Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Генетические факторы при гипертонической болезни: связь с особенностями течения, развитием осложнений, эффективностью терапии

На правах рукописи

003445560

Минушкнна Лариса Олеговна

Генетические факторы при гипертонической болезни, связь с особенностями течения, развитием осложнений, эффективностью терапии

14 00 06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

РГБ ОД

2 8 Л В Г 2008

Москва, 2008 г

003445560

Работа выполнена на кафедре кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ

Научные консультанты•

доктор медицинских наук, профессор Сидоренко Борис Алексеевич доктор биологических наук, профессор Носиков Валерий Вячеславович Официальные оппоненты:

Доктор биологических наук, профессор Фаворова Ольга Олеговна

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «Российский научно-исследовательский центр профилактической медицины» Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи

Защита диссертации состоится 15 сентября 2008 года в 14 часов на заседании диссертационного совета (Д 121 001 01) при ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации по адресу 103875, Москва, ул Воздвиженка,б

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ по адресу 121359, Москва, ул Маршала Тимошенко,21

Автореферат разослан « » июня 2008 года

Член-корр РАМН, профессор Академик РАМН, профессор

Гогин Евгений Евгеньевич Моисеев Валентин Сергеевич

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Список сокращений

АОЯВ! ген бета1-адренорецептора

АСЕ ген ангнотензин-превращающего фермента

лет ген ангиотензиногена

Атах скорость позднего наполнения левого желудочка

АРОВ ген аполипопротеина В

АРОЕ ген аполипопротеина Е

АТ2Ш ген рецептора ангиотензиа 2 типа 1

САТ ген каталазы

СУР11В2 ген альдостеронсинтетазы

СУР206 ген цитохрома 2П6

ЕОЮ ген эндотелина 1

Етах скорость раннего наполнения левого желудочка

СЛШ ген субъединицы 133 белка О

ЬРЬ ген липопротеинлипазы

МТНП{ ген метилентетрагидрофалатредуктазы

N053 ген КО-смнтетазы 3 типа

СЖ относительный риск

П/ПАМ 1 КУ1 V 1 ГСп ПарОлСОНЗш 1

рот ген пароксоназы 2

РРАЯА ген рецептора активатора пролиферации пероксисом типа альфа

РРА1Ю2 ген рецептора активатора пролиферации пероксисом типа гамма 2

БОВ2 ген супероксидцисмутазы митохондрий

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

ГБ гипертоническая болезнь

ГЛЖ гипертрофия миокарда левого желудочка

ДАД диастолическое артериальное давление

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

иммлж индекс массы миокарда левого желудочка

лж левый желудочек

ммлж масса миокарда левого желудочка

мс метаболический синдром

НД различия недостоверны

нмк нарушение мозгового кровообращения

САД систолическое артериальное давление

ТИМ толщина комплекса интима-медиа

чсс частота сердечных сокращении

ВВЕДЕНИЕ

Артериальная гипертония (АГ) является независимым фактором риска развития различных сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, таких как нарушение мозгового кровообращения (НМК) и инфаркт миокарда (ИМ), и тем самым является одной из причин частой инвалидизации и смертности больных [Оганов Р Г , 1997] Повышенное артериальное давление (АД) имеет место в 35% случаев всех атеросклеротических сердечнососудистых заболеваний, в том числе в 49% всех случаев сердечной недостаточности [Арабидзе Г Г 1999] Особенностью течения гипертонической болезни (ГБ), часто является бессимптомность или малосимптомность В связи с этим, несмотря на простоту распознавания этого заболевания, оно часто не диагностируется длительное время, иногда вплоть до развития осложнений Своевременное проведение антигипертензивной терапии позволяет уменьшить число осложнений ГБ, смертность от ИМ, НМК, развитие застойной сердечной недостаточности

К настоящему времени накоплено множество сведений, указывающих, что в развитии эссенциальной гипертонии наследственные факторы могут играть значительную роль По данным Н П Бочкова 24-36% вариаций артериального давления определяется наследственными факторами, 11-20% -общесредовыми, а остальная часть - случайными средовыми факторами Описана высокая конкордантность уровня АД среди монозиготных близнецов (60%) и дизиготных близнецов (36%) [Лильин ЕТ, 1994] Имеются, кроме того, данные о накоплении случаев заболевания артериальной гипертонии в семьях и конкордантности уровней АД у кровных родственников [Ward R, 1990]

Попытки связать развитие ГБ с мутацией уникального гена или группы генов не увенчались успехом Для наследования ГБ характерны ряд особенностей, подтверждающих его полигенный характер Для изучения таких заболеваний часто используется подход с выделением так называемых генов-кандидатов "Геном-кандидатом" называют ген, продукт экспрессии

которого (фермент, гормон, рецептор, структурный или транспортный белок) может прямо или косвенно участвовать в развитии изучаемой болезни [Dzau, 1999] Данные исследований, проводимых по принципу «случай-контроль» очень вариативны Ассоциация тех или иных полиморфных маркеров с повышением АД, показанная в небольших и относительно изолированных популяциях (Финляндия, Сардиния) не всегда совпадает с теми данными, которые были получены в больших гетерогенных группах Фиксируются существенные этнические и расовые различия в частотах встречаемости аллелей и генотипов Генотип, преобладающий в одной популяции может оказаться минорным в другой Это делает исследования для каждой этнической и популяционной группы уникальными и значимыми

Одним из интересных направлений генетических исследований при ГБ является фармакогенетика Реакция пациента на гипотензивную терапию индивидуальна и определяется целым комплексом демографических (возраст, пол), биохимических и физиологических механизмов В ряде крупнейших фармакологических исследований удалось выявить существенные этнические различия в эффективности терапии [Ferdinand КС 2003, Dahlof В, 2002] Определение генетических маркеров может помочь оптимизации индивидуального выбора лекарства в конкретной дозе у каждого больного [Evans WE, 2003]

Проведение комплексных генетических исследований ГБ, учитывающих генетические и средовые факторы, факт возможных этнических различий, в Российской популяции представляется актуальным

Цель работы: изучить генетические факторы, связанные с особенностями течения, риском развития осложнений и эффективностью медикаментозной терапии у больных гипертонической болезнью Задачи исследования:

1 Проанализировать особенности ГБ у больных с отягощенным семейным анамнезом

2 Выявить гены кандидаты, связанные с тяжестью артериальной гипертонии,

3 Изучить ассоциацию полиморфизма генов-кандидатов со стадиями ГБ,

4 Исследовать генетические особенности группы больных с очень высоким дополнительным риском (метаболическим синдромом),

5 Оценить влияние генов-кандидатов на развитие поражения органов мишеней при ГБ,

6 Сопоставить генетические факторы, влияющие на течение гипертонической болезни в различных этнических группах (на примере московской и якутской популяции),

7 Изучить генетические аспекты индивидуальной чувствительности к гипотензивной терапии бета-адреноблокатором бетаксололом

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые в русской московской популяции было проведено комплексное изучение генетических маркеров, ассоциированных с уровнем АД, развитием поражения органов-мишеней при ГБ, стадиями ГБ, особенностями семейного анамнеза Сопоставлено влияние клинических и генетических факторов на течение ГБ Впервые установлено, что у больных с отягощенным семейным анамнезом ГБ уровень АД ассоциирован с полиморфизмом генов AT2RI, NOS3, EDN1, GNB3, PONI а у больных без наследственной отягощенности -с полиморфизмом гена PPARG2 Выявлены генетические маркеры связанные с ранним началом ГБ - гены AT2R1 и GNB3 Наиболее интересные и новые данные были получены при изучении роли полиморфизма промотерной области гена AT2R1 у больных ГБ Оказалось, что генотип АА полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1 ассоциирован с тяжестью АГ, ранним началом ГБ развитием диастолической дисфункции миокарда, гипертонической нефропатии Впервые показано, что развитие ГЛЖ у больных с АГ ассоциировано с наличием в генотипе пациентов аллеля 4а полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3

Впервые проведено сопоставление клинических особенностей и генетических маркеров у больных ГБ в русской московской и якутской популяциях Впервые было показано, что имеются существенные различия в частотах аллелей и генотипов генов NOS3 и EDN1 у больных с ГБ в разных популяциях Частота генотипа Lys/Lys полиморфного маркера Lysl98Asn гена END1 и аллеля 4а полиморфного маркера гена NOS3 была выше в группе больных ГБ якутской национальности

Впервые изучены фармакогенетические особенности бетаксолола в лечении артериальной гипертонии Впервые установлено, что носители аллеля Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 более чувствительны к терапии бетаксололом Применение препарата у этой группы больных вызывает более выраженное уменьшение ЧСС и снижение АД, чем у гомозиготных носителей генотипа Ser/Ser, что может быть связано с особенностями метаболизма препарата ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Исследование полиморфных маркеров разных групп генов, кодирующих элементы ренин-ангиотензиновой системы, антиоксидантной системы, системы эндотелия, регуляторных белков и рецепторов, позволил выявить группы больных, у которых риск развития АГ, сердечно-сосудистых осложнений и поражения органов-мишеней является максимальным Разработан методологический подход к комплексной оценке генетической предрасположенности к развитию осложнений ГБ Обоснован необходимый минимум генетических маркеров, типирование которых необходимо для выявления больных высокого риска Этот набор включает гены-кандидаты, показавшие ассоциацию с развитием ГБ и ее осложнений AT2R1, PPARG2, NOS3, SOD2, MTHFR, PONI АРОВ, АРОЕ, CYP11B2, EDN1 и GNB3

Определение генотипа полиморфного маркера Pro34Scr гена CYP2D6 позволяет выделить группу лиц, в большей мере чувствительных к гипотензивной терапии бетаксололом У носителей аллеля Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена Cyp2D6 препарат вызывает более значимое

уменьшение ЧСС и снижение АД, что дает основание для индивидуализации подбора дозы бетаксолола при лечении ГБ

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Больные ГБ, имеющие отягощенный семейный анамнез, имеют более высокий уровень АД и более ранний дебют заболевания

2 Раннее начало ГБ ассоциировано с полиморфизмом генов AT2R1 и GNB3 У больных с отягощенным семейным анамнезом более высокий уровень АД связан с полиморфизмом генов EDN1, NOS3, PONI, GNB3 и AT2R1 У больных ГБ с неотягощенным семейным анамнезом высокий уровень АД ассоциирован только с полиморфизмом гена PPARG2

3 У больных с разными стадиями ГБ III отмечаются достоверные различия в частотах генотипов генов АроЕ, MTHFR и SOD2

4 Наличие у больных ГБ метаболического синдрома ассоциировано с носительством аллеля Ala полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2

5 Развитие поражения органов-мишеней при ГБ ассоциировано с полиморфизмом генов AT2R1, CYP11B2, NOS3, АРОВ и MTHFR

6 У больных ГБ якутской популяции чаще встречаются сердечнососудистые осложнения и поражения органов-мишеней при ГБ Частоты генотипов генов NOS3 и EDN1 достоверно различаются у больных ГБ в якутской и московской популяциях

7 Индивидуальная чувствительность к терапии бетаксололом у больных гипертонической болезнью вариабельна как по данным амбулаторного измерения АД, так и по данным инструментальных методов контроля У носителей аллеля Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 терапия бетаксололом более эффективна, по сравнению с носителями генотипа Ser/Ser

Внедрение. Основные положения и результаты исследования используются в практике обследования и ведения больных в Городской клинической больнице № 51 г Москвы и в преподавательской работе на кафедре кардиологии и общей терапии ФГУ УНМЦ УД Президента РФ

Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ УНМЦ УД Президента РФ с участием сотрудников лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии ФГУП «ГосНИИ генетика» и врачей городской клинической больницы № 51 г Москвы 10 апреля 2008 г

Публикации. По теме диссертации опубликовано 46 работ Материалы диссертации доложены и представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов, 2001-2006, Российском национальном конгрессе Человек и лекарство , Москва, 2005-2006, на всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы артериальной гипертонии), Москва 1999, Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» Москва, 2001, Конгрессе кардиологов стран СНГ, Санкт-Петербург 2004 г, Международной конференции «Гипертония от Короткова до наших дней», Санкт-Петербург, 2005 г, Конгрессе Европейского общества по изучению артериальной гипертонии, 2004-2007, По материалам диссертации сделано 33 доклада

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 294 страницах, состоит из введения, 6 глав (обзор литературы, характеристика обследованных больных и методы исследования, результаты), выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 63 отечественных и 330 зарубежных источников Диссертация содержит 100 таблиц и 15 рисунков

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика обследованных больных

В рамках данной работы всего было обследовано 617 больных (333 мужчины и 284 женщины), наблюдавшихся на кафедре кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ" Среди обследованных больных 213 больных страдали только АГ, остальные пациенты - сочетанием АГ и ИБС У 137 больных АГ соответствовала 1 степени тяжести, у 195 - 2 степени и у 285 - 3 степени

тяжести 153 больных имели в анамнезе ИМ, 46 больных НМК, 287 больных -отягощенный семейный анамнез по АГ Средний возраст составил 57,2±0,49 лет В обследованной группе было 108 больных с метаболическим синдромом, имеющих очень высокую степень дополнительного риска, у 88 -был сахарный диабет 2 типа, 20 имели нарушение толерантности к углеводам 76 больных были якутами из якутской популяции, остальные принадлежали к русской популяции г Москвы У 81 больного проведена оценка взаимосвязи гипотензивной эффективности бета-адреноблокатора бетаксолола с полиморфизмом гена CYP2D6 и ADRB1

Для оценки влияния полиморфизма генов-кандидатов на ГЛЖ было обследовано 243 больных артериальной гипертонией У 168 больных из данной группы было проведено исследование диастолической функции левого желудочка У 138 больных была проанализирована взаимосвязь полиморфизма генов с эндотелиальной дисфункцией, у 93 - с гипертонической нефропатией, у 92 - с эндотелиальной дисфункцией

Оценка семейного анамнеза проводилась на основе опроса больного с помощью стандартного опросника ВОЗ "Семейный анамнез" Регистрировали наличие у родственников 1 степени родства (родители, родные братья и сестры, дети) наличие смерти от инфаркта миокарда или инсульта, перенесенные НМК или инфаркты миокарда, наличие артериальной гипертонии Семейный анамнез считали отягощенным при наличии у больного 2-х или более пораженных родственников

Эхокардиографическое исследование проводилось на ультразвуковом аппарате ACUSON- 128ХР (Acusón, США) Определение конечного диастолического размера, ТМЖП и ТЗСЛЖ проводились в М-режиме на уровне хорд митрального клапана из парастернального доступа по длинной оси сердца Верхней границей нормальных значений толщины стенок ЛЖ считали 1,1 см ММЛЖ рассчитывались по формуле R Devercux и N Reichek, 1977 ИММЛЖ рассчитывали как отношение массы миокарда левого желудочку к площади поверхности тела, к росту и к росту, возведенному в

2,7-ю степень Глобальную диастолическую функцию левого желудочка оценивали по трансмитральному кровотоку с применением импульсноволновой допплерэхокардиографии

Цветовое дуплексное сканирование экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерии проводили на ультразвуковом аппарате ACUSON-128XP/1C) (США) линейным датчиком с частотным диапазоном 5,57,5 МГц Толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) измеряли по методике, предложенной Р Pignolli (1986) Сонную артерию лоцировали в перпендикулярной сосудистой стенке плоскости Измерения проводили в противоположной от датчика стенке артерии, в участке стенки сосуда, в котором отсутствовала атеросклеротическая бляшка При анализе учитывали максимальные значения ТИМ в каждом сегменте Нормальным показателем ТИМ считали значение менее 1,1 мм

Оценка сосудодвигателыюи функции эндотелия проводилась с помощью ультразвукового аппарата ACUSON-128ХР (Acusón, США) линейным датчиком 5,5-7,5 МГц по методике описанной Celermajer D S и соавт (1992) Проводилось измерение диаметра левой плечевой артерии и оценивалась степень вазодилятации в ответ на усиление кровотока и на нитроглицерин Нормальной реакцией плечевой артерии условно принято считать ее расширение на фоне реактивной гиперемии на 10% и более от исходного диаметра Меньшая степень вазодилятации или вазоконстрикция считается патологической реакцией

Определение микроальбуминов в моче проводили иммунологическим, полуколичественным методом при помощи тест-полосок Микраль-тест II (Rosh Diagnostics GmbH) Для анализа использовали мочу, взятую у пациента, находящегося в состояния покоя (утренняя порция мочи) Концентрацию альбумина в моче менее 20 мг/л считали физиологической нормой

Мопнторирование АД проводилось с помощью монитора ВРопе (Cardiette, Италия) В дневное время интервал между измерениями АД составлял 15 минут, в ночное время - 30 минут Вычислялись средние

значения АД за сутки, день и ночь Вариабельность АД оценивалась по значению стандартного отклонения Индекс времени рассчитывался как процент измерений, превышающих нормальный уровень АД (135/85 мм рт ст днем и 120/70 мм рт ст ночью)

Холтеровское мопиторирование ЭКГ проводилось с помощью монитора Cardioclip24 (Венгрия) При мониторировании рассчитывались средние величины ЧСС за сутки, утренний период, день, ночь из усреднения 30-секундных интервалов Оценивались минимальные и максимальные значения ЧСС за сутки

Нагрузочный тест выполнялся на тредмиле по стандартному протоколу Брюса на тредмиле Cardiac Control Тест проводился с одновременным мониторированием ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях, регистрацией ЧСС и АД по методу Короткова до, во время и после нагрузки Нагрузочный тест прекращали, если возникали изменения сегмента ST и зубца Т, достигали заданной субмаксимальной ЧСС, повышении САД выше 240 мм рт ст или при появлении жалоб Учитывали изменение уровня артериального давления, частоты сокращений сердца (ЧСС) и изменения показателей ЭКГ в течение всего теста, а также в течение отдыха до полного восстановления исходных показателей ЧСС и АД

Для определения аллелей и генотипов генов-кандидатов проводили выделение геномной ДНК из венозной крови обследуемых методом фенол-хлороформной экстракции Амплификацию полиморфных участков генов проводили на амплификаторе РНС-2 ("Techne", Великобритания) Определяли полиморфизм генов, кодирующих компоненты ренин-ангиотензиновой системы, участвующие в эндотелиапьной регуляции сосудистого тонуса, регуляции процессов метаболизма, системы обмена и транспорта липидов и в антиоксидантной защите Использованные полиморфные маркеры и праймеры представлены в табл 1 Агарозные гели окрашивали бромистым этидием, полиакриламидные - нитратом серебра

Таблица 1 Изученные гены-кандидаты

Гепы-ьандидаты Полиморфные маркеры Праймеры

Ангиотензшюгсн (AGT) Metl74Thr Met235Thr AGT1 (5 '-gatgcgacaaggtcctg-3 ') и AGT2 (5 -caggglgctgtccactggctcgc-3 ')

Апгиотензин-превращающии фермеш (АСЕ) l/D G7S31A ACE1 S '- ctggagaccactcccatcetttct -3 ' ACE2 5 gatgtggccatcacattcgtcagat -3 ' ACE-PI 5'- ctcggcttgggacttcta -3'и ACE-P2 S'- agagctggtccategtga -3'

Рецептор ангиотеизина II типа 1 (AT2R1) 41166С i(-153)G A T1R-L 5 - cctgcaccatgttttgaggttgaglgac -3 ' и ATIR-R5 -aaaataacaggacaaaagcaggctagggag -3 ' ATI-5- lagcatgtccaataggaacaaatgagtgtc-3 и AT2 5 - caagaagcagcaacgeccctcact -3'

Эндотелиальная NO-синтетаза (NOS3) 4a/4b Glu298Asp NOS3-VNTR1 5'- aggccctatggtagtgccttt -3'u NOS3- VNTR2 5'- tctcttagtgclgtggtcat -3' NOS298L 5'- aaggcaggagacagtggatgga -3'u NOS298R 5'- cecagtcaatccctttggtgctta -3'

Альдостсрон синтетаза CYP11B2 T-344C CI IF1 5'-caggaggagaccctatgtgac-3 ' C11R1 5'-cct cca ccc tgt tea gee с-3'

Ген эндотелина 1 (END1) Ly¿> 198Asn EDN1 IF 5'-atg ate cca age Iga aaggel a -3' EDNI 1R 5'- eagggc let ecg tgg agg eta t -3'

Ген -субъедшшцы 3 изоформы nnnmiiii Гт CS25T GNB3nssoo 5 - gtctgatccctgaeecactt -3 G"B3r„„„ 5 - сC'acccacacgcteagac -3

Ген 1-адренорецептора(Л£>/?5./) Gly389Arg ADRBln-m 5 - aec cca tea let aet gee gc -3 ADRBlg+im 5 - аса teg teg teg teg teg tc -3

Геи цитохрома 2D6 (CYP2D6) Pro34Ser CYP2D6n}< 5 - tgc age agg tig ccc age ce -3 СУР20бщ.ц S - ggg cte ctc tgg аса cac ctg g -3

5,10-метилентетрагидрофолат редуктаза (.MTHFR) C677T A1298C MTHFR -1 S • - tgaaggagaagglgletgcggga -3'u MTHFR-2 5'- aggacggtgcggtgagagtg -3 MTHFR-1 5 'agatgtggggggaggagctgaccagtgcag - 3 ' MTHFR- 2 5 ' caggccaggggcaggggalgaaccag - 3 '

Ген рецептора активатора пролиферации пероксисом типа (PPARA) C24313G PPARA-01 5 - aag tag gga cag аса gga cca gta -3' PPARA-02 5'- аса ate act cct taa ata tgg tgg -3'

Ген рецептора активатора пролиферации пероксисом типа 2 (PPARG2) Pro 12Ala PPARG2-01 5'-ctg gga gal let cet alt ggc -3' PPARG2-02 5'-ctggaagac aac tac aag ag -3'

Ген аполипопротеина В (АРОВ) l/D ApoB-L 5 '-cagctggcgatggaeccgtcga -3 ' ApoB-R 5 '-accggccclggcgtccgteagca -3 '

Ген аполипопротеина Е (АРОЕ) E2/E3/E4 ABE1F- 5'- acgcgggcacggetgtccaa -3'u ABE2R - 5- tcgcggatggcgctgaggc -3'

Ген липопротеинлипазы (LPL) Ser477Ter LPL- F 5 - catccattltcttccaeaggg-3 и LPL-R 5 - tagcccagaatgctcaccagact-3 '

Ген супероксиддисмутазы митохондрий (SOD2) 4!a(-9)Val SOD2-I6F2 5'- ccagcaggcagctggcaccg -3' SOD2-16R2 5 - tccagggcgccgtagtcgtagg -3'

Ген каталазы (CAT) T(-262)C CAT262F 5 '- agagcctcgccccgecggaccg -3 CA T262R 5 '- taagagetgagaaagcatagct -3 '

Ген пароксоназы 1 типа (PON1) MetSSLeu Glnl92Arg PON1 ex3 5 '- gatgtatagccccagtttcaagtg -3 ' PONlex3 5'- ccagtccattaggcagtatctcc -3'

Ген пароксоназы 2 типа (PON2) Alal48Gly Cys3IlSer PON2-148-F5'- cagtggaaattlttaaalttgaagcag -3'u PON2-148-R 5'- tgacaggacaacccaccatagg -3' PON2-311-F 5'- agggcttattgatgattgagtgaea -3'u PON2-311-R 5'- ggctacagaacttccttggagaaca -3'

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью стандартного статистического пакета программ SPSS 13 0 Проводили анализ дисперсии распределения частотных показателей с оценкой стандартного отклонения, дисперсии, размаха, минимальных и максимальных значений, коэффициента асимметрии и коэффициента вариации Для оценки нормальности распределения использовали тест Колмогорова-Смирнова Сравнение дисперсии распределения между группами проводили с помощью теста Levene Для протяженных переменных рассчитывали средние величины и их ошибки Для оценки достоверности их различия использовали тесты Mann-Whitney и Kruskal-Wallis Дискретные величины сравнивали по критерию 2 Pearson, коррекцию Yates применяли для таблиц сопряженности с 1-й степенью свободы (2x2) Когда ожидаемое число наблюдений в любой из клеток таблицы сопряженности было менее 5, использовали точный критерий Fisher, указывали величину р для двухстороннего его варианта

Правильность распределения частот генотипов определялось соответствием равновесию Харди-Вайнберга (p,2+2p,pj+pj2=l) и рассчитывалась при помощи программного калькулятора Knud Christensen

Оценка независимости влияния клинических и генетических показателей на особенности течения ГБ проводилась методом логистической регрессии Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения р<0,05 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Особенности семейной гипертонии

Было обследовано 413 (229 мужчины и 184 женщины) больных гипертонической болезнью У 62 больных уровень АД соответствовал 1 степени тяжести, у 149 - 2 степени и у 202 - 3 степени тяжести 153 больных имели в анамнезе ИМ, 46 больных - НМК 211 больных имели отягощенный семейный анамнез Средний возраст обследованных больных составил 60,3±0,59 лет У 62 больных был сахарный диабет 2 типа

В обследованной группе 202 больных не имели отягощенного семейного анамнеза по гипертонической болезни и у 211 больных семейный анамнез

оказался отягощенным При сравнении основных клинических характеристик больных с отягощенным и не отягощенным семейным анамнезом оказалось, что больные с отягощенной наследственностью при сравнимой длительности заболевания на момент обследования были достоверно моложе (58 9 0 75 лет и 61,3 0 89 лет соответственно, р=0,017) ГБ у них дебютировала в более молодом возрасте (44,4±0,84 лет и 47,5± 1,03 лет, р=0,013) В группе больных с отягощенным семейным анамнезом была выше доля больных с АГ 3 ст тяжести (53,6% и 44,1% соответственно, р=0,018) Эти больные имели достоверно более высокий уровень САД (204,8±7,66 ммртст и 187,0±2,04 ммртст, р=0,032) и ДАД (111,2±1,05 ммртст и 107,3±1,17 ммртст, р=0,025) По другим клиническим характеристикам, уровню ренина и альдостерона, липидов, креатиннна, глюкозы крови, и наличию поражения органов-мишеней группы больных достоверно не отличались

Основываясь на полученных клинических различиях, был проведен анализ влияния генетических факторов на возраст начала ГБ и уровень АД Гены-кандидаты, ассоциированные с ранним началом ГБ

Под «ранним» началом ГБ понимали возникновение заболевания в возрасте менее 45 лет у мужчин и менее 55 лет у женщин В обследованной группе было 243 больных с ранним началом ГБ и 170 больных с поздним началом ГБ

Больные с ранним началом ГБ имели достоверно большую длительность ГБ к моменту обследования (18,7±0,83 лет и 7,44±0,51 лет, р=0,0001), более высокие привычные (141,2±1,27 мм ртст и 136,4±1,36 мм ртст, р=0,014) и максимальные значения САД (201,7±2,06 мм ртст и 193,4±2,25 мм ртст, р=0,001) и привычные (86,3±0,69 мм ртст и 81,5±0,75 мм ртст, р=0 002) и максимальные (111,8±1,08 мм рт ст и 106,2± 1,18 мм рт ст, р=0,009) значения ДАД Большая доля больных этой группы имела АГ 3 ст тяжести (54,6% и 40,7%, р=0 02) Эта группа больных чаще имела отягощенный семейный анамнез (56,4% и 43,5%, р=0,043) Уровень холестерина (5,99±0,14 ммоль/л и 5,46±0,11 ммоль/л, р=0,014) и холестерина ЛНП (4,01±0,12 ммоль/л и

3,65±0,10 ммоль/л, р=0,02б) у больных с ранним дебютом ГБ был достоверно выше По частоте НМК, ИМ, СД, наличию ГЛЖ группы достоверно не различались В табл 2 представлены частоты аллелей и генотипов генов, ассоциированных с ранним началом ГБ

Таблица 2 Частоты аллелей и генотипов генов СМ?3 и АТ2Я1 у больных

ГБ с ранним и поздним началом заболевания

Больные с Больные с Р ОК [С!]

поздним ранним

началом ГБ началом ГБ

(п=170) (п=243)

Поишорфиый маркер С825Тгена ОМВЗ

Генотипы

СС 92 (57,1%) 127 (53,6%) нд

СТ 63 (39,1%) 84 (35,4%) нд

ТТ 6 (3,7%) 26(11,0%) 0,005 2,65 [1,27-5,54]

Аллели

С 247(76,7%) 338 (71,3%) нд

Т 75 (23,3%) 136 (28,7%) нд

Полиморфный маркер Л(-153)С, гена ЛТ2К1

Генотипы

АЛ 41(36,6%) 73 (49,7%) 0,024 1,67 [1,03-2,77]

Ав 59 (52,7%) 60 (40,8%) 0,038

вв 12(10,7%) 14(9,5%) нд

Аллели

А 141 (62,9%) 206(70,0%) нд

в 83 (37,1%) 88 (30,0%) нд

При сравнении частот генотипов, изученных нами полиморфных

маркеров, оказалось, что раннее начало ГБ ассоциировано с носительством генотипа ТТ полиморфного маркера С825Т гена СД'ВЗ и генотипа АА полиморфною маркера А(-153)й гена АТ2Я1 (табл 2) Частоты аллелей и I енотипов других полиморфных маркеров достоверно не различались

Ассоциация полиморфизма генов-кандидатов с тяжестью ГБ

Для оценки ассоциации генов-кандидатов с тяжестью АГ было обследовано 413 больных с ГБ Из них были сформированы 2 группы В первую группу вошли больных с ГБ и АГ 1 и 2 ст , во вторую - больные с АГ 3 ст Среди больных с АГ 3 степени было больше женщин (50,9% и 38,4%,

р=0,010), эти больные имели большую длительность ГБ (18,1 0,90 пет и 10,5 0,72 лет, р=0,001) Среди больных с ЛГ 3 ст было больше пациентов с сахарным диабетом 2 типа (20,9% и 12,3%, р=0,01) По другим клиническим характеристикам группы достоверно не отличались

В табл 3 представлены частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов, ассоциированных с более высоким уровнем АД АД, соответствующее АГ 3 степени, было ассоциировано с носительством генотипа АА полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1, аллеля Ser полиморфного маркера Ser447Ter гена LPL, аллеля Ala полиморфного маркера ProHAla гена PPARG2, аллеля С полиморфного маркера А1298С гена MTHFR, генотипа СТ полиморфного маркера Т(-262)С гена CAT. Генотип Lys/Lys полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1 был защитным Частоты аллелей и генотипов других полиморфных маркеров генов-кандидатов достоверно не отличались

Для оценки независимости влияния клинических и генетических факторов на тяжесть течения ГБ был проведен регрессионный анализ (табл 4)

Независимыми предикторами тяжелого течения ГБ при многофакторном регрессионном анализе оказались длительность заболевания и наличие в генотипе аллеля Ala полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2 Защитным влиянием в отношении тяжести АГ обладало наличие в генотипе аллеля G полиморфного маркера А(-153)G гена AT2R1

В группе больных, не имеющих отягощенного семейного анамнеза, достоверная ассоциация с уровнем АД была выявлена только для полиморфного маркера PPARG2 - более высокий уровень АД ассоциировался с носительством аллеля Ala (табл 5) Частоты аллелей и генотипов других изученных генов-кандидатов достоверно не отличались

Таблица 3 Частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов,

ассоциированных с АГ 3 степени тяжести

Больные с АГ 1 Больные с АГ 3 Р OR

и 2 ст (п=211) ст (п=202)

Потиморфны ймаркер A(-Í53)G гена АТ21{ 1

Генотипы

ЛА 50(31,1%) 76 (54,7%) 0,00003 2,62 [1 66-4,16]

AG 90 (55,9%) 50 (36,0%) 0,00041 0,45 [0,28-0,71]

GG 21 (13,0%) 13(9,4%) нд

Аллели

А 190 (59,0%) 202 (72,6 %) 0,0003 1,82(1,30-2,55]

G 132 (41,0%) 76 (27,4%) 0,0003 0,54 [0,39-0,771

Полиморфный маркер Ser447Ter гена LPL

Генотипы

Ser/Ser 143 (74,1%) 158(81,0%) нд

Ser/Tei 47 (24,4%) 37 (19,0%) НД

Tel /Тег 3 (1,6%) нд

Аллели

Ser 333 (86,3%) 353 (90,5%) 0,041 1,51[1,01-2,34]

Ter 53 (15,7%) 37 (9,5%) 0,041 0,66 [0,42-0,99]

Полиморфный маркер Рго12А1а гена PPARG2

Генотипы

Pro/Pro 120 (71,4%) 103 (61,7%) 0,037 0,64 [0,41-0,98]

Pro/Ala 45 (26,8%) 55 (32,9%) НД

Ala/Ala 3 (1,8%) 9 (5,4%) НД

Аллели

Pro 285 (84,8%) 261 (78,1%) 0,016 0,64 [0,43-0,94]

Ala 51 (15,2%) 73 (21,9%) 0,016 1,87 (1,29-2,691

Полиморфный маркер A129SCгена MTIIFR

Генотипы

АЛ 54 (26,2%) 33 (17,7%) 0,036 0,61 [0,38-0,98]

АС 124 (60,2%) 119(64,0%) НД

СС 28 (13,6%) 34(18,3%) нд

Аллели

А 232 (56,3%) 185 (49,7%) 0,038 0 76 [0 58-0 99]

С 180 (43,7%) 187(50,3%) 0,038 1 30 [1 02-1 781

Пошморфпый маркер Т(-262)С гена CAT

Генотипы

TT 37 (22,7%) 31 (24,2%) нд

ТС 76 (46,6%) 74 (57,8%) 0,037 1,56 [1,01-2,48]

СС 50 (30,7%) 23 (18,0%) 0,009 0 51 [0,29-0,861

Аллели

Т 150 (46,0%) 106 (46,9%) нд

С 176 (54,0%) 120 (53,1%) нд

Поли морфный маркер Lys¡98Asn гена END1

Генотипы

Lys/Lys 92 (60,1%) 55 (48,7%) 0,041 0,63 [0,38-0 97]

Lys/Asn 56 (36,6%) 55 (48,7%) НД

Asn/Abn 5 (3,3%) 3 (2,7%) НД

Аллели

Lys 240 (78,4%) 165 (73,3%) нд

Asn 66 (21,6%) 61 (26,1%) нд

Таблица 4 Клинические и генетические факторы, независимо влияющие на

тяжесть течения ГБ

Фактор OR (однофакторный анализ) Р OR (многофакторный анализ) Р

Мужском пол 1,9 [1,36-2,671 0 001 нд

Длительность течения АГ 1,04 [1,03-1,061 0 001 1,08 [1,04-1 121 0,0001

Сахарный диабет 2 типа 1,81 [1,12-2,94] 0016 нд

Аллель G полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1 0,55 [0,38-0,81] 0 002 0,46[0,27-0 76] 0,03

Аллель С полиморфного маркера AI29SC гена MTHFR 1,43 [1,02-2,03] 0 039 нд

Аллель Ala полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2 1,7 [1,09-2,63] 0017 3,63 [1,67-7,91] 0 001

Аллель Lys полиморфного маркера Lvsl98Asn гена EDN1 1,69 [1,00-2,85] 0 047 нд

Генотип Lys/Lys полиморфного маркера LysI98Asn гена EDN1 1,55[0,96-2,49] нд

Генотип СС полиморфного маркера Т(-262)Сгена CAT 0,81[0 57-2,49] нд

Аллель Ser полиморфного маркера Sei 44/lei гена Ll'L 0,64[0,41-1,15] нд

Таблица 5 Частота аллелей и генотипов полиморфного маркера Рго12Л1а

гена PPARG2 у больных с АД различной тяжести, не имеющих отягощенного

наследственного анамнеза

АГ 1 и 2 ст (n= 113) АГЗ ст (n=89) P OR

Поипюрфиый маркер Рго12А1а гена PPARG2

Генотипы Pro/Pro Pi o/Ala Ala/Ala 56 (74,7%) 19(25,3%) 0 (0%) 35 (53,8%) 25 (41,5%) 3 (4,6%) 0,021 нд НД 0,42[0,21-0,86]

Аллели Pro Ala 131 (87,3%) 19(12,7%) 95 (77,2%) 31 (22,8%) 0,013 0,013 0,57[0,24-0,82] 1,74[ 1,05-3,17]

При анализе ассоциации полиморфизма генов-кандидатов с тяжестью АГ в группе больных с отягощенным семейным анамнезом было выявлено, что более высокий уровень АД, соответствующий АГ 3 степени, был ассоциирован с носигельством алелля Asn полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1, аллеля 4а полиморфного маркера 4а/4Ь гена, генотипа ArgArg полиморфного маркера Glnl92Arg гена PONI, аллеля Т полиморфного

маркера С825Т гена СШЗ и генотипа АА полиморфного маркера А(-153)0 гена АТ21и (табл 6) Частоты аллелей и генотипов других полиморфных маркеров в группах больных с разным уровнем АД достоверно не отличались

Таблица 6 Частоты аллелей и генотипов генов-кандидатов, ассоциированных с высоким уровнем АД у больных ГБ, имеющих

отягощенный семейный анамнез

АГ 1 и 2 er (n=98) АГ 3 ст (п=113) Р да

Полиморфный марке r> А(-153)G гена AT2R1

Гсногииы А А AG GG 22(39,3%) 28 (50,0%) 6(10,7%) 45 (63,4%) 20(28,2%) 6 (8,5%) 0,005 0,009 НД 2,61 [1,29-5,34] 0,39 [0,19-0,81]

Аллели А G 72 (64,3%) 40 (35,7%) 110(77,5%) 32(22 5%) 0,015 0015 1,19[1,10-3,30] 0,52[0,30-0,911

Попшорфный марке n CS25T гена GNB3

Генотипы СС СГ ТТ 54 (64,3%) 28 (33,3%) 2 (2,4%) 61 (51,7%) 44 (37,3%) 13(11,0%) 0,05 НД 0,016 0,59 [0,34-1,05] 3,49[1,20-10,1]

Аллели С Г 136(80,9%) 32(19,1%) 166 (70,3%) 70 (29,7%) 0,01 001 0,57(0,36-0,89] 1,75 (1,11-2,761

Полиморфный марке [> Glnl92Arg гена PON1

Генотипы Gîrt/Gîn GIn/Arg Arg/Arg 47 (62,7%) 28 (37,3%) 0 62(61,4%) 31(30,7%) 8 (7,9%) НД НД 0,01 6,14 Г ),46-25 671

Аллели Gin Arg 122(81,3%) 28(18,7%) 155 (76,7%) 47 (23,3%) НД НД

Почиморфный марке D 4 а/4 h гена NOS3

Генотипы 4b/4b 4a/4b 4а/4а 50 (50%) 44 (45%) 4 (5%) 34 (34,7%) 63(64,3%) 1 (1,0%) 0,01 0,002 НД 0,53(0,30-0,93] 2,23 [1,29-3,83]

Аллели 4b 4а 144 (73,5%) 52 (26,5%) 131 (66,8%) 65(33,2%) НД НД

Полиморфный марке о Lysl98Asn гена END1

Генотипы Lys/Lys Lys/Asn Asn/Asn 32 (64,0%) 17(34,0%) 1 (2 0%) 17(34,0%) 31 (62,0%) 2 (4,0%) 0,002 0,004 НД 0,30[0,13-0,66] 3,03(1,39-6 62]

Аллели Lys Ain 81 (81,0%) 19(19,0%) 65 (65,0%) 35 (32,0%) 0,008 0,008 2,24 Г 1,20-4,181

Ассоциация полиморфизма генов-кандидатов со стадией ГБ

Был проведен анализ частот генотипов изученных нами генов кандидатов со стадией ГБ Больные с ГБ различных стадий не отличались по полу, возрасту начала ГБ, индексу массы тела, наличию сопутствующего сахарного диабета, курения, уровню липидов и глюкозы крови Больные с ГБ II и III стадий имели большую длительность заболевания на момент обследования

(15,1±1,31 лет, 15,1±0,91 лети 12,2±0,96 лет, р=0,040) В табл 6 представлено сравнение частот генотипов, изученных генов-кандидатов, у больных с ГБ разных стадий

Таблица 6 Частоты изученных генов-кандидатов у больных ГБ разных стадий

ГБ I стадии ГБ II стадии ГБ III стадии Р OR

Полиморфный маркер Е2/ЕЗ/Е4 гена АроЕ

Геиотипы

Е2/Е2 6 (3,8%) 5 (4,5%) 16(10,1%)

Е2/ЕЗ 19(11,9%) 5 (4,5%) 22(13,8%)

Е2/Е4 5 (3,1%) 6 (5,5%) 9 (5,7%)

ЕЗ/ЕЗ 101 (63,5%) 77 (70,0%) 83 (52,2%) 0,029 0,47[0,29-0,78]

ЕЗ/Е4 25(15,7%) 13(11,8%) 27(17,0%)

Е4/Е4 3(1,9%) 4 (3,6%) 2(1,3%)

Полиморфный маркер Л1298Сгена MTHFR

Генотипы

АЛ 37 (25,2%) 23 (25,6%) 20(16,5%)

АС 92 (62,6%) 55(61,1%) 74 (61,2%)

СС 18 П2 2%) 19 СП 3»/„Ч п т wi ллк "» 1 Г 1 f\C *» ТЛ1 i I i ,UJ-J , /

Полиморфный маркер Ala(-9)ValгенаSOD2

Геиотипы

VV 29 (26,1%) 12(18,8%) 13 (14,4%)

VA 64 (57,7%) 36 (56,3%) 50 (55,6%)

АА 18(16,2%) 16(25,0%) 27 (30,0%) 0,006 2,20[ 1,13-4,28]

При анализе частот генотипов оказалось, что у больных с ГБ III стадии оказалась достоверно меньшей частота генотипа ЕЗ/ЕЗ гена АРОЕ и выше доля генотипов содержащих аллели Е2 и Е4 Частота генотипа СС полиморфного маркера А1298С гена MTHFR и частота носителей генотипа АА полиморфного маркера Ala(-9)Val гена SOD2 также оказалась выше среди больных ГБ III стадии Частоты генотипов других полиморфных маркеров достоверно не отличались

При анализе частот генотипов изученных генов-кандидатов у больных, имеющих в анамнезе ИМ и НМК, оказалось, что у больных с НМК в анамнезе, достоверно меньше частота генотипа ЕЗ/ЕЗ гена АРОЕ (рисунок 1), а у больных с ИМ в анамнезе выше частота аллеля Ala гена SOD2 (рисунок 2) и генотипа СС полиморфного маркера А1298С гена MTHFR (рисунок 3)

Распределение частот генотипов полиморфного маркера Е2/ЕЗ/Е4 гена АроЕ у больных с НМК

ГБ без НМК N=367

р=0,03

Рис. 1 Распределение частот генотипов полиморфного маркера Е2/ЕЗ/Е4 гена АРОЕ у больных с НМК

ГБ без ИМ N=260

ГБ с ИМ N=153

р=0,01 4

Рис. 2 Распределение частот аллей и генотипов полиморфного маркера А1298С гена МТНЕЯ у больных с ИМ

ГБ без ИМ N=260

ГБ с ИМ N = 153

Рис. 3 Распределение частот аллей и генотипов полиморфного маркера А1а(-9)Уа1 гена Б0В2 у больных с ИМ

Изучение ассоциации метаболического синдрома с полиморфизмом генов-кандидатов

Среди больных с ГБ была выделена группа пациентов, имеющих наибольший риск сердечно-сосудистых осложнений Это пациенты с МС, имеющие признаки инсулино-резистентности (сахарный диабет 2 типа или нарушение толерантности к глюкозе), висцеральное ожирение и АГ В обследованную группу вошли 108 больных с МС Пациенты с МС были старше (64 4 1 07 лет и 57 9 0 77 лет, р=0,002) в этой группе было больше женщин (56,5% и 31,3%, р=0,001), чаще выявлялась сопутствующая ИБС (94,4% и 81,8%, р=0,007) В этой группе больных была больше длительность АГ (17 7 1 30 лет и 12 7 0 82 лет, р=0,003) Уровень АД (максимального и привычного) достоверно не отличался Уровень общего холестерина (6 54 0 17 ммоль/л и 5 09 0 86 ммоль/л р=0 009) холестерина ТТНП (4 32 0 15 ммоль/л и 3 97 0 11 ммоль/л, р=0,041) и триглицеридов (3 08 0 19 ммоль/л и 218 0 12 ммоль/л, р=0,001) оказался выше у больных с метаболическим синдромом По другим клиническим характеристикам группы достоверно не отличались

В табл 7 представлены частоты аллелей и генотипов генов-кандидатов, продемонстрировавших ассоциацию с метаболическим синдромом Частоты аллелей других изучавшихся полиморфных маркеров генов-кандидатов в группах больных с и без метаболического синдрома достоверно не отличались

Таблица 7 Гены-кандидаты, ассоциированные с развитием МС

Больные с Больные с МС (п=108) Р OR

АГ (п=198)

1 2 3 4 5

Полиморфный маркер Рго12А1а гена PPARG2

Генотипы Pro/Pro 76 (69,7%) 54 (57,4%) 0,047 0,58[0 33-0,95]

Pro/Ala 31 (28,4%) 38 (40,4%) 0,049 1,69[1,04-3,016]

Ala/Ala 2(1,8%) 2 (2,14%) нд

Аллели Pro 183 (83,9%) 146 (77,7%) нд

Ala 35(16,1%) 42 (22,3%) нд

Таблица 7 (продолжение)

1 2 з . 4 ..

Полиморфный маркер А1298С гена MTIIFR

Генотипы АА 27 (25,5%) 14(15,1%) 0,05 0,53 [0,26-0,95]

АС 68 (64,2%) 60 (64,5%) нд

СС 11 (10,4%) 19 (20,4%) 0,037 2,18 [1,01-4,741

Аллели А 122 (57,5%) S8 (47,3%) 0,026 0,66 [0,44-0,98]

С 90 (42,5%) 98 (52,7%) 0,026 1,50[1,01-2,231

Полиморфный маркер Т(-262)С гена САТ

Генотипы 7Т 24 (25,3%) 16 (27,6%) нд

ТС 43 (45,6%) 33 (56,9%) нд

СС 28 (29,5%) (15,5%) 0,03 0,46 [0,21-1,00]

Аллели Т 91 (47,9%) 65 (56,0%) нд

С 99 (52,1%) 51 (44,0%) нд

Полиморфный маркер Glnl92Arg гена PONÍ

Генотипы Gln/Gln 55 (50,5%) 57 (65,5%) 0,02

Gln/Arg 52 (47,7%) 24 (27,6%) 0,003 1,84 [1,05-3,25]

Arg/Arg 2(1,8%) 6 (6,9%) нд 0,43 [0,24-0,761

Аллели Gln 162 (74,3%) 138 (79,3%) НД

Arg 56 (25,7%) 36 (20,7%) нд

Почнлюрфный маркер CysUlSer гена PON2

Генотипы Cys/Cys 21 (19,8%) 8 (9,4%) 0,035 0,44 [0,20-0,98]

Cys/Ser 39 (36,8%) 34 (40,0%) нд

Ser/Ser 46 (43,4%) 43 (50,6%) нд

Аллели Cys 81 (36,5%) 50 (29,4%) 0,045 0,67 [0,44-0,99]

Ser 131 (63,5%) 120 (60,6%) 0,045 1,47 (1,01-2,25]

По чнлюрфный маркер 4a/4b гена NOS3

Генотипы 4b\4b 78 (45,3%) 25 (27,2%) 0,002 0,46 [0,27-0,78]

4a\4b 87 (50,6%) 64 (69,6%) 0,002 2,16(1,29-3,60]

4a\4a 7(4,1%) 3 (3,3%) нд

Аллели 4b 243 (70,6%) 114(62,0%) нд

4a 101 (29,4%) 70 (38,0%) нд_

Полиморфный маркер AII66C гена AT2R1

Генотипы АА 40 (38,1%) 33 (46,5%) НД

АС 50 (47,6%) 35 (49,3%) нд

СС 15(14,3%) 3 (4,2%) 0,024 0,33 [0,12-0,901

Аллели

А 130(61,9%) 101 (70,1%) нд

С 80 (38,1%) 43 (29,9%) нд

Для оценки независимости влияния клинических и генетических

факторов на риск развития МС был проведен регрессионный анализ (табл 8)

При многофакторном анализе оказалось, что единственным фактором независимо и достоверно связанным с более высоким риском развития МС оказалось наличие в генотипе аллеля Ala полиморфного маркера Рю12А1а гена PPARG2

Таблица 8 Клинические и генетические факторы, независимо влияющие

на риск развития МС

Фактор OR (однофакторный анализ) Р OR (многофакторный анализ) Р

Мужской пол 2,8 Г1,75-4,621 0,0001 НД

Возраст 1,05 Г 1,03-1,08] 0,001 НД

Длительность АГ 1,04 Г1,01-1,071 0,007 НД

Аллель 4а полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3 2,22 [1,28-3,85] 0,004 НД

Аллель Ala полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2 1,59 [1,01-2,71] 0,047 1,75[1,11-3,02] 0,037

Полиморфизм генов-кандидатов и поражение органов-мишеней при ГБ

Изучение ассоциации генов-кандидатов с развитием гипертрофии миокарда левого желудочка

Среди обследованных больных артериальной гипертонией у 137 человек выявлена гипертрофия миокарда левого желудочка, у 106 пациентов признаков ГЛЖ не было Пациенты с ГЛЖ были старше, женщин среди них было больше чем мужчин Больные артериальной гипертонией с ГЛЖ имели большую длительность АГ (16,75±1,1 против 10,9±0,92 лет, р<0,001), более высокие цифры максимального САД, ДАД и привычного САД Степень тяжести АГ у больных с ГЛЖ и без нее достоверно не отличалась Больные с ГЛЖ чаще страдали ИБС, однако длительность ИБС у пациентов с ГЛЖ и без нее достоверно не отличалась Больные с ГЛЖ достоверно не отличались индексу массы тела, наличию в анамнезе НМК, сахарного диабета, отягощенной наследственности, биохимическим параметрам

Генотип 4Ь/4Ъ полиморфного маркера 4а/4Ь гена N055 оказался протективным в отношении развития ГЛЖ Наличие в генотипе аллеля 4а гена ИОБЗ увеличивало риск развития ГЛЖ (табл 9)

Таблица 9 Частота аллелей и генотипов полиморфных маркеров гена N033,

у больных с наличием и отсутствием ГЛЖ

Нет ГЛЖ Есть ГЛЖ Р ОЯ

п= 106 п— 137

Полиморфный маркер 4а/4Ь гена N053

Генотипы

4Ъ/4Ь 36 (53,7%) 38 (33,3%) 0,005 0,43 [0,23-0,79]

4Ъ/4а 30 (44,8%) 72 (63,2%) 0,012 2 10 [1,14-3,86]

4"/4а 1 (1,5%) 4 (3,5%) НД

Аллели

4Ъ 102 (76,1%) 148 (64,9%) 0,016 0,59 [0,37-0,93]

4а 32 (23,9%) 80(35,1%) 0,016 1,68 Г 1,07-2,62]

Для оценки независимости влияния клинических и генетических факторов на риск гипертрофии миокарда ЛЖ был проведен регрессионный анализ (табл 10)

Таблица 10 Клинические и генетические факторы, независимо влияющие

на риск развития ГЛЖ

Фактор ОЯ (однофакторный анализ) Р ОЯ (многофакторный анализ) Р

Мужской пол 2,59 11,86-5,72] 0,0001 НД

Возраст 1,09 [1,02-1,141 0,0001 1,09 [1,06-1,131 0,001

Максимальный уровень САД 1,03 [1,01-1,06] 0,001 НД

Аллель 4а полиморфного маркера 4а/4Ъ гена N083 2,32 [1,34-4,11] 0,008 2,23 [1,09-4,58] 0,028

При многофакторном анализе оказалось, что независимыми предикторами риском развития ГЛЖ у больных с АГ оказалось наличие в генотипе аллеля 4а полиморфного маркера 4а/4Ь гена N053 и возраст больных

Клинические и генетические предикторы диастолической дисфункции левого желудочка

У 168 больных в обследованной нами группе была изучена диастолическая функция левого желудочка, под которой понимали соотношение Е/А< 1 при /К/?7>80 мс У 103 больных были выявлены признаки

диастолической дисфункции По основным факторам риска группы больных были сопоставимы Больных с диастолической дисфункцией ЛЖ были старше (62,04 0,99 лет и 56,03 1,42 лет, р=0,001), имели более высокий уровень максимального(202,3 3,20 мм ртст и 191,6 3,56 мм ртст, р=0,027) и привычного (141,4 1,69 мм ртст и 135,7 2,25 мм ртст, р=0,042) систолического АД и триглицеридов (2,25 0,12 ммоль/л и 1,71 0,12ммоль/л, р=0,004) По остальным клиническим характеристикам и получаемой терапии достоверных различий между группами выявлено не было Таблица 11 Частота аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов,

ассоциированных с диастолической дисфункцией ЛЖ

Больные с АГ без диастолической дисфункции ЛЖ (п=65) Больные с АГ и диастолической дисфункцией ЛЖ (п=103) Р ОЯ

Полиморфный маркер А(-153)С гена АТ2Н1

Генотипы АА Ав СО 25 (40,3%) 29 (46,8%) 8(12,9%) 23 (69,7%) 9 (27,3%) 1 (3,0%) 0,005 0,05 нд 2,23 [1,02-5,26] 0,31 [0,13-0,71]

Алтели А С 79 (63,7%) 45 (36,3% 55 (83,3%) 11 (16,7%) 0,003 0 003 2,55 [1,33-4,91] 0,39 [0,20-0,751

Полиморфным маркер А1298С гена МТНРЯ

Генотипы АА АС СС 15 (37,5%) 24 (60,0%) 1 (2,5%) 16(21,3%) 47 (62,7%) 12(16,0%) нд нд 0,023 3,79 [1,13-12,691

Аллели А С 54 (67,5%) 26 (32,5%) 79 (52,6%) 71 (47,4%) 0,02 0,02 0,54 [0,31-0,94] 1,83 [1,05-3,17]

Для оценки независимости влияния клинических и генетических

факторов на риск развития диастолической дисфункции миокарда у больных с артериальной гипертонией был проведен регрессионный анализ (табл 12)

Независимыми предикторами развития диастолической дисфункции миокарда оказались возраст пациентов, генотип АА полиморфного маркера А(-153)С гена АТ2Я1 и аллеля С полиморфного маркера А1298С гена МТНП{ Уровень САД оказывал влияние на развитие диастолической дисфункции, но это влияние не было независимым Оба полиморфных маркера, включенные

в многофакторный анализ, были связаны с уровнем АД и степенью тяжести АГ

Таблица 12 Клинические и генетические факторы, независимо влияющие на развитие диастолической дисфункции миокарда левого желудочка у больных

с ГБ

Фактор OR (однофакторный анализ) Р OR (многофакторный анализ) Р

Возраст 1,05 [1,02-1,081 0,001 1,06 [1,003-1,1261 0,039

Максимальное САД 1,01 [1,00-1,021 0,033 нд

Привычное САД 1,02 [1,00-1,04] 0,045 нд

Генотип АА полиморфного маркера А(-153)в гена АТ2Ы 2,85 [1,32-6,17] 0,007 2,61 [1,09-6,26] 0,031

Аллель С полиморфного маркера А1298С гена МГНРК 2,4 [1,2-4,8] 0,013 3,45 [1,33-8,97] 0,011

Ассоциация атеросклероза сонных артерий у больных ГБ с полиморфизмом генов-кандидатов

Измерение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий было проведено у 92 больных 44 больных имели ТИМ менее 0,9 мм и у 48 больных было выявлено утолщение ТИМ Больные, имеющие утолщение ТИМ сонных артерий были старше (62,6 1,28 лет и 53,6 1,65 лет, р=0,001) имели достоверно больший ИММЛЖ (127,9±4,97 г/м2 и 107,0±3,06 г/м2 , р=0,001) и имели тенденцию к более высоким значениям САД (привычным и максимальным)

В табл 13 представлены частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров, ассоциированных с увеличением ТИМ сонных артерий Ассоциация была выявлена для генов AT2R1, АРОВ, АРОЕ, PONI Частоты аллелей и генотипов других изученных генов-кандидатов у больных с нормальной и увеличенной ТИМ сонных артерий достоверно не отличались

Таблица 13 Частота аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов,

ассоциированных с увеличением ТИМ сонных артерий

Больные с Больные с Р OR

ТИМ<0,9 мм ТИМ>0,9 мм

артерий (п=44) (п=48)

Полиморфный ма ркер A(-1S3)G гена AT2RI

Генотипы

АА 20(62,5%) 26 (81,2%) нд

AG 8 (25,0%) 6(18,8%) нд

GG 4(12,5%) 0 нд

Аллели

А 48 (75%) 58(90,6%) 0,016 2,97 [1,19-7,41]

G 16(25%) 6 (9,4%) 0,016 0,33 [0,18-0,83]

Полиморфный маркер //О гена ЛроВ

Генотипы

/// 8 (16,7%) 20 (43,5%) 0,002 3,83[1,58-9,28]

I/D 38 (79,2%) 22 (47,8%) 0,003 0,22 [0,12-0,65]

D/D 2 (4,2%) 2 (8,7%) НД

Аллели

/ 54 (56,3%) 62 (70,5%) 0,03 1,83[1,01-3,83]

D 42 (43,7%) 26 (29 5%) 0 03 0 54Г0 26-0 991

Полиморфный маркер Е2/ЕЗ/Е4 гена ЛроЕ

Генотипы

Е2/Е2 4 (9,5%) 0 0,04 0,11 [0,01-0,81]

Е2/ЕЗ 6 (14,3%) 2 (4,2%) НД

Е2/Е4 2 (4,8%) 2 (4,2%) НД

ЕЗ/ЕЗ 22 (52,4%) 36 (75%) 0,02 3,12(1,29-7,51]

ЕЗ/Е4 8(19,0%) 6(12,5%) нд

Е4/Е4 0 2 (4,2%) нд

Аллели

Е2 16(19,0%) 4 (4,2%) 0,001 0,05(0,03-0,10]

ЕЗ 58(69,0%) 80 (83,3%) 0,018 2,21 [1,01-4,41 ]

Е4 10(12,0%) 12 (12,5%) нд

Полиморфный маркер СузЗИВеггена РО№2

Генотипы

Cys/Cys 8(15,4%) 4 (6,9%) нд

Cys/Ser 14 (26,9%) 32 (55,2%) 0,002 3,32[ 1,48-6,72]

Ser/Ser 30(57,7%) 22(37,9%) 0,03 0,45 Г0,22-0,961

Аллели

Cys 30 (28,8%) 40 (34,4%) нд

Ser 74 (71,2%) 76 (65,6%) нд

Для оценки независимости влияния клинических и генетических факторов на увеличение ТИМ сонных артерий был проведен регрессионный анализ (табл 14)

Таблица 14 Клинические и генетические факторы, независимо влияющие на

риск развития атеросклероза сонных артерий

Фактор OR (однофакторный анализ) Р OR (многофакторный анализ) Р

Возраст 1,1 [1,08-1,341 0,001 НД

ИММЛЖ 1,0311,01-1,051 0,002 НД

Генотип АА полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1T 1,24[0,89-1,54] нд

Генотип // гена АРОВ 3,84 [1,01-14,8] 0 049 5,01 [1,08-23,2] 0,039

Генотип ЕЗ\ЕЗ гена АРОЕ 1,35[0,20-9,011 НД

Генотип Ser/Ser полиморфного маркера Cys31 ¡Ser гена PON2 0,83[0,37-1,84] НД

При многофакторном анализе оказалось, что независимым предиктором развития утолщения ТИМ сонных артерий у больных с АГ оказался генотип II полиморфного маркера 1Ю гена АРОВ

Нарушение эидотелиалыюй регуляции тонуса сосудов и полиморфизм генов-кандидатов

Состояние эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса было изучено неинвазивным методом у 138 больных Наличие эндотелиальной дисфункции устанавливали при увеличении диаметра лучевой артерии в ответ на реактивную гиперемию менее, чем на 10% Из всех обследованных больных с АГ признаки эндотелиальной дисфункции были выявлены у 105 больных У 33 больных с АГ сосудодвигательная функция была сохранена Больные, имеющие признаки нарушения эндотелиальной регуляции тонуса сосудов имели более низкий уровень холестерина ЛВП (1,01 0 029 ммоль/л и 1,16 0,065 ммоль/л, р=0,02), более высокий уровень привычного САД (137,5 1,62 мм ртст и 133,3 2,50 мм ртст, р=0,048) и достоверно больший ИММЛЖ (150,5±4,33 г/м2 и 143,2±5,72 г/м2, р=0,036) По другим клиническим характеристикам больные с сохраненной и нарушенной функцией эндотелия не отличались

Таблица 15 Частота аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов, ассоциированных с нарушением эндотелиальной регуляции сосудистого

тонуса

Больные с сохраненной эндотелиальной регуляцией тонуса сосудов (п=33). Больные с нарушением эндотелиальной регуляцией тонуса сосудов (п=105) Р OR

Попшорфный маркер С-344Т сна СУР11В2

Генотипы СС СТ ТТ 8 (24,2%) 21 (63,6%) 4(12 1%) 21 (21,0%) 49 (49,0%) 30 (30 0%) нд нд 0,031 2,54(1,03-6,241

Аллели С т 37(42,1%) 29 (57 9%) 91 (45 5%) 109 (54,5%) НД НД

Полиморфный маркер MetSSLeu гена PONI

Гсноишы Met/Met Mct/Lcu Lcu/Lc и 7(58 3%) 3 (25,0%) 2(16 7%) 28 (65,1%) 15(34,9%) 0 нд НД 0 04 0,01 [0,003-0 311

лллсли Met Leu 17(70,8%) 7 (29 2%) 71(82,5%) 15(17 5%) нд НД

Паисморфный Maphip Alal48Gly гена PON2

Генотипы Ala/Ala Ala/Gly GI>/Glv 5(17,9%) 19(67,9%) 4(14,3%) 39 (42,4%) 44 (47,8%) 9 (9,8%) 0014 0,049 НД 2,85[1,18-6,83] 0,45(0,18-0,98]

Аллели Ala Giv 29(51,8%) 27(48,2%) 122 (66,3%) 62 (33 7%) НД НД

Полиморфный маркер Cys311Ser гена PON2

Генотипы С¡i/Cys Cys/Str Sei/Ser 8 (28,6%) 15 (53,69%) 5(17,9%) 14(15,9%) 34(38,6%) 40 (45,5%) НД НД 0 007 3 16[1 32-7,54]

Аллели Су i Ser 31 (55 4%) 25(44,6%) 62 (35,2%) 114 (64,8%) 0,006 0 006 0,43 [0,23-0 80] 2,30(1,24-4,251

Для оценки независимости влияния клинических и генетических факторов на риск развития нарушения эндотелиальной регуляции тонуса сосудов был проведен регрессионный анализ (табл 16)

Таблица 16 Клинические и генетические факторы, независимо влияющие на

риск развития нарушения эндотелиальной регуляции тонуса сосудов

Фактор OR (однофакторный анализ) Р OR (многофакторный анализ) Р

Привычное САД 0,98(0,95-1,011 нд

ИММЛЖ 0,99(0,98-1,011 нд

Уровень холестерина ЛВП 3,82(1,16-12,511 0 027 4,34(1,05-18,751 0,049

Генотип TT полиморфного маркера С-344Т гена CYP11B2 3,10 [1,04-9,61] 0 049 3,65 [1,09-13,81] 0,046

Генотип Leu/Leu полиморфного маркера Leu55Met гена PONI 1,94(0,66-5,73] нд

Генотип Ala/Ala полиморфного маркера AlaI48Glv гена PON2 2,04[ 1,03-4,02] 0,039 нд

Генотип Ser3HSer полиморфного маркера Cvs3IlSer гена PON2 3,47[ 1,25-5,57] 0,014 нд

При многофакторном анализе оказалось, что независимыми предикторами риска развития эндотелиальной дисфункции у больных с АГ оказался генотип 7Т полиморфного маркера С-344Т гена СУР11В2 и уровень холестерина липопротеинов высокой плотности Ассоциация гипертонической иефропатии с полиморфизмом генов-кандидатов

Для оценки поражения почек при ГБ было обследовано 93 больных (52 женщины и 41 мужчина) Средний возраст больных - 58,3±1,12 лет, средняя длительность ГБ на момент обследования - 15,6±1,16 лет Больные с симптоматической АГ и сахарным диабетом в исследование не включались

В обследованной группе было 44 больных с микроальбуминурией и 49 больных без признаков поражения почек У больных с микроальбуминурией оказался достоверно выше уровень систолического (141,6 1,03 мм ртст и 134,5 1,84 мм ртст, р=0,011) и диастолического (86,7 1,71 мм ртст и 83,4 1,25 мм ртст, р=0,028) АД По полу, возрасту, длительности заболевания, уровню гликемии группы достоверно не отличались Больные с микроальбуминурией имели достоверно более высокий уровень холестерина крови (5,71±0,206 ммоль/л и 6,96±0,234 ммоль/л, р=0,020)

Таблица 17 Частоты аллелей и генотипов генов-кандидатов у больных ГБ с наличием и отсутствием микроальбуминурии

Нет Есть Р OR

микроальбуминурии микроальбуминурия

п= 49 п= 44

Полиморфный маркер A(-1S3)G гена A T2R1

Генотипы

АА 18(52,9%) 36 (85,7%) 0,031 4,71(1,78-12,97]

AG 16(47,1%) 2 (4,8%) 0,031 0,20[0,07-0,56]

GG 0 (0%) 4 (9,5%) нд

Аллели

А 52 (76,4%) 74 (88,1%) нд

G 16(22,6%) 10(11,9%) нд

Как видно из таблицы 17 у больных с наличием и отсутствием микроальбуминурии достоверно отличались только частоты генотипов полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1 При проведении многофакторного регрессионного анализа оказалось, что независимыми факторами, связанными с развитием микроальбуминурии были уровень систолического АД и носительство генотипа АА полиморфного маркера А(-153JG гена AT2R1 (рис 4)

Факторы

Пол

Длительность АГ, г Возраст лет САД мм рт ст ДАД мм рт ст Генотип АА гена АТЯ1 Общий холестерин ммоль/л

OR (95% С1)

(

1 30 (1 02-1 67) 3 97 (1 12-8 62)

1_ 1 11 ihii| 1 1 mini

*

нд

НА "Я

0 038 нд

Рис 4 Независимые факторы риска развития микроальбуминурии у больных гипертонической болезнью

Опыт изучения этнических различий в клинических и генетических особенностях течения ГБ

Нами было обследовано 76 больных жителей Якутии якутской национальности, 116 больных ГБ жителей Москвы русской

национальности Критерии включения больных с ГБ в московскую группу были одинаковы с якутской группой Больных ГБ жителей Якутии было 76 -35 (46,1%) мужчин и 41 (53,9%) женщина Средний возраст больных -48,38 0,71 лет Московская группа включала в себя 116 пациентов 70 (60,3%) мужчин, 46 (39,7%) женщин Средний возраст пациентов 48,57 0,68 лет был сопоставим с возрастом основной группы больных ГБ - жителей Якутии

У больных якутской группы были изучены 3 полиморфных маркера А783Ю гена АСЕ, 4а/4Ь гена N053 и Ьу.<;198Ахп гена EDN1 Основные клинические характеристики больных якутской н московской групп представлены в табл 18

Московская и якутская группы были сопоставимы по возрасту, длительности ГБ и полу больных В якутской группе оказалось при этом достоверно больше больных с 3-ей степенью ГБ (84,2% против 59,5%, р=0,004) Якутские пациенты имели достоверно выши показатели максимального САД (193,58 2,53 против 186,35 2,75, р=0,012) В группе якутских больных было достоверно больше перенесших НМК (13,1% против 2,5%, р=0,017), с мультифокальным атеросклерозом (28,9% против 17,2%, р 0,001), с сопутствующей ИБС (52,6% против 35,3%, р=0 048) В московской группе было достоверно больше курильщиков (р=0,029)

Сравнение основных эхокардиографических характеристик миокарда ЛЖ у больных московской и якутской группы представлено в табл 19 Выявлено, что в московской группе достоверно большей оказалась ТМЖП (р=0,001) У якутских больных достоверно выше зарегистрированы показатели ФВ (70,54 0,69 против 59,22 0,74, р 0,001), Етах (86,11 2,44 против 70,03 1,78,

р 0,001) По показателям ММЛЖ и толщине задней стенки ЛЖ обе группы больных достоверно не различались

Таблица 18 Клиническая характеристика якутской и московской групп больных ГБ

Показатели Якутская группа п =76 Московская группа п=116 Р

Возраст, годы 48,38 0,71 48,57 0,68 нд

Пол (м/ж) 35/41 70/46 0,052

Индекс массы тела, кг/м2

29,13 0,51 30,35 0,51 нд

Индекс массы тела более

25 кг/м" 63(82,8%) 96(82,8%) нд

I ст Ист III ст 4(5,3%) 8(10,5%) 64(84,2%) 10(8,6%) 34(29,3%) 69(59,5%) 0,004

Длительность ГБ к

№1 им*, 111 иии|к.дийаш1л,

ГОДЫ 12,08 0,92 10,41 0,80 нд

Сопутствующая ИБС 40(52,6%) 41(35,3%) 0,048

Сахарный диабет 8(10,5%) 11(9,5%) нд

НМК в анамнезе 10(13,1%) 3(2,5%) 0,017

Наличие атеросклероза

других локализации 22(28,9%) 20(17,2%) 0,001

Курение 13(17,1%) 34(29,3%) 0,029

Макс САД,мм рт ст 193,58 2,53 186,35 2,75 0,012

Макс ДАД.мм рт ст 113,55 1,49 110,57 1,51 нд

Привычное САД, 135,63 1,33 137,21 1,64 нд

мм рт ст

Привычное ДАД, 87,22 1,03 86,33 0,91 НД

мм рт ст

Таблица 19 Сопоставление якутской и московской групп больных ГБ по

данным эхокардиографии

Показатель Якутская группа (п=76) Московская группа (п=114) Р

ТЗС ЛЖ, см 1,00 0,02 1,11 0,01 0,001

ТМЖП, см 1,09 0,03 1,11 0,02 0,006

ФВ, % 70,54 0,69 59,22 0,74 0,001

ММЛЖ, г 231,33 10,01 241,26 8,55 нд

ИММЛЖ, г/м2 127,83 4,96 120,10 3,78 нд

Етах, см/сек 86,11 2,44 69,39 1,98 0,001

Amax, см/сек

84,19 2,59

70,03 1,78

0,001

При анализе частот генотипов генов-кандидатов было выявлено, что ЛЖ в популяции Якутии ассоциирована с полиморфизмом гена N083 (рис. 5). Частоты аллелей и генотипов других полиморфных маркеров достоверно не отличались у больных с и без ГЛЖ.

70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Kift ......1

!

. !

. j

WÊ

-- .......j

Ш4в/4в

□ 4а/4а и 4а/4в

р=0,037

Рисунок 5. Распределение генотипов полиморфного маркера 4а/4Ъ гена NOS3 у пациентов с ГЛЖ и без ГЛЖ

Сопоставление параметров диастолической функции миокарда с полиморфизмом изученных генов, выявило ассоциацию диастолической дисфункции с полиморфизмом гена АСЕ. При сравнении основных допплерографических параметров у больных с различными генотипами полиморфного маркера G7831A гена АСЕ было выявлено, что больные, имеющие в генотипе аллель G имели достоверно более низкий показатель Е/А по сравнению с гомозиготными носителями аллеля А 1,01 0,036 против

I,20 0,69; р=0,031). Частоты генотипов полиморфного маркера G7831A гена АСЕ у больных с нарушенной и сохраненной диастолической функцией ЛЖ достоверно не различались.

При сопоставлении распределения частот генотипов полиморфного маркера G7831A гена АСЕ среди больных московской и якутской групп достоверных различий не выявлено: у якутов GG 27,1%; GA 61,4%; АА

II,5%; в московской группе GG - 41,7%; GA - 42,8%; АА - 15,5%. Частота генотипов полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1 в якутской группе: Lys/ Lys - 74,3%, Lys /Asn и Asn/Asn - 25,7%; в московской - Lys/Lys - 46,1%,

Lys /Asn - 53,9%, Asn/Asn - 0%, p=0,007. Генотипы Lys/ Lys гена EDN1 встречались достоверно чаще в группе больных якутской национальности (рис.6).

100% 90% 80% 70% — . -

1 i

50% 40% ■ _ 1

!

20% —

j

0%

В Lys/Asn и Asn/Asn □ Lys/Lys

группа Якутская

р=0,007 группа

Московская

■

Рис. 6. Сопоставление распределения частот генотипов полиморфного маркера Ьу$198Аяп гена ЕОЫ!среди больных ГБ якутской и московской групп

В якутской группе частота носителей генотипов гена N053 распределилось следующим образом: 4а/4а 1,5%; 4а/4в - 29,9%; 4в/4в -68,7%. В московской группе это распределение было иным: 4а/4 а 1,4%, 4а/4в - 51,9%; 4в/4в - 46,7%, (р=0,027) (рис. 7). Таким образом, по нашим данным, носители генотипа 4в/4в гена N053 достоверно чаще встречались среди группы больных ГБ якутской национальности.

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10%

J

группа р=0,027 группа Якутская Московская

| □ 4в/4в — ■ 4а/4в "] Q4a/4a

Рис. 7. Сопоставление распределения частот генотипов полиморфного

Изучение генетических аспектов индивидуальной чувствительности к бетаксололу

Протокол исследования

В исследование вошли больные ГБ с АГ соответствующей 1 и 2 степени тяжести Продолжительность лечения составила 28 дней Начальная доза бегаксолопа составляла 10 мг/сут, при неэффективности (сохранении АД выше 140/90 мм рт сг) через 2 недели доза препарата удваивалась Исходно проводилось взятие крови для генетического анализа, измерение АД суточное мониторирование АД и ЭКГ и выполнялся нагрузочный тест на тредмиле Нагрузочный тест и контроль АД, моштгорирование АД и ЭКГ повторялись на 28 день терапии Всего в обследованной группе было 35 мужчин и 46 женщин 39 имели ГБ 1 степени тяжести и 42 больных - 2 степени тяжести Средний возраст составил 52,2 1,22 года. Больные не имели сопутствующей ишемической болезни сердца и сахарного диабета, не переносили инфарктов миокарда и НМК

Гипотензивная эффективность бетаксолола у больных ГБ Бетаксолол в виде монотерапии был эффективен (т е позволил снизить АД ниже 140/90 мм рт ст) у 68 (83,9%) больных В конце лечения 56 больных продолжали принимать препарат в дозе 10 мг/сут, 25 больных принимали бетаксолол в дозе 20 мг/сут

В конце исследования отмечалось достоверное снижение и систолического и диастолического АД САД снизилось на 11,8 2,47 мм рт ст (р=0,001), ДАД - на 7,8 1,68 мм ртст (р=0,001) ЧСС в покое снизилась на 19,8 1,96 уд/мин р=0,0001 На фоне терапии бетаксололом отмечалось достоверное уменьшение САД, ДАД, ЧСС, измеренных как в покое, так и на фоне максимума нагрузки Отмечалась тенденция к увеличению общего времени нагрузки Достоверно уменьшилось время восстановления после нагрузочного теста

Анализ параметров суточного мониторирования АД выявил достоверное снижение средних показателей САД, ДАД, ЧСС за сутки и в в течении дня

Достоверно уменьшились также индексы времени САД и ДЛД за сутки и в дневное время На фоне лечения бетаксололом не отмечено достоверного изменения суточного ритма АД и вариабельности АД

При анализе влияния терапии бетаксололом на ЧСС по данным холтеровского мониторирования оказалось, что при однократном назначении в сутки достоверно уменьшает ЧСС за сутки (с 75,71±2 659 уд/мин до 61,10±1,630 уд/мин, р=0,0001), в дневное (с 82,14±2,980 уд/мин до 65,95±1,828 уд/мин, р=0,0001) ночное время (с 65,29±2,555 уд/мин до 56,14±1 903 уд/мин, р=0,0001) и в утренние часы (с 78,41±2,889 уд/мин до 64,06±1,655 уд/мин, р=0,001) Достоверно уменьшались и максимальные и минимальные значения ЧСС

Отдельно нами была проанализирована дисперсия гипотензивного и отрицательного хронотропного эффекта бетаксолола При среднем снижении САД на 11,8 2,47 мм рт ст , у 19 больных не отмечено снижения САД на фоне терапии, у 5 больных, наоборот, отмечено очень выраженное снижение САД -на 30 и более мм рт ст Среднее снижение ЧСС 19,8 1,96 уд/мин У 5 больных ЧСС на фоне приема бетаксолола не уменьшалась, а у 11 больных отмечалось выраженное уменьшение ЧСС на фоне лечения (на 30 и более уд/мин) Среднее уменьшение ЧСС за сутки по данным холтеровского мониторирования ЭКГ составило -15,2 уд/мин, при этом в группе снижение ЧСС колебалось от -3 уд/мин до -29 уд/мин По данным СМАД среднее снижение САД за сутки составило -5,36 мм рт ст с размахом колебаний на 58 мм рт ст , среднее снижение ДАД за сутки - на 6,27 мм рт ст с размахом 37 мм рт ст

Генетические аспекты индивидуальной чувствительности к бетаксололу

У больных в обследованной группе провели определение генотипов полиморфного маркера Gly389Arg гена ADRB1 Распределение частот генотипов оказалось следующим -Arg/Arg - 57 больных (70,4%), Arg/Gly- 19 больных (23,5%), Gly/Gly - 5 больных (6,2%) В обследованной группе

оказалось 7 носителей генотипа Pro/Ser полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6, гомозиготных носителей аллеля Pro не было

Исходные значения и динамика САД, ДАД, ЧСС как в покое, так и при нагрузке у больных с разными генотипами полиморфного маркера гена Gly389Arg гена ADRB1 достоверно не отличались

У носителей генотипа Ser/Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CY2D6 отмечалось достоверно более значимое уменьшение ЧСС на фоне лечения бетаксололом по сравнению с носителями генотипа Ser/Ser - в покое - -32 6 4 77 уд/мин и -18 4 2 01 уд/мин соотв (р=0,023), на максимуме физической нагрузки - -30,1 3,05 уд/мин и - 24,0 2,59 уд/мин (р=0,043) У этих же больных отмечалось более выраженное снижение ДАД при максимальной нагрузке и более значимый прирост продолжительности нагрузки на фоне лечения

У носителей генотипа Ser/Pro выявлено достоверно более выраженное снижение среднего САД в дневное время при лечении бетаксололом (рис 8)

САД день, мм о рт ст

г 5

-10 15 20 -23 30

Рис 8 Снижение среднего САД за день при СМАД на фоне лечении бетаксололом у больных с разными генотипами полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6

При этом отмечалось более выраженное уменьшение ЧСС в дневное время и в утренние часы по данным холтеровского мониторирования ЭКГ (рис 9)

"р< О 05

ДЧСС за Дчсс за ДЧСС за ДЧССутро сутки день ночь

Рис 9 Снижение ЧСС при суточном мониторировании ЭКГ на фоне лечении бетаксололом у больных с разными генотипами полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 ВЫВОДЫ

1 У больных ГБ с отягощенным семейным анамнезом заболевание начинается в более молодом возрасте и отличается более высоким уровнем АД Раннее начало ГБ ассоциирован с носитсльством генотипа ТТ полиморфного маркера С825Т гена GNB3 и генотипа АА полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1

2 При многофакторном регрессионном анализе уровень АД 3 степени тяжести оказался ассоциирован с длительностью заболевания и наличием в генотипе аллеля Ala полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2 Защитным в отношении тяжести артериальной гипертонии было наличие в генотипе аллеля G полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1 У больных с отягощенным семейным анамнезом более высокий уровень АД был связан с носительством алелля Ат полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1, аллеля 4а полиморфного маркера 4а/4Ъ гена NOS3, генотипа ArgArg полиморфного маркера Glnl92Arg гена PONI, аллеля Т полиморфного маркера С825Т гена GNB3 и генотипа АА полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1 У больных ГБ с неотягощенным семейным анамнезом высокий

уровень АД оказался ассоциирован только с носительством аллеля Ala полиморфного маркера ProHAla гена PPARG2

3 У больных с ГБ III стадии меньше частота генотипа ЕЗ/ЕЗ полиморфного маркера Е2/ЕЗ/Е4 гена АроЕ и выше частота аллеля С полиморфного маркера А1298С гена MTHFR и аллеля Ala полиморфного маркера Ala(-9) Val гена SOD2 Эти различия определяются меньшей частотой генотипа ЕЗ/ЕЗ гена АроЕ у больных с НМК и более высокой частотой аллеля С гена MTHFR и аллеля Ala гена SOD2 у больных с ИМ в анамнезе

4 Высокий риск развития MC ассоциирован с наличием в генотипе аллеля Ala полиморфного маркера ProI2Ala гена PPARG2

5 В московской популяции у больных с ГБ развитие ГЛЖ ассоциировано с наличием в генотипе аллеля 4а полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3 Независимыми предикторами развития диастолической дисфункции миокарда оказались возраст пациентов, генотип АА полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1 и аллель С полиморфного маркера А1298С гена MTHFR

6 Увеличение ТИМ сонных артерий у больных с ГБ ассоциировано с носительством генотипа II полиморфного маркера I/D гена АРОВ

7 Независимыми предикторами риска развития эндотелиальной дисфункции у больных с ГБ оказался генотип TT полиморфного маркера С-344Т гена CYP11B2 и уровень холестерина липопротеинов высокой плотности

8 Микроальбуминурия у больных ГБ ассоциирована с наличием в генотипе пациента аллеля А полиморфного маркера А(-153)G гена AT2R1

9 Больные ГБ якутской популяции отличаются более тяжелым течением заболевания и сопутствующими факторами риска от сопоставимых по возрасту и длительности ГБ больных - жителей Москвы У больных ГБ -жителей Якутии отмечена большая частота носительства генотипа Lys/Lys гена EDNI и генотипа 4b/4b гена NOS3 по сравнению с больными ГБ жителями Москвы При этом, по распределению частот генотипов

полиморфного маркера G7831A гена АСЕ якутские и московские больные ГБ достоверно не различались

10 Аллель 4а полиморфного маркера 4а/4в гена NOS3 ассоциирован с риском развития ГЛЖ у больных ГБ как в якутской, так и в московской популяции Аллель G полиморфного маркера G7831A гена АСЕ ассоциированы с формированием диастолической дисфункции левого желудочка I типа у больных ГБ - жителей Якутии, в то время как в московской популяции этот маркер с формированием диастолической дисфункции не связан

И У больных с артериальной гипертонией 1 и 2 степени монотерапия бетаксололом эффективна в отношении снижения АД и уменьшения ЧСС, однако отмечается большая дисперсия эффективности препарата внутри группы У больных, имеющих в генотипе аллель Pro полиморфного маркера Pio34Ser гена CYP2D6, терапия бетаксололом более эффективна, чем у гомозиготных носителей аллеля Ser, что может быть связано с низкой скоростью метаболизма препарата у этих больных Не удалось выявить ассоциацию между генотипом гена ADRB1 и эффективностью гипотензивной терапии бетаксололом у больных ГБ Практические рекомендации Изучение семейного анамнеза позволяет выявить группы лиц, у которых можно ожидать раннего начала ГБ, что требует более частого контроля АД

Для больных с ГБ проведение генетического исследования может помочь выявить группы высокого риска развития поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистых осложнений Типирование полиморфных маркеров генов AT2R1, PPARG2, NOS3, PONI EDN1 и GNB3 позволяет выявить группы больных с предрасположенностью к более тяжелому течению ГБ Полиморфизм генов SOD2, MTHFR и АРОЕ позволяет выявить среди больных ГБ лиц с предрасположенностью к развитию сердечно-сосудистых осложнений Определение полиморфных маркеров генов АРОВ, CYP11B2,

AT2R1, N0S3, MTHFR позволяет выявить больных, склонных к формированию поражения органов-мишеней

При назначении в качестве гипотензивного препарата бетаксолола необходимо учитывать большую вариабельность индивидуального ответа Определение у больного генотипа полиморфного маркера Ser34Pro гена CYP2D6 позволяет отобрать больных, у которых терапия может быть более эффективна У носителей аллеля Pro можно ожидать более выраженное уменьшение ЧСС и снижение АД на фоне лечения препаратом

Список публикаций

1 Минушкина JI О . Затейщиков Д А , Сидоренко Б А Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертонии Кардиология, 2000 г, №3, С 69-77

2 Затейщиков Д А , Минушкина Л О. Кудряшова О Ю , Чистяков Д А , Носиков В В , Цимбалова Т Е , Баринов В Г, Носенко Е М , Седов В П , Сидоренко Б А Дисфункция эндотелия связь с полиморфизмом гена рецептора 1-го типа ангиотензина II у больных ИБС Российский кардиологический журнал, 1999, №4 приложение, С 54

3 Затейщиков Д А , Минушкина Л О . Затейщикова А А , Чистяков Д А , Носиков В В, Сидоренко Б А Полиморфизм гена NO-синтазы и гипертрофия миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертонией, Актуальные проблемы артериальной гипертонии Материалы конференции Москва, 1999 С 121-124

4 Минушкина Л О , Затейщиков Д А , Затейщикова А А , Чистяков Д А , Носиков В В , Седов В П , Сидоренко Б А , Полиморфизм гена NO-синтетазы связь с сосудодвигательной функцией эндотелия у больных артериальной гипертонией Сборник материалов итоговой научно-практической конференции Медицинского центра УД Президента РФ Москва, 1999 С 9697

5 Минушкина Л О . Затейщикова А А , Затейщиков Д А , Носенко Е М , Сидоренко Б А, Седов В П Семейная гипертония связь с сосудодвигательной функцией эндотелия Сборник материалов итоговой научно-практической конференции Медицинского центра УД Президента РФ Москва, 1999 С 98-100

6 Затейщиков Д А , Минушкина Л О . Кудряшова О Ю , Баринов В Г , Цимбалова Т Е , Носенко Е М , Седов В П , Сидоренко Б А Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца Кардиология, 2000 №6 С38-41

7 Затейщикова А А , Сидоренко Б А Воронько О Е , Кудряшова О Ю , Минушкина Л О , Затейщиков Д А , Носиков В В Полиморфные маркеры

i ена N0S3 и гипертрофия миокарда у больных с артериальной гипертонией Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» Москва, 2001 г, С 223

8 Кудряшова О Ю , Бабунова Н Б , Минушкина JI О , Затейщикова А А , Затейщиков Д А , Хотченкова Н В , Бабков А И , Носиков В В , Сидоренко Б А Состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и полиморфизм гена ангиотензиногена у больных с артериальной гипертонией Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» Москва, 2001 г, С 41

9 Минушкина JI О , Бабунова Н Б , Затейщикова А А , Кудряшова О Ю , Затейщиков Д А , Носиков В В , Сидоренко Б А Полиморфные маркеры гена ангиотензиногена у пациентов с артериальной гипертонией Материалы Всероссийской научно- практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» Москва, 2001 г, С 43

10 Зотова И В , Минушкина JI О , Затейщиков Д А , Затейщикова А А , Кудряшова О Ю , Носиков В В , Сидоренко Б А Полиморфизм гена э'^дстуЛ^мЛьис!' NO * c¡ 'i !TvTu3ii! и гипертрофия mi ic карда у 6cjibuDiA ^ артериальной гипертонией Материалы Российского национального конгресса кардиологов Москва 2001 г С 148

11 Минушкина JI О , Затейщикова А А , Кудряшова О Ю , Затейщиков Д А , Бабунова Н Б , Носиков В В , Хотченкова Н В , Бобков А И, Сидоренко Б А Полиморфизм гена ангиотензиногена у больных артериальной гипертонией активность ренина и альдостерона Материалы Российского национального конгресса кардиологов Москва 2001 г С 256

12 Минушкина JI О . Затейщиков Д А , Затейщикова А А , И В Зотова, Кудряшова О Ю, Носиков В В, Сидоренко Б А Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией Кардиология 2002, №3 с 30-34

13 Бражник В А, Горашко НМ, Минушкина JI О . Затейщиков ДА, Затейщикова А А , Носиков В В , Сидоренко Б А Полиморфные маркеры I/D и G7831A гена фермента, превращающего ангиотензин I, и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией Кардиология, 2003, №2, с 4449

14 Минушкина JI О . Бабунова Н , Бражник В А , Затейщиков Д А , Носиков В В , Сидоренко Б А Ассоциация полиморфных маркеров гена метилентетрагидрофолатредуктазы с уровнем артериального давления Кардиология СНГ 2003 гт 1 №1 с 190

15 Минушкина JI О . Игнатьев И В , Бражник В А , Затейщиков Д А , Носиков ВВ, Сидоренко Б А Полиморфный маркер Lysl98Asn гена эндотелина 1 ассоциация с тяжестью течения артериальной гипертонии Кардиология СНГ 2003 г т 1 №1 с 190

16 Бражник В А, Игнатьев ИВ, Минушкина JIО . Затейщиков Д А , Затейщикова А А , Носиков В В , Сидоренко Б А Полиморфный маркер С-344Т гена альдостеронсинтетазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией Кардиология СНГ 2003 г т 1 №1 с 36

17 Бражник В А , Игнатьев И В , Минушкина JIО , Затейщиков Д А , Затейщикова А А , Носиков В В , Сидоренко Б А Полиморфизм генов рецепторов активируемых пероксисомальным пролифератором и гипертрофия миокарда левого желудочка у пациентов с артериальной гипертонией Кардиология СНГ 2003 г т 1 №1 с 36

18 Минушкина J1 О . Игнатьев И В , Бражник В А , Бабунова H , Затейщиков Д А , Носиков В В , Сидоренко Б А Полиморфные маркеры генов EDN1, PPARG2 и MTHFR ассоциированы с тяжелым течением артериальной гипертонии Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003 т2№3, с 215-216

19 Бражник В А , Игнатьев И В , Минушкина JI О . Затейщиков Д А , Затейщикова А А , Носиков В В , Сидоренко Б А Генетические аспекты гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с артериальной гипертонией Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003 т2 №3 с 46

20 Минушкина JI О . Бражник В А , Затейщиков Д А, Игнатьев И В , Носиков В В , Сидоренко Б А Генетические предикторы гипертрофии левого желудочка играет ли роль полиморфизм генов ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом Кардиология, 2003, №12, с 71-75

21 Романова Т А , Минушкина JI О . Сидоренко Б А Факторы риска и тяжесть ишемической болезни сердца у жителей Якутии связь с полиморфизмом генов-кандидатов Кардиология, 2003,11 40-41

22 Minouchkina 1. Ignatiev I, Brazhnik V , Babunova N, Zateyshchikov D , Nosikov V , Sidorenko В Association of the polymorphic markers of MTHFR, EDN1, CYP11B2, PPARA and PPARG genes with the severity of essential hypertension Journal of Hypertension 2004, v 22, Suppl 2, p S342

23 Кудряшова О Ю , Горашко H M , Бражник В А Затейщиков Д А , Минушкина JI О , Носиков В В , Сидоренко Б А Ассоциация полиморфных маркеров UD и G7831A гена АСЕ с толщиной комплекса интима-медия и атеросклеротическим поражением сонных артерий у больных с артериальной гипертонией Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004 г, т 3, №4, С 263

24 Минушкина JIО , Бабунова H Б , Затейщиков Д А , Носиков В В , Сидоренко Б А Полиморфный маркер A(-153)G гена рецептора ангиотензина II итипа 1 ассоциация с артериальной гипертонией Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004 г, т 3, №4, С 322

25 Минушкина JI О . Петрова И Р , Романова Т А , Антипина В В , Макарова Е Р , Затейщиков Д А , Носиков В В , Сидоренко Б А Гены ангиотензинпревращающего фермента, NO-синтетазы и эндотелина-1 и гипертрофия миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью коренных жителей Якутии Кардиология, 2005, №1, с 41-46

26 Minouchkma L . Voronko О , Brazhnik V , Yakunina N , Zateyshchikov D , Nosikov V , Sidorenko В 4A/4B polymorphism OF NOS3 gene and association with left ventricular hypertrophy Journal of Hypertension Volume 23, Supplement 2, June 2005, page S364

27 Minouchkma L. Babunova N, Zateyshchikov D, Nosikov V, Sidorenko В Association of the A(-135)G polymorphism of AT2R1 gene with severity of essentisl hypertension Journal of Hypertension Volume 23, Supplement 2, June 2005, page S370

28 Minouchkma L . Petrova I, Brazhnik V , Romanova T , Zateyshchikov D , Sidorenko В Comparisons of the seventy of essential hypertension and parameters of left ventricular hypertrophy in patients from Yakutsk and Moscow region Journal of Hypertension Volume 23, Supplement 2, June 2005, page S291

29 Minouchkma L О , Voronko О E , Babunova N V , Brazhnik V A , Yakunina N Yu , Zateyshchikov D A , Nosikov V V , Sidorenko В A Genetic predictors of left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction in patients with essencial hypertension International congress "Hypertension from Korotkov to present days" Saint-Petersburg 2005 Abstract book, p 87

30 Nosikov V V , Minouchkma L О , Ignatiev IV , Brazhnik V A , Babunova N V , Zateyshchikov D A , Sidorenko В A Polymorphic markers of MTHFR, EDN1 CYP11B2, AT2R1, PPARA and PPARG2 genes and seventy of essential hypertension International congress "Hypertension from Korotkov to present days" Saint-Petersburg 2005 Abstract book, p 97

31 Минушкнна JIО. Воронько ОЕ, Бражник В А, Бабунова НБ, Якунина H Ю , Затейщиков Д А , Носиков В В , Сидоренко Б А Генетические факторы риска развития гипертрофии левого желудочка и диастолической функции у пациентов с артериальной гипертонией Кардиваскулярная терапия и профилактика, 2005, т 4 №4 (приложение) С 216

32 Носиков В В , Минушкина Л О , Игнатьев И В , Бражник В А , Бабунова H Б, Затейщиков Д А, Сидоренко Б А Генетическая предрасположенность к артериальной гипертонии Кардиваскулярная терапия и профилактика, 2005, т 4 №4 (приложение) С 241

33 Минушкина Л О . Затейщиков Д А , Сидоренко Б А Индивидуальная чувствительности к антигипертензивным препаратам генетические аспекты Кардиология 2005,7 58—65

34 Zateyshchikov D А , Nosikov V V , Brovkin А N , Minushkina L О . Nikitin A G , Sidorenko В A Relationship between clinical response to betaxolol (lokren) in Russian patients with essential hypertension and polymorphous markers of ADRB1, CYP1A1, CYP1A2 and CYP2D6 genes Clinical Chemistry and laboratory medicine 2006 V 44, No8, p A77-A78

35 Nosikov V V , Zateyshchikov D A , Babunova N V, Minushkina L О , Ignatiev IV , Sidorenko В A Genetic predisposition to arterial hypertension in Russian patients from Moscow city Clinical Chemistry and laboratory medicine 2006 V 44, No8, p A45

36 Затейщиков Д A , Минушкина Л О . Савельева Е Г Бетаксолол вопросы и ответы Фарматека, 2006, №8, с 43-46

37 Минушкина JI О , Носиков В В , Бражник В А , Никитин А Г , Бровкин А Н , Чудакова Д А , Шестаков А Е , Воронько О Е , Бабунова Н Б , Затейщиков Д А, Сидоренко Б А Генетическая предрасположенность к артериальной гипертонии Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006 т5 №6 приложение 1, с 236

39 Минушкина Л О , Никитин А Г , Савельева Е С , Бровкин А Н, Затейщиков Д А, Носиков В В Ассоциация полиморфный маркеров генов ADRB1, CYP1A1, CYP1A2 и CYP2D6 с эффективностью терапии бетаксололом у больных с артериальной гипертонией Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006 т5 №6 приложение 1, с 237

40 Zateyshchikov DA, Minushkina LO. Brovkin AN, Savel'eva EG, Zateyshchikova AA, Manchaeva BB, Nikitin AG, Sidorenko BA, and Nosikov VV Association of CYP2D6 and ADRB1 genes with hypotensive and antichronotropic action of betaxolol in patients with arterial hypertension Fundam Clin Pharmacol, Aug 2007, 21(4) 437-43

41 Минушкина Л О . Бражник В А, Носиков ВВ, Затейщиков ДА Ассоциация полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1 с гипертонической нефропатией Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007, 6 (5) с 203204

42 Минушкина Л О. Савельева Е Г, Затейщиков Д А Эффективность бетаксолола у больных артериальной гипертонией Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007, 6 (5) с 204

43 Минушкина Л О . Никитин А Г , Бражник В А, Затейщиков Д А , Носиков В В , Сидоренко Б А Ассоциация полиморфных маркеров C24313G гена PPARA и Рго12А1а гена PPARG2 с развитием метаболического синдрома Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома» Москва 2006, с 82

44 Минушкина Л О . Затейщикова А А, Затейщиков Д А , Манхаева Б Б , Савельева Е Г , Бровкин А В , Никитин А Г, Носиков В В, Сидоренко Б А Клиническая и инструментальная оценка эффективности бетаксолола у больных артериальной гипертензией генетические аспекты индивидуальной чувствительности Фарматека, 2007,19 68-73

45 Минушкина Л О , Затейщикова А А , Затейщиков Д А , Манхаева Б Б , Савельева Е Г , Кочкина М С , Бровкин А В , Никитин А Г , Носиков В В, Сидоренко Б А Генетические аспекты индивидуальной чувствительности к бетаксололу у больных артериальной гипертонией Кардиология 2008, №3 20-26

46 Затейщиков Д А , Минушкина Л О . Преображенский Д В , Алехин М Н Обследование больных с артериальной гипертонией Методические рекомендации под редакцией Сидоренко Б А Москва, 2006 38 с

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Артериальная гипертония (АГ) является независимым фактором риска развития различных сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, таких как нарушение мозгового кровообращения (НМК) и инфаркт миокарда (ИМ), и тем самым является одной из причин частой инвалидизации и смертности больных [3]. Повышенное артериальное давление (АД) имеет место в 35% случаев всех атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе в 49% всех случаев сердечной недостаточности. У лиц пожилого возраста, имеющих признаки сердечной недостаточности, гипертоническая болезнь (ГБ) ранее имела место в 80% случаев [41]. Особенностью течения ГБ, часто является бессимптомность или малосимптомность, В связи с этим, несмотря на простоту распознавания этого заболевания, оно часто не диагностируется длительное время, иногда вплоть до развития осложнений. Своевременное проведение антигипертензивной терапии позволяет уменьшить число осложнений АГ, смертность от ИМ, инсульта, развитие застойной сердечной недостаточности [16].

К настоящему времени накоплено множество сведений, указывающих, что в развитии эссенциальной гипертонии наследственные факторы могут играть значительную роль. По данным Н.П.Бочкова 24-36% вариаций артериального давления определяется наследственными факторами, 11 -20% - общесредовыми, а остальная часть - случайными средовыми факторами. Описана высокая конкордантность уровня АД среди монозиготных близнецов (60%) и дизиготных близнецов (36%) [30]. Имеются, кроме того, данные о накоплении случаев заболевания артериальной гипертонии в семьях и конкордантности уровней АД у кровных родственников [370].

Попытки связать развитие ГБ с мутацией уникального гена или группы генов не увенчались успехом. Исключение составляют две крайне редко встречающиеся формы гипертензии - первичный глюкокортикоидзависимый альдостеронизм (мутация гена 11-р-гидроксилазы) и синдром Лиддла (мутация (3-субъединицы натриевого канала эпителия почечного канальца) [131, 108]. Для наследования ГБ характерны ряд особенностей, подтверждающих его полигенный характер [46]. Для изучения таких заболеваний часто используется подход с выделением так называемых генов-кандидатов. "Геном-кандидатом" называют ген, продукт экспрессии которого (фермент, гормон, рецептор, структурный или транспортный белок) может прямо или косвенно участвовать в развитии изучаемой болезни [235]. Изучение полиморфных маркеров, расположенных внутри или рядом с различными генами-кандидатами, является наиболее часто используемым подходом в изучении генетической предрасположенности к неблагоприятному течению сердечно-сосудистых заболеваний [32]. В настоящее время в качестве генов-кандидатов активно изучаются гены ангиотензиногена, ангиотензин-превращающего фермента, рецептора ангиотензина II 1 типа, NO-синтетазы, а-аддуцина и др. Однако данные о связи перечисленных генов с ГБ противоречивы.

Данные исследований, проводимых по принципу «случай-контроль» очень вариативны. Ассоциация тех или иных полиморфных маркеров с повышением АД, показанная в небольших и относительно изолированных популяциях (Финляндия, Сардиния) не всегда совпадает с теми данными, которые были получены в больших гетерогенных группах. Фиксируются существенные этнические и расовые различия в частотах встречаемости аллелей и генотипов. Генотип, преобладающий в одной популяции может оказаться минорным в другой. Это делает исследования для каждой этнической и популяционной группы уникальными и значимыми.

При планировании исследований генетических аспектов ГБ необходимо учитывать также факт взаимодействий генетики и факторов среды, а при формировании контрольных групп обязательно учитывать соотношение таких факторов риска как пол, возраст, ИМТ, и других, влияющих на уровень АД и риск осложнений. В российской популяции данные генетических исследований пока разрознены, нет крупных исследований в области ГБ, учитывающих многообразие генетических и средовых факторов.

Одним из интересных направлений генетических исследований при ГБ является фармакогенетика. Реакция пациента на гипотензивную терапию индивидуальна и определяется целым комплексом демографических (возраст, пол), биохимических и физиологических механизмов. В ряде крупнейших фармакологических исследований удалось выявить существенные этнические различия в эффективности терапии. Примером может быть существенно более высокая гипотензивная эффективность хлорталидона у больных негроидной расы в исследовании ALLHAT [129] по сравнению с лизиноприлом, а так же большая эффективность этого препарата в предотвращении риска инсульта. У больных белой расы таких различий не было. В исследовании LIFE [114] у больных негроидной расы риск развития первичной комбинированной конечной точки оказался ниже у больных, получавших атенолол, по сравнению с терапией лозартаном. Результаты исследования в целом оказались противоположным. Таким образом, связь эффективности лекарств с расовыми, а следовательно и генетическими, особенностями пациентов, на сегодняшний день не вызывает сомнений. Генетический полиморфизм не только лежит основе патофизиологии заболеваний, но и может отражаться на эффективности терапии лекарств за счет модификации их метаболизма, всасывания, экскреции, изменения структуры и функции рецепторов, на которые воздействуют лекарства. Именно определение генетических маркеров может послужить основанием для выбора того или иного класса препаратов у конкретного больного. В качестве генов-кандидатов фармакогенетических исследований обычно рассматриваются гены. Кодирующие ферменты, обеспечивающие метаболические реакции I и II фаз метаболизма, лекарственные транспортеры и рецепторы, ионные каналы, являющиеся мишенями лекарственных средств. В последние годы накоплено достаточно большое количество данных о влиянии тех или иных генов на эффективность гипотензивной терапии. Для одних препаратов достаточно хорошо известны те генотипы, которые определяют эффективность терапии - например, для диуретиков основным геном является альфа-аддуцин. Для других классов препаратов пока данных мало или они являются противоречивыми.

Проведение комплексных генетических исследований, учитывающих генетические и средовые факторы, факт возможных этнических различий, в Российской популяции представляется актуальным.

Цель работы: изучить генетические факторы, связанные с особенностями течения, риском развития осложнений и эффективностью медикаментозной терапии у больных гипертонической болезнью.

Задачи исследования:

1. Проанализировать особенности ГБ у больных с отягощенным семейным анамнезом.

2. Выявить гены кандидаты, связанные с тяжестью артериальной гипертонии;

3. Изучить ассоциацию полиморфизма генов-кандидатов со стадиями ГБ;

4. Исследовать генетические особенности группы больных с очень высоким дополнительным риском;

5. Оценить влияние генов-кандидатов на развитие поражения органов мишеней при ГБ;

6. Сопоставить генетические факторы, влияющие на течение гипертонической болезни в различных этнических группах (на примере московской и якутской популяции);

7. Изучить генетические аспекты индивидуальной чувствительности к гипотензивной терапии бета-адреноблокатором бетаксололом

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые в русской московской популяции было проведено комплексное изучение генетических маркеров, ассоциированных с уровнем АД, развитием поражения органов-мишеней при ГБ, стадиями ГБ, особенностями семейного анамнеза. Сопоставлено влияние клинических и генетических факторов на течение ГБ. Впервые установлено, что у больных с отягощенным семейным анамнезом ГБ уровень АД ассоциирован с полиморфизмом генов AT2R1, NOS3, EDN1, GNB3, PON1, а у больных без наследственной отягощенности - с полиморфизмом гена PPARG2. Выявлены генетические маркеры связанные с ранним началом ГБ - гены AT2R1 и GNB3. Наиболее интересные и новые данные были получены при изучении роли полиморфизма промотерной области гена AT2R1 у больных ГБ. Оказалось, что генотип АА полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1 ассоциирован с тяжестью АГ, ранним началом ГБ развитием диастолической дисфункции миокарда, гипертонической нефропатии. Впервые показано, что развитие ГЛЖ у больных с АГ ассоциировано с наличием в генотипе пациентов аллеля 4а полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3.

Впервые проведено сопоставление клинических особенностей и генетических маркеров у больных ГБ в русской московской и якутской популяциях. Впервые было показано, что имеются существенные различия в частотах аллелей и генотипов генов NOS3 и EDN1 у больных с ГБ в разных популяциях. Частота генотипа Lys/Lys полиморфного маркера Lysl98Asn гена END1 и аллеля 4а полиморфного маркера гена NOS3 была выше в группе больных ГБ якутской национальности.

Впервые изучены фармакогенетические особенности бетаксолола в лечении артериальной гипертонии. Впервые установлено, что носители аллеля Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 более чувствительны к терапии бетаксололом. Применение препарата у этой группы больных вызывает более выраженное уменьшение ЧСС и снижение АД, чем у гомозиготных носителей генотипа Ser/Ser, что может быть связано с особенностями метаболизма препарата.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Исследование полиморфных маркеров разных групп генов, кодирующих элементы ренин-ангиотензиновой системы, антиоксидантной системы, системы эндотелия, регуляторных белков и рецепторов, позволил выявить группы больных, у которых риск развития АГ, сердечно-сосудистых осложнений и поражения органов-мишеней является максимальным. Разработан методологический подход к комплексной оценке генетической предрасположенности к развитию осложнений ГБ. Обоснован необходимый минимум генетических маркеров, типирование которых необходимо для выявления больных высокого риска. Этот набор включает гены-кандидаты, показавшие ассоциацию с развитием ГБ и ее осложнений: AT2R1, PPARG2, NOS3, SOD2, MTHFR, PON1 АРОВ, APOE, CYP11B2, EDN1 и GNB3.

Определение генотипа полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 позволяет выделить группу лиц, в большей мере чувствительных к гипотензивной терапии бетаксололом. У носителей аллеля Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 препарат вызывает более значимое уменьшение ЧСС и снижение АД, что дает основание для индивидуализации подбора дозы бетаксолола при лечении ГБ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Больные ГБ, имеющие отягощенный семейный анамнез, имеют более высокий уровень АД и более ранний дебют заболевания

2. Раннее начало ГБ ассоциировано с полиморфизмом генов AT2R1 и GNB3. У больных с отягощенным семейным анамнезом более высокий уровень АД связан с полиморфизмом генов EDNl, NOS3, PONl, GNB3 и AT2R1. У больных ГБ с неотягощенным семейным анамнезом высокий уровень АД ассоциирован только с полиморфизмом гена PPARG2.

3. У больных с разными стадиями ГБ III отмечаются достоверные различия в частотах генотипов генов АроЕ, MTHFR и SOD2.

4. Наличие у больных ГБ метаболического синдрома ассоциировано с носительством аллеля Ala полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2.

5. Развитие поражения органов-мишеней при ГБ ассоциировано с полиморфизмом генов AT2R1, CYP11B2, NOS3, АРОВ и MTHFR.

6. У больных ГБ якутской популяции чаще встречаются сердечнососудистые осложнения и поражения органов-мишеней при ГБ. Частоты генотипов генов NOS3 и EDN1 достоверно различаются у больных ГБ в якутской и московской популяциях.

7. Индивидуальная чувствительность к терапии бетаксололом у больных гипертонической болезнью вариабельна как по данным амбулаторного измерения АД, так и по данным инструментальных методов контроля. У носителей аллеля Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 терапия бетаксололом более эффективна, по сравнению с носителями генотипа Ser/Ser.

Выводы

1. У больных ГБ с отягощенным семейным анамнезом заболевание начинается в более молодом возрасте и отличается более высоким уровнем АД. Раннее начало ГБ ассоциировано с носительством генотипа ТТ полиморфного маркера С825Т гена GNB3 и генотипа АА полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1.

2. При многофакторном регрессионном анализе уровень АД 3 степени тяжести оказался ассоциирован с длительностью заболевания и наличием в генотипе аллеля Ala полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2 Защитным в отношении тяжести артериальной гипертонии было наличие в генотипе аллеля G полиморфного маркера А(-153)G гена AT2R1. У больных с отягощенным семейным анамнезом более высокий уровень АД был связан с носительством алелля Asn полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1, аллеля 4а полиморфного маркера 4а/4Ъ гена NOS3, генотипа ArgArg полиморфного маркера Glnl92Arg гена PON1, аллеля Т полиморфного маркера С825Т гена GNB3 и генотипа АА полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1. У больных ГБ с неотягощенным семейным анамнезом высокий уровень АД оказался ассоциирован только с носительством аллеля Ala полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2.

3. У больных с ГБ III стадии меньше частота генотипа ЕЗ/ЕЗ полиморфного маркера Е2/ЕЗ/Е4 гена АроЕ и выше частота аллеля С полиморфного маркера А1298С гена MTHFR и аллеля Ala полиморфного маркера Ala(-9)Val гена SOD2. Эти различия определяются меньшей частотой генотипа ЕЗ/ЕЗ гена АроЕ у больных с НМК и более высокой частотой аллеля С гена MTHFR и аллеля Ala гена SOD2 у больных с ИМ в анамнезе.

4. Высокий риск развития МС ассоциирован с наличием в генотипе аллеля Ala полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2.

5. В русской московской популяции у больных с ГБ развитие ГЛЖ ассоциировано с наличием в генотипе аллеля 4а полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3. Независимыми предикторами развития диастолической дисфункции миокарда оказались возраст пациентов, генотип АА полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1 и аллель С полиморфного маркера А1298С гена MTHFR.

6. Увеличение ТИМ сонных артерий у больных с ГБ ассоциировано с носительством генотипа II полиморфного маркера I/D гена АРОВ.

7. Независимыми предикторами риска развития эндотелиальной дисфункции у больных с ГБ оказался генотип ТТ полиморфного маркера С-344Т гена CYP11B2 и уровень холестерина липопротеинов высокой плотности.

8. Микроальбуминурия у больных ГБ ассоциирована с наличием в генотипе пациента аллеля ^ полиморфного маркера A(-153JG гена AT2R1

9. Больные ГБ якутской популяции отличаются более тяжелым течением заболевания и сопутствующими факторами риска от сопоставимых по возрасту и длительности ГБ больных — жителей Москвы. У больных ГБ -жителей Якутии отмечена большая частота носительства генотипа Lys/Lys гена EDN1 и генотипа 4Ъ/4Ъ гена NOS3 по сравнению с больными ГБ -жителями Москвы. При этом, по распределению частот генотипов полиморфного маркера G783IA гена АСЕ якутские и московские больные ГБ достоверно не различались

10. Аллель 4а полиморфного маркера eNOS4a/4e гена NOS3 ассоциирован с риском развития ГЛЖ у больных ГБ как в якутской, так и в московской популяции. Аллель G полиморфного маркера G7831A гена АСЕ, ассоциирован с формированием диастолической дисфункции левого желудочка I типа у больных ГБ — жителей Якутии, в то время как в московской популяции этот генетический маркер с формированием диастолической дисфункции не связан.

11. У больных с артериальной гипертонией 1 и 2 степени монотерапия бетаксололом эффективна в отношении снижения АД и уменьшения ЧСС, однако отмечается большая дисперсия эффективности препарата внутри группы. У больных, имеющих в генотипе аллель Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6, терапия бетаксололом более эффективна, чем у гомозиготных носителей аллеля Ser, что может быть связано с низкой скоростью метаболизма препарата у этих больных. Не удалось выявить ассоциацию между генотипом гена ADRB1 и эффективностью гипотензивной терапии бетаксололом у больных ГБ.

Практические рекомендации Изучение семейного анамнеза позволяет выявить группы лиц, у которых можно ожидать раннего начала ГБ, что требует более частого контроля АД.

Для больных с ГБ проведение генетического исследования может помочь выявить группы высокого риска развития поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистых осложнений. Типирование полиморфных маркеров генов AT2R1, PPARG2, NOS3, PON1 EDN1 и GNB3 позволяет выявить группы больных с предрасположенностью к более тяжелому течению ГБ. Полиморфизм генов. SOD2, MTHFR и АРОЕ позволяет выявить среди больных ГБ лиц с предрасположенностью к развитию сердечнососудистых осложнений. Определение полиморфных маркеров генов АРОВ, CYP11B2, AT2R1, NOS3, MTHFR позволяет выявить больных, склонных к формированию поражения органов-мишеней.

При назначении в качестве гипотензивного препарата бетаксолола необходимо учитывать большую вариабельность индивидуального ответа. Определение у больного генотипа полиморфного маркера Ser34Pro гена CYP2D6 позволяет отобрать больных, у которых терапия может быть более эффективна. У носителей аллеля Pro можно ожидать более выраженное уменьшение ЧСС и снижение АД на фоне лечения препаратом.

Заключение

На первом этапе работы были проанализированы клинические особенности ГБ у больных с отягощенным и неотягощенным семейным анамнезом. Основываясь на данных литературы случаи ГБ, когда у больного имеются 2 и более родственников 1 степени родства, страдающих ГБ, можно считать «семейными». В нашем исследовании около половины больных имели семейную отягощенность по ГБ, что несколько больше, чем в других популяциях. Оказалось, что среди клинических особенностей семейной ГБ ее раннее начало и более тяжелое течение. У больных с семейной ГБ регистрировался более высокий уровень САД и ДАД. По наличию поражения органов мишеней, активности ренина и альдостерона плазмы крови, частоте сердечно-сосудистых осложнений группы больных ГБ с отягощенным и неотягощенным семейным анамнезом достоверно не отличались.

Наличие клинических особенностей течения ГБ с отягощенным семейным анамнезом позволило проанализировать их связь с полиморфизмом генов-кандидатов. Оказалось, что раннее начало ГБ ассоциировано с полиморфизмом генов GNB3 и AT2R1. Предрасполагали к раннему началу ГБ генотипы ТТ полиморфного маркера C825T гена GNB3 и АА полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1. Следует отметить, что ген GNB3 относят к одним из основных генов, ассоциированных с тяжестью артериальной гипертонии и эффективностью антигипертензивных препаратов. Полиморфный маркер A(-153)G гена AT2R1 расположен в области промотера гена и может влиять на его экспрессию, а значит и активность РААС в целом. Ранее этот полиморфный маркер был мало изучен. Данные о его связи с ранним началом ГБ получены впервые.

Интересные данные были получены и в отношении связи полиморфизма генов-кандидатов с уровнем АД. Уровень АД соответствующей АГ 3 степени тяжести в целом по группе оказался связан с полиморфизмом генов PPARG2 и AT2R1. Частоты аллелей и генотипов генов MTHFR, CAT, SOD2, LPL также достоверно отличались в группах больных с различной тяжестью АГ, но пр проведении многофакторного анализа достоверной независимой связи с уровнем АГ не показали. Среди клинических факторов влияющих на уровень АД независимым влиянием обладала длительность заболевания. Наличие сахарного диабета при однофакторном анализе оказалась связанной с тяжестью АГ, однако при многофакторном анализе более значимым оказалось влияние полиморфизма гена PPARG2, ассоциированного с регуляцией углеводного обмена и формированием инсулинорезистентности. Среди генов ренин-ангиотензиновой системы наибольшее значение имел полиморфный маркер A(-153)G гена AT2R1. Отдельно была проанализирована ассоциация полиморфизма генов-кандидатов с тяжестью АГ у больных с отягощенным и неотягощенным семейным анамнезом. В группе больных, имеющих отягощенный семейный анамнез, с уровнем АД оказались ассоциирован гены, связанные с эндотелиальной регуляцией АД и активностью РААС. Это гены AT2R1, EDNl, NOS3, PON1 и MTHFR. В группе больных с неотягощенным семейным анамнезом единственным геном, показавшим ассоциацию с уровнем АД, оказался ген PPARG2. Следует отметить, что частота аллеля Ala этого гена оказалась достоверно выше и в группе больных, имеющих очень высокий риск сердечнососудистых осложнений - у больных с метаболическим синдромом. Этим определяется практическое значение определения генотипов этого гена у больных ГБ.

При анализе распределения частот генотипов генов-кандидатов у больных с ГБ разных стадий, оказалось, что у больных с ГБ III стадии, уже имеющих сердечно-сосудистые осложнения, имеются достоверные различия в частотах генотипов генов APOE, SOD2 и MTHFR. Различия в частотах гена АРОЕ связаны со снижением частоты генотипа ЕЗ/ЕЗ у больных с НМК. У больных с ИМ в анамнезе выше была частота аллеля Ala гена SOD2 и аллеля С полиморфного маркера А1298С тепа MTHFR.

Было проведено и сопоставление частот генотипов изученных нами генов с формированием поражения органов-мишеней при ГБ. Анализировалась ассоциация полиморфизма генов с ГЛЖ, диастолической дисфункцией левого желудочка, увеличением ТИМ сонных артерий и формированием нарушения эндотелиальной регуляции тонуса сосудов, микроальбуминурией.

Наибольшее значение имели гены, кодирующие компоненты РААС. Для развития диастолической дисфункции и микроальбуминурии наиболее значимым оказался генотип полиморфного маркера A(-153)G гена AT2R1. Эндотелиальная дисфункция ассоциировалась с полиморфизмом гена CYP11B2. Эти данные подчеркивают патогенетическое влияние активности РААС на формирование поражения органов-мишеней при ГБ.

ГЛЖ оказалась ассоциирована только с носительством аллеля 4а полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3. Эта ассоциация оказалась независимой от уровня САД, пола больных. Среди клинических факторов независимым влиянием на развитие ГЛЖ обладал возраст больных.

При анализе влияния полиморфизма генов на развитие атеросклероза сонных артерий, оказалось, что единственный ген, ассоциированный с увеличением ТИМ - это ген АРОВ. Это подчеркивает значимость липид-транспортной системы для развития атеросклеротического поражения крупных артерий. Гены, непосредственно влияющие, на регуляцию АД, не были связаны с увеличением ТИМ.

В работе впервые были получены интересные данные, касающиеся сопоставления особенностей течения ГБ в популяции Москвы и якутской популяции. Больные в якутской популяции при сравнимом возрасте, поле, длительности ГБ, имели более высокий уровень АД. Кроме того, в группе больных якутской популяции чаще регистрировались сердечно-сосудистые осложнения - сопутствующие ИБС, НМК, атеросклероз периферических артерии. Эти различия, видимо, связаны с более тяжелыми условиями внешней среды Якутии. При анализе частот трех генов-кандидатов в московской и якутской группах оказалось, что в якутской группе выше частота генотипа 4Ъ/4Ъ гена NOS3 и генотипа Lys/Lys гена EDN1. Эти генотипы являются защитными по отношению к развитию ГБ и поражению органов-мишеней. Увеличение их частоты также может быть связано с влиянием неблагоприятных условий среды.

Представляет интерес и результаты фармакогенетического исследования бетаксолола. При изучении эффективности бетаксолола у больных ГБ оказалось, что влияние бетаксолола на ЧСС и АД обладает существенной вариабельностью. Эта вариабельность может определяться, в том числе и генетическими факторами. Из двух изученных в работе генов только генотип полиморфного маркера Pro34Sex гена CYP2D6 оказался ассоциирован с эффективностью бетаксолола. Носительство аллеля Ser этого полиморфного маркера связано с более высокой эффективностью бетаксолола, особенно в отношении его отрицательного хронотропного эффекта. Это может быть следствием более медленного метаболизма препарата у носителей аллеля Ser. Полиморфизм гена ADRB1 не был ассоциирован с эффективностью бетаксолола. Данные фармакоегентического исследования, таким образом, позволяют выявить группу больных, у которых терапия бетаксололом более эффективна. Проведение подобных исследований может позволить объективизировать выбор конкретного препарата у конкретного больного.