Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клиническая и иммуногенетическая характеристика хронических форм Вилюйского энцефалита

1 в ф 037

На правах рукописи УДК 616.832-002

НИКОЛАЕВА Татьяна Яковлевна

КЛИНИЧЕСКАЯ И ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКИХ ФОРМ ВИЛЮЙСКОГО ЭНЦЕФАЛИТА

14.00.13. - Нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

На правах рукописи УДК 616.832-002

НИКОЛАЕВА Татьяна Яковлевна

КЛИНИЧЕСКАЯ И ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКИХ ФОРМ ВИЛЮЙСКОГО ЭНЦЕФАЛИТА

14.00.13. - Нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена на кафедре психиатрии с курсом нервных болезней Медицинского института Якутского государственного университета, лаборатории иммуногенетики института медицинских проблем Севера СО РАМН (Красноярск) и клинического отдела "Вилюйский энцефаломиелит" Института Здоровья АН Республики Саха (Якутия).

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор,

действительный член Международной Академии Северного Форума Р. С. Тазлова; доктор биологических наук В. В. Фефелова.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

B. И. Окладников;

доктор медицинских наук, профессор

C. Е. Гуляева.

Ведущая организация: Московская медицинская академия им.

И. М. Сеченова.

Защита состоится "..........."............................ 1997 года в .......... час на заседании диссертационного совета К 084.76.01 при Иркутском государственном институте усовершенствования врачей по адресу: 664079, г. Иркутск, м-р "Юбилейный", 100.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан ".........."................................1997 г.

Ученый секретарь специализированного совета

доктор медицинских наук Д. Д. Молоков.

Актуальность проблемы. Вшпойский энцефалит (ВЭ) является одной из ведущих форм краевой патологии, поражающей исключительно коренное население Якутии. Это тяжелое хроническое заболевание центральной нервной системы, носящее в большинстве своем прогрессирующий характер и нередко приводящее к фатальному исходу. Проблема ВЭ в Якутии имеет большую медицинскую и социально-экономическую значимость. Заболевание поражает лиц молодого трудоспособного возраста и довольно быстро приводит к шша-лидизации.

Известно это заболевание с конца прошлого века (Маак Р.К., 1887), но активное изучение начато сравнительно недавно, с 50-х годов нашего столетия. Усилиями таких ученых, как П.А.Петров, А.Н.Шаповал, Е.С.Сарманова, А.П.Авцын, А.И.Владимирцев в 1958 году ВЭ признан как самостоятельная нозологическая форма заболевания центральной нервной системы. В настоящее время в литературе наиболее полно представлена клиническая картина ВЭ, описаны отдельные клинические формы (Шаповал А.Н., Сарманова А.Н., 1955; Петров П.А., 1958, 1960, 1964, 1987; Шаповал А.Н., 1959; Владимирцев А.И., 1964; Уманский К.Г., 1965, 1966; Тазлова P.C., 1982). Однако динамика клинических проявлений ВЭ недостаточно изучена, это отражается как в терминологии, так и в классификации ВЭ. Как известно, предложено несколько классификаций ВЭ (Шаповал А.Н., 1959; Петров П.А., 1964, 1987; Владимирцев А.И., 1985; Тазлова P.C., 1994), которые в достаточной степени не отражают полиморфизм клинических проявлений и варианты течения хронических форм ВЭ.

На сегодняшний день остаются нерешенными многие вопросы этиологии и патогенеза заболевания. Однако наиболее вероятной считается вирусная гипотеза происхождения ВЭ (Караванов A.C. и соавт., 1972, 1975, 1985; Авцын и соавт., 1981; Петров П.А., 1987; Дубов A.B. и соавт., 1991; Goldfarb L.G., Gajdusek D.C., 1992). По характеру возникновения, распространения, развития и клинического течения ВЭ имеет определенное сходство с медленными нейроинфек-циями человека и некоторыми авторами отнесен в эту группу (Тимаков В.Д., Зуев В.А., 1977; Петров П.А., 1980; Владимирцев В.А., 1993). В современной неврологии проблема медленных нейроинфек-ций, включающая в себя подострые трансмиссивные спонгиозные энцефалопатии (куру, болезнь Крейцфельта-Якоба, синдром Герстман-

на-Шройсслера), является актуальной в виду тяжести этих заболеваний. Д.К.Гайдушек, К.Д.Гиббс (Gajdusek D.C., Gibbs С.J., 1990) предложили включить в эту группу ряд хронических заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) с невыясненной этиологией. В частности, в эту группу включены рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, которые имеют некоторые сходные с ВЭ клинические черты и вероятную, но не доказанную, вирусную природу. В сравнении с этими заболеваниями ВЭ имеет более короткую историю, многие вопросы этиологии, патогенеза, клиники требуют дальнейшего интенсивного изучения.

На настоящий момент диагноз ВЭ ставится исключительно на основе анамнестического, эпидемиологического и клинического анализа, недостаточно объективных (параклинических) критериев. Отсутствуют клинические критерии прогноза течения заболевания. В связи с этим проведение длительного катамнестического наблюдения позволяет проследить динамику симптомов и в определенной степени прогнозировать исход.

Некоторые исследователи высказывали мнение о том, что ВЭ является наследственно-дегенеративным заболеванием, относящимся к группе спастических параплегий (Уманский К.Г., 1974; Зубри Г.Л., 1977). Данная точка зрения не подтвердилась, однако наследственные факторы играют определенную роль в возникновении ВЭ. Для выявления наследственной предрасположенности используются различные методы. Одним из наиболее перспективных в этом направлении считается исследование генетических маркеров системы HLA (Петров Р.В., 1976; Говалло В.И., 1979; Зотиков Е.А., 1982; Зарецкая Ю.М., 1983; Dausset J.,1981; Crumpton М., 1987; Bodmer W.F., 1991; Svejgaard A. et ai., 1994; George A.J. et al., 1995; Browning M. et al., 1996 и другие).

Изучение ассоциаций между генами HLA и ВЭ может способствовать уточнению роли наследственных факторов в возникновении этого заболевания.

Выявление ассоциации ВЭ с антигенами системы HLA может позволить использовать этот антиген как новый дополнительный критерий диагностики ВЭ и значительно увеличить возможность определения группы риска среди якутской популяции.

Цель работы. На основе анализа неврологического статуса и катамнестических данных за 20 лет выявить динамику основных

клинических проявлений заболевания, установить диагностические критерии, варианты течения ВЭ для определения прогноза; изучить наследственную предрасположенность к ВЭ по данным генетических маркеров системы НЬА.

Задачи работы. 1. Провести катамнестические исследования типичных форм ВЭ за 20 лет по данным историй болезни и по данным собственных наблюдений.

2. На основе клинико-статистического анализа выявить пато-гномоничные для хронических форм ВЭ клинические симптомы, характеризующие дементпо-иаретическую и спастико-паретическую формы ВЭ.

3. Выявить взаимосвязь между характером прогредиентности, клинической формой болезни и прогнозом.

4. Проанализировать результаты компьютерной томографии (КТ) головного мозга у больных хроническими формами ВЭ.

5. Изучить генетическую структуру (по данным генетических маркеров системы НЬА) популяции якутов Вилюйского района в сравнении с общей популяцией якутов.

6. Изучить распределение генов системы НЬА у больных с типичными формами ВЭ в сравнении с контролем.

Научная новизна. Впервые изучен длительный катамнез и выявлена частота встречаемости неврологических симптомов и на основе анализа этих данных выделены наиболее типичные синдромы ВЭ. Впервые проведен анализ данных компьютерной томографии головного мозга у больных хронической формой ВЭ и определены характерные для него КТ - признаки. Определены информативные критерии прогноза ВЭ по прогредиентности. Впервые установлено отсутствие различия генетической структуры (по данным генетических маркеров системы НЬА) популяции якутов, живущих в Вилюй-ском районе, от общей популяции якутов. Впервые выявлена ассоциация ВЭ с геном НЬА - В15.

Практическая ценность. Выделенный на основе клинико-катамнестического анализа основной симптомокомплекс, характерный для ВЭ (диффузное поражение пирамидной системы, экстрапирамидные расстройства, псевдобульбарный синдром, нарушение когнитивных функций) может быть использован в клинической практике для постановки диагноза и дифференциальной диагностики с другими заболеваниями ЦНС. Установленные типы течения хрони-

ческой стадии ВЭ дают возможность прогнозировать продолжительность и исход заболевания. Определенные KT - признаки хронической стадии ВЭ могут быть полезными для уточнения диагноза. Выявленная ассоциация ВЭ с антигеном HLA - В15 позволит использовать этот критерий для определения наследственной предрасположенности к ВЭ и формированию групп риска среди якутов, живущих в районах, наиболее подверженных заболеванию ВЭ, а также для целей дифференциальной диагностики.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практическую работу клинического отдела "Вилюйский энцефаломиелит" института Здоровья АН РС(Я), неврологического отделения Якутской республиканской клинической больницы. На кафедре психиатрии с курсом нервных болезней Медицинского института ЯГУ разработан спецкурс для студентов IV курса "Вилюйский энцефалит".

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседаниях Якутского филиала Всероссийского общества неврологов (Якутск, 1995, 1996), на VII Всероссийском съезде неврологов (Нижний Новгород, 1995), на ежегодных научно-практических конференциях профессорско-преподавательского состава Медицинского института ЯГУ (1995, 1996), на конференции врачей Якутской республиканской клинической больницы (1996), на первой международной конференции "Медленные нейровирусные инфекции и вилюйский энцефаломиелит" (Якутск, 1996).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 140 страницах машшкшистного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав по методам исследования, клинико-статистическому анализу типичных форм ВЭ, клинико-катамнестическим исследованиям дементно-паретической и спастико-паретической форм хронического ВЭ, пятая глава посвящена исследованию антигенов HLA I класса у больных хроническими формами ВЭ, затем следует обсуждение полученных результатов, выводы и библиографический указатель, включающий публикации 111 отечественных и 105 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 18 рисунками и 10 таблицами.

Основные положения, выносимые на защиту. 1. Имеется семнадцать основных неврологических диагностических критериев хро-

нического ВЭ, выявленных на основании анализа клшшко-катамнестических данных.

2. Патогномоничным для хронического ВЭ является симитомо-комплекс, проявляющийся сочетанием пирамидной недостаточности с олигобрадикинезией, псевдобульбарной дизартрией и разной степени выраженности изменениями личности.

3. Прогноз заболевания при хронических формах ВЭ определяют типы прогредиентности процесса (прогредиентный, медленнопро-гредиентный, регрессирующий)

4. Отсутствуют существенные различия в генетической структуре (по данным генетических маркеров системы HLA) популяции якутов Вилюйского района, где отмечается высокая заболеваемость ВЭ и общей популяции якутов. Выявлена ассоциация гена HLA-B15 с вилюйским энцефалитом.

Содержание работы.

Методы исследования.

В работе использованы материалы клинических наблюдений за 152 больными хронической формой ВЭ. Клинические данные больных анализировались с помощью формализированных историй болезни. Всем больным проводилось тщательное неврологическое обследование в динамике. Были использованы дополнительные методы исследования: биохимические, иммунологические анализы крови, электроэнцефалография, пневмознцефалография, анализ ликвора. Впервые для целей дифференциальной диагностики ВЭ использован метод компьютерной томографии головного мозга.

Подробные паспортные, анамнестические, клинические данные и результаты дополнительных методов исследования (общий аналиа крови, анализ ликвора, иммуногенетические исследования, пневмознцефалография и компьютерная томография) на 152 больных занесены в базу данных, составленную на основе программы Excel for Windous 5. Проводилась компьютерная обработка статистических параметров с использованием возможностей программы.

Катамиестичекие исследования проводились по историям болезни из архива научно-практического центра "Вилюйский энцефаломиелит", часть больных была осмотрена в стационаре и во время экспедиций. Изучен катамнез 163 случаев ВЭ с 1974 по 1994 год. Из них было выбрано 104 человека с достоверным диагнозом ВЭ. Кроме

этих 104 больных, наблюдавшихся е 1974 года, для исследования были взяты еще 48 больных, заболевших после 1974 года. В итоге с помощью компьютерной программы проанализировано 152 случая хронического ВЭ.

Иммуногенетические исследования проведены у 53 больных с типичными формами ВЭ (дементно-паретическая и спастико-паретическая формы). В эту группу вошли больные с длительным хроническим течением болезни, диагноз вилюйского энцефалита у которых не вызывал каких-либо сомнений. Проведено изучение распределения генетических маркеров системы HLA у 180 здоровых жителей Вилюйского района.

Кроме больных ВЭ иммуногенетические исследования проведены в группе сравнения у 28 больных-якутов с различными заболеваниями центральной нервной системы (наследственная мозжечковая атаксия, семейная спастическая параплегия Штрюмпеля, энцефалопатии различного генеза, в том числе и сосудистые).

В качестве иммуногенетического контроля использованы данные, полученные В.В. Фефеловой (Fefelova V.V.,1990) при исследовании 343 здоровых якутов, живущих в шести районах Якутии.

Для исследования антигенов HLA I класса использовалась проба Терасаки. Все этапы методики подробно описаны в монографиях Е.А.Зотикова (1982) и Ю.М.Зарецкой (1983).

Клиническая характеристика собственных наблюдений.

Из 152 обследованных большую половину составили больные с дементно-паретической формой (ДПФ) - 85 человек (56%), со спасти-ко-паретической формой (СПФ) - 54, остальные 13 человек - с остаточными явлениями после перенесенного вилюйского энцефалита.

Женщины составляли - 61% (92), мужчины - 39% (60). По национальности все больные - якуты, за исключением двух эвенков от смешанных браков с якутами. Подавляющее большинство больных были жителями сельской местности (96,7%). По месту рождения больные распределились следующим образом: Вилюйский район - 58 человек, Нюрбинский - 17, Сунтарский - 14, Верхне-Вилюйский - 11, Горный - 11, Кобяйский - 9, Намский - 4, по три человека пришлось на Усть-Алданский, Амгинский, Чурапчинский, по два на Мегино-Кангаласский, Усть-Майский, Жиганский, Олекминский, Хангалас-ский, Верхне-Колымский районы и по одному на Томпонский, Абый-

ский, Усть-Янский районы, п. Бодайбо Иркутской области и п. Кап-галассы в пригороде Якутска. Таким образом, большинство больных родились и проживают в бассейне реки Вилюй.

При сборе анамнеза обязательно выясняли наличие у больного родственников, страдающих ВЭ. Оказалось, что 15% имели близких родственников (мать, отец, сестра, брат) больных ВЭ, 14% - дальних родственников и 71% не указывали на наличие в семье больных ВЭ, часть из них не располагали достоверными сведениями о родственниках. Таким образом, у каждого третьего заболевшего имеется отягощенная наследственность.

Проведено исследование образовательного уровня. Оказалось, неграмотных - 25%, у 37% - начальное образование, у 27% - неоконченное среднее и всего у 11% - среднее и высшее образование. Анализ показал, что низкий уровень образования связан прежде всего с социально-экономическими условиями жизни в этих семьях. В основном, это больные из многодетных, неполных семей или воспитанные в чужих семьях из-за ранней смерти родителей. Отмеченное обстоятельство в определенной степени может оказать влияние на премор-бидное состояние больного.

По возрасту начала болезни больные распределились следующим образом: до 19 лет - 14 человек, 20-29 лет - 40, 30-39 лет - 55, 40-49 лет - 28, 50-59 лет - 11, 60-65 лет - 4. Заболевание развивается в молодом, трудоспособном возрасте от 20 до 39 лет (у 95 из 152), средний возраст начала болезни составляет 33,9 года. Для спастико-паретической формы средний возраст начала болезни составил 33 года, а у больных с остаточными явлениями перенесенного ВЭ - 36 лет, ближе к среднему - показатель у больных с дементно-паретической формой - 34 года.

Сезон начала болезни. На появление первых симптомов болезни весной указывали 38%, летом - 25%, осенью - 22%, зимой - 15% больных хроническими формами ВЭ.

По выраженности лихорадочного периода выделено острое, подострое и постепенное начало болезни. На острое начало болезни указывали 49% больных, на подострое - 16% и на постепенное - 35%. Началу заболевания у 56% больных предшествовали переохлаждения, реже переутомление, связанное с чрезмерной физической нагрузкой (4%), психотравмирующие ситуации (2%), травмы и операции (2%). В 19% случаев заболевание возникало без каких-либо

предшествующих факторов. У 14 женщин болезнь началась после родоз, и, в последующем, беременность вызывала ухудшения в состоянии больных.

На основании клинико-статистического анализа можно сказать, что каждый третий обследованный имеет наследственную огягощен-ность по ВЭ, большинство пациентов с низким образовательным уровнем, заболевание начинается в половине случаев остро, чаще в весенне-летний период, возраст больных от 20 до 39 лет.

Результаты исследования.

Клинико-статистическая обработка 152 случаев хронического ВЭ, большая часть из которых имели длительный катамнез, позволила выделить наиболее часто встречающиеся неврологические симптомы и синдромы (рис.1). Клинический анализ проведен исходя из классического описания неврологического статуса.

Глазодвигательные нарушения в виде ослабления или отсутствия конвергенции, непостоянной диплопии встречались у 90% больных. Центральный парез мимической мускулатуры наблюдался у 75%. Надъядерные поражения IX, XII пар черепно-мозговых нервов проявлялись дизартрией (78%), назолалией, реже, дисфагией (25%). Отклонения языка в сторону, более или менее грубо выраженные рефлексы орального автоматизма встречались у 40% больных.

Наиболее характерными клиническими проявлениями хронической стадии ВЭ являются симптомы диффузного поражения пирамидной системы, которые выявлены при анализе историй болезни у 100% больных. Почти у всех больных отмечены высокие сухожильные и периостальные рефлексы (98%) с патологическими флексор-ными (91%) и реже экстензорными (35%) знаками. Снижение мышечной силы и ограничение активных движений встречаются у большей половины больных (68%), часто диссоциируют с выраженностью мышечного тонуса. Больные могут быть малоактивны из-за высокого тонуса в конечностях при достаточной силе и объеме активных движений. В клинической картине наиболее характерными являются двигательные расстройства в виде спастических тетра- и парапарезов (97%), с выраженной ригидностью и скованностью (50%), характерной спастико-паретической походкой (95%).

Рис. 1. Распределение неврологических симптомов н синдромов по частоте встречаемости

1. Гиперрефлексия - 98%

2. Повышение мышечного тонуса - 97%

3. Нарушение походки - 95%

4. Флексорные патологические знаки - 91%

5. Глазодвигательные нарушения - 90%

6. Дизартрия - 78%

7. Сглаженность ногогубной складки - 75%

8. Снижение мышечной силы - 68%,

9. Деменция - 64%

10. Олигобрадикинезия - 50%

11. Рефлексы орального автоматизма - 40%

12. Экстензорные патологические знаки - 35%

13. Тазовые нарушения - 32%

14. Дисфагия - 25%

15. Нарушение координации - 21%

16. Синдром БАС - 10%

17. Гиперкинетический синдром - 7%

Чаще всего пирамидная симптоматика у этих больных сочеталась с симптомами поражения экстрапирамидной системы и псевдо-бульбарными расстройствами. Экстрапирамидная симптоматика встречалась у половины больных, придавая им характерный вид и позу. Активные движения становились замедленными, скованными,

лицо невыразительным, поза "сгибателей", с наклоном туловища кпереди, походка мелкими шажками без отрыва ступней от пола. У части больных наблюдается феномен двигательного негативизма (противодержания, паратонии).

Псевдобульбарные расстройства появляются одновременно или вслед за пирамидными и экстрапирамидными двигательными нарушениями и выражаются в дизартрии (78%), назолалии, дисфонии и на более поздних стадиях болезни дисфагии (25%).

Таким образом, поражение пирамидной системы диагностируется у всех больных ВЭ, экстрапирамидные и псевдобульбарные расстройства выявляются у большинства уже на ранних стадиях заболевания, можно заключить, что обнаружение этих симптомов служит серьезным основанием для диагностики ВЭ.

Как правило у больных обнаруживаются ухудшения когнитивных функций, но деменция развивается не у всех больных, что подтверждает правомерность выделения дементно-паретической и спастико-паретической форм хронического ВЭ. У исследованных больных деменция различной степени выраженности диагностирована в 64% случаев, отражая степень поражения коры больших полушарий. Изменения личности и интеллектуалъно-мнестические нарушения развивались постепенно. Память ухудшалась почти у всех больных, и это была одна из самых распространенных жалоб. Интеллектуальное обеднение сопровождалось снижением критики к своему состоянию, апатией или эйфорией. Грубый психоорганический синдром и диффузное слабоумие встречались в основном при прогреди-ентном течении дементно-паретической формы. Подробно клиника сложной структуры деменции при ВЭ описана в работах Р.С.Тазловой (1978, 1982).

Присоединение к вышеуказанным неврологическим синдромам (пирамидные, псевдобульбарные и экстрапирамидные нарушения) нарушений когнитивных функций делает диагноз ВЭ более достоверным. Данный симптомокомплекс свидетельствует о диффузном симметричном поражении головного мозга с преимущественной локализацией процесса в лобных долях.

Изучение катамнеза показало, что несмотря на тяжелое поражение ЦНС, одной из основных характерных особенностей пациентов с ВЭ является отсутствие чувствительных расстройств и симптомов поражения периферических нервов.

Еще одной особенностью клинических проявлений ВЭ является продолжительное течение болезни. Длительность болезни при хронических формах ВЭ составила в среднем 24 года (от 2 до 48 лет). Наименьшая длительность установлена для дементно-паретической формы, в среднем - 22 года, при спастико-паретической форме средняя длительность болезни составила 25,1 лет, а больные с остаточными явлениями перенесенного ВЭ наблюдались, в среднем, 32,5 года.

Изучена продолжительность жизни и болезни у больных хро- • плческими формами ВЭ, умерших от разных причин. У больных с ДПФ при средней длительности жизни - 4G,6 лет, средняя продолжительность болезни составила - Iii лет. При СПФ: продолжительность жизни - 52, длительность болезни - 20 лет. Выявленные различия в длительности болезни можно отнести за счет прогредиентного течения болезни в группе умерших. Эти данные свидетельствуют, что для хронических форм ВЭ характерно длительное течение болезни, что и отличает его от медленных нейроинфекций человека, к которым относят трансмиссивные снонгиозные энцефалопатии (ТСЭ). Так, продолжительность болезни куру составляет 3-9 месяцев, Полезли Крейцфельта-Якоба - 2-5 месяцев и синдрома Герсмаипа-Штройсслера два-воеемь лет (Brown P.,'Gajdusek D.C., 1991).

В отличии от трансмиссивных сионгиозных энцефалопатии, при которых больные погибают от основного заболевания, смерть при ВЭ, как правило, наступает от иптеркуррентных заболеваний. Другим отличительным признаком является то, что, несмотря на грубые пирамидные и экстрапирамидные нарушения, обездвиженность наступает крайне редко, отсутствуют такие характерные для ТСЭ симптомы как миоклонии, амавроз, грубая атаксия. Деменция как основной синдром встречается и при ВЭ и при ТСЭ, но при ВЭ она не имеет тотального характера, больные даже через много лет после начала болезни сохраняют привычные формы поведения.

В связи с проблемой медленных нейроинфекций в литературе обсуждается также синдром бокового амиотрофического склероза (БАС). Синдром БАС встречается в десяти процентах случаев при ВЭ. Некоторые исследователи (Петров П.А., 1959; Владимирцев А.И., Петров П.А., 1987) выделяли БАС как отдельную клиническую форму хронического ВЭ. Однако катамнестические исследования показывают, что синдром БАС одинаково часто наблюдается при спасти-

ко-паретической и дементно-паретической форме на поздних этапах заболевания, а именно, в терминальной стадии ВЭ. Известно, что при истинном БАС, с самого начала болезни поражаются центральный и периферический мотонейроны (Завалишин И.А., 1981), а при ВЭ сегментарный аппарат спинного мозга вовлекается в патологический процесс уже на фоне имеющихся симптомов поражения пирамидной и экстрапирамидной систем. Кроме того существует разница в длительности болезни, для хронического ВЭ, в отличие от истинного БАС характерно длительное течение болезни (в среднем - 24 года).

При ВЭ преобладание отдельных неврологических симптомов зависит от клинической формы. Так, при спастико-паретической форме преобладают нарушения со стороны пирамидной системы в виде спастических тетра- и парапарезов, имеются признаки надъ-ядерного поражения черепно-мозговых нервов (VII, IX, X, XII пар), характерологические изменения и снижение уровня личности. Де-ментно-паретичеекая форма характеризуется пирамидно-экстра-пирамидными расстройствами с более грубой дизартрией и постепенным развитием деменции.

Изучены особенности прогредиентности процесса при хронических формах ВЭ. За основу взяты варианты течения типичных форм ВЭ, выделенные Р.С.Тазловой (1982). Катамнестические исследования показали, что при всех вариантах отмечалось прогрессирование процесса, но разной интенсивности. Так, при первом варианте, у большинства больных наблюдалось медленное прогрессирование заболевания, а у двух пациентов отмечались ремиссии в течение четырех и двенадцати лет, в дальнейшем заболевание медленно прогрессировало. При втором варианте ремиссии отсутствовали, наблюдалось медленное неуклонное прогрессирование болезни с нарастанием неврологических симптомов и деменции. Для третьего варианта было характерно более прогрессирующее течение: из семи больных умерло пять. Наблюдалась также более грубая неврологическая симптоматика, уже на ранних этапах болезни четко проявлялась триада симптомов (спастические парезы, дизартрия и деменция). На основании изучения катамнеза при ДПФ можно выделить медленнопрогредиентный и прогредиентный типы течения процесса. Основными клиническими критериями прогредиентности процесса являются выраженность и интенсивность нарастания неврологической симптоматики и деменции.

Катамнсстические исследования СПФ проводились также по трем вариантам. Прогрессирование заболевания при первом варианте наблюдалось в виде медленного нарастания неврологической симптоматики, углубления интеллектуалыш-мнестических наруше-ний. В сравнении с другими вариантами СПФ различий в прогрессировании процесса практически не наблюдается, во всех случаях идет нарастание симптомов спастических тетра- и парапарезов, не приводящих больных к полной обездвиженности. Отличие второго и третьего вариантов заключается в более быстром развитии неврологической симптоматики в начале болезни. В дальнейшем течение болезни мед-леннопрогредиентное, значительно реже (у 13 пациентов из G7) -регрессирующее с развитием остаточных явлений ВЭ.

Проведенные катамнсстические исследования дали основание выделить по прогредиентности в рамках хронических форм ВЭ следующие типы течения болезни: прогредиентный, медленно-прогредиентный, регрессирующий. Последний тип течения встречался при СПФ у 13 пациентов и обозначает наличие у человека остаточных явлений перенесенной нейроинфекции. В литературе по ВЭ есть единичные сведения о регрессирующем варианте течения заболевания (Шаповал А.Н., 1959; Петров П.А., 1987).

Рис. 2. Типы течения болезни при ДПФ и СПФ

При хронических формах ВЭ чаще встречается медленное нарастание симптомов, продолжительность болезни составляет от девяти до 48 лет. Прогредиентный тип течения, по нашим данным, встре-

чается лишь при дементно-паретической форме. Продолжительность болезни при этом составляет от двух до десяти лет. Регрессирующий тип течения отмечен при спастико-паретической форме.

Итак, проведенные катамнестические исследования позволяют считать, что наиболее характерными проявлениями хронической формы ВЭ являются сочетания пирамидных, псевдобульбарных синдромов и олигобрадикинезии, с присоединением нарушений когнитивных функций и деменции. К характерным особенностям клинической картины ВЭ следует отнести отсутствие чувствительных расстройств и симптомов поражения периферических нервов при тяжелом поражении ЦНС и длительном течении болезни.

Изучены структурно-морфологические изменения головного мозга, определяемые методом компьютерной томографии у больных хронической формой ВЭ. Анализ 19 случаев показал, что результаты компьютерно-томографического исследования при хронических формах ВЭ имеют сходную картину. В 18 случаях из 19 выявляется корковая атрофия со значительным (15 больных) расширением суба-рахноидальных пространств, реже с умеренным (у троих). Атрофия мозга носила, как правило, диффузный характер, а у пяти больных была более выражена в верхне-лобных и височных долях мозга. Отмечено сочетание атрофии большого мозга с атрофией полушарий и червя мозжечка (у шести больных из 19). У большинства больных регистрируется равномерное расширение желудочковой системы. Ширина третьего желудочка от 0,9 до 1,8 см, тел боковых желудочков от 3,0 до 4,8 см. Гидроцефалия у обследованных больных расценивалась как нормотензивная.

Таким образом, анализ небольшого материала показал, при хронических формах ВЭ на компьютерных томограммах выявляется диффузная атрофия большого мозга с равномерным симметричным расширением субарахноидальных пространств и желудочков головного мозга. Полученные данные могут быть использованы для целей дифференциальной диагностики.

Для выявления наследственной предрасположенности к ВЭ проведен анализ распределения антигенов системы HLA у 180 жителей Вилюйского района, где фиксируется самая высокая заболеваемость ВЭ (Петров П.А., 1958, 1960, 1987; Владимирцев А.И., 1964, 1986; Тазлова P.C., 1973, 1982; Чумаков МЛ с соавт., 1985; Владимирцев В.А., 1992 и другие). В качестве контроля использовались

данные, полученные В.В. Фефеловой при обследовании 343 якутов, живущих в шести районах Якутии (ЕеГе1оуа V.V., 1900).

Закономерности, выявленные нами при исследовании системы НЬА у якутов, живущих в Внлюйском районе, статистически не отличаются от общей популяции якутов. Точно также не отличается сколько-нибудь значимо частота гаплотипов и величина неравно-вестного сцепления, выявленная для ряда гаплотипов в контроле и у якутов, живущих в Внлюйском районе. Таким образом, проведенные исследования позволили установить отсутствие каких-либо существенных различий генетической структуры (по данным генетических маркеров системы НЬА) популяции якутов Вшпойского района, где отмечается высокая заболеваемость ВЭ и общей популяции якутов. Полученные результаты не подтверждают представлений о наличии каких-то особенностей генетической структуры популяции районов с высокой заболеваемостью ВЭ, которая могла бы способствовать более частому возникновению этого заболевания в Вилюй-ском районе и в прилегающих к нему районах.

Фундаментальным аспектом в исследовании наследственной предрасположенности к заболеваниям является изучение биологических маркеров у больных для выявления наличия ассоциации маркера с заболеванием (Бочков В.П., 1979). Для обнаружения возможной ассоциации антигенов системы НЬА с ВЭ нами обследовано 53 больных с хронической формой ВЭ. В обследованную группу вошли типичные больные с дементно-паретической и спастико-паретической формой ВЭ.

Анализ полученных результатов показал, что распределение антигенов НЬА у больных ВЭ имеет те же закономерности, что и в контрольной группе, за исключением антигена НЬА-В15. Частота встречаемости этого антигена у больных ВЭ была значительно выше, чем в контроле (фенотипическая частота НЬА-В15 у больных -62,26%, в то время как в контроле - 36,73%). Реальный риск (Ш1) при этом заболевании составил 2,84 (таблица 1).

Таблица 1.

Фенотипическая частота антигена НЬА-В15 у больных вилюйским энцефалитом по сравнению с контролем.

Больные (п=53) Контроль (п=343) Относительный риск

0,6226 0,3673 2,84

Наличие ассоциации HLA-B15 с ВЭ может способствовать формированию среди жителей Вилюйского региона группы риска с наследственной предрасположенностью к ВЭ. Полученные результаты могут также использоваться для целей дифференциальной диагностики ВЭ с другими заболеваниями ЦНС.

Несмотря на то, что первые ассоциации HLA с болезнями были выявлены давно, значительного прогресса в понимании природы ассоциации не наблюдается. Все высказанные предположения носят гипотетический характер (George A.J.t al., 1995). Тем не менее, целесообразно продолжить накопление сведений об ассоциации HLA с различными заболеваниями. Эти сведения могут оказаться в дальнейшем полезными для решения вопросов патогенеза изучаемых заболеваний.

ВЫВОДЫ

1. В результате клинико-катамнестических исследований типичных хронических форм вилюйского энцефалита выявлено семнадцать основных неврологических симптомов и синдромов этого заболевания. По частоте встречаемости последние распределились следующим образом: гиперрефлексия - 98%, повышение мышечного тонуса - 97%, нарушение походки - 95%, глазодвигательные нарушения - 90%, дизартрия - 78%, снижение мышечной силы - 68%, деменция -64%, олигобрадикинезия - 50%.

2. Типичными симптомами хронических форм вилюйского энцефалита являются пирамидная недостаточность в сочетании с оли-гобрадикинезией, псевдобульбарным синдромом, изменениями личности и интеллектуально-мнестическими расстройствами.

3. Для дементно-паретической формы основными симптомами являются деменция, пирамидные и экстрапирамидные двигательные расстройства с нарушением походки, псевдобульбарные нарушения; средняя продолжительность болезни - 16 лет, жизни - 46,6 лет. При спастико-паретической форме ведущими являются отмеченные двигательные расстройства с изменением походки, надъядерные пора-

жения черепно-мозговых нервов (VII, IX, X, XII пар); средняя продолжительность болезни - 20 лет, при средней продолжительности жизни 52 года. У 10% больных вилюйского энцефалита диагностировался синдром БАС, развивающийся в терминальной стадии заболевания.

4. Для хронических форм вилюйского энцефалита характерны три основных типа клинического течения: прогредиентпый, медлен-нопрогредиентный и регрессирующий. Прогредиентпый тип течения наблюдается только при дементно-паретической форме, регрессирующий - только при спастико-паретической форме. Одинаково часто при обеих формах хронического ВЭ отмечается медленнопро-гредиентный тип течения (77%).

5. Наиболее благоприятный прогноз отмечается при спастико-паретической форме вилюйского энцефалита, для которой характерны, преимущественно медлениопрогредиентное и даже регрессирующее течение, а также большая продолжительность жизни.

6. Анализ результатов исследования больных ВЭ с помощью компьютерной томографии головного мозга показал, что для хронических форм характерна диффузная атрофия полушарий большого мозга с гидроцефалией.

7. Генетическая структура популяции якутов Вилюйского района, где фиксируется высока!! заболеваемость вилюйским энцефалитом, не отличается от общей популяции якутов (по данным генетических маркеров НЬА). Выявлена ассоциация гена НЬА - В15 с Вилюйским энцефалитом. Реальный риск при этом заболевании составил -2,34.

Практические рекомендации

1. Для дифференциальной диагностики хронических форм вилюйского энцефалита следует широко использовать предложенные диагностические критерии этого заболевания, оценивать особенности его клинического течения и изменения головного мозга по данным компьютерной томографии.

2. Тип клинического течения болезненного процесса целесообразно использовать для прогноза заболевания, проведения индивидуальных реабилитационных меропрятий и социально-трудовых рекомендаций.

3. Выявление ассоциации гена HLA-B15 с вилюйским энцефалитом позволяет использовать ее в качестве дополнительного диагностического критерия для формирования группы риска данной патологии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Дементно-паретическая форма Вилюйского энцефалита (катамнестические исследования) // Тез. докл. Седьмого Всероссийского съезда неврологов. - Ниж. Новгород, 1995. - С.144. (Соавт.: Таз-лова P.C.)

2. Спастико-паретическая форма вилюйского энцефаломиелита (клинико-катамнестическое исследование) // Материалы II научно-практической конференции МИ ЯГУ,- Якутск, 1995.- С. 35. (Соавт.: Тазлова P.C.).

3. Острая форма вилюйского энцефаломиелита (клиническое наблюдение) // Материалы II научно-практической конференции МИ ЯГУ,- Якутск, 1995.- С. 36. (Соавт.: Владимирцев В.А., Егорова М.С.).

4. Неспецифические адаптивные реакции при хронический формах ВЭ // Материалы II научно-практической конференции МИ ЯГУ. - Якутск, 1995. - С. 37. (Соавт.: Колосова О.Н.).

5. Клинико-компыотерно-томографические изменения при хронических формах Вилюйского энцефалита // Материалы республиканской научно-практической конференции Медицинского института ЯГУ. - Якутск, 1996. - С.65. (Соавт.: Фарафонова E.H., Алексеев В.П., Егорова М.С.).

6. Клинико-томографические сопоставления при вилюйском энцефалите и других органических поражениях центральной нервной системы // Материалы I Международной научно-практической конференции "Вилюйский энцефаломиелит", посвященной 75-летию П.А.Петрова. - Якутск, 1996. - С.74-75. (Соавт.: Фарафонова E.H., Никитина P.C., Баранов В.А.).

7. Неврологические симптомы и синдромы при хронических формах вилюйского энцефалита / / Материалы I Международной научно-практической конференции "Вилюйский энцефаломиелит", посвященной 75-летию П.А.Петрова. - Якутск, 1996. - С.82-84. (Соавт.: Тазлова P.C.).

8. Изучение распределения генетических маркеров системы HLA в связи с проблемой вилюйского энцефалита // Материалы I Международной научно-практической конференции "Вилюйский энцефаломиелит", посвященной 75-летию П.А.Петрова. - Якутск, 1996. - С.122-123. (Соавт.: Фефелова В.В., Владимирцев А.И., Владимирцев В.А.).

// ' —;/ '