Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клиническая оценка эффективности различных вариантов лучевого лечения первичного рака влагалища

Мб о*

^ Б ^Министерство здравоохранения российской федерации

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ им. проф. Н.Н.ПЕТРОВА

На правах рукописи

ТУРКЕВИЧ Владимир Георгиевич

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО РАКА ВЛАГАЛИЩА

Специальность: 14.00.14 — онкология

14.00.19 — лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена в ордена Трудового Красного Знамени Научно-исследовательском институте онкологии им.проф.Н.Н.Петрова

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор С.В.КАНАЕВ

доктор медицинских наук профессор Я.В.БОХМАН

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор В.Л.ВИНОКУРОВ доктор медицинских наук профессор А.Ф.УРМАНЧЕЕВА

Ведущее научное учреждение — Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова.

Защита диссертации состоится «_»_1996 г.

на заседании Специализированного Ученого Совета (К.074.38.01) ордена Трудового Красного Знамени Научно-исследовательского института онкологии им. проф. Н.Н.Петрова (189646, г. Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д. 68).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Института онкологии им.проф.Н.Н.Петрова.

Автореферат разослан «_»_1996 г.

Ученый секретарь Специализированного Ученого Совета

доктор медицинских наук Е.В.ДЕМИН

Актуальность темы. Первичный рак влагалища (РВ) среди общего числа опухолей женских гениталии составляет от 1% до 3% (Бохман Я.В., 1989; Perez С.А., 1987). Показания к хирургическому вмешательству возникают редко. Основным методом лечения плоскоклеточного рака влагалища (92% всех злокачественных опухолей влагалища) является радиотерапия (Perez СЛ., 1973). Ведущую роль в ней играет контактное облучение, которое в настоящее время проводится на компьютеризированных аппаратах, обеспеченных различными аппликаторами и возможностью корректного дозиметрического планирования. Проведение брахитерапии с высокой мощностью дозы также успешно, как и при применении низкой мощности излучения, что расширяет показания для проведения внутриполостного радиационного воздействия (Rotte К., 1990). Однако до сих пор все же нет четких критериев для выбора того или иного метода облучения первичного рака влагалища.

Цель работы — оценить эффективность различных вариантов лучевого лечения первичного рака влагалища.

Основные задачи исследования:

— выяснить эффективность радиотерапии при раке влагалища I—III стадии путем расчета показателей актуариальной выживаемости (5- и 10-летней), а также учета числа ранних и поздних лучевых осложнений;

— установить какая из существующих радиобиологических моделей (время—доза—фракционирование — ВДФ, кумулятивный радиационный эффект — КРЭ, линейно-квадратичная модель — JIKM) наиболее удобна для использования в клинике в целях расчета различных вариантов фракционирования суммарной очаговой дозы и выбора изоэффективных режимов облучения;

— определить вероятность возникновения ранних и поздних лучевых осложнений в зависимости от величины радиационных нагрузок.

Основные положения, выносимые на защиту:

— использование лучевой терапии в качестве единственного метода лечения рака влагалища обеспечивает получение достаточно высоких показателей выживаемости;

— возникновение ранних и поздних лучевых эпителиитов влагалища, ранних циститов, ранних и поздних ректитов в тех случаях, когда проводится только брахитерапия рака влагалища с низкой (НМД) или средней мощностью дозы (СМД), или она осуществляется совместно с дистанционным радиационным воз-

действием, обуславливается тем, что величина дозных нагрузок выходит за границы толерантности соединительной ткани;

— при контактном облучении с высокой мощностью дозы (ВМД), либо применение его в качестве компонента сочетанной радиотерапии, ранние и поздние лучевые эпителииты влагалища, ранние циститы могут наблюдаться и тогда, когда дозные нагрузки находятся в пределах толерантности соединительной ткани.

Научная новизна исследования:

— выживаемость больных раком влагалища, леченных только с помощью радиотерапии, не зависит от того, были ли превышены показатели толерантности для соединительной ткани, рассчитанные по различным радиобиологическим моделям (ВДФ, КРЭ, JIKM), или нет;

— в клинике для радиобиологической оценки различных вариантов фракционирования суммарной очаговой дозы и выбора изоэффективных режимов облучения достаточно удобна и корректна модель ВДФ.

Практическая значимость работы:

— лучевая терапия является эффективным методом лечения рака атагалища;

— развитие ранних и поздних лучевых эпителиитов, ранних циститов, ранних и поздних ректитов при использовании только эндокюритерапии с НМД или СМД, а также сочетания ее с дистанционной связано с применением дозных нагрузок больше, чем толерантные;

— при проведении контактного облучения с ВМД или комбинации его с наружным ранние и поздние лучевые эпителииты влагалища, ранние циститы в ряде случаев диагностируются и у больных, у которых радиационная нагрузка не выходила за границы толерантности соединительной ткани.

Структура диссертации. Работа изложена на 104 страницах машинописного текста и иллюстрирована 25 таблицами и 16 рисунками, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 184 публикации отечественных и зарубежных авторов.

Результаты работы доложены на:

— VIII республиканской научно-практической конференции по актуальным вопросам диагностики и лечения злокачественных новообразований, 7—9 июня 1995 г., г. Казань.

— IV всероссийском съезде онкологов, г. Ростов-на-Дону, 1995 г.

— 8th International Brachytherapy Conference.Nice, France, 25-28 November, 1995 r.

— конференции «Новые технологии в радиационной медицине». Санкт-Петербург, 1995 г.

— международном симпозиуме «Актуальные вопросы онкологии». Санкт-Петербург. 1996 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 работ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В основу настоящей работы положены данные о 133 больных первичным раком влагалища, получавших лучевое лечение в НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова (Санкт-Петербург) в период с 1 января 1967 г. по 31 декабря 1991 г. Стадирование процесса производилось согласно четвертому пересмотру классификации TNM (Женева, 1987).

Для лечения рака влагалища использовалась как сочетанная (дистанционная + контактная), так и только контактная радиотерапия. Контактное облучение может производится с различной мощностью дозы излучения (МКРЕ,1985): низкая мощность дозы — до 2 Гр/ч, средняя мощность дозы —2—12 Гр/ч и высокая мощность дозы — более 12 Гр/ч. Контактное облучение с НМД у 71 больной проводилось источниками Со-60 низкой активности, устанавливаемых так называемым ручным методом. Внугриполостнос лучевое лечение с СМД и ВМД у 16 женщин осуществлялось на аппарате «АГАТ-В» с источниками Со-60. Брахи-терапия с СМД проведена у 22 больных на аппарате «Селектрон» («Selectron LDR/MDR») фирмы «Нуклетрон» («Nucletron») (Нидерланды) с источниками Cs-137. На аппарате этой же фирмы — «микроСелектрон ВМД» («microSelectron HDR») с шагающим источником 1г-192 начальной активностью 10 Ci пролечено с ВМД 24 пациентки.

Для сравнительной характеристики реакций нормальных тканей на различные режимы фракционирования использовались следующие радиобиологические модели (РМ): фактор (Orton С., Ellis F., 1973) время—доза—фракционирование (ВДФ), кумулятивный (Kirk J. et al., 1971) радиационный эффект (КРЭ), линейно-квадратичная модель (J1KM) в варианте так называемой экстраполяционной (Dale R.G., 1985) дозы ответа (ЭД). Особенностью ЭД является наличие коэффициентов для рано (ЭДр) и поздно (ЭДп) реагирующих тканей.

Сочетанное радиационное воздействие проводилось следующим образом. Использовалось фотонное излучение линейных ускорителей электронов ЛУЭВ-15М1 (Ех=15МэВ) и ЛУЭ-25 (Ех=25 МэВ) для лечения 41 (31%) больной и теле-гамматерапия на установках «РОКУС» Со-60 (Еэф=1,25МэВ) — 47 (35%). Равномерное облучение малого таза велось с двух противолежащих полей размером 15x15 или 16x16 см в режиме обычного фракционирования суммарной (СОД) очаговой дозы (разовая очаговая доза /РОД/ 2Грх 5 раз в неделю). Открытым полем на очаг подводилась СОД=20Гр (ВДФ=33, КРЭ=860, ЭДр=24, ЭДп=36), затем устанавливался центральный экранирующий блок и доза на лимфатические узлы таза доводилась до СОД=40Гр (ВДФ=65, КРЭ=1350, ЭДр=48, ЭДп=72).

Контактному лучевому лечению с НМД (0.5Гр/ч) подверглись 73 (сочетанное — 43, только контактное — 30) пациентки. Применялось два режима фракционирования суммарной очаговой дозы: РОД=20Гр, 1 раз в неделю, СОД=80Гр

(ВДФ=150, КРЭ=2445, ЭДр=86, ЭДп=148); РОД=25Гр, 1 раз в неделю, СОД=ЮОГр (ВДФ=187, КРЭ=2865, ЭДр=107, ЭДп=186).

Контактная радиотерапия с СМД (5-10Гр/ч) осуществлена у 31 (сочетанное — 29, только контактное — 2) женщины. Фракционирование было следующим: РОД=8Гр 1 раз в неделю, СОД=40Гр (ВДФ=109, КРЭ=1880, ЭДр=72, ЭДп=168); РОД=ЮГр 1 раз в неделю, СОД=40Гр (ВДФ=118, КРЭ=1990, ЭДр=80, ЭДп=200).

Брахитерапия с ВМД (12-25Гр/ч) проведена у 31 (сочетанное — 17, только контактное — 14) больной в двух вариантах: РОД=6Гр 1 раз в неделю, СОД=36Гр (ВДФ=81 ,КРЭ=1550, ЭДр=58, ЭДп=122); РОД=7Гр 1 раз в неделю, СОД=42Гр (ВДФ=103, КРЭ=1810, ЭДр=71, ЭДп=160).

Важнейшим критерием оценки эффективности различных видов лечения служат показатели общей и безрецндивной выживаемости, полученные с помощью динамического (актуариального) метода. В качестве точки отсчета нами принимался день начала радиотерапии. Статистическая обработка клинического материала произведена с использованием пакетов прикладных программ: NEPAN (непараметрический анализ), разработанного в Ленинградском государственном политехническом институте в 1990г. А.Ю. Яковлевым, А.Зориным, Н.Н.Кадыро-вой), NCSS (Number Cruncher Statistical System, Version 5.5.1988 г.), STA-GRAPICS (Statistical Graphics System; Statistical Graphics Corp. 1988 г.). Величина значимости различий между сравниваемыми группами определялась по тссту Mantel-Haenszei (Мантел-Хансел), либо но критерию logrank (логранк), который является весьма чувствительным методом статистического анализа (Двой-рин В.В., Климентов А.А., 1985). Следующим важным параметром для оценки различных методов лечения является частота и время возникновения местных, регионарных рецидивов и отдаленных метастазов. В этих случаях статистическая достоверность вычислялась с помощью критерия хи-квадрат (Двойрин В.В., Клименков A.A., 1985).

Объективный анализ эффективности тех или иных лечебных воздействий требует учета частоты, а также характера лучевых осложнений. Для выяснения существенности различий в группах с различными методами лучевого лечения мы также пользовались критерием хи-квадрат.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

В целом полученные нами показатели выживаемости (рис.1) при лучевом лечении РВ выше, чем представленные в литературе (Perez С.А. et al.,1988; Davis K.R. et al.,1991; Kucera H., Vavra N.,1991). Общая пятилетняя выживаемость больных с I стадией - 81±8%, II - 80±5%, III - 78+9 %, десятилетняя - 73±10%, 74±6% и 71110 %, соответственно. Безрецидивная пятилетняя выживаемость в случаях I стадии — 81±7%, II — 78±5%, 111 — 74±9 %, десятилетняя — 73110%, 7415% и 7419%, соответственно. Необходимо отметить, что в отличие от опубликованных в литературе данных, мы не смогли выявить различий в длительности жизни пациенток при I—III стадиях заболевания.

III стадия (N=26) II стадия (N=73) I стадия (N=34)

III стадия (N=26) И стадия (N=73) I стадия (N=34)

Рис. 1. Выживаемость больных раком влагалища, леченных только радиотерапией.

А — общая выживаемость, Б — безрецидивная выживаемость. По оси ординат — выживаемость в процентах, по оси абсцисс — длительность процеживания пациенток (годы). N — количество наблюдавшихся больных.

Таблица 1

Результаты лучевого лечения рака влагалища

Стадия заболевания Выживаемость Сочетанное облучение Контактное облучение

Выживаемость, % N Выживаемость, % N

1 Т1М0М0 Общая 5 лет 10 лет Безрецидивная 5 лет 10 лет 100 100 100 100 11 73±9 65±11 73±9 65±11 23

II Т2МОМО Общая 5 лет 10 лет Безрецидиьная 5 лет 10 лет 12+1 12+1 70+5 70±5 51 95±4 78+12 90±7 81±Ю 22

III Т2Ы1М0 Общая 5 лет 10 лет Безрецидивная 5 лет 10 лет 83±8 68± 12 80±8 68±12 26 - -

Примечание: N — число больных.

Достоверных изменений в выживаемости в зависимости от того, проводилось только контактное или сочетанное облучение у больных с локализованными формами РВ (1-Н ст.), мы также не нашли. Тем не менее (табл. 1) все же обращает на себя внимание то, что все 11 женщин с I стадией РВ, получавших сочетанное облучение, живы в течение всего 10-летнего срока наблюдения. В то же время у 23 пациенток, страдавших РВ I стадии, подвергавшихся только контактному лучевому лечению, 5-летняя выживаемость составила 73±9%, а 10-летняя — 65±11%, хотя статистически существенных различий между разбираемыми группами нет. Однако необходимо все же отметить, что все 11 больных, леченных сочетанным методом, в течение десяти лет находятся в состоянии полной ремиссии. Последнее дает нам основание думать, что при дальнейшем накоплении материала все же удастся выявить статистически существенные различия при использовании сочетанного и только контактного облучения. Учитывая изложенное, мы все же считаем, что в I стадии заболевания более предпочтительна сочетанная, чем контактная радиотерапия.

У пациенток со II стадией РВ нам также не удалось выявить достоверных различий в зависимости от способа (контактного или сочстанного) лучевого воздействия. Но, как и в случае с I стадией, мы считаем более целесообразным при II стадии РВ все же использовать сочетанное облучение.

Необходимо обратить внимание (табл. 2), что из 6 больных, имеющих РВ I стадии, получавших только контактное облучение с СМД или ВМД фактически в радиобиологически эквивалентной дозной нагрузке, ни у одной на протяжении десяти лет нет признаков рецидива. В то же время у 7 из 17 женщин, подвергавшихся брахитерапии с НМД, в аналогичные сроки наблюдения,

Таблица 2

Эффективность лучевого лечения рака влагалища при брахитерапии с различной мощностью дозы

Стадия заболе- Выживаемость Сочетанное облучение Выживаемость, % Контактное облучение Выживаемость, %

вания N НМД N смд N ВМД N НМД N смд N ВМД

1 Общая 5 лет 100 100 100 65+12 100 100

TIN0M0 10 лет 100 - - 65± 12 - -

Безрепидивная 5 лет 100 3 100 6 100 17 65±12 2 100 4 100

10 лет 100 - - 65+12 - -

II Общая 5 лет 74±8 67±11 100 82±12 _ 100

T2NOMO 10 лет 74±8 67±11 — 82112 - 100

Безрецидивная 5 лет 27 74±8 18 67±11 6 100 12 83+11 — 10 100

10 лет 74±8 67±[ 1 - 83111 — 100

III Общая 5 лет 77+9 100 80+8 _ — —

T2N1M0 10 лет 69+9 50±4 - - - -

Безрецидивная 5 лет 13 69±9 8 88+12 5 80±8 — _ — _ _

10 лет 69+9 88112 — — — —

Примечание: N — число больных; НМД — облучение с низкой, СМД - средней и ВМД — высокой мощностью дозы излучения. Прочерки п графах десятилетней выживаемости означают, что в данной группе больные наблюдаются менее десяти лет.

(5 и 10 лет) нами констатированы рецидивы заболевания. Однако принимая во внимание, что все больные были лечены с НМД путем постановки аппликаторов с Со-60 так называемым ручным методом, а облучение с СМД или ВМД проведено на брахитера-певтических аппаратах («Селектрон», «микроСелектрон», «АГАТ-В»), мы полагаем, что данное различие скорее обусловлено не величиной мощности дозы излучения, а практической невозможностью точного соблюдения расчетных условий радиационного воздействия с реально складывающейся ситуацией при брахитерапии аппликаторами с Со-60, устанавливаемыми ручным методом.

Фактически аналогичная ситуация имеет место и при II стадии заболевания, ибо ни у одной из десяти пациенток, которые лечились на современных аппаратах с ВМД, в течение 10 лет наблюдения нет рецидива, а у пяти из двенадцати, облученных с НМД, имелись рецидивы (см. табл. 2).

При рассмотрении результатов терапии у женщин с локализованными стадиями (I-II) заболевания обращает на себя внимание, что при использовании ВМД как в контактном, так и соче-танном методе нет рецидивов. Последнее заставляет нас думать, что дальнейшее накопление материала приведет к выявлению статистически существенных различий в случаях применения брахитерапии с ВМД и СМД (см. табл. 2).

Учитывая степень распространенности процесса, в III стадии мы осуществляли только сочетанное облучение. Всего под нашим наблюдением было 26 больных (см. табл. 2). Найти какую-либо зависимость эффективности сочетанного облучения от мощности дозы контактного у таких пациенток мы не смогли (см. табл. 2). Однако это может быть связано и с небольшим количеством наблюдений.

Анализ полученных нами результатов лучевого лечения РВ дает основание думать, что при локализованных формах (I—II стадия) желательно осуществление сочетанной радиотерапии с контактным облучением высокой мощности дозы. При РВ III стадии должен применяться только сочетанный метод радиационного воздействия с условием проведения брахитерапии на современных аппаратах, обеспечивающих достаточно четкое соблюдение расчетных и реально осуществляемых параметров облучения.

Независимо от того, подвергались ли женщины сочетанному или контактному облучению, они были разделены на две группы в соответствии с радиобиологическими показателями,

Таблица 3

Пятилетняя выживаемость (%) больных раком влагалища, подвергавшихся только радиотерапии при толерантных лучевых нагрузках для соединительной ткани и в случае превышения их

Стадия заболевания Учитываемые ВДФ КРЭ ЭДр ЭДп

показатели Группы Группы Группы Группы

1-я 2-я 1-я 2-я 1-я 2-я 1-я 2-я

I Число больных 14 20 14 20 16 18 6 28

T1NOMO Выживаемость

общая 100 70±9 100 70±9 88+8 77±9 56±25 86±6

безрецидивная 100 70±9 100 70+9 88+8 78±9 67± 19 86±6

II Число больных 32 41 32 41 28 45 26 47

T2NOMO Выживаемость

общая 71 ±9 85+6 71+9 85±6 93+5 73+7 92±5 74+6

безрецидивная 74+8 83±6 74±8 83+6 93±5 71±7 92±5 72±7

111 Число больных 9 17 9 17 9 17 9 17

T2N1MQ Выживаемость

общая 62+18 85±9 62+18 85±9 62+18 85±9 62±18 85±9

безрецидивная 65+17 81+9 65±17 81±9 65±17 81+9 65± 17 81±9

Всего Число больных Выживаемость 55 78 55 78 53 80 41 92

общая 76±7 83+4 76+7 83±4 84+6 79±5 75+9 81±4

безрецидивная 79±6 79+5 79±6 79+5 86±5 75±5 82±6 78±4

рассчитанными по различным моделям. В 1-ю группу включены больные, имеющие радиобиологические параметры в пределах толерантности соединительной ткани, а во 2-ю — выходящие за них (1 или 2 означает номер соответствующей группы): ВДФ (2 - >120= > -1), КРЭ (2 - >2000=> -1), ЭДр (2 - >75=> -1), ЭДп (2 - >130=> -1).

Как показывают полученные нами данные (табл. 3), ни по стадиям, ни в целом нет достоверных различий в общей и безрецидивной пятилетней выживаемости, независимо от того, были ли радиационные нагрузки больше показателей толерантности соединительной ткани или они укладывались в границы толерантности ее, определенные по любой из использованных радиобиологических моделей. Исходя из этого, мы полагаем, что

эффективность лучевого лечения ^В никак не зависит от того, превышена толерантность соединительной ткани или нет.

Различные радиобиологические модели, благодаря возможности оценки биологического эффекта излучения на соединительную ткань, прежде всего, должны с той или иной степенью достоверности предсказывать возникновение ранних и поздних лу-- чевых осложнений. Причем, целесообразность применения линейно-квадратичной модели ряд авторов (Dale R.G., 1985; Orton C.G., Cohen L., 1988; Thames H.D., 1985) обосновывают наличием в ней коэффициентов для рано и поздно реагирующих тканей, что способствует, по их мнению, более точному прогнозированию числа ранних и поздних лучевых осложнений в случае расчета показателей толерантности по JIKM. Радиационные повреждения, развившиеся в пределах трех месяцев, относят к ранним (Perez С.А. and Brady L.W., 1992). Все повреждения, появившиеся позже указанного времени, рассматриваются как поздние.

Количество ранних лучевых осложнений (табл. 4) в группах больных раком влагалища, подвергавшихся радиотерапии при толерантных дозных нагрузках для соединительной ткани и в случаях, если лучевые нагрузки были больше их, в соответствии с любой из трех радиобиологических моделей достоверно не различалось. В то же время превышение толерантных доз для соединительной ткани, рассчитанных по ВДФ и КРЭ, ведет к существенному (р<0.05) росту (на 20%) числа поздних лучевых осложнений (см. табл. 4). Но линейно-квадратичная модель, к сожалению, подобной прогностической значимостью не обладает.

Таблица 4

Раниие и поздние лучевые осложнения у больных раком влагалища, подвергавшихся только радиотерапии при толерантных лучевых нагрузках для соединительной ткани и в случае превышения их

ВДФ КРЭ ЭДр ЭДп

Лучевые Группы Группы Группы Группы

осложнения 1 2 1 2 1 2 1 2

N % N % N % N % N % N % N % N %

Ранние 29 52 43 55 29 52 43 55 24 45 48 60 — — — —

Поздние 5* 9 23* 29 5** 9 23" 29 — — - — 7 17 21 22

* Различие статистически достоверно (р < 0.05).

Примечание: N — число лучевых осложнений в группе.

Итак, учитывая изложенное, мы полагаем, что в клинике с целью оценки биологического действия излучения на ткани рациональнее пользоваться моделью ВДФ, чем КРЭ или ЛКМ, ибо ВДФ, с одной стороны, более проста, чем КРЭ и ЛКМ, уже достаточно давно и хорошо усвоена врачами специалистами в области радиационной онкологии, с другой — ВДФ не уступает КРЭ и ЛКМ по своим возможностям в предсказании вероятности развития поздних лучевых осложнений.

При решении вопроса о величине дозной нагрузки при радиационном воздействии необходимо учитывать понятие так называемой лучевой толерантности здоровых тканей. Толерантность — предельно допустимая радиационная нагрузка, в абсолютном большинстве случаев не приводящая к необратимым изменениям в тканях (Жолкивер К.И. и др., 1983).

К сожалению, в ряде случаев при лучевом лечении возникают осложнения, даже когда толерантные дозы, рассчитанные по различным радиобиологическим моделям, не превышены.

Данные о частоте возникновения ранних лучевых осложнений представлены на рис. 2, А. В целом существенных различий ме -жду общим числом ранних осложнений при контактном и соче-танном методе мы не получили. Однако все же число ранних циститов на 7% достоверно (р<0.05) больше у женщин, подвергавшихся только брахитерапии. Анализируя частоту ранних циститов у больных, леченных с помощью сочетанного радиационного воздействия (табл. 5), необходимо отметить, что все три случая их появления фактически обусловлены превышением толерантных доз до 110—130 ВДФ (толерантные значения ВДФ для мочевого пузыря — 98). Из пяти женщин, получавших только контактное облучение, у которых наблюдались ранние циститы, у трех, подвергавшихся лишь брахитерапии с НМД, величины ВДФ также оказались больше толерантных. У двух других из пяти разбираемых больных дозная нагрузка была в пределах толерантных значений (ВДФ=90), хотя у них и возникли циститы. Возможно последнее обусловлено тем (см. табл. 5), что у обеих пациенток использовалось контактное облучение с ВМД.

Учитывая это, нам представилось необходимым проанализировать зависимость между числом других ранних осложнений и мощностью дозы брахитерапии. В частности, ранние эпителииты влагалища (см. табл. 5) отмечены у 19 больных, получавших со-четанное облучение. У 1! из них, которым осуществлялась контактная радиотерапия с НМД и СМД, ранние эпителииты, по

Рис. 2. Частота лучевых осложнений при радиотерапии рака влагалища. А — частота ранних лучевых осложнений; Б — частота поздних лучевых осложнений. По оси ординат — количество осложнений, выраженное в процентах. Под свищом подразумевается ректовагинальный свищ, язвой — язва влагалища, эпителиитом — влажный

эпителиит влагалища.

' — различие между числом осложнений у женщин, получавших сочетанное ши контактное облучение, достоверно (р < 0.05).

всей вероятности, связаны с выходом лучевой нагрузки за пределы толерантности (143-160 ВДФ) для влагалища (толерантные значения ВДФ для влагалища — 131). У трех из 12 женщин (см. табл. 5), подвергавшихся только брахитерапии, причиной эпителиитов может служить превышение толерантности (151 ВДФ) при проведении облучения с НМД. В то же время у пациенток, пролеченных с ВМД (17 женщин), как при сочетанном (8 больных), так и контактном (9 женщин) методе (см. табл. 5), влажные эпителииты влагалища развивались и когда величины ВДФ находились в пределах толерантного (см. табл. 5).

Таким образом, можно думать, что возникновение ранних эпителиитов влагалища и циститов в случаях проведения сочетанного или контактного облучения, если брахитерапия осуществлялась с НМД и СМД, обусловлено тем, что лучевые нагрузки были больше толерантных. В то же время при использовании в качестве единственного компонента лечения внутриполостного радиационного воздействия с

о «

Н

н о н о я

В4

Цистит и ректит ВДФ £¡0 0 ООО 2 о* № о\ о>

Г- О О ООО

2 т о о ооо

Энтерит ВДФ о ™ о ооо 00^, 00 00 оо ОС

О 1» О ООО

2 О ГМ О ООО

Ректит ВДФ г 2 о ° о о д ^ оо ^ оо м

¡8 <ч т О ^ о о

г; * * 2 * Г- о о ~ О

| Цистит © ч и ° 2 2 «ч о С- — ^ ^

«л т о 2^2

2 п — О О Г^

Эпителиит влагалища ВДФ ° ^ О — ° ^ 2 5 ^ ^ 2

4Й ^ 2 £ 2 о г

2 * * * —. * * * ^ ^ ОО * ^ *

Мощность дозы брахитерапии ЧЧЧ 1=1 ч ч 2 2 2 2 2 2 а: и са я и я

<и я ? О Сочетанное Контактное

£

а

I

ч ю л

к

I/-)

о

о £

о

V

>9 >>

о х~

5 3

О. а и 5 ю Я

2 О

о

§ о

ч к

¥ I

я ..

Й О

РЗ

н я

О д

и ез

£ 2

го **

са •«

Сц О.

* С

ВМД или сочетании его с дистанционным ранние эпителииты влагалища и циститы появляются даже если толерантность тканей не превышается. По всей вероятности, брахитерапия с ВМД сама по себе, даже в условиях применения толерантных лучевых нагрузок, может быть причиной развития ранних эпителиитов влагалища и циститов.

Что же касается ранних ректитов, наблюдавшихся у 28 больных (см. табл. 5), значения ВДФ, когда проводилось контактное лечение с НМД и СМД, оказались в пределах 110—140, т.е. больше толерантных (толерантные значения ВДФ прямой кишки — 84). Использование же внутриполостного облучения с ВМД как одного, так и в комплексе с дистанционным, если толерантные значения не превышаются, к развитию ранних ректитов не ведет. Мы также наблюдали 2 ранних энтерита у пациенток, получавших сочетанное лучевое лечение (см. табл. 5). У обеих женщин их причиной послужили избыточные (112 ВДФ) дозные нагрузки (толерантные значения ВДФ тонкой кишки — 84).

Итак, возникновение ранних эпителиитов влагалища, циститов и ректитов в ситуации, когда проводится только брахитерапия с НМД либо СМД, или она осуществляется совместно с дистанционным радиационным воздействием, обуславливается превышением толерантных значений ВДФ. В то же время ранние эпителииты влагалища и циститы могут отмечаться при использовании только контактного облучения с ВМД или в комбинации с дистанционным, даже в условиях применения толерантных доз-ных нагрузок. Развитие же ранних ректитов, если радиационные нагрузки не выходят за пределы толерантности, не происходит.

Качество жизни излеченной радиотерапией от злокачественной опухоли больной во многом определяется наличием или отсутствием того или иного позднего лучевого осложнения. Данные о частоте и характере поздних лучевых осложнений при различных вариантах лучевого лечения РВ представлены на рис. 2, Б. При сочетан-ном лучевом лечении больных раком влагалища по сравнению с использованием только контактного облучения имеется существенное (р<0.05) нарастание (с 8% до 28%) общего количества поздних лучевых осложнений (рис. 2, Б) и прежде всего за счет более частого развития ректитов (на 13%), влажных эпителиитов (на 9%) и ре-ктовагинальных свищей (на 3%). Однако необходимо подчеркнуть (табл. 6), что из всех перечисленных 25 случаев (ректиты — 14, эпителииты — 8, ректовагинальные свищи — 3) поздних лучевых осложнений — 19 (ректиты — 14, эпителииты — 2, свищи — 3) обу-

словлены радиационными нагрузками, превосходящими толерантные У остальных 6 женщин, у которых отмечены влажные эпителииты влагалища (табл. 6), толерантность тканей во время лучевого лечения превышена не была. Нам представляется принципиально важным отметить, что у 4 из этих 6 больных в качестве компонента сочетанного радиационного воздействия применялась брахитера-пия с ВМД, а в двух оставшихся — с НМД. Причем обращает на себя внимание, что различие в частоте эпителиитов тогда, когда толерантность не превышается между использованием брахите-рапии с НМД и ВМД, статистически (р < 0.05) существенно. Следовательно, поздние влажные эпителииты у тех больных, где нет превышения толерантных дозных нагрузок, чаще развиваются в случаях использования ВМД, чем НМД, то есть прослеживается та же закономерность возникновения эпителиитов, которая имела место при рассмотрении частоты ранних влажных эпителиитов влагалища (см. табл. 5).

н _

о ч

2

л &

о Е

а

н

й «

а. ю

5

5 а. Е

>3 5

Г

ч

X я в ч

п о

« В"

| Свищ ректовагиналыши ВДФ ООО ООО ^г п гч гч гч

гй •Л гл О ООО

2 ГЧ — О ООО

Язва влагалища ВДФ ООО ООО П П П ^ ГН N

ООО о о

г ООО — о о

| Цистит ВДФ 1Л 1/1 1/1 2 1Л VI о\ о\ СГ\ ^ сгч

ООО ЧО о о

2 ООО гч о о

| Ректит © э Э 2 о ^ О о « ^ 00 . 00 00

& ^ ^ О т о о

2 * ЧО * - о о г- о

[Эпителиит влагалища] ВДФ О О — ООО ^ 5о гч гч гч

г« Щ ^ ООО

2 ^ ГЧ ^ ООО

Мощность дозы брахитсрапии ччч З^ч 2 2 2 а и а в и и

и я £ О Сочетанное Контактное

ю о

I

а ^

ю л ж

- X

ш л 2

° &

н

о *

о V

„ . о О X 5

на

о,

яро

0 5 х

°

2 о з

^ с; ю

Ц '

1 I ^

В 2 я

О к!

X "

I я I 1 - Ч Е2

О

Как показывает анализ данных, представленных в табл. 6, имевшие место два поздних цистита при контактном облучении с НМД, могут быть связаны с превышением (110—ВДФ) толерантности мочевого пузыря. Поздняя язва влагалища возникла у больной, подвергавшейся только контактной брахитерапии с НМД, тогда как радиационная нагрузка на влагалище находилась на верхних (130—ВДФ) значениях толерантности.

ВЫВОДЫ

1. Использование лучевой терапии в качестве единственного метода лечения рака влагалища является достаточно эффективным. Десятилетняя общая и безрецидивная выживаемость при локализованных стадиях (I—II) составляет порядка 73—74%. Фактически аналогичные показатели обеспечивает применение только одного радиационного воздействия и у женщин с III стадией заболевания.

2. Выживаемость пациенток, страдающих раком влагалища, леченных только с помощью радиотерапии, не зависит от того, находились ли дозные нагрузки в пределах толерантности соединительной ткани или они выходили за ее границы.

3. В клинике для радиобиологической оценки различных вариантов фракционирования суммарной очаговой дозы и выбора изоэффективных режимов в повседневной практике радиоонколога достаточно удобна и корректна модель ВДФ.

4. Возникновение ранних лучевых эпителиитов, циститов и ректитов, если проводится только брахитерапия рака влагалища с низкой или средней мощностью дозы, или она осуществляется совместно с дистанционным радиационным воздействием, обуславливается превышением толерантных значений ВДФ.

5. При контактном облучении с высокой мощностью дозы либо использовании его в качестве компонента сочетанной радиотерапии ранние лучевые эпителииты влагалища и циститы могут наблюдаться и тогда, когда дозные нагрузки не выходят за пределы толерантности соединительной ткани.

6. Развитие поздних влажных эпителиитов влагалища, ректитов и ректовагинальных свищей вызывается в большинстве случаев (19 из 25) использованием радиационных нагрузок больших, чем толерантные.

7. Поздние влажные эпителииты влагалища, также как и ранние, могут иметь место и без превышения толерантности соединительной ткани, если осуществляется брахитерапия с высокой мощностью дозы в качестве единственного метода лечения или как компонент сочетанного облучения.

ФОРМА ВНЕДРЕНИЯ (практические рекомендации)

Лучевая терапия в качестве единственного метода лечения обеспечивает получение достаточно высоких показателей выживаемости больных раком влагалища I—III стадии.

При брахитерапии первичного рака влагалища с низкой или средней мощностью дозы, если радиационные нагрузки выходят за границы толерантности соединительной ткани, то это не только не улучшает отдаленных результатов лечения, но и ведет к достоверному увеличению количества ранних и поздних лучевых осложнений. Однако применение эндокюритерапии с высокой мощностью дозы может способствовать возникновению как ранних, так и поздних лучевых осложнений даже тогда, когда дозные нагрузки не превышают толерантных.

Для радиобиологической оценки различных моделей фракционирования суммарной очаговой дозы и выбора изоэффективных режимов в повседневной практике радиоонколога достаточно удобна и корректна модель ВДФ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Результаты лечения карцином влагалища с использованием внутриполостно-го облучения с различной мощностью дозы.//Тез. докл.VIII республиканской научно-практической конференции по актуальным вопросам диагностики и лечения злокачественных новообразований, 7—9 июня 1995 г., Казань.—Казань.— 1995 - С. 236-237.

2. Опыт использования различных радиобиологических моделей для прогнозирования ранних и поздних лучевых эффектов п нормальных тканях у больных первичным и метастатическим раком влагалщца.//Вопр. онкол.—Т. 41,—№ 2.— 1995 г. —С 65-66. (в соавт.).

3. Клиническая оценка эффективности брахитерапии с различной мощностью дозы у больных первичным и метастатическим раком влагалища.//Тез. докл. IV всероссийского съезда онкологов «Проблемы современной онкологии», Ростов-на-Дону,-1995. -С. 231.

4. Сравнительный анализ технологии брахитерапии первичного и метастатического рака влагалища.//Тез. докл. IV всероссийского съезда онкологов «Проблемы современной онкологии», Ростов-на-Дону.—1995. —С 233.

5. Brachytherapy for primary and metastatic vaginal cáncer //INTERNATIONAL BRACHYTHERAPY. 8th International Brachytherapy Conference.Nice, France.— 1995.-C. 310.

6. Использование различных радиобиологических моделей для прогнозирования ранних и поздних лучевых эффектов при раке влагалища и тела матки/Дез. докл. в кн. Всероссийской конф. «Опухоли висцеральных локализаций». Томск, 20-21 июня 1995 г.- Томск,-1995.-С. 245-246.

7. Особенности современного дозиметрического планирования контактной радиотерапии карцином влагалища // Тез. докл. в кн. Всероссийской конф. «Опухоли висцеральных локализаций». Томск, 20—21 июня 1995 г.—'Томск.—1995.— С. 239-240

8. Новые методы лучевого лечения больных первичным и метастатическим раком влагалища // Тез. докл. Смоленская областная научно-практическая конференция онкологов.—Смоленск,—1995.—С. 163—164.

9. Выбор оптимальной радиобиологической модели для прогноза ранних лучевых реакций и поздних лучевых осложнений при лучевом лечении рака влагалища // Тез. докл. Смоленская областная научно-практическая конференция онкологов.— Смоленск-1995,—С. 159-160.

10. Оценка эффективности внутриполостного облучения с различной мощностью дозы у больных первичным и метастатическим раком влагалища //Актуальные вопросы онкологии. Материалы международного симпозиума. С.-Петер-бург,—1996.—С. 244.

11. Многофакторный регрессионный анализ радиобиологических моделей для прогноза лучевых эффектов радиотерапии рака влагалища // Актуальные вопросы онкологии. Материалы международного симпозиума. С.-Петербург,—1996.— С. 245.

12. Клиническая оценка различных методов радиотерапии первичного и метастатического рака влагалища.//Тез. докл. I съезда онкологов стран СНГ. Москва.—1996. (в соавт.).

13. Прогноз ранних и поздних лучевых эффектов у больных первичным и метастатическим раком влагали1ца.//Тез. докл. I съезда онкологов стран СНГ. Москва.—1996. (в соавт.).

14. Различные технологии брахитерапии первичного и метастатического рака влагалища. //Тез. докл. I съезда онкологов стран СНГ. Москва.—1996.

15. Клиническая оценка эффективности лучевого лечения рака влагалища. // Вопр.онкол.—1956.—'Т 42.—№ 5,—С. 52—55 (в соавт.).

16. Клинико-радиобиологическая оценка величины лучевых нагрузок при радиотерапии рака влагалища. // Вопр.онкол,—1996.—Т 42.—№ 6.—С.(в соавт.).

17. Современные аспекты брахитерапии злокачественных опухолей женских половых органов. // Вопр.онкол.—1997—Т 43.—№ 1.—С. (в соавт. Принята в печать).

18. Клинический анализ лучевых осложнений при различных методах радиотерапии рака влагалища. // Вопр.онкол.—1997,—Т 43. —№ 2.— (в соавт. Принята в печать).