Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Роль половых стероидных гормонов и пролактина в патогенезе предменструального синдрома

На правах рукописи

ЛЕКАРЕВА Татьяна Михайловна

РОЛЬ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ И ПРОЛАКТИНА В ПАТОГЕНЕЗЕ ПРЕДМЕНСТРУАЛЬНОГО СИНДРОМА

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11111111111111

ООЗ158293

Санкт-Петербург 2007

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им Д.О Отта Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

академик РАМН заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук профессор Айламазян Эдуард Карпович

заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук профессор Потин Владимир Всеволодович

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук профессор Репина Маргарита Александровна

доктор медицинских наук профессор Ворохобина Наталья Владимировна

Ведущая организация: Военно-медицинская академия им. С М. Кирова

¿к?

часов на заседании

Защита состоится ^2007 г в /J

диссертационного совета Д 001 021,01 при ГУ НИИ акушерства и гинекологии им Д О Отта РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д О Отта РАМН

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Бобков Валентин Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Предменструальный синдром (ПМС) симптомокомплеьсс, возникающий в дни, предшествующие менструации, и проявляющийся нервно-психическими, вегетативно-сосудистыми и обменно-эндокршпшми нарушениями По данным ряда авторов [Сметник В П, Тумилович JI Г, 2003, O'Brien и др, 1999, Trott А, 1996], тяжелые формы ПМС встречаются у 3 -8% женщин репродуктивного возраста Более легкие проявления предменструального синдрома наблюдаются у 95% женщин

Не существует единого представления о механизме возникновения ПМС Наиболее распространенным является предположение о гормональных нарушениях перед менсгруацией Еще в 1931 году Frank RT высказал гипотезу о том, что ПМС развивается на фоне относительной или абсолютной гиперэстрогенемии и дефицита прогестерона Другие исследователи находят повышенное содержание прогестерона в крови больных ПМС перед менструацией [Backstrom Т, Sanders D, Leask R, Davidson D, Warner P, Bancroft J, 1983] Распространено представление о том, что в основе развития данного заболевания лежит нарушение соотношения между содержанием эстрогенов и прогестерона в крови [Backstrom Т, 1975, Reid LR, 1983, Комарова ЮА, 1987, Сметник ВП, Тумилович ЛГ, 2003] При этом эстрогены вызывают задержку натрия и жидкости в межклеточном пространстве, что приводит к появлению таких симптомов как отечность, нагрубание и болезненность молочных желез, метеоризм, головная боль и другие

Прогестерон обладает натрийуретическим действием, угнетая канальцевую реабсорбцию Поэтому при недостатке прогестерона происходит накопление жидкости в межклеточном пространстве и развитие отеков Так, например, в исследовании, проведенном в 1975 году Backstrom А и др, был обнаружен низкий уровень прогестерона в крови в лютеиновую фазу цикла у женщин с ПМС Однако, у части больных отмечен повышенный уровень прогестерона в крови по сравнению с его содержанием в крови женщин, не испытывающих симптомы ПМС [Halbreich U, 1990, Girdler S S , Straneva P A, Light К С , et al, 2001] С другой стороны, Andersch U и соавт[1980] не выявили различий в содержании половых стероидных гормонов в крови в группах больных и здоровых женщин

Эстрогены стимулируют секрецию про л актина непосредственно и через снижение дофаминергического тонуса тубероинфундибулярной системы гипоталамуса Пролактин также способствует натрий-задерживающему эффекту альдостерона и антидиуретическому действшо вазопрессина Этим можно объяснить задержку жидкости в организме при гиперпролактинемии Horrobm D F [1973] выявил повышенный уровень пролактина в крови больных ПМС

Роль андрогенов в патогенезе предменструального синдрома к настоящему времени изучена недостаточно Было выявлено повышенное (но не выходящее за пределы нормальных значений) содержание тестостерона в крови больных ПМС, что коррелировало с таким симптомом заболевания как раздражительность [Eriksson Е, Alling С, Andersch В, et al, 1994, Steiner М, Coote М, Wilkins А, et al, 1997] Вместе с тем, другие исследователи не выявили различий в содержании андрогенов в крови больных ПМС и здоровых женщин [Rubinow D R, Hoban М С, Grover G N ,et al, 1988, Sterner M, Coote M, Wilkins A, et al, 1997]

Определенная роль в развитии предменструального симптомокомплекса отводится серотонину При ПМС наблюдается целый ряд симптомов, свойственных другим расстройствам настроения, связанным с нарушением обмена этого нейротрансмиттера В нескольких исследованиях было установлено циклическое снижение содержания серотонина в крови женщин, страдающих изменением настроения перед менструацией [Redei Е, Freeman Е W, 1995, Melke J, Westberg L , Landen M, et al, 2003] Показано, что половые стероидные гормоны и их колебания в крови в течение менструального цикла также влияют на содержание в крови серотонина, что может способствовать развитию психо-эмоциональных симптомов ПМС [Hmdberg I, Naesh 0,1992, Nelson R J, 2000]

Таким образом, несмотря на очевидную связь возникновения ПМС с циклической деятельностью яичников, до настоящего времени не изучена гормональная и овуляторная функция яичников у женщин с ПМС и конкретная роль эстрогенов, прогестерона, андрогенов и пролактина в патогенезе этого заболевания

Наиболее распространенной терапевтической тактикой в лечении предменструальных симптомов является применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК), обеспечивающих подавление овуляции и уменьшающих колебания гонадотропинов и половых стероидов в крови Однако результаты

исследований эффективности применения КОК у больных ПМС оказались противоречивыми В нескольких исследованиях [Graham С А, Sherwm В В , 1987, Backstrom Т, Hanason-Malmstrom Y, Lindhe В А, et al, 1992] у женщин, применяющих КОК, было выявлено уменьшение проявлений психо-эмоциональных симптомов перед менструацией, в особенности, сниженного настроения Напротив, в других работах [Bancroft J, Renme D, 1993, Abraham S, Luscombe G, Soo 1, 2003] было показано, что при использовании КОК выраженность симптоматики ПМС не только не уменьшается, но может даже усугубляться

Имеется опыт применения комбинированного контрацептива, содержащего в качестве гестагенного компонента дроспиренон [Fuhrmann U, Krattenmacher R, Slater EP, et al, 1996, Huber J, Foidart JM, Wuttke W, 2000] Являясь производным спиронолактона, это вещество обладает антиандрогенными свойствами, а также способствует выведению жидкости из организма, что является преимуществом по сравнению с остальными гестагенами Тем не менее, в ряде работ [Freeman Е W, Kroll R, Rapkin А, et al, 2001, Halbreich U, O'Brien P M, Eriksson E , et al, 2006] показана недостаточная эффективность применения данного лекарственного средства в терапии ПМС

Цель работы состоит в изучении роли половых стероидных гормонов и пролактина в патогенезе предменструального синдрома. Задачи исследования

1 Изучить гормональную и овуляторную функцию яичников у женщин с ПМС

2 Определить содержание гонадотропинов и пролактина в крови женщин с ПМС

3 Определить содержание серотонина в крови больных нейропсихической формой предменструального синдрома

4 Сопоставить клинические проявления заболевания с гормональными показателями

5 Оценить клиническую эффективность терапии ПМС комбинированным эстроген-гестагенным препаратом, содержащим дроспиренон

Научная новизна работы. В работе показано, что предменструальный синдром развивается у женщин с полноценным овуляторным циклом Выявлено отсутствие значимого влияния андрогенов и пролактина на проявления предменструального синдрома Установлена связь гормональных показателей у

больных ПМС с формой и степенью тяжести заболевания Выявлена связь между тяжестью нейропсихической формы ПМС и содержанием серотонина в крови больных женщин Оценена эффективность различных режимов применения комбинированного эстроген-гестагенного препарата, содержащего дроспиренон, и его влияние на различные звенья патогенеза ПМС

Практическая значимость Обосновано применение комбинированного эстроген-гестагенного препарата, содержащего дроспиренон, в терапии предменструального синдрома Установлено, что продленный режим приема препарата повышает эффективность терапии Выявлена недостаточная эффективность препарата, содержащего дроспиренон, в случае тяжелой нейропсихической формы заболевания или при исходно низком содержании прогестерона в крови больных ПМС

Апробация работы и внедрение в практику. Материалы диссертации доложены на Международном конгрессе «Практическая гинекология от новых возможностей к новой стратегии» Москва, март 2006 года, на ИХ Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» Москва, октябрь 2006 года, на совещании для врачей-гинекологов Детской инфекционной больницы №5 города Санкт-Петербурга, ноябрь 2006 года, на семинаре «Актуальные вопросы гинекологической эндокринологии» для врачей акушеров-гинекологов Северо-Западного федерального округа, ноябрь 2006 года, на IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» октябрь 2007 года Основные положения диссертации внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии НИИ акушерства и шнекологии им ДО Отга РАМН, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им акад И П Павлова

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ Основные положения, выносимые на защиту

1 Предменструальный синдром наблюдается у женщин с полноценным овуляторным циклом Содержание эстрогенов и прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла в крови больных предменструальным синдромом достоверно выше, чем у здоровых женщин

2 Уровень прогестерона в крови женщин с предменструальным синдромом коррелирует с тяжестью заболевания

3 Содержание серотонина в крови женщин с нейропсихической формой предменструального синдрома находится в обратной зависимости от степени тяжести заболевания

4 Дроспиренон в составе комбинированного орального контрацептивного средства оказывает выраженный лечебный эффект при предменструальном синдроме

5 При нейропсихической форме предменструального синдрома лечебный эффект дроспиренона в составе комбинированного низкодозированного орального контрацептива сопровождается повышением содержания серотонина в крови Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 152 страницах

машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержит 29 таблиц и 10 рисунков Списозс литературы включает 227 источников, из них 26 отечественных и 201 иностранных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач в период с 2004 по 2007 г проведено обследование 129 женщин репродуктивного возраста, обратившихся за медицинской помощью в поликлинику НИИ АГ им ДО Отга РАМН с жалобами на наличие соматических и/или психо-эмоциональных симптомов, возникающих перед менструацией Группу контроля составили 15 женщин репродуктивного возраста с отсутствием клинических проявлений ПМС Критерии включения в исследование

1 Возраст женщин от 18 до 45 лет

2 Регулярный менструальный цикл

3 Наличие пяти и более из следующих симптомов при обязательном проявлении

одного из первых четырех

1) эмоциональная лабильность,

2) маниакально-депрессивные проявления,

3) чувство тревоги и напряжения,

4) ухудшение настроения, чувство безысходности,

5) снижение интереса к обычному укладу жизни,

6) быстрая утомляемость, слабость,

7) невозможность концентрации внимания;

8) изменения аппетита, склонность к булимии,

9) сонливость или бессонница,

10)нагрубание и болезненность молочных желез, головные боли, отеки, прибавка в весе, боли в мышцах, суставах

(Критерии диагностики ПМС по 8рего££Ъ а1,1996 )

4 Отсутствие беременности

5 Индекс массы тела не более 30 кг/м2 Критерии исключения

1 Использование оральных контрацептивов в течение последних двух месяцев и инъекционных контрацептивов в течение последних 6 месяцев

2 Сахарный диабет

3 Курение

4 Артериальное давление более 140/90 мм рт ст

5 Диагностированное заболевание щитовидной железы

6 Коагулопатии

7 Тромбоз и тромбоэмболия в анамнезе

8 Тяжелые заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы

9 Психические заболевания

10 Кровотечение из половых путей неясной этиологии

11 Эстрогензависимые опухоли

12 Злокачественные новообразования в настоящее время или в анамнезе

13 Прием диуретиков в настоящее время

14 Прием психотропных препаратов

15 Планирование беременности

Для определения критериев включения и исключения проводили общесоматическое и гинекологическое обследование женщин, определяли критерии ПМС по врегс^ Ь и соавт, 1996 Всем больным проводились ультразвуковое исследование органов малого таза, ультразвуковое исследование молочных желез на 5-

10 и 20-25 день менструального цикла, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубин, холестерин, глюкоза), коагулограмма (тромбиновое время, активированное парциальное тромбопластиновое время, протромбиновый индекс, фибриноген), онкоцитологическое исследование, измерение артериального давления

В исследование были включены 93 женщины, которые соответствовали критериям включения и исключения Данные опроса и физикального обследования заносились в разработанную анкету, включающую следующие показатели жалобы больной (симптомы, испытываемые женщиной перед менструацией), возраст появления симптомов, возможное их прогрессирование, методы предшествующей терапии заболевания и их эффективность Кроме того, при опросе проводилось активное выявление того или иного симптома заболевания

В раздел, посвященный анамнезу жизни, вошли сведения о перенесенных заболеваниях, в тч инфекционном индексе в период менархе, наличии черепно-мозговых травм и психических расстройств, характере труда, психологическом микроклимате в семье, аллергологическом анамнезе, наследственности (проявления ПМС у кровных родственниц), хронических интоксикациях При сборе гинекологического анамнеза выяснялись сведения о возрасте менархе, характере менструального цикла, методах контрацепции, беременностях и гинекологических заболеваниях, а также о репродуктивных планах Кроме того, проводился опрос на предмет наличия тазовых болей, диспареунии

К параметрам объективного обследования относились измерение роста и веса, вычисление индекса массы тела (ИМТ), осмотр кожных покровов и видимых слизистых, оценка характера оволосения, пальпаторное исследование молочных желез, щитовидной железы, гинекологическое обследование

Группу контроля составили 15 женщин репродуктивного возраста с регулярным менструальным циклом, не предъявлявших жалобы на возникновение соматических или психо-эмоциональных симптомов перед менструацией Возраст обследованных женщин варьировал от 19 лет до 41 года и в среднем составил 30,3±2,1 года Индекс массы тела находился в пределах 18,5 - 30 кг/м2 (25,3±0,7) Средний возраст менархе у здоровых женщин составил 13,6±0,4 года Продолжительность менструального цикла колебалась от 27 до 30 дней, в среднем - 29±0,2 дня У 11 женщин в анамнезе были беременности, которые закончились родами у 9 обследованных, абортами - у 7 женщин

В группе контроля у 6 женщин профессиональная деятельность была связана с преимущественно умственным характером труда Инфекционный индекс в пубертатном периоде был расценен как высокий у 3 женщин Гинекологические заболевания были выявлены у 9 женщин данной группы По данным семейного анамнеза, указание на наличие проявлений ПМС у кровных родственниц имелось в 7 случаях.

Для каждой больной было запланировано 4 визита в клинику На этапе скрининга определяли критерии ПМС по Speroff L и соавт, проводили сбор анамнеза, общесоматическое и гинекологическое обследование С целью верификации диагноза осуществляли проспективное обследование женщин с применением менструального календаря симптомов и визуально-аналоговых шкал оценки степени выраженности симптомов ПМС, заполняемых на 5, 15 и 25 день менструального цикла [Mortola J F, Girton L, Beck L, et al, 1990]. Данные методики применялись в течение 2-3 последовательных менструальных циклов

Психологический статус больных оценивали с помощью экспериментально-психологических методов оценки тревоги и депрессии

1 Госпитальная шкала тревоги и депрессии [Zigmond A S, Snaith RJP, 1983],

2 Шкала депрессии Цунга [Zung W W, 1965].

К лабораторным методам исследования относились определение содержания гормонов в крови иммуноферментным методом ФСГ, ЛГ, дегидроэпиандростерона-сульфат на 5 - 7 день менструального цикла, пролактин, прогестерон на 20 - 21 день менструального цикла с использованием наборов фирмы «Алкор-Био» (Россия), свободный тестостерон на 5-7 день менструального цикла с использованием наборов фирмы «DRG Instruments GmbH» (Германия), эстрадиол на 20-21 день менструального цикла с использованием наборов фирмы «Adatas» (Италия) Определение серотонина в крови проводили на 20 - 21 день менструального цикла методом высокоэффективной жидкостной хроматографии

Через 2-3 месяца больных пригашали на второй визит, в рамках которого осуществлялась верификация диагноза, и назначалось лечение препаратом ярина (Schering AG, Германия), содержащим 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона, на один цикл (21 день)

Во время третьего посещения (через 1 цикл терапии), проводили промежуточную оценку переносимости препарата, степени выраженности симптомов ПМС, оценку

и

психологического статуса Тогда же все больные случайным образом разделяли на две группы Женщины, попавшие в первую группу (п=62), продолжали прием ярины в стандартном 21-дневном режиме еще 3 месяца Женщины второй группы (п=31) получали препарат в продленном режиме, т е в течение 63 дней без перерыва

К четвертому визиту (во время четвертого месяца терапии) вновь проводили проспективную оценка выраженности предменструальной симптоматики с помощью менструального календаря симптомов и визуально-аналоговых шкал оценки выраженности симптомов, определяли психологический статус женщин, исследовали содержание серотонина в крови, оценивали приемлемость того или иного режима приема ярины

Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (GraphPad InStat, Statistica for Windows v 4 0, Microsoft Excel 2000 и др ) Использовали следующие статистические параметры средняя арифметическая (М), ошибка средней арифметической (m), коэффициент корреляции Проверку гипотез о равенстве двух средних проводили с помощью t-критерия Стьюдента и критерия согласия х2 Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05

Результаты исследования

Нейропсихическая форма предменструального синдрома имелась у 51,6%, отечная форма - у 33,4%, реже встречалась цефалгическая форма предменструального синдрома (15,0% больных) В группе женщин, вошедших в данное исследование, не было ни одного случая кризового варианта течения ПМС

У более молодых женщин чаще наблюдалась нейропсихическая форма ПМС Средний возраст больных в этой группе составил 27,8±1,0 года, тогда как средний возраст больных отечной формой был равен 30Д±1,2 года, цефалгической формой -33,0±1,8 года (р<0,05)

К предрасполагающим факторам развития заболевания наиболее часто относились наследственность (63,2%), высокий инфекционный индекс (пять и более инфекционных заболеваний за год) в пубертатном периоде (67,6%), неблагоприятный психологический микроклимат в семье (44,3%) 85% больных имели сопутствующие

гинекологические заболевания, 24% женщин в прошлом имели искусственные аборты Умственный характер труда имели 81% больных ПМС

Наиболее распространенными симптомами заболевания явились депрессия (92%), агрессивность (88%), нагрубание молочных желез (75%), изменения аппетита (72%), отечность (69%) Выраженность тревожных и депрессивных расстройств достоверно повышалась к 25 дню менструального цикла

В крови больных ПМС было выявлено статистически значимое увеличение содержания эсградиола (р<0,01) и прогестерона (р<0,001) по сравнению с этими показателями у женщин без проявлений данного заболевания Достоверных различий в содержании гонадотропинов, андрогенов и пролактина выявлено не было (табл 1)

Таблица 1

Содержание гонадотропинов, половых стероидных гормонов и пролактина в крови

женщин контрольной группы и больных ПМС

Показатель (М±ш) Контрольная группа (п=15) Больные ПМС (п=93)

ЛГ, МЕ/л 5,0±0,2 4,9±0,1

ФСГ, МЕ/л 4,8±0,3 5,2±0,1

Свободный тестостерон, пмоль/л 3,9±1,4 4,6±1,1

ДЭА-С, мкмоль/л 5,7±2,6 4,3±3,2

Пролактин, мМЕ/л 435,5±47,1 433,2±13,8

Эстрадно л, пмоль/л 437,0±37,3 569,4±18,8**

Прогестерон, нмоль/л 15,1±2,3 35,4±1,5***

**р<0,01, ***р<0,001

Содержание эстрадиола и прогестерона в крови достоверно коррелировало со степенью тяжести нейропсихической формы ПМС, минимальные значения были выявлены при легкой степени тяжести, максимальные - при наиболее тяжелом варианте течения данной формы заболевания Содержание пролактина в крови женщин с нейропсихической формой заболевания было достоверно выше при средней степени тяжести, в то время как содержание пролактина при легкой и тяжелой степени ПМС оказалось практически одинаковым (табл 2)

Таблица 2

Содержание эстрадиола, прогестерона и пролактина в крови больных нейропсихической формой ПМС в зависимости от степени тяжести заболевания

показатель (М±т) степень тяжести ПМС эстрадиол (пмоль/л) прогестерон (нмоль/л) пролактин (мМЕ/л)

легкая (1) 485,9±47,9 24,9±1,6 399,0±28,0

средняя (2) 568,9±32,6 28,4±1,7 492,3±26,9

тяжелая (3) 688,1±51,0 46,1±4,6 406,8±43,6

Р Pi.3<0,01 Р1-з<0,001 Рг-з<0,01 Р1-2<0,01

По данным гормонального обследования больных отечной формой ПМС, содержание прогестерона в крови несколько возрастало при увеличении степени тяжести заболевания, минимальные значения были выявлены при легкой степени тяжести, максимальные - при наиболее тяжелом варианте течения данной формы заболевания Содержание эстрадиола оказалось максимальным при средней степени тяжести заболевания, однако отличие не было статистически достоверным Содержание в крови гонадотропинов, пролактина, свободного тестостерона и дегидроэпиандростерона-сульфата не зависело от степени тяжести заболевания (табл

3)

Таблица 3

Содержание эстрадиола, прогестерона и пролактина в крови больных отечной

формой ПМС в зависимости от степени тяжести заболевания

показатель (М±ш) степень тяжести ПМС эстрадиол (пмоль/л) прогестерон (нмоль/л) пролактин (мМЕ/л)

легкая 481,8±49,9 32,9±5,3 414,0±52,4

средняя 616,0±60,0 34,0±4,1 380,3±32,5

тяжелая 558,5±57,2 45,0±4,0 441,9±38,5

По данным гормонального обследования больных цефалгической формой ПМС, содержание прогестерона в крови достоверно увеличивалось при возрастании степени тяжести заболевания, минимальные значения были выявлены при легкой степени

тяжести, максимальные - при наиболее тяжелом варианте течения данной формы заболевания (табл 4) Содержание эстрадиола и пролактина оказались максимальными при легкой степени тяжести заболевания, однако данные отличия были статистически недостоверными Содержание в крови гонадотропинов, свободного тестостерона и дегидроэпиандростерона-сульфата не зависело от степени тяжести заболевания

Таблица 4

Содержание половых эстрадиола, прогестерона и пролактина в крови больных

цефалгической формой 1ШС в зависимости от степени тяжести заболевания

показатель (М±ш) степень тяжести ПМС эстрадиол (пмоль/л) прогестерон (нмоль/л) пролактин (мМЕ/л)

легкая (1) 716,0±190,9 20,9±2,6 536,5±12,6

средняя (2) 476,0±40,0 44,7±3,1 436,7±46,1

тяжелая (3) 628,9±75,0 47,4±7,3 470,2±71,2

Р Pi.2<0,001 Р1-з<0,01

Наиболее низкий уровень прогестерона в крови был выявлен у женщин с нейропсихической формой заболевания, наиболее высокое содержание этого гормона в 1фови оказалось в группе женщин с цефалгической формой ПМС (табл 5)

Таблица 5

Содержание эстрадиола, прогестерона и пролактина в крови больных ПМС в зависимости от формы заболевания

показатель (М±т) Нейропсихическая форма ПМС Отечная форма ПМС Цефалгическая форма ПМС Р

эстрадиол, пмоль/л 582,7±26,0 556,0±33,4 564,9±44,9

прогестерон, нмоль/л 32,1±2,0 36,8±2,7 42,3±3,7* Pl-3 <0,05

пролактин, мМЕ/л 440,6±19,1 409,0±23,6 462,9±33,2

Имелось достоверное повышение содержания прогестерона в крови с увеличением степени тяжести заболевания (табл 6) Выявлено также некоторое возрастание содержания эстрадиола при утяжелении ПМС Содержание

гонадотропинов, пролакгина и андрогенов в крови не зависело от степени тяжести ПМС

Таблица 6

Содержание половых стероидных гормонов и пролакгина в крови больных ПМС в зависимости от степени тяжести заболевания

показатель (М±ш) степень тяжести ПМС ^ эстрадиол (пмоль/л) прогестерон (нмоль/л) пролактин (мМЕ/л)

легкая (1) 485,9±47,9 24,9±1,6 399,0±28,0

средняя (2) 568,9±32,6 28,4±1,7 492,3±26,9

тяжелая (3) 688,1±51,0 46,1±4,6 406,8±43,6

Р Рг-з<0,01 р, 3<0,001 Р2-3<0,01 р,.2<0.01

Содержание серотонина в крови больных нейропсихической формой ПМС (0,37±0,05 мкмоль/л) было достоверно ниже (р<0,01), чем в крови здоровых женщин (0,87±0,17 мкмоль/л Уровень серотонина в крови находится в обратной зависимости от степени выраженности заболевания При легкой степени нейропсихической формы содержание серотонина в крови составило 0,49±0,07 мкмоль/л У больных средней степенью данный показатель был равен 0,40±0Д0 мкмоль/л. При тяжелом варианте течения содержание серотонина в крови больных в среднем оказалось равным 0,26±0,04 мкмоль/л (р<0,05)

При проведении ультразвукового исследования молочных желез было показано, что женщины, испытывающие нагрубание и болезненность молочных желез перед менструацией, не имеют структурных изменений в молочных железах Толщина фиброгландулярной зоны оказалась несколько выше, чем у здоровых женщин, но ниже, чем у больных фиброзно-кистозной болезнью молочных желез (табл 7)

Таблица 7

Толщина фиброгландулярной зоны молочных желез у здоровых женщин и

больных ПМС

контрольная группа п=15 больные ПМС п=82

I фаза менструального цикла, мм 10,1±0,5 12,9±0,2***

II фаза менструального цикла, мм 11,4±0,6 13,6±0,3**

**р<0,01, ***р<0,001

Показатели допплерометрического исследования также оказались несколько выше, чем в группе контроля, но не выходили за рамки нормальных значений Выраженность масталгии, по данным визуально-аналоговых шкал, оказалась прямо пропорциональна продолжительности заболевания

При оценке предменструальной симптоматики с помощью визуально-аналоговых шкал было выявлено, что применение КОК, содержащего дроспиренон, приводит к уменьшению тревоги на 28,3%, колебаний настроения на 47%, подавленности на 50,8%, головной боли на 72,3%, вздутия живота перед менструацией на 71,4%, повышенной чувствительности молочных желез на 60,6% Субъективная оценка общего самочувствия женщин с ПМС повысилась на 34,2%

При оценке психологического статуса больных до начала лечения и на фоне терапии дроспиренон-содержащим оральным контрацептивом оказалось, что, по данным госпитальной шкалы тревоги и депрессии, клиническая норма к 25 дню менструального цикла наблюдалась в 72,1% случаев, субклиническая тревога/депрессия - в 24,7% случаев Клинически выраженная тревога/депрессия была выявлена у 3,2% больных Уже к концу первого цикла терапии клиническая норма наблюдалась у 91,4%, субклинически выраженная тревога/депрессия была у 8,6% женщин Ни в одном случае не было выявлено клинически выраженной тревоги/депрессии Аналогичные результаты были получены при оценке психологического статуса с помощью шкалы депрессии Цунга

Женщины, получавшие препарат в продленном режиме, отметили более выраженное уменьшение симптомов ПМС Тревожность снизилась на 39,6%, подавленность на 59,1%, колебания настроения на 57,6%, чувствительность молочных желез на 63,4%, вздутие живота на 42,9%. Общее самочувствие улучшилось на 43,4% Более выраженное уменьшение тревоги/депрессии было также отмечено при использовании методик оценки психологического статуса

Лечебный эффект дроспиренона в составе комбинированного орального контрацептива сопровождался повышением содержания серотонина в крови До начала лечения содержание серотонина в крови составило 0,37±0,05 мкмоль/л, к четвертому циклу лечения - 1,17±0,12 мкмоль/л (р<0,01)

Вместе с тем, у части больных применение комбинированного орального контрацептива, содержащего дроспиренон, оказалось недостаточно эффективным В

данной группе преобладали больные с нейропсихической формой заболевания, у которых исходно определялся относительно низкий уровень прогестерона в крови Кроме того, у этих женщин было выявлено наиболее низкое исходное содержание серотонина в крови Следовательно, исходно низкое содержание прогестерона и низкое содержание серотонина в крови больных ПМС может служить прогностическим признаком недостаточной эффективности монотерапии дроспиренон-содержащим эстроген-гестагенным контрацептивом

ВЫВОДЫ

1 В структуре предменструального синдрома преобладает нейропсихическая форма (51,6%), менее распространена отечная форма (33,4%), наиболее редко встречающейся является цефалгическая форма заболевания (15,0%)

2 Предменструальный синдром наблюдается у женщин с полноценным овуляторным циклом Содержание эстрадиола и прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла в крови больных предменструальным синдромом достоверно выше, чем у здоровых женщин

3 Уровень прогестерона в крови женщин с предменструальным синдромом коррелирует с тяжестью заболевания Наиболее высокие значения прогестерона имеются при цефалгической, наиболее низкие - при нейропсихической форме заболевания

4 Содержание пролакгина и андрогенов в крови больных предменструальным синдромом не отличается от данных показателей у здоровых женщин

5 Содержание серотонина в крови женщин с нейропсихической формой предменструального синдрома находится в обратной зависимости от степени тяжести заболевания

6 Дроспиренон в составе комбинированного орального контрацептивного средства оказывает выраженный лечебный эффект при предменструальном синдроме Применение препарата приводит к уменьшению тревоги на 28,3%, колебаний настроения на 47,0%, подавленности на 50,8%, головной боли на 72,3%, вздутия живота перед менструацией на 71,4%, повышенной чувствительности молочных желез на 60,6%

7 Продленный режим применения дроспиренон-содержащего комбинированного орального контрацептива (63/7) приводит к более выраженному уменьшению предменструальной симптоматики, чем стандартный (21/7) режим

8 При нейропсихической форме предменструального синдрома лечебный эффект дроспиренона в составе комбинированного низкодозированного орального контрацептива сопровождается повышением содержания серотонина в крови

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Менструальный календарь симптомов и визуально-аналоговые шкалы оценки выраженности симптомов являются удобными в использовании и надежными методами верификации диагноза предменструального синдрома

2 При нагрубании и болезненности молочных желез перед менструацией необходимо проводить ультразвуковое исследование молочных желез в начале и в конце менструального цикла с целью дифференциальной диагностики с фиброаденоматозом

3 Методом выбора при лечении больных ПМС является КОК ярина (Schering AG, Германия), содержащий в своем составе дроспиренон Целесообразно назначение препарата в продленном (63/7) режиме

4 При тяжелой нейро-психической форме заболевания целесообразно сочетанное применение КОК, содержащего дроспиренон, и препарата из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин - 20 мг/сутки, сертралин -50-150 мг/сутки, циталопрам - 5-20 мг/сутки)

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Лекарева Т М Что изменит дроспиренон в контрацепции и заместительной гормональной терапии9 // Российский медицинский журнал -2005 -Т 13, № 17 -С 1-5 (Соавт ТарасоваМА)

2 Лекарева Т М Гормональные методы терапии предменструального синдрома //Гинекология -2005 -Т 7,№4.-С 214-219 (Соавт ТарасоваМА)

3 Лекарева Т.М. Гормональная функция яичников у женщин с предменструальным синдромом // Материалы V всероссийского конгресса эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» - М -2006 - С 596

4 Лекарева ТМ Предменструальный синдром Методическое пособие / Под ред Э К Айламазяна. - СПб Изд.-во Н-Л, 2007. - 48 с - (Серия Ех ЬЬш «Журнал акушерства и женских болезней») (Соавт Тарасова М.А, Потин В В, Петрова НН)

5 Лекарева Т М Роль половых стероидных гормонов и пролакгина в патогенезе предменструального синдрома // Журнал акушерства и женских болезней -2007 -Т ЬУ1,№3.

Отпечатано средствами оперативной полиграфии в ООО "Элексис Принт" Санкт-Петербург, ул Моисеенко, 10 Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ДИССЕРТАЦИИ

Предменструальный синдром (ПМС) - симптомокомплекс, возникающий в дни, предшествующие менструации, и проявляющийся нервно-психическими, вегетативно-сосудистыми и обменно-эндокринными нарушениями. По данным ряда авторов (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2003; O'Brien Р. и др., 1999; Trott А., 1996) [12, 147,197], тяжелые формы ПМС встречаются у 3 - 8% женщин репродуктивного возраста. Более легкие проявления предменструального синдрома наблюдаются у 95% женщин.

Не существует единого представления о механизме возникновения ПМС. Наиболее распространенным является предположение о гормональных нарушениях перед менструацией. Еще в 1931 году Frank R.T. [86] высказал гипотезу о том, что ПМС развивается на фоне относительной или абсолютной гиперэстрогенемии и дефицита прогестерона. Другие исследователи находят повышенное содержание прогестерона в крови больных ПМС перед менструацией [34]. Распространено представление о том, что в основе развития данного заболевания лежцт нарушение соотношения между содержанием эстрогенов и прогестерона в крови [33, 166, 12, 23]. При этом эстрогены вызывают задержку натрия и жидкости в межклеточном пространстве, что приводит к появлению таких симптомов как отечность, нагрубание и болезненность молочных желез, метеоризм, головная боль и другие.

Прогестерон обладает натрийуретическим действием, угнетая канальцевую реабсорбцию. Поэтому при недостатке прогестерона происходит накопление жидкости в межклеточном пространстве и развитие отеков. Так, например, в исследовании, проведенном в 1975 году Backstrom Т. и др. [33], был обнаружен низкий уровень прогестерона в крови в лютеиновую фазу цикла у женщин с ПМС. Однако, у части больных отмечен повышенный уровень прогестерона в крови по сравнению с его содержанием в крови женщин, не испытывающих симптомы ПМС [96, 106]. С другой стороны, Andersch U. и соавт.[1980] не выявили различий в содержании половых стероидных гормонов в крови в группах больных и женщин без клинических проявлений данного заболевания.

Эстрогены стимулируют секрецию пролактина непосредственно и через снижение дофаминергического тонуса туберо-инфундибулярной системы гипоталамуса. Пролактин также способствует натрий-задерживающему эффекту альдостерона и антидиуретическому действию вазопрессина [12]. Этим можно объяснить задержку жидкости в организме при гиперпролактинемии. Horrobin D.F. [1973] выявил повышенный уровень пролактина в крови больных ПМС.

Роль андрогенов в патогенезе предменструального синдрома к настоящему времени изучена недостаточно. Было выявлено повышенное (но не выходящее за пределы нормальных значений) содержание тестостерона в крови больных ПМС, что коррелировало с таким симптомом заболевания как раздражительность [80, 81, 185]. Вместе с тем, другие исследователи не выявили различий в содержании андрогенов в крови больных ПМС и здоровых женщин [31, 75, 169].

Определенная роль в развитии предменструального симптомокомплекса отводится серотонину. При ПМС наблюдается целый ряд симптомов, свойственных другим расстройствам настроения, связанным с нарушением обмена этого нейротрансмиттера. В нескольких исследованиях было установлено циклическое снижение содержания серотонина в крови женщин, страдающих изменением настроения перед менструацией [134, 163, 170]. Показано, что половые стероидные гормоны и их колебания в крови в течение менструального цикла также влияют на содержание в крови серотонина, что может способствовать развитию психо-эмоциональных симптомов ПМС [111, 145].

Таким образом, несмотря на очевидную связь возникновения ПМС с циклической деятельностью яичников, до настоящего времени не изучена гормональная и овуляторная функция яичников у женщин с ПМС и конкретная роль эстрогенов, прогестерона, андрогенов и пролактина в патогенезе этого заболевания.

Наиболее распространенной терапевтической тактикой в лечении предменструальных симптомов является применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК), обеспечивающих подавление овуляции и уменьшающих колебания гонадотропинов и половых стероидов в крови. Однако результаты исследований эффективности применения КОК у больных ПМС оказались противоречивыми. В нескольких исследованиях [32, 97] у женщин, применяющих КОК, было выявлено уменьшение проявлений психо-эмоциональных симптомов перед менструацией, в особенности, сниженного настроения. Напротив, в других работах [27, 36] было показано, что при использовании КОК выраженность симптоматики ПМС не только не уменьшается, но может даже усугубляться.

Имеется опыт применения комбинированного контрацептива, содержащего в качестве гестагенного компонента дроспиренон [30, 94, 104]. Являясь производным спиронолактона, это вещество обладает антиандрогенными свойствами, а также способствует выведению жидкости из организма, что является преимуществом по сравнению с остальными прогестагенами. Тем не менее, в ряде работ [88,102] показана недостаточная эффективность применения данного лекарственного средства в терапии ПМС.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ состоит в изучении роли половых стероидных гормонов и пролактина в патогенезе предменструального синдрома.

ЗАДАЧИ РАБОТЫ:

1. Изучить гормональную и овуляторную функцию яичников у женщин с ПМС.

2. Определить содержание гонадотропинов и пролактина в крови женщин с ПМС.

3. Определить содержание серотонина в крови больных нейропсихической формой ПМС.

4. Сопоставить клинические проявления заболевания с гормональными показателями.

5. Оценить клиническую эффективность терапии ПМС комбинированным эстроген-гестагенным препаратом, содержащим дроспиренон.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

В работе показано, что предменструальный синдром развивается у женщин с полноценным овуляторным циклом. Выявлено отсутствие значимого влияния андрогенов и пролактина на проявления предменструального синдрома. Установлена связь гормональных показателей у больных ПМС с формой и степенью тяжести заболевания. Выявлена связь между тяжестью нейропсихической формы ПМС и содержанием серотонина в крови больных женщин. Оценена эффективность различных режимов применения комбинированного эстроген-гестагенного препарата, содержащего дроспиренон, и его влияние на различные звенья патогенеза ПМС.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

Обосновано применение комбинированного эстроген-гестагенного препарата, содержащего дроспиренон, в терапии предменструального синдрома. Установлено, что продленный режим приема препарата повышает эффективность терапии. Выявлена недостаточная эффективность комбинированного орального контрацептива, содержащего дроспиренон, в случае тяжелой нейропсихической формы заболевания или при исходно низком, содержании прогестерона в крови больных ПМС.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Предменструальный синдром наблюдается у женщин с полноценным овуляторным циклом. Содержание эстрогенов и прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла в крови больных предменструальным синдромом достоверно выше, чем у женщин без проявлений ПМС.

2. Уровень прогестерона в крови женщин с предменструальным синдромом коррелирует с тяжестью заболевания.

3. Содержание серотонина в крови женщин с нейропсихической формой предменструального синдрома находится в обратной зависимости от степени тяжести заболевания.

4. Дроспиренон в составе комбинированного орального контрацептивного средства оказывает выраженный лечебный эффект при предменструальном синдроме.

5. При нейропсихической форме предменструального синдрома лечебный эффект дроспиренона в составе комбинированного низкодозированного орального контрацептива сопровождается повышением содержания серотонина в крови.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Материалы диссертации доложены на Международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» Москва, 27-31 марта 2006 года, на IIX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» Москва, октябрь 2006 года, на лекции для врачей-гинекологов Детской инфекционной больницы №5 города Санкт-Петербург, ноябрь 2006г., на семинаре по гинекологической эндокринологии для врачей акушеров-гинекологов Северо-Западного региона, Санкт-Петербург, ноябрь 2006 года; IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» 02 октября 2007 года.

Основные положения диссертации внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

ВЫВОДЫ

1. В структуре предменструального синдрома преобладает нейропсихическая форма (51,6%), менее распространена отечная форма (33,4%), наиболее редко встречающейся является цефалгическая форма заболевания (15,0%).

2. Предменструальный синдром наблюдается у женщин с полноценным овуляторным циклом. Содержание эстрадиола и прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла в крови больных предменструальным синдромом достоверно выше, чем у здоровых женщин.

3. Уровень прогестерона в крови женщин с предменструальным синдромом коррелирует с тяжестью заболевания. Наиболее высокие значения прогестерона имеются при цефалгической, наиболее низкие - при нейропсихической форме заболевания.

4. Содержание пролактина и андрогенов в крови больных предменструальным синдромом не отличается от данных показателей у здоровых женщин.

5. Содержание серотонина в крови женщин с нейропсихической формой предменструального синдрома находится в обратной зависимости от степени тяжести заболевания.

6. Дроспиренон в составе комбинированного орального контрацептивного средства оказывает выраженный лечебный эффект при предменструальном синдроме. Применение препарата приводит к уменьшению тревоги на 28,3%, колебаний настроения на 47,0%, подавленности на 50,8%, головной боли на 72,3%, вздутия живота перед менструацией на 71,4%, повышенной чувствительности молочных желез на 60,6%.

7. Продленный режим применения дроспиренон-содержащего комбинированного орального контрацептива (63/7) приводит к более выраженному уменьшению предменструальной симптоматики, чем стандартный (21/7) режим.

8. При нейропсихической форме предменструального синдрома лечебный эффект дроспиренона в составе комбинированного низкодозированного орального контрацептива сопровождается повышением содержания серотонина в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Менструальный календарь симптомов и визуально-аналоговые шкалы оценки выраженности симптомов являются удобными в использовании и надежными методами верификации диагноза предменструального синдрома.

2. При нагрубании и болезненности молочных желез перед менструацией необходимо проводить ультразвуковое исследование молочных желез в начале и в конце менструального цикла с целью дифференциальной диагностики с фиброаденоматозом.

3. Методом выбора при лечении больных ПМС является КОК ярина (Schering AG, Германия), содержащий в своем составе дроспиренон. Целесообразно назначение препарата в продленном (63/7) режиме.

4. При тяжелой нейропсихической форме заболевания целесообразно сочетанное применение КОК, содержащего дроспиренон, и препарата из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин - 20 мг/сутки, сертралин - 50-150 мг/сутки, циталопрам - 5-20 мг/сутки).