Автореферат и диссертация по медицине (14.00.21) на тему:Клиническая интерпретация метаболических и молекулярно-генетических характеристик тканевой резистентности полости рта
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.21
Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническая интерпретация метаболических и молекулярно-генетических характеристик тканевой резистентности полости рта
На правах рукописи
ГОРБУНОВА ИРИНА ЛЕОНИДОВНА
КЛИНИЧЕСКАЯ ИНТЕРПРЕТАЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ И МОЖКУЛЯРНО-1ТШЕТИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ТКАНЕВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ПОЛОСТИ РТА
14 00 21— Стоматология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
3 1 ГАЙ 2007
«¡Л
ф
Омск-2007
003063466
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», НИИ цитологии и генетики Сиб отд-ния РАН, Омском научном центре Сиб отд-ния РАН НИИ проблем переработки углеводородов
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор Недосею Владимир Борисович
Официальные оппоненты:
Академик РАМН
доктор медицинских наук, профессор Леонтьев Валерий Константинович доктор медицинских наук, профессор Сыеолятин Павел Гаврилович доктор медицинских наук, профессор Солнцев Александр Сергеевич
Ведущая организация:
Центральный научно-исследовательский институт стоматологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской федерации (г Москва)
Защита диссертации состоится « 2007г
в часов, на заседании диссертационного совета Д 208.065 02 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 644099, Омск, ул Ленина, 12, тел (381 -2) 231330
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Автореферат разослан « УД » 2007г
И о ученого секретаря диссертационного совета
Супимов А Ф.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Современный уровень представлений о патогенезе хронического генерализованного пародонтита и кариеса зубов определяет его как результирующую взаимодействия «инфект-хозяин» (Г Н Пахо-мов, 1982,ЕВ Боровский,В К Леонтьев, 1991,В.С Иванов, 1998, А И Грудянов, 2003) При этом баланс между бактериальной инвазией и локальной резистентностью полости рта рассматривается в качестве основного фактора, определяющего клинические проявления поражений тканей пародонта и зубов (М Nevins et al, 1989, FA Carranza, 1990,MJ Novak, 1991,PВ Robertson, 1992,АП Кан-канян, В К Леонтьев, 1998) Хроническое генерализованное воспаление тканей пародонта приводит, в свою очередь, к изменению локальной резистентности снижается местный иммунитет, нарушается кислотно-основное равновесие, изменяются структурные свойства ротовой жидкости (Н К Логинова, А И Воложин, 1993, А И Грудянов, 2003, Y Shibata et al, 2003, M A Nadkarni et al, 2004) Изменение резистентности эмали зубов приводит к увеличению активности кариозного процесса (В Б Недосеко, 1987, В В Гемонов с соавт, 1998, А В Цимбалистов с соавт, 2002, 2004, В Г Сунцов, 2003, В Р Окушко, 2004)
Уровни тканевой реактивности закреплены генетически, следовательно, определяющее значение имеет полиморфизм генов, кодирующих экспрессию факторов неспецифической резистентности (рецепторов, сорбирующих бактерии, системы макрофагальных клеток, цитокинов и рецепторов к цитокинам) Тканевые реакции в полости рта, запущенные бактериальной колонизацией и сопровождающиеся изменениями метаболических процессов на уровне клеток-«мише-ней» и тканей, лежат в основе клинических проявлений кариеса и пародонтита (G Greenstein, Th С Yart, 2002, G Paul Satchell, 2002, H Paiosaari, 2003, T Yamamoto et al, 2003, S Nares, P Kolenbrander, 2003)
В связи с этим, именно с клинических позиций должны быть интерпретированы результаты молекулярных механизмов тканевой резистентности полости рта
Цель работы - Выполнить клиническую интерпретацию установленных ассоциаций между показателями тканевой резистентности полости рта и зубов, определяемыми генетическими маркерами воспаления, и метаболическими характеристиками, в открытом од-ноцентровом, стратифицированном, контролируемом проспективном, поперечном кросс-секционном сравнительном исследовании Задачи исследования:
1. Провести сопоставление клинико-лабораторных показателей состояния органов и тканей полости рта, а также клинического течения и локализации кариеса зубов у европеоидов, населяющих юг Западной Сибири при наличии/отсутствии воспаления в тканях пародонта
2. Выяснить перспективность клинической оценки полиморфизма генов-кандидатов регуляции воспалительной реакции- экспрессии молекулы CD-14 (С/С, С/Т, Т/Т) при С(-260)->Т, продукции TNF-cc (А/А, G/A, G/G) при G(-308)->A и выработки c-fms (3' UTR ТС-»СА) и (del425) в качестве генетических маркеров тканевой резистентности полости рта
3 Определить особенности гормональной регуляции метаболизма костной ткани и компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани у европеоидов, населяющих юг Западной Сибири, больных хроническим генерализованным пародонтитом
4 Обосновать принципы клинической интерпретации молекуляр-но-генетических и метаболических показателей тканевой резистентности полости рта и зубов
Научная новизна
В результате проведенного исследования удалось определить наиболее оптимальный набор генов-кандидатов, уровень экспрессии которых определяет степень выраженности воспалительной реакции, а корреляционный анализ позволил доказать биологически значимые связи между уровнем экспрессии рецептора молекулы CD 14 и клинической степенью выраженности воспалительного процесса, степень повреждения костной ткани и уровень экспрессии гена, отвечающего за продукцию фактора некроза а, уровень гормона, характеризующегося резорбцией костной ткани и интенсивностью продукции мо-ноцитарного ростка костного мозга c-fms В представленной работе
объяснен биологический смысл этих корреляций и найден их клинический эквивалент.
На основании комплексной оценки полиморфизма генов, регулирующих воспалительную реакцию в тканях пародонта, - CD-14 -экспрессии рецептора к полисахаридам грамотрицательных бактерий, продукции повреждающего фактора TNF-a, стимулирующего синтез белков острой фазы, и выработки фактора роста макрофагальных клеток c-fms, - обоснована регуляция локальных тканевых реакций
Выяснив особенности распределения генотипов по аллельным полиморфизмам С/С; С/Т и Т/Т гена CD14 и А/А, G/A; G/G гена TNF-a, а также варианты аллелей и генотипов по динуклеотидному полиморфному сайту 3' UTR и делеционному полиморфизму deI425 гена c-fms больных пародонтитом различной степени тяжести, мы продемонстрировали их потенциальную генетическую информативность в качестве ранних маркеров пародонтита
Изучение указанного полиморфизма генов - регуляторов воспалительной реакции у пациентов с различной тяжестью воспалительного процесса в тканях пародонта, классифицированных по полу и возрасту, позволило установить ассоциации между распределением вариантов генотипов и аллелей с одной стороны и степенью выраженности воспалительной реакции в тканях пародонта, атрибутированной посредством общепринятой клинической индексной оценки, сдругой
Установлена зависимость между концентрацией остеопротегери-на в сыворотке крови и тяжестью воспаления в пародонте Под влиянием хронического воспаления в тканях пародонтального комплекса обнаружено увеличение концентрации гликопротеинов Установлена взаимосвязь между тяжестью заболевания и концентрацией показателей метаболизма компонентов межклеточного матрикса в крови Выявлена генетическая обусловленность значений гликопротеинов в сыворотке крови у больных пародонтитом различной степени тяжести
Проведен клинико-генетический анализ факторов тканевой резистентности полости рта с эмпирическим определением риска реализации кариеса у больных с воспалительными изменениями в тканях пародонта
Практическая ценность исследования
Проведенные исследования позволили определить величину индивидуальной потенциальной вероятности развития пародонтита Определение в комплексе клинико-лабораторных параметров, информативности полиморфизмов генов CD-14, TNF-a и fms, а также их генотипов, выбранных в качестве генетических маркеров воспаления в пародонте, может быть использовано в качестве теста критического состояния возможной реализации болезни у конкретного пациента
Для практики здравоохранения предложен прогностический маркер экспресс-диагностики пародонтита-уровень остеопротегерина в сыворотке крови Клинико-экономическая эффективность теста позволяет рекомендовать его к широкому использованию в клинической практике
Основные положения, выносимые на защиту
1 Тканевая резистентность пародонта определяется уровнем выработки полиморфизма генов CD-14, TNF-a и с-fins, участвующих в воспалительных реакциях, следствием которых являются метаболические нарушения в системе соединительной ткани и деструктивные процессы в кости Полиморфизмы С(-260)->Т гена CD14, G(-308)-»A гена TNF-a и 3' UTR ТС->СА, del425 гена c-fms формируют фенотип высокого риска развития хронического воспаления в тканях пародонта Количество остеопротеген-рина в крови является метаболическим маркером воспаления в тканях пародонта Хронический генерализованный пародонтит сопровождается изменениями в обмене компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани - гликопротеинов (мукоп-ротеины, сиаловые кислоты) и протеогликанов (глюкуроновая кислота, гликозаминогликаны), которые коррелируют со степенью тяжести заболевания
2 Состояние органов и тканей полости рта больных хроническим генерализованным пародонтитом различного возраста и пола с наличием/отсутствием сопутствующего кариозного поражения зубов неодинаково Тканевая резистентность зубов при хроническом генерализованном пародонтите не зависит от экспрессии генов-кандидатов CD-14 и c-fms и связана исключительно с типом
кристаллической ячейки апатита, а именно увеличением степени замещения Р043" в структуре апатита зубной эмали на СОэ2" Замещение ионов в кристаллической решетке апатита приводит к формированию определенных физико-химических параметров зубной эмали, особенностей ее морфологии и текстуры Апробация работы. Основные положения работы представлены и обсуждены на научной конференции, посвященной 20-летию стоматологического факультета Новосибирского медицинского института "Современные проблемы стоматологии" (Новосибирск, 1998г); на 3-ей научно-практической конференции стоматологов "Современные стоматологические технологии" (Барнаул, 1999г), на Международных семинарах-выставках "Новые материалы и оборудование, технологии их применения в стоматологической практике" (Омск, 2000-200б гг), на научно-практической конференции, посвященной 100-летнему юбилею профессора Е Е Платонова -М., 2001, на межвузовской конференции молодых ученых "Актуальные медико-биологические проблемы" - Ижевск, 2001, на 7-ой итоговой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов КГМА "Молодежь и медицинская наука в XXI веке" - Киров, 2001, на юбилейных конференциях, посвященных 80-летию и 85-летию Омской государственной медицинской академии (2001 г и 2006г), на VIII съезде Стоматологической Ассоциации России - Москва, 2003г, на 7-ой Конференции «Аналитика Сибири и Дальнего Востока» - Новосибирск, 2004г, доложены на совместном заседании кафедр стоматологического факультета ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздрава» (Омск, 2006г)
Результаты исследования отражены в 14 научных статьях, опубликованных в центральной печати, из них 12 - в изданиях, поименованных в Перечне ВАК Минобрнауки РФ, подана заявка на получение гранта РФФИ на 2007 год «Исследование генетических механизмов формирования наследственной предрасположенности к стоматологическим заболеваниям пародонтиту и кариесу»
Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы
Текстовая часть изложена на 314 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 49 рисунками и 90 таблицами Библиографический указатель содержит 589 источников, из них 191 отечественных и 398 иностранных
Работа выполнена в соответствии с основным планом НИР Омской государственной медицинской академии Росздрава, № госрегистрации 0120 0601309
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования
Исследование было проведено в дизайне открытого одноцент-рового, стратифицированного, контролируемого проспективного поперечного кросс-секционного, типа «случай-контроль» с элементами ретроспективного и научно-прикладного с формированием когорты из 289 человек, из которых 148 мужчин и 141 женщина, средний возраст 36±4,8 лет
Распределение обследуемых по возрастным подгруппам осуществлялось согласно Международной статистической классификации возрастов человека, рекомендованной Европейским региональным бюро Всемирной Организации Здравоохранения для международных сравнений 10-го пересмотра по распределению обследованного контингента в медико-биологических исследованиях (Женева, 1995) Предварительно у всех обследованных было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании Критерии включения:
Лица обоего пола, принадлежащие к европеоидной расе, в возрасте 15-75 лет, проживающие на территории города Омска, Омской области, а также города Новосибирска (популяция юга Западной Сибири) Критериями исключения являлись:
- Пациенты с клиническими и лабораторными признаками наличия острого воспалительного процесса
- Лица, имеющие системные заболевания соединительной ткани
- Лица, не понимающие цели исследования и не подписавшие добровольное информированное согласие на участие в исследовании, а также отказавшиеся от участия в исследовании на любом из его этапов
Необходимый объем выборки рассчитывали по формуле Lopez-Jimenez etal (1998)
N=([P,X (100"Pi)]+[p2x( 100-p2)]x7,9) (p2-p,)2, где N- число наблюдений, которое требуется для получения статистически значимых выводов, р, - ожидаемое значение основного критерия оценки для группы исследования в процентах, р2 - ожидаемое значение основного критерия оценки для группы сравнения в процентах
Требуемое число наблюдений для получения значимого различия показателей в независимых выборках определяли по формуле пр п2 — [(х,-х2)2] Требуемое число наблюдений для получения значимого различия показателей в связанных выборках определяли по формуле n > [t^xS^2) [(дх)2] За клинически значимый результат принимали степень резорбции челюстных костей как минимум, на одну степень из четырех возможных, включая ее отсутствие При расчете числа наблюдений в группе лиц с интактным пародонтом за клинически значимый результат принимали наличие хотя бы одной кариозной полости любой локализации, при возможных четырех уровнях резистентности зубов к кариесу Таким образом, минимальное различие выраженности исследуемого признака должно составлять 25% N=([100x (100-100)]+[75х(100-75)]х7,9) (25)2« 24 Исходя из этого утверждения, минимально достаточное число пациентов в исследовании равно 24 в каждой группе
Все обследованные были разделены по нозологическому принципу на три исследовательские группы Первую исследовательскую группу - основную - составили лица обоего пола, имеющие патологию пародонта воспалительного характера, но не имеющие кариеса зубов на момент обследования Всего 90 человек (46 мужчин и 44 женщины) Группа сравнения №1 включала лиц обоего пола, имеющих множественный кариес и его осложнения с поражением зубов всех функционально ориентированных групп зубов при интактном пародонте (95 человек 48 мужчин и 47 женщин) Группу сравнения №2 представляли 104 человека (54 мужчины и 50 женщин), имеющие и кариес, и пародонтит одновременно Среди фоновой соматической патологии у представителей указанных групп чаще всего встре-
чались заболевания эндокринной системы (сахарный диабет типа I и II), патология сердца и сосудов
Стоматологическое обследование велось по специальной программе с углубленным изучением анамнестических данных, клиники, условий труда и быта, навыков гигиены полости рта, вредных привычек итд
Второй этап работы заключался в проведении комплекса лабораторных методов исследования Популяционный анализ предполагал выделение образцов ДНК из венозной крови обследуемых с последующим изучением аллельного полиморфизма генов-кандидатов, участвующих в воспалительных реакциях—экспрессии молекулы CD-14, продукции фактора некроза опухоли TNF-a и выработки макро-фаг-колониестимулирующего фактора c-fms в выборках стоматологических больных Молекулярно-генетический раздел работы выполнен на базе НИИ Цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук - (директор - акад. В К Шумный) - Сибирский научный центр, г Новосибирск1
Комплекс биохимических исследований сыворотки крови всех групп обследуемых проводился в биохимическом отделе Центральной научно-исследовательской лаборатории (зав - д м н , проф ТИ Долгих) ГОУ ВПО ОмГМА Росздрава Лабораторные исследования ротовой жидкости и ее осадка проведены на базе межкафедральной клинической лаборатории стоматологического факультета ГОУ ВПО ОмГМА Росздрава, частично - на базе ЦНИИЛ ГОУ ВПО ОмГМА Росздрава Полученные данные были подвергнуты статистической обработке
В основу работы положен молекулярно-генетический анализ представленных полиморфизмов генов, регулирующих воспалительные реакции CD-14 (С/С, С/Т, Т/Т) при С(-260)^Т, TNF-a (А/А, G/A, G/G) при G(-308)->A и c-fms (3' UTR ТС->СА) и (deI425), выделенных из образцов ДНК пациентов с различным состоянием пародон-
1 Автор выражает признательность заведующей лабораторией молекулярных основ генетики животных ИЦиГ СО РАН, кандидату биологических наук, профессору Ромащенко Аиде Герасимовне за консультативную помощь при выполнении генетического раздела работы
та, и сопоставление полученных данных с клиническими и лабораторными характеристиками состояния органов и тканей полоти рта Статистический анализ экспериментальных данных включал два основных этапа
случайный отбор пациентов, их обследование и группировка с учетом состояния тканей пародонта, а также по половому и возрастному признакам,
обработка полученной статистической информации и статистический анализ полученных данных
Обработку и статистический анализ полученных экспериментальных данных выполняли в компьютерной программе Statistica 6 0 для Windows Статистическая обработка экспериментальных данных заключалась в определении вида распределения случайной величины и их основных характеристик, таких, как среднее значение, медиана, стандартное отклонение, наименьшее значение показателя в представленной выборке, наибольшее значение показателя в представленной выборке Проверка нормальности распределения случайной величины проводили в модуле Basic Statistics программы Statistica 6 0 Для межгруппового сравнения проводился статистический анализ экспериментальных значений изучаемых показателей В случае нормального закона распределения случайной величины использовался t-кри-терий Стьюдента В случае малого объема выборки, и если значения показателя не подчинялись нормальному закону распределения, применялся непараметрический метод Вальда-Вольфовица Вычисление по критерию Вальда-Вольфовица выполнялось в ППП Statistica в модуле «Непараметрические данные» Сравнение производилось по среднему значению показателей для исследуемых групп пациентов Различия принимались статистически значимыми при р<0,05
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ (одноцентровое, стратифицированное, контролируемое проспективное поперечное кросс-секционное)
ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Основная группа — больные пародонтитом, не
имеющие кариеса на момент обследования, при наличии сопутствующей соматической патологии (90 человек)
Фон заболевания эндокринной системы (СД типа I и И), патология сердца и сосудов
Группа сравнения №1
Лица, имеющие только патологию твердых тканей зубов (множественный кариес и его осложнения) при интакгаом пародонте с отягощенным соматическим статусом и поражением зубов всех функционально ориентированных групп (95 человек) Фон заболевания эндокринной системы (СД типа I и И), патология сердца и сосудов
Группа сравнения №2
Лица, имеющие и кариес и пародонтит одновременно при наличии сопутствующих соматических заболеваний (104 человека)
Фон заболевания эндокринной системы (СД типа 1 и II) патология сердца и сосудов
Молскулярно-генетические
Пип мтюннын аиа 7tu выделение ДНК
ГLHormtminoticiHiie полиморфизмов гена рецепторов моноцитов CD14 гена фактора некроза опухоли TNF а и рецептора макрофаг колониестимулирующего фактора c-fim
Секвенирование продуктов асимметричной ПЦР соответствующих фрагментов генов CD-14 fms и TNF-a
Клинические
Оценка индексов КПУП ДКПУП OHI S по Green, Vermillion ИЗК, ИЗН РМА в модификации Parma КЗН по методике Hardwick, Manlev в модификации В Б Недосеко с соавт темп прироста кзриеса, КА кариеса по 1 Р Сарап В Б Недосеко ИУИКпоПА Леус Gl по Loe и Silness SBInoHR Muhlemann S Son PI no Russel КП no Fucsh
Лабораторные
Исследование pommou жш)к(кти
pH Ca P Ca/P, ACV' А НР04" АЮ ANa+ Na7K* вязкость минерализующий потенциал поверхностное натяжение произведение растворимости ГА и степень перенасыщенности ГА количество белка ИсспОмант осадка ротошт тюкостп масса ДрН ДСа Биохимические исследования крови и мочи
Koiuptrmniprwt cki/e определение концентрации гликозаминогликанов глюк\роновой кислоты, свободного пептидно- и белковосвязанного оксипролина
( тктрофтюмепнтческие исследование уровня сиаловых кислот и мукопротеинов И\пп HoiheoutHniHbie определение концентрации остеоппотегепина
Статистические
Проверка нормальности распределения случайной величины проводилась в модуле Basic Statistics программы Statistics 6 О
Оценка критерия jf с помощью компьютерной программы SPSS 115 for Windows, критерия Вальда-Вольфовнца U-крнтерия Манна-Уитни Н критерия Краскелла-Уоллнса и двухвыборочного критерия Колмогорова-Смирнова - с использованием ППП Statistica 6 0 в модуле «Непараметрические данные» t критерия Стьюдеита с поправкой Бонфероии Z-критерия знаков и Т-критерия Вилкоксона парных сравнений (Wilcocxon Matched Pairs Test) - с использованием ППП SPSS 12 0 и StitSoft Statistica 6 0 for Windows Коэффициента корреляции Пирсона коэффициент ранговой корреляции Спирмена ММП-оценки
Результаты собственных исследований и их обсуждение 1. Клнпнко-лабораторпая характеристика состояния органов н тканей полости рта обследуемых групп
Клиническое обследование показало, что у 94% стоматологических пациентов гигиена полости рта на момент первого осмотра была неудовлетворительной Наименьший показатель индекса ОШ-S (Green, Vermillion) был зарегистрирован в группе сравнения №1, в среднем он составлял 1,93±0,23 балла и не имел статистически значимых различий с аналогичными показателями в группах больных пародонтитом (табл 1) Индекс кровоточивости SBI по Н R Muhlemann, S Son у больных пародонтитом составлял в среднем 1,90±0,50 балла и был наибольшим среди женщин зрелого и престарелого возраста в обеих сравниваемых группах При этом корреляционная связь между показателями гигиены полости рта и выраженностью кровоточивости десны не имела статистической значимости
При определении PI по A Russel наибольшие значения зафиксированы у больных пародонтитом без сопутствующего кариеса. Отмечаются статистически значимые (р=0,001) отличия этого показателя от аналогичного в группе сравнения №2 (табл 1) Кроме того, у больных пародонтитом без сопутствующего кариеса была выявлена средней силы прямая корреляционная связь (R=0,52, р=0,05) между глубиной поражения тканей пародонта и индексом РМА по Parma Среднее значение костного показателя Fucsh в этой группе составило 0,8 (0,75±0,02).
При оценке влияния показателя распространенности воспалительного процесса в тканях пародонта на степень сохранности костной ткани было установлено, что у лиц с рентгенологически определяющейся сохранной костной массой челюстей (37 человек) РМА составлял 48% При умеренной убыли костной ткани (81 человек) воспаление охватывало 57% поверхности десны В случае значительной потери кости (14 пациентов) распространенность воспалительного процесса составляла 67%
Полученные результаты указывают на существование взаимной зависимости между воспалительным процессом в тканях пародонта и состоянием костной ткани Этот факт подтверждает наличие статистически значимой прямой корреляционной связи значений индексов РМА и Fucsh (R=0,46, р=0,001)
Таблица 1
Состояние тканей полости рта у больных с различным состоянием пародонта
Показатель Пародонтнт Группа сравнения №1 Группа сравнения №2 P
РМА (%) 55,5 (51±6,30) 0,3 (0,2±0,08) 34,8 (30,3±4,61) 0,01
PI Rüssel (балл) 4,5 (3,92±0,75) Не определялся 2,4 (2,0±0,70) 0,01
Fuchs(%) 0,84 (0,75±0,02) Не определялся 0,22 (0,19±0,03) 0,13
OHI-S (балл) 2,05 (2±0,25) 1,93 (1,7±0,23) 2,03 ( 1,9±0,22) 0,17
Gl Silness-Loe (балл) 1,39±0,25 0,75±0,30 1,75±0,40 0,001
SBI MUhlemann, Son (балл) 1,90±0,50 0,34±0,04 1,83±0,25 0,11
Примечание В таблице указаны только значимые различия, коэффициент значимости р рассчитан по отношению к соответствующему показателю в группах сравнения
Анализ полученных результатов показал значительную распространенность и высокую интенсивность поражения твердых тканей зубов при пародонтите Распространенность кариеса у больных па-родонтитом (группасравнения №2) составила 63,0±1,8% у мужчин и 72,3±2,4% у женщин
Интенсивность кариозного процесса по индексу КГГУП в группе больных пародонтитом в сочетании с кариозным поражением зубов, составила от 4,16±0,20 (у мужчин в возрасте 25-45 лет) до 17,21±0,18 (у мужчин в возрасте 61-75 лет) Статистически значимых различий по показателю КПУП между пациентами с различным состоянием пародонта (группы сравнения №1 и группы сравнения №2) обнаружено не было Вместе с тем, статистически значимыми были различия значений индекса КПУП в обеих группах сравнения между мужчинами и женщинами (табл 2) В возрасте 25-45 лет интенсивность кариеса у мужчин была значимо меньшей, чем у женщин При сравнении значения индекса КПУП в остальных возрастных подгруппах мы получили противоположные результаты значения индекса КПУП у мужчин статистически значимо превышало аналогичный показатель у женщин
Кроме того, был проведен анализ частоты поражения кариесом зубов различной групповой принадлежности при наличии пародон-тита Установлено, что наиболее часто кариозные поражения при па-родонтите локализуются на молярах (в среднем 63,0%) Далее следует поражение кариесом премоляров (19,0%), чуть реже кариозные поражения локализуются на резцах (14,6%) Реже всего в кариозный процесс вовлекаются клыки (2,6%)
Локализация кариозных полостей у больных пародонтитом также имеет свои особенности Наиболее часто на зубах верхних челюстей в патологический процесс вовлекались апроксимальные поверхности зубов (медиальная - 67,8% и дистальная - 79,0% у мужчин, медиальная - 64,5% и дистальная - 76,2% у женщин), при этом кариозные полости располагались ближе к маргинальному краю десны Также достаточно часто (59,8% у мужчин и 54,5% у женщин) фиксировались кариозные поражения цемента корня зуба Реже поражались вестибулярные поверхности зубов (12,2% у мужчин и 18,0% у женщин), а также жевательные поверхности (3,6% - у мужчин, 2,9% - у женщин) При поражении вестибулярных поверхностей кариозные полости отмечались в области шейки клинической коронки зуба (V класс по Блеку) Несмотря на наличие зубных отложений, оральная поверхность зубов вовлекалась в кариозный процесс крайне редко (0,9% у мужчин и 0,4% у женщин на зубах верхних челюстей, и 0,3% у мужчин и женщин на зубах нижней челюсти) Прирост кариозных полостей через год отмечался в основном (в среднем 73% от всех вновь образованных полостей) также на апроксимальных поверхностях зубов Следует отметить, что зубы нижней челюсти чаще вовлекались в кариозный процесс, чем зубы верхних челюстей. Однако эти данные не имели статистической значимости
Для оценки зависимости тяжести воспалительного процесса в тканях пародонта от гигиенического состояния полости рта группу больных, входящих в группу сравнения №2, стратифицировали по индексу PI и оценили показатели индекса гигиены OHI-S по Green, Vermilhon Было выявлено, что по мере увеличения значений OHT-S происходит прогрессирование воспалительного процесса в краевом пародонте (р<0,0001) (R=0,45) Также было установлено, что показатели интенсивности и прироста интенсивности кариеса статисти-
Таблица 2
Интенсивность и темп прироста кариеса у больных, имеющих воспалительные заболевания тканей пародонта
в S н Ö Группа сравнения №1 Группа сравнения №2
я D. Р)
О н га мужчины женщины мужчины женщины
к 25-45 5,29±0,16 9,46±0,28, р=0,005 4,16±0,20, 8,64±0,79, р=0,0002
п У 46-60 18,42±0,34 14,65±0,31, р=0,001 16,55±0,54, 13,83±0,66, р=0,0001
п 61-75 20,1Э±1,03 15,30±0,94, р=0,05 17,21 ±0,18, 11,32±0,36, р=0,001
А 25-45 6,79±0,35 10,12±1,62 5,68±0,23 12,32±0,81
К п 1 46-60 19,05±0,68 15,73±0,87 17,67±0,13 14,56±0,77
У
п 61-75 21,11±1,64 17,94±0,75 18,04±0,65 19,72±0,93
Примечание В таблице указаны только значимые различия, коэффициент значимости р рас считан по отношению к аналогичному показателю в соответствующей по возрасту группе мужчин
чески значимо возрастали по мере прогрессирования тяжести паро-донтита (табл 3 ) Уровень гигиены полости рта у лиц с пародонти-том средней степени тяжести соответствовал удовлетворительному (ОШ-Б - 1,59±0,11 балла), у больных пародонтитом тяжелой степени - плохому (ОШ-Б - 2,89±0,17 балла) Индекс гигиены в группе лиц с пародонтитом легкой степени был статистически значимо (р=0,0001) ниже, чем во всех исследуемых группах и составлял 0,85±0,09 балла При пародонтите средней и тяжелой степеней раз-
Таблица 3
Сравнительная характеристика клинических показателей состояния полости рта у больных пародонтитом различной степени тяжести
Изучаемые показатели Исследуемые группы больных с пародонтитом различной степени тяжести
Пародонтит лёгкой степени (глубина пародонталь-мого кармана до 3,0мм) Пародонтит средней степени тяжести (глубина пародон-тального кармана от 3 1 до 6,0мм) Пародонтит тяжелой степени (глубина пародон-тального кармана свыше 6,1мм)
1 2 3
КПУП 9,16±0,59 12,04±1,06 р=0,005 14,00±2,27 р=0,005
ДКПУП 1,21±0,19 2,60±0,22 р=0,0001 2,84±0,62 р=0,0001
OHI-S (баллы) 0,85±0,09 1,59±0,11 р=0,0001 2,89±0,17 р=0,0001 р,=0,005
КЗН (баллы) 1,55±0,11 1,44±0,11 1,92±0,22
РМА (%) 17,29±3,56 23,25±4,28 42,71±6,14
ИУИК (баллы) 0,33±0,02 0,43±0,03 р=0,005 0,41 ±0,05 р=0,005
Примечание В таблице указаны только значимые показатели, коэффициент значимости р рассчитан по отношению к соответствующим показателям больных пародонтитом легкой степени тяжести, коэффициент значимости Р| рассчитан по отношению к соответствующим показателям больных пародонтитом средней степени тяжести
линия значений индекса ОН1-Б также имели статистическую значимость (р=0,005) Зубной налет в группах лиц с легкой и средней степенью тяжести воспаления в пародонте расценивался как некариесогенный (1,55±0,11 и 1,44±0,11 балла, соответственно), у больных с пародонтитом тяжелой степени - слабокариесогенный (1,92±0,22 балла)
С целью установления корреляционной связи между интенсивностью поражения кариесом зубов и степенью тяжести пародонти-та, у всех обследованных нами пациентов, имеющих кариес и паро-донтит, был определен индивидуальный уровень интенсивности кариеса (ИУИК), предложенный П А Леусом(1989) У пациентов, имеющих пародонтит легкой степени, определялся средний уровень ин-
тенсивности кариеса (ИУИК) (0,33±0,02 балла), у лиц с пародонти-том тяжелой и средней степеней тяжести - высокий уровень интенсивности (0,43±0,03 и 0,41 ±0,05 балла, соответственно)
Во всех исследуемых возрастных подгруппах больных пародон-титом, входящих во вторую группу сравнения, отмечалась умеренная интенсивность поражения кариесом Прирост кариозных полостей через 12 месяцев в группе больных пародонтитом легкой степени составил 1,21 ±0,19 на одного обследованного, пародонтитом средней тяжести — 2,60±0,22, с пародонтитом тяжелой степени — 2,84±0,62 При пародонтите легкой степени наблюдалась малая активность кариеса с коэффициентом активности (КА) у женщин -2,80±0,38 балла, у мужчин - 2,09±0,4 балла
У больных пародонтитом средней степени тяжести определялась средняя степень активности кариеса, при этом КА у женщин и мужчин отличались незначительно (5,1±0,52 и 5,5±0,90 балла соответственно) У мужчин с тяжелой степенью пародонтита КА равнялся 5,68±1,25 балла, что соответствовало средней активности кариеса В группе женщин с тяжелой степенью пародонтита КА кариеса трактовался как наибольший, он оставлял 10,9±1,31 балла
В результате лабораторного исследования ротовой жидкости и ее осадка среди обследованных групп были установлены статистически значимые различия по ряду показателей (табл.4,5)
Скорость секреции ротовой жидкости больных пародонтитом, а также пародонтитом и кариесом не имела статистически значимых различий Вместе с тем, у больных пародонтитом (основная группа) скорость секреции ротовой жидкости значимо (р=0,005) выше соответствующего показателя в группе сравнения № 1 У лиц с интактным пародонтом ротовая жидкость имела нейтральную реакцию (рН -6,90), в то время, каку больных пародонтитом отмечалось статистически значимый (р=0,001) сдвиг значений рН в кислую сторону
По показателю вязкости ротовой жидкости наибольшие значения были зафиксированы в группе лиц, имеющих как пародонтит, так и кариес При этом обнаружены статистически значимые различия между показателями всех обследованных групп
Поверхностное натяжение ротовой жидкости имело максимальные значения в группе больных пародонтитом, при этом были заре-
Таблица 4
Сравнительная характеристика основных показателей ротовой жидкости лиц с различным состоянием тканей пародонта
Изучаемые показатели Группы обследуемых
Пародонтит Группа сравнения №1 Группа сравнения №2
Скорость секреции, мл/мин 0,56 0,36, р=0,005 0,40
pH 6,62 6,90, р=0,001 6,57, р=0,001
Вязкость, сПэ 0,965 0,819, р=0,02, 1,111, р=0,02 р,=0,05
Поверхностное натяжение, цШм 67,24 63,0, р=0,01 65,9
Ca, г/л 0,0662 0,0805 0,0699
Р, г/л 0,0795 0,2620, р=0,0001 0,2228, р=0,0001
Са/Р 1,77 0,43, р=0,0001 0,47, р=0,0001
А Са2+, моль/л 0,00033 0,00047, р=0,005 0,00015, р,=0,001
АНРО2 4, моль/л 0,00012 0,00024, р=0,002 0,00017
Произведение растворимости ГА 6,24x10 7 6,09x10"7, р=0,005 6,39x10"7, р=0,005
Степень перена-сыщенностн ГА 4,86 4,76, р=0,005 4,95, р=0,005
А К+, г/л 0,174 1,134, р=0,01 0,969, р=0,01
А Na\ г/л 0,4316 0,2372, р=0,005 0,2552
Na*/К* 1,10 0,86, р=0,001 1,13, р=0,001
Белок, мг/мл 3,30±0,07 0,88±0,05, р=0,0001 1,34±0,06, р=0,0001
Примечание В таблице указаны только статистически значимые показатели р-значимость рассчитана по отношению к показателям соответствующего значения в группе больных пародонтитом, р^значимость рассчитана по отношению к показателям соответствующего значения в группе сравнения Xsl
гистрированы статистически значимые (р=0,01) различия по этому показателю с лицами, не имеющими патологии пародонта
Содержание общего кальция в ротовой жидкости обследуемых групп не имело статистически значимых различий Содержание фосфора в ротовой жидкости больных пародонтитом составило 0,0795г/л и было значимо (р=0,0001) ниже, чем аналогичный показатель у лиц с сочетанием пародонтита и кариеса и лиц со здоровым пародонтом (0,2228г/л и 0,2620г/л соответственно) Соотношение
Таблица 5
Сравнительная характеристика осадка ротовой жидкости лиц с различным состоянием тканей пародонта
Изучаемые показатели Группы обследуемых
Пародонтит Группа сравнения №1 Группа сравнения №2
Количество осадка, г/л 127,5±11,4 75,0±6,8 112,5±9,1
Утилизирующая способность (АрН) 4,50±0,03 4,48±0,04 4,51±0,02
Деминерализующая активность (АСа) 0,0138±0,0024 0,0096±0,0009, р=0,001 0,0155±0,0019, р=0,001
Примечание В таблице указаны только статистически значимые показатели р-значимость рассчитана по отношению к показателям соответствующего значения в группе больных пародонтитом
Са/Р при пародоитите было значимо (р=0,0001) выше по сравнению с аналогичными показателями больных пародонтитом и кариесом и лиц с кариозным поражением зубов без признаков воспаления в тканях пародонта Значение активной концентрации кальция было наибольшим в группе сравнения №1 (0,00047 моль/л) и имело статистически значимые различия с аналогичными показателями как в группе больных пародонтитом (0,00033 моль/л), (р=0,005), так и лиц, имеющих сочетание пародонтита с патологией твердых тканей зубов (0,00015 моль/л), (р=0,001) При изучении активной концентрации неорганического гидрофосфата удалось установить, что наибольшие значения этого показателя также определяются в группе сравнения №1, а наименьшие в группе больных пародонтитом (р=0,002). Произведение растворимости гидроксиапатита в ротовой жидкости лиц, имеющих пародонтит и кариес (группа сравнения №2), статистически значимо (р=0,005) превышало аналогичные показатели в группе больных пародонтитом и пациентов группы сравнения №1 Такая же зависимость наблюдается и при анализе показателей, характеризующих степень перенасыщенности ротовой жидкости гидроксиапатитом Результаты изучения электролитного состава ротовой жидкости обследуемых групп позволяют отметить статистически значимое (р=0,005) увеличение активной концентрации натрия при патологии пародонта, не сопровождающейся кариесом, по сравнению с группой лиц, имеющих здоровый пародонт Активная концентрация ка-
лия имеет значимые (р=0,005) различия в ротовой жидкости всех обследуемых групп, при этом она наивысшая в группе лиц с клинически интактным пародонтом, а наименьшая в группе больных паро-донтитом №+/К+—коэффициенту лиц с клинически интактным пародонтом был значимо (р=0,001) ниже, чем у пациентов, имеющих патологию пародонта Наибольшее количество белка было получено в ротовой жидкости больных пародонтитом Между сравниваемыми группами различия значений изучаемого показателя отличались высокой степенью статистической значимости (р=0,0001) По остальным показателям ротовой жидкости в обследуемых группах статистически значимых различий нами получено не было
Деминерализующая активность осадка ротовой жидкости была значимо (р=0,001) выше у пациентов группы сравнения №2, то есть, имеющих как пародонтит, так и кариес, по сравнению с деминерализующей активностью осадка лиц с интактным пародонтом и не имела значимых отличий от этого показателя в группе лиц, больных пародонтитом По показателю утилизирующей способности осадка ротовой жидкости обследуемые группы не имели статистически значимых различий
Проведенным исследованием показано, что в обследованных группах факторы, отражающие клиническое состояние полости рта, связаны и взаимодействуют с показателями тяжести воспалительного процесса в пародонте, а также с показателями интенсивности и прироста интенсивности кариеса Это взаимодействие реализуется неодинаково у лиц с различным состоянием тканей пародонта и зубов Вероятно, это связано с генетическими особенностями развития патологического процесса, обусловленного своеобразием тканевой реактивности полости рта
Генетическая детерминация воспалительных реакций в мультнфакторпальпой модели пародонтита
При оценке аллельного полиморфизма гена СО 14 отмечается статистически значимое увеличение частоты генотипов Т/Т и С/С у женщин, больных пародонтитом, по сравнению с женщинами, входящими в группу сравнения № 1, а частота генотипа С/Т, напротив, при паро-донтите значимо (р=0,0001) снижается У мужчин при пародонтите отмечается статистически значимое (р=0,008) повышение частот ге-
нотипов С/Т и С/С Полиморфизм 0(-308)-»А промотора ТОТ-а также значимо (р=0,001) ассоциирован с повышенным риском развития пародонтита как у мужчин, так и у женщин в основной исследовательской группе и группе сравнения №2 (табл 6,7).
При генотипировании больных пародонтитом, составляющих основную группу, по полиморфизму с-/тз (<1е1425), находящемуся в некодирующей области интрона, было обнаружено статистически значимое (р=0,001) увеличение частот генотипов по анализируемому полиморфизму в сопоставлении с пациентами группы сравнения №1 Оценивая частоты встречаемости аллельных вариантов полиморфизма гена с-/тз З'-УТЯ у мужчин и женщин с различным состоянием пародонта, мы также обнаруживаем статистически значимые (р=0,001) отличия группы больных пародонтитом от пациентов обеих групп сравнения по анализируемому полиморфизму
Изменение глубины пародонтальных карманов у больных пародонтитом основной группы и группы сравнения №2 имеет следующую ассоциацию с генотипом пациента Частота встречаемости алле-ля по полиморфному сайту в области З'-иТЯ гена с-/тз колеблется в пределах 19,08%-37,26% у больных с легкой степенью пародонтита, 30,87%-39,93% - у больных пародонтитом средней степени тяжести и 42,07%- 54,01 % - у больных пародонтитом тяжелой степени Встречаемость варианта полиморфизма гена с-/тз(Д425) высока и составляет 30,88%-41,06% у больных пародонтитом легкой степени, 14,93%-27,07% -у больных пародонтитом средней тяжести и 19,03%-31,49% у больных тяжелыми формами пародонтита Различия в частотах аллелей и генотипов между пациентами со средней и тяжелой степенями течения воспаления в пародонте высоко статистически значимы (%2-тест, р=0,009, критерий Фишера Р2 5 ;Ы450=0,007)
У больных пародонтитом, составляющих основную группу и группу сравнения №2, наиболее распространённым гаплотипом является вариант 1Р. Вторым по представленности является гаплотип с!Р Наименьшее количество гаплотипа dq Различия в частотах гап-лотипов и с!Р обусловливают различия в частотах аллелей Следовательно, выбранные для анализа полиморфные сайты гена С'/тя являются перспективными в качестве генетических маркеров этого заболевания
Таблица 6
Распределение генотипов ТИЕ-а среди больных пародонтитом, без сопутствующего кариеса зубов и группы сравнения N91 (мужчины и женщины, г Омск и г Новосибирск)
Группа обследуемых Всего % (численность) Час % тота генотипа, численность) Частота аллеля, %
G/G G/A А/А G А
Группа сравнения №1 100,0 (214) 20,1 (43) 1,9(4) 48 6(265) 64,9 (224)
Пародонтит 100 0(62) 82,3 (51) 16,1 (10) 1,6(1) 37,2 (214) 39,9 (286)
Всего 100,0 (276) 79,0 (218) 19,2 (53) 1,8(5) 40,7 (233) 57,2 (246)
Chi-Square Tests
Value df Asymp Sig (2 sided)
Pearson С 519 2 001
Likelihood Ratio 535 2 001
N of Valid Cases 276
a 2 cells (33 3%) have expected countless than 5 The minimum expected count is 12
Различия статистически значимы (р=0,001)
Таблица 7
Распределение генотипов ТЫ Г-а среди пациентов
группы сравнения №1 и группы сравнения №2 (мужчины и женщины, г Омск и г Новосибирск)
Группа обследуемы! Всего % (численность) Частота генотипа, % (численность) Частота аллеля, %
G/G G/A А/А G А
Группа сравнения №1 100,0(214) - 20,1 (43) 1,9(4) 48,6 (265) 64,9 (224)
Группа сравнения №2 100,0 (400) 72,5 (290) 25,0(100) 2,5(10) 34,2 (368) 48,5 (388)
Всего 100 0(614) 74,4 (457) 23,3 (143) 2,3(14) 43,8 (299) 52,6 (314)
Chi-Square Tests
Value df Asymp Sig (2 sided)
Pearson С 2 25 2 003
Likelihood Ratio 2 29 2 002
N of Valid Cases 614
a J cells (16 7%) have expected count less than 5 The
minimum expected count is 4 88
Различия статистически значимы (p=0,003)
Частоты генотипов и аллелей гена CD 14 в выборке стоматологических больных с сочетанной патологией (кариес и пародонгит) приведены в таблицах 8 и 9 В популяционных группах мужчин частоты генотипов находятся в равновесии Харди-Вайнберга 037 в возрастной группе 2545 лет, х2=0,007 в возрастной группе 46-60 лет и х2=0,006 в старшей возрастной группе - 60-75 лет, р>0,999 Частота генотипов Т/Т и С/Т, у мужчин старшей возрастной группы несколько ниже, чем у молодых при легкой, средней и тяжелой степенях воспаления в пародонте Различия в частотах генотипов ме>кцу объединенной выборкой больных (без разделения пародонтига по степеням тяжести) и популяционным контролем статистически высоко значимы (х2=81,7, р<10^) Также значимы (р<0,05) различия частот отдельных генотипов аллеля С между группами больных и попупяционными выборками по критерию Манна-Уигни во всех случаях, кроме генотипа САГ Относительный риск возникновения пародонти-та для генотипа с аллелем Т по сравнению с гомозиготным генотипом С/С составил 13,4 (доверительный интервал 7,0-25,9) Результаты исследования свидетельствуют о значимости полиморфизма гена CD 14 в формировании генетической предрасположенности к пародонтиту
Можно предполагать, что значительная часть случаев пародон-тита в обследованной популяции связана с генотипом С/С гена CD 14 Относительный риск возникновения пародонтита при наличии кариеса зубов для генотипа С/С гена CD 14, значительно выше, чем для всех групп исследованных ранее в этом отношении генетических ло-кусов Отсутствие прямой связи между частотой генотипа Т/Т и заболеваемостью пародонтитом позволяет предполагать, что реализация патогенного потенциала аллеля Т зависит от внешних факторов Присутствие аллеля С следует рассматривать как необходимый, но недостаточный фактор для развития пародонтита
Следовательно, при одинаковых по силе и качеству внешних неблагоприятных воздействиях условия в полости рта лиц с генотипами С/С и Т/Т будут неодинаковы, и реализация этих условий будет иметь свои особенности
У мужчин, имеющих кариес и патологию пародонта, гомозиготных по С - аллелю, отмечается статистически значимое (р=0,005) увеличение количества общего фосфора в надосадочной жидкости к аналогичному показателю мужчин с интактным пародонтом (0,188г/л и 0,187г/л соответственно), а также значимое (р=0,005) снижение
количества белка (2,02мг и 2,13 мг) У мужчин, имеющих хронический генерализованный пародонтит в сочетании с кариесом, отмечено значимое (р=0,04) снижение деминерализующей активности осадка ротовой жидкости по отношению к пациентам с интакгным паро-донтом (1,500мг/мл и 1,502мг/мл соответственно)
При проведении подобного анализа с учетом фактора возраста отмечалось статистически значимое увеличение скорости секреции ротовой жидкости, а также показателя, характеризующего деминерализующую активность осадка ротовой жидкости у мужчин в возрасте 15-24 лет, имеющих сочетание пародонтита с кариозными поражениями зубов, гомозиготных по С-аплелю гена СО 14 У мужчин, больных пародонтитом при наличии сопутствующего кариеса зубов, гомозиготных по С-аллелю, в возрасте 25-45 лет отмечалось повышение активных концентрация калия и натрия в ротовой жидкости по сравнению с пациентами группы сравнения №1 Полученные значения имеют высокую степень статистической значимости различий (р=0,009 для калия) и (р=0,05 для натрия) Кроме этого, отмечалось статистически значимое (р=0,02) снижение концентрации активного натрия у мужчин группы сравнения №1, гомозиготных по С-аллелю гена С014 в возрасте 15-24 года по сравнению с мужчинами, больными пародонтитом и кариесом, гомозиготными по С-аллелю гена СБ 14, в возрасте 46-60 лет (0,27 г/л и 0,42 г/л соответственно) У женщин, больных пародонтитом и кариесом одновременно, в возрасте 46-60 лете генотипом С/С отмечалось статистически значимое (р=0,02) снижение значения произведения растворимости гидроксиапатита в ротовой жидкости по сравнению с мужчинами аналогичного генотипа, имеющих интактный пародонт, в возрасте 15-24 года Кроме этого отмечалось статистически значимое (р=0,02) повышение общей концентрации кальция и концентрации белка в ротовой жидкости, а также поверхностного натяжения ротовой жидкости у мужчин в возрасте 46-60 лет, входящих в группу сравнения №2, по сравнению с аналогичными показателями в группе женщин 15-24 лет, с генотипом С/С, имеющих клинически интактный пародонт Данная категория женщин имела значимо (р=0,008) большие значения по показателю произведения растворимости гидроксиапатита по сравнению с мужчинами в возрасте 2545 лет, больными пародонтитом и кариесом, при аналогичном генотипе (4,48x10"7 г/л и 4,36 х10 7 г/л соответственно)
Таблица 8
Частоты генотипов и аллелей полиморфизма гена СБ 14 С(-260) —>Т
у больных хроническим генерализованным пародонтитом, в сочетании с кариесом зубов при клинически интактном пародонте (русские, с увеличенной выборкой г Омски г Новосибирск)
Группа Количество Частота генотипа, % (численность) Частота аллеля, %
С/С САГ т/т С т
Группа сравнения №1 100,0 (330) 25,8 (85) 53,0 (175) 21,2 (70) 53,1 (514) 46,9 (454)
Группа сравнения №2 100,0(339) 53,0(132) 39,3 (104) 7,7(103) 77,3 (418) 22,7 (376)
Возраст генот 25-45 лет 46-60 лет 61-75 лет
Пол ип М Ж М Ж М Ж
а £ 0,888 (0,024) 0,561 1 (0,013) 0,735 (0,025) 0,453 (0,019) 0,687 (0,023) 0,333 (0,020)
■рд ей 5' 0,845 (0,030) 1 0,553 ! (0,023) 0,785 (0,043) 0,419 (0,037) 0,444 (0,059) 0,229 (0,016)
В В а. е; и 0,656 (0,061) 0,618 (0,037) 0,528 (0,059) 0,511 (0,059) 0,571 (0,062) 0,328 (0,060)
Ш О § о. ее Н В и о ^ А в. о 0 0,637 (0,015) 0,456 (0,014) 0,532 (0,018) 0,371 (0,029) 0,312 (0,011) 0,299 (0,013)
и № а ё 0,413 (0,062) 0,325 (0,019) 0,224 (0,060) 0,224 (0,009) 0,118 (0,011) 0,10 (0,005)
и а В* 0,776 (0,060) 0,711 (0,054) 0,620 (0,031) 0,522 (0,041) 0,363 (0,060) 0,677 (0,028)
Ш а» а В и а. и и 0,576 (0,013) 0,469 (0,026) 0,360 (0,022) 0,294 (0,017) 0,195 (0,018) 0,157 (0,008)
1 б; и 0,204 (0,042) 0,Ш (0,009) 0,148 (0,030) 0,097 (0,003) 0,111 (0,002) 0,078 (0,005)
н в. £ 0,567 (0,063) 0,555 (0,024) 0,334 (0,028) 0,468 (0,018) 0,116 (0,017) 0,496 (0,034)
Примечание р — частота генотипов и аллелей, в - ошибка частоты
Таблица 9
Распределение частот аллелей полиморфизма гена СИ 14 С(-260)—>Т у больных хроническим генерализованным пародонтитом,
различной степени тяжести с учетом возраста (русские, с увеличенной выборкой г Омск и г Новосибирск)
Возраст Аллели Степень тяжести пародоптита
Лёгкая Средняя Тяжёлая
М. Ж. М. Ж. М. Ж
25-45 лет С 0,267 (0,024) 0,295 (0,027) 0,346 (0,016) 0,311 (0,017) 0,305 (0,024) 0,328 (0,019)
т 0,344 (0,043) 0,322 (0,017) 0,302 (0,041) 0,309 (0,053) 0,388 (0,049) 0,347 (0,066)
46-60 лет с 0,360 (0,013) 0,391 (0,015) 0,272 (0,012) 0,283 (0,022) 0,383 (0,027) 0,333 (0,038)
т 0,327 (0,021) 0,370 (0,041) 0,292 (0,038) 0,491 (0,042) 0,269 (0,031) 0,475 (0,029)
61-75 лет с 0,623 (0,029) 0,521 (0,037) 0,666 (0,021) 0,735 (0,009) 0,778 (0,018) 0,683 (0,025)
т 0,314 (0,019) 0,295 (0,024) 0,301 (0,027) 0,354 (0,019) 0,324 (0,039) 0,375 (0,027)
Такая же ассоциация по изучаемому показателю сохранялась и при сравнении мужчин, больных пародонтитом и кариесом, в возрасте 25-45 лет с генотипом С/С и женщин аналогичного возраста и генотипа при клинически здоровом пародонте (4,36x10"7 г/л и 4,79x10' 7 г/л соответственно, при р=0,02)
При генотипировании пациентов по TNF-â гену в позиции -308 были обнаружены все возможные вариации аллелей (А/А, G/A, G/G) среди обследованных пациентов У мужчин и женщин группы сравнения №1 и женщин группы сравнения №2 отсутствовал генотип G/G (гомозигота по мутантному аллелю)
При изучении состава апатитов зубной эмали лиц, входящих в группы сравнения, и у больных пародонтитом при отсутствии кариеса было установлено, что содержание СОэ2 - ионов В-типа в эмали зубов лиц первых двух групп в среднем на 20% выше, чем в эмали кариесрезистентных лиц Это указывает на более высокую степень замещения Р043~- ионов ионами СОэ2~ в структуре гидроксилапати-тов эмали данного контингента больных Разброс значений параметров апатитов в кариозной эмали больше, чем в интактной Это также
обусловлено взаимосвязанными вариациями содержания кальция и долей анионных вакансий в соответствующих кристаллографических позициях, что, вероятно, и способствует созданию ситуации, благоприятной для реализации кариеса
Частоты генотипов и аллелей в выборках больных сопоставляли с аналогичными данными, полученными на соответствующих по полу популяционных выборках Анализируя полученные данные, следует отметить статистически значимое (р=0,003) повышение генотипа А/А полиморфизма TNF-à у мужчин и женщин, без признаков воспаления в тканях парод опта, по отношению к частоте соответствующего алле-ля в популяции У женщин при имеющихся кариозных изменениях твердых тканей зубов пародонтит реализуется только у гетерозиготных и гомозиготных по дикому аллелю Отсутствие G/G- генотипа полиморфизма TNF-à гена в позиции -308 обеспечивает устойчивость тканей пародонта при одновременном воздействии пародонтопатогенных и кариесогенных факторов и препятствует развитию воспаления В то же время у мужчин группы сравнения №2 отмечается статистически значимое увеличение частоты генотипа G/G по отношению к частоте G/G в популяции При реализации заболевания у мужчин всегда (100,0%) присутствует гомозиготный по мутантному аллелю G/G полиморфизм TNF-à Таким образом, очевидна статистически значимая разница между частотами аллелей генотипа TNF-a при наличии или отсутствии воспаления в пародонте
При изучении ассоциации генотипов и аллелей гена TNF-a по исследуемым полиморфизмам с некоторыми показателями, характеризующими состояние неспецифической резистентности полости рта, удалось установить следующее. У мужчин и женщин с генотипом А/А, имеющих пародонтит и кариес одновременно, выявлены статистически значимые корреляции по критерию Spearman между следующими показателями ДКГГУП и КЗН, ДКПУП и АСа осадка ротовой жидкости, ДКПУП и АрН осадка ротовой жидкости, ДКПУП и АСа2+ в ротовой жидкости Помимо этого в группе женщин, гомозиготных по дикому аллелю, отмечалась сильная корреляционная связь также между количеством белка в ротовой жидкости и ИУИК по Леусу
Следовательно, установленный аллельный полиморфизм генов-кандидатов -CD14 (С(-260)—>Т), TNF-a (G(-308)>A) и c-fms (3' UTR и del425), при котором выраженность воспалительной реакции и уров-
ня повреждения костной ткани пародонта максимальны, должен учитываться при клинической характеристике тканевой резистентности полости рта, как прогностический признак, который может служить фундаментальной базой при определении индивидуального потенциального риска развития (прогрессирования) пародонтита 3. Структурно-метаболические нарушения при пародонтите и их связь с полиморфизмом генов, регулирующих реакцию воспаления При сравнении средних значений сывороточной концентрации остеопротегерина отмечено статистически значимое (р=0,001) снижение его количества среди больных пародонтитом, по отношению к аналогичному показателю у пациентов со здоровым пародонтом
При анализе уровня остеопротегерина в сыворотке крови больных хроническим генерализованным пародонтитом различной степени тяжести отмечено статистически значимое (р=0,001) уменьшение его концентрации по мере прогрессирования деструктивного процесса в пародонте При изучении корреляционных связей между количеством остеопротегерина и тяжестью пародонтита, выявлена позитивная корреляция (г=0,720 пмоль/л, р=0,05) чем тяжелее пародонтит, тем ниже уровень остеопротегерина в сыворотке крови больных
Снижение продукции остеопротегерина способствует активации остеокластов, что обусловливает усиление процессов костной резорбции, в том числе и челюстных костей Концентрация остеопротегерина в сыворотке крови больных хроническим генерализованным пародонтитом снижается по мере увеличения экспрессии ТЫР-а У женщин в возрасте 46-60 лет при средней и тяжелой степенях пародонтита эта зависимость проявляется в наибольшей мере Следовательно, развитие структурно-функциональных нарушений процесса ремоделирования костной ткани сопровождается клеточными реакциями иммунного ответа и высвобождением противовоспалительного цитокина ПЧР-а
Анализ результатов определения гликозаминогликанов и глюку-роновой кислоты у стоматологических больных позволил выявить статистически значимое увеличение количества данных метаболитов в крови больных пародонтитом Количество глюкуроновой кислоты в сыворотке крови больных пародонтитом возросло по отношению к группе сравнения №1 на 54% (р=0,001), содержание гликозаминогликанов - на 40% (р=0,001) Увеличение тяжести течения хроничес-
капо генерализованного пародонтита способствует прогрессированию нарушений в метаболизме компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани больных Наибольшие количественные изменения содержания гликозаминогликанов, глюкуроновой кислоты, му-копротеинов были отмечены также в сыворотке крови женщин, находящихся в возрасте 46-60 лет При исследовании содержания ок-сипролина в моче выявлены изменения в группе больных, имеющих пародонтит и кариес одновременно У данных пациентов отмечено увеличение количества пептидносвязанного оксипролина (ПСО) и соотношения ПСО свободному оксипролину (ПСО/СО) на 23% (р=0,0001 ) и 17% (р=0,001 ) соответственно
В процессе исследования установлены следующие положительные корреляционные коэффициенты у больных хроническим генерализованным пародонтитом различных степеней тяжести между увеличением количества гликозаминогликанов и частотой генотипа С/С гена CD14, между увеличением количества глюкуроновой кислоты и частотами генотипов С/С гена CD 14 и А/А гена TNF-a, а также между количеством мукопротеинов и частотами генотипов А/А и A/G гена TNF-a, а также 3 '-UTR гена c-fms
У мужчин, больных пародонтитом, с повышенным содержанием гаикопротеинов в крови, независимо от степени тяжести заболевания, обнаружено статистически значимое двукратное снижение числа Т/Т гомозигот гена CD 14 по отношению к пациентам группы сравнения № 1 У женщин наблюдается обратная картина, во всех трех выборках пациенток с различной степенью тяжести пародонтита, частота Т/Т гомозигот увеличилась почти в два раза по отношению к группе сравнения № 1 Таким образом, можно утверждать, что тяжесть течения хронического генерализованного пародонтита генетически обусловлена и характеризуется особенностями метаболических процессов, происходящих в костной и соединительной тканях Установление ассоциаций между ал-лельным полиморфизмом генов TNF-a, З'-UTR c-fms и CD 14, с одной стороны, и факторами костного ремоделирования как процесса, в основе которого лежат межклеточные взаимодействия, с другой, обосновывают необходимость исследования роли опосредующих его медиаторов В наибольшей степени активизации остеокластной активности способствуют нарушения в системе, образуемой остеопротегерином, выработка которого ассоциирована с увеличения экспрессии TNF-a
выводы
1 Показатели тканевой резистентности полости рта больных хроническим генерализованным пародонтитом различной степени тяжести отличаются от соответствующих показателей лиц со здоровым пародон-том При этом факторы, характеризующие состояние тканевой резистентности полости рта (показатели ротовой жидкости, осадка ротовой жидкости) и отражающие ее клиническое состояние (индексы РМА, кровоточивости SBI, PI) взаимозависимы Клинические проявления подобной взаимозависимости неодинаковы у больных хроническим генерализованным пародонтитом различного пола и возраста
2 При сочетании хронического генерализованного пародонтита с кариесом зубов показатели тканевой резистентности полости рта имеют отличия от соответствующих показателей лиц, не имеющих клинических признаков воспаления тканей пародонта Установлены корреляционные связи между показателями тканевой резистентности зубов и тяжестью воспалительного процесса в пародонте По мере увеличения степени тяжести пародонтита повышаются показатели интенсивности и прироста интенсивности кариеса, индивидуальный уровень интенсивности кариеса, коэффициент активности кариеса, кариесогенность зубного налета, а также значение индекса гигиены полости рта
3 Установлены ассоциации полиморфизма генов молекулы CD14 (С(-260)—>Т), повреждающего фактора TNF-a (G(-308)->A) и клинических показателей тяжести течения воспалительного процесса в тканях пародонта у больных хроническим генерализованным пародонтитом при генотипах С/С и С/Т гена CD 14 увеличивается риск развития пародонтита как при интактных зубах, так и как при наличии кариеса зубов, полиморфизм G(-308)—»А промотора TNF-a ассоциирован с повышенным риском развития пародонтита при наличии кариеса и интактных тканях зубов
4 Обнаружены статистически значимые отличия в генотипичес-ком разнообразии 3 ' UTR полиморфизма гена c-fms у лиц с разной степенью тяжести воспалительного процесса в тканях пародонта.
5 Распределение гаплотипов по полиморфным сайтам 3 ' UTR и del425 у больных хроническим генерализованным пародонтитом различной степени тяжести фенотипически реализуется следующим образом IP-гаплотип доминирует при пародонтите всех степеней тя-
жести, как при наличии, так и при отсутствии сопутствующего кариеса Обнаружено различие в распределении вторых по численности гаплотипов Iq - у больных при тяжелой степени хронического генерализованного пародонтита, dP - у больных при средней степени хронического генерализованного пародонтита, IP - у больных при легкой степени хронического генерализованного пародонтита
6 Продукция остеопротегерина у больных хроническим генерализованным пародонтитом находится в прямой зависимости от уровня экспрессии гена TNF-a, обусловливая тяжесть течения заболевания При состоянии клинической ремиссии уровень остеопротегерина в крови повышается Получены положительные корреляции между уровнем остеопротегерина в крови и показателями воспаления в тканях пародонта (РМА, индекс кровоточивости SBI)
7. У больных хроническим генерализованным пародонтитом наблюдается значительное увеличение в сыворотке крови показателей метаболизма компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани. Степень увеличения концентрации гликопротеинов (му-копротеинов, сиаловых кислот) и протеогликанов (ппюкуроновая кислота, гликозаминогликаны) находится в прямой зависимости от тяжести заболевания. Период клинической ремиссии характеризуется снижением концентрации гликопротеинов и протеогликанов в крови больных хроническим генерализованным пародонтитом Интенсификация процессов костной деструкции у больных хроническим генерализованным пародонтитом сопровождается выраженными изменениями метаболизма гликопротеинов и протеогликанов
8 Установлены фенотипические проявления аллельного полиморфизма генов, регулирующих воспалительную реакцию экспрессии молекулы CD-14 (С/С, С/Т, ТЛГ) при С(-260)->Т, продукции TNF-a (А/А, G/A, G/G) при G(-308)->A и выработки c-fms (3' UTR ТС-* СА) и (del425) Фенотипические характеристики удалось ранжировать общепринятыми индексами Подобный подход для клинической интеграции может являться фундаментальной базой определения стратегии терапии и прогноза заболевания
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1 У стоматологических пациентов группы высокого риска по развитию воспалительных заболеваний пародонта целесообразно включение в схему обследования установление ассоциаций между определением аллельного полиморфизма генов-регуляторов воспалительной реакции молекулы CD 14 (С(-260)—>Т), повреждающего фактора TNF-а (G(-308)-»A) и фактора роста макрофагальных клеток c-fms (3' UTR и del425) с показателями тканевой резистентности полости рта для определения индивидуальной потенциальной вероятности развития (прогрессирования) пародонтита
2 У стоматологических пациентов группы высокого риска по развитию воспалительных заболеваний пародонта целесообразно определение остеопротегерина сыворотки крови как генетического маркера остеокластной активности, свидетельствующего о процессах остеопороза в челюстных костях
3 Профилактические и лечебные мероприятия у больных хроническим генерализованным пародонтитом различного пола и возраста должны назначаться с учетом установленных ассоциаций полиморфизмов генов - регуляторов воспалительной реакции и клинической интерпретации их фенотипическош проявления по лабораторной оценке метаболических факторов тканевой резистентности полости рта
НАУЧНЫЕ РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ
1 Недосеко В Б Влияние массивной местной углеводной нагрузки на органы и ткани полости рта кариесрезистентных лиц / В Б Недосеко,ИЛ Горбунова,АН Питаева//Омскийнауч вестн — 2000 -№ 10 -С 137-141
2 Исследование текстуры интактной зубной эмали лиц с различным уровнем резистентности к кариесу методами адсорбции и ртутной порометрии / В Б Недосеко, В А Дроздов, И Л Горбунова, Т.И Гуляева//Омский науч вестн -2000 -№10 -С 142-145
3 Недосеко В Б Проблема кариеса с позиций резистентости зубов / В Б Недосеко, И Л Горбунова, В А Дроздов // Омский науч вестн -2001 -Вып 16 -С 115-122
4 Дроздов В А Текстурные характеристики эмали зуба и ее резистентность к кариесу / В А Дроздов, И Л Горбунова, В Б Недосеко//Стоматология -2002 -№4 -С 4-9
5 Оптимизация процесса профилактики кариеса зубов / В Б Недо-секо, С А Седельников, А Н Питаева, И Л Горбунова // Институт стоматологии -2003 -№ 1 (18) -С 38-41
6. Исследование термоустойчивости интактной зубной эмали лиц с различным уровнем резистентности к кариесу / В Б Недосеко, И Л Горбунова, В А Дроздов, Н В Антоничева // Стоматология.-2003.-№ 3 -С 4-8
7 Дроздов В А Изучение интактной зубной эмали лиц с различным уровнем резистентности в аспекте прогнозирования и профилактики кариеса/В А Дроздов,ИЛ Горбунова,В Б Недосеко // Материалы X и XI Всероссийской научной конференции и Труды VIII съезда Стоматологической Ассоциации России - М , 2003 -С 278-279
8 Сравнительный анализ термоустойчивости интактной зубной эмали с разной резистентностью к кариесу / Н.В. Антоничева, И Л Горбунова, В Б Недосеко, В А Дроздов // Материалы VII Конференции «Аналитика Сибири и Дальнего Востока». тез докл. -Новосибирск, 2004 -Т2 -С 179
9 Горбунова И Л Исследование минерального компонента эмали зубов лиц с различным уровнем устойчивости к кариесу /ИЛ Горбунова//Стоматология -2005 -№6 -С 12-14
10 Горбунова И Л Молекулярно-генетические аспекты реализации кариеса зубов /ИЛ Горбунова // Стоматология для всех - 2006 -№ 1 -С 6-9
11 Горбунова И Л. Использование ДНК-технологий для раннего выявления предрасположенности к кариесу /ИЛ Горбунова // Стоматология.-2006 -№4 -С 18-19
12 Горбунова И Л Обоснование возможностей генетического маркирования стоматологических заболеваний // Омский науч вестн -2006 №3(37) - С 240-242
13 Горбунова И Л Минеральный состав эмали зубов лиц с различным уровнем устойчивости к кариесу / И.Л Горбунова // Стоматология для всех - 2006 - № 4 - С 6-9
14 Горбунова И Л Некоторые показатели метаболизма компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани при кариесе и пародонтите /ИЛ Горбунова // Пародонтология - 2006 - №4 (41) - С 32-34
На правах рукописи
ГОРБУНОВА ИРИНА ЛЕОНИДОВНА
КЛИНИЧЕСКАЯ ИНТЕРПРЕТАЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ТКАНЕВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ПОЛОСТИ РТА
14 00 21- Стоматология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Омск-2007
Подписано в печать 20 04 2007 Формат 60x84/16 Бумага офсетная Пл -2,0 Способ печати — оперативный Тираж 100
Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644099, Омск, ул Ленина, 12, тел 23-05-98 E-mail- ipc@omsk-osma ru
Оглавление диссертации Горбунова, Ирина Леонидовна :: 2007 :: Омск
Список общепринятых сокращений и условных обозначений.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНАЯ КОНЦЕПЦИЯ ПАТОГЕНЕЗА ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА И КАРИЕСА (Обзор литературы).
1.1. Молекулярные механизмы патогенеза воспалительно-деструктивных заболеваний пародонта.
1.2. Клиническое значение исследования показателей обмена коллагена при хроническом воспалении в тканях пародонта.
1.3. Морфологические аспекты тканевой резистентности зубов при кариесе.
1.4. Влияние локальных и системных факторов на тканевую резистентность полости рта.
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Сведения о группах наблюдения.
2.2. Клинико-лабораторная оценка состояния органов и тканей полости рта лиц, принявших участие в стоматологическом обследовании
2.3. Клинико-лабораторная характеристика показателей ротовой жидкости и её осадка в группе обследованных лиц.
2.4. Изучение метаболизма компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани и маркеров метаболизма костной ткани в организме обследованных групп стоматологических пациентов
2.5. Структурно-морфологическая характеристика твёрдых тканей зубов пациентов с различным стоматологическим статусом, принявших участие в обследовании.
2.6. Молекулярно-генетическое обследование групп пациентов с различным стоматологическим статусом.
2.7. Методики статистического анализа полученных результатов.
Глава 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТКАНЕВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ПОЛОСТИ РТА ЛИЦ С РАЗЛИЧНЫМ СОСТОЯНИЕМ ПАРОДОНТА.
3.1. Характеристика показателей тканевой резистентности полости рта лиц с различным состоянием пародонта.
3.2. Характеристика показателей тканевой резистентности полости рта при пародонтите различной степени тяжести.
3.3. Характеристика показателей тканевой резистентности полости рта у пациентов с множественным кариесом и клинически интактным парод онтом.
3.4. Характеристика показателей ротовой жидкости и её осадка стоматологических больных с различным состоянием тканей пародонта и зубов.
Глава 4. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ АПАТИТОВ ЗУБНОЙ ЭМАЛИ ЛИЦ С РАЗЛИЧНОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ К РЕАЛИЗАЦИИ КАРИЕСА ЗУБОВ.
Глава 5. ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ДЕТЕРМИНАЦИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ В МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНОЙ МОДЕЛИ ПАРОДОНТИТА
5.1. Обоснование выбора полиморфизма генов-кандидатов и определение перспективности их использования для популяционных исследований генетических маркеров пародонтита.
5.2. Изучение характера распределения вариантов аллелей и полиморфизмов генов, регулирующих реакцию воспаления, у больных хроническим генерализованным пародонтитом
5.2.1. Экспрессия молекулы CD 14, как генетический маркёр тканевой резистентности полости рта.
5.2.2. Продукция повреждающего фактора а, как генетический маркёр деструктивного процесса в пародонте
5.2.3. Клиническая информативность полиморфизма гена c-fms (3TJTR ТС—>СА) и (del425), регулирующего локальные тканевые реакции в пародонте у больных хроническим генерализованным пародонтитом.
5.3. Ассоциации полиморфизма генов c-fms (3TJTR ТС—>СА) и del425), а также TNF-a с заболеваниями, обусловленными недифференцированной дисплазией соединительной ткани.
Глава 6. БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПАРОДОНТИТА И ИХ СВЯЗЬ С ПОЛИМОРФИЗМОМ ГЕНОВ, РЕГУЛИРУЮЩИХ РЕАКЦИЮ ВОСПАЛЕНИЯ
6.1. Особенности структурно-метаболических нарушений процессов костного ремоделирования при хроническом генерализованном пародонтите.
6.2. Характеристика показателей компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани у больных хроническим генерализованным пародонтитом.
Глава 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Стоматология", Горбунова, Ирина Леонидовна, автореферат
Современный уровень представлений о патогенезе хронического генерализованного пародонтита и кариеса зубов определяет его как результирующую взаимодействия «инфект-хозяин» [69;54;131;19;261;281]. При этом баланс между бактериальной инвазией и локальной резистентностью полости рта рассматривается в качестве основного фактора, определяющего клинические проявления поражений тканей пародонта и зубов [254; 155;318;410;69; 130]. Хроническое генерализованное воспаление тканей пародонта приводит, в свою очередь, к изменению локальной резистентности: снижается местный иммунитет, нарушается кислотно-основное равновесие, изменяются структурные свойства ротовой жидкости [127;54;342;398;436]. Изменение резистентности эмали зубов приводит к увеличению активности кариозного процесса [113;44;36; 149; 123].
Уровни тканевой реактивности закреплены генетически, следовательно, определяющее значение имеет полиморфизм генов, кодирующих экспрессию факторов неспецифической резистентности (рецепторов, сорбирующих бактерии, системы макрофагальных клеток, цитокинов и рецепторов к цитокинам). Тканевые реакции в полости рта, запущенные бактериальной колонизацией и сопровождающиеся изменениями метаболических процессов на уровне клеток-«мишеней» и тканей, лежат в основе клинических проявлений кариеса и пародонтита [341 ;500;467;583;458].
В связи с этим, именно с клинических позиций должны быть интерпретированы результаты молекулярных механизмов тканевой резистентности полости рта.
Цель работы - Выполнить клиническую интерпретацию установленных ассоциаций между показателями тканевой резистентности полости рта и зубов, определяемыми генетическими маркерами воспаления, и метаболическими характеристиками, в открытом одноцентровом, стратифицированном, контролируемом проспективном, поперечном кросс-секционном сравнительном исследовании.
Задачи исследования:
1. Провести сопоставление клинико-лабораторных показателей состояния органов и тканей полости рта, а также клинического течения и локализации кариеса зубов у европеоидов, населяющих юг Западной Сибири при наличии/отсутствии воспаления в тканях пародонта.
2. Выяснить перспективность клинической оценки полиморфизма генов-кандидатов регуляции воспалительной реакции: экспрессии молекулы CD-14 (С/С, С/Т, Т/Т) при С(-260)—>Т; продукции TNF-a (А/А, G/A, G/G) при G(-308)-^A и выработки c-fms (3' UTR ТС-»СА) и (del425) в качестве генетических маркеров тканевой резистентности полости рта.
3. Определить особенности гормональной регуляции метаболизма костной ткани и компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани у европеоидов, населяющих юг Западной Сибири, больных хроническим генерализованным пародонтитом.
4. Обосновать принципы клинической интерпретации молекулярно-генетических и метаболических показателей тканевой резистентности полости рта и зубов.
Научная новизна работы
В результате проведённого исследования удалось определить наиболее оптимальный набор генов-кандидатов, уровень экспрессии которых определяет степень выраженности воспалительной реакции, а корреляционный анализ позволил доказать биологически значимые связи между уровнем экспрессии рецептора молекулы CD 14 и клинической степенью выраженности воспалительного процесса; степень повреждения костной ткани и уровень экспрессии гена, отвечающего за продукцию фактора некроза а; уровень гормона, характеризующегося резорбцией костной ткани и интенсивностью продукции моноцитарного ростка костного мозга c-fms. В представленной работе объяснён биологический смысл этих корреляций и найден их клинический эквивалент.
На основании комплексной оценки полиморфизма генов, регулирующих воспалительную реакцию в тканях пародонта, - CD-14 - экспрессию рецептора к полисахаридам грамотрицательных бактерий, продукции повреждающего фактора TNF-a, стимулирующего синтез белков острой фазы, и выработки фактора роста макрофагальных клеток c-fms, - обоснована регуляция локальных тканевых реакций.
Выяснив особенности распределения генотипов по аллельным полиморфизмам С/С; С/Т и Т/Т гена CD 14 и А/А; G/A; G/G гена TNF-a, а также варианты аллелей и генотипов по динуклеотидному полиморфному сайту 3' UTR и делеционному полиморфизму del425 гена c-fms больных пародонтитом различной степени тяжести, мы продемонстрировали их потенциальную генетическую информативность в качестве ранних маркеров пародон-тита.
Изучение указанного полиморфизма генов - регуляторов воспалительных реакций у пациентов с различной тяжестью воспалительного процесса в тканях пародонта, классифицированных по полу и возрасту, позволило установить ассоциации между распределением вариантов генотипов и аллелей с одной стороны и степенью выраженности воспалительной реакции в тканях пародонта, атрибутированной посредством общепринятой клинической индексной оценки, с другой.
Установлена зависимость между концентрацией остеопротегерина в сыворотке крови и тяжестью воспаления в пародонте. Под влиянием хронического воспаления в тканях пародонтального комплекса обнаружено увеличение концентрации гликопротеинов. Установлена взаимосвязь между тяжестью заболевания и концентрацией показателей метаболизма компонентов межклеточного матрикса в крови. Выявлена генетическая обусловленность значений гликопротеинов в сыворотке крови у больных пародон-титом различной степени тяжести.
Проведён клинико-генетический анализ факторов тканевой резистентности полости рта с эмпирическим определением риска реализации кариеса у больных с воспалительными изменениями в тканях пародонта.
Практическое значение результатов исследования
Проведённые исследования позволили определить величину индивидуальной потенциальной вероятности развития пародонтита. Определение в комплексе клинико-лабораторных параметров, информативности полиморфизмов генов CD-14, TNF-a и fms, а также их генотипов, выбранных в качестве генетических маркеров воспаления в пародонте, может быть использовано в качестве теста критического состояния возможной реализации болезни у конкретного пациента.
Для практики здравоохранения предложен прогностический маркёр экспресс-диагностики пародонтита - уровень остеопротегерина в сыворотке крови. Клинико-экономическая эффективность теста позволяет рекомендовать его к широкому использованию в клинической практике.
На защиту выносятся следующие основные положения:
1. Тканевая резистентность пародонта определяется уровнем выработки полиморфизма генов CD-14, TNF-a и c-fms, участвующих в воспалительных реакциях, следствием которых являются метаболические нарушения в системе соединительной ткани и деструктивные процессы в кости. Полиморфизмы С(-260)—>Т гена CD14, G(-308)->A гена TNF-a и 3' UTR ТС—>СА, del425 гена c-fms формируют фенотип высокого риска развития хронического воспаления в тканях пародонта. Количество остеопротеген-рина в крови является метаболическим маркером воспаления в тканях пародонта. Хронический генерализованный пародонтит сопровождается изменениями в обмене компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани - гликопротеинов (мукопротеины, сиаловые кислоты) и протеоглика-нов (глюкуроновая кислота, гликозаминогликаны), которые коррелируют со степенью тяжести заболевания.
2. Состояние органов и тканей полости рта больных хроническим генерализованным пародонтитом различного возраста и пола с наличием/отсутствием сопутствующего кариозного поражения зубов неодинаково. Тканевая резистентность зубов при хроническом генерализованном паро-донтите не зависит от экспрессии генов-кандидатов CD-14 и c-fms и связана исключительно с типом кристаллической ячейки апатита, а именно увелио л чением степени замещения РО4 " в структуре апатита зубной эмали на СОз Замещение ионов в кристаллической решётке апатита приводит к формированию определённых физико-химических параметров зубной эмали, особенностей её морфологии и текстуры.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническая интерпретация метаболических и молекулярно-генетических характеристик тканевой резистентности полости рта"
ВЫВОДЫ:
1. Показатели тканевой резистентности полости рта больных хроническим генерализованным пародонтитом различной степени тяжести отличаются от соответствующих показателей лиц со здоровым пародонтом. При этом факторы, характеризующие состояние тканевой резистентности полости рта (показатели ротовой жидкости, осадка ротовой жидкости) и отражающие её клиническое состояние (индексы РМА, кровоточивости SBI, PI) взаимозависимы. Клинические проявления подобной взаимозависимости неодинаковы у больных хроническим генерализованным пародонтитом различного пола и возраста.
2. При сочетании хронического генерализованного пародонтита с кариесом зубов показатели тканевой резистентности полости рта имеют отличия от соответствующих показателей лиц, не имеющих клинических признаков воспаления тканей пародонта. Установлены корреляционные связи между показателями тканевой резистентности зубов и тяжестью воспалительного процесса в пародонте. По мере увеличения степени тяжести пародонтита повышаются показатели интенсивности и прироста интенсивности кариеса, индивидуальный уровень интенсивности кариеса, коэффициент активности кариеса, кариесогенность зубного налёта, а также значение индекса гигиены полости рта.
3. Установлены ассоциации полиморфизма генов: молекулы CD 14 (С(-260)—>Т), повреждающего фактора TNF-a (G(-308)—>А) и клинических показателей тяжести течения воспалительного процесса в тканях пародонта у больных хроническим генерализованным пародонтитом: при генотипах С/С и С/Т гена CD 14 увеличивается риск развития пародонтита как при интактных зубах, так и как при наличии кариеса зубов; полиморфизм G(-308)—>А промотора TNF-a ассоциирован с повышенным риском развития пародонтита при наличии кариеса и интактных тканях зубов.
4. Обнаружены статистически значимые отличия в генотипическом разнообразии 3' UTR полиморфизма гена c-fms у лиц с разной степенью тяжести воспалительного процесса в тканях пародонта.
5. Распределение гаплотипов по полиморфным сайтам 3' UTR и del425 у больных хроническим генерализованным пародонтитом различной степени тяжести фенотипически реализуется следующим образом: IP-гаплотип доминирует при пародонтите всех степеней тяжести, как при наличии, так и при отсутствии сопутствующего кариеса. Обнаружено различие в распределении вторых по численности гаплотипов: Iq - у больных при тяжёлой степени хронического генерализованного пародонтита, dP - у больных при средней степени хронического генерализованного пародонтита, IP - у больных при лёгкой степени хронического генерализованного пародонтита.
6. Продукция остеопротегерина у больных хроническим генерализованным пародонтитом находится в прямой зависимости от уровня экспрессии гена TNF-a, обусловливая тяжесть течения заболевания. При состоянии клинической ремиссии уровень остеопротегерина в крови повышается. Получены положительные корреляции между уровнем остеопротегерина в крови и показателями воспаления в тканях пародонта (РМА, индекс кровоточивости SBI).
7. У больных хроническим генерализованным пародонтитом наблюдается значительное увеличение в сыворотке крови показателей метаболизма компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани. Степень увеличения концентрации гликопротеинов (мукопротеинов, сиаловых кислот) и протеогликанов (глюкуроновая кислота, гликозаминогликаны) находится в прямой зависимости от тяжести заболевания. Период клинической ремиссии характеризуется снижением концентрации гликопротеинов и протеогликанов в крови больных хроническим генерализованным пародонтитом. Интенсификация процессов костной деструкции у больных хроническим генерализованным пародонтитом сопровождается выраженными изменениями метаболизма гликопротеинов и протеогликанов.
8. Установлены фенотипические проявления аллельного полиморфизма генов, регулирующих воспалительную реакцию: экспрессии молекулы CD-14 (С/С, С/Т, Т/Т) при С(-260)^Т; продукции TNF-a (А/А, G/A, G/G) при G(-308)—>А и выработки c-fms (3' UTR ТС—>СА) и (del425). Фенотипические характеристики удалось ранжировать общепринятыми индексами. Подобный подход для клинической интеграции может являться фундаментальной базой определения стратегии терапии и прогноза заболевания.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
1. У стоматологических пациентов группы высокого риска по развитию воспалительных заболеваний пародонта целесообразно включение в схему обследования установление ассоциаций между определением аллельного полиморфизма генов-регуляторов воспалительной реакции: молекулы CD 14 (С(-260)—»Т), повреждающего фактора TNF-a (G(-308)—>А) и фактора роста макрофагальных клеток c-fms (3' UTR и del425) с показателями тканевой резистентности полости рта для определения индивидуальной потенциальной вероятности развития (прогрессирования) пародонтита.
2. У стоматологических пациентов группы высокого риска по развитию воспалительных заболеваний пародонта целесообразно определение остеопротегерина сыворотки крови как генетического маркера остеокластной активности, свидетельствующего о процессах остеопороза в челюстных костях.
3. Профилактические и лечебные мероприятия у больных хроническим генерализованным пародонтитом различного пола и возраста должны назначаться с учётом установленных ассоциаций полиморфизмов генов - регуляторов воспалительной реакции и клинической интерпретации их фенотипического проявления по лабораторной оценке метаболических факторов тканевой резистентности полости рта.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Горбунова, Ирина Леонидовна
1. Аболмасов Н.Н. Системный подход к диагностике, комплексному лечению и профилактике заболеваний пародонта (клинико-генетическое исследование) : -автореф. дис. . д-ра мед. наук / Н.Н. Аболмасов. СПб., 2005. - 18 с.
2. Аврусенко JI.A. Прогнозирование кариеса путём определения структурно-функциональной резистентности эмали зубов индигокармином / JI.A. Аврусенко, Л.В. Фоломеенко; Донецкий мед. ин-т. Донецк, 1988. - 4с. - Деп. в ГЦНМБ № Д-16111.
3. Аксамит Л.А. Диагностика начальной стадии деминерализации эмали методом окрашивания / Л.А. Аксамит // Результаты клинических и экспериментальных исследований. М., 1973. - С. 4-5.
4. Актульные проблемы генетики в стоматологии / О. М. Захарова и др. // Мед. генетика. 2003. - Т. 2, № 10. - С. 416.
5. Алексеев Р.И. Руководство по вычислению и обработке результатов количественного анализа / Р.И. Алексеев, Ю.И. Коровин. М.: Атомиздат, 1972. - 72 с.
6. Бабаев Т.А. Гликопротеиды / ТА. Бабаев. Ташкент, 1966. - 262 с.
7. Башкатов С.А. Гликозаминогликаны в механизмах адаптации организма : дис. . канд. мед. наук / С.А. Башкатов. Уфа, 1996. - 142 с.
8. Беляков Ю.А. Стоматологические проявления наследственных болезней и синдромов / Ю.А. Беляков. М.: Медицина, 1993. - 255 с.
9. Бикслер Д. Клиническая генетика в стоматологической практике / Д. Бикслер, Д.К. Хартсфилд — мл // Стоматология детей и подростков : пер. с англ. / под ред. Е. Ральфа и др. М., 2003. - Гл. 6. - С. 94-114.
10. П.Билобров В.М. ИК спектроскопические проявления особенностей строения эмали зубов / В.М. Билобров, И.В. Чижевский, О.И. Сысун // Новое в терапевтической, детской и хирургической стоматологии: VIII Всесоюз. съезд стом. -М., 1987.-С. 14-15.
11. Биоминерализация в организме человека и животных / В.Т. Волков и др. -Томск: ИД «Тандем-Арт», 2004. 498 с.
12. Биохимические методы анализа показателей обмена биополимеров соединительной ткани : метод, рекомендации / П.Н. Шараев и др. Ижевск, 1990.-14 с.
13. Биохимия человека / Р. Мари и др.. М.: Мир, 1993. - 561 с.
14. Болдырева С.Г. Снижение функциональной резистентности эмали при клиновидном дефекте / С.Г. Болдырева // Актуальные вопросы клинической стоматологии: сб. науч. тр. Ставрополь, 1997. - С. 33-35.
15. Боровиков В. STATISTICA. Искусство анализа данных на компьютере Электронный ресурс. / В. Боровиков. СПб., 2003.
16. Боровский Е.В. Белковые фракции нормальной и кариозной эмали зубов человека / Е.В. Боровский, К.Ф. Фирфарова // Стоматология. 1969. - № 5. — С. 9.
17. Боровский Е.В. Биология полости рта / Е.В. Боровский В.К. Леонтьев. М.: Медицина, 1991. - 302 с.
18. Боровский Е.В. Изучение процессов деминерализации и реминерализации на естественных и искусственных кариозных поражениях эмали / Е.В. Боровский, Е.А. Волков, В.Т. Дубинчук // Стоматология. 1982. - № 6. - С. 51-55.
19. Боровский Е.В. Изменения твёрдых тканей зуба при кариесе в стадии пигментированного пятна / Е.В. Боровский, А.В. Гранин, С.П. Онищенко // Стоматология. 1968. -№ 4. - С. 16.
20. Боровский Е.В. Кариес зубов / Е.В. Боровский, П.А. Jleyc. М.: Медицина, 1979.-256 с.
21. Боровский Е.В. Некоторые вопросы этиологии и патогенеза кариеса зубов / Е.В. Боровский // Стоматология. 1976. - № 1. - С. 96-98.
22. Боровский Е.В. Процессы де- и реминерализации поверхностного слоя эмали интактных и депульпированных зубов / Е.В. Боровский, Л.Н. Максимовский, Л.М. Лукиных // Стоматология. 1989. - № 3. - С. 4-7.
23. Боровский Е.В. Содержание кальция, фосфора и фтора в поверхностном слое эмали при кариесе и сходных с ним поражениях зубов / Е.В. Боровский, Л.Н. Максимовская // Стоматология. 1982. - № 3. - С. 4-7.
24. Боровский Е.В. Терапевтическая стоматология / Е.В. Боровский, Ю.Д. Барыше-ва, Л.Н. Максимовский. М.: МИА, 1997. - 544с.
25. Боровский Е.В. Химический состав и вопросы биологии эмали зуба / Е.В. Боровский // Проблемы кариеса зубов и пародонта: науч. обзор / под ред. В.Ю. Курляндского. М., 1970. - С.5-40.
26. Боровский Е.В. Химический состав, структура и свойства эмали депульпированных зубов / Е.В. Боровский, Л.М. Лукиных // Стоматология. -1991. № 5. -С. 26-29.
27. Боровский Е.В. Этиологические факторы и механизмы равзития кариеса зубов / Е.В. Боровский, П.А. Леус // Стоматология. 1976. - № 5. - С. 84-86.
28. Бугаева М.Г. Роль отдельных пищевых компонентов в кариесогенной диете и развитии экспериментального кариеса / М.Г. Бугаева // Уральский институт стоматологии. 1959. - Вып. 9. - С. 123-128.
29. Булах А.Г. Что такое минерал? / А.Г. Булах // Соросовский образовательный журн.- 1999,-№6.-С. 68-74.
30. Вавилова Т.П. Избранные лекции по стоматологической биохимии / Т.П. Вавилова.-М., 1994.-51 с.
31. Вересов А.Г. Достижения в области керамических биоматериалов / А.Г. Вересов, В.И. Путляев, Ю.Д. Третьяков // Российский химический журн.: (журн.российского химического общества им. Д.И. Менделеева). 2000. - Т. XLIY, № 6, Ч. II.
32. Вершинин В.И. Лекции по математической обработке результатов химического эксперимента / В.И. Вершинин. Омск: Изд-во ОмГУ, 1988. - 62 с.
33. Власов В.В. Введение в доказательную медицину / В.В. Власов. М.: Медиа Сфера, 2001.-329 с.
34. Возрастные изменения кристаллохимического строения апатита эмали зубов человека / А.В. Цимбалистов и др. // Материалы IX Всероссийской научно-практической конференции и труды VII съезда Стоматологической Ассоциации России. М., 2002. - С. 250-252.
35. Воложин А.И. Инфракрасные спектры дентина зубов человека в норме и при его патологии / А.И. Воложин, В.И. Гречишников // Стоматология. 1987. - № 5.-С. 10-13.
36. Воронин В.В. Две модели обоснования этиологии кариеса с позиции системного подхода / В.В. Воронин, В.К. Леонтьев, ВТ. Шестаков // Стоматология. -2001. -№ 6. -С. 15-17.
37. Выявление генетической предрасположенности к болезням периодонта. (Detecting genetic predisposition to periodontal disease.) : Пат. 5686246 США, МПК6 C12Q 1/68, C12P 19/34 / S. Kornman Kenneth, W. Duff Gordon №510 696.
38. Габович Р.Д. Фтор в стоматологии и гигиене / Р.Д. Габович, Т.Д. Овруцкий. -Казань, 1969.-512 с.
39. Галюкова А.В. Влияние кариесогенного рациона на формирование ультраструктуры эмали резцов крыс / А.В. Галюкова, Ю.М. Максимовский // Стоматология. 1983. -№ 5. - С. 10-13.
40. Галюкова А.В. Изучение ультрастуктуры эмали в норме и при кариесе в стадии пятна: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.В. Галюкова. М., 1972. -25 с.
41. Гаража С.Н. Повышение резистентности дентина препарированных зубов / С.Н. Гаража, А.А. Некрасова // Актуальные вопросы клинической стоматологии : сб. науч. тр. Ставрополь, 1997. - С. 72-74.
42. Гемонов В.В. Гистоархитектоника эмали зубов человека / В.В. Гемонов, Г.В. Большаков, Б.В. Цыренов // Стоматология. 1998. -№ 1. - С. 5-7.
43. Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. М. : Практика, 1998.-459 с.
44. Гликман М.Л. Применение близнецового метода при изучении кариеса зубов: (Обзор литературы) / М.Л. Гликман // Стоматология. 1975. - № 5. - С. 89-91.
45. Гликман М.Л. Роль наследственности в этиологии кариеса зубов (исследование на близнецах) / М.Л. Гликман // Социально-гигиенические проблемы и здоровье населения. Рига, 1972.-С. 172-180.
46. Гликман М.Л. Роль наследственности в этиологии кариеса зубов. Сообщение 1: Генетический анализ кариесрезистентности / М.Л. Гликман, Г.Н. Пахомов, В.М. Гиндилис // Стоматология. 1979. -№ 2. - С. 7-12.
47. Глимчер М. Молекулярная биология минерализованных тканей, в частности костной ткани / М. Глимчер // Современные проблемы биофизики. М., 1961. - Т. 2.-С. 94-128.
48. Горбунова И.Л. Обоснование особенностей проведения кариеспрофилактиче-ских мероприятий у лиц с различным уровнем резистентности зубов к кариесу (клинико-лабораторное исследование) : дис. . канд. мед. наук / И.Л. Горбунова.-Омск, 2000.- 165 с.
49. Григорович Э.Ш. Клиническое состояние пародонта у лиц с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани / Э.Ш. Григорович, А.Ф. Сулимов // Институт стоматологии. 2004. - № 4. — С. 89-92.
50. Григорович Э.Ш. Проявления дисплазии соединительной ткани в челюстно-лицевой области / Э.Ш. Григорович, А.Ф. Сулимов // Материалы симпозиума «Дисплазия соединительной ткани»: сб. науч. докл. — Омск, 2002. С. 75-79.
51. Грудянов А.И. Кариес корня / А.И. Грудянов, О.А. Чепуркова // Институт стоматологии. 2003. - № 3. - С. 69-70.
52. Гублер Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, А.А. Генкин. Л., 1973. - 141 с.
53. Гурин Н.А. Изучение состояния эмали при поверхностной декальцинации с помощью растрового электронного микроскопа / Н.А. Гурин // Результаты экспериментальных и клинических исследований: сб. науч. тр. М., 1976. — С. 240241.
54. Гурин Н.А. Новый метод подготовки образцов эмали для исследования по инфракрасным спектрам / Н.А. Гурин, Л.Д. Кисловский, А.Г. Колесников // Экспериментальная и клиническая стоматология : тр. ЦНИИС. М., 1979. - Т. 9, ч. 1.-С. 127-130.
55. Гурин Н.А. Ультрастуктура развивающейся эмали зуба человека / Н.А. Гурин, Ю.А. Петрович, Н.П. Лебкова// Стоматология. 1986. - № 5. - С. 7-9.
56. Данилова М.А. Значение внутриутробной инфекции в развитии зубочелюстной системы (анте- и постнатальный периоды) / М.А. Данилова // Стоматология XXI века: вопросы профилактики : материалы I общерос. конгр. стоматологов. -М., 2002.-С. 28-33.
57. Денисова Л.А. Акустическая гистология тканей зуба / Л.А. Денисова // Стоматология. 2004. - № 1. - С. 4-8.
58. Деньга О.В. Спектроколориметрическая оценка процессов минерализации в твёрдых тканях зубов / Деньга О.В. // Вестн. стоматологии. 1999. - № 1. - С. 2-4, 81-82.
59. Десятниченко К.С. Структурная неоднородность эмали и устойчивость её к растворению / К.С. Десятниченко, В.А. Дистель II Вопросы пародонтологии. -Омск, 1974.-Т. 115.-С. 85-88.
60. Дроздов В.А. Текстурные характеристики эмали зуба и её резистентность к кариесу / В.А. Дроздов, И.Л. Горбунова, В.Б. Недосеко // Стоматология. 2002. — № 4. - С. 4-9.
61. Елисеев В.Г. Соединительная ткань / В.Г. Елисеев. М., 1961. - 180 с.
62. Житков М.Ю. Механизмы иммобилизации ферментов на эмали зубов и их действия в полости рта: автореф. дис. . биол. наук / М.Ю. Житков. М., 2000. -22с.
63. Жуков E.JI. Филогенетическая обусловленность ангиоархитектоники зачатков зубов человека / E.JI. Жуков // Актуальные проблемы морфологии: сб. науч. тр. Красноярск, 2003. - С. 68-69.
64. Зайцев В.М. Прикладная медицинская статистика / В.М. Зайцев, В.Г. Лифлянд-ский, В.И. Маринкин. СПб.: ООО Изд-во Фолиант, 2003. - 432 с.
65. Золотова Л.Ю. Оценка эффективности лечения кариеса дентин-герметизирующим ликвидом у пациентов с дисплазией соединительной ткани / Л.Ю. Золотова, А.П. Коршунов // Институт стоматологии. 2005. - № 3. - С. 2628.
66. Канканян А.П. Болезни пародонта (новые подходы в этиологии, патогенезе, диагностике, профилактике и лечении / А.П. Канканян, В.К. Леонтьев. Ереван, 1998.-358 с.
67. Каткова В.И. Биоминералы в зубах человека / Каткова В.И. // Вестн. Коми науч. Центра УрО РАН. 1999. - № 15. - С. 114-126.
68. Каткова В.И. Минеральные новообразования кварца в зубной ткани человека / Каткова В.И. // Минералогия и жизнь: биоминеральные гомологии: докл. 3 Ме-ждунар. семинара. Сыктывкар, 2000. - С. 98-100.
69. Качественная оценка терапии кариеса с позиций микроструктуры и динамика минерального обмена эмали зубов / А;А. Кунин и др. // Юбилейный сборник. -Воронеж, 1999.-С. 8-11.
70. Кесслер И. Методы инфракрасной спектроскопии в химическом анализе / И. Кесслер. М.: Мир, 1964. - 54 с.
71. Клинико-лабораторные показатели полости рта при различных уровнях резистентности зубов к кариесу / В.Б. Недосеко и др. // Эпидемиология и профилактика стоматологических заболеваний: тр. ЦНИИС. М., 1987. - С. 64-67.
72. Клиническая характеристика состояния органов и тканей полости рта после местной углеводной нагрузки / В.К. Леонтьев и др. // Стоматология. 1981. - № З.-С. 19-22.
73. Колесник А.Г. О влиянии фтора на минеральный и белковый обмен в зубах / Ю.М. Колесник // Стоматология. 1964. -№ 3. - С. 65.
74. Комаров Ю.М. Социальные факторы и здоровье населения / Ю.М. Комаров. -М.: ВНИИМИ, 1984.-85 с.
75. Кочержинский В.В. Изменение проницаемости эмали зубов после воздействия молочной кислоты. Реминерализация эмали / В.В. Кочержинский // Стоматология. 1973.-№ 2. - С. 5-8.
76. Круглова Л.Н. О механизме влияния мягкого зубного налета на скопление сахарозы зубами в условиях полости рта / Л.Н. Круглова, В.Б. Недосеко // Стоматология. 1988. - № 2. - С. 7-8.
77. Кузнецов Е.А. Метод сравнительной дисперсии двойного преломления / Е.А. Кузнецов. М., 1964. - 268 с.
78. Кунин А.А. Особенности диагностики и клиники пороков развития эмали зубов у детей / А.А. Кунин, Э.С. Михайлова // Диагностика и комплексное лечение неотложных состояний и пороков развития у детей: сб. науч. тр. Воронеж, 1988.-С. 91-93.
79. Лабори Г. Метаболические и фармакологические основы нейрофизиологии / Г. Лабори. -М.: Медицина, 1974. 168 с.
80. Лакин Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. М., 1990. - 352 с.
81. Левицкий А.П. Зубной налёт / А.П. Левицкий, И.К. Мизина. Киев: Здоров,я, 1987.-80 с.
82. Леонтьев В.К. Аминокислотный состав белка эмали здоровых людей и при разных стадиях кариеса / В.К. Леонтьев // Стоматология. 1967. - № 6. - С. 12-16.
83. Леонтьев В.К. Биохимические методы исследования в клинической и экспериментальной стоматологии / В.К. Леонтьев, Ю.А. Петрович. Омск, 1976. - 93 с.
84. Леонтьев В.К. Вопросы профилактики и лечения кариеса зубов и проблема минерализации / В.К.Леонтьев // Стоматология. 1977. - № 2. - С. 89-93.
85. Леонтьев В.К. Об особенностях минерализующей функции слюны / В.К. Леонтьев // Стоматология. 1983. - № 6. - С. 5-8.
86. Леонтьев В.Г. Изучение слюны в стоматологии: метод, письмо / В.К. Леонтьев,
87. B.Г. Сунцов. Омск, 1974. - 16 с.
88. Леонтьев В.К. Кариес и процессы минерализации (разработка методических подходов, молекулярные механизмы, патогенетическое обоснование принципов профилактики и лечения) : дис. . д-ра мед. наук / В.К. Леонтьев. М., 1978. -541 с.
89. Леонтьев В.К. Новая модификация определения фосфора в биологических объектах / В.К. Леонтьев, В.Д. Конвай, В.П. Брызгалииа // Материалы VI научной конференции. Хабаровск, 1972. - С. 144-145.
90. Леонтьев В.К. О комплексном изучении состава слюны / В.К. Леонтьев, В.Г. Сунцов // Экспериментальные исследования в стоматологии. Пермь, 1972.1. C. 114-117.
91. Леонтьев В.К. О функции слюнных желез и составе слюны при кариесе / В.К. Леонтьев // Этиология и патогенез основынх стоматологических заболеваний. — М., 1997.-С. 36-41.
92. Леонтьев В.К. Экономические проблемы стоматологии / В.К. Леонтьев, И.Б. Золотоусская, Ю.В. Шиленко // Экономика здравоохранения. 1998. - № 2 (26). - С. 24-34.
93. Леус П.А. Профилактика стоматологических заболеваний / П.А. Леус. Ереван: ГИДУВ, 1989.-С. 52-55.
94. Лукомский И.Г. Кариес зуба / И.Г. Лукомский. М.: Медгиз, 1948. - 217с.
95. Луцкая И.К. Механизмы формирования очага подповерхностной деминерализации эмали / И.К. Луцкая // Новое в стоматологии. 1998. - № 9. - С. 8-19.
96. Максимовский Ю.М. Применение гистохимического метода для выявления фосфатов в твёрдых тканях зубов / Ю.М. Максимовский // Стоматология. -1967.-№6.-С. 71-73.
97. Мамедова Ф.М. Содержание селена в твёрдых тканях зуба человека в норме, при глубоком кариесе и пародонтопатии / Ф.М. Мамедова // Стоматология. -1965.-№4.-С. 3-5.
98. Международная классификация стоматологических болезней на основе МКБ-10. 3-е изд. - Женева: ВОЗ, 1997. - 247с.
99. Механизмы формирования и локализация СОг-радикалов в эмали зубов / А.Б. Брик и др. // Минералогия и жизнь: биоминеральные гомологии: докл. 3 Междунар. семинара. Сыктывкар, 2000. - С.75-77.
100. Московский A.B. Динамика содержания нейромедиаторов в аминосодержа-щих структурах в период развития твёрдых тканей зуба / А.В. Московский, JI.A. Любовцев, В.Ф. Московский // Морфология. 2004. - № 1. - С. 76-79.
101. Наследственная патология эмали и дентина. Обзор молекулярно-генетических исследований / Ю.А. Беляков и др. // Стоматология. 2000. - № 1.-С. 8-9.
102. Наследственные поражения твёрдых тканей зубов: (метод, рекомендации) / Моск. мед. стоматол. Ин-т им. Н.А. Семашко; сост.: Максимовский Ю.М. и др.. -М., 1984.- 13 с.
103. Недосеко В.Б. Влияние кариеспрофилактических мероприятий на процессы минерализации в полости рта / В.Б. Недосеко, И.В. Поселянова // Кариес зубов и его осложнения: материалы юбил. конф., посвящ. 75-летию ОГМА. Омск, 1995.-С. 144.
104. Недосеко В.Б. Влияние массивной местной углеводной нагрузки на органы и ткани полости рта кариесрезистентных лиц / В.Б. Недосеко, И.Л. Горбунова, А.Н. Питаева//Омский науч. вестн. 2000. -№ 10. - С. 137-141.
105. Недосеко В.Б. Модификация способа определения кариесогенности зубного налёта / В.Б. Недосеко, И.В. Поселянова // Кариес зубов и его осложнения. -Омск, 1991.-С. 30.
106. Недосеко В.Б. Уровни резистентности зубов к кариесу / В.Б. Недосеко // Материалы юбилейной научной сессии: сб. науч. тр. Омск, 1995. - С. 15-19.
107. Нелинейно-оптическая диагностика изменений структуры твёрдых тканей зуба человека / Г.Б. Альтшулер и др. // Оптика и спектроскопия. 1998. - № 4 (85). - С. 682-685.
108. Николишин А.К. Инфракрасная спектроскопия эмали при флюорозе зубов / А.К. Николишин, Л.Д. Кисловский // Стоматология. 1991. - № 2. - С. 24-26.
109. Новик И.О. О содержании микроэлементов в интактных и кариозных зубах / И.О. Новик // Труды IV Всесоюзного съезда стоматологов. М., 1964. - 146 с.
110. Ньюман У. Минеральный обмен кости: пер. с англ. / У. Ныоман, М. Нью-ман. М., 1961.-388 с.
111. Обнаружение двух полиморфных сайтов в гене c-fms человека: частоты аллелей и генотипов в некоторых популяциях России / А.Г. Ромащенко и др. // Генетика. 2002. - Т. 38, № 1. - С. 33-40.
112. Окушко В.Р. Адаптационные реакции зуба. Сообщение 7. Связь структурно-функциональной кислотоустойчивости эмали с кариесом зубов /В.Р. Окушко, А.П. Педорец, П. Донат. Донецк, 1982. - 6с. - Деп. во ВНИИМИ МЗ СССР, № 5179-82.
113. Окушко В.Р. Биоэнергетика зуба и эндодонтия / В.Р. Окушко // Новое в стоматологии. 2002. - № 7. - С. 28-30.
114. Окушко В.Р. Зуб в качестве реликта наружного скелета / В.Р. Окушко // Новое в стоматологии. 2002. - № 6. - С. 29-33.
115. Окушко В.Р. Клиническая физиология эмали зуба / В.Р. Окушко. Киев: Здоров,я, 1984.-64 с.
116. Окушко В.Р. По обе стороны зубной пелликулы / В.Р. Окушко // Новое в стоматологии. 2004. -№ 1. - С. 34-37, 39-43, 44.
117. Орешака О.В. Системная и локальная заместительная эстрогенотерапия при лечении заболеваний пародонта у женщин в ранний постменопаузальный период / О.В. Орешака, В.Б. Недосеко, Е.С. Жукова // Пародонтология. 2005. - № 2.-С. 33-36.
118. Особенности метаболических нарушений у больных сахарным диабетом при злоупотреблении алоголем / В.Е. Высокогорский и др. // Сибирский мед. журн. -2005. Т. 20, № 1. - С. 41-44.
119. Особенности стоматологического статуса при дефиците половых стероидов у женщин с естественной и хирургической менопаузой / О.В. Орешака и др. // Институт стоматологии. 2003. - № 3. - С. 38-40.
120. Особенности структуры и состава твёрдых тканей зубов и зубных камней при генерализованном пародонтите / А.В. Цимбалистов и др. // Пародонтология. 2006. - № 1 (38). - С. 3-7.
121. Особенности фосфорнокислородных группировок эмали в норме и при кариесе по данным ИК спектроскопии / Н.А. Гурин и др. // Стоматология. -1982,-№5.-С. 17-20.
122. Осорина Е.П. Влияние фтора на растворимость эмали в кислотах / Е.П. Осо-рина // Стоматология. 1948. - № 2. - С. 15-20.
123. Пахомов Г.Н. Кариес зубов и его профилактика / Г.Н. Пахомов. Рига: Зи-натне, 1976. - 126 с.
124. Пахомов Г.Н. Первичная профилактика в стоматологии / Г.Н. Пахомов. М., 1982.-238 с.
125. Пахомов Г.Н. Рентгеноструктурный анализ эмали зубов при кариесе в стадии пятна / Г.Н. Пахомов // Стоматология. 1968. - № 4. - С. 20.
126. Перспективы применения методов флуоресцентной спектроскопии для исследования твёрдых тканей зубов / И.М. Таубинский и др. // Биомедицинская радиоэлктроника. 1999. -№ 8. - С. 13-18.
127. Петрович Ю.А. Изменения и роль множественных фосфопротеинов эмали при её созревании и минерализации / Ю.А. Петрович, Р.П. Подорожная, Н.А. Гурин // Стоматология. 1985. - № 6. - С. 73-78.
128. Петрович Ю.А. О некоторых теориях патогенеза кариеса зубов / Ю.А. Петрович // Стоматология. 1966 - № 3. - С. 18.
129. Петрович Ю.А. Функционально-молекулярная модель строения эмали / Ю.А. Петрович, В.К. Леонтьев, К.С. Десятниченко // Стоматология. 1979. — № 1.-С. 70-74.
130. Пилат Т.Л. Исследование над- и поддесневого камня человека методом ИК-спектроскопии / Т.Л. Пилат, М.Д. Даирбеков // Стоматология. 1983. — № 4. — С. 14-15.
131. Поликарад А. Физиология нормальной и патологической соединительной ткани / А. Поликарад, А. Колет. М., 1966. - 323 с.
132. Почтаренко В.А. Влияние ФИММ и ТИМП-3 генного полиморфизма на развитие пародонтита / В.А. Почтаренко, О.О. Янушевич, К. Приор // Пародонто-логия. 2006. - № 1 (38).-С. 8-13.
133. Практикум по биохимии / под ред. Н.П. Мешковой, С.Е. Северова. М. : Изд-во Московского универ-та, 1979. - С. 90-91.
134. Принципы создания лекарственных препаратов стимуляторов кроветворения природного происхождения / Е.Д. Гольдберг и др. // Эксперим. и клин, фарамкология. - 1995. - № 1. - С. 3-7.
135. Распространение аллелей C282Y, H63D и S65C гена HFE и предрасположенности к нарушениям метаболизма железа в популяциях России / С.В. Михайлова и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. - № 4.-С. 13-15.
136. Рединова Т.Л. Углеводы и кариес зубов / Т.Л. Рединова. Устинов, 1986. — 6 с. - Деп. во ВНИИМИ МЗ СССР № 11729-86.
137. Рединова Т.Л. Уровень потребления населением сладостей и кариес зубов / Т.Л. Рединова, В.К. Леонтьев // Стоматология. 1990. - № 1. - С. 66-68.
138. Результаты исследования морфологического строения, химического состава и параметров кристаллической решётки апатитов твёрдых тканей зубов / А.В. Цимбалистов и др. // Институт стоматологии. 2004. - № 2 (23). - С. 60-63.
139. Ремизов С.М. Определение микротвёрдости для сравнительной оценки зубной ткани здоровых и больных зубов человека / С.М. Ремизов // Стоматология. 1965. -№ 3. - С. 33.
140. Розенфельд Л.Г. Минералы биологического происхождения: формирование структуры и свойств / Л.Г. Розенфельд // Врачеб. дело. 1992. - № 8. - С. 3-7.
141. Роль пульпы в формировании и поддержании механических и физико-химических свойств эмали / В.Р. Окушко и др. // Терапевтическая стоматология: республ. междувед. сб. Киев, 1980. - Вып. 15. - С. 124-128.
142. Роничевская Г.М. Исследование органной специфичности антимитотическо-го действия гликопептидов, выделенных из препаратов РНК / Г.М. Роничевская, В.И. Рыкова // Докл. АН СССР. 1977. - Т. 237, № 2. - С. 481-483.
143. Савранский Ф.З. Возрастные особенности степени наследственной предрасположенности к кариесу зубов / Ф.З. Савранский // IV Республиканская конференция врачей стоматологов «Кариес зубов и его осложнения». - Ижевск, 1988.-С. 12-13.
144. Савранский Ф.З. Роль наследственных факторов в формировании механизма устойчивости и восприимчивости зубов к кариесу / Ф.З. Савранский // Комплексное лечение и профилактика кариеса зубов. Киев, 1989. - С. 318-319.
145. Савранский Ф.З. Физико-химические и структурные особенности строения эмали зуба человека, изученные методом электронного парамагнитного резонанса / Ф.З. Савранский // Новое в терапевтической, детской и хирургической стоматологии. М., 2004. - С. 78-79.
146. Самусёв Р.П. Основы клинической морфологии зубов: учеб. пособие / Р.П. Самусёв. М.: Оникс, 2002. - 368 с.
147. Сапожников М.А. Исследование различных зубов человека методом инфракрасной спектроскопии и его судебно-медицинское значение: автореф. дис. . д-ра мед. наук / М.А. Сапожников. М., 1983. - 23 с.
148. Связь полиморфизма гена хемокинового рецептора CCR2 с инфарктом миокарда / М.И. Воевода и др. // Докл. АН. 2002. - Т. 385, № 2. - С. 279-282.
149. Северин М.В. Регенерация тканей при экстремальных воздействиях на организм / М.В. Северин, Б.Г. Юшков, А.П. Ястребов. Екатеринбург, 1993. - 187 с.
150. Sellmann Н.Н. Генетический тест определения риска возникновения кариеса / Н.Н. Sellmann // Новое в стоматологии. 2003. - № 6 (114). - С. 21-24.
151. Серов В.В. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология) / В.В. Серов, А.Б. Шехтер. М.: Медицина, 1981. - 312 с.
152. Silverstone Leon M. Факторы, влияющие на возникновение и развитие кариозного поражения эмали зубов человека. Ч. I. Динамическая природа кариеса эмали / Leon М. Silverstone, John М. Hicks // Квинтэссенция. 1991. - № 2 - С. 105-136.
153. Синицын Р.Г. Растворимость эмали постоянных зубов у лиц резистентных и предрасположенных к кариесу / Р.Г. Синицын // Тезисы докладов совместной научной сессии / Одесский НИИ стоматологии. Одесса, 1965. - С. 63-65.
154. Слуцкий Л.И. Биохимия нормальной и патологически измененной соединительной ткани / Л.И. Слуцкий. Л.: Медицина, 1969. - 375 с.
155. Смердина Л.Н. Использование методов исследования, позволяющих выявить наследственно обусловленные отклонения в морфологии зубочелюстной системы / Л.Н. Смердина // Бюл. Вост.-Сиб. Науч. Центра СО РАН. 2000. - № 1.-С. 43-45.
156. Современные методы в биохимии / под ред. В.Н. Ореховича. М.: Медицина, 1977.-С. 66-68.
157. Соловьёв Г.М. Иммунокоррекция, профилактика и лечение гнойно-септических осложнений в кардиохирургии / Г.М. Соловьёв, И.В. Петрова, С.В. Ковалев. -М.: Медицина, 1987. 160 с.
158. Соловьёв М.Ф. Некариозные поражения, наследственное происхождение, синдром Стейнтона Капдепона / М.Ф. Соловьев, О.С. Гомлякова // Современная стоматология. - 1999. - № 4 (8). - С. 59-62.
159. Спирин А.С. Биосинтез белка: элонгация полипептида и терминация трансляции / А.С. Спирин // Соросовский образовательный журн. 1999. - № 6. - С. 2-7.
160. Стоматологическая заболеваемость населения России / под ред. Э.М. Кузьминой. М.: Информэлектро, 1999. - 228 с.
161. Стоматологический статус при дефиците половых стероидов у женщин с естественной хирургической менопаузой / О.В. Орешака и др. // Материалы 5-го Российского научного форума «Стоматология 2003». - М., 2003. - С. 77-78.
162. Тутуева Т.А. Организация специализированной медико-генетической консультации стоматологического профиля / Т.А. Тутуева, О.И. Герасимов, Т.В. Савицкая // Генетика человека и патология. Томск, 1989. - С. 115-116.
163. Уровень компонентов межклеточного матрикса в сыворотке крови больных сахарным диабетом при злоупотреблении алкоголем // Т.В. Притыкина и др. //
164. Материалы межрегиональной конференции биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья. Оренбург, 2003. - С. 71-74.
165. Уровень некоторых предикторов сердечно-сосудистой патологии в сыворотке крови больных сахарным диабетом, злоупотребляющих алкоголем / JI.H. Ин-дутная и др. // Медицинский академический журнал. 2003. - № 3 (прил.). -С. 26-27.
166. Хейнце З.Д. Вивакаре. Методика современной профилактики (часть 1) / З.Д. Хейнце // Стоматология современного мира. 1996. - С. 30-41.
167. Хрущев Н.Г. Гистогенез соединительной ткани (экспериментальное исследование происхождения фибробластов) / Н.Г. Хрущев. М.: Наука, 1976.-119 с.
168. Цитрин Д.Н. Новые данные о строении и физико-химических свойствах эмали зубов человека и животных / Д.Н. Цитрин // Стоматология. — 1950. № 1. -С. 14.
169. Шараев П.Н. Биохимические методы анализа показателей обмена биополимеров соединительной ткани : метод, рекомендации / П.Н. Шараев и др.. -Ижевск, 1990. 14 с.
170. Шарпенак А.Э. Проблема профилактики кариеса зубов / А.Э. Шарпенак // Труды IV Всесоюзного съезда стоматологов. М., 1964. - С. 15-19.
171. Широбокова В.Г. Клинико-биохимическая характеристика осадка смешанной слюны в здоровой полости рта и при кариесе зубов : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.Г. Широбокова. — Омск, 1974. 19 с.
172. Широбокова В.Г. Характеристика нерастворимого осадка слюны кариесре-зистентных лиц и лиц с различной степенью поражения кариесом / В.Г. Широбокова, В.К. Леонтьев, В.Г. Сунцов // Труды стоматологов Литовской ССР. -Каунас, 1973. Т. IV. - С. 54-55.
173. Щербакова Е.В. Усовершенствованный способ подготовки костной и зубной ткани для молекулярно-генетических экспертных исследований / Е.В. Щербакова, Р.А. Добринский, П.Л. Иванов // Судебно-медицинская экспертиза. -2003.-№6.-С. 16-19.
174. Щербина О.И. О свойствах фонового сигнала в биоминералах по данным электронного парамагнитного резонанса / О.И. Щербина, А.Б. Брик // Док. Нац. АН Укрш'пи. 2001. - № 9. С. 195-200.
175. Юрина Н.А. Тучные клетки и их роль в организме / Н.А. Юрина, А.И. Радо-стина. М., 1977. - С. 68-72.
176. Ястребов А.П. Регуляция гемопоэза при воздействии на организм экстремальных факторов / А.П. Ястребов, Б.Г. Юшков, В.Н. Большаков. — Свердловск, 1988.- 153 с.
177. A deletion in the amelogenin gene (AMG) causes X-linked amelogenesis imperfecta (AIH1) / M. Lagerstrom et al. // Genomics. 1991. - Vol. 10, № 4. - P. 971975.
178. A high sensitivity dot-blot assay for proteoglycans by cupolinic blue precipitation / M. Jortikka et al. // Connect. Tissue. Res. 1993. - Vol. 29, № 4. - P. 263-272.
179. A novel gene expressed in rat ameloblasts codes for proteins with cell binding domains / R. Cerny et al. // J Bone Miner Res. 1996. - Vol. 11 № 7. - P. 883-891.
180. A review of 2,3,7,8 tetrachloro-dibenzo-p-dioxin-induced changes in immuno-competence: 1991 update / M.P. Holsapple et al. // Toxicology. - 1991. - Vol. 69, №3.-P. 219-255.
181. About I. Molecular aspects of tooth pathogenesis and repair: in vivo and in vitro models /1. About, T.A. Mitsiadis // Adv. Dent. Res. 2001. - Vol. 15. - P. 59-62.
182. Acoustic microscope study of the elastic properties of fluorapatite and hydroxya-patite, tooth enamel and bone / T.N. Gardner et al. // J. Biomech. 1992. - Vol. 25, № 11.-P. 1265-1277.
183. Ali S.A. The characteristics and performance of dentine bonding agents / S.A.Ali, D.F. Williams // Clin. Mater. 1993. - Vol. 14, № 3. - P. 243-254.
184. Amelogenesis imperfecta in a new animal model a mutation in chromosome 5 (human 4q21) / H. Seedorf et al. // J. Dent. Res. - 2004. - Vol. 83, № 8. - P. 608612.
185. Amelogenin antigenic domain defined by clonal epitope selection / E.C. Lau et al. // Calcif. Tissue Int. 1987. - Vol. 40, № 4. - P. 231-237.
186. Amelogenin gene expression in porcine odontoblasts / S. Oida et al. // J. Dent. Res. 2002. - Vol. 81, № 2. - P. 103-108.
187. Amino acid sequence of a major human amelogenin protein employing Edman degradation and cDNA sequencing / J. Catalano-Sherman et al. // J. Dent. Res. -1993.-Vol. 72, №12. -P. 1566-1572.
188. An esthetic glass-ceramic for use in composite restoration inserts / R.L. Bowen et al. // Dent. Mater. 1993. - Vol. 9, № 5. - P. 290-294.
189. Analysis of amelogenin proteins using monospecific antibodies to defined sequences / C.W. Gibson et al. // Connect Tissue Res. 1995. - Vol. 32, № 1-4. - P. 109-114.
190. Analysis of loci required for determination of serotype antigenicity in Streptococcus mutans and its clinical utilization / Y. Shibata et al. // J. Clin. Microbiol. 2003. - Vol. 41, № 9. - P. 4107-4112.
191. Anderson D. J. Nitrogen in human dental enamel / D. J. Anderson // Biochem. J. -1949.-Vol. 45, № I.-P. 31.
192. Anderson R.J. Dental caries prevalence in relation to trace elements brit / D. J. Anderson // Dent. J. 1966. - Vol. 120, № 6. - P. 271.
193. Aoba Т. Changes in the nature and composition of enamel mineral during porcine amelogenesis / T. Aoba, E.C. Moreno / Calcif. Tissue Int. 1990. - Vol. 47, № 6. -P. 356-364.
194. Aoba T. Changes in the solubility of enamel mineral at various stages of porcine amelogenesis / T. Aoba, E.C. Moreno // Calcif. Tissue Int. 1992. - Vol. 50, № 3. -P. 266-272.
195. Aoba T. Strategies for improving the assessment of dental fluorosis: focus on chemical and biochemical aspects / T. Aoba // Adv. Dent. Res. 1994. - Vol. 8, № 1. -P. 66-74.
196. Apostopoulos A.X. Comparative dissolution rates of enamel, dentin and bone. I. Effect of the organic matter / A.X. Apostopoulos, M. G. Buonocore // J. Dent. Res. -1966. Vol. 45. - P. 1093-1100.
197. Arguitt C.K., Cyctic fibrosis transmembrane regulator gene (CFTR) is associated with abnormal enamel formation / C.K Arguitt, C. Boyd, F.T Wright // J. Dent. Res. -2002. Vol. 81, № 7. - P. 492-496.
198. Armstrong W.G. Characterization studies on the specific human salivary proteins absorbed in vitro hydroxyapatite / W.G. Armstrong // Abstr. paper XV ORCA con-ress», 1970, a, Debrecen, Hungary.
199. Armstrong W.G. A quantitative comprasion of amino acid composition of sound dentine, carious dentine and the collagenase resistante fraction of carious dentine / W.G. Armstrong // Arch. Oral. Biol. 1961. - Vol. 5, № 2. - P. 115-124.
200. Armstrong W.G. Amino acid composition of human parotid salivary proteins sa-lactivary adsorbed by hydroxyapatite / W.G. Armstrong // Arch. Oral. Biol. 1970. -Vol. 15,№ 10.-P. 1001-1003.
201. Armstrong W.G. Amino-acid composition of the aquired pollicle of human tooth enamel / W.G. Armstrong //Nature. 1966. - Vol. 210, № 5032. - P. 197-198.
202. Armstrong W.G. An investigation into the collagtnase resistance of carious dentine/W.G. Armstrong//J. Dent. Res. 1959. - Vol. 38.-P. 1217-1227.
203. Armstrong W.G. Aquired organic integnnehts of human enamelin comprasion of analytical studies with optical, phase-contrast and electronmicroscope examination / W.G. Armstrong, A.F. Hayward // Caries. Res. 1968. - Vol. 2. - P. 294-305.
204. Armstrong W.G. Further studies on the action of collagenase on sound and carious human dentin / W.G. Armstrong // J. Dent. Res. 1958. - Vol. 37. - P. 10011015.
205. Armstrong W.G. Modifications of the properties and compositionof the dentin matrix cansed by dental caries / W.G. Armstrong // Arch. Oral. Biol. 1964. - Vol. I. -P. 309-322.
206. Armstrong W.G. The composition of organic films forzed on human teeth / W.G. Armstrong // J. Caries. Res. 1967. -№ 1-2. - P. 89-103.
207. Armstrong W.G., Brekhus P.J. Principal components of enamel and dentin / W.G. Armstrong // J. Biol. Chem. 1937. - Vol. 120. - P. 677-687.
208. Asano M. Gene expression of secretori component and Interleykin 6 in epithelian cell lines: Dod. Diss. Abstr / M. Asano // J. Nihon Univ. Sch. Dent. 1991. - Vol. 33, №4.-P. 251-252.
209. Autosomal localization of the amelogenin gene in monotremes and marsupials: implications for mammalian sex chromosome evolution / J.M. Watson et al. // Genomics. 1992. - Vol. 14, № 3. - P. 785-789.
210. Babic M.Comparative cephalometric analysis in patients with X chromosome anenploidy / M. Babic, J. Scepan, M. Micic // Arch. Oral Biol. - 1993. - Vol. 38, № 2.-P. 179-183.
211. Bacteriology of moderate (chronic) periodontitis in mature adult humans / W.B.C. Moore et al. // Infect. Immun. 1983. - Vol. 42. - P. 510-515.
212. Barkvoll P. Studies on the interaction between sodium lauryl sulfate and hy-droxyapatite using Fourier transformed infrared spectroscopy / P. Barkvoll, G.Embery, G. Rolla // J. Biol. Buccale. 1988. - Vol. 16, № 2. - P. 75-79.
213. Basso M.L. Aportes de la psicologia genetica a la odontologia infanto-juvenil / M.L. Basso //Rev. As. Odontol. Argent. 1998. - Vol. 161, № 6. - P. 568-572.
214. Battistone G. Studies of the composition of teeth. III. The amino acid composition of human dentinal protein / G. Battistone, G. Burnett // J. Dent. Res. 1956. - Vol. 35, №2.-P. 255-260.
215. Battistone G. Studies of the composition of teeth. IV. The amino acid composition of human enamel protein / G. Battistone, G. Burnett // J. Dent. Res. 1956. - Vol. 35, №2.-P. 260-263.
216. Battistone G. Studies of the composition of teeth. V. Variations in the amino acid composition of dentin and enamel / G. Battistone, G. Burnett // J. Dent. Res. 1956. -Vol. 35.-P. 263-272.
217. Battistone G. Studies of the composition of the teeth III, IV, V amino acid composition of human dental protein / G. Battistone, G. Burnett // J. Dent. Res. 1956. -Vol. 35, №2.-P. 225-263.
218. Baum B.F. The impact of gene therapy on dentistry / B.F. Baum, B.C. O'Connell //J. Amer. Dent. Ass. 1995.-Vol. 126, №2.-P. 179-189.
219. Berman D.S. Susceptibility of tooth surfaces to carious attack / D.S. Berman, G.L. Stack//Brit. Dent. J. 1973.-Vol. 134.-P. 135-139.
220. Bhussry B. Surface changes in enamel / В Bhussry, B. Bibby // Dent. Res. 1957. -Vol. 36.-P. 409.
221. Birkhed D. Behavicural aspects of dietary habits and dental caries / D. Birkhed // Caries Res. 1990. - Vol. 24. - P. 27-35.
222. Bone induction by Escherichia coli derived recombinant human bone morpho-genetic protein-2 variant with collagen as a carrier / Y. Konishi et al. // Dent, in Japan. - 2000. - Vol. 36. - P. 66-68.
223. Bone morphogenetic protein-7 (osteogenic proein-1, OP-1) and tooth develjpment / M.N. Helder et al. // J. Dent. Res. 1998. - Vol. 77, № 4. - P. 545-554.
224. Boraas J.C. A genetic contribution to dental caries, occlusion, and morphology as demonstrated by cwins reared apart. / J.C. Boraas, L.B. Messer, M.J. Till // J. Dent. Res. 1988. - Vol. 67, № 9. - P. 1155.
225. Bovine amelogenin message heterogeneity: alternative splicing and Y-chromosomal gene transcription / C.W. Gibson et al. // Biochemistry. 1992. - Vol. 31, №35.-P. 8384- 8388.
226. Bovine amelogenin message heterogeneity: alternative splicing and Y- chromosomal gene transcription / C.W. Gibson et al. // Biochemistry. 1992. - Vol. 31, № 35.-P. 8384-8388.
227. Breustedt A. Die Gentaminsanre Transaminase in nonschlichen speichel und ihre Bedentung / A. Breustedt // Dtsch. Zahnsrtal. Z. - 1961. - Vol. 16, № 3. - P. 205-210.
228. Brudevold F. Chemistry of the enamel surface / F. Brudevold // J. dent. Res. -1960. Vol. 39, № 6. - P. 1082.
229. Bundzman E.R. Hypomaturation amelogeneses imperfecta: account of a family with an X linked inheritance pattern / E.R. Bundzman, A. Modesto // Braz. Dent. J. - 1999.-Vol. 10, №2. -P. 111-116.
230. Buonocore H. Dissolution rates of enamel and dentin in acid buffers / H. Buono-core // J. Dent. Res. 1961. - Vol. 40, № 3. - P. 561-570.
231. Buonocore H. Solubillity rates of effect of acid structures on enamel and dentin in acid buffers / H. Buonocore // J. Dent. Res. 1963. - Vol. 42, № 2. - P. 700-706.
232. Burgess R. Chromotographik studies of carbohydrate components in enamel / R. Burgess, G. Nikiforuk, C. Maclaren // Arch. oral. Biol. 1960. - № I. - P. 8.
233. Calculation of intercrystalline solution composition during in vitro subsurface lesion formation in dental minerals / Z. Wang et al. // J. Pharm. Sci. 1996. - Vol. 85, № l.-P. 117-128.
234. Campylobacter concisus, Veilonella recta, Bacteroidis gracilis and Eikenella cor-rodens from periodontal lesions / A.C.R. Tanner et al. // J. Periodontol. Res. 1987. -Vol. 22.-P. 327-330.
235. Carbohydrate-controlled precipitation of apatite with coprecipitation of organic molecules in human saliva: stabilizing role of polyols / K.K. Makinen et al. // Cal-cif. Tissue Int. 1989. - Vol. 44, № 4. - P. 258-268.
236. Caries susceptibility in inbred mouse strains and inheritance patterns in F1 and backcross (N2) progeny from strains with high and low caries susceptibility / Y. Ku-rihara etal. // Caries Res. 1991. - Vol. 25, №5. - P. 341-346.
237. Carlstrom D. Polarisation microscopy of dental enamel with reference to incipient carious lisions / D. Carlstrom // Arch. oral. Biol. 1964. -№ I. - P. 255.
238. Chavapil M. Physiology of Connective Tissue / M. Chavapil. London, 1967. -120 p.
239. Chen M. Oral health status by social group / M. Chen, R. Andersen // Comparing oral health care system: a second International Collaborative Study. Geneva: WHO, 1997.-P. 149-163.
240. Chen M. Oral health status: multivariate analyses / M. Chen, R. Andersen // Comparing oral health care system: a second International Collaborative Study. Geneva: WHO, 1997.-P. 165-185.
241. Chromatographic studies on amino acid and related substances L; berated from Hard Tissues Powder / S. Nakanishi et al. // Bui. Tokyo Medical and Dent. Univ, 1959.-Vol. 64.-P. 561.
242. Chromosome localization of the dentinogenesis imperfecta type II locus / J. Zhao et al. // Zhonghua Kou Qiang. Yi Xue Za Zhi. 2002. - Vol. 37, № 6. - P. 408-411.
243. Clinical and genetic analysis of a large North European Caucasean family affected by early onset periodontitis / P.J. Hodge et al. // J. Dent. Res. - 2000. - Vol. 79, №3.-P. 857-863.
244. Cloning and characterization of the mouse and human enamelin genes / J. Hu et al. // J. Dent. Res. 2001. - Vol. 80, № 3. - P. 898-902.
245. Cloning human enamelin cDNA, chromosomal localization, and analysis of expression during tooth development / C.C. Hu et al. // J. Dent. Res. 2000. - Vol. 79, №4.-P. 912-919.
246. Cloning of the gene encoding a glycyl-prolyl aminopeptidase from Porphyromo-nas gingivalis / S. Nakamura et al. // Arch. Oral Biol. 1992. - Vol. 37, № 10. - P. 807-812.
247. Comparison of upstream regions of X- and Y-chromosomal amelogenin genes / E. Chen et al.//Gene.- 1998.-Vol. 216, № l.-P. 131-137.
248. Conboy C.A. Effects of Food acids on human teeth in vitro / C.A. Conboy, G.J. Cox // J. Dent. Res. 1971. - Vol. 50, № 2 (2). - P. 520-529.
249. Congenital universal hypertrichosis with deafness and dental anomalies inherited as an X-linked trait / M. Tadin-Strapps et al. // Clin. Genet. 2003. - Vol. 63, № 5. -P. 418-422.
250. Coolidge T. Enamel carbonate in caries / T. Coolidge, M. Jacobs // J. dent. Res. -1957.-Vol. 36, №5.-P. 765.
251. Coolidge Т., A microscopic comparative of clinically and arbifically produced changes in enamel / T. Coolidge, F. Becie, M.O. Jocols // O. Surg., O. Med. O. path -1955.-Vol. 8 (II).-P. 1204.
252. Costache A. Belirag zun studium des klederstandvermogens menschlicher Zahne gegen die Wirkung experimenteller kntkalkungefaktoren / A. Costache // Dtach. Stomat. 1963. - Vol. 7. - P. 481-994.
253. Crabb H. Structural patterns in human dental enamel revealed by the use of micro-radiographi in cojunction with two dimensional microdencitometry / H. Crabb // Caries Res. 1969. - Vol. 2, № 3. - P. 235.
254. Crawford P.J. Clinical features of a family with X-linked amelogenesis imperfecta mapping to a new locus (AIH3) on the long arm of the X chromosome / P.J. Crawford, M.J. Aldred // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1993. - Vol. 76, № 2. - P. 187-191.
255. Cristallographic and chemical relations between octocalcium phosphate and hy-droxyapatite / W. Brown et al. // Nature. 1962. - Vol. 196. - P. 1050.
256. Cutress Т.Н. The inorganic composition and solubility of dental enamel from several specified population groups / Т.Н. Cutress // Arch. Oral Biol. 1972. - Vol. 17, № I. — P. 93-109.
257. Cytogenetical and molecularbiological studies on a bovine XY female / S. Kon-doh et al. // J. Vet. Med. Sci. 1992. - Vol. 54, № 6. - P. 1077-1080.
258. Dahm S. A comparative infrared spectroscopic study of hydroxide and carbonate absorption bands in spectra of shark enameloid, shark dentin, and a geological apatite / S. Dahm, S. Risnes // Calcif. Tissue Int. 1999. - Vol. 65, № 6. - P. 459-465.
259. Darling A. Studies of the early lesion of enamel caries / A. Darling // Brit. dent. J. 1958.-Vol. 105.-P. 119-145.
260. Darvell Brian William. Calcium phosphate research ripe for change / Darvell Brian William, Chen Zhou-fan // J. Sun Yat-Sen Univ. Med. Sci. - 2004. - Vol. 25, № 1. - P. 1-2.
261. De novo gene expression detected by amelogenin gene transcript analysis / M.L. Snead et al. // Dev. Biol. 1984. - Vol. 104, № 1. - P. 255-258.
262. Dempsey P.J. Genetic and environmental contribution to variation in human tooth size / P.J. Dempsey, G.C. Townsend // Heredity. 2001. - Vol. 86, № 6. - P. 685693.
263. Dental abnormalities and early diagnosis of hyperphosphatasemia / M.J.Bottero-Cornillac et al. // Scanning Microsc. 1995. - Vol. 9, № 4. - P. 1179-1189 ; discussion -P. 1189-1190.
264. Dental anomalies associated with genetic factors / J. Vozza et al. // Minerva stomatol. 2003. - Vol. 52, № 11-12. - P. 253-259.
265. Determination of enamel protein synthesized by recombined mouse molar tooth germs in organ culture / Baba Tomomi et al. // Archives of oral biology. 1996. -Vol. 41, № 2. -P.215-220.
266. Distribution of Porphyromonas gingivalis biotypes defined by alleles of the kgp (Lys-gingipain) gene / M.A. Nadkarni et al. // J. Clin. Microbiol. 2004. - Vol. 42, №8.-P. 3873-3876.
267. DNA sequence for cloned cDNA for murine amelogenin reveal the amino acid sequence for enamel-specific protein / M.L. Snead et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1985. - Vol. 129, № 3. - P. 812-818.
268. Eastoe J E. Enamel protein chemistry past, present and future / J E Eastoe // Journal of dental reseach. - 1979. - Vol. 58 (Spec Issue B). - P. 753-764.
269. Eastos I.E. The amino acid composition of proteins from the oral tissues. I. A comprasion of human oral epitellum, epidermis and nail proteins / I.E. Eastos // J. Arch. Oral. Biol. 1963. - Vol. 8, № 3. - P. 449-458.
270. Eastos I.E. The amino acid composition of proteins from the oral tissues. II. The matrix proteins in dentin and enamel from developing human deciduons teeth / I.E. Eastos // J. Arch. Oral. Biol. 1963. - № 8. - P. 633-652.
271. Eastos I.E., A survay of recent work on the amino acid composition of vartebrate collagen and gelatin / I.E. Eastos, A.A. Leach // Recent. Adv. Gel. Glu. Hen. N.-Y., London, Perganon-Press, 1958.
272. Effect of dietary casein-nucrose ration on amino acid composition of dentinal protein / W.C. Hess et al. // J. Dent. Res. 1961. - Vol. 40, № 1. - P. 87-89.
273. Effect of gonotype and expression intensity of Fc-gamma-receptor III b (CD 16) on the severity of periodontitis in Japanese population / H. Kobayashi et al. // Dentistry in Japan.-2004.-Vol. 40.-P. 120-123.
274. Effect of solution composition on morphological and structural features of carbonated calcium apatites / S. Shimoda et al. // J. Dent. Res. 1990. - Vol. 69, № 11. -P. 1731-1740.
275. Effects of F- on apatite-octacalcium phosphate intergrowth and crystal morphology in a model system of tooth enamel formation / M. Iijima et al. // Calcif. Tissue Int. 1992. - Vol. 50, № 4. - P. 357-361.
276. Elliot J.C. Structure and chemistry of the apatites and other calcium orthophos-phates / J.C. Elliot // Studies inorganic chemistry. 1994. - № 18. - P. 24-28.
277. Enamel factors regulate expression of genes associated with cementoblasts / Y. Tokiyashi et al. // J. Periodontal. 2000. - Vol. 71, № 12. - P. 1829-1839.
278. Enamel matrix proteins and ameloblast biology / D. Deutsch et al. // Connect Tissue Res. 1995. - Vol. 32, № 1-4. - P. 97-107.
279. Enamelin gene expression during fetal and neonatal rabbit tooth organogenesis / M. Zeichner-David et al. // Differentiation 1983. - Vol. 25 (2). - P. 148-55.
280. Enamelin maps to human chromosome 4q21 within the autosomal dominant amelogenesis imperfecta locus / J. Dong et al. // Eur. J. Oral Sci. 2000. - Vol. 108, №5.-P. 353-355.
281. Eng B. Anomalous migration of PCR products using nondenaturing polyacryla-mide gel electrophoresis: the amelogenin sex-typing system / B. Eng, P. Ainsworth, J.S. Waye // J. Forensic Sci. 1994. - Vol. 39, № 6. - P. 1356-1359.
282. Epigenetic influences may explain dental differences in monozyotic twin pairs / G. C. Townsend et al. // Austr. Dent. J. 2005. - Vol. 50, № 2. - P. 95-100.
283. Epitaxial overgrowth of apatite crystals on the thin-ribbon precursor at early stages of porcine enamel mineralization / Y. Miake et al. // Calcif. Tissue Int. -1993. Vol. 53, № 4. - P. 249-256.
284. Epitaxial overgrowth of apatite crystals on the thin-ribbon precursor at early stages of porcine enamel mineralization / Y. Miake et al. // Calcif. Tissue Int.1993. Vol. 53, № 4. - P. 249-256.
285. Ermin R. Histochemical Farbreationen an Zahngeweben / R. Ermin // Dtsch. Zah-narztl. Z. Karies helf. 1966. - Vol. 21. - P. 1094.
286. Evans L.A. Calcium biomineralization in the radular teeth of the chiton, Acan-thopleura hirtosa / L.A. Evans, D.J. Macey, J. Webb. // Calcif. Tissue Int. 1992. -Vol. 51,№1.-P. 78-82.
287. Evans L.A. Characterization of the calcium biomineral in the radular teeth of Chiton pelliserpentis / L.A.Evans, R. Alvarez // J. Biol. Inorg. Chem. 1999. - Vol. 4, № 2.-P. 166-170.
288. Exclusion of candidate genes in two families with autosomal dominant hypocalci-fied amelogenesis imperfecta / P.S. Hart et al. // Eur. J. Oral. Sci. 2003. - Vol. Ill, №4.-P. 326-331.
289. Fanchi M. Effects of acid-etching solutions on human enamel and dentin / M. Fanchi, L. Breschi // Quintessence Int. 1995. - Vol. 26, № 6. - P. 431-435.
290. Fey receptor genes as risk markers for localized aggressive periodontitis in African-americans / Y. Fu et al. // J. Periodontal. 2002. - Vol. 73, № 5. - P. 517-523.
291. Fischer B.B. The effect of meveral fluoride reagents on the structure of uhole teeth / B.B. Fischer, H.H. Elsheimer, I.C. Miihler // J. Dent. Res. 1954. - Vol. 33. -538-534.
292. Forensic application of a rapid and quantitative DNA sex test by amplification of the X-Y homologous gene amelogenin / A. Mannucci et al. // Int.J. Legal Med.1994. Vol. 106, №4.-P. 190-193.
293. Foster J.S. Human oral cavity as a model for the study of genome-genome interactions / J.S.Foster, R.J. Jr. Palmer, P.E. Kolenbrander // Biol. Bull. 2003. - Vol. 204, № 2. - P. 2002-204.
294. Fourier transform Raman spectroscopy of synthetic and biological calcium phosphates / G.R. Sauer et al. // Calcif. Tissue Int. 1994. - Vol. 54, № 5. - P. 414-420.
295. Frank R., Microscopic electronique de la caries an nivean de 1,email human / R. Frank, F. Wolff, B. Gutman // Arch. oral. Biol. 1964. - Vol. 9, № 2. - P. 181.
296. Fseng C.C. Effect of gels containing fluoride on oral bacteria: An in vitro study / C.C. Fseng, L.F. Wolff, D.M. Aeppli // Aust. Dent. J. 1992. - Vol. 37, № 5. - P. 368-373.
297. Full-length sequence, localization, and chromosomal mapping of ameloblastic A novel tooth-specific gene / P.H. Krebsbach et al. // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271, № 8.-P.4431-4435.
298. Gao Y. The human KROX-26/ZNF22 gene is expressed at sites of tooth formation and maps to the locus for permanent tooth agenesis (He-Zhao deficiency) / Y. Gao, H. Kobayashi, B. Ganss // J. Dent. Res. 2003. - Vol. 82, № 12. - P. 10021007.
299. Gedalio I. Fluoride in surface enamel of teeth from the mouth /1. Gedalio, S. Kal-deron // J. Dent. Res. 1964. - Vol. 43, № I. - P. 44.
300. Gene expression of markers associated with proliferation and differentiation in human keratinocytes cultured from epidermns and from buccal mucosa / M.M. Brysk et al. // Arch. Oral Biol. 1995. - Vol. 40, № 9. - P. 855-862.
301. Gene expression profiling of ameloblastoma and human tooth germ by means of a cDNA microarray / K. Heikinheimo et al. // J. Dent. Res. 2002. - Vol. 81, № 8. -P. 525-530.
302. Gene profiling in human periodontal ligament fibroblasts by subtractive hybridization / T. Yamamoto et al. // J. Dent. Res. 2003. - Vol. 82, № 8. - P. 641-645.
303. Genetic analysis of crown size in the first molars usin SMXA recombinant inbred mouse strains / T. Shimizu et al. // J. Dent. Res. 2004. - Vol. 83, № 1. - P. 45-49.
304. Genetic determinants of oral Candida carriage in twins / M. Fraser et al. // Austr. Dent. J. -2001. Vol. 46, № 4 (Spec. Res. Suppl.). - P. 58.
305. Genetic expression profiling of six odontogenetic tumors / F. Cariaci et al. // J. Dent. Res. 2003. - Vol. 82, № 7. - P. 551-557.
306. Genetic heterogeneity in X-linked amelogenesis imperfecta / M.J. Aldred et al. // Genomics. 1992. - Vol. 14, № 3. - P. 567-573.
307. Genetic heterogeneity of Usher syndrome type II: localisation to chromosome 5q / S. Pieke-Dahl et al. // J. Med. Genet. 2000. - Vol. 37, № 4. - P. 256-262.
308. Genetic linkage of the dentinogenesis imperfecta type III locus to chromosome 4 q / M. MacDongall et al. // J. Dent. Res. 1999. - Vol. 78, № 6. - P. 1277-1282.
309. Genetic linkage of the tricho-dento-osseous syndrome to chromosome 17q21 / T.C. Hart et al. // Hum. Mol. Genet. 1997. - Vol. 6, № 13. - P. 2279-2284.
310. Genetic mapping of the absence of third molars in EL mice to chromosome 3 / R. Nomura et al. // J. Dent. Res. 2003. - Vol. 82, № 10. - P. 786-790.
311. Genetic polymorphisms of the IL-1 a and IL-1 P genes in African-American LJP patients and an African-American control population / S.J. Walker et al. // J. Perio-dontol. 2000. - Vol. 71, № 5. - P. 723-728.
312. Genetic predisposition to external apical root resorption / R.A. Qawasmi et al. // Amer. J. Orthodont. 2003. - Vol. 123, № 3. - P. 242-252.
313. Glimcher M. Morphological and biochemical consideration in structural studies of the organic matrix enamel / M. Glimcher, P. Levine, L. Bonar // J. Ultrastr. Res. -1965.-Vol. 13.-P. 281-295.
314. Glimcher M. Studies of the source of the hydroxyproline in bovine enamel / M. Glimcher, P. Levine, G. Mechanic // Biochem., biophys. acta. 1967. - Vol. 136, № 1.-P. 36-44.
315. Glimcher M. The amino acid composition of the organic matrix and the neutral-soluble and acid-soluble components of embryonic bovine enamel / M. Glimcher, G. Mechanic, U. Friberg // Biochem. J. 1964. - Vol. 93, № 1. - P. 198-202.
316. Glimcher M. The molecular structure of the protein matrix of bovine dental enamel / M. Glimcher, L. Bonar, E. Daniel // J. Molec. Biol. 1961. - Vol. 3, № 5. -P. 541-546.
317. Glimcher M., Studies of the proteins, peptides and free amino acids of nature bovine enamel / M. Glimcher, P. Levine // Biochem. J. 1966. - Vol. 98, № 3. - P. 736-741.
318. Glimcher M., The identification of sorine phosphate in enamel proteins / M. Glimcher, S. Krane // Biochem., biophys. acta. 1964. - Vol. 90. - P. 477-482.
319. Glimcher M., The isolation and amino acid composition of the enamel proteins of the erupted bovine teeth / M. Glimcher, U. Friberg, P. Levine // Biochem. J. 1964. -Vol. 93.-P. 202.
320. Goodman F. Effect of molybdenum nalh and chlorides on fluoride uptake by intact human enamel surfaces in vitro / F. Goodman // J. Dent. Res. 1965. - Vol. 44, №3,-P. 564-569.
321. Gracham G. Nature enamel matrix / G. Gracham, E. Pautard // J. Dent. Res. -1963.-Vol. 42.-P. 110.
322. Green I.C. The simplified oral hygiene index / I.C. Green, I.R. Vermillion // J. Amer. Dent.Ass. 1964. - Vol. 68, № 1. - P. 7-13.
323. Green I.C.The simplified oral hygiene index / I.C. Green, I.R Vermillion // J. Amer. Dent. Ass. 1964. - Vol. 68, № 1. - P. 7-13.
324. Greenstein G. A critical assessment of interleukin-1 (IL-1) genotyping when used in a genetic susceptibility test for severe chronic periodontitis / G. Greenstein, Th.C. Yart // J. Periodontol. 2002. - Vol. 73, № 2. - P. 231-247.
325. Growth factors regulate expression of osteoblast-associated genes / Ch. L. Stray-horn et al. // J. Periodontol. -1999. Vol. 70, № 11. - P. 1345-1354.
326. Gustafson G. Human dental enamel in polarized light and contact microradiography / G. Gustafson, A.G. Gustafson // Acta odont. scand. 1961. - Vol. 19. -№ 2. - P. 259.
327. Gustavson G. The histopatologie of caries of human dental enamel with special reference to the division of the lesions into konea / G. Gustafson // Acta Odont. Scand. 1957. - Vol. 115. - P. 13-27.
328. Hall D.A. The Chemistry of Connective / D.A. Hell. Springfield, 1961.- 175 p.
329. Han X. Identification of genes differentially expressed in cultured human periodontal ligament fibroblasts vs. human gingival fibroblasts by DNA microarray analysis / X. Han, S. Amar // J. Dent. Res. 2002. - Vol. 81, № 6. - P. 399-405.
330. Hardwick J.L. Caries of the enamel. Acidogenic caries / J.L. Hardwick, E.B. Man-ley // Brit. Dent. J. 1952. - Vol. 92. - P. 225-236.
331. Helmcke J., Sehmelzstrukturen und Kariesprozess / J. Helmcke, J.Neubraerg, R. Rau // Dtsch. zahnarztl. Z. 1966. - Vol. 21. - P. 1053.
332. Herrmann Ch. Hereditare Entwicklungsstorungen der Zahnhartgewebe, eine Studie zur Variability der Oberflachenstrukturen / Ch. Herrmann, R. Florin, F.-W. Forster // Oral Anatomic : 6. Interdiszepl. Symp. Der Oral. Anatomic : Rostock, 1990. -S. 38.
333. Hess W.C. Amino acid composition of enamel protein / W.C. Hess, C.I. Lee, B.A. Heldig // J. Dent Res. 1953. - Vol. 32. - P. 585-587.
334. Hess W.C. Dentinal protein: amino acid composition / W.C. Hess, C.I. Lee, B.A. Neidig // J. Dent. Res. 1952. - Vol. 31, № 6. - P. 891-892.
335. Hess W.C. The isolation of chondroitin sulfurio acid from dentin / W.C. Hess, C.I. Lee // J. Dent. Res. 1952. - Vol. 31, № 6. - P. 793-797.
336. Hess W.C. The lipide content of enamel and dentin / W.C. Hess, C.I. Lee, S.C. Peckham // J. Dent. Res. 1956. - Vol. 35, № 2. - P. 273-275.
337. Hess W.C. The presence of chondroitin sulfurio acid in dentin / W.C. Hess, C.I. Lee // J. Dent. Res. 1952. - Vol. 31. - P. 506-508.
338. Hess W.C., The amino acid composition of proteins isolated from the healthy enamel and dentin of carions teeth / W.C. Hess, C.I. Lee // J. Dent. Res. 1954. -Vol. 33,№ l.-P. 62-64.
339. Histological analysis and ancient DNA amplification of human bone remains found in caius iulius polybius house in pompeii / M.Cipollaro et al. // Croat. Med. J. 1999. - Vol. 40, № 3. - P. 392-397.
340. Hohling H. Electronmikroskopische Untersuchungen / H. Hohling // Dtsch. zahnarztl. Z. 1961. - Vol. 16.-P. 694.
341. Holgate W. The incorporation and retention of Sr90 in the teeth / W. Holgate // Brit. dent. J. 1959. - Vol. 107, № 6. - P. 131.
342. Hope W. Elektronemikroskopische Untersuchungen iiber das Fruhstatium der Karis / W. Hope, G. Moll, K. Bossman // Dtsch. Zahnarztl. Z. 1968. - Vol. 23. - № 11.-P. 1124.
343. Hughston H.H. Amino acid composition of proteins of human dentin ./ H.H. Hughston, L.S. Karle, F. Binkley // J. Dent. Res. 1959. - Vol. 38, № 2. - P. 323327.
344. Human amelogenesis: high resolution electron microscopy of nanometer-sized particles / F.J. Cuisinier et al. // Cell Tissue Res. 1993. - Vol. 273, № 1. - P. 175182.
345. Human and mouse amelogenin gene loci are on the sex chromosomes / E.C. Lau et al. // Genomics. 1989. - Vol. 4, № 2. - P. 162-168.
346. Human developing enamel proteins exhibit a sex-linked dimorphism / A.G. Fin-cham et al. // Calcif. Tissue Int. 1991. - Vol. 48, № 4. - P. 288-290.
347. Iardeni I. The compartmental concept of dental caries /1. Iardeni // Dent. Dig. -1968.-Vol. 74.-P. 118-128.
348. Identification and structural and functional characterization of human enamelysin (MMP-20) / E. Llano et al. // Biochemistry. 1997. - Vol. 36, № 49. - P. 1510115108.
349. Identification of a locus on chromosome 2qll at which recessive amelogenesis imperfecta and cone-rod dystrophy cosegregate / L.M. Downey et al. // Eur. J. Hum. Genet. 2002. - Vol. 10, № 12. - P. 865-869.
350. Identification of a mutation in DLX3 associated with tricho-dento-osseous (TDO) syndrome / J.A. Price et al. // Hum. Mol. Genet. 1998. - Vol. 7, № 3. - P. 563-569.
351. Identification of chromosomes associated with dental caries susceptibility using quantitative trait locus analysis in mice / M. Nariyama et al. // Caries Res. 2004. -Vol. 38, №2.-P. 79-84.
352. Identification of four extracellular-matrix enamel proteins during embryonic-rabbit tooth-organ development / H.L. Guenther et al. // Biochemical journal -1977. Vol. 163 (3). - P. 591 -603.
353. Identification of two additional exons at the 3' end of the amelogenin gene / W. Li, C. Mathews et al. // Arch. Oral Biol. 1998. - Vol. 43, № 6 - P. 497-504.
354. Immunoblot detection and expression of enamel proteins at the apical portion of the forming root in porcine permanent incisor tooth germs / M Fukae et al. // Journal of bone and mineral metabolism. 2001. - Vol. 19 (4). - P. 236-243.
355. In situ hybridization and monoclonal antibody analysis of plasma membrane Ca-pump mRNA and protein in submandibular glands of rabbit, rat and man / J.L. Borke et al. // Scanning. Microsc. 1995. - Vol. 9, № 3. - P. 817-823.
356. In vitro albumin binding on apatite crystals from developing enamel / J. Menanteau et al. // Bone Miner. 1987. - Vol. 3, № 2. - P. 137-141.
357. In vitro attachment of oral microorganisms to solid surfaces: evaluation of a controlled flow method / C.E. Christersson et al. // Scand. J. Dent. Res. 1987. - Vol. 95, №2.-P. 151-158.
358. In vivo tooth surface solubility studies : mechanisms dent, caries / W.J. King et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci», 1965, 131, №2, P.713-727.
359. Ingram G.S. Interactions of fluoride and non-fluoride agents with the caries process / G.S. Ingram, W.M. Edgar // Adv. Dent. Res. 1994. -Vol. 8, № 2. - P. 158-165.
360. Initial dissolution rate studies on dental enamel after C02 laser irradiation / J.L. Fox et al. // J. Dent.Res. 1992. - Vol. 71, № 7. - P. 1389-1398.
361. Interleukin-1 genetic association with periodontitis in clinical practice/ M.J. McDevett et al.//J. Periodontal. 2000. - Vol. 71, №2.-P. 156-163.
362. Ishikawa K. The effect of supersaturation on apatite crystal formation in aqueous solutions at physiologic pH and temperature / K.Ishikawa, E.D. Eanes, M.S. Tung // J. Dent. Res. 1994. - Vol. 73, № 8. - P. 1462-1469.
363. Jeffcoat M.K. A clearing in the forest: The wondrous genome / M.K. Jeffcoat // J. Amer. Dent. Ass. 2004. - Vol. 135, № 6. - P. 692-694.
364. Jenetic dependence of the specific F-cell cytokine response to Porphyromoonas gingivalis in mice / E. Gemmell et al. // J. Periodontal. 2002. - Vol. 73, № 6. - P. 591-596.
365. Jenkins G.N. Theories on the mode of action of fluoride in reducing dental decay / G.N. Jenkins // J. Dent. Res. 1963. - Vol. 42, № I. - P. 444-452.
366. Kalden M. Genetische Untersuchungen zur X chromosomalen, unvollstiindng dominanten Zahnschmeiz hypoplasie. / M. Kalden // Dtsch. zahnarzt. Z. - 1988. -Vol. 43,№ l.-S. 1177-1181.
367. Kallenbach E. Crystal-associated matrix components in rat incisor enamel. An electron- microscopic study / E. Kallenbach // Cell Tissue Res. 1986. - Vol. 246, №2. - P. 455-461.
368. Kautsky M.B. Effect of salivary components on dissolution rates of carbonated apatites / M.B.Kautsky, J.D. Featherstone // Caries Res. 1993. - Vol. 27, № 5. - P. 373-377.
369. Keil A.Uber microharte und fluoragehalt von Dentin und Schmelz / A. Keil, U. Boerma // Dtsch. Zahnarztl. J. 1964. - Vol. 19. - P. 201.
370. Kikuta Yasushi. Expression and induction of cytochrome P450s in rabbit parotid gands / Kikuta Yasushi, Kusunose Emi Kusunose Masamichi // Biochem. Pharmacol. 2001. - Vol. 62. № 2. - P. 249-254.
371. Kimura A. Matrix protein production and gene expression in bone forming cells on mandibulax bone formation of mouse / A. Kimura // Bull. Tokyo Dent. Coll. -2003. Vol. 44, № 3. - P. 182-183.
372. Kiss J. Effect of neodymium on the crystal structure of human dental enamel in vitro / J. Kiss, J.Banoczy, Z.Gintner // Fogorv. Sz. 1994. - Vol. 87, № 5. - P. 141145.
373. Kollar E.J. Tooth induction in chick epithelium: expression of quiescent genes for enamel synthesis / E.J. Kollar, C. Fisher // Science 1980. - Vol. 207 (4434). - P. 993-995.
374. Kostlan J. Translucent Zones in the central part of carious lesion / J. Kostlan // Brit. dent. J. 1962. - Vol. 113, № 7. - P. 244.
375. Koulorides T.A. Effect of organic ions on solubility of enamel and dentin in acid buffers / T.A. Koulorides, M.G. Buonocore // J. Dent. Res. 1961. - Vol. 40, № 3. -P. 578-593.
376. Koyama H. Analysis of genes implicated in osteogenic signaling by osteogenic protein-1 (OP-1) using differential display method / H. Koyama // J. Stomatol. Soc. Jap. 1997. - Vol. 64, № 2. - P. 205-222.
377. Kiinzel N., Trinkwanner-fluoridiorun Karl-Marx-Stadt. V. Mitteilangs Die sanre-rosistenz pernanenter Zahne in der Posterapivia Heifangsphase / N. Kiinzel, L. Geiger // Dtsch. Stomat. 1969. - Vol. 19. -№ 9. - P.642-648.
378. Kuroda S. Compositional, structural, and phase changes in in vitro laser-irradiated human tooth enamel / S. Kuroda, B.O.Fowler // Calcif. Tissue Int. 1984. - Vol. 36, №4.-P. 361-369.
379. Kuzunari M. Determination of iron, cobalt and zinc in caries teeth by neutron activation analysis / M. Kuzunari, S. Gasuhiro, F. Shunsuki // Radioisotopes. 1999. -№3 (48).-P. 172-176.
380. Larmas M.A. Thermogravimetric studies on sound and carious human enamel and dentin as well as hydroxyapatite / M.A. Larmas, H.Hayrynen, L.H. Lajunen // Scand. J. Dent. Res. 1993.-Vol. 101, №4.-P. 185-191.
381. Larsen M.J. Notes on the dissolution of human dental enamel in dilute acid solutions at high solid/solution ratio / M.J.Larsen, E.I. Pearce, S.J. Jensen // Caries Res. — 1993.- Vol. 27, № 2. P. 87-95.
382. Larsen M.J. Some notes on the diffusion of acidic and alkaline agents into natural human caries lesions in vitro / M.J. Larsen, E.I. Pearce // Arch. Oral Biol. 1992. -Vol. 37,№5.-P. 411-416.
383. Larsen M.J. Stability and mutual conversion of enamel apatite and brushite at 20 degrees С as a function of pH of the aqueous phase / M.J. Larsen, S.J. Jensen // Arch. Oral Biol. 1989. - Vol. 34, № 12. - P. 963-968.
384. Lau E.C., Analysis of human enamel genes: Jnsights into genetic disorders of enamel / E.C. Lau, II.C. Slavkin, M.L. Snead // Cleft. Palate J. 1990. - Vol. 27, № 2.-P. 121-130.
385. Lauger R.G. Human genetics in dentistry a summary of three national conferences. / R.G. Lauger // J. Amer. Dent. Ass. 1980. - Vol. 100, № 6. - P. 889-890.
386. LeGeros R.Z. Chemical and crystallographic events in the caries process / R.Z. LeGeros // J. Dent. Res. 1990. - Vol. 69, (Spec No). - P. 567-574.
387. Lens H. Ultasrtuctura of the teeth in respect of mineralisation, demineralization, and remineralisation / H. Lens // Int. dent. J. 1967. - Vol. 17, № 4. - P. 693-708.
388. Leung Y. Characterization of the chemical interactions between 4-MET and enamel by Raman spectroscopy / Y. Leung, M.D. Morris // Dent. Mater. 1995. -Vol. 11, № 3. - P. 191-195.
389. Liang Huan-You, Wu Jian, Liu Guo-ping // Acad. J. Sun Yat-Sen Univ. Meol. Sci. 2001. - № 6 (22). - P. 468-472.
390. Lisgaften M.A. Nature of periodontel diseases: pathogenic mechanisms / M.A. Lisgaften// J. Periodontal. Res. 1987. - Vol. 22. - P. 172-178.
391. Little M. A study of the inorganic carbon dioxide in intact human enamel / M. Little, F. Brudevold // J. Dent. Res. 1958. - Vol. 37, № 6. - P. 991.
392. Liu Jun. Xibei guofang yixue zazhi / Liu Jun, Liu Lan-zhong, Zhang Yin-cheng // Med. J. Nat. Def. Forces Northwest China. 2002 -Vol. 23. № 2. - P. 121-123.
393. Localization of a gene for autosomal dominant amelogenesis imperfecta (ADAI) to chromosome 4q / K. Forsman et al. // Hum. Mol. Genet. 1994. - Vol. 3, № 9. -P. 1621-1625.
394. Localization of glycosylated matrix proteins in secretory porcine enamel and their possible functional roles in enamel mineralization / H. Akita et al. // Arch. Oral Biol. 1992. - Vol. 37, № 11. - P. 953-962.
395. Localization of hualyronan in normal beast tissue, radial scar, and tubular breast Carcinoma / M. De-la-Torre et al. // Hum. Pathol. 1993. - Vol. 24, № 12. - P. 1294-1297.
396. Localization of plasma membrane Ca2+ pump mRNA and protein in human ameloblasts by in situ hybridization and immunohistochemistry / J.L. Borke et al. // Connect Tissue Res. 1995. - Vol. 33, № 1-3.-P. 139-144.
397. Loesche WJ. The bacterial etiology of periodontal disease: the specific plaque hypothesis / W.J. Loesche // Clinical. Dentistry. 1987. - P. 213.
398. Lofthouse R.W. Studies on the nature of the organic matrix of enamel / R.W. Lofthouse // M. Sc. Thesis, Leeds Univ. Washington, 1961.
399. Losee F.L. Amino acid composition of dentin protein / F.L. Losee, B.A. Neidig, W.C. Hess // Proc. Soc. Exper. Biol. Red. 1951. - Vol. 76. - P. 783-785.
400. Losee F.L. Enamel caries research: 1962-1964 / F.L. Losee // J. Amer. Dent. Ass. 1965.-Vol. 70, №6.-P. 1428-1432.
401. Losee F.L. The chemical nature of the protein from human enamel / F.L. Losee, W.C. Hess // J. Dent. Res. 1949. - Vol. 28. - P. 512-514.
402. Lundberg M. The concentration of some elements in the enamel of an erupted human teeth / M. Lundberg, R. Soremarke, H. Thilander // Odontes. Rev. 1965. -Vol. I, № 16.-P. 8.
403. Lundwig T.G. Trace element natrition in relation to dental disease / T.G. Lundwig //N.-J. dent. J. 1969. - Vol. 65, № 299. - P. 4.
404. Lyttle H.A. The level of mercury in human dental plaque and interaction in vitro between biofilms of Streptococcus mutans and dental amalgam / H.A.Lyttle, G.H. Bowden // J. Dent. Res. 1993. - Vol. 72, № 9. - P. 1320-1324.
405. Magnesium and carbonate in enamel and synthetic apatites / R.Z. LeGeros et al. // Adv. Dent. Res. 1996. - Vol. 10, № 2. - P. 225-231.
406. Maintenance of amelogenin gene expression by transformed epithelial cells of mouse enamel organ / L.S. Chen et al. // Arch. Oral Biol. 1992. - Vol. 37, № 7. -P. 771-778.
407. Mapping of the gene for X-linked amelogenesis imperfecta by linkage analysis / M. Lagerstrom et al. // Am. J. Hum. Genet. 1990. - Vol. 46, № 1. - P. 120-125.
408. Marsh P.D. Do bacterial markers exist in subgingival olaque for predicting periodontal disease susceptibility / P.D. Marsh // Oral. Diseases. 1991. - Vol. 3. - P. 365-388.
409. Mathiew Mathiai Structures of biological minerals in dentin research / Mathiew Mathiai, Takagi Shozo // J. Res. Nat. Inst. Stand, and Technol. 2001. - Vol. 106, № 6.-P. 1035-1044.
410. McDougall M. Dental structural diseases mapping to human chromosome 4q21 / M. McDougall // Connect. Tissue Res. 2003. - Vol. 44, № 1. - P. 285-291.
411. McKee M.D. Biophysical analyses of sequential bands of enamel related to ruffle-ended and smooth-ended maturation ameloblasts / M.D. McKee, J.R. Martin, W.J. Landis // J. Dent. Res. 1989. - Vol. 68, № 2. - P. 101 -106.
412. Mechanical properties of human dental enamel on the nanometre scale / S. Habe-litz et al. // Arch. Oral Biol. 2001. - Vol. 46, № 2. - P. 173-183.
413. Mechanism of transcription by RNA polimerase II a molecular basis of regulated gene expression / S. Kitajima et al. // J. Med. Dent. Sci.- 1998. - Vol. 45, № 2. -P. 59-67.
414. Meckell A. Ultrastructure of Fully calcified human dental enamel / F. Meckell, W. Griebston, R. Neal // Tooth Enamel. Wright, Bristol, 1965. - P. 160.
415. Membranes, minerals of developed vertebrate enamel / G.H. Diekwisch Thomas et al. // Microsc. Res. and Techn. 2002. - Vol. 59, № 5. - P. 375-395.
416. MEPE/OF45, a new dentin/bone matrix protein and candidate gene for dentin diseases mapping to chromosome 4q21 / M. McDougall et al. // Connect. Tissue Res. -2002. Vol. 43, № 2-3. - P. 320-330.
417. Mezl Z. Histopatology of enamel caries / Z. Mezl // Canad. Dent. Ass. J. 1960. -Vol. 26, № 10.-P. 585.
418. Molecular cloning and characterization of prostase, an androgen-regulated serine protease with prostate-restricted expression / P.S. Nelson et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1999. - Vol. 96, № 6. - P. 3114-311.
419. Molecular cloning and mapping of 10 new probes on the human Y chromosome // Genomics. 1991. - Vol. 9, № 4. - P. 765-769.
420. Molecular cloning of human submandibular histatins / J.C. VanderSpek et al. // Arch. Oral Biol. 1990. -Vol. 35, №2. -P. 137-143.
421. Molecular silve behavior of normal and carious enamel / Darling A. et al. // Arch. oral. Biol. 1961.-Vol. 5,№%.-P. 251.
422. Moore A.J. Fluoride uptake by partially-decalcified enamel: a study of possible involvement of acid phosphate ions / A.J. Moore // J. Dent. Res. 1984. - Vol. 63, № 8.-P. 1056-1060.
423. Muhlemann H.R. Gingival bleeding a leading symptom in initial gingivitis / H.R. Muhlemann, S. Son // Helv. Odont. Acta. - 1971. - Vol. 15, № 1. - P. 107-113.
424. Myers H. A hypothesis concerning the caries preventive mechanism of Tin / H. A. Myers // J. Amer. dent. Ass. 1968. - Vol. 77, № 6. - P. 1308.
425. Nakahori Y. A human X-Y homologous region encodes 'amelogenin' / Y. Naka-hori, O.Takenaka, Y. Nakagome // Genomics. 1991. - Vol. 9, № 2. - P. 264-269.
426. Nalbandian J. Microscopic Electronique des Genes, des Structures prismatiques et interprismatiques de 1,email foetal humain / J. Nalbandian, B. Frank // Bill. Оф. Int. Rech. Sci. Stomat. 1962. - Bd. 4. - S. 532.
427. Nance-Horan syndrome: a contiguous gene syndrome involving deletion of the amelogenin gene? A case report and molecular analysis / E. Franco et al. // Oral Dis. -1995.-Vol. 1,№ l.-P. 8-11.
428. Nares S. Genetic factors in periodontology / S. Nares, P. Kolenbrander // Rialites cliniques. 2003. - Vol. 14, № 3. - P. 279-292.
429. Nikiforuk G. Fluoride-carbonate-citrate inrelations in enamel / G. Nikiforuk, R.H. Grainen // Tooth Enamel. Wright, Bristol, 1965. - P. 26.
430. Nixon G. Estimation of copper in human enamel by activation analisis / G. Nixon,
431. H. Smith //J. Dent. Res. 1962.-Vol. 41, №5.-P. 1013.
432. Noncollagens nature of the proteins of ahark enamel / Levine P.T. et al. // Science. 1966. - Vol. 154. - P. 1192-1194.
433. Novel Connexin 43 (GJA1) mutation causes oculo-dento-digital dysplasia with curly hair / K.W. Kjaer et al. // Am. J. Med. Genet. A. 2004. - Vol. 127, № 2. - P. 152-157.
434. Novel mutation of the initiation codon of PAX9 causes oligodonia / M.L. Klein et al. // J. Dent. Res. 2005. - Vol. 84, № 1. - P. 43-47.
435. Of mice and men: anatomy of the amelogenin gene / M.L. Snead et al. // Connect. Tissue Res. 1989. - Vol. 22, № 1 -4. - P. 101 -109.
436. Oliveira L.M. Gamma dose response of synthetic A-type carbonated apatite in comparison with the response of tooth enamel / L.M.Oliveira, A.M. Rossi, R.T. Lopes // Appl. Radiat. Isot. 2000. - Vol. 52, № 5. - P. 1093-1097.
437. Orams H. An examination of the prism care, prism health and interprismatic substance using the electron microscope / H. Orams // Aust. dent. J. 1966. - Vol. 11, № 2.-P. 93.
438. Paiosaari Heidi. Matrix metalloproteinases (MMPS) and their specific tissue inhibitors (TIMPS) in nature human odontoblasts and pulp tissue / Paiosaari Heidi // Acta univ. ouluen. D. -2003. -№ 739. P. 17-18.
439. Paunio I.K. Effect of sulfate ions о the selubillity of human enamel and dentin /
440. K. Paunio, K.K. Makinen // J. Dent. Res. 1971. - Vol. 50, № 4. - P. 862-866.
441. Pautard F. An X-ray diffraction pattern from human enamel matrix. Arch / F. Pau-tard // Oral Biol. 1961. - Vol. 3. - P. 217.
442. PCR detection of the human amelogenin gene and its application to the diagnosis of amelogenesis imperfecta / H. Sekiguchi et al. // Bull. Tokyo dent. Coll. 1998. -Vol. 39, №4.-P. 275-285.
443. Pearn F. Genetics and oral health / F. Pearn, J. Gage // Austr. dent. J. 1987. -Vol. 32, № 1.-P. 1-10.
444. Peck Sh. Concomitant occurrence of canine malposition and tooth agenesis: Evidence of oro-facial genetic fields / Sh. Peck, L. Peck, M. Kataja // Amer. J. Ortho-dont. 2002. - Vol. 122, № 6. - P. 657-660.
445. Perdok W. X-ray diffraction studies of the inscluble protein in nature human enamel / W. Perdok, G. Gustafson // Arch. Oral Biol. 1961. - Vol. 4. - P. 70.
446. Pils K.A. Amino acid composition of song coloified proteins / K.A. Pils // Science. 1961. - Vol. 134, № 3462. - P. 841-842.
447. Plassehaert A.J.M., Effect of sodium lactate under conditions of neutral pH on the release of calcium from the enamel surface in vitro / A.J.M. Plassehaert, T. Morch, K.G. Konig // Caries Res. 1972. - Vol. 6, № 4. - P. 334-345.
448. Possible roles of partial sequences at N- and C-termini of amelogenin in protein-enamel mineral interaction / T. Aoba et al. // J. Dent. Res. 1989. - Vol. 68, № 9. -P. 1331-1336.
449. Problems of genetic model testing in early onset periodontitis / J. A. Boughman et al. // J. Periodontal. 1998. - Vol. 59, № 5. - P. 332-337.
450. Production of a monoclonal antibody to enamelins which does not cross-react with amelogenins / J. Rosenbloom et al. // Calcif. Tissue Int. 1986. - Vol. 39, № 6.-P. 412-415.
451. Production of heparan sulphate proteoglycans by human bone marrow stromal cell / A.I. Morris et al. // J. Cell. Sci. 1991. - Vol. 99. - P. 149-156.
452. Profiling of differentially expressed genes in human gingival epithelial cell and fibroblasts by DNA microarray / Y. Abiko et al. // J. Oral Sci. 2004. - Vol. 46, №1. -P. 19-24.
453. Quantitative assessment of the efficacy of amorphous calcium phosphate/ methacrylate composites in remineralizing caries-like lesions artificially produced in bovine enamel / D. Skrtic et al. // J. Dent. Res. 1996. - Vol. 75, № 9. - P. 16791686.
454. Quigley M.B. Emission radiation in dental research / M.B. Quigley // J. Dent. Res. 1962.-Vol. 26.-P. 256.
455. Radriques M. Nature of mature human enamel protein / M. Radriques, W. J. Hess // Amer. dent. Ass. 1963. - Vol. 41. - P. 49.
456. Rider C.C. Sulphated glycoconjugates in the immune system / C.C. Rider // Bio-chem. Soc. Trans. 1992. - Vol. 20, № 2. - P. 291-295.
457. Ringold H.J. Modification of hormonal activity by stereochemical and electronic alterations of steroid molecule / H.J. Ringold // Vechanism of action of steroid hormones. Oxford, 1961. - P. 200-232.
458. Riggio M.P. Specific PCR detection of Peptostreptococcus magnus / M.P. Riggio, A. Lennon // Med. Microbiol. 2003. - Vol. 52, № 4. - P. 309-313.
459. Ripa L. The histology of the early carious lesion in primary teeth with spectral referance to a «prism-Less» / L. Ripa // J. dent. Res. 1966. - Vol. 45, № I. - P. 5.
460. Robey P.G. Vertebrate mineralized matrix proteins: structure and function / P.G. Robey // Connect Tissue Res. 1996. - Vol. 35, № 1-4. - P. 131-136.
461. Robinson С., Variation in composition of dental enamel within thin ground tooth actions / C. Robinson, I.A. Nentherell, A.S. Hallsworth // Caries Res. 1971. - Vol. 5, № i. p. 44-57.
462. Rodriges M.S. The nature enamel protein / M.S. Rodriges // Ph. B. Thesis, Yrorg Univ. Washington, 1963.
463. Russel R.R.B. Molecular genetics of glucan metabolism in oral streptococci / R.R.B. Russel // Arch, oral Biol. 1990. - Vol. 35. - P. 53-58.
464. Sakae T. Crystallographical analysis of tooth enamel using milligram samples / T. Sakae, A. Okuda // J. Ultrastruct. Res. 1985. - Vol. 91, № 1. - P. 77-81.
465. Sakae T. X-ray crystallography of incisor enamel from red kangaroo / T. Sakae, M. Sekikawa // J. Nihon Univ. Sch. Dent. 1990. - Vol. 32, № 2. - P. 99-103.
466. Sakae T. X-ray diffraction and thermal studies of crystals from the outer and inner layers of human dental enamel / T. Sakae // Arch. Oral Biol. 1988. - Vol. 33, № 10. -P. 707-713.
467. Sasaki S. The amelogenin gene / S. Sasaki, H. Shimokawa // J. Dev. Biol. 1995. -Vol. 39, № l.-P. 127-133.
468. Satchell Paul G. Conservation and Variation in Enamel Protein Distribution During Vertebrate Tooth Development / G. Satchell Paul // Journal of experimental zoology 2002. - Vol. 294 (2). - P. 91-106.
469. Savory A. The distribution of nitrogen in human enamel / A. Savory, F. Brudevold // J. Dent. Res. 1959. - Vol. 38, № 3. - P. 436.
470. Schatz A. The proteolysis-chelation theory of dental caries / A. Schatz, J. Martin // J. Amer. dent. Ass. 1962. - Vol. 65. - P. 368.
471. Schonfeld S.E. Immunogenicity of enamel protein / S E. Schonfeld // Journal of dental research. 1979. - Vol 58 (Spec Issue B). - P. 810-816.
472. Scott D. Organic-inorganic interrelationship in enamel and dentin a possible key to the mechanism of caries / D. Scott, M. Nylen // Int. dent. J. 1962. - Vol. 12, № 14.-P. 417.
473. Sedano H.O. Oral manifestations of inherited disorders / H.O. Sedano, J.J. Sauk, R.Y. Gerlin. Boston ; London ; Butterworth, 1977. - VIII. - 214 p.
474. Sekiguchi H. DNA diagnosis of X-linked amelogenesis imperfecta using PCR detection method of the human amelogenin gene / H. Sekiguchi, K. Minaguchi, M. Ya-kushiji // Dentistry in Japan. 2001. - Vol. 37. - P. 109-112.
475. Shuler C.F. Inherited risks for susceptibility to dental caries / C.F.Shuler // J. Dent. Educ.-2001.-Vol. 65, № 10.-P. 1038-1045.
476. Silness J. Periodontol deasease in pregnancy. II. Correlation between oral hygienic and periodontal condition / J. Silness, H. Loe // Acta. Odont. Scand. 1964. -Vol. 22.-P. 112-135.
477. Silverstone L. The effect of Saliva and calcifying solution upon the histological appearance enamel caries / L. Silverstone, D. Poole // Caries Res. 1968. - Vol. 2, № I.-P. 87.
478. Slavkin H.C. And the next 50 years? The future of recombinant DNA technology in oral medicine / H.C. Slavkin // J. Public Health Dent. 1996. - Vol. 56. - P. 278285.
479. Slavkin H.C. Are we ready for clinical gene therapy? / H.C. Slavkin // J. Amer. Dent. Ass. 1996. - Vol. 127, № 3. - P. 396-397.
480. Slavkin H.C. Charles Darwin and the foundations of clinical genetics in dentistry / H.C. Slavkin // J. Amer. Dent. Ass. 1997. - Vol. 128, № 2. - P. 241-245.
481. Slavkin H.C. Combinatorial process for extracellular matrix influences on gene expression: a hypothesis / H.C.Slavkin // J. Craniofac. Genet. Dev. Biol. 1982. -Vol. 2,№2.-P. 179-189.
482. Slavkin H.C. Gene regulation in the development of oral tissues. / H.C. Slavkin // J. Dent. Res. 1988. - Vol. 67, № 9. - P. 1142-1149.
483. Slavkin H.C. Understanding human genetios / H.C. Slavkin // J. Amer. Dent. Ass. 1996. - Vol. 127, № 2. - P.266-267.
484. Sofaer J.A. Dentistry and new genetics. / J.A. Sofaer // Brit. Dent. J. 1989. -Vol. 167,№6.-P. 209-212.
485. Sofaer J.A. Genetics and site attack in dental caries. / J.A. Sofaer // Brit. Dent. J. -1982.-Vol. 152, №8.-P. 267-273.
486. Sowa M.G. FT-IR photoacoustic depth profiling spectroscopy of enamel / M.G. Sowa, H.H. Mantsch // Calcif. Tissue Int. 1994. - Vol. 54, № 6. - P. 481-485.
487. Sowant A. Amino acid characterization of dental enamel of genetically caries-resistant and caries-annceptible rata / A. Sowant // J. Dent. Res. 1965. - Vol. 44, № 5.-P. 869-872.
488. Stack H.Y. The organic content of RoChelky enamel / H.Y. Stack // Brit. Dent. J. -1954.-Vol. 96, № 4. P. 3.
489. Stack M. Organic constituents of enamel / M. Stack // J. Amer. dent. Ass. 1954. -Vol. 48.-P. 297.
490. Stack M. The Carbohydrate contact of human dental enamel / M. Stack // J. Dent. Res. 1957. - Vol. 36. -P. 325.
491. Stack M. The organic contact of «Cholky enamel» / M. Stack // Brit. dent. J. -1954.-Vol. 96.-P. 73.
492. Stack M.Y. Organic constituents of dental / M.Y. Stack // Brit. Dent. J. 1954. -Vol. 96,№4.-P. 73.
493. Stack M.Y. The carbohydrate content of human dental enamel / M.Y. Stack // J. Dent. Res. 1957. - Vol. 36. - P. 325-329.
494. Stack M.Y. The chemical nature of the organic matrix of bone, dentine and enamel / M.Y. Stack // Ann. N.Y. Acid. Sci. 1955. - Vol. 60. - P. 585-595.
495. Stack M.Y. Quantitative variation in the total organic naltor of enamel. / M.Y. Stack, G.B.C. Williams // Brit. Dent. J. 1952. - Vol. 93. - P. 261-266.
496. Steel J.G. Major clinical finding from a dental survey of elderly people three different English communities / J. G. Steel, A.W. Walls // Br. Dent. J. 1996. - Vol. 180.-P. 17-23.
497. Structural and composition studies on the mineral of newly formed dental enamel: a chemical, x-ray diffraction, and 31P and proton nuclear magnetic resonance study / L.C. Bonar et al. // J. Bone Miner. Res. 1991. - Vol. 6, № 11. - P. 1167-1176.
498. Structural relationship between the primary crystal formations and the matrix macromolecules in different hard tissues. Discussion of a general principle / H.J. Hohling et al. // Connect Tissue Res. 1995. - Vol. 33, № 1-3. - P. 171-178.
499. Studies of genetic markers in human soliva (VII) trequenties of the major parotid salivary glycoprotein (ge) system in a Japanese population / K. Minaguchi et al. // Bull. Tokyo Dent. Coll. 1981.-Vol. 22, № l.-P. 1-6.
500. Sykaras N. Bone morphogenetic proteins (BMPs): how do they function and what can they offer the clinician? / N. Sykaras, L.A. Opperman // J. Oral Sci. 2003. -Vol. 45,№2.-P. 57-73.
501. Sylvester C.J. Method for study of saliva and bacteria in dental enamel decalcification. / C.J. Sylvester, G.E. Green // J. Dent. Res. 1967. - Vol. 46, № 3. - P. 584594.
502. Synergistic effects of magnesium and carbonate on properties of biological and synthetic apatites / R.Z. LeGeros et al. // Connect Tissue Res. 1995. - Vol. 33, № 1-3.-P. 203-209.
503. Tanase S. The immunohistochemical localization of stat-2, -3, -4 and -5 during early enamel and dentine formation in rat molars / S.Tanase, J.W. Bawden // Arch.Oral Biol. 1996. - Vol. 41, № 12. - P. 1149-1160.
504. Test genetico e microbiologico nella malattia parodontale / L. Checchi et al. // Miherva stomatol. 2004. - Vol. 53, № 6. - P. 345-353.
505. Thanik D. Enamel dissolution in saliva and the calcium and phosphorus contant of some foodstuff / D. Thanik, В Bibby // J. Dent. Res. 1966. - Vol. 45, № I. - P. 204.
506. The amino and acid composition of the organic matrix of decalcified fetul bovine dental enamel / M. Glimcher et al. // J. Biol. Chem. 1961. - Vol. 236, № 12. - P. 210-3213.
507. The chemistry of caries inhibition problems and challenges in topical treatments / F. Brudevold et al. // J. Dent. Res. 1967. - Vol. 46, № I. - P. 37-45.
508. The cost-effectiveness of interleukin-1 genetic testing for periodontal disease / M.K. Higashi et al. // J. Periodontol. 2002. - Vol. 73, № 12. - P. 1474-1484.
509. The crystallographic properties of the mineral phases of enamel and dentin in normal deciduous and permanent teeth / W. Zhao et al. // Zhounghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi. 2002. - Vol. 37, № 3. - P. 219-221.
510. The effect of periodontal therapy on the number of cariogenic bacterial in different intra-oral niches / M. Quirynen et al. //J. Clin. Periodontol. 1999. - Vol. 26, № 5. - P. 322-327.
511. The Fey receptor genotype as a rick factor for generalized early onset periodontitis in Japanese patients / T. Kobayashi et al. // J. Periodontol. - 2000. - Vol. 71, № 9.-P. 1425-1432.
512. The Fey receptor genotype as a severity factor for chronic periodontitis in Japanese patients / T. Kobayashi et al. // J. Periodontol. 2001. - Vol. 72, № 10. - P. 1324-1331.
513. The genetic contribution to dental maturation / B. Pelsmaekers et al. // J. Dent. Res. 1997.-Vol. 76, №7.-P. 1337-1340.
514. The human enamel protein gene amelogenin is expressed from both the X and the Y chromosomes / E.C. Salido et al. // Am.J. Hum. Genet. - 1992. - Vol. 50, № 2. -P. 303-316.
515. The impact of gene therapy on dentistry: A revisiting after six years/ B.J. Baum et al. // J. Amer. Dent. Ass. 2002. - Vol. 133, № 1. - P.35-44.
516. The novel gene locus for agenesis of permanent teeth (He-Zhao deficiency) maps to chromosome lOql 1.2 / W. Liu et al. // J. Dent. Res. 2001. - Vol. 80, № 8. - P. 1716-1720.
517. The rat amelogenin gene-some aspects of evolution and expression. Division of Oral Biology, Leeds Dental Institute, University of Leeds, W. Yorks, England / W. A. Bonass et al. // Adv. Dent. Res. 1996. - Vol. 10 (2). - P. 182-6.
518. The shape of enamel crystals as seen with hitgh resolution scanning electron microscope / S.Pergolizzi et al. // Ital. J. Anat. Embryol. 1995. - Vol. 100, № 4. - P. 203-209.
519. The structure of (100) defects in carbonated apatite crystallites: a hitgh resolution electron microscope study / D.G. Nelson et al. // Ultramicroscopy. 1986. - Vol. 19, №3.-P. 253-265.
520. The threshold effects of Nd and Ho: YAG laser-induced surface modification on demineralization of dentin surfaces / J.H. Kinney et al. // J. Dent. Res. 1996. -Vol. 75, №6.-P. 1388-1395.
521. The Uptake of F by Hydroxyapatite at varying pH. Theoretical considerations and experiments / A.C. Ramsey et al. // Caries Res. 1973. - Vol. 7, № 3. - P. 231-244.
522. Theoretical detection of a dark contrast line in twinned apatite bicrystals and its possible correlation with the chemical properties of human dentin and enamel crystals / E.F. Bres et al. // Biophys. J. 1986. - Vol. 50, № 6. - P. 1185-1193.
523. Thermal decomposition of Lingula shell apatite / M. Iijima et al. // Calcif. Tissue Int. 1991. - Vol. 49, № 2. - P. 128-133.
524. Thesleff I. Molecular changes during determination and differentiation of the dental mesenchymal cell lineage / I. Thesleff, A. Vaahtokari, S. Vainio // J. Biol. Buc-cale.- 1990. -Vol. 18, №3,-P. 179-188.
525. Thesleff I. The role of growth factors in determination and differentiation of the odontoblastic cell lineage /1. Thesleff, A.Vaahtokari // Proc. Finn. Dent. Soc. 1992. -Vol. 88.-P. 357-368.
526. Told R. DNA hybridization arrays for gene expression analysis of human oral cancer / R. Told, D.T.W Wong // J. Dent. Res. 2002. - Vol. 81, № 2. - P. 89-97.
527. Tooth development is independent of a Hox patterning / James Chela T. et al. // Dev. Dyn. -2002. Vol. 225, № 3. - P. 332-335.
528. Torell P. Iron and dental hard tissue / P. Torell // Odontes Tark. 1955. - Vol. 63, № 2. — P. 131.
529. Transmission electron microscopy of lattice planes in human alveolar bone apatite crystals / F. Cuisinier et al. // Calcif. Tissue Int. 1987. - Vol. 40, № 6. - P. 332338.
530. Trantz O.R. Crystalline organization of enamel mineral in structural and chemical organization of teeth / O.R. Trantz New York ; London : Academic Press, 1967. -Vol. 2.-P. 165-202.
531. Tsuda H. Raman spectra of human dentin mineral / H.Tsuda, J. Ruben, J. Arends //Eur. J. Oral Sci.- 1996.-Vol. 104, №2.-P. 123-131.
532. Tuftelin-aspects of protein and gene structure / D. Deutsch et al. // Eur.J. Oral Sci. -1998.-Vol. 106, № 1. P. 315-323.
533. Tyler J.E. Comparative dissolution studies on human enamel and Fluorapatite / J.E. Tyler // Caries Res. 1970. - Vol. 4, № 1. - P. 23-30.
534. Uptake and metabolism of albumin by rodent incisor enamel in vivo and postmortem: implications for control of mineralization by albumin / C. Robinson et al. // Calcif. Tissue Int. 1994. - Vol. 55, № 6. - P. 467-472.
535. Validation of the AMPF1STR SGM plus system for use in forensic casework / E.A. Cotton et al. // Forensic Sci. Int. 2000. - Vol. 112, № 2-3. - P. 151-161.
536. Vastardis H. The genetics of human tooth agenesis: New discoveries for understanding dental anomalios / H. Vastardis // Amer. J. Ortodont. 2000. - Vol. 117, № 6.-P. 650-656.
537. Vehkalahti M. Association between root caries occurrence and periodontal state / M. Vehkalahti, I. Paunio // Caries Res. 1994. - Vol. 28, № 4. - P. 301-306.
538. Vugman N.V. EPR dating C02- sites in tooth enamel apatites by ENDOR and triple resonance / N.V. Vugman, A.M. Rossi, S.E. Rigby // Appl. Radiat. Isot. 1995. -Vol. 46, №5. p. 311-315.
539. Wallace B. The parhways of the early carious process. II. Radiologic study / B. Wallace // J. Dent. Res. 1961. - Vol. 40. -P. 321.
540. Weatherell I. A., Changes in the fluoride concentration of the labial enamel surface with age / I.A. Weatherell, C. Robinson, A. Hallsnorth // Caries Res. Vol. 6, № 4. -P. 312-324.
541. Weatherell J., Histological appearance and chemical composition of enamel protein from human molars / J. Weatherell, S. Weidmann, D. Eyre // Caries Res. 1968. -Vol. 2,№4.-P. 281.
542. Weidmannn S.M. Amino acid composition of enamel protein in the fulldeveloped human tooth / S.M. Weidmannn, D.R. Eyre // J. Caries. Res. 1967. - Vol. 1, № 4. -P. 349-355.
543. Winiker M. Untersuchungen zur Karies-verminernden Wirkung des Spurenele-ments Vanadium und seiner Homologen / M. Winiker // Dtsch. Stomat. 1964. -Vol. 14, № 2. - C. 81.
544. Wise G.E. Regulation of osteoprotegerin gene expressin in dental follicle cells / G.E. Wise, Y. Ren, S. Yao // J. Dent. Res. 2003. - Vol. 82, № 4. - P. 298-302.
545. Wislocki G. Metachromasis in mammalian tissues and its relationship to mucopo-lisaccharides / G. Wislocki, H. Bunting, E. Demepsey // Amer. Anat. 1947. - Vol. 81.-P. I.
546. Wright J.T. Enamel protein in smooth hypoplastic amelogenesis imperfecta / J.T. Wright, C. Robinson, J. Kirkham // Pediatric dentistry 1992. - Vol. 14 (5). - P. 331337.fe/
547. Wright J.T. Enamel proteins wltmn two preferentially used animal models / J.T. Wright, S Dajean, J Menanteau // Bulletin du Groupement International pour la Recherche Scientifique en Stomatologie et Odontologie 1989. - Vol. 32 (2). - P. 6972.
548. Wright J.T. Relationship of phenotype and genotype in X-linked amelogenesis imperfecta / J.T. Wright // Connect. Tissue Res. 2003. - Vol. 44, № 1. - P. 72-78.
549. Yamamoto H. Metadolic studies on polychlorinated biphenils: III. Complete structure and acute toxicity of the metabolites of 2,4,3',4' tetrachlorobi-phenil / H. Yamamoto, H. Yoshimra // Chem. Prarm. Bull. - 1993. - Vol. 21, № 10. - P. 22372242.
550. Yao Y. The human KROX-26/ZNF 22 gene is expressed at sites of tooth formation and maps to the locus for permanent tooth agenesis (He-Zhao deficiency) / Y. Yao, H. Kobayashi, B. Ganss // J. Dent. Res. 2003. - Vol. 82, № 12. - P. 10021007.
551. Yeager A.L. Where will the genome lead us?: Dentistry in 21st centure / A.L. Yeager // J. Amer. Dent. Ass. 2001. - Vol. 132, № 6. - P. 801-807.
552. Zaykin D.V., Pudovkin A.I. 2 programs to estimate significance of CH1-2 values using pseudoprobability tests / D.V. Zaykin // J. Heredity. 1993. -Vol. 84. - P. 152156.
553. Zhonghua yixue yichuanxue zazhi / Zhang Liangiun et al. // Chin. J. Med. Genet. 2002. - Vol. (19), №5. - P. 405-408.
554. Expression of MMP-8 and MMP-13 genes in the periodontal ligament during tooth movement in rats./ J. Takahashi et al. // J. Dent. Res. 2003. - Vol. 82, № 8. -P. 646-651.
555. McConnell D. Recent advances in the investigation of the crystal chemistry of dental enamel / D. McConnell // Arch. oral. Biol. 1961. - Vol. 3. - P. 28.