаборатории - проф. Папаян Г.П.), в научно-методическом центре по молекулярной медицине МЗ РФ на базе СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (консультант - проф. Чухловин А.Б.). В исследование включена 581 женщина: 422 - с предменструальным синдромом (ПМС) (основная группа), 159 - без ПМС (контрольная группа). Критерии включения: возраст 18-40 лет, регулярный менструальный цикл (м.ц.); наличие симптомов ПМС (для основной группы). Критерии исключения: индекс массы тела > 30кг/м2; сахарный диабет; артериальная гипер-тензия (АД >140/90 мм.рт.ст.); тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, печени, почек; гормонпродуцирующие опухоли; кровотечение из половых путей неясной этиологии; злокачественные новообразования в настоящее время или в анамнезе; органическая патология ЦНС; психические заболевания, прием психотропных препаратов; прием диуретиков в настоящее время; использование гормональной терапии в течение последних 3-х месяцев до включения в исследование; предменструальное дисфорическое расстройство.

Гормональное лечение ПМС (монофазные эстроген-гестагенные препараты (ЭГП) в обычном режиме в течение 12 месяцев) получала 181 женщина. Из них: 72 пациентки использовали влагалищный ЭГП «15 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) + 120 мкг этоногестрела (ЭТ)»; 58 женщин - пероральный ЭГП «20 мкг ЭЭ + 150 мкг дезогестрела (ДЗГ)»; 31 женщина - пероральный ЭГП «30 мкг ЭЭ + 3000 мкг дрос-пиренона (ДРП)»; 20 пациенток - пероральный ЭГП «20 мкг ЭЭ + 3000 мкг ДРП».

Негормональное медикаментозное лечение ПМС в течение 6 месяцев получали 60 женщин. Из них: 20 пациенток использовали селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) - сертралин по 50 мг/день непрерывно; 20 женщин - агонисты дофамина: бромокриптин по 1,25 мг 2 раза/день во 2-й фазе м.ц.; 20 женщин - спиронолактон по 25-50 мг 2-3 раза/день во 2-й фазе м.ц. (75150 мг/день).

Клинико-апамнестические данные вносили в специально разработанные карты-анкеты. Заполняли шкалу симптомов ПМС (на основе самонаблюдения предменструальных симптомов в течение 2-х циклов), определяли форму синдро-

ма (нервно-психическая, цефалгическая, отечная, трофическая (атипическая), смешанная) и степень его тяжести (по сумме баллов (0-3 балла за симптом)): 4-21 - легкая, 22-51 - средняя, 52 и более - тяжелая). При существенном снижении работоспособности (субъективные ощущения) ПМС расценивали как тяжелый. Уточняли психосоциальные аспекты жизни, клинико-психологические проявления ПМС (клинико-психологический метод).

Проводили общее физикальное, рутинное гинекологическое обследование. До начала терапии ЭГП (п=181) женщинам выполняли Pap-тест, расширенную кольпоскопию по обычной методике. При лечении ПМС влагалищным ЭГП Рар-тест, оценку отделяемого из влагалища на микробиоценоз выполняли исходно, через 3, 6,12 месяцев, кольпоскопию - исходно, через 6, 12 месяцев. Проводили УЗИ органов малого таза (21-23 д.м.ц.); при лечении ЭГП - исходно, через 6, 12 месяцев. Методом прямого фотометрирования (реактивы фирмы «BioSystems») оценивали стандартные показатели биохимического и липидного профилей крови; при лечении ЭГП - исходно, через 3,6, 12 месяцев.

Оценивали гормональные показатели в венозной крови: методом иммуно-ферментного анализа - содержание ФСГ, ЛГ (2-3 д.м.ц.); пролактина, дигидро-эпиандростерона-сульфата (ДЭА-С) (5-7 д.м.ц.); прогестерона (Р), пролактина (2123 д.м.ц.); ТТГ, свободной фракции тироксина (Т4-своб.), а/т к ТГ и а/т к ТПО (любой д.м.ц.) (реактивы «Алкор Био» (Россия)); уровень свободного тестостерона (Тест.-своб.), 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) (5-7 д.м.ц.) (реактивы «DRG Diagnostics» (Германия)); уровень эстрадиола (Е2) (5-7, 21-23 д.м.ц.) (реактивы «ВСМ-diagnostics» (США)); радиоиммунологическим методом - концентрацию альдостерона и ренина (сидя) (5-7, 24-26 д.м.ц.) (стандартные наборы фирмы «Immunotech», Чехия).

Исследовали показатели суточной экскреции с мочой (консервант НС1) ней-ротрансмиттеров и их метаболитов: методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (микроколоночный жидкостной хроматограф «Мили-хром 5-8», Россия) - дофамина, норадреналина, адреналина, ванилилминдаль-ной кислоты (ВМК) (5-7, 24-26 д.м.ц.); методом ВЭЖХ (микроколоночный жидкостной хроматограф ХЖ-1311, Россия) - тирозина (Туг), триптофана (TRP), 5-гидрокситриптофана (5-OH-TRP), серотонина, гомованилиновой кислоты (HVA), 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в те же д.м.ц.

Гемостазиологическое обследование: оценивали коагуляционные тесты -активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновый тест, тромбиновое время, концентрацию фибриногена, активность фактора VIII, время лизиса эуглобулиновой фракции плазмы (реактивы фирмы Instrumentation Laboratory Company-Lexington, USA); активность антитромбина - хромогенным методом (те же реактивы); резистентность к активированному протеину С (АРС-резистентность) (клоттинговый набор реактивов Dade Behring, Germany, автоматический коагулометр ACL 200, Instrumentation Laboratory Company-Lexington, USA). Визуальным методом A.C. Шитиковой под фазово-контрастным микроскопом оценивали показатели внутрисосудистой активации тромбоцитов. Методом жидкостной хроматографии под высоким давлением (хроматограф Gilson, спектрофотометр Merck-Hitachi) по модифицированной методике Fiskerstrand Y. определяли уровень гомоцистеина в плазме. Указанные показатели при лечении ЭГП (ЭЭ + ДЗГ) оценивали исходно, через 3, 6,12 месяцев.

Молекулярно-биологическое исследование (п=333: 233 - с ПМС, 100 - без ПМС): делеционно-инсерционные аллели генов транспортера серотонина 5-НТТ, ангиотезин-превращающего фермента АСЕ, рецептора прогестерона PROGINS (PR), генные варианты генов рецептора эстрогенов ER-1, транспортера дофамина DAT-1 оценивали методом ПЦР. Геномную ДНК выделяли из лейкоцитов крови пациенток и доноров (набор «ДНК-Сорб» (Литех, Москва)). Для изучения полиморфизма генов АСЕ (D/T), PR (S/L), 5-НТТ (S/L) использовали описанные ДНК-зонды (Donaldson C.J. et al., 2002; Eddahibi S. et al., 2001; Masahiro S. et al., 2003); ER-1 (594A/G), DAT-1(9R/WR) - оригинальные ДНК-зонды. Праймеры конструировали с помощью программы Primer Express (Applied Biosystems, США). Продукты ПЦР визуализировали путем электрофореза в 1,5%-ом агарозном геле, окрашенном бромистым этидием.

Для экспериментально-психологического обследования (ЭПО) (п=175: 128 -с ПМС, 47 - без ПМС) применяли методики психологической диагностики, разработанные и адаптированные в СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева: симптоматический опросник невротических расстройств (ОНР-Си) (компьютерный вариант) (Вассерман Л.И., Щелкова О.Ю., 2003); шкалу для психологической экспресс-диагностики уровня невротизации (УН) (Иовлев Б.В., Карпова Э.Б., Вукс Я.А., 2003); шкалу уровня невротической астении (УНА) (Вассерман Л.И., Вукс Я.А.,

Иовлев Б.В. и др., 1999); интегративный тест тревожности (ИТТ) (Бизюк А.П., Вассерман Л.И., Иовлев Б.В., 2001); опросник для определения невротических черт личности (НЧЛ) (Иовлев Б.В., Щелкова О.Ю., Червинская К.Р., 2003); методику для психологической диагностики типов отношения к болезни (ТОБОЛ) (Вассерман Л.И., Иовлев Б.В. и др., 2005); методику для диагностики механизмов психологической защиты (ИЖС) (Вассерман Л.И., Ерышев О.Ф. и др., 1999).

Математическую обработку данных проводили с помощью программ для компьютерной статобработки (Microsoft Excel 2000; SPSS 15) с использованием методов параметрической и непараметрической статистики, многомерных методов статобработки. Различия считали статистически достоверными при р<0,05.

Результаты исследования Результаты анализа клинико-анамнестических и лабораторных показателей, психосоциальных факторов у обследованных женщин

Возраст женщин составлял 29,0±0,3 лет в основной и 27,9±0,6 лет в контрольной группах: от 18 до 29 лет - 63,5% и 64,2% соответственно, от 30 до 40 лет - 36,5% и 35,8%. Возраст начала ПМС был 21,3±0,3 год; длительность синдрома -7,6±0,3 лет. Наиболее часто отмечались следующие клинические проявления ПМС: нагрубание молочных желез (83%), раздражительность (эмоциональная лабильность) (83%), боли в животе (73%), астенические жалобы (62%), изменение (чаще повышение) аппетита (62%), агрессивность (59%), увеличение массы тела перед менструациями (57%), акне (55%). Редкими симптомами ПМС были кожный зуд - 7,3%, сыпь - 3,1%.

В основной группе женщин (п=422) были диагностированы следующие клинические формы ПМС: отечная - 40,0% (169), нервно-психическая - 24,2% (102), смешанная - 28,2% (119), цефалгическая - 7,1% (30), трофическая (атипическая) -0,5% (2). У 61,1% (258) пациенток была легкая степень тяжести ПМС, у 29,2% (123) - средняя, у 9,7% (41) - тяжелая степень заболевания (кроме предменструального дисфорического расстройства).

Пациентки с ПМС чаще отмечали в анамнезе дисменорею (24,9% и 8,2%; р<0,001); осложненные роды (от числа женщин, имевших роды в анамнезе: 213 и 88 женщин в основной и контрольной группах) - кесарево сечение (40,4% и

13,6%; р<0,001), ручное обследование полости матки (7,5% и 0%; р<0,05). Указанные характеристики (дискриминантный анализ) значимы как стрессорные факторы риска развития ПМС. Число родов в анамнезе отрицательно коррелировало (коэффициент Spearman 0,33<R<0,66; р<0,05) с наличием/отсутствием ПМС: чем больше в анамнезе беременностей, закончившихся родами, тем меньше менструальных циклов, и тем меньше вероятность развития такого циклического синдрома, как ПМС.

Женщины основной группы, по сравнению с контрольной, отмечали большую частоту ПМС у матери (58,9% и 17,5%; р<0,001) (от числа женщин, указавших на наличие или отсутствие у родственников изучаемых заболеваний), а также у тети по материнской и по отцовской линиям, у родной сестры; большую частоту гипертонической болезни (ГБ) у матери (45,7% и 20,2%; р<0,01), а также у тети по материнской и по отцовской линиям, у дяди по отцовской линии; большую частоту мигреней у матери (45,7% и 20,2%; р<0,001) и у отца (14,5% и 1,1%; р<0,01), а также у тети по материнской линии, у родных брата и сестры. По результатам многомерного анализа выявлено, что наличие ГБ у родителей, мигрени и ПМС у матери являются факторами, значимыми для развития ПМС. Эти данные являются основанием для изучения возможных генетических предикторов ПМС - функциональных вариантов конкретных генов, контролирующих процессы вазоконст-рикции.

ИМТ (22,3±0,7 и 21,3±0,2 кг/м2 соответственно), показатели АД, УЗИ малого таза, биохимический и липидный спектры крови, уровни в крови ТТГ (1,6±0,1 и 1,6±0,2 мМЕ/мл), Т4-своб. (14,8±0,4 и 13,9±0,3 пмоль/л), а/т к ТГ (5,4±1,5 и 0,6±0,2 Ед/л) и а/т ТПО (4,4±1,3 и 3,1±1,1 Ед/л) были в пределах нормы, не различались в основной и контрольной группах, при различных формах и степени тяжести ПМС.

Анализ психосоциальных характеристик показал, что в основной группе (п=422), по сравнению с контрольной (п=159), у большего числа женщин было высшее образование (50,2% и 37,7%; р<0,001), имели место особенности профессиональной деятельности: выраженное эмоциональное напряжение (60,7% и 37,7%; р<0,001), принятие ответственных решений (41,9% и 28,9%; р<0,01), многочасовая работа с компьютером (28,9% и 19,5%; р<0,05), избыточное физическое напряжение (25,6% и 13,2%; р<0,01), ненормированный рабочий день (40,5% и

24,5%; р<0,01); существенное умственное напряжение (57,8% и 48,4% соответственно; р=0,054 (тенденция)). Пациентки с ПМС чаще постоянно пользовались мобильным телефоном (96,2% и 91,8%; р<0,05). В основной группе было больше женщин, проживавших в одиночестве (без собственной семьи, без родителей) (12,1% и 5,0%; р<0,05), и тех, у кого не было постоянного полового партнера (7,8% и 3,8%; р=0,078 (тенденция)). Наиболее значимыми психосоциальными предикторами развития ПМС (результаты многомерного статистического анализа) являлись наличие эмоционального и физического напряжения на работе, многочасовая работа с компьютером, постоянное пользование мобильным телефоном, ненормированный рабочий день, фрустрирующий вариант сексуальной жизни, проживание в одиночестве. Данные психосоциальные характеристики можно рассматривать как факторы хронического стресса, астенизирующие организм, затрудняющие адаптацию к интенсивным профессиональным нагрузкам и социальным проблемам, а также к проявлениям ПМС.

Результаты исследования функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и ренин-ангиотензин-альдостероиовой систем, содержания нейротрансмитте-

ров и полиморфизма генов PROGINS (PR), ER-1, ACE, 5-HTT, DAT-1

Содержание в крови гонадотропинов, пролактина и половых стероидов, в том числе уровни прогестерона, были в пределах нормы, не отличались в основной и контрольной группах (табл. 1).

Значение соотношения Е2/Р на 21-23 д.м.ц. было выше у женщин с ПМС по сравнению с контрольной группой (0,016±0,001 и 0,013±0,001; р<0,05). Результаты объединяют точки зрения исследователей о наличии при ПМС относительной гиперэстрогении во 2-ю фазу м.ц. (Israel S.L., 1938; Johnson S.R., 2004; Bäckström Т, et al., 2003) и об отсутствии недостаточности функции желтого тела (Ford О. et al., 2006). Различий в уровнях в крови гонадотропинов, пролактина, половых стероидов при разных формах, степенях тяжести ПМС не выявлено.

Распределение генотипов генов PROGINS и ER-1 в основной (п=233) и контрольной группах (п=100) женщин было сходным: 1) PROGINS: S/S - 125 (53,6%) и 53 (53,0%); L/L - 20 (8,6%) и 16 (16,0%); S/L - 88 (37,8%) и 31 (31,0%) пациенток соответственно; 2) ER-1: А/А - 4 (1,7%) и 0 (0%); G/G - 144 (61,8%) и 64 (64,0%);

АЮ - 85 (36,5%) и 36 (36,0%) женщин с ПМС и без ПМС соответственно. Полученные результаты свидетельствует об отсутствии роли генотипов генов РКОСШЯ и ЕЯ-1 как автономных предикторов развития ПМС.

Таблица 1

Содержание гонадотропинов, половых стероидных гормонов и пролактина в крови _у женщин основной и контрольной групп__

■—___________ Группы Показатель (М±ш) —-------- Основная группа (ПМС) Контрольная группа (без ПМС) Норма

ФСГ 2-3 д.м.ц., мМЕ/л 7,5±0,2 7,4±0,3 1,8-11,3

ЛГ 2-3 д.м.ц., мМЕ/л 4,5±0,3 4,2±0,2 1,1-8,7

Эстрадиол 5-7 д.м.ц., пмоль/л 215,7±13,3 248,7±18,1 110-440

Эстрадиол 21-23д.м.ц., пмоль/л 583,4±21,3 534,7±18,3 257-917

Пролактин5-7 д.м.ц., мМЕ/л 285,4±15,2 272,4±21,7 67-720

Пролактин 21-23д.м.ц., мМЕ/л 328,4±14,9 338,47±17,9 67-720

Прогестерон 21 -23д.м.ц.,нмоль/л 44,3±1,9 47,4±2,0 10-89

Б2/Р (лютеиновая фаза) 0,016±0,001* 0,013±0,001 -

Тест.-своб.5-7д.м.ц., пмоль/л 4,2±0,8 3,6±0,6 0-15

ДЭА-С 5-7 д.м.ц., мкмоль/л 5,1 ±0,4 5,7±0,6 0,8-10,1

17-ОНП 5-7 д.м.ц., нмоль/л 2,4±0,2 2,6±0,3 0,3-4,9

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с показателями контрольной группы

При дискриминантном анализе выявлено, что наиболее значимы для развития ПМС наличие аллеля Ь гена РЯОСШБ, соотношение Ег/Р и уровень Р в крови во 2-ю фазу м.ц. (т.е. функциональная активность желтого тела яичника): Г = 1,87 + 0,58 РНОвтЯ-Ь + 0,11 Е/Р + 0,05 Р- 3,93 Р1ЮС1№-$- 0,74 ЕЯ1-А (У- принадлежность к группе с наличием или отсутствием ПМС в уравнении). В развитии ПМС играет роль увеличение функциональной активности желтого тела яичника в сочетании с наличием ¿-аллеля гена РЯОСШБ (более интенсивная транскрипция специфического белка-рецептора к прогестерону (Е(1с1аЫЫ 5. е1 а1., 2001)). Наличие более «функционально слабых» 5-аллеля гена РИОаШ и А-аллеля гена ЕЯ-1 (ЕсМаЫЫ Б. й а1., 2001; 8Ьиршк М.А. е1 а1., 1998) может «ослаблять» биологические эффекты половых стероидов и уменьшать риск развития ПМС. Наследственные факторы играют существенную роль.

Значения уровней альдостерона и ренина в крови были в норме у женщин с ПМС и без ПМС (табл. 2). У женщин основной группы во 2-ю, по сравнению с 1-й, фазу м.ц. показатели альдостерона были более высокими (тенденция: 0,05<р<0,1), что свидетельствует об активации РААС в лютеиновую фазу цикла при ПМС.

Более высокие значения показателей содержания альдостерона в крови у женщин с ПМС выявлены при средней/тяжелой, по сравнению с легкой, степени тяжести синдрома (383,5±30,2 и 252,8±38,3 пмоль/л; р=0,012). Уровень альдостерона в крови во 2-ю фазу м.ц. положительно коррелировал с нервно-психическими симптомами ПМС: агрессивностью (11=0,4; р<0,05), нарушениями сна (11=0,4; р<0,01).

Таблица 2

Содержание альдостерона и ренина в крови у женщин основной и контрольной групп

--------------Группы Показатель (М ±шУ ---__ Основная группа (ПМС) Контрольная группа (без ПМС) Норма

Альдостерон 5-7-й д.м.ц., пмоль/л 257,8±29,2 314,6±17,5 190-830

Рении 5-7-й д.м.ц., нг/мл/ч 1,4±0,4 1,3±0,2 0,7-3,3

Альдостерон 24-26-й д.м.ц., пмоль/л 338,4±35,0 442,5±69,4 190-830

Ренин 24-26-й д.м.ц., нг/мл/ч 1,6±0,2 1,8±0,1 0,7-3,3

Различий в распределении генотипов гена АСЕ у женщин с ПМС (п=233) и в контрольной группе (п=100) не выявлено: D/D - 76 (32,6%) и 28 (28,0%), /// -49 (21,0%) и 19 (19,0%), D/I- 108 (46,4%) и 53 (53,0%) женщин соответственно.

По результатам дискриминантного анализа (сочетанная оценка показателей активности РААС и полиморфизма гена АСЕ) выявлено, что в развитии ПМС играют роль повышение ренина в крови во 2-ю фазу м.ц. в сочетании с наличием D-аллеля гена A CE: Y = - 6,097 + 3,045 АСЕ-D + 0,66 ренин (2-я фаза м.ц.). Исходя из анализа коэффициентов дискриминантных переменных, наследственный фактор является существенным. Наличие D-аллеля гена АСЕ (когда синтез ангиотен-зин-превращающего фермента более интенсивен (Sayed-Tabatabaei, 2003)) и увеличение уровня ренина в крови во 2-ю фазу м.ц. определяют повышение активности РААС и, как следствие, повышение уровня альдостерона, показатели которого (по данным сравнительного анализа) значимы для утяжеления проявлений ПМС.

Значения почти всех показателей суточной экскреции нейротрансмиттеров и их метаболитов с мочой в фолликулярную и лютеиновую фазы м.ц. достоверно не различались в группах женщин (табл. 3). Большинство показателей были в пределах нормы.

У женщин с ПМС большинство показателей суточной экскреции с мочой нейротрансмиттеров и их метаболитов в дни проявления симптомов и на 5-7

д.м.ц., а также при разных клинических формах, степенях тяжести ПМС не различались. Среднее значение серотонина в суточном количестве мочи во 2-ю фазу м.ц. у женщин с ПМС превышало норму.

Выявлена положительная корреляционная связь между показателем суточной экскреции с мочой дофамина и степенью тяжести ПМС (11=0,5; р<0,05). Показатели экскреции дофамина с мочой во 2-ю фазу м.ц. положительно коррелировали с симптомами ПМС: с плаксивостью (11=0,7; р<0,01), астенией (11=0,5; р<0,05), кардиапгиями (11=0,5; р<0,05), повышенной чувствительностью к запахам (11=0,5; р<0,05), кожным зудом (11=0,5; р<0,05).

Таблица 3

Показатели суточной экскреции нейротрансмиттеров (катехоламинов, серотонина) и _их метаболитов с мочой у женщин основной и контрольной групп _

---Группы Показатель (M ± m) — Основная группа (ПМС) Контрольная группа (без ПМС) Норма

I уг 5-7 д.м.ц., мг/сутки 21,7±2,2 19,5±1,8 12-55

Дофамин 5-7 д.м.ц., мкг/сугки 210,8±14,8 203,1 ±22,1 65-400

Норадреналин 5-7 д.м.ц., мкг/сутки 23,8±3,4 25,8±3,4 15-80

Адреналин 5-7 д.м.ц., мкг/сутки 7,6±1,1 7,1±1,2 0,0-20

ВМК 5-7 д.м.ц., мкг/ сутки 3,2±0,3 4,1±0,5 1,4-6,5

TRP 5-7 д.м.ц., мг/сутки 11,1±1,2 7,54±0,9 5-39

5-OH-TRP 5-7 д.м.ц., мкг/сутки ],2±0,3*** 0,03±0,1 <0,25

Серотонин 5-7д.м.ц., мг/сутки 0,4±0,1 0,3±0,1 <0,5

HVA 5-7д.м.ц., мг/сутки 2,5±0,3 3,4±0,2 1,4-8,8

5-HIAA 5-7 д.м.ц., мг/сутки 2,9±0,4 2,1 ±0,3 2-7

Серотонин 24-26 д.м.ц., мг/сутки 0,6±0,1 0,4±0,1 <0,5

Примечание: *** - р<0,001 по сравнению с показателями контрольной группы

Различий в распределении генотипов генов транспортеров серотонина и дофамина у женщин с ПМС (п=233) и без ПМС (п=100) не выявлено: 1) 5-НТТ: S/S-54 (23,2%) и 19 (19,0%), L/L - 60 (25,7%) и 26 (26,0%), S IL - 119 (51,1%) и 55 (55,0%); 2) DAT-1: 9R/9R - 15 (6,4%) и 9(9,0%), 10R/10R - 91 (39,1%) и 47 (47,0%), 9R/10R - 127 (54,5%) и 44 (44,0%) женщин соответственно. При многомерном дискриминантом анализе предикторы развития ПМС с точки зрения значимости изученных нейротрансмиттеров и функционального полиморфизма генов 5-НТТ, DAT-1 не выявлены.

Наследственные факторы ассоциированы с клиническими проявлениями ПМС. Генотип S/S гена 5-НТТ чаще наблюдался у женщин с наличием таких симптомов ПМС как головная боль, метеоризм, кожный зуд по сравнению с теми, у

кого данные симптомы отсутствовали: соответственно 32,6% и 17,8% (р=0,004); 31,1% и 18,5% (р=0,014); 50,0% и 19,7% (р=0,001). Генотип 9R/9R гена DAT-I чаще (16,1%) наблюдался у пациенток с большей выраженностью агрессивности, по сравнению с теми, у кого этот симптом отсутствовал (6,4%) (р=0,01); наличие 9Л-аллеля гена DAT-1 - чаще (80,4%) у пациенток с жалобами на нарушение сна при ПМС по сравнению с женщинами, у которых не было этого симптома (54,2%) (р<0,001). Генотип D/D гена АСЕ был чаще (54,2%) у женщин с наличием симптома ПМС "кожный зуд" по сравнению с теми, кто не отмечал данной жалобы (29,4%) (р=0,012). Полученные результаты свидетельствует о значении биологических (генетических) факторов для формирования особенностей клинической симптоматики ПМС.

Результаты экспериментально-психологического обследования и психогенетические соотношения у женщин с предменструальным синдромом

Так как при экспериментально-психологическом обследовании (ЭПО) контрольная группа (п=47) по психосоциальным характеристикам, данным акушер-ско-гинекологического и соматического анамнезов была сходна с основной группой (п=128), различия в результатах ЭПО могли быть соотнесены с наличием/отсутствием ПМС. Все эмоционально-аффективные проявления (ОНР-Си) у женщин с ПМС выражены больше, чем в контрольной группе (табл. 4) (в том числе при разных клинических формах, степени тяжести синдрома).

В многомерной структуре эмоционально-аффективных симптомов у женщин с ПМС наиболее выражены аффективная лабильность, астенические и депрессивные проявления, аффективная напряженность. Существенно выраженная аффективная симптоматика (> 50 баллов по одной из шкал аффективного комплекса ТФ~Д~АН~АЛ) отмечалась у 44% пациенток, а у 27% женщин - сразу по нескольким «аффективным» шкалам. Наибольший удельный вес имеют «фоновые» расстройства: общая эмоциональная неустойчивость, раздражительность, склонность к излишне сильным переживаниям, ощущение внутреннего напряжения, тревога, трудности контроля эмоций.

При средней/тяжелой, по сравнению с легкой, степени тяжести ПМС более выражены (оценки в баллах) соматовегетативные (22,31 ±2,4 и 14,7±1,2; р=0,002) и ипохондрические расстройства (23,7±2,7 и 14,8±1,2; р=0,029); «нарушения соци-

альных контактов» (32,4±4,2 и 23,7±2,0; р=0,037). Большая выраженность проявлений болезни, как более стрессогенный фактор, обуславливает трудность адаптации женщин, усугубление эмоционально-аффективной симптоматики. Из психосоциальных факторов на выраженность пограничных нервно-психических расстройств при ПМС влияют факт работы не по специальности, фрустрирующие варианты семейного статуса (развод, отсутствие семьи), сексуальной жизни (отсутствие, нерегулярная половая жизнь): усиливаются тревожно-фобические, астенические, субдепрессивные проявления, аффективные лабильность и напряженность, расстройства сна.

Таблица 4

Специфика и степень выраженности эмоционально-аффективных проявлений в группе женщине ПМС и в контрольной группе женщин без ПМС_

"---------Группы женщин Шкалы методики: ОНР-Си —----__ ПМС (п=128) без ПМС (п=47)

М±ш (баллы) Ранг М±ш (баллы) Ранг

Тревожно-фобические (ТФ) 21,4±1,5*** 9 10,7±1,5 4

Депрессивные (Д) 32,9±2,5*** 3 12,0±1,7 1

Аффективная напряженность (АН) 29,8±1,8*** 4 9,3±1,5 6

Расстройства сна (РС) 28,3±2,0*** 5 10,9±1,8 3

Аффективная лабильность (АЛ) 40,6±2,3*** 1 11,8±2,1 2

Астенические (А) 39,5±2,3*** 2 10,2±1,6 5

Сексуальные расстройства (СР) 22,3±1,7*** 8 7,8±1,5 7

Дереализационные (Др) 19,8±1,7*** 11 5,9±1,1 9-11

Обсессивные (О) 20,9±1,5*** 10 5,8±1,2 9-11

Нарушения социальных контактов НС) 26,8±2,0*** 6 7,6±1,4 8

Ипохондрические (И) 15,9±1,6*** 13 4,0±1,3 12-13

Ананкастические (Анс) 25,5±1,9*** 7 5,9±1,0 9-11

Соматовегетативные (СВ) 17,4±1,2*** 12 3,8±0,8 12-13

Примечание: *** - р<0,001 по сравнению с показателями у женщин без ПМС

При экспериментально-психологическом обследовании у пациенток с ПМС не определено повышенного уровня невротизации (методика УН). Диагностические коэффициенты УН (в баллах) при нервно-психической (35,8±10,6), отечной (40,8±5,8) и смешанной (35,7±6,6) формах ПМС были сравнимы; при средней/тяжелой степени ПМС - меньше (а уровень невротизации больше), чем при легкой (21,6±7,4 и 47,0±4,4; р<0,05). Диагностические коэффициенты УН (в баллах) были меньше при конфликтных отношениях на работе в сравнении с доброжелательными (8,9±11,3 и 48,1±4,6; р<0,05), при ненормированном рабочем дне в сравнении с нормированным (29,0±5,8 и 46,0±5,3; р<0,05), при семейном статусе

«не замужем», «в разводе» в сравнении с проживанием в браке (35,9±6,4 и 63,7±9,6; р<0,05), при конфликтных отношениях в семье в сравнении с доброжелательными (14,1±14,9 и 44,3±4,2; р<0,05). При том, что у женщин с ПМС выявлены большие, чем без ПМС, аффективные проявления (ОНР-Си), последние, в основном, являются ситуативными, не повышают существенно невротизации, как характеристики устойчивости-неустойчивости к болезни. Усиление выраженности ПМС приводит к более яркой симптоматике в психической сфере. Но если условия жизни, социальный комфорт женщин удовлетворительны, усиление клинических проявлений ПМС может не приводить к повышению невротизации, преодолеваться. Психосоциальные факторы являются детерминантами риска психической дезадаптации при ПМС в форме проявлений пограничных нервно-психических расстройств.

У пациенток с ПМС не определено повышенных значений итоговых шкальных оценок наличия астении (методика УНА) как клинико-психологической характеристики активного эмоционального состояния и уровня общей психической активности. Итоговые шкальные оценки по методике УНА (в баллах) при нервно-психической (45,2±12,1), отечной (62,2±7,2), смешанной (43,2±7,8) формах ПМС были сравнимы; при средней/тяжелой степени ПМС - меньше (а вероятность наличия астении больше), чем при легкой (33,1±8,7 и 62,0±5,5; р<0,05). Итоговые шкальные оценки по методике УНА (в баллах) были меньше при конфликтных отношениях на работе в сравнении с доброжелательными (15,5±12,6 и 61,6±5,7; р<0,05), при наличии эмоционального напряжения на работе в сравнении с его отсутствием (46,9±5,8 и 69,2±8,7; р<0,05). Полученные данные не выделяют пациенток с ПМС из здоровых женщин. Астенические проявления ПМС являются существенными с точки зрения жалоб пациенток, но ситуационно обусловленными.

У женщин с ПМС в целом выявлены достаточно высокие показатели по шкалам ситуативной (СТ) и личностной тревожности (JIT) (методика ИТТ) (табл. 5). При средней/тяжелой, по сравнению с легкой, степени ПМС показатели JIT (в станайнах) по компоненту «эмоциональный дискомфорт» были выше (7,3±0,3 и 6,5±0,2; р=0,036); имели место тенденции по превышению выраженности фобиче-ского компонента JIT (7,1±0,3 и 6,7±0,2; р=0,07) и компонента социальной защиты (7,2±0,3 и 6,6±0,2; р=0,09).

Психосоциальные факторы влияют на выраженность различных показателей ситуативной и личностной тревожности у женщин с ПМС. В структуре ситуативной тревожности у пациенток с ПМС при работе не по специальности и при конфликтных отношениях на работе (в сравнении с доброжелательными) более выражены астенический, фобический и общий компоненты; при последнем обстоятельстве - также повышены показатели по шкалам «тревожной оценки перспективы» и «социальной защиты». При семейном статусе «не замужем», «в разводе» в сравнении с проживавшими в браке у женщин с ПМС выявлены более высокие показатели ситуативной тревожности по компонентам «эмоциональный дискомфорт» и «общий компонент», а также «шкале социальной защиты».

В структуре личностной тревожности у женщин с ПМС диагностированы большие показатели по шкале «эмоциональный дискомфорт» при ненормированном рабочем дне и при фрустрирующих вариантах сексуальной жизни; в последнем случае повышены также показатели астенического и общего компонентов личностной тревожности. При семейном статусе «не замужем», «в разводе» в сравнении с проживавшими в браке выявлены более высокие показатели личностной тревожности по компонентам «эмоциональный дискомфорт», астеническому и общему компонентам тревожности, а также по «шкале социальной защиты».

Таблица 5

Распределение средних баллов по ситуативной и личностной тревожности

между женщинами с различными клиническими формами ПМС_

Ситуативная тревожность

—-^Клиническая форма ПМС / "—оценка (М±ш) -—-(встанайнах) Шкалы Клиническая форма ПМС (п=128)

нервно-психическая (п=20) отечная (п=55) смешанная (п=53)

Эмоциональный дискомфорт (ЭД) 5,2±0,6 4,4±0,3 5,1 ±0,3

Астенический компонент (АК) 4,2±0,6 4,0±0,3 4,7±0,4

Фобический компонент (ФК) 4,5±0,6 4,1±03 5,2±0,4*

Шкала тревожной оценки перспективы ТрОП 5,0±0,4 4,5±0,3 5,21±0,3

Шкала социальной защиты (СЗ) 4,3±0,6 3,7±0,3 5,2±0,3*

Общий компонент (ОбК) 3,8±0,5 3,2±0,3 4,1 ±0,4

Личностная тревожность

Эмоциональный дискомфорт 7,2±0,3 6,5±0,3 6,9±0,3

Астенический компонент 6,4±0,3 6,0±0,3 6,6±0,3

Фобический компонент 7,3±0,3 6,5±0,3 7,1 ±0,3

Шкала тревожной оценки перспективы 6,0±0,3 5,4±0,3 5,8±0,2

Шкала социальной защиты 7,2±0,3 6,5±0,3 7,1 ±0,3

Общий компонент 7,4±0,2 6,6±0,3 7,0±0,2

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с показателями при отечной форме ПМС

В то же время глубинной личностной тревожности у женщин с ПМС не выявлено. Отсутствие личностной тревожности как характеристики типологии личности подтверждается невысокими показателями уровня невротизации пациенток с ПМС. Проявления ПМС не являются фатально дестабилизирующими, хотя существенно фрустрируют личность.

У женщин с ПМС степень выраженности невротических черт личности (методика НЧЛ) практически по всем шкалам, за исключением интровертированной направленности личности, превышала соответствующие показатели в контрольной группе (табл. 6), что отражает типологически обусловленный содержательный характер эмоционально-нестабильной личности, следствием которого может быть пониженная стрессоустойчивость.

Таблица 6

Степень выраженности невротических свойств личности женщин с ПМС и без ПМС

——__Гщппы женщин/ оценка Свойства личности " ——— ПМС (п=128) без ПМС (п=47)

М±ш (баллы) Ранг М±т (баллы) Ранг

Неуверенность в себе 29,0±1,4*** 2 15,1±1,5 4

Познавательная и социальная пассивность 52,2±1,0* 1 47,6±1,3 1

Невротический «сверхконтроль» поведения 27,2±0,5** 4 23,9±0,8 2

Аффективная неустойчивость 20,0±0,8*** 5 И,0±1,0 5

Интровертированная направленность личности 7,1 ±0,7 6 6,0±0,8 6

Ипохопдричность 27,8±0,6*** 3 21,5±0,8 3

Социальная пеадаптивность 4,9±0,8* 7 1,9±0,6 7

Примечание: * — р<0,05; **-р<0,01; *** — р<0,001 по сравнению с показателями у женщин без ПМС

Выраженность «ипохондричности» больше при средней/тяжелой, чем при легкой, степени ПМС (29,7±1,0 и 26,7±0,6 баллов соответственно; р=0,02). Выявлены отрицательные корреляционные связи (Я= - 0,5; р<0,001) между показателями НЧЛ «аффективная неустойчивость», «неуверенность в себе» с итоговыми коэффициентами УН. Т.к. оценки НЧЛ по шкалам «аффективная неустойчивость», «неуверенность в себе» соответственно у 21% и 10,2% женщин с ПМС были повышенными (в соответствии с интерпретацией методики НЧЛ), эти пациентки с ПМС составляют группу высокого риска нервно-психической дезадаптации по невротическому и психосоматическому типу.

Для женщин с ПМС характерно смешанное отношение к болезни (ТОБОЛ) с преобладанием шкальных оценок (в баллах) по анозогнозическому (18,3±1,2),

эргопатическому (15,8±1,2) и сенситивному (12,5±0,8) типам, что свидетельствует об отсутствии выраженной социальной дезадаптации в связи с ситуацией болезни. Вероятно, это связано с «поведенческой» формой защиты в форме «ухода от болезни в работу» (эргопатический тип), неосознаваемого «отрицания» болезненных проявлений (анозогнозический тип). Сенситивный тип отношения к болезни, проявляющийся в чрезмерной ранимости, уязвимости пациенток с ПМС, свидетельствует об элементах интерпсихической дезадаптации женщин преимущественно в коммуникативной сфере.

При средней/тяжелой, в сравнении с легкой, степени ПМС были выше шкальные оценки (в баллах) неврастенического (10,1 ±1,1 и 7,8±0,6; р<0,05), меланхолического (6,0±1,0 и 3,3±0,6; р<0,05), апатического (4,9±1,2 и 1,6±0,4; р<0,01) и дисфорического (8,8±1,4 и 5,6±0,7; р<0,05) типов отношения к болезни, что отражает формирование дезадаптивных ТОБОЛ с компонентами интрапсихи-ческой (с сохранением внутриличностного конфликта, как правило, неосознаваемого) и интерпсихической (конфликтность во взаимоотношениях с окружающими) направленностью эмоционально-поведенческих девиаций при усилении проявлений ПМС.

В структуре МПЗ (методика ИЖС) у женщин с ПМС доминировали (оценки в процентилях) компенсация (69,2±2,3), отрицание (67,0±2,2) и регрессия (66,9±2,3). МПЗ «компенсация», «регрессия», «проекция», «замещение» и «реактивные образования», а также общий показатель напряженности МПЗ у пациенток с ПМС были выражены достоверно в большей степени, чем у женщин без ПМС, что свидетельствует о более выраженной неосознаваемой «внутренней» тревоге как механизма защиты «я» у больных с ПМС. Выраженность указанных МПЗ у женщин с ПМС положительно коррелирует у них практически со всеми компонентами СТ и ЛТ.

При анозогнозическом типе отношения к болезни выявлены положительные корреляционные связи (р<0,05; 0,33<R<0,66) с МПЗ «вытеснение» и «отрицание», когда неприемлемые для личности импульсы (мысли, чувства, желания) становятся бессознательными (МПЗ «вытеснение») или не воспринимаются (МПЗ «отрицание»). Сенситивный тип отношения к болезни у женщин с ПМС положительно соотносится с МПЗ «регрессия», «компенсация» и «замещение». Наличие «компенсации» в профиле МПЗ у таких больных свидетельствует об их интенсивных

попытках преодолеть чувство тревоги и неуверенности в себе (Вассерман Л.И. и соавт., 1999). Наличие в профиле МПЗ «регрессии», свидетельствует о снижении критичности больных к своему состоянию, проявляется в относительно незрелых формах поведения, что, возможно, связано с хроническим стрессом, вызванным болезнью (Мак-Вильямс Н., 1998).

Определены генетические предикторы, опосредованно влияющие на выраженность эмоционально-личностных характеристик женщин с ПМС (п=89). У женщин с ПМС в структуре H4JI при S/S-, по сравнению L/L-, генотипе гена 5-НТТ больше выражена ипохондричность: соответственно 32,1±1,6 и 25,9±1,7 баллов (р<0,05). При наличии S-аллеля (S/S-, ^/¿-генотипы) гена 5-НТТ, по сравнению с L/L-генотипом, были более высокие (в баллах) показатели личностной тревожности (ИТТ): общего компонента JIT (соответственно 7,0±0,2 и 6,0±0,5 баллов; р=0,031), по субтестам «фобический компонент» (7,1±0,2 и 6,0±0,6; р=0,028), «тревожная оценка перспективы» (6,7±0,3 и 5,3±0,4; р=0,041), «социальная защита» (7,2±0,2 и 6,1±0,6; р=0,038). Вероятно, ослабление транспорта серотонина при наличии 5-аллеля гена 5-НТТ (Coto et al., 2003) значимо для формирования особенностей эмоционально-личностных характеристик женщин с ПМС. В структуре эмоционально-аффективных проявлений (ОНР-Си) у женщин с ПМС с наличием 9R-аллеля (9R/9R-, 9Л/70Я-генотипы) гена DAT-1 были больше, чем при 1QR/10R-генотипе, выражены расстройства сна: 31,5±3,4 и 21,1±3,4 балл соответственно (р<0,05). Повышение концентрации дофамина в экстрацеллюлярном пространстве в связи с ослаблением его обратного захвата вследствие пониженной продукции специфического белка-транспортера дофамина (характерно для 9Л-аллеля гена DAT-1) (Dreher J-C. et al., 2009) может способствовать дисрегуляции дофаминер-гической системы и влиять на'качество сна. При G/G-генотине, по сравнению с A/G- и Л/Л-генотипами, гена ER-1 определено усиление ряда пограничных нервно-психических расстройств (все тенденции): аффективной лабильности (43,0±3,5 и 32,7±4,8; р=0,08), астенических (43,2±3,5 и 33,4±4,7; р=0,09), ипохондрических (18,2±2,5 и 10,9±2,1; р=0,05) и ананкастических расстройств (27,9±3,0 и 19,2±3,7; р=0,08). При наличии G/G-генотипа гена ER-1 (более интенсивная продукция специфических белков-рецепторов) усиливаются биологические эффекты эстрогенов, что приводит к более яркой аффективной симптоматике.

Результаты терапии ПМС эстроген-гестагенными препаратами

Клинико-анамнестические характеристики 4-х групп женщин (п= 181), применявших различные ЭГП, были сравнимы. Через 12 месяцев терапии симптомы ПМС прошли более чем у половины пациенток: при использовании влагалищного ЭГП (1 гр.) - у 61,1%; при лечении ЭГП «20 мкг ЭЭ + 150 мкг ДЗГ» (2 гр.) - у 56,9%; при применении ЭГП «30 мкг ЭЭ + 3000 мкг ДРП» (3 гр.) - у 58,1%; при использовании ЭГП «20 мкг ЭЭ + 3000 мкг ДРП» (4 гр.) - у 65,0% женщин.

Оценка степени тяжести ПМС в баллах достоверно уменьшилась через 3 месяца гормональной терапии. Через 6 месяцев лечения проявления ПМС либо исчезли, либо были легкой степени (за исключением 1 пациентки из 4-й группы, у которой сохранилась средняя степень тяжести заболевания).

Наиболее выраженный клинический эффект ЭГП отмечен при отечной форме ПМС. Относительное уменьшение симптомов при данной форме синдрома через 12 месяцев в наблюдаемых группах соответственно составило 85%, 89%, 81%, 82% по сравнению с их частотой до лечения. Отмечено, что более быстрая динамика уменьшения симптомов отечной формы заболевания (прибавки массы тела, нагрубания молочных желез, отеков, метеоризма) была в 1-й и 2-й группах, в которых применялись препараты с дезогестрелом. В этих группах уже через 3 месяца исчезновение симптомов ПМС отмечено уже у 50% больных (в других группах - только у 30%).

У пациенток с цефалгической формой ПМС через 3 месяца гормональной терапии лечебный эффект ЭГП во всех группах был сопоставим. Относительное уменьшение симптомов составило в 1-й группе - 39%, во 2-й группе - 38%, в 3-й группе - 40%, в 4-й группе - 36%. В дальнейшем через 6 и 12 месяцев лечения более выраженный лечебный эффект отмечен у женщин, применявших препараты с дроспиреноном (3-я и 4-я группы): через 6 месяцев - 45% (1 гр.), 51% (2 гр.), 71% (3 гр.), 60% (4 гр.); через 12 месяцев соответственно - 62%, 66%, 86%, 92%.

Наименьший лечебный эффект при использовании ЭГП отмечен у пациенток, имеющих нервно-психические симптомы ПМС. Через 3 месяца лечения относительное уменьшение данных симптомов составило 19% в 1-й группе, 15% во 2-й группе, 44% в 3-й группе, 22% в 4-й группе женщин; через 6 месяцев соответственно - 21%, 22%, 60%, 34%; через 12 месяцев соответственно - 26%, 24%, 62%,

61%. У женщин, применявших ЭГП с дезогестрелом, отмечено незначительное ослабление психоэмоциональных симптомов ПМС в первые 3 месяца гормонального лечения, в дальнейшем улучшения не наблюдалось. ЭГП с дроспиреноном были более эффективными в отношении нервно-психических проявлений ПМС, и их эффект нарастал в течение 12 месяцев лечения. Таким образом, при нервно-психической форме ПМС предпочтительны низкодозированные ЭГП с дроспиреноном. Учитывая выявленные ассоциации между усилением ряда психоэмоциональных симптомов ПМС (аффективной лабильности, астенических, ипохондрических, ананкастических проявлений; агрессивности, расстройств сна) и наличием GG-генотигта гена ER-1, 9Л-аллеля гена DAT-1, в случаях наличия указанного полиморфизма генов рецептора эстрогена и транспортера дофамина при соответствующей симптоматике в психической сфере следует учитывать дозу этинилэстра-диола в комбинированном препарате для нивелирования влияния эстрогенного компонента гормонального средства на рецепторы эстрогенов и дофаминергиче-скую систему.

При лечении ПМС различными ЭГП препаратами достоверных изменений ИМТ, АД, показателей биохимического и липидного спектров крови не выявлено.

В то же время отмечено, что наименьшее влияние на гемостазиологические показатели оказывает влагалищное применение ЭГП с дезогестрелом. При перо-ральном применении ЭГП (20 мкг ЭЭ +150 мкг ДЗГ) у женщин с ПМС через 3, 6 и 12 месяцев активность фактора VIII соответственно составила 137,8±6,7%, 146,0±5,3%, 136,5±5,6% при исходном значении 112,6±5,4% (р<0,01); через 12 месяцев активность антитромбина снизилась до 99,1±3,3% при исходном уровне 101,2±2,4%; через 12 месяцев индекс APC-R уменьшился до 2,8+0,22 при исходном значении 3,01±0,42; через 12 месяцев показатель Хагеман-зависимого лизиса эуглобулиновой фракции плазмы составил 11,1±2,0 мин. при исходном значениии 7,2±0,6 мин. (р<0,05). Указанные изменения не выходили за пределы физиологических колебаний. При терапии ПМС пероральными ЭГП (20 мкг ЭЭ +150 мкг ДЗГ) в течение 12 месяцев показатели внутрисосудистой активации тромбоцитов не изменялись.

При влагалищном использовании ЭГП (15 мкг ЭЭ + 120 мкг ЭГ) прокоагу-ляционные изменения в системе гемостаза были выражены в меньшей степени и

сопровождались одновременным компенсаторным усилением активности антитромбина через 12 месяцев до 109,8±2,3% при исходном значении 101,1±2,5% (р<0,05); кроме того, число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, в т. ч. число малых агрегатов, через 12 месяцев снизилось относительно исходного значения (соответственно: 6,9±0,3% и 6,2±0,2% (р<0,05); 3,6±0,2 и 3,1 ±0,1 (р<0,05)), при этом все показатели внутрисосудистой активации тромбоцитов находились в пределах нормы.

При исследовании уровня гомоцистеина (ГЦ) в крови у женщин с ПМС (п=60) выявлено, что у 15% (п=9) пациенток были повышенные показатели содержания ГЦ в крови (15,9±1,5 мкмоль/л), у остальных женщин (п=51) - нормальный уровень ГЦ (8,0±2,2 мкмоль/л). Уровень ГЦ в крови при применении низко-дозированных комбинированных ЭГП (ЭЭ + ДЗГ) достоверно не изменялся. В то же время отмечено, что при пероральном, в отличие от влагалищного, использовании комбинированных средств с дезогестрелом имела место тенденция к нарастанию уровня ГЦ (исходно - 7,6±1,9 мкмоль/л; через 3 месяца - 8,6±2,5 мкмоль/л; через 6 месяцев - 9,6±2,3 мкмоль/л; через 12 месяцев - 10,2±2,6 мкмоль/л).

Микробиоценоз влагалища у женщин, применявших влагалищный ЭГП, в течение 12 месяцев не ухудшался у 94,5% пациенток. Данные цитологического и кольпоскопического обследования женщин в течение этого времени не изменились.

Результаты негормональной медикаментозной терапии ПМС

В группе из 20 женщин с достаточно выраженными психоэмоциональными симптомами ПМС лечение СИОЗС (сертралин) применялось одновременно с ЭГП (п=15) или как монотерапия (п=5). Психическая патология была исключена (консультация психиатра). Через 2, 3 и 6 месяцев эффективность лечения СИОЗС оценена у 12 женщин. В течение 8 недель 8 женщин отказались от приема сертралина в связи с побочными эффектами (тошнота, головная боль, снижение полового влечения) и отсутствием существенной положительной динамики психоэмоциональных симптомов. Через 8 недель проявления ПМС прошли у 7 (58,3%) из 12 женщин, а у 5 (41,7%) - сохранились симптомы средней (п=2) или легкой (п=3) степени. Через 3 месяца психоэмоциональные симптомы ПМС легкой степени отме-

чались только у 4 (33,3%) из 12 пациенток. Через 6 месяцев агрессивные и депрессивные симптомы у больных ПМС не наблюдались. У 8 (66,7%) из 12 женщин сохранялись астенические жалобы. Прием сертралина был закончен через 6 месяцев у 8 пациенток, остальные 4 - продолжили прием препарата. Динамическое наблюдение за 8 женщинами, прекратившими прием сертралина после 6 месяцев терапии, показало отсутствие рецидива симптоматики в течение последующих 6 месяцев у 6 из них, у 2-х - отмечали возврат легких симптомов ПМС.

В группе лечения агонистами дофамина (бромокриптином) из 20 женщин с ПМС, у которых преобладали выраженные проявления нагрубания, болезненности молочных желез, отеков перед менструациями, предменструальной прибавки массы тела (при нормопролактинемии), через 3 месяца лечения данные симптомы прошли в среднем у 70% женщин (р<0,01), и отмечалась дальнейшая положительная динамика через 6 месяцев лечения. У больных, имевших головокружения, тахикардию, тошноту, акне, кожный зуд, клинического улучшения не было. Кроме того, частота жалоб в предменструальные дни на раздражительность, нарушения сна, агрессивность, астению, повышенную чувствительность к запахам увеличилась (увеличение частоты жалоб на раздражительность и нарушения сна достоверны через 3 и 6 месяцев приема бромокриптина (р<0,05)).

У всех пациенток отмечались побочные эффекты (наиболее часто: головные боли, головокружения, дневная сонливость, запоры), из-за чего 5 женщин отказались от приема бромокриптина через 3 месяца. Через 6 месяцев лечения из остальных 15 пациенток у 2-х (13,3%) женщин симптомы ПМС прошли, у 7 (46,7%) -отмечали нервно-психическую форму ПМС, у 4 (26,7%) - смешанную. У 2-х женщин сохранялась средняя степень ПМС, у остальных - легкая.

Таким образом, агонисты дофамина (бромокриптин) при ПМС могут применяться при изолированных жалобах на нагрубание и болезненность молочных желез, отеки перед менструациями.

В группе лечения спиронолактоном из 20 женщин через 3 месяца лечения симптомы, связанные с задержкой жидкости, прошли в среднем у 68% женщин (р<0,05). Через 6 месяцев достоверно уменьшилось число женщин с предменструальными проявлениями акне и агрессивности (р<0,05), а частота нарушений сна, плаксивости через 6 месяцев лечения спиронолактоном имела тенденцию к уменьшению (0,05<р<0,1). У 4-х женщин до лечения были жалобы на предменст-

руальный кожный зуд, у 2-х - сыпь типа крапивницы (2 женщины были ранее ге-нотипированы и имели £>/£)-генотип гена АСЕ). Эти «трофические» симптомы полностью прошли через 3 месяца применения спиронолактона (изменения не достоверны из-за малого числа пациенток). Через 3 месяца лечения симптомы ПМС прошли у 2-х пациенток (они перестали принимать спиронолактон); через 6 месяцев терапии у 11 женщин не было проявлений ПМС, а у остальных 7 - имела место легкая смешанная форма ПМС.

Таким образом, спиронолактон является эффективным в отношении симптомов ПМС, связанных с задержкой жидкости. При применении препарата также отмечена положительная динамика в отношении «трофических» симптомов ПМС.

ВЫВОДЫ

1. У женщин с ПМС отечная форма отмечается в 40,0% случаев, нервно-психическая - у 24,2%, смешанная - у 28,2% пациенток. Цефалгическая (7,1%) и трофическая (атипическая) (0,5%) формы заболевания встречаются редко. У 3/5 женщин (61,2%) отмечается легкая степень предменструального синдрома, у 29,1% - умеренная, у 9,7% - тяжелая степень заболевания. Психосоциальными предикторами развития предменструального синдрома являются особенности профессиональной деятельности, связанные с повышенной психоэмоциональной и физической нагрузкой, неудовлетворенность семейным статусом.

2. В развитии различных клинических форм предменструального синдрома играют роль:

а) усиление функциональной активности желтого тела в лютеиновую фазу менструального цикла, проявляющееся повышением эстроген-прогестеронового соотношения без снижения уровня прогестерона в крови, в сочетании с наличием /,-аллеля гена рецептора прогестерона РЯОС1Ы5\

б) усиление активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (повышение уровня ренина в крови в лютеиновую фазу менструального цикла) в сочетании с наличием £>-аллеля гена ангиотензин-превращающего фермента АСЕ.

3. Развитие предменструального синдрома тяжелой степени ассоциируется: а) с повышением уровня альдостерона в крови в лютеиновую фазу менструального цикла;

б) с повышением показателей экскреции дофамина в суточном количестве мочи (R=0,5; р<0,05).

4. У женщин с предменструальным синдромом полиморфизм ряда генов ассоциирован с клиническими симптомами заболевания: 9R/9R-генотип гена транспортера дофамина DAT-1 - с более выраженной агрессивностью; наличие РД-аллеля гена DAT-1 - с нарушениями сна; ЗУ^-генотип гена транспортера серо-тонина 5-НТТ- с головной болью, метеоризмом; З/У-генотип гена 5-НТТ и D/D-генотип гена ангиотензин-превращающего фермента АСЕ - с кожным зудом.

5. У женщин с предменструальным синдромом в многомерной структуре эмоционально-аффективной симптоматики достоверно более выражены аффективная лабильность, астенические и депрессивные проявления, аффективная напряженность. При тяжелой степени заболевания более выражены нарушения социальных контактов, соматовегетативные и ипохондрические расстройства.

6. Для пациенток с предменструальным синдромом характерен высокий уровень личностной тревожности, проявляющейся в эмоциональном дискомфорте, тревожной оценке перспективы, астении, ощущении немотивированной угрозы и неуверенности в себе; указанные феномены отвечают понятию «общая невротиза-ция» как личностно-типологического конструкта. Доминирующий фон настроения в виде раздражительности, неустойчивости настроения, тревожности и снижения общей психической активности у женщин с ПМС сопряжен с наличием социально фрустрирующих потенциально психогенных факторов, которые можно рассматривать как риск психической дезадаптации.

7. Женщины с предменструальным синдромом по сравнению с контрольной группой имеют достоверно более высокие, особенно при тяжелом течении заболевания, показатели невротических черт личности, отражающие типологически обусловленный содержательный характер эмоционально-нестабильной личности, следствием которого может быть пониженная стрессоустойчивость. Параметры, характеризующие интровертированную направленность личности у женщин с предменструальным синдромом, не отличаются от соответствующих показателей в контрольной группе.

8. У женщин с предменструальным синдромом наблюдаются относительно адаптивные, парциальные паттерны реагирования на болезнь (отношение к болезни) - эргопатический («уход в работу»), анозогнозический (недооценка болезни), сенси-

тивный (повышенная ранимость, чувствительность). Данные личностно-типологические характеристики можно рассматривать как проявления механизмов психологической защиты в форме «компенсации», «отрицания» и «регрессии».

При выраженных проявлениях ПМС механизмы формирования психической дезадаптации представлены реакциями раздражительной слабости, тревожными, субдепрессивными проявлениями в переживаниях больных с элементами ипохондризации, а также поведенческими агрессивными тенденциями в межличностных взаимодействиях.

9. На эмоционально-личностные характеристики женщин с предменструальным синдромом опосредованно влияют генетические факторы: при наличии 5-аллеля гена 5-НТТ достоверно повышен общий компонент личностной тревожности, при ЗУЗ-генотипе 5-НТТ - в структуре невротических черт личности достоверно больше выражена «ипохондричность»; при наличии 9Л-аллеля гена БАТ-1 в структуре эмоционально-аффективных проявлений достоверно больше выражены расстройства сна. С/С-генотип гена рецептора эстрогена ЕЯ-1 ассоциирован с усилением аффективной лабильности, астенических, ипохондрических и ананка-стических проявлений.

10. Гормональная терапия предменструального синдрома эстроген-гестагенными монофазными препаратами, содержащими дезогестрел и дроспире-нон, в течение 12 месяцев у 57-65% женщин приводит к исчезновению симптомов заболевания, у остальных - проявления синдрома уменьшаются до легкой степени.

При отечной форме предменструального синдрома в динамике снижения клинических проявлений заболевания более эффективны препараты с дезогестре-лом; при цефалгической, нервно-психической и смешанной формах синдрома -препараты, содержащие дроспиренон.

11. При лечении предменструального синдрома применение влагалищного эстроген-гестагенного препарата оказывает наименьший прокоагуляционный эффект за счет отсутствия влияния на уровень гомоцистеина в крови, снижения ряда показателей внутрисосудистой активации тромбоцитов и компенсаторного увеличения антитромбина (в пределах физиологической нормы).

12. При нервно-психической форме предменструального синдрома у пациенток с выраженными тревожным, агрессивным и депрессивным компонентами в структуре психоэмоциональной симптоматики заболевания эффективны селектив-

ные ингибиторы обратного захвата серотонина (сертралин), купирующие данные проявления в течение 2-х месяцев у 50% женщин.

При отечной форме предменструального синдрома применение препарата с антиальдостероновым действием (спиронолактон) и агониста дофамина (бро-мокриптин) в течение 3-х месяцев приводит к исчезновению симптомов, связанных с задержкой жидкости, у 65-75% женщин.

При трофической (атипической) форме предменструального синдрома, проявляющейся кожным зудом и сыпью, эффективен препарат с антиальдостероновым действием (спиронолактон).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При отечной форме и легкой степени цефалгической формы предменструального синдрома рекомендуется назначать комбинированный монофазный влагалищный препарат (15 мкг этинилэстрадиола + 120 мкг этоногестрела). При цефалгической форме заболевания средней и тяжелой степени, нервно-психической и смешанной формах синдрома следует использовать эстроген-гестагенные препараты с дроспиреноном.

2. Пациенткам с предменструальным синдромом, имеющим в анамнезе привычное невынашивание беременности, отягощенный тромбозами семейный анамнез, до начала и через шесть месяцев лечения эстроген-гестагенными препаратами для минимизации риска протромботического действия указанных средств рекомендуется определять: индекс АПТВ, концентрацию фибриногена, активность фактора VIII, уровень антитромбина, Хагеман-зависимый лизис эуглобулиновой фракции плазмы, индекс АРС-резистентности, внутрисосудистую активацию тромбоцитов.

3. При нервно-психической форме предменструального синдрома, не купируемой при терапии эстроген-гестагенными препаратами, целесообразно использовать селективный ингибитор обратного захвата серотонина - сертралин в дозе 50 мг в день ежедневно в течение 2-6 месяцев. Препараты данной группы наиболее эффективны при выраженности тревожного, агрессивного и депрессивного компонентов в структуре психоэмоциональной симптоматики заболевания и рекомендуются для использования после консультации психоневролога.

4. При отечной форме предменструального синдрома, проявляющейся преимущественно симптомами, связанными с задержкой жидкости (нагрубание и болезненность молочных желез, отеки, прибавка массы тела перед менструациями) могут применяться: препарат с антиальдостероновым действием - спиронолактон в дозе 25-50 мг 2-3 раза в день (75-150 мг в сутки) во 2-й фазе менструального цикла, а при невыраженных клинических психоэмоциональных симптомах - аго-нист дофамина бромокриптин по 1,25 мг 2 раза в день во 2-й фазе менструального цикла.

5. При трофической (атипической) форме ПМС, проявляющейся кожным зудом, сыпью, эффективно назначение препарата с антиальдостероновым действием - спиронолактона в дозе 25-50 мг 2-3 раза в день (75-150 мг в сутки) во 2-й фазе менструального цикла.

6. Пациенткам с предменструальным синдромом при средней и тяжелой степени заболевания, а при неэффективности медикаментозной терапии - при любой степени выраженности заболевания, рекомендуется консультация психоневролога для проведения обследования с использованием методик психологической диагностики с целью определения целесообразности и объема психотерапевтической помощи.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Аганезова, Н.В. Ассоциация функциональных вариантов генов транспортеров серотонина и дофамина с психовегетативными нарушениями у больных с предменструальным синдромом / Н.В. Аганезова, Е.Б. Морозова, А.Б. Чухловин / VII Всероссийская научно-практ. конференция с международным участием «Молекулярная диагностика - 2010». Сборник трудов / под ред. академика РАМН В.И. Покровского. - 2010. - Т. III, раздел 13. - С. 4-5.

2. Аганезова, Н.В. Влагалищная гормональная контрацепция: лечебные эффекты при предменструальном синдроме, безопасность и приемлемость / Н.В. Аганезова, Е.В. Сливанкова, В.А. Линде // Проблемы репродукции. - 2007. - Т. 13, №3.- С. 32-41.

3. Аганезова, Н.В. Динамика показателей системы гемостаза при применении контрацептивного кольца «НоваРинг» / Н.В. Аганезова, Е.В. Сливанкова // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - Москва, 2008. - С. 299-300.

4. Аганезова, Н.В. Дифференцированный подход к терапии предменструального синдрома монофазными комбинированными контрацептивами / Н.В. Аганезова, В.А. Линде // Журнал акушерства и женских болезней. - 2008. - Т. ЬУН, вып. 2.-С. 43-52.

5. Аганезова, Н.В. Клинический опыт применения комбинированного монофазного орального контрацептива с дроспиреноном при синдроме предменструального напряжения / Н.В. Аганезова, В.А. Линде // Проблемы репродукции. -2008. -№ 1.-С. 66-72.

6. Аганезова, Н.В. Методика оценки пациенток для гормональной и внут-риматочной контрацепции / Н.В. Аганезова // Гинекология. - 2008. - Т. 10, № 4. -С. 33-39.

7. Аганезова, Н.В. Предменструальный синдром. Учебное пособие для врачей / Н.В. Аганезова, В.А. Линде. - СПб: СП6МАПО, 2008. - 44 с.

8. Аганезова, Н.В. Роль наследственных и гормональных факторов в развитии предменструального синдрома / Н.В. Аганезова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - Т. ЬХ, вып. 1. - С. 11-19.

9. Аганезова, Н.В. Терапия предменструального синдрома эстроген-гестагенным препаратом, содержащим 20 мкг этининлэстрадиола и 3 мг дроспи-ренона / Н.В. Аганезова//Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - Т. ЬХ, вып. 1.-С. 95-102.

10. Влияние гомоцистеина на чувствительность плазмы к активированному протеину С / В.М. Шмелева, В.А. Кобилянская, Н.В. Аганезова [и др.] // Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2008. - № 4 (29). - С. 153-156.

11. Влияние гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, на показатели системы гемостаза и уровень гомоцистеина у пациенток с предменструальным синдромом / Е.В. Сливанкова, Н.А. Татарова, В.А. Кобилянская, В.А. Шмелева, В.А. Линде, Н.В. Аганезова |и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - Т. ЬУ1, вып. 3. - С. 93-100.

12. Влияние контрацептивного влагалищного кольца НоваРинг, использовавшегося у женщин с предменструальным синдромом, на состояние слизистой оболочки шейки матки и биоценоз влагалища / Е.В. Сливанкова, Н.В. Аганезова, В.А. Линде [и др.] // Русский медицинский журнал: специальный номер. - 2006. - Т. 14, № 18. -С. 1304-1306.

13. Вопросы патогенеза и традиционной терапии предменструального синдрома / В.А. Линде, Н.В. Аганезова, А.Ю. Шабалина [и др.]. - СПб.: Центр гомеопатии, 2006. - 88 с.

14. Лечебный эффект комбинированных гормональных контрацептивов при предменструальном синдроме / Е.В. Сливанкова, Н.В. Аганезова, В.А. Линде [и др.] // Вестник медицины специальных служб Российской Федерации. - М., 2006. - № 2. -С. 18-21.

15. О соотношениях механизмов психологической защиты с реакциями личности на болезнь у женщин с предменструальным синдромом / Л.И. Вассерман, Н.В. Аганезова, З.В. Корчагина [и др.] // Конференция VIII «Актуальные аспекты психосоматики в общемедицинской практике»: сборник научных трудов / под. общ. ред. В. И. Мазурова. - СПб.: Изд. НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2008. - Выпуск VIII. - С. 2324.

16. Отношение к болезни и механизмы психологической защиты у женщин с предменструальным синдромом / Л.И. Вассерман, Н.В. Аганезова, З.В. Корчагина [и др.] // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. - 2009. - № 3. - С. 39-42.

17. Предменструальный синдром и аддиктивные формы поведения у женщин / Л.И. Вассерман, Н.В. Аганезова, З.В. Корчагина [и др.] // Материалы 2-го междисциплинарного конгресса с международным участием «Человек, алкоголь, курение и пищевые аддикции» (соматические и наркопсихиатрические аспекты). - СПб., 2008. -С. 116-117.

18. Психодиагностика в комплексном обследовании женщин с предменструальным синдромом / В.А. Линде, Н.В. Аганезова, З.В. Корчагина [и др.] // Материалы юбилейной научной сессии «Психоневрология в современном мире». - СПб., 2007.-С. 216.

19. Репродуктивное здоровье современной женщины / В.А. Линде, H.A. Татарова, А.М. Маржевская, Н.В. Аганезова // Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2005. - № 1. - С. 46-49.

20. Связь симптоматики предменструального синдрома с функциональным полиморфизмом патогенетически значимых генов / Н.В. Аганезова, Е.Б. Морозова, А.Б. Чухловин [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. -2007. - Т. LVI, вып. 2. - С. 10-18.

21. Федорова А.И. Клинический опыт применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина у женщин с предменструальным синдромом / А.И. Федорова, Н.В. Аганезова, Е.И. Новиков // Биомедицинский журнал. -2011.-Т. 12.-С. 1-11.

22. Эмоционально-аффективные расстройства у женщин, страдающих предменструальным синдромом (в связи с задачами психотерапии) / Л.И. Вас-серман, Н.В. Аганезова, З.В. Корчагина [и др.] // Вестник Южно-Уральского государственного университета, серия «Психология». - 2010. - Вып. 9, № 17 (193). -С. 23-27.

23. Эмоциональные расстройства у женщин с предменструальным синдромом (психогенный и соматогенный аспекты) / Л.И. Вассерман, Н.В. Аганезова, З.В. Корчагина [и др.] // Конференция VIII «Актуальные аспекты психосоматики в общемедицинской практике»: сборник научных трудов / под. общ. ред. В.И. Мазурова. -СПб.: Изд. НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2008. - Выпуск VIII. - С. 24-25.

24. Shmeleva, V.M. Prevalence of hypergomocysteinemia in women with premenstrual syndrome and effect of oral and vaginal delivery of ethinil estradiol and dezogestrel on homocysteine levels / V.M. Shmeleva, E.V. Slivankova, N.V. Aganczova [et al.] // J Thromb Hacmost, 2007. - 5 Supplement 2: P-W-591.

Список сокращений

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

а/т к ТГ - антитела к тиреоглобулину

а/т к ТПО - антитела к тиреоидной пероксидазс

ВМК - ванилилминдальная кислота

ГБ - гипертоническая болезнь

Ген АСЕ - ген ангиотензин-превращающего фермента

Ген DAT-1 - ген транспортера дофамина

Ген ER-1 - ген рецептора эстрогенов

Ген 5-НТТ - ген транспортера серотонина

Ген PROG1NS, ген PR - ген рецептора прогестерона

ГЦ - гомоцистеин

ДГЭА-С - дигидроэпиандростерона-сульфат

ДЗГ - дезогестрел

д.м.ц. - день менструального цикла

ДРП -дроспиренон

е2 - эстрадиол

ИМТ - индекс массы тела

итт - интегративный тест тревожности

лг - лютеонизирующий гормон

лт - личностная тревожность

МПЗ - механизмы психологической защиты

м.ц. - менструальный цикл

НЧЛ - невротические черты личности

17-ОНП - 17-гидроксипрогестерон

ОНР-Си - опросник невротических расстройств симптоматический

пмс - предменструальный синдром

ПЦР - полимеразно-цепная реакция

РААС - ренин-ангиотензин-альдостсроновая система

СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

СТ - ситуативная тревожность

т4-своб. - тироксин (свободная фракция)

ТТГ - тиреотропный гормон

Тест-своб. - тестостерон (свободная фракция)

ТОБОЛ - тип отношения к болезни

УЗИ - ультразвуковое исследование

УН - уровень невротизации

УНА - уровень невротической астении

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЦНС - центральная нервная система

Шкалы методики ОНР-Си: ТФ - тревожно-фобические расстройства; Д - депрессивные расстройства; АН - аффективная напряженность; РС - расстройства сна; АЛ - аффективная лабильность; А - астенические расстройства; СР - сексуальные расстройства; Др - дереализационные расстройства; О - обсессивные расстройства; НС - нарушения социальных контактов; И - ипохондрические расстройства; Анс - ананкастические расстройства; СВ - соматовегетативные расстройства

Шкалы методики ИТТ: ЭД - эмоциональный дискомфорт; АК - астенический компонент тревожности; ФК - фобический компонент тревожности; ТрОП - шкала тревожной оценки перспективы; СЗ - шкала социальной защиты; ОбК - общий компонент

ЭГП - эстроген-гестагенные препараты

ЭПО - экспериментально-психологическое обследование

ЭТ - этоногестрел

ЭЭ - этинилэстрадиол

АРС-Я - резистентность к активированному протеину С

5-Н1АА - 5-гидроксииндолуксусная кислота

НУА - гомованилиновая кислота

Р - прогестерон

РЯ - рецептор прогестерона

ТЯР - триптофан

Туг - тирозин

5-ОН-ТЯР - 5-гидрокситриптофан

У - принадлежность к группе с наличием или отсутствием ПМС

(в уравнении по результатам дискриминантного анализа)

Подписано в печать 05.03.2011г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. псч. л. 2,3. Тираж 100 экз. Заказ № 1963.

Отпечатано в ООО «Издательство "J1EMA"» 199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д. 24 тел.: 323-30-50, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_lema@mail.ru http://www.lemaprint.ru

Актуальность темы. Предменструальный синдром (ПМС) характеризуется физическими и психоэмоциональными проявлениями, которые нарушают соматическое и психическое состояние больных, могут приводить к снижению их работоспособности, отражаются на всей сфере коммуникативных отношений в профессиональной и личной жизни и тем самым создают условия для нервно-психической дезадаптации женщин. Распространенность ПМС высокая: заболевание отмечается у 20-80% женщин репродуктивного возраста [102, 196, 302], у 5-10% пациенток - в тяжелой форме [216, 409].

Патогенез ПМС отличается гетерогенностью и взаимообуславливаю-щим влиянием различных факторов. Сведения об эндокринных показателях, отражающих особенности функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы при предменструальном синдроме, противоречивы. В работах, посвященных изучению роли половых стероидов при ПМС, получены данные о недостаточности желтого тела и связанной с этим относительной гиперэстрогении при ПМС [438], хотя другие авторы не подтверждают этих результатов, определяя нормальную [375] или даже повышенную функциональную активность желтого тела [91]. Неоднозначны данные об уровне пролактина в крови при ПМС: имеются указания как о его повышении [69, 404], так и об отсутствии такового [60, 61].

При исследовании роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе предменструального синдрома получены разноплановые результаты: ряд авторов обнаружили увеличение содержания в крови альдостерона [92] и ренина [282] во вторую фазу менструального цикла при ПМС, другие - не отмечают таких изменений функции РААС [203].

Оценка обмена нейротрансмиттеров при ПМС - одно из направлений изучения патогенеза синдрома, итоги которого весьма разноречивы, особенно в отношении серотонина: опубликованы данные как о снижении серотонина в крови при появлении симптомов ПМС [382], так и о повышении его уровня в крови и суточном количестве мочи [54, 128, 234].

Учитывая неоднозначные и даже взаимопротивоположные результаты отдельных исследований звеньев патогенеза ПМС, необходимо комплексное изучение нейроэндокринных факторов, уточнение их роли в патогенезе предменструального синдрома.

В современной клинической медицине актуальным направлением исследований является определение значимых функциональных вариантов генов при различных заболеваниях. Подобные работы в зарубежной литературе в отношении предменструального синдрома единичны [337, 387, 403], в отечественной литературе - не представлены. Генетические исследования необходимы для более глубокого понимания биологических предпосылок и генетически детерминированных механизмов развития предменструального синдрома, влияния наследственных факторов на симптоматику заболевания и, возможно, выбор терапии. В литературе не представлены комплексные исследования генетических и нейроэндокринных факторов в развитии ПМС.

В симптомокомплексе ПМС существенное место занимают проявления пограничного спектра нервно-психической патологии, среди которых преобладают эмоционально-личностные нарушения [15, 40]. Изучение эмоционально-аффективных проявлений и личностно-типологических характеристик женщин с предменструальным синдромом, определение роли психосоциальных факторов, выявление факторов риска нервно-психической дезадаптации женщин с ПМС существенно и для оценки преморбидного фона, и для понимания влияния хронического дистресса и устойчивости личности к нему.

С одной стороны, эмоционально-аффективные расстройства являются внешними проявлениями субъективного реагирования женщин, страдающих ПМС, на гормональные изменения, происходящие в организме в предменструальный период, фрустрирующие и дезадаптирующие их в реальной жизни [70, 99, 276, 363]. С другой стороны, они провоцируют и способствуют усилению соматических проявлений, что, в свою очередь, сопровождается нарастанием эмоциональной напряженности и личностного дискомфорта, препятствующих полноценной самореализации женщин. Сложные и неоднозначные по интерпретации причинно-следственных связей зависимости нарушений при ПМС определяют методологию изучения психосоматических и соматопсихических соотношений при этом заболевании. Данный подход отвечает современному биопсихосоциальному пониманию соматического и психического здоровья, адаптационной концепции ПМС [190], отражает мультифакториальный характер этиопатогенеза заболевания [62, 116, 220], подчеркивает междисциплинарность проблемы, позволяет обосновать необходимость сочетания медикаментозной и психокоррекционной терапии предменструального синдрома.

Основные направления фармакологического лечения ПМС - применение эстроген-гестагенных средств [91, 346, 347], селективных ингибиторов • обратного захвата серотонина [163, 247], препаратов с антиальдостероновым действием, агонистов дофамина [102] - требуют дальнейшего изучения с целью разработки рекомендаций по дифференцированному применению данных медикаментозных средств при различных клинических проявлениях ПМС.

Существенная распространенность ПМС, отсутствие единых взглядов на многокомпонентный патогенез предменструального синдрома, разночтения в оценке эффективности различных методов его лечения определяют необходимость дальнейшего изучения факторов риска и механизмов развития заболевания, критериев выбора оптимальной терапии. Влияние проявлений предменструального синдрома на соматический статус и психическую сферу женщин, риск их нервно-психической дезадаптации подчеркивают актуальность изучения ПМС в медицинском и социальном аспектах.

Цель исследования: изучить биологические и психосоциальные предикторы, включая роль гормональных факторов и нейротрансмиттеров, в патогенезе предменструального синдрома; разработать критерии выбора медикаментозной терапии при различных клинических формах заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить частоту и степень выраженности клинических проявлений предменструального синдрома у женщин репродуктивного возраста, особенности их психосоциальных характеристик.

2. Изучить функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и полиморфизм генов рецепторов прогестерона РЯОаШ и эстрогенов ЕЯ-1 у женщин с предменструальным синдромом.

3. Изучить активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента АСЕ у женщин с предменструальным синдромом.

4. Определить содержание нейротрансмиттеров (катехоламинов, серотони-на) и их метаболитов в моче и исследовать полиморфизм генов транспортеров серотонина 5-НТТ и дофамина ИАТ-І у женщин с предменструальным синдромом.

5. Определить уровневые и содержательные характеристики эмоционально-аффективных проявлений у женщин с предменструальным синдромом.

6. Изучить особенности личностно-типологических характеристик и реакций (отношений) личности пациенток на проявления предменструального синдрома как предикторов психосоциальной дезадаптации при данном заболевании.

7. Проанализировать типологию и степень выраженности механизмов психологической защиты в общей структуре адаптации к проявлениям предменструального синдрома.

8. Провести анализ взаимосвязей между полиморфизмом генов рецепторов прогестерона РЯОа№ и эстрогенов ЕЯ-1, гена ангиотензин-превращающего фермента АСЕ, генов транспортеров серотонина 5-НТТ и дофамина ИАТ-І и эмоционально-личностными характеристиками женщин с предменструальным синдромом.

9. Изучить эффективность медикаментозной терапии эстроген-гестагенными препаратами при различных клинических формах предменструального синдрома.

10. Исследовать динамику основных показателей тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза, естественных антикоагулянтов и системы фибринолиза, а также уровня гомоцистеина в крови у женщин с предменструальным синдромом при лечении эстроген-гестагенными средствами.

11. Изучить эффективность негормональной медикаментозной терапии (селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, агонистами дофамина, препаратами с антиальдостероновым действием) при различных клинических формах предменструального синдрома.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН (директор - академик РАМН, з.д.н. РФ, д.м.н., профессор Э. К. Айламазян).

Научная новизна и теоретическая значимость

На основании многокомпонентного анализа уточнен относительный вклад различных гормональных показателей, характеризующих функцию ги-поталамо-гипофизарно-яичниковой системы и активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также нейротрансмиттеров, в патогенез ПМС. Впервые изучено значение полиморфизма генов РЯОСШЗ, ЕЯ-1, АСЕ, 5-НТТ, ИАТ-І как генетических предикторов развития ПМС. Впервые показано сочетанное значение генетических и эндокринных факторов в развитии предменструальаного синдрома.

Показана взаимосвязь различных генотипов генов РЯОаШ, ЕЯ-1, АСЕ, 5-НТТ, ИАТ-1 с клиническими проявлениями ПМС и оценена прогностическая значимость генетических факторов как предикторов психической дезадаптации при ПМС.

Впервые при многомерном психосоциальном исследовании проведен анализ эмоционально-аффективных проявлений и личностно-типологических характеристик женщин с ПМС. Оценена значимость клинических характеристик заболевания и психосоциальных факторов как предпосылок психической дезадаптации при ПМС.

Впервые представлен многокомпонентный анализ факторов риска возникновения ПМС и результатов клинического и психологического обследования женщин с ПМС, и показано, что патогенез предменструального синдрома следует рассматривать на основе биопсихосоциального подхода с учетом соотношений клинико-биологических, генетических и психосоматических факторов.

Оценена терапевтическая эффективность эстроген-гестагенных препаратов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, агонистов дофамина, препаратов с антиальдостероновым действием при различных клинических формах ПМС.

Впервые проведена сравнительная оценка динамики показателей коа-гуляционного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, естественных антикоагулянтов и фибринолиза, а также уровня гомоцистеина в крови у женщин с ПМС на фоне терапии монофазными эстроген-гестагенными препаратами при интравагинальном и пероральном введении.

Практическая значимость

Разработаны рекомендации по применению в терапии предменстураль-ного синдрома эстроген-гестагенных препаратов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, агонистов дофамина, препаратов с антиальдостероновым действием с учетом особенностей клинических проявлений синдрома.

Разработана методика оценки пациенток перед применением эстроген-гестагенных препаратов с учетом медицинских критериев приемлемости ВОЗ (2004, 2009) для повышения безопасности данного варианта терапии ПМС.

Показано, что применение низкодозированных монофазных комбинированных препаратов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, у женщин с ПМС вызывает изменения в системе гемостаза в пределах физиологических колебаний. Установлено, что у 15% женщин с ПМС имеет место гипергомо-цистеинемия. В связи с тем, что влагалищное, по сравнению с пероральным, применение эстроген-гестагенных средств обладает наименьшим влиянием на систему гемостаза и не приводит к увеличению гомоцистеина в крови, влагалищный комбинированный препарат имеет приоритет для лечения отечной и легкой цефалгической форм предменструального синдрома.

Выявлены ассоциации генотипов генов транспортеров серотонина 5-НТТ и дофамина ОАТ-1, гена рецептора эстрогенов ЕЯ-1, гена ангиотензин-превращающего фермента АСЕ с соматическими и психологическими проявлениями ПМС, учет которых предоставляет дополнительные возможности для индивидуализации медикаментозной терапии ПМС, в том числе при лечении эстроген-гестагенными препаратами (доза этинилэстрадиола, вариант гестагена).

Обоснована необходимость применения методик психологической диагностики у пациенток с ПМС независимо от клинической формы синдрома при различной степени его тяжести. Разработаны показания к психокоррек-ционным методам лечения пациенток с ПМС.

Апробация и внедрение результатов исследования в практику

Материалы диссертации представлены на международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» (Москва, 2006), на XXI конгрессе международного общества по тромбозам и гемостазу (Женева, 2007), на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы в клинической практике: факторы риска, диагностика, терапия» (Санкт-Петербург, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Патология шейки матки и гени-тальные инфекции: от теории к практике» (Москва, 2007), на IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007), на Российской научно-практической конференции «Новые технологии в репродуктивной медицине» (Новосибирск, 2007), на 8-ом Национальном съезде акушеров-гинекологов и неонатологов Республики Беларусь (Витебск, 2007), на юбилейной научной сессии «Психоневрология в современном мире» (Санкт-Петербург, 2007), на Российском конгрессе «От проблем гинекологической эндокринологии к тендерным различиям старения» (Москва, 2008), на 2-ом междисциплинарном конгрессе с международным участием «Человек, алкоголь, курение и пищевые аддикции» (соматические и наркопсихиатрические аспекты) (Санкт-Петербург, 2008), на VIII и IX конференциях «Актуальные аспекты психосоматики в общемедицинской практике» (Санкт-Петербург, 2008, 2009), на областной научно-практической конференции «Актуальные проблемы охраны репродуктивного здоровья женщины» (Уфа, 2009), на IV Региональной научно-практической конференции в Сибирском федеральном округе в рамках национального проекта «Здоровье» (Новосибирск, 2010), на VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика» (Москва, 2010).

Разработанные методы обследования и оценки пациенток с ПМС, критерии выбора и схемы медикаментозной терапии заболевания внедрены в работу женских консультаций № 32, № 8, № 5 Санкт-Петербурга, поликлинического отделения НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН, используются при оказании амбулаторно-консультативной помощи в лаборатории свертывания крови ФГУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» Федерального медико-биологического агентства России; внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии, кафедры клинической и лабораторной диагностики с курсом молекулярной медицины (для студентов VI курса и врачей последипломного обучения) Санкт

Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова, в учебный процесс в рамках курса «Клиническая гемостазио-логия» факультета последипломного образования СПб ГМУ им. акад. И. П. Павлова, кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова, кафедры репродуктивного здоровья женщины ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава), кафедры медицинской психологии и психофизиологии Санкт-Петербургского государственного университета.

По теме диссертации опубликовано 2 главы в монографии, 34 научные работы (из них 13 - в ведущих научных журналах и рецензируемых изданиях, определенных ВАК РФ, 1 - в иностранном журнале), 3 учебных пособия, 2 методических рекомендаций.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 389 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (466 источников: 132 отечественных, 334 иностранных), приложений; иллюстрирована 173 таблицами, 32 рисунками.

Выводы

1. У женщин с ПМС отечная форма отмечается в 40,0% случаев, нервно-психическая - у 24,2%, смешанная - у 28,2% пациенток. Цефалгическая (7,1%) и трофическая (атипическая) (0,5%) формы заболевания встречаются редко. У 3/5 женщин (61,2%) отмечается легкая степень предменструального синдрома, у 29,1% - умеренная, у 9,7% - тяжелая степень заболевания. Психосоциальными предикторами развития предменструального синдрома являются особенности профессиональной деятельности, связанные с повышенной психоэмоциональной и физической нагрузкой, неудовлетворенность семейным статусом.

2. В развитии различных клинических форм предменструального синдрома играют роль: а) усиление функциональной активности желтого тела в лютеиновую фазу менструального цикла, проявляющееся повышением эстроген-прогестеронового соотношения без снижения уровня прогестерона в крови, в сочетании с наличием Ь-аллеля гена рецептора прогестерона РЯОЫ б) усиление активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (повышение уровня ренина в крови в лютеиновую фазу менструального цикла) в сочетании с наличием Л-аллеля гена ангиотензин-превращающего фермента АСЕ.

3. Развитие предменструального синдрома тяжелой степени ассоциируется: а) с повышением уровня альдостерона в крови в лютеиновую фазу менструального цикла; б) с повышением показателей экскреции дофамина в суточном количестве мочи (11=0,5; р<0,05).

4. У женщин с предменструальным синдромом полиморфизм ряда генов ассоциирован с клиническими симптомами заболевания: 9Я/9/?-генотип гена транспортера дофамина ИАТ-І - с более выраженной агрессивностью; наличие 9^-аллеля гена ИАТ-! - с нарушениями сна; ЗУЗ-генотип гена транспортера серотонина 5-НТТ - с головной болью, метеоризмом; 5/5-генотип гена 5-НТТ и £>/0-генотип гена ангиотензин-превращающего фермента АСЕ - с кожным зудом.

5. У женщин с предменструальным синдромом в многомерной структуре эмоционально-аффективной симптоматики достоверно более выражены аффективная лабильность, астенические и депрессивные проявления, аффективная напряженность. При тяжелой степени заболевания более выражены нарушения социальных контактов, соматовегетативные и ипохондрические расстройства.

6. Для пациенток с предменструальным синдромом характерен высокий уровень личностной тревожности, проявляющейся в эмоциональном дискомфорте, тревожной оценке перспективы, астении, ощущении немотивированной угрозы и неуверенности в себе; указанные феномены отвечают понятию «общая невротизация», как личностно-типологического конструкта. Доминирующий фон настроения в виде раздражительности, неустойчивости настроения, тревожности и снижения общей психической активности у женщин с ПМС сопряжен с наличием социально фрустрирующих потенциально психогенных факторов, которые можно рассматривать как риск психической дезадаптации.

7. Женщины с предменструальным синдромом по сравнению с контрольной группой имеют достоверно более высокие, особенно при тяжелом течении заболевания, показатели невротических черт личности, отражающие типологически обусловленный содержательный характер эмоционально-нестабильной личности, следствием которого может быть пониженная стрес-соустойчивость. Параметры, характеризующие интровертированную направленность личности у женщин с предменструальным синдромом, не отличаются от соответствующих показателей в контрольной группе.

8. У женщин с предменструальным синдромом наблюдаются относительно адаптивные, парциальные паттерны реагирования на болезнь (отношениє к болезни) - эргопатический ("уход в работу"), анозогнозический (недооценка болезни), сенситивный (повышенная ранимость, чувствительность). Данные личностно-типологические характеристики можно рассматривать как проявления механизмов психологической защиты в форме «компенсации», «отрицания» и «регрессии».

При выраженных проявлениях ПМС механизмы формирования психической дезадаптации представлены реакциями раздражительной слабости, тревожными, субдепрессивными проявлениями в переживаниях больных с элементами ипохондризации, а также поведенческими агрессивными тенденциями в межличностных взаимодействиях.

9. На эмоционально-личностные характеристики женщин с предменструальным синдромом опосредованно влияют генетические факторы: при наличии 5-аллеля гена 5-НТТ достоверно повышен общий компонент личностной тревожности, при 5/£-генотипе 5-НТТ в структуре невротических черт личности достоверно больше выражена «ипохондричность»; при наличии 9і?-аллеля гена ОАТ-1 в структуре эмоционально-аффективных проявлений достоверно больше выражены расстройства сна. О/Сг-генотип гена рецептора эстрогена ЕЯ-1 ассоциирован с усилением аффективной лабильности, астенических, ипохондрических и ананкастических проявлений.

10. Гормональная терапия предменструального синдрома эстроген-гестагенными монофазными препаратами, содержащими дезогестрел и дрос-пиренон, в течение 12 месяцев у 57-65% женщин приводит к исчезновению симптомов заболевания, у остальных - проявления синдрома уменьшаются до легкой степени.

При отечной форме предменструального синдрома в динамике снижения клинических проявлений заболевания более эффективны препараты с де-зогестрелом; при цефалгической, нервно-психической и смешанной формах синдрома - препараты, содержащие дроспиренон.

11. При лечении предменструального синдрома применение влагалищного эстроген-гестагенного препарата оказывает наименьший прокоагуляционный эффект за счет отсутствия влияния на уровень гомоцистеина в крови, снижения ряда показателей внутрисосудистой активации тромбоцитов и компенсаторного увеличения антитромбина (в пределах физиологической нормы).

12. При нервно-психической форме предменструального синдрома у пациенток с выраженными тревожным, агрессивным и депрессивным компонентами в структуре психоэмоциональной симптоматики заболевания эффективны селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (сертра-лин), купирующие данные проявления в течение 2-х месяцев у 50% женщин.

При отечной форме предменструального синдрома применение препарата с антиальдостероновым действием (спиронолактон) и агониста дофамина (бромокриптин) в течение 3-х месяцев приводит к исчезновению симптомов, связанных с задержкой жидкости, у 65-75% женщин.

При трофической (атипической) форме предменструального синдрома, проявляющейся кожным зудом и сыпью, эффективен препарат с антиальдостероновым действием (спиронолактон).

Практические рекомендации

1. При отечной форме и легкой степени цефалгической формы предменструального синдрома рекомендуется назначать комбинированный монофазный влагалищный препарат (15 мкг этинилэстрадиола + 120 мкг этоно-гестрела). При цефалгической форме заболевания средней и тяжелой степени, нервно-психической и смешанной формах синдрома следует использовать эстроген-гестагенные препараты с дроспиреноном.

2. Пациенткам с предменструальным синдромом, имеющим в анамнезе привычное невынашивание беременности, отягощенный тромбозами семейный анамнез, до начала и через шесть месяцев лечения эстроген-гестагенными препаратами для минимизации риска протромботического действия указанных средств рекомендуется определять: индекс АПТВ, концентрацию фибриногена, активность фактора VIII, уровень антитромбина, Хагеман-зависимый лизис эуглобулиновой фракции плазмы, индекс АРС-резистентности, внутрисосудистую активацию тромбоцитов.

3. При нервно-психической форме предменструального синдрома, не купируемой при терапии эстроген-гестагенными препаратами, целесообразно использовать селективный ингибитор обратного захвата серотонина -сертралин в дозе 50 мг в день ежедневно в течение 2-6 месяцев. Препараты данной группы наиболее эффективны при выраженности тревожного, агрессивного и депрессивного компонентов в структуре психоэмоциональной симптоматики заболевания и рекомендуются для использования после консультации психоневролога.

4. При отечной форме предменструального синдрома, проявляющейся преимущественно симптомами, связанными с задержкой жидкости (нагруба-ние и болезненность молочных желез, отеки, прибавка массы тела перед менструациями) могут применяться: препарат с антиальдостероновым действием - спиронолактон в дозе 25-50 мг 2-3 раза в день (75-150 мг в сутки) во 2-й фазе менструального цикла, а при невыраженных клинических психоэмоциональных симптомах - агонист дофамина бромокриптин по 1,25 мг 2 раза в день во 2-й фазе менструального цикла.

5. При трофической (атипической) форме ПМС, проявляющейся кожным зудом, сыпью, эффективно назначение препарата с антиальдостероно-вым действием - спиронолактона в дозе 25-50 мг 2-3 раза в день (75-150 мг в сутки) во 2-й фазе менструального цикла.

6. Пациенткам с предменструальным синдромом при средней и тяжелой степени заболевания, а при неэффективности медикаментозной терапии - при любой степени выраженности заболевания, рекомендуется консультация психоневролога для проведения обследования с использованием методик психологической диагностики с целью определения целесообразности и объема психотерапевтической помощи.