Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Оптимизация лечения предменструального синдрома у пациенток подросткового возраста

005051453

На правах рукописи

Басова Ольга Николаевна

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕДМЕНСТРУАЛЬНОГО СИНДРОМА У ПАЦИЕНТОК ПОДРОСТКОВОГО ВОЗРАСТА

14.01.01 - Акушерство и гинекология (мед. науки)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

4 АПР 2013

Москва - 2013

005051453

Работа выполнена в Медицинском институте Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тульский государственный университет» Министерства образования и науки Российской Федерации (ФГБОУ ВПО «Тульский государственный университет» Минобрнауки России)

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Волков Валерий Георгиевич

Официальные оппоненты:

Балан Вера Ефимовна - доктор медицинских наук, профессор (ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» Минздрава России, ведущий научный сотрудник, отделение гинекологической эндокринологии)

Зуев Владимир Михайлович - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУВПО «Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства и гинекологии)

Ведущее учреждение:

ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России

П

Защита состоится «¿^ » ¡¿-с&уЪ 2013 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.641.06, созданный на базе ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20 стр.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова по адресу: 127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10 а.

Автореферат разослан « ^¿¿-¿/¿е^т ^013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Юлия Николаевна Пономарева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В последние годы значительно возрос интерес к предменструальному синдрому (ПМС) в связи с полученными новыми данными о возникновении предменструальных нарушений уже в подростковом возрасте с периода менархе (Тихомиров АЛ. и др., 2004, Кузнецова И.В., 2010), и по некоторым сведениям зарубежных ученых у 20,0-35,5% девушек диагностируется предменструальный симптомокомплекс (Coffee A. L., 2006, Balah М. Н. et al., 2010). В начале третьего тысячелетия Россия столкнулась с серьезными проблемами, когда неуклонная убыль населения коррелирует с ухудшением показателей здоровья детей и подростков (Савельева И.С., 2005, Кузнецова И.В., 2010), 73-75% старшеклассниц имеют экстрагенитальные и сочетанные с гинекологической патологией хронические заболевания (Уварова Е.В., 2010), поэтому от своевременной коррекции соматического и репродуктивного потенциала в детском и подростковом возрасте зависит здоровье будущего населения.

В отечественных и зарубежных публикациях (в том числе в Кокрановской базе данных систематических обзоров) преобладают сведения о ПМС в репродуктивном и перименопаузальном периоде и крайне мало данных в подростковом возрасте, отсутствует алгоритм прогнозирования, остаются недостаточно изученными предикторы ПМС (Межеветинова Е.А., 2003, Abraham А., 2006).

Учитывая отсутствие общего консенсуса относительно теории этиопатогенеза, единых подходов к лечению и раннюю сексуальную активность, перспективным, но недостаточно изученным методом терапии у подросткового контингента является применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК), подавляющих овуляцию и, как следствие, циклические процессы, происходящие в лютеиновую фазу менструального цикла. Появление инновационных оральных контрацептивов с прогестином последнего поколения дроспиреноном, представляющим уникальную комбинацию прогестагенного, антиминералокортикоидного и антиандрогенного эффектов, и определило пути оптимизации лечения ПМС у подростков. х

Таким образом, в рамках реализации приоритетного национального проекта «Здоровья» и «Концепции демографической политики Тульской области на период до 2025 года» (постановление администрации Тульской области от 27.10.2008 г. №673) становится очевидной необходимость проведения исследований по изучению распространенности, клинических проявлений, факторов риска, патогенетически обоснованных вариантов лечения ПМС на ранних этапах заболевания.

Цель работы:

на основе медико-социального исследования разработать и внедрить комплекс научно-обоснованных мероприятий, направленных на оптимизацию дифференцированного использования фармакотерапии с дроспиреноном у подростков с предменструальным синдромом.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту встречаемости ПМС среди подростков Тульского региона и воспроизвести их комплексный медико-социальный портрет с определением предикторов предменструального симптомокомплекса.

2. Проанализировать гормональную и овуляторную функцию яичников у подростков с ПМС.

3. На основании полученных данных разработать стратегию дифференцированного использования КОК с дроспиреноном у пациенток с различными формами и степенью тяжести ПМС в зависимости от дозы и режимов приема самих препаратов (согласно специально составленной компьютерной программе «РМЯ-Diagnostic»).

4. Выполнить сравнительную оценку профиля безопасности и переносимости вариантов фармакотерапии ПМС с дроспиреноном.

Научная новизна

• Впервые оценена частота встречаемости ПМС среди пациенток подросткового возраста на территории Тульской области; впервые выявлены факторы предменструального симптомокомплекса и разработан скрининговый алгоритм для формирования групп повышенного риска в свете раннего выявления ПМС.

• В работе впервые показано, что ПМС развивается у подростков на фоне

полноценного овуляторного цикла, что подтверждено как гормональным скринингом, так и данными УЗИ органов малого таза.

• Впервые разработана компьютерная программа «PMS-Diagnostic» для верификации клинической формы и тяжести ПМС в баллах; на основании полученных данных предложен дифференцированный подход к использованию КОК с дроспиреноном у пациенток подросткового возраста с различными формами и степенью тяжести ПМС в зависимости от дозы и режимов приема самих препаратов.

• Впервые выявлены специфические особенности проводимой терапии КОК с дроспиреноном, оценен профиль безопасности и переносимости в течение длительного периода исследования (12 менструальных циклов) у подростков с ПМС.

Научно-практическая значимость

• Полученные в результате исследования данные определили группы риска по развитию ПМС среди пациенток подросткового возраста для раннего профилак-тирования синдрома, разработаны и внедрены скрининговый алгоритм и компьютерная программа обследования пациенток «PMS-Diagnostic», позволяющая оперативно диагностировать предменструальный симптомокомплекс с определением клинико-патогенетического варианта и степени тяжести в баллах.

• Определен дифференцированный принцип терапии КОК с дроспиреноном в зависимости от клинических вариантов и степени тяжести ПМС, дозы и режимов приема самих препаратов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. ПМС является достаточно часто встречающейся патологией не только у контингента репродуктивного возраста, но и подросткового. Проведенный многокомпонентный анализ медико-социальных факторов ПМС позволил пополнить новыми данными представления о преморбидном фоне указанного синдрома.

2. ПМС наблюдается у подростков с полноценным овуляторным циклом.

3. Терапия КОК с дроспиреноном позволяет достигнуть наибольшего эффекта в редукции симптомов обменно-эндокринной и смешанной клинических форм ПМС в подростковом возрасте на фоне обоих препаратов, при лечении

вегетативно-сосудистой и нейропсихической форм средней степени тяжести предпочтительнее применение микродозированного КОК 24/4. 4. Доказана безопасность и переносимость проводимой терапии КОК с дроспи-реноном в течение длительного периода исследования у подростков с ПМС.

Личный вклад автора в получении результатов осуществлялся на всех этапах диссертационной работы. Автором лично разработан план научного исследования, организовано и проведено проспективное наблюдение, разработана теоретическая база для создания компьютерной программы «PMS-Diagnostic». Диссертант принимал непосредственное участие в клиническом и инструментальном обследовании и проведении лечения. Автором лично произведены статистическая обработка и обобщение полученных результатов.

Апробация работы Основные положения работы доложены и обсуждены на Межрегиональной научно-образовательной конференции «Здоровье женщин - здоровье нации» (Тула, 2010), IX конгрессе Европейского общества гинекологов (Копенгаген, Дания, 2011). Работа апробирована на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии и кафедры медико-биологических дисциплин Медицинского института ФГБОУ ВПО «Тульский государственный университет» (г.Тула, 17 января 2012 года, протокол № 6).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 4 работы в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 1 работа в зарубежных источниках, имеется государственное свидетельство регистрации программы для ЭВМ №2012613364.

Внедрение результатов в практику Результаты исследования диссертации используются в практической деятельности женских консультаций ГУЗ «Родильный дом №1 г.Тулы», ГУЗ «Городской больницы №7 г.Тулы». Материалы диссертации включены в лекционный курс кафедры акушерства и гинекологии Медицинского института ФГБОУ ВПО «Тульский государственный университет» Минобрнауки России.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 336 источников (120 отечественных и 216 иностранных публикаций). Диссертация иллюстрирована 19 таблицами, 13 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач за период с 2009г. по 2011г. проведено клиническое проспективное (параллельные группы) рандомизированное открытое исследование с активным контролем, которое включало в себя два этапа: I этап -первичного скрининга для выявления пациенток с ПМС; для этого было проведено анкетирование и обследование 520 учащихся школ, колледжей и студенток высших учебных учреждений города Тулы в возрасте 15—17 лет. У 96 подростков был выявлен ПМС, они вошли в I (основную) группу, остальные 424 девушки, у которых не был зафиксирован предменструальный симптомокомплекс, составили II (контрольную) группу; II этап - клиническая оценка терапевтической эффективности, безопасности и переносимости проводимого лечения. Для этого I группа была рандомизирована на две подгруппы в зависимости от применяемого КОК с дроспиреноном (набор групп производился методом случайной выборки по мере обращения); дизайн исследования представлен на рис. 1. Длительность терапии составила 12 месяцев. Все пациентки и их законные представители давали информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями включения для пациенток с ПМС в подгруппы исследования явились: возраст 15-17 лет; индекс массы тела не более 30 кг/м2; клинически и лабораторно-инструментально подтвержденный диагноз ПМС; заинтересованность в надежной контрацепции у сексуально-активных подростков.

Критерии исключения: общепринятые противопоказания к применению эстроген-гестагенных препаратов с учетом медицинских критериев приемлемости ВОЗ (2009г.); одновременное или предшествующее в течение последних

Рис. 1. Дизайн исследования I группы.

3 месяцев до включения в исследование использование гормональной терапии, в том числе КОК, психотропных препаратов и диуретиков; гиперчувствительность к компонентам, входящим в состав препарата; наличие психических заболеваний и органической патологии центральной нервной системы.

Использовали следующие методы исследования: на основе тест-опросника (103 атрибута) у всех обследованных пациенток тщательно собирали анамнез и заносили в индивидуальную карту; клиническое обследование проводилось с помощью общепринятых методов. Форму и тяжесть ПМС оценивали на основе мониторинга календарей предменструальных симптомов (Calendar of

Premenstrual Expériences - СОРЕ) в течение 2-3 менструальных циклов с помощью специально разработанной компьютерной программы «PMS-Diagnostic» до исследования и на фоне проводимой терапии КОК с дроспиреноном (через 3, 6 и 12 месяцев) по модифицированной шкале Королевой Г.П. (1989) «Оценка формы и тяжести ПМС» (Линде В.А. и соавт., 2005). Форму ПМС определяли по преобладанию симптомов какой-либо группы: а) нейропсихическая (нервно-психическая); б) вегетативно-сосудистая (кризовая/цефалгическая); в) обменно-эндокринная (отечная); г) трофическая (атипическая); д) смешанная. Каждый признак оценивался по 4-ех балльной шкале в зависимости от наличия, степени выраженности и сроков появления их перед менструацией. Диагноз ставился при наличии оценки от 4 баллов и выше, по общему балльному результату выделяли следующие степени тяжести ПМС: 4-22 балла - легкая степень, 23 - 50 баллов -средняя степень, 51 балл и более - тяжелая степень.

Лабораторно-инструменталъные методы: методом прямого фотометрирования с использованием реагентов DiaSis на аппарате «OLIMPUS 2700» (Япония) оценивали стандартные показатели биохимического и липидного профилей крови; систему гемостаза оценивали коагуляционными тестами (АЧТВ, протромбиновый тест (по Квику), тромбиновое время (ТВ), фибриноген, антитромбин III, Д-димер) автоматическим коагулометрическим анализатором «ACL 9000» фирмы «Instrumentation Laboratory» (США); гормональный гомеостаз (ФСГ, ЛГ, ТТГ, пролактин, эстрадиол, кортизол, свободный тестостерон, 17-гидроксипрогестерон, дигидроэпиандростерон-сульфат; прогестерон, Т4-св., Тз-св., антитела к тиреоглобулину и тиреопироксидазе иммуноферментными анализаторами «IMMULAIT 2000» фирмы «DPC» (США) и ADVIA/CENTAUR фирмы «Bayer» (Германия) до начала исследования, через 6 и 12 месяцев лечения. Ультразвуковое исследование органов малого таза осуществляли до лечения и через 1, 6, 12 месяцев на фоне терапии, ультразвуковое исследование молочных желез, щитовидной железы - на аппарате «А1ока SSD-3500» (Япония) с использованием цветового допплеровского картирования (ЦЦК), расширенную колыюскопию и цитологическое исследование слизистой шейки матки по обычной методике до лечения и через 6, 12 месяцев.

Статистическую обработку материала выполняли с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и специализированных пакетов прикладных программ для медико-биологических исследований «Statistica 7.0» for Windows (Stat Soft Inc., США). Оценку полученных результатов и комплексный системный анализ данных проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики, многомерных методов статобработки. Для определения значимости различий сопоставляемых величин использовали t-критерий Стьюдента при заданном уровне достоверности (р). Результаты статистического анализа принимались за недостоверные (р>0,05), достоверные (р<0,05), достоверные с высокой степенью (р<0,01). Была проведена оценка факторов риска с помощью расчета значений отношения шансов (OR) в доверительных интервалах (CI) при выбранном уровне доверия 95%.

Результаты исследования и их обсуждения В процессе исследования предменструальная симптоматика была зафиксирована у половины (52,7%, п=274) обследуемого подросткового контингента Тульской области (п=520), которая при наличии стрессорных факторов может приводить к возникновению ПМС (Уварова Е.В., 2002, Тихомиров A.JL, 2004). Указанный синдром диагностирован нами у 18,5% (п=96) обследованных. Средний возраст пациенток с ПМС составил 16,5±0,4 лет, что согласуется с данными Bakhshani N., Mousavi М. (2009), которые установили, что симптомы ПМС у подростков были более интенсивными в группе 16-18 лет. Эпидемиологические исследования предменструального симптомокомплекса у подросткового контингента в Тульском регионе показали социальную значимость исследования факторов риска ПМС.

При анализе социальных характеристик, было констатировано, что к предикторам развития ПМС у подростков относятся: проживание в крупных промышленных и административных центрах (OR=6,3, 95% CI 3,2-12,4) (Тихомиров A.JL, Олейник Ч.Г., 2004, Lombardi I. et al., 2004). К стрессорным факторам относятся и социально обусловленные вредные привычки: раннее (до 14 лет) и продолжительное (более года) табакокурение (OR=l,7, 95% CI 1,3-2,6) (в доступной литературе подобных статистических данных нами не было найдено).

При анализе психосоциальных атрибутов констатированы следующие предикторы ПМС у подростков: повышенные интеллектуальные нагрузки, связанные с учебой (OR=9,l, 95% CI 4,5-18,6); многочасовая работа за компьютером в непрерывном режиме (OR=5,4, 95% CI 2,9-9,6); увеличивало шанс возникновения ПМС и преобладание психических травм в пубертатном периоде и совпадение их с менархе (Шадрина И.В., 1996, Торчинов A.M. и др., 2002, Grant К.Е. et al., 2006): в 7,4 раза - наличие частых стрессовых ситуаций (OR=7,4, 95% CI 4,6-11,9); в 4,0 раза - повышенного эмоционального напряжения (OR=4,04, 95% CI 2,5-6,5); в 3,4 раза - неблагоприятного микроклимата в семье (OR=3,4, 95% CI 2,1-5,5); в 4,2 раза - дискомфортного состояния в учебном заведении (OR=4,2, 95% CI 2,5-6,9).

При оценке семейного анамнеза установлена наследственная предрасположенность в возникновении ПМС (OR=15,5, 95% CI 9,2-26,3): у 58 (60,4±7,9%) пациенток зафиксировали наличие симптомов ПМС у родственниц первой генерации (р<0,05), что соответствует концепции ученых Аганезовой В.Н., Линде В.А. (2011), которые связали нейроэндокринные нарушения с генетически детерминированным механизмом развития ПМС.

Анализ особенностей менструальной функции показал, что с ПМС ассоциированы следующие факторы: более раннее начало менархе (до 12 лет) в 11,5±0,3 лет (OR=2,2, 95% CI 1,2-4,2), в сопоставлении с девушками без указанного симптомокомплекса (в 13,4±0,6 лет), но в пределах популяционной нормы, что согласуется с данными некоторых авторов (Mishell D.R., 2005), другие же исследователи не нашли какой-либо связи ПМС с указанной тенденцией (Duvan С., Cumaoglu А., 2010); отсутствие нарушения становления менструальной функции (OR=l,5, 95% CI 1,4-2,1) и наличие регулярного менструального цикла (OR=3,6, 95% CI 1,9-6,9), что не противоречит патогенезу развития данного заболевания на фоне овуляторного менструального цикла (Серов В.Н., 2010, Уварова Е.В., 2010). У подростков с ПМС наличие овуляторного цикла было подтверждено функциональной активностью «желтого тела»: по результатам УЗИ органов малого таза у большинства пациенток I группы (79,2%) было констатировано полноценное «желтое тело» и зафиксиро-

вано достоверное увеличение содержания прогестерона во II фазу менструального цикла (23,2±2,1 нмоль/л) (Пекарева Т.М., 2007), но в нормативном диапазоне, по сравнению с контрольной группой (13,4±21,8 нмоль/л) (р<0,05).

При оценке особенностей половой сферы выявлены следующие факторы ПМС: ранний сексуальный дебют (до 14 лет) (СЖ=2,1, 95% С1 1,1-3,9), доминирование полигамных отнощений и наличие частой смены полового партнера (СЖ=2,5, 95% С1 1,6-4,0), отсутствие средств защиты (СЖ=2,3, 95% С1 1,4-3,8) (Евсеев Н.Ф., 1995).

У пациенток с ПМС при оценке генеративной функции на фоне высокой частоты ранних беременостей (СЖ=4,4, 95% С1 2,1-9,3) была зафиксирована высокая частота репродуктивных потерь в виде самопроизвольных выкидышей (011=3,8, 95% С1 1,2-12,8), абортов (СЖ=2,2, 95% С1 1,1-4,2), патологии в родах (ОЯ=23,2, 95% С1 2,7-201,3) (Шабалина А.Ю., 2009) и осложнений после прерываний беременности ((Ж=6,8, 95% С1 1,5-41,3); данные показатели были отнесены к предикторам предменструального симптомокомплекса.

Выявлен низкий индекс соматического и гинекологического здоровья у подростков с предменструальной симптоматикой. Чаще регистрировалась следующая экстрагенитальная патология: хронические заболевания мочевыделительной системы (СЖ=3,8, 95% С1 1,7-4,7), из которых доминировали пиелонефриты (СЖ=3,6, 95% С1 1,8-7,6); хронические заболевания носоглотки: (СЖ=2,8, 95% С1 1,8-4,5), наиболее значимыми из которых являлись фарингиты и тонзиллиты (011=2,8, 95% С1 1,5-4,9); заболевания вегетативной нервной системы системы в виде нейроциркуляторной дистонии, которая отмечалась до менархе (011=1,93, 95% С1 1,2-3,1); заболевания щитовидной железы (011=2,4, 95% С1 1,44,1) (Шабалина А.Ю., 2009) в виде диффузного зоба и аутоиммунного тиреоидита (АИТ), наиболее значимым констатирован АИТ (011=2,6, 95% С1 1,1-6,2); хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (ОЯ=2,1, 95% С1 1,4-3,3) (Гуркин Ю.А., 2000, Токарева И.А., 2005), наиболее значимыми из которых зафиксированы дискинезии желчевыводящих путей и холециститы (011=2,3, 95% С1 1,4-3,8); черепно-мозговые травмы и сотрясения головного мозга (011=2,8, 95% С1 1,5-5,4); высокий инфекционный индекс (четыре и более инфекционных

заболеваний в год), преимущественно отмеченный в пубертатном возрасте (OR=2,8, 95% CI 1,7-4,5) (Лекарева Т.М., 2007). Данные заболевания отнесены к стрессорным факторам предменструального синдрома.

В структуре гинекологической патологии у пациенток I группы ассоциированы с ПМС: воспалительные заболевания органов малого таза в виде сальпингоофоритов (OR=3,36, 95% CI 2,1-5,3) (Татарчук Т.Ф. и соавт., 2003); апоплексия яичников (OR=2,7, 95% CI 1,4-5,2); эндометриоз (OR=2,5, 95% CI 1,15,7); первичная дисменорея (OR=2,2, 95% CI 1,4-3,5) (Балан В.Е., 2008), которая у большинства пациенток (71,8%) констатирована с начала менархе, т.е. до возникновения первых признаков синдрома.

При анализе хирургических вмешательств к предикторам предменструального синдрома отнесены оперативные вмешательства на придатках матки (OR=4,7, 95% CI 2,4-9,2) (Татарчук Т.Ф. и соавт., 2003) и на органах иммуногенеза, значимые в пубертатном периоде: аппендэктомии (OR=6,9, 95% CI 2,6-18,7) и тонзиллэктомии (OR=5,5, 95% CI 2,7-11,2).

В результате полученных нами данных разработан скрининговый алгоритм, с помощью которого можно формировать группы повышенного риска, начиная с подросткового возраста, и своевременно назначать оптимальную терапию на ранних этапах заболевания (рис. 2).

Нами констатирована низкая медицинская активность подростков, в результате чего уже в течение первых лет активного фертильного периода жизни у каждой третьей женщины имеются нарушения репродуктивного здоровья (Уварова Е.В., 2010). Только 17,5% девушек в IA и 21,3% в 1Б подгруппах обращались за помощью к специалистам. В качестве терапии подросткам назначались нестероидные противовоспалительные препараты, седативные, витаминные, симптоматические и общеукрепляющие средства с незначительным кратковременным эффектом. Появление первых симптомов ПМС приходится на возраст 14,8±0,8 лет, а длительность заболевания в среднем составила 2,1±0,5 года. Тем не менее, до проведения настоящего исследования данный диагноз не был поставлен ни в одном наблюдении.

Обе подгруппы были сравнимы по наличию клинических форм и степени

I >кл гетвие нарушения становления м и

регулярный овуляторный м-'ц: раннее менархе (до 12 лет); -шс: ни пиру пинии м и; обильная и : длительная десквамационная фаза

Психосоциальные факторы

V

Ранняя сексуальная активность (до 14 лет); полигам-ность и тенденция к частой смене сексуального партнера; отсутствие средств контрацепции

Высокий инфекционный: индекс, детские инфекции в пубертате; черепно-мозговые травмы; хр. заболевания мочевыделительной системы, желудочно-кишечного тракта, носоглотки; заболевания щитовидной железы, вегетативной неовной системы

Ранние беременности; ранние репродуктивные потери: выкидыши, и аборты; патология в родах; осложнения после прерывания беременности

ВЗОМТ; эндометриоз; I дисменорея; оперативные вмешательства на придатках матки; аппендэктомии и тонзиллэктомии в пубертатном периоде

у»» _

Calendar of Premenstrual Experiences1 (COPE) - мониторинг 2-3 менструальных циклов; лабораторно-инструментальное обследование

Предменструальный симптомокомплекс

Верификация клинической формы и степени тяжести ПМС программа «PMS-Diagnostic»

Патогенетическое j (КОК с дроспиреноном) (3 этап)

Her предменструального симптомокомплекса

Общее оздоровление; ЛФК; профилактическое назначение КОК

Рис. 2. Алгоритм обследования подростков для формирования групп риска, диагностики и терапии ПМС

тяжести ПМС (р>0,05). Чаще наблюдались нейропсихическая (у 32,5% в 1А и у 34,0% в 1Б) и смешанная формы (у 30,0% и у 27,7%); реже фиксировались обменно-эндокринная (у 22,5% и у 21,3%) и вегетативно-сосудистая

(у 15,0% и 17,0%), по степени выраженности симптомов преобладала легкая степень ПМС - у 77,5% в 1А и у 72,3% в 1Б подгруппах, реже регистрировали среднюю степень тяжести - у 22,5% и у 27,7% подростков, соответственно, что коррелирует с некоторыми исследовательскими данными (ТаЬазБиш Б., АйтсИ В. е1 а1., 2005).

Нейропсихическая форма у подростков представлена преимущественно следующей симптоматикой: раздражительностью у 77,5% девушек в 1А и у 76,6% в 1Б подгруппах; эмоциональной лабильностью - у 72,5% и 70,2%; депрессией - у 55,0% и 57,4%; повышенной утомляемостью, слабостью - у 52,5% и 46,8%; беспокойством/тревожностью - у 50,0% и 46,8% девушек. Из обменно-эндокринных признаков наиболее часто наблюдались: мастодиния и масталгия - у 37,5% подростков в 1А и у 36,2% в 1Б подгруппах; отеки/отечность - у 27,5% и 23,4% и ведущий симптом - боли в животе у 75,0% и 61,7% пациенток, соответственно. Среди вегетативно-сосудистых проявлений преобладали: головная боль у 35,0% обследуемых в 1А и у 38,3% в 1Б подгруппах; тошнота/диспепсия у 30,0% и 31,9%; головокружение у 27,5% и 25,5% пациенток, соответственно. Из трофических симптомов доминировали: боли в суставах - у 12,5% в 1А и у 14,9% в 1Б подгруппах.

Сравнивая динамику симптомов ПМС на фоне обоих препаратов, на протяжении всего этапа исследования было выявлено, что наилучший терапевтический эффект отмечен в отношении обменно-эндокринного, вегетативно-сосудистого и трофического комплексов ПМС.

В ходе исследования было зафиксировано, что ослабление обменно-эндокринных симптомов ПМС по сравнению с исходными данными было более медленным у пациенток в 1А подгруппе, особенно через 3 и 6 мес. лечения (р<0,05). Через 6 мес. наблюдения в 1Б подгруппе полностью регрессировали вздутие живота, отеки/отечность, но ослабление акне было более значимо в 1А подгруппе (р<0,05). К окончанию терапии на фоне обоих препаратов полностью регрессировали проявления акне, приливы; в 1Б подгруппе отмечалось также отсутствие мастодинии/масталгии. Относительная динамика обменно-эндокринных проявлений ПМС представлена на рис. 3.

100% У

у

50%

/

0% к-

62,5%

...43,4%*З.7,5%.............................???0/..............................

.18,2%* 12->'/о 8,9%*

исходно через 3 мес. через 6 мес. через 12

мес.

■ подгруппа 1А ■ подгруппа 1Б Примечание: * - р< 0,05 показатель достоверности различия в 1А и в 1Б подгруппах Рис. 3. Динамика обменно-эндокринных симптомов ПМС у пациенток 1А и 1Б подгрупп на фоне терапии КОК (исходное = 100%)

Уменьшение трофических проявлений к 3-х и 6-и месячному контролю было сравнимо в обеих подгруппах (р>0,05) за счет, возможно, сходного контрацептивного механизма действия обоих препаратов; после 6 месячного курса терапии в 1А подгруппе отмечена тенденция к отсутствию выраженной динамики в отличие от 1Б (р>0,05), где через 6 мес. отмечалась редукция основной симптоматики (субфебрилитета, гиперчувствительности к запахам/ свету), а к годовому контролю только у одной пациентки оставались жалобы на боли в суставах (р<0,05), что, видимо, связано с пролонгированным режимом приема микродозированного препарата 24/4 (Аганезова Н.В., 2011). Относительное снижение частоты выраженности трофических изменений ПМС представлена на рис. 4.

Терапия вегетососудистых симптомов является несколько более сложной задачей. К трехмесячному контролю был отмечен полный регресс тахикардии у пациенток в обеих подгруппах. После 6 месяцев лечения в 1А подгруппе зафиксировано отсутствие выраженной динамики в отношении большинства симптомов (р>0,05); а со стороны некоторой симптоматики, например, головной боли, к годовому контролю по сравнению с 6-и месячными результатами констатировано даже увеличение частоты ее выраженности на 12,5% (р<0,05), что связано, по-видимому, с возобновлением симптоматики в семидневном перерыве приема низкодозированного КОК 21/7 (ЬотЬагсП I. й а!., 2004). Через 6 мес. в 1Б подгруппе отмечена редукция парестезии, тошноты/диспепсии; в

100% 100%

100% 50% 0%

У 1

у/

ш

исходно через 3 мес. через 6 мес. через 12

мес.

■ подгруппа 1А ■ подгруппа 1Б Примечание: ** - р<0,01 - показатель достоверности различия в 1А и в 1Б подгруппах Рис. 4. Динамика трофических симптомов ПМС у пациенток 1А и 1Б подгрупп на фоне терапии КОК (исходное = 100%)

обеих подгруппах полностью регрессировали следующие признаки: повышение артериального давления, потливость; а к годовому контролю на фоне обоих препаратов не были зафиксированы такие симптомы, как тахикардия, кардиалгия, парестезия. Относительная динамика вегетативно-сосудистого комплекса ПМС представлена на рис. 5.

100% 100%

100% 50% 0%

Примечание: * - р< 0,05, ** - р<0,01 - показатель достоверности различия в 1А и в 1Б подгруппах

Рис. 5. Динамика вегетососудистых симптомов ПМС у пациенток 1А и 1Б подгрупп на фоне терапии КОК (исходное = 100%)

Наилучший клинический эффект со стороны вегетативно-сосудистой симптоматики был отмечен на протяжении всего периода лечения микродози-рованным КОК, что, возможно, связано с минимизацией гормонального влияния

исходно через 3 мес. через 6 мес. через 12 * подгруппа 1А * подгруппа 1Б МС°'

на организм женщины и укорочением безгормонального режима приема (Coffee A.L., 2006).

Наиболее трудно поддаются коррекции психоэмоциональные симптомы, патогенез которых разнообразен (Татарчук Т. Ф., Венцковская И.Б., 2003, Тарасова М.А., Пекарева Т.М. и др., 2007). Относительная динамика нейро-психического комплекса ПМС представлена на рис. 6.

исходно через 3 мес. через 6 мес. через 12

мес.

■ подгруппа 1А ■ подгруппа 1Б

Примечание: * - р< 0,05, ** - р<0,01 - показатель достоверности различия в 1А и в 1Б подгруппах

Рис. 6. Динамика психоэмоциональных симптомов ПМС у пациенток 1А и 1Б подгрупп на фоне терапии КОК (исходное = 100%)

В течение всего курса терапии был выявлен наименьший клинический эффект у пациенток в 1А подгруппе, хотя через 3 месяца ослабление ряда симптомов было сравнимым в обеих подгруппах: депрессии; беспокойства/тревожности; агрессивности (р>0,05). Ослабление аффективных проявлений в 1А подгруппе наблюдалось в течение первых 6 месяцев без дальнейшей выраженной динамики, что согласуется с некоторыми данными (Аганезова Н.В., 2011); стоит также отметить, что менее других поддавался лечению депрессивный компонент; к годовому контролю констатировано достоверное повышение частоты выраженности ряда признаков по сравнению с 6-и месячными показателями: ухудшения настроения - на 20,0%; раздражительности - на 16,0%; плаксивости - на 14,2% (р<0,05). У подростков в 1Б подгруппе был зафиксирован достоверно выраженный эффект на протяжении всего периода лечения, к годовому контролю отмечена полная редукция более

половины аффективных симптомов (ухудшения настроения, плаксивости, повышенной утомляемости/слабости, снижения концентрации внимания, снижения памяти, нарушения сна, изменения аппетита), остальные же проявления, включая депрессивный комплекс, имели низкую частоту встречаемости и слабую степень выраженности.

Отмечена положительная тенденция и в динамике степени выраженности ПМС (рис. 7.). Через 3 месяца в обеих подгруппах динамика степени тяжести была сравнима (р>0,05): за счет появления подростков, у которых отсутствовала симптоматика, и пациенток, у которых достоверно меньше по сравнению с исходными данными регистрировалась средняя степень тяжести (р<0,05). Через 6 и 12 месяцев преобладала динамика в Ш подгруппе за счет достоверного уменьшения количества пациенток с легкой степенью тяжести и повышения количества подростков с отсутствием предменструальной симптоматики (р<0,05); средняя степень тяжести через полгода не выявлялась ни в одной из подгрупп.

............... ч' - з

Степень тяжести ПМС Исходные показатели Через 3 мес. Через 6 мес. Через 12 мес.

Отсутствие симптомов 0 (0,0) 7(17,5)* 16(40,0)** 25 (62,5)**

легкая 31 (77,5) 30 (75,0) 24 (60,0)* 15 (37,5)**

средняя 9 (22,5) 3 (7,5)* 0 (0,0)** 0 (0,0)

.......... .

легкая 14,8±3,9 10,9 ±3,2* 8,7±2,9* 6,9±2,6**

средняя 27,9±5,2 23,4±4,6 * 0,0±0,0** 0,0±0,0

Т II; 1)1

Степень тяжести ПМС Исходные показатели Через 3 мес. Через 6 мес. Через 12 мес.

Отсутствие симптомов 0 (0,0) 12 (25,5)* 27 (57,4)** 38 (80,8)**

легкая 36 (76,5) 33 (70,2) 20 (42,6)** 9(19,1)**

средняя 11 (23,5) 2 (4,3)* 0 (0,0)** 0 (0,0)

легкая 15,1±4,1 10,4 ±3,1* 5,4±2,4** 4,2±2,1**

средняя 28,2±5,3 23,6±4,7 * 0,0±0,0** 0,0±0,0

Примечание: * - р<0,05 относительно исходных данных **- р<0,01 относительно исходных данных

Рис. 7. Динамика степени тяжести ПМС у пациенток 1А и 1Б подгрупп на фоне терапии КОК (по модифицированной шкале Королевой Г.П.)

Таким образом, большая часть подростков в конце исследования считали себя здоровыми: 25 (62,5%) пациенток в IA и 38 (80,8%) в 1Б подгруппах, у остальных девушек симптоматика имела легкую степень тяжести с низкой балльной оценкой (р<0,05), что констатирует терапевтическое преимущество микродозированного КОК с режимом приема 24/4 (р<0,01). Полученные данные не противоречат высказываниям отечественных ученых (Савельевой И.С., 2005, Уваровой Е.В., 2010), которые констатировали, что у подростков при назначении комбиниованых контрацептивов лучшим выбором являются микродозированные КОК с прогестинами последнего поколения.

Был проанализирован профиль безопасности метода, влияние его на метаболизм. Контроль АД в течение года наблюдения не выявил тенденции к гипертензии ни в одной из подгрупп (р>0,05). Оценивая антропометрические показатели, констатировали отсутствие анаболического действия у данных контрацептивов. У пациенток с нарушением жирового обмена зафиксировано достоверное уменьшение массы тела: на 5,4±0,5 кг в IA и на 5,7±0,6 кг в 1Б подгруппах в течение полугода (р<0,05) без дальнейшей тенденции к изменению (р>0,05). У пациенток с нормальной массой тела на фоне терапии в обеих подгруппах не было выявлено динамики массы тела (р>0,05).

Дроспиренон, по мнению некоторых исследователей (Gaspard U., et al., 2004), имеет антиатерогенное влияние, что было подтверждено при анализе биохимического и липидного спектра крови; в обеих подгруппах не зафиксировано достоверно значимых колебаний данных показателей за время наблюдения, хотя имелась положительная тенденция к снижению ЛПНП и повышению ЛПВП (р>0,05). При оценке показателей плазменного звена системы гемостаза в IA подгруппе имела место тенденция к снижению активности антитромбина III и протромбинового теста по Квику в отличие от 1Б подгруппы, но данные колебания были не существенны и оставались в нормативном диапазоне (р>0,05), что констатирует отсутствие гиперкоагуляции на фоне использования препаратов с дроспиреноном (Прилепская В.Н., Чернышова Е.С., 2005, Seeger J.D. et al., 2007, Dinger J.C., 2010).

В ходе УЗ-мониторинга малого таза через 6 и 12 месяцев на фоне терапии

в обеих подгруппах не было зафиксировано значимого изменения размеров матки и яичников (р>0,01). Высокая 100% контрацептивная эффективность обоих препаратов объясняется выраженным подавлением фолликулогенеза (к окончанию терапии только у 5,0% в 1А и 6,4% в 1Б подгруппах пациенток был зафиксирован рост фолликулов до 8,0±0,8 мм) и антипролиферативным действием на эндометрий (уменьшение толщины эндометрия относительно исходных показателей (7,0±2,7 мм): 4,0±2,3 мм - через 6 и 12 месяцев использования КОК у пациенток в обеих подгруппах (р<0,05), что отмечено и в ряде исследований (ВасЬшап в., 8и1ак Р.1., 2004). На фоне проводимой терапии кольпоскопическое исследование шейки матки, ультразвуковая диагностика органов малого таза, щитовидной и молочных желез не выявили отрицательного влияния на состояние данных органов.

Проведена сравнительная оценка переносимости используемых препаратов. Побочные эффекты имели место у каждой четвертой девушки в 1А и у каждой пятой пациентки в 1Б подгруппах. Диспепсические проявления были зафиксированы в 1Б подгруппе в течение 1 мес. у 8,5% и в 1А подгруппе на протяжении 3 мес. у 10,0% пациенток. Примерно с одинаковой частотой (12,5% и 12,8%) в обеих подгруппах, регистрировались Л1ежменструальные кровянистые выделения. Частота данных побочных явлений уже после 3 цикла снизилась почти в два раза, через 4 месяца указанные проявления полностью регрессировали в 1Б и через 6 месяцев в 1А подгруппе. Мастодиния и масталгия в течение 3 месяцев наблюдения регистрировались у 22,5% в 1А и у 12,8% подростков в I Б подгруппах; мастодиния на протяжении всего этапа терапии наблюдалась у 5,0% больных в 1А подгруппе. В течение полугода терапии в 1А подгруппе у 5,0% фиксировалась головная боль по сравнению с 1Б подгруппой, где указанный побочный симптом наблюдался на протяжении первого месяца лечения у 4,3% (р<0,05). Аффективная группа побочных эффектов в виде эмоциональной лабильности и раздражительности была зафиксирована в течение первого месяца наблюдения у 10,7% в I Б и на протяжении 6 месяцев лечения у 7,5% пациенток в 1А подгруппе в незначительной степени выраженности.

ВЫВОДЫ

1. ПМС диагностирован у 18,5% обследованных нами девушек-подростков Тульского региона.

2. Медико-социальными предикторами ПМС у подростков являются: проживание в крупных промышленных и административных центрах; раннее и продолжительное табакокурение на фоне становления репродуктивной системы; психоэмоциональное и умственное перенапряжение в пубертатном периоде; наследственная предрасположенность; ранний возраст наступления менархе и наличие регулярного менструального цикла; ранняя сексуальная активность (до 14 лет); высокая частота ранних беременностей, репродуктивных потерь и патологии в родах; низкий индекс соматического и гинекологического здоровья; оперативные вмешательства на репродуктивных органах.

3. Преимущественно ПМС наблюдается у подростков на фоне овуляторного цикла с функциональной активностью «желтого тела»: содержание прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла у пациенток с предменструальным симптомокомплексом достоверно выше, чем у подростков без указанного синдрома.

4. При обменно-эндокринной и смешанной клинических формах ПМС у пациенток подросткового возраста целесообразно использование обоих КОК с дроспиреноном, однако при терапии вегетативно-сосудистой и нейропсихической форм средней степени тяжести препаратом выбора является микродозированный КОК с режимом приема 24/4.

5. Оба препарата не вызывают клинически значимых изменений липидного и углеводного обмена, системы гемостаза; не обладают анаболическим действием; кольпоскопическое исследование шейки матки, ультразвуковой мониторинг органов малого таза, щитовидной и молочных желез не выявил отрицательного влияния на состояние данных органов.

6. КОК с дроспиреноном обладают минимальным количеством побочных эффектов, которые носят транзиторный характер и не требуют отмены указанных препаратов и назначения корректирующей терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании выявленных предикторов ПМС нами разработан скрининговый алгоритм, с помощью которого можно формировать группы повышенного риска в целях раннего предотвращения возникновения синдрома.

2. Разработанная и внедренная в практику компьютерная программа обследования пациенток «PMS-Diagnostic» является удобным в использовании методом верификации диагноза ПМС с определением клинико-патогенетического варианта и степени его тяжести.

3. Терапевтическая активность препаратов с дроспиреноном в подростковой возрастной категории позволила отнести их к разделу патогенетической терапии с выраженным лечебным преимуществом микродозированного КОК с режимом приема 24/4.

Длительность лечения ПМС данными препаратами должна быть не менее 6 месяцев, максимальный терапевтический эффект отмечен через 12 месяцев лечения; у курящих пациенток в начале приема КОК и при длительной терапии мы рекомендуем назначение профилактических курсов антиагрегантов (курантила).

4. Побочные эффекты аффективной и вегетососудистой групп на фоне низкодозированного КОК с режимом приема 21/7 проявляются несколько в большей степени по сравнению с микродозированным КОК с режимом приема 24/4, поэтому необходимо учитывать данную тенденцию у пациенток, страдающих нейропсихической и вегетативно-сосудистой формами ПМС.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. О.Н Басова. Опыт применения комбинированного орального контрацептива, содержащего дроспиренон, в лечении предменструального синдрома // Сборник материалов III Регионального научного форума «Мать и дитя». - Саратов, 2009. -С.29-30.

2. О.Н. Басова, В.Г. Волков. Опыт применения комбинированного орального контрацептива, содержащего дроспиренон // Сборник материалов X Юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2009. - С.259-260.

3. О.Н. Басова, H.H. Гранатович, Н.В. Химичева. Состояние здоровья девочек-подростков в Тульской области // «От родильного дома к перинатальному центру - 25 лет»: сборник научных трудов. - 2010. - С. 21-24.

4. О.Н. Басова, В.Г. Волков. Оптимизация лечения предменструального синдрома микродозированным комбинированным оральным контрацептивом с пролонгированным режимом приема // Сборник материалов V Международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2011. - С. 127-128.

5. О.Н. Басова, В.Г. Волков. Социальная значимость факторов риска возникновения предменструального синдрома у подростков // Сборник материалов V Регионального научного форума «Мать и дитя». - Геленджик, 2011. - С.178-179.

6. О.Н. Басова, В.Г. Волков. Пути повышения эффективности терапии предменструального синдрома // Вестник новых медицинских технологий. - 2011.— T.XVI, №4. - С.112-113.

7. О.Н. Басова, В.Г. Волков. Медико-социальная характеристика девушек-подростков с предменструальным синдромом // Акушерство и гинекология. -

2011. - №8. — С.81-85.

8. О.Н. Басова, В.Г. Волков. Сравнительная характеристика эффективности комбинированных оральных контрацептивов в терапии ПМС: рандомизируемое контролируемое исследование // Проблемы репродукции. - 2011. - Т. 17,

№4. - С.27-31.

9. О.Н. Басова, В.Г. Волков. Частота встречаемости и особенности течения предменструального синдрома у подростков // Сборник материалов XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2011. - С.267-268.

10. О.Н. Басова, В.Г. Волков. Критерии эффективности и приемлемости гормонального контрацептива с дроспиреноном при предменструальном синдроме у пациенток подросткового и репродуктивного возрастов // IX конгресс Европейского общества гинекологов. - Копенгаген, Дания, 2011. - Т.64. - №04. — С. 13.

11. О.Н. Басова, В.Г. Волков. Лечение предменструального синдрома у пациенток подросткового и репродуктивного возрастов // Акушерство и гинекология. -

2012.-№2.-С.81-85.

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 271. Тираж 100 экз.