Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Сравнительная эффективность кардиоселективных, пролонгированных бета-адреноблокаторов (бетаксолола и атенолола) у больных артериальной гипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

МАКЛАКОВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА

УДК: 616.12-008.3311- 085.255.2-039.74

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КАРДИОСЕЛЕКТИВНЫХ, ПРОЛОНГИРОВАННЫХ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ (БЕТАКСОЛОЛА И АТЕНОЛОЛА) У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

СЕРДЦА

14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология 14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российском государственном медицинском университете МЗ РФ»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН профессор Белоусов Юрий Борисович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Степура Ольга Борисовна доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, профессор Шимоновский Николай Львович

Ведущая организация: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится «_»_2004 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.041.01 в Российском государственном медицинском университете МЗ РФ (Москва, ул. Островитянова дом 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ (Москва, ул. Островитянова дом 1).

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Джанашия П.Х.

z г o yo $2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ. Артериальная гипертензия (АГ) - самое распространенное сердечно-сосудистое заболевание во многих экономически развитых странах мира, где повышенное АД обнаруживается у 20-40% взрослого населения, в России - около 40%. Развитие АГ приводит к поражению органов-мишеней: сосудов, почек, головного мозга, сетчатки глаза и сердца. Ежегодно в мире регистрируется 3 млн. смертельных исходов АГ, ассоциированных с ней заболеваний и осложнений [Кобалава Ж.Д.,1995]. Фремингемское исследование показало, что АГ является основным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ишемической болезни сердца, а также значительно увеличивает риск развития инсульта [Карпов Ю.А., 1995]. Поэтому основной целью лечения АД являются: предупреждение поражения органов - мишеней, способствование обратному развитию их поражения; снижение смертности от главных осложнений АГ - инфаркта миокарда, инсультов и застойной сердечной недостаточности [ВОЗ-МОГ 1999г. (1999 WHO-ISH guidelines for the management of hypertension)

Эффективность бета - адреноблокаторов при лечении АГ и ИБС в настоящее время не вызывает сомнений. По заключению крупнейших международных исследований, бета-адреноблокаторы, наряду с мочегонными средствами признаны препаратами первого ряда при лечении АГ и ИБС, так как в контролируемых клинических исследованиях доказана их способность уменьшать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [Сгавк ГМ., 1992; СгшскэЬапк. ХМ/, 2000]. Успешное применение бета-блокаторов при этих заболеваниях привело к появлению в клинической практике большого количества новых препаратов из этой группы, которые различаются по ряду фармакологических характеристик, включая растворимость в жирах и в воде, способность проникать через гематоэнцефалический барьер, биодоступность, кардиоселективность и др. Эти характеристики имеют важное клиническое значение, т.к. существенно влияют на спектр эффектов препарата [Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1999]. В экспериментальных исследованиях было доказано, что только липофильные бета1-адреноблокаторы, способные

ВНОК,2001г].

ГОС. НАЦИОНАЛЬНА* БИЬЛйО ГЕКА С. Петербург

эм£|>к

ингибировать центральные бета1-адренорецепторы, уменьшают частоту фибрилляций желудочков, тогда как содержание в цереброспинальной жидкости гидрофильного атенолола составляет лишь около 5% от концентрации в плазме [Кобалава Ж.Д., Ивлева Ф.Я., 1995; АЫаё В. <* а1., 1991; КипкаКЬ., 1989].

Мета-анализ 25 контролируемых исследований показал, что кардиопротективный эффект бета-адреноблокаторов отчетливо зависит от таких дополнительных свойств, как ВСА и липофильность. Достоверное снижение смертности после инфаркта миокарда наблюдается при применении бета-адреноблокаторов без ВСА (на 28%) и липофильных бета-адреноблокаторов (на 30%) [Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1999]. Таким образом, для длительной терапии АГ и ИБС следует по возможности использовать липофильные бета-адреноблокаторы без ВСА, избегая не только препаратов с ВСА, но и гидрофильных препаратов. Таким образом, актуальность проблемы заключается в правильном выборе бета-адреноблокатора для конкретного пациента, страдающего АГ в сочетании с ИБС.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Провести сравнительное исследование клинической эффективности и безопасности липофильного бетаксолола и гидрофильного атенолола у больных АГ, в том числе в сочетании с ИБС.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить фармакодинамику бстаксолола у больных АГ и ИБС.

2. Изучить фармакодинамику атенолола у больных АГ и ИБС.

3. Провести сравнение клинико-гемодинамической эффективности жирорастворимого бетаксолола и водорастворимого атенолола у больных АГ и ИБС.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые проводится сравнительная комплексная оценка антиангинального, гипотензивного и антиаритмического эффектов двух современных,

кардиоселективных, пролонгированных бета-адреноблокаторов, различающихся по своей растворимости в жирах и воде: бетаксолола и атенолола у больных АГ в сочетании с ИБС. Выявлено, что липофильный бетаксолол опережает по гипотензивному эффекту водорастворимый атенолол. При этом отмечается более стабильное и длительное снижение АД в течение суток и эффективное снижение в ранние утренние часы.

Показано превосходство жирорастворимого бетаксолола над атенололом по антиангинальному эффекту (по снижению частоты приступов стенокардии, эпизодов БИМ, степени увеличения толерантности к физической нагрузке).

Выявлено сопоставимое влияние этих бета-блокаторов на суправентрикулярную экстрасистолию. Наряду с этим выявлен более прогнозируемый антиаритмический эффект бетаксолола (без парадоксальных, проаритмических эффектов, в отличие от атенолола).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. В рамках проведенного исследования доказано преимущество назначения липофильного бетаксолола больным, страдающим АГ в сочетании с ИБС.

Прогнозируемый, стабильный антиаритмический эффект бетаксолола максимально способствует стабилизации

биоэлектрической активности в миокарде, его кардиопротекторное действие делает его назначение предпочтительным больным АГ в сочетании с ИБС.

Большой период полувыведения позволяет принимать препарат однократно в сутки с возможностью предупреждения подъемов АД в ранние утренние часы.

Результаты проведенной работы позволяют оптимизировать лечение больных АГ и ИБС, дать конкретные рекомендации по лечению бетаксололом.

ВНЕДРЕНИЕ. Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологических и терапевтических отделений стационаров: ЦС РФ, ЦКБ РАН, поликлиники ЗАО «МЕДСИ».

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты исследования доложены на симпозиуме X Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 2003г и на клинической конференции сотрудников кафедры клинической фармакологии РГМУ.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 99 отечественных и 61 зарубежных источников. Текст изложен на 114 страницах машинописи, включает 20 таблиц и 22 рисунка.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Исследование проводилось с 1999 по 2003 г. Нами было обследовано 79 пациентов, из которых 56 человек составили 1 группу, получавших бетаксолол (Локрен - фирма «Синтелабо» Франция). II группа получала атенолол (фирма «РНуа» Хорватия), которую составили 23 пациента. III группа состояла из 12 больных, последовательно получавших атенолол-бетаксолол. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных.

Бетаксолол Атенолол Атеиолол-Бетаксолол

I группа II группа III группа

Мужчины/женщины 40/16 13/10 7/5

Возраст, лет 53,1 ± 1,2 52,4 ± 1,8 52,3 + 1,7

Длительность болезни, лет 9,4 +1,3 6,6 ± 1,6 4,5+1,4

Артериальная гипертензия 28 (50%) 7 (30,4%) 4 (33,3%)

ИБС:стенокардия напряжения II

ФК 2 (3,6%) 2 (8,7%) 2(16,7%)

Артериальная гипертензия + ИБС: 26 (46,4%) 14 (60,9%) 6 (50%)

-стенокардия напряжения

I ФК 2 (3,6%) - -

II ФК 12(21,4%) 3 (13,1 %) 4 (30,0%)

III ФК 3 (5,4%) 2 (8,7%) 1 (8,3%)

-аритмический вариант 2 (3,6 %) 1 (4,4 %) -

-постинф. кардиосклероз 3 (5,4 %) 2 (8,7%) -

-безболевая ишемия миокарда 4 (7,2 %) 6(26,1 %) 2(16,7%)

Сопутствующие заболевания:

-дисциркуляторная энцефалопатия

14 (25%) 2 (8,7%) 2(16,7%)

-сахарный диабет 2 типа 7 (12,5%) 2 (8,7 %) 3 (25 %)

- мочекаменная болезнь 4 (7,1%) 1 (4,3 %) 1 (8,3 %)

-ХНЗЛ 2 (5,4 %) 2 (8,7 %) -

Предшествующее лечение АГ 23(41,1%) 7(30,4%) 5(41,7%)

получали.

Предшествующее лечение АГ не

получали 33(58,9%) 16(69,6%) 7 (58,3%)

I группу составили 54 больных с АГ и 28 больных с ИБС (в том числе 26 с сочетанием АГ и ИБС). Средний возраст 53,1 ± 1,2 года. Больным I группы назначался бетаксолол в начальной дозе 10 мг, при недостаточной эффективности дозу увеличивали до 20 мг. Таким образом, 13 больных принимали 10 мг бетаксолол а, 43 больных - 20 мг.

II группа больных состояла из 23 человек, из них 21 с АГ и 16 с ИБС ( в том числе 14 с сочетанием АГ и ИБС). Средний возраст по группе составил 52,4 +1,8 года. Больным II группы назначался атенолол в дозе 100 мг в сутки.

При неэффективности атенолола 12 больным был назначен бетаксолол. Эти пациенты составили III группу. Из них у 10 была АГ, у 8 ИБС (в том числе у 6 - сочетание АГ и ИБС). Средний возраст больных по группе составил 52,3 ± 1,7. В работе проводилась стратификация больных по категориям риска развития сердечно-сосудистых осложнений в двух группах. Данные по группам представлены в таблице 2.

Таблица 2. Стратификация больных по категориям риска развития сердечнососудистых осложнений в группе бетаксолола и атенолола.

I группа II группа

I степень АГ

Низкий риск 2(3,7%) 4(19%)

Средний риск - 2(9,5%)

Высокий риск 2 (3,7%) -

Очень высокий риск 1 (1,8%) 1(4,8)

II степень АГ

Средний риск 11(20,4%) 5(23,8%)

Высокий риск 10(18,5%) 2(9,5%)

Очень высокий риск 10(18,5%) 4(19%)

III степень АГ

Высокий риск 3(5,6%) -

Очень высокий риск 15(27,8%) 3(14,3%)

Из исследования исключали пациентов с вторичными гипертониями, злокачественной гипертонией, тяжелой сердечной

недостаточностью, исходной брадикардией менее 50 ударов в минуту, а-у блокадой, обструктивными заболеваниями легких, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Обследование проводилось до и после курса лечения. Дозу бета-блокаторов подбирали исходя из следующего соотношения: 80 мг пропранолола соответствуют 50 мг атенолола и 10 мг бетаксолола. Длительность лечения составила 2 недели. По данным ряда авторов оптимальная блокада бета-рецепторов при лечении бета-блокаторами достигается через 2 недели (А!рег1 ]УШ., 1998). Критериями гипотензивного эффекта у больных были: нормолизация АД(< 140/90) или снижение ДАД на 10 мм (или %) от исходного значения.

Дизайн исследования

Бетаксолол 10-20 мг (N-56)

Включение I П>

Атенолол 100 мг (14- 23)

Игр

III гр

Бетаксолол 10-20 мг (К 12)

-1 нед.

2 нед

3 нед

4 нед.

Обследование проводилось до и после лечения. Всем пациентам исходно проводилось общее клиническое обследование с оценкой состояния, уточнялся анамнез заболевания, принимаемая терапия, сопутствующая патология, проводился физикальный осмотр, определялось АД и ЧСС.

АД измерялось аускультативным методом по Короткову с помощью сертифицированных приборов. АД и ЧСС измерялись врачом ежедневно 2 раза в день в течение всего срока наблюдения.

В каждой исследуемой группе 10 пациентам проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) в начале и по завершению курса терапии. СМАД проводилось на сертифицированном аппарате «Медитех» (Венгрия).

При СМАД оценивались усредненные показатели САД, ДАД, пульсового АД, среднего АД, ЧСС в различные периоды суток. Также оценивали максимальные и минимальные показатели АД и ЧСС в течение дня, ночи; показатели «нагрузки давлением» (индекс времени). Учитывая двухфазный ритм АД, оценивался: -суточный индекс по степени ночного снижения АД, который рассчитывают по формуле: ( АД дневное- АД ночное) х 100

АД дневное

Также в зависимости от величины суточного индекса исследуемые пациенты были отнесены к определенным типам суточных кривых: «Dipper» 10-20%, «Non-dipper» < 10%, «Night- peaker» <0%, «Over-dipper» >20%. При СМАД обращали внимание также на утренний подъем АД.

ЭКГ регистрировалось с помощью прибора для записи ЭКГ в 12 стандартных отведениях со скоростью 50 мм/сек. Суточное ЭКГ-ST мониторирование по Холтеру проводилось на комплексе «Икар» (Венгрия). В группе бетаксолола мониторирование проведено 15 больным, в группе атенолола 8 пациентам, в III группе 4-м больным. Целью данного исследования было выявление нарушений ритма и обозначение характера этих нарушений у больных, страдающих АГ, выявление эпизодов безболевой ишемии миокарда (БИМ) и их динамика после курсового лечения. Для определения толерантности к физической нагрузке проводилась велоэргометрическая проба до и после курсового лечения. В I группе у 12 больных и во II группе у 8 больных. ВЭМ проводилась на аппарате «Сименс» (Германия) по методике ступенеобразно непрерывно возрастающих нагрузок. Проба расценивалась как положительная, если в момент нагрузки отмечали: возникновение приступа стенокардии, появление выраженной одышки, снижение АД, депрессия сегмента ST на 1 мм и более, элевация сегмента ST на 2 мм и более. Толерантность к физической нагрузке определялась по величине пороговой мощности нагрузки и объему выполненной работы, соответствуя определенному ФК стенокардии.

В данной работе для визуализации кардиоваскулярных анатомических структур, для оценки строения и функционального состояния миокарда, определения основных гемодинамических показателей пациентам в двух группах до и после терапии проводилась Эхокардиография на сертифицированном аппарате «Алока» (Япония). Работа велась в трех режимах: М-модальное исследование, двухмерная Эхо-КГ и Доплер-Эхо-КГ. На основании Эхо-КГ проводилось исследование систолической функции миокарда ЛЖ. Для этого определяли показатели сердечного выброса: ударный объем (УО), ударный индекс (УИ), минутный объем левого желудочка (МО- УОхЧСС), сердечный индекс (СИ). По формулам рассчитывались следующие показатели: Двойное произведение (ЦП) ДП= АДсреднее х ЧСС

100

Общее периферическое сопротивление ( ОПС) (дин. сек. см"5).

ОПС = АД среднее х 1.333 х 60

мое

Удельное периферическое сопротивление ( УПС) ( дин.сек.см"5.м 2)

УПС= OIlCxS S= 1,8

АДсреднее = САД-ДАД + ДАД 3

Для характеристики глобальной сократимости миокарда левого желудочка определялась Фракция выброса ЛЖ, представляющая собой отношение УО к КДД ЛЖ. 7 пациентам из I и II группы проводилась стресс-эхокардиография с изометрической нагрузкой ручным кистевым динамометром с целью сравнения изменений гемодинамических показателей (размеры ЛЖ, УО, СУ, ФВ). Эхо-КГ контроль осуществлялся сразу после физической нагрузки в течение 1 минуты.

30-и пациентам в группах определяли показатели легочной вентиляции с помощью спирографии на аппарате «Сименс» (Германия). Особое внимание обращали на показатели жизненной емкости легких (ЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 с (|ОФВ1).

Пациентам до и после курсовой терапии определялись биохимические показатели крови: сахар крови, креатинин, общий билирубин, АЛТ, ACT, холестерин, ЛПВП, ЛПНП, триглицериды.

РЕЗУЛЬТАТЫ.

В данной работе проводилась оценка в сравнительном аспекте антигипертензивного и антиангинального эффекта при приеме водорастворимого атенолола и жирорастворимого бетаксолола, у больных АГ и ИБС.

Сравнение влияния бетаксолола и атенолола на гемодинамические показатели представлены в таблице 3 и диаграммой 1. Под влиянием бетаксолола и атенолола достоверно снизилось как САД так и ДАД. По степени снижения САД различий между препаратами не было. САД в группе бетаксолола снизилось на 35 мм рт. ст. (на 20% от исходного); в группе атенолола на 38 мм рт. ст.(22% от исходного). ДАД в I группе снизилось в среднем на 13 мм рт. ст. (на 14,4%); во II группе больных на 7,7% (на 7,5 мм рт.ст.), причем степень снижения ДАД в группе бетаксолола была достоверно большей.

Таблица 3. Динамика АД и ЧСС на фоне монотерапии бетаксололом и атенололом.

Показатель Бетаксолол Атенолол

Исходно 2 недели(1) Исходно 2 недели(2) I* 1-2

САД мм рт.ст. А САД 175+5,5 140+5,5 35,6+3,0 172,9+5,0 134,6+5,0 38,3+6,0 нд нд

ДАД мм рт.ст. А ДАД 100,5+5,5 86,05+3,0 13,8+3,2 97,5+3,1 90,0+5,2 4,1+3,2 нд Р<0,05

ЧСС в минуту ДЧСС 79+1,8 63,5+1,8 14,5+1,5 83,0+2,8 64,4+2,4 18,1+2,1 НД НД

Диаграмма 1. Изменение АД и ЧСС в процессе лечения бетаксололом и атенололом.

АД мм рт. ст. ЧСС в минуту

ИСХОДНОЕ 2 НЕДЕЛИ | САД Д ДАД ЧСС (Л) ---- ЧСС (Л) *Р<0 05 "Р<0 001

По данным международных исследований при сравнении бета-адреноблокирующей активности бетаксолола и атенолола оценивалась их способность уменьшать степень тахикардии, вызываемую физической нагрузкой, которая оказалась одинаковой у этих двух препаратов. Результатом оказалось достоверное снижение ЧСС в группе бетаксолола на 19,2%, в группе атенолола на 22,9%. Однако данные проведенного Холтеровского мониторирования в группе атенолола выявило парадоксальное увеличение числа эпизодов тахикардии на 29%, что возможно связано с собственным аритмогенным эффектом атенолола и требует дальнейшего изучения.

АД среднее и ДП, рассчитанные по формулам в двух группах также уменьшили свои значения (таблица 4). АД ср. до и после монотерапии бетаксололом снизилось в среднем на 16,3%; при приеме атенолола на 10,1%. ДП в первой группе уменьшилось на 35,2%; во второй на 39,8%. АД среднее в II группе снизилось на 10,1%. ДП снизилось на 39,8% во П группе. ДП достоверно статистически уменьшилось больше в группе атенолола, чем в группе бетаксолола.

Таблица 4. Динамика АД среднего и ДП (двойного произведения) на фоне монотерапии бетаксололом и атенололом.

Бетаксолол Атенолол

Показатели Исходные 2недели(1) Исходные 2недели(2) Р1-2

АД среднее Д АД ср. 123,3+5,5 104,1+3,0 18,9+2,5 122,6+5,0 104,9+4,9 15,4+2,1 нд нд

Двойное 138,2+3,6 88,9+3,6 143,5+3,7 86,7+3,7 нд

произведение А ДО 48,1+2,8 56,2+2,7 Р<0,05

Наше исследование подтвердило высокую антигипертензивную активность липофильного бетаксолола и гидрофильного атенолола. Однако гипотензивный эффект бетаксолола был достоверно выше, чем у атенолола. Гипотензивный эффект бетаксолола составил 88,9% , атенолола 62,9% (Р<0,001). Нормального уровня АД в группе бетаксолола достигли 48,1%, в группе атенолола 33,3% (Р<0,01).

Для сравнительной оценки влияния бетаксолола и атенолола на суточную динамику АД у 10 пациентов из каждой группы было проведено СМАД (таблица 5).

Как видно из таблицы 5 среднесуточное снижение САД было статистически больше значимым в группе бетаксолола, чем в группе атенолола (17,6+1,3 и 9,1+1,9 соответственно). Значимые различия между группами наблюдались по диапазону колебания САД шах и особенно ДАД шах: уменьшению его в группе бетаксолола на 18,3% и практически без изменения в группе атенолола (0,6%).

Средние дневные значения САД, достигнутые после лечения, были достоверно меньше в группе атенолола, но при этом ИВ САД снизился почти вдвое в группе бетаксолола, в группе атенолола не наблюдалось достоверного снижения ИВ САД (64,8+6,3 и 52,0+8,4). Достигнутый уровень среднедневных значений ДАД был сопоставим в двух группах, однако степень снижения среднедневного ДАД была достоверно большей в группе бетаксолола.

Таблица 5. Изменение показателей СМАД на фоне монотерапии бетаксололом и атенололом.

Бетаксолол Атенолол

Показатели Исходные 2недели(1) Исходные 2 недели(2) Pl-2

Показатели за сутки

САД мм рт.ст Д САД мм рт ст 148,4+2,4 130,3+1,4 17,6+1,3 146,5+1,7 135,5+2,6 9,1±1,9 НД Р<0,01

ДАД мм рт ст Д ДАДммртст 91,3+1,2 80,4+1,7 10,1+0,9 97,7+1,8 85,6+2,8 11,9+2,1 НД НД

САД max Д САД шах 190,0+4,9 167,1+6,3 23,0+3,3 186,5+2,9 174,4+2,4 8,5+3,1 НД Р<0,01

ДАД max Д ДАД max 123,5+3,5 102,5+6,1 20,8+2,4 112,0+3,4 111,3+4,5 0,5±3,7 НД Р<0,01

Дневные показатели

САД мм рт ст. ДСАД ммртст 160,2+2,3 140,6+1,8 18,6+1,9 160,9+2,5 133,7+1,9 27,1+1,9 Р<0,05 Р<0 01

ДАД мм рт ст. Д ДАД мм рт ст 95,0+1,6 81,8+2,0 12,9+1,2 91,9+1,3 84,3+2,0 7,1+1,6 НД Р<0,05

Индекс времени САД % Д ИВ САД % 81,5+1,9 48,0+5,1 31,5+2,1 64,8+6,3 52,0+8,4 11.9+7,0 НД Р<0,05

Индекс времени ДАД % Д ИВ ДАД % 52,5+6,3 28,5+7,4 23,4+4,1 32,4+6,1 14,3+5,9 17,6+5,3 ИД НД

Ночные показатели

САД мм рт ст Д САД мм рт.ст. 142,6+2,7 120,2+2,1 22,6+1,5 134,8+2,6 115,2+1,9 17,8+1,9 НД Р<0,05

ДАД мм рт ст. Д ДАДммртст 95,6+1,8 70,3+2,5 24,8+1,3 77,3+2,8 68,8+7,6 7,9+4,9 НД Р<0,01

Индекс времени САД % Д ИВ САД% 85,6+6,5 47,9+7,4 36,8+4,1 63,5+8,0 48,7+5,6 13,7+6,3 НД Р<0,01

Индекс времени ДАД % Д ИВ ДАД % 58,3+7,1 25,9+7,2 32,7+4,2 49,5+7,0 28,5+6,3 20,1+4,9 НД Р<0,05

В ночные часы снижение САД в I группе снизилась на 15,7%, снижения была статистически

наблюдалось в двух группах: САД во II группе на 14,5%, но степень больше в I группе; при этом у

пациентов I группы отмечалось более выраженное уменьшение ИВ САД в ночное время. Несмотря на то, что различия средненочных значений ДАД между группами не было, степень снижения ДАД была статистически больше в группе бетаксолола, что сопровождалось и более выраженным уменьшением ИВ ДАД в ночное время в этой группе.

Таким образом, по данным СМАД гипотензивный эффект бетаксолола при однократном приеме равномерно распределялся в течение всех суток, а гипотензивный эффект атенолола, несмотря на двукратное дозирование в сутки, выражен преимущественно в дневное время.

Различия наблюдались в динамике суточного ритма АД. Оценивая действие этих бета-блокаторов, в сравнительном аспекте, мы видим их благоприятное влияние на суточный ритм АД, однако во II группе появился один больной с типом «Over-dipper» (таблицаб).

Таблица б. Распределение типов суточного ритма АД при монотерапии бетаксолола и атенолола.

Типы суточного ритма Количество больных

I группа II группа

Исходно 2 недели Исходно 2 недели

«Dipper» 5 7 4 5

«Non-dipper» 3 3 4 3

«Night-реакег» 2 0 2 1

«Over-dipper» 0 0 0 1

В данной работе оценивался в сравнительном аспекте антиангинальный эффект бетаксолола и атенолола. Оценка проводилась по показателям: частота приступов стенокардии в неделю, количество эпизодов БИМ при Холтеровском мониторировании, толерантности больных к физической нагрузке на основании парной ВЭМ. В целом антиангинальный эффект двух бета-блокаторов представлен в таблице 7 и диаграммой 2.

Таблица 7. Сравнение антиангиналыюго эффекта у больных с АГ и ИБС после курсового лечения бетаксололом и атенололом.

Бетаксолол Атенолол

Параметр Исходные 2 недели(1) Исходные 2 недели(2) Р.-2

Частота приступов стенокардии в нед. Д Част, прист/нед 6,7+1,7 0,8+0,7 5,9+0,3 5,9+1,3 2,2+0,4 3,7+0,5 нд Р<0,01

ВЭМ

Выполненная ступень нагрузки Вт А Выполн. ступени нагрузки 62,5+4,7 100+6,3 37,5+1,4 62,5+5,9 75+3,0 12,5+1,7 Р<0,01 Р<0,001

Толерантность к нагрузке (мин) Д Толер. к нагрузке 3,1+1,7 7,6+2,5 4,3+0,4 3,4+1,7 5,1+2,8 1,8+0,4 нд Р<0,01

ЭКГ-ИТ мониторирование

Эпизоды депрессии сегм. 8Т>1мм Д Эпиз. депресс.ЗТ 10,9+1,8 1,6+1,2 9,0+1,1 5,0+2,4 4,1 ±2,4 0,8+1,9 нд Р<0,01

Эпизоды элевации сегм. 8Т>2 мм. Д Эпиз. элев. в Г 0,6±0,5 0,3+0,5 0,3±0,4 0,8+1,6 0,3+1,5 0,6+1,1 нд нд

Клинически антиангинальный эффект бетаксолола был более выражен чем атенолола: уменьшение приступов стенокардии на 89,5% и 62%, соответственно (Р<0,01). По данным ЭКГ мониторирования уменьшение эпизодов безболевой ишемии миокарда составило 85,3% в группе бетаксолола и 19% в группе атенолола (Р<0,01). При проведении ВЭМ отмечалось более выраженное повышение мощности выполненной нагрузки: в I группе (с 62,5+4,4 Вт до 100±6,3), чем во II группе (с 62,5±5,9 Вт до 75+3,0 Вт) Р<0,01. Отмечалось увеличение толерантности к физической нагрузке в I группе на 4,3 мин, во II группе на 1,8 мин. (Р<0,01). Различия по группам были достоверны по динамике * частоты приступов стенокардии, по приросту мощности выполненной нагрузки, приросту толерантности к нагрузке, динамике эпизодов депрессии сегмента 8Т.

Диаграмма 2. Антиангинальнмй эффект бетаксолола и атснолола.

80 60

40 20 Д %0

-20 -40 -60

-80

Частота приступов стенокардии в неделю. Толерантность к нагрузке (мин). Число эпизодов БИМ

Таким образом, мы видим превосходство липофильного бетаксолола над водорастворимым атенололом по антиангинальному эффекту.

При проведении суточного ЭКГ мониторирования по Холтеру оценивалось в сравнительном аспекте влияние водорастворимого атенолола и жирорастворимого бетаксолола на эктопические очаги сердца (таблица 8).

Таблица 8. Влияние бетаксолола и атенолола на сердечный ритм по данным мониторирования ЭКГ по Холтеру.

Бетаксолол Атенолол

Показатели Исходные 2 недели(1) Исходные 2 недели(2) Р.-2

Суправентрикулярная экстрасистолия (частота) 12,0+1,3 9,3+0,9 12,3+1,3 9,3±0,9 нд

Групповая суправентрикулярная экстрасистолия (частота) 2,5+0,6 1,3±1,0 1,3+1,0 1,1 ±0,5 нд

Вставочная экстрасистолия (частота) 3,2+3,0 3,8+3,0 3,5+5,0 11,9+1,8 Р<0,05

Вентрикулярная экстрасистолия (частота) 20,0+1,2 17,5+1,2 18,1 ±2,5 9,6±8,0 нд

Эпизоды бигимении 2,3+0,5 2,3+0,8 2,5+1,5 18,2±0,8 Р<0.001

Эпизоды тригимении 2,9+0,4 1,5+1,3 3,6+1,5 1,6+1,0 нд

Эпизоды тахикардии 7,3+5,0 0,13±0,6 2,75+3,8 3,8±3,9 нд

Эпизоды брадикардии 28,0+6,8 50,5+9,1 47,2+4,6 36,8+2,2 нд

При анализе данных ЭКГ мониторирования (таблица 8, диаграмма 3) в двух группах было отмечено уменьшение числа эпизодов тахикардии под воздействием бетаксолола на 98,2% и, соответственно, увеличение числа эпизодов брадикардии на 45,6%. В группе атенолола отмечено парадоксальное увеличение эпизодов тахикардии на 29% и, соответственно, уменьшение эпизодов брадикардии на 22,1%. Как видно из таблицы 8 и бетаксолол, и атенолол благоприятно влияли на суправентрикулярную экстрасистолию. У пациентов I группы отмечено снижение вентрикулярной экстрасистолии на 12,5% от исходных данных. У больных II группы был более выраженный антиаритмический эффект в отношении вентрикулярной экстрасистолии, которая уменьшилась на 46,9%. Наряду с этим в этой же группе отмечено увеличение вставочных экстрасистол на 70,6%, эпизодов бигимении на 68,3% (Р<0,05). Приведенные данные нашего исследования позволяют сделать предположение о «неровном» антиаритмическом эффекте водорастворимого атенолола.

Диаграмма 3. Динамика показателей ЭКГ-вТ мониторирования по Холгеру в процессе лечения бетаксололом и атепололом.

о • «8« 45,е

29,1 Щ

ш

г ш

шшш А Я Ж ш я А

-22,5 - "В, Л' " ли А , / Гр?

-24(9 .1.

■41 -4Я.З ' г

< "т" <

-98,2 -850

Щр Суправентрикуляряая экстрасистолия Эпизоды тахикардии

| | Вентрикулярная экстрасистолия

Эпизоды брадикардии

Эпизоды аллоритмии

□

Эпизоды БИМ

По данным Эхо-КГ в двух группах рассчитывались и оценивались в сравнительном аспекте основные показатели гемодинамики. Не наблюдалось достоверных изменений в двух группах ФВ левого желудочка, суточного индекса. Ударный объем в группе бетаксолола увеличился на 6% и на 18% при стресс Эхо-КГ, а в группе атенолола УО на 8,5% и на 18,3%, соответственно. МОС в среднем в I группе снизился на 15% при Эхо-КГ, а в группе атенолола на 10,5%, что можно объяснить уменьшением потребности сердца в кислороде и переходом его на более экономичный режим работы.

В двух группах оценивалось возможное влияние бетаксолола и атенолола на бета2-адренорецепторы бронхов. Такие показатели ФВД как ЖЕЛ, ОФВ1 практически не изменялись.

При исследовании липидного профиля в сравнительном аспекте при приеме этих бета-блокаторов средний уровень показателей общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП достоверно не менялся. Уровень глюкозы оставался практически без изменений в группах. Также не меняли своих показателей общий билирубин, креатинин, трансаминазы.

Несмотря на то, что показатели ЭХО-КГ, СМАД не выявили статистических различий в эффективности, прослеживается следующая закономерность динамики показателей АД у пациентов III группы (таблица 9).

Таблица 9. Динамика САД, ДАД и ЧСС у больных III группы, последовательно получавших атенолол и бетаксолол.

Показатели Исходно 2 недели(1) 2 недели(2) Pl-2

Ai енолол Бетаксолол

100 мг/сут. 20 мг/ сут.

САД мм рт. ст. 175,6± 5,1 166,1+4,3 123,1+5,6 Р<0,001

Д САД мм рт.ст. 9.2+4.5 52,1+5,1 Р<0,001

ДАД мм рт. ст. 100,7±2,9 95,7+ 3,0 90,1±5,2 нд

Д ДАД мм рт.ст. 4,9+1,7 10,9+2,0 Р<0,05

ЧСС в мин. 83,1+1,8 72,3+1,6 65,5±2,4 Р<0,05

Д ЧСС в мин. 10,6+1,4 17,7+1,9 Р<0,01

Из данной таблицы видим, что бетаксолол эффективнее атенолола снижал САД (на 24,4%), а добавочная степень снижения ДАД составила 5,6%. Брадикардитический эффект бетаксолола превосходит атенолол на 8,2%.

Антиангинальный и антиаритмический эффект этих бета-блокаторов в III группе также оценивался в сравнительном аспекте по данным ЭКГ- мониторирования по Холтеру (диаграмма 4).

Диаграмма 4. Результаты ЭКГ мониторирования у больных, последовательно получавших атенолол и бетаксолол.

Д%

60 40 20 i%0 20 -40 -60

16;7

ЁИ

-18.9» V

V»»! §<©!

-65,9**

07,1

-34,2

Суправентрик эксграс

Вентрик

эксграс

Вставочные экстрасистолы

Эпизоды БИМ

*Р<0,05 ♦*Р<0,0|

В III группе больных, последовательно получавших атенолол-бетаксолол, также выявлено преимущество бетаксолола в отношении эпизодов безболевой ишемии миокарда, которые не менялись при приеме атенолола и уменьшились у этих же пациентов на 34,2% при последующем приеме бетаксолола (Р<0,05).Видно, что у одних и тех же пациентов бетаксолол снижал частоту суправентрикулярной экстрасистолии на 18,9%, в то время как атенолол не оказывал эффекта в этой группе больных. В отношении желудочковой экстрасистолии бетаксолол оказался эффективнее атенолола на 20,2%, при этом отмечалось парадоксальное увеличение числа вставочных экстрасистол на фоне приема атенолола и уменьшение их на 38,6% при последующем приеме бетаксолола.

Таким образом, мы видим превосходство жирорастворимого бетаксолола над водорастворимым атенололом по гипотензивному, антиангинальному и антиаритмическому эффекту и в данной исследуемой группе.

Побочные эффекты у пациентов, получавших бетаксолол, отмечались в 3,6% случаев. У 1 пациента - аллергическая реакция

по типу крапивницы. Проявление бронхоспазма- 1человек.Оба препарата хорошо переносились больными.

ВЫВОДЫ.

1. Липофильный бетаксолол более эффективен по гипотензивному эффекту чем гидрофильный атенолол (88,9% против 62,9%) у пациентов с 1-П степенью АГ. Гипотензивный « эффект бетаксолола при однократном приеме равномерно распределялся в течение суток, гипотензивный эффект атенолола

при двукратном приеме наиболее выражен в дневное время.

2. По степени снижения ЧСС 20 мг бетаксолола эквивалентны 100 мг атенолола. Антиаритмический эффект более выражен у бетаксолола, чем у атенолола (в группе атенолола отмечено парадоксальное увеличение вставочных экстросистол, эпизодов бигимении и тахикардии).

3. Антиангинальный эффект бетаксолола превосходит действие атенолола по снижению частоты приступов стенокардии, эпизодов безболевой ишемии миокарда и степени повышения толерантности к физической нагрузке.

4.Атенолол и бетаксолол имеют одинаково хорошую переносимость у пациентов с АГ и ИБС, не оказывают статистичеки значимого отрицательного влияния на биохимические показатели, сахар крови, липидограмму, ФВД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Благодаря более выраженному, стабильному и длительному эффекту, бетаксолол в дозе 10-20 мг 1 раз в день предпочтительнее назначать больным с АГ I -II степени, чем атенолол, требующий двукратного назначения. Гипотензивный эффект бетаксолола развивается через 2 недели и сопровождается снижением САД и ДАД, нагрузки давлением в дневное и ночное время; улучшается суточный ритм АД (физиологическое снижение АД в ночное время).

2. Бетаксолол предпочтительнее, чем атенолол использовать у больных с ИБС: бетаксолол имеет более выраженное антиангинальное и антиишемическое действие.

3. Бетаксолол имеет более выраженный и стабильный антиаритмический эффект: снижает частоту аллоритмий, суправентрикулярной экстрасистолии. В отличие от бетаксолола, атенолол увеличивает частоту парадоксальной экстрасистолии, что важно учитывать при выборе бета- блокатора больным с аритмией.

4. По клинической эффективности бетаксолол в дозе 20 мг эквивалентен атенололу в дозе 100 мг.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1 .Вилковыский Ф.А.,Маклакова Е.В. Сравнительная эффективность бетаксолола и атенолола у больных ИБС и артериальной гипертонией.// Клиническая фармакология и терапия.-1999.4.-С.79-81.

2. Жданов А.А., Маклакова Е.В., Караваев М.В. Моделирование механизмов регуляции в сердечно-сосудистой системе при артериальной гипертензии.// Transactions Volume 4. -2003.-С. 233246. Институт системного программирования РАН, ИНРИА-Роканкур., Франция.

3. Белоусов Ю.Б., Вилковыский Ф.А., Леонова М.В., Маклакова Е.В. Сравнительная эффективность кардиоселективных, пролонгированных, бета-адреноблокаторов у больных артериальной гипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца.//Фарматека.-2003.06.-С. 59-65.

РНБ Русский фонд

2006-4 20910

у*

с г t

£ I

?7 Ч

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Артериальная гипертензия - самый распространенный сердечно-сосудистый синдром во многих экономически развитых странах мира, где повышенное

АД обнаруживается у 20-40% взрослого населения, в России- около 40%

14,29,49]. Развитие АГ приводит к поражению органов-мишеней: сосудов, почек, головного мозга, сетчатки глаза и сердца [26,42,48]. Ежегодно в мире регистрируется 3 млн. смертельных исходов АГ, ассоциированных с ней заболеваний и осложнений [43].

Фремингемское исследование показало, что АГ является основным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ишемической болезни сердца, а также значительно увеличивает риск развития инсульта [38]. Поэтому основной целью лечения АГ являются:

- предупреждение поражения органов - мишений, способствование обратному развитию их поражения;

- снижение смертности от главных осложнений АГ - инфаркта миокарда, инсультов и застойной сердечной недостаточности [Рекомендации по лечению гипертензии ВОЗ-МОГ 1999г. (1999 WHO-ISH guidelines for the management of hypertension) и ВНОК,2001г].

Последние годы ознаменовались значительными успехами в лечении АГ, ИБС, ХСН. Это обусловлено с одной стороны, появлением современных классов лекарственных препаратов, с другой — принципиально новых лечебных стратегий, разработанных на основе принципов доказательной медицины. Результатом использования схем постоянной антигипертензивной терапии явилось снижение количества инсультов во многих странах [5,33,38,41,91].

Эффективность бета - адреноблокаторов при лечении АГ и ИБС в настоящее время не вызывает сомнений. По заключению крупнейших международных исследований бета-адреноблокаторы наряду с мочегонными средствами признаны препаратами первого ряда при лечении АГ и ИБС, так как в контролируемых клинических исследованиях доказана их способность уменьшать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [41,62,117]. Клиническая ценность бета-адреноблокаторов представляется особенно значимой в связи с тем, что они обладают кардиопротекторным действием [34]. Успешное применение бета-блокаторов при этих заболеваниях привело к появлению в клинической практике большого количества новых препаратов из этой группы, которые различаются по ряду фармакологических характеристик, включая растворимость в жирах и в воде, способность проникать через гематоэнцефалический барьер, биодоступность, кардиоселективность и др. Эти характеристики имеют важное клиническое значение, т.к. существенно влияют на спектр эффектов препарата [9]. Мета- анализ 25 контролируемых исследований показал, что кардиопротективный эффект бета-адреноблокаторов отчетливо зависит от таких дополнительных свойств, как ВСА и липофильность. Достоверное снижение смертности после инфаркта миокарда наблюдается при применении бета-адреноблокаторов без ВСА (на 28%) и липофильных бета-адреноблокаторов (на 30%) [79]. Таким образом, для длительной терапии АГ и ИБС следует по возможности использовать липофильные бета-адреноблокаторы без ВСА, избегая не только препаратов с ВСА, но и гидрофильных препаратов. Вследствие чего, актуальность проблемы заключается в правильном выборе бета-адреноблокатора для конкретного пациента, страдающего АГ в сочетании с ИБС.

Наличие ИБС у пациентов с АГ переводит их в группу высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений, поэтому выявление преимуществ среди препаратов, обладающих уже доказанными органопротективными свойствами, обеспечит дополнительными данными по лечению пациентов, страдающих сочетанной сердечно-сосудистой патололгией. Внедрение в клиническую практику высокоселективных бета1-адреноблокаторов пролонгированного действия обеспечивает дальнейшее повышение эффективности и переносимости терапии. Вследствие чего актуальность проблемы заключается в правильном выборе бета-адреноблокатора для конкретного пациента, страдающего АГ в сочетании с ИБС.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

Провести сравнительное исследование клинической эффективности и безопасности липофильного бетаксолола и гидрофильного атенолола у больных АГ, в том числе в сочетании с ИБС.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить фармакодинамику бетаксолола у больных АГ и ИБС.

2. Изучить фармакодинамику атенолола у больных АГ и ИБС.

3.Провести сравнение клинико-гемодинамической эффективности жирорастворимого бетаксолола и водорастворимого атенолола у больных АГ и ИБС.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые проводится сравнительная комплексная оценка антиангинального, гипотензивного и антиаритмического эффектов двух современных, кардиоселективных, пролонгированных бета-адреноблокаторов, различающихся по своей растворимости в жирах и воде: бетаксолола и атенолола у больных АГ в сочетании с ИБС.

Выявлено, что липофильный бетаксолол опережает по гипотензивному эффекту водорастворимый атенолол. При этом отмечается более стабильное и длительное снижение АД в течение суток и эффективное снижение в ранние утренние часы.

Показано превосходство жирорастворимого бетаксолола над атенололом по антиангинальному эффекту (по снижению частоты приступов стенокардии, эпизодов БИМ, степени увеличения толерантности к физической нагрузке). Выявлено сопастовимое влияние этих бета-блокаторов на суправентрикулярную экстрасистолию. Наряду с этим выявлен более прогнозируемый антиаритмический эффект бетаксолола (без парадоксальных, проаритмических эффектов, в отличие от атенолола). Показано, что на основании фармакокинетических характеристик бетаксолола, высокой кардиоселективности, отсуствия неблагоприятных эффектов на бронхиальную проходимость, возможно назначение бетаксолола при сопутствующих заболеваниях легких.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. В рамках проведенного исследования доказано преимущество назначения липофильного бетаксолола больным, страдающим АГ в сочетании с ИБС.

Прогнозируемый, стабильный антиаритмический эффект бетаксолола максимально способствует стабилизации биоэлектрической активности в миокарде, его кардиопротекторное действие делает его назначение предпочтительным больным АГ в сочетании с ИБС.

Большой период полувыведения позволяет принимать препарат однократно в сутки с возможностью предупреждения подъемов АД в ранние утренние часы.

Результаты проведенной работы позволяют оптимизировать лечение больных АГ и ИБС, дать конкретные рекомендации по лечению бетаксололом.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы.

ВНЕДРЕНИЕ.

Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологических и терапевтических отделений стационаров: ЦС РФ, ЦКБ РАН, поликлиники ЗАО «МЕДСИ». Результаты исследования доложены на сессии X Российского национального конгресса «Человек и лекарство»2003г.

ВЫВОДЫ.

1. Липофильный бетаксолол более эффективен по гипотензивному эффекту чем гидрофильный атенолол (88,9% против 62,9%) у пациентов с I-II степенью АГ. Гипотензивный эффект бетаксолола при однократном приеме равномерно распределялся в течение суток, гипотензивный эффект атенолола при двукратном приеме наиболее выражен в дневное время.

2. По степени снижения ЧСС 20 мг бетаксолола эквивалентны 100 мг атенолола. Антиаритмический эффект более выражен у бетаксолола, чем у атенолола (в группе атенолола отмечено парадоксальное увеличение вставочных экстросистол, эпизодов бигимении и тахикардии).

3. Антиангинальный эффект бетаксолола превосходит действие атенолола по снижению частоты приступов стенокардии, эпизодов безболевой ишемии миокарда и степени повышения толерантности к физической нагрузке.

4. Атенолол и бетаксолол имеют одинаково хорошую переносимость у пациентов с АГ и ИБС, не оказывают статистичеки значимого отрицательного влияния на биохимические показатели, сахар крови, липидограмму, ФВД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Благодаря более выраженному, стабильному и длительному эффекту, бетаксолол в дозе 10-20 мг 1 раз в день предпочтительнее назначать больным с АГ I -II степени, чем атенолол, требующий двукратного назначения. Гипотензивный эффект бетаксолола развивается через 2 недели и сопровождается снижением САД и ДАД, нагрузки давлением в дневное и ночное время; улучшается суточный ритм АД (физиологическое снижение АД в ночное время).

2. Бетаксолол предпочтительнее, чем атенолол использовать у больных с ИБС: бетаксолол имеет более выраженное антиангинальное и антиишемическое действие.

3. Бетаксолол имеет более выраженный и стабильный антиаритмический эффект: снижает частоту аллоритмий, суправентрикулярной экстрасистолии. В отличие от бетаксолола, атенолол увеличивает частоту парадоксальной экстрасистолии, что важно учитывать при выборе бета - блокатора больным с аритмией.

4. По клинической эффективности бетаксолол в дозе 20 мг эквивалентен атенололу в дозе 100 мг.