Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клиническая характеристика и патофизиологические механизмы ишемического инсульта
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.13
Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническая характеристика и патофизиологические механизмы ишемического инсульта
На правах рукописи.
РГБ ОД
2 6 ФЕВ 2002
ЖДАНОВ Геннадий Николаевич
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
14.00.13 - первные болезни
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва-2001
Работа выполнена в Тверской государственной медицинской академии.
Научпый руководитель:
доктор медицинских наук, профессор М.М. Герасимова
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор М.Ю. Мартынов доктор медицинских наук, профессор В.А. Парфёнов
Ведущая организация: Нижегородская государственная медицинская академия.
Защита состоится « / » (У ^_2002 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д208.040.07 при Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова. 119992, Москва, ул. Б. Пироговская, дом 2, стр. 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И.М. Сеченова.
119992, Москва, Зубовская пл. дом 1.
Автореферат разослан <<
Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор И.В. Дамулнн.
АКТУАЛЬНОСТЬ.
Церебровасхулярные заболевания (ЦВЗ) — продолжают занимать вазиаое место в структуре заболеваемости в смертности во всём мнре (Е.В. Шмидт с соавт. 1979, Е.И. Гусев 1979, 1992, 2001, Н.Н. Яхио 1994, Н.В. Верещагин 1993, 1996, В.И. Скворцова, 1996, 20С1, М.М. Одппак 1997, Е.М. Бурцев, А.Ю. Макаров 1998, А.А. Скоромец 1998, А.М. ВеЗн 1999, Б.С. Внлепскнй, 1999, М.М. Герасимова 2000, В.Д. Трошии 2000, Н.В. Верещагин, М.А. Ппрадов 1999, 2000, З.А, Суслнна 2000, В.А. Карлов, Н.А. Романова, Н.П. Ушков 2001, Лорд Волтон 1998, Т.С. Chawla et aL 1994, Dion et al 1994, G. Duncanet et al 1995).
В последнее десяти л стае отмечен значительный росг заболеваемости инсультами, особенно в урбанизированных странах, где он достигает от 1,5 до 7,4 случаев на 1000 человек (Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульман, П.В. Мельнпчук 1995).
По данным Всемирной Организации Здравоохранения инсульт является одной из ведущих причин смертности населения, а в структуре общей смертности он занимает 2-3 место (в России на 2 месте после сердечно-сосудистых заболеваний, опередив онкологическую патологию). Однако, в большинстве развитых стран мира смертность от инсульта постепенно снижается (Н.В. Верещагин 1996, Б.С. Внленскнй 1999, В.Д. Трошии, А.В. Густов, О.В. Трошни 2000, R.J. BuBenvorth, RA. Sbenvood, P.V. Bath 1998). Вместе с тем в России п некоторых странах Восточной Европы заболеваемость н смертность от острых нарушений мозгового кровообращения в структуре общей смертности напротив увеличивается (Е.В. Шмидт 1975, Е.И. Гусев 1994).
Увеличение частоты инсульта наблюдается и среди лиц молодого возраста с преобладанием нх у мужчин в 1,5 раза больше чем у женщин (Л.С. Манвелов, Ю.Я. Варакин, В.Е. Смирнов и др. 1998, А.С. Деев, И.В. Заварушкина 2000).
Социальная значимость проблемы возрастает в связи с отчётливой тсндеициен к старению населения в повышению в популяции удельного веса лиц пожилого возраст, у которых увеличивается частота нарушении мозгового кровообращения.
Ишемическнй инсульт (ИИ) - это самая частая форма острых нарушении мозгового кровообращения. Они составляют около 80% общего числа инсультов (Б.С. Внлеесхпй 1999).
Несмотря на определённое совершенствование методов диагностики, терапии и реабилитации, последствия ИИ остаются во всех отношениях чрезвычайно тяжелыми - как в личном, так и социальном плане. Ограничение повседневной жизненной активности резко отягощают ситуацию в семье пациента и значительно снижают качество жизни больного и его окружающих. (АЛО. Макаров 1998).
Очевидно, что существенное снижение негативных последствий ишемического инсульта для больных и общества возможно лишь на основе глубокого изучения этиологии н патогенеза ЦВЗ (Е.И. Гусев 1992).
Важнейшим звеном патогенеза ИИ являются тлугамат-кальцпевый каскад и феномен зксайтотоксичиости. В результате данных патобиохи-мических процессов происходит запуск механизмов вторичного повреждения, среди которых наиболее важное значение имеют реакции локального воспаления и аутоиммунной агрессии (Е.И. Гусев, В.И. Скворцова 1996,1999, А.М. Петров 1997, J.W. Olney 1978, В.А. Engdsen 1985).
Однако, несмотря на длительность изучения данной проблемы, патогенез этого патологического состояния недостаточно разработан, что стимулирует поиск новых патофизиологических механизмов развития ИИ.
В последнее время установлено, что в развитии болезней нервной системы, в том числе и ИИ, большое значение имеют иммунологические механизмы (Н.П. Бехтерева 1990, Е.И. Гусев, B.G. Скворцова, А.В. Коваленко 1990. И.А. Завалнганн 1990. М.М. Гепаснмппа 1992. И.й. Гвншлп-
кпна 1996, А.М. Петров 1997, В.Б. Гринштейн, И.А. Романевко 1999, Г.Н. Крыжшовский 2001, N. JernaI 1974).
Вместе с тем, остается мало изученной роль иммунологических нарушений в остром периоде ИИ, что свидетельствует об актуальности проводимого исследования.
ЦЕЛЬ.
Целью настоящей работы явилось изучение патофизиологических механизмов формирования ншемнческого инсульта и его прогнозирования.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Дать клиническую характеристику по степени тяжести ИИ.
2. Определить показатели органоспецнфическнх и органонеспецн-фическнх антител в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови в динамике у данных больных.
3. Провесга мониторинг антител к основному белку мнелппа (ОБМ) и к дезокенрпбопуклеиновой кислоте (апти-ДНК) у обследованных больных.
4. Изучить роль иммунологических показателей в патогенезе острого периода ИИ.
5. Выяснить взаимосвязь между иммунологическими показателями и степенью тяжести течения и исходом острого периода ИИ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
Впервые изучены показатели апти-ДНК в сыворотке крови н ц&-пебпоспннальной жидкости V папиентоз в остеом непиоде ИИ. Выявлено
значительное повышение авти-ДНК в двнамнке острого периода ИИ, которое хота и сказкагтеп, но остаётся па достаточно высоком уровне и 21-м суткам.
Показаны существенные отлнчня уровней содержания антител к ОБМ в сыворотке кровп н цереброспинальной жидкости у обследованных пациентов, зависящие от степени тяжести и исхода ИИ.
Впервые показана роль антн-ДНК н антител к ОБМ в патогенезе острого периода ИИ, что свидетельствует об аутоиммунном процессе в нервной ткаиг. при данном патологическом процессе.
Впервые предложено использовать исследуемые показатели для объективизации тяжести и прогнозирования течения ИИ.
Выявленные факты позволяют обоснованно рекомендовать патогенетическую терапию при ИИ.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.
1. Уровень антн-ДНК и антител к ОБМ может служить диагности-
ческим критерием для определения степени 'пшесги ИИ. Более высокие показатели их, указывают на тяжёлое течение ИИ.
2. Высокие показатели антн-ДНК и антител к ОБМ в сыворотке крови и ЦСЖ в первые дня указывают на неблагоприятный прогноз ИИ.
3. Для подавления аутоиммунного процесса можно обоснованно ре-
комендовать глюкокортикоиды (пульс-терапия) в остром периоде ИИ.
4. Результаты работы используются практическими врачамн неврологами ОКБ г. Твери, Зубцовской ЦРБ, прн чтении лекций студентам Тверской государственной медицинской академии.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. В остром периоде ИИ запускается аутоиммунный процесс, что проявляется повышением концентрации антн-ДНК п антител в ОБМ как в ЦСЖ, так п в сыворотке крови.
2. По уровню повышения органоспецнфическнх и органонеспеци-фнческих антител можно судить о степени тяжести и прогнозировании ИИ.
3. Степень повышения показателей анти-ДНК н антител к ОБМ в сыворотке крови и ЦСЖ при ИИ свидетельствует о выраженности иммунологических нарушений в мозговой ткани и гематоэи-цефалического барьера (ГЭБ).
4. Наиболее высокие показатели аптн-ДНК и антител к ОБМ свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе ИИ.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Материалы диссертация доложены и обсу^сдепы на кафедре нервных болезнен, нейрохирургии и медицинской генетики Тверской медицинской академии, заседании Тверского отделеппя Всероссийского общества неврологов (Тверь, март, 2001), X Всероссийской конференции с международным участием „Нейропммунология,, (Санкт-Петербург, май, 2001), VIII Всероссийском съезде неврологов (Казань, май, 2001).
ПУБЛИКАЦИИ
По материалам диссертации подготовлено 11 статей, нз них б опубликовано, получены приоритетные справка на два изобретения.
ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.
Диссертации изложена на 124 страницах машинописного текста: состоит ш введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследовании, заключения, выводов, практических рекомендаций, и указателя использованной литературы включающего 128 отечественных в 117 зарубежных источников. Текст иллюстрирован 20 таблицами и 4 рисунками.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВ/ НИЯ.
Для решения поставленных задач обследовано 150 пациентов с ишемпческим инсультом (ИИ), наблюдавшихся б неврологическом отделении н палате интенсивной терапнн Зубцовской ЦРБ Тверской области. Среди них было мужчин - 67 (44,7%), женщин — 83 (55,3%) в возрасте от 30 до 80 лет. Средний возраст обследованных - 61,56±0,73 лег. 43% пациентов находились в возрасте до 65 лет. Распределение больных по возрасту и полу представлено в таблице 1.
Из таблицы 1 видно, что среди обследованных пациентов с ИИ в возрасте до 50 лег преобладали лица мужского пола (соответственно муж. — 7,3%, жен. — 3,9%), тогда как в возрастной группе старше 60 лег составили лица женского пола (соответственно муж. - 28,7%, жен. -41,3%).
Диагноз ИИ в правой средней мозговой артерии был установлен в 53 случаях (35,51%), в 79 (52,33%) - в левой средней мозговой артерии н в вертебрально-базнлярном бассейне - 18 (12,14%), т.е. наиболее часто ОНМК отмечалось в бассейне левой средней мозговой артерии.
Таблица 1. Возрастная характеристика обследованных больных ишемическнм инсультом.
Возраст пациентов. Всего. Мужчины. Женщины.
Аба число. % Абс. число. % Абс. число. %
30-39 3 2 2 1,3 1 0,6
40-49 14 9,3 9 б 5 3,3
50-59 23 18,6 13 8,6 15 10
60-69 39 26 21 14 18 12
70-79. 66 44 22 47 44 29,3
Всего. 150 100 67 44,7 83 55,3
Тщательно собранный анамнез и общеклиническое обследование позволило выделять следующие этнологические факторы, приведшие к ИИ: наиболее часто отмечалась артериальная гипертония (у 34,25%) и сочетание её с атеросклерозом (у 26,85%), реже атеросклероз (у25,94%). Однако у 12,7% больных причину ИИ выяснить не удалось.
Основными факторами риска, способствующими развитию ОНМК, явились ИБС с парутепнем сердечного ритма (у 58%) и сахарный диабет (у 9,33%).
В течение первых 3 - 6 ч. развивающегося инсульта в отделение поступало 60,1 %, а 7 -12 часов - 30% пациентов.
Проведённый анализ развития инсульта в зависимости от фазы сон - бодрствование, показал, что - у 19% больных ИИ развился во время
сна, во время пробуждения и через некоторое время после сна - у 48%, в дневное время - у 33% пациентов.
Анамнез заболевания собирался как у больных, так и у родственников. Из-за разной тяжести состояния больных достоверные анамнестические сведения удалось получить у 79% от общего числа обследованных.
Соматоневрологическое исследование, включало изучение неврологического статуса и состояние сердечно-сосудистой системы. Последнее оценивалось по данным ЭКГ н уровню АД, контроль АД проводились во всех случаях в момент госпитализации пациентов и в процессе динамического наблюдения на протяженны пребывания больных в отделении.
Состояние сознания оценивалось по шкале Глазго, которая позволяет оценить уровень его расстройства (пределы колебаний от 3 до 15 баллов).
Для объективизации тяжести состояния больных и выраженности неврологического дефекта, а также с целью стандартизации клинического материала и проведения статистического анализа по группам применяли две взаимодополняющие клинические бальные шкалы: оригинальная клиническая Е.И. Гусева, В.И. Скворцовой — колебание количества баллов в шкале возможны в пределах от 0 до 49 (1990) и шкала Оргогозо —от 0 до 100 баллов (1986).
Согласно представленным шкалам и объективным данным неврологического обследования все пациенты были разделены на две группы.
I группу (48,2%) составили больные с инсультом средней степени тяжести, (суммарный клинический балл по шкалам — соответственно 37,1 ±0,39, 54,6£2,9), II группу (51,8%) - составили больные с тяжёлой степенью инсульта (суммарный клинический балл—29,6±0,6,38,2±2,6).
В оценке выраженности проводниковых двигательных расстройств использовались критерии Л.Г. Столяровой и соавт. (1992) с помощью 5-бальной системы.
Для решения задач, в работе были использованы следующие инструментальные методы исследования: эхоэнцефалоскопию, рентгенографию черепа. В ряде случаев проводилась компьютерная томография.
Использование инструментальных методов обследования позволило исключить черепно-мозговую травму и наличие объёмного процесса в полости черепа.
Кляннко-лабораториое обследование предполагало изучение анализа цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), клинического анализа крови, и общего анализа мочи по общепринятой методике.
Биохимический метод предполагал изучение: лнпидпого обмена: содержание р-лппопрелгеадоз н общего холестерина; углеводного обмена; показателей активности ферментов АлАТ, АсАТ в крови, С- реактивный белок определялся в день поступления в на 20-е сутки инсульта, как в сыворотке кровн, так и в ЦСЖ унифицированным методом коль-цепреципнтацнн в капиллярах. Все биохимические исследования проводились по общепринятым методикам.
Особое внимание уделялось иммунологическим методам исследования сыворотки крови и ЦСЖ. Данное исследование предусматривало изучение содержания антител к дезокенркбопукленповой кислоте (аптн-ДНК); антител к основному белку мвелина (OEM) в сыворотке кровн и ЦСЖ. Исследование проводилось в динамике: в момент, поступления, а также на 10-е и 21-е сутки развития инсульта методом нммувофермеит-пого анализа. Результаты исследования определялись в единицах оптической плотности (ОП)
Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц аналогичного возраста и полового состава.
Иммунологические исследования проводились на базе Научно исследовательского центра Тверской государственной медицинской академии.
Всем больным пооводнлось офтальмоскопическое исследование.
У всех пациентов с легальным исходом проводилось патологоана-томическое исследование, которое подтвердило ИИ.
Из группы исследуемых исключали лиц, у которых при сомнениях в характере инсульта, диагноз пиемнческого повреждения не подтверждался данными дополнительных методов исследования.
Диагноз устанавливали в соответствии с классификацией ЦВЗ разработанной НИИ неврологии АМН СССР (Шмидт Е. В. 1985), н международной классификацией болезней X пересмотра.
Статистическая обработка осуществлялась при помощи параметрических методов вариационной статистика и использованием критерия Стьюдента (t). Для автоматизированного анализа результатов применялся компьютер Pentium - 200, с использованием компьютерной программы Exd фирмы Microsoft.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ
Тщательное неврологическое обследование и динамическое наблюдение за больными с ИИ в условиях стационара позволяло выявить у всех больных различной сгепепн выраженности неврологические изменения.
При неврологическом обследовании больных в острой стадии ИИ наиболее часто выявлялись пирамидный (у 51,4%), поражение внутренней капсулы (у 16,6%), нарушение высших мозговых функций (у 10,6%) синдромы и значительно редко определялись мозжечковый синдром и синдром гемнпаркинсоинзма (у 2,04%).
Сравнительный анализ полученных результатов проводился по условно выделенным группам. Среди больных первой группы преобладали пирамидный синдром (у 50,6%) и синдром поражения ствола головного мозга (у 13,6%). Во второй группе выявлялись пирамидный енн-лпом fv 51.9%) и пооажение внугоенней капсулы (у 20.7%).
По механизму развитая ИИ у обследованных пациентов наиболее часто определялись: тромботнческнй (у 55,3%), эмболический (у 22%) и лакунарный (у 16%), рейсе - темодинамнческпп (у 6,6%).
Клпвяко-незрологичесхий анализ в группах пациентов с инсультом средней и тяжёлой степени позволил выявить в первой группе тромбо-тическпй (у 63%) и лакунарнын (у 32,8%) механизмы развитая инсульта. Среди пациентов второй группы наиболее часто встречались как тромботнческнй (у 48%) так и эмболический (у 27,2%) механизмы развития.
По локализации ншемнческого очага наиболее часто встречался обширный корково-подкорковый патологический процесс у 40,6%, изолированное корковое поражение выявлялось у 30%, н подкорковое имело место у 17,3% обследованных пациентов, значительно рейсе поражение ствола головного мозга у 12%.
Сравнительный анализ показал преобладание корковой (43%) и подкорковой локализации (27,3%) патологического процесса в первой группе. Вместе с тем во второй группе имели место как корково-подкорковая (63%), так н изолированная корковая локализация (10,3%).
Таким образом, клиннко-неврологнческое обследование пациентов в остром перноде ИИ позволило выявить у всех пациентов различной степени выраженности неврологические проявления. Наиболее часто встречались: пнрампдный, поражение внутренней капсулы, нарушение высших мозговых функций синдромы. По механизму развития ИИ имели место тромботнческнй, эмболический, лакунарный. В зависимости от локализация патологического процесса наиболее часто определялся корково-подкорковый ¡инсульт.
Изучение иммунологических показателей у больных в остром периоде ИИ позволило выявить достоверное (р<0,001) повышение уровня анти-
ДНК в сыворотке крова по сравпенвю с контрольной группой (таблица 2).
Таблица 2. Содержание антн-ДНК (ед. ОП) в первые сутки острого периода ншемнческого инсульта (М±т).
Антн-ДНК (ед. ОП) Группы.
Контрольная (п = 20) Основная (и = 45)
Сыворотка кровн. 0,196±0,01 0,380±0,02»
*р< 0,001 между осеовной и контрольной группой в сыворотке кровн.
В 1-е сутки инсульта было выявлено повышение в ЦСЖ концентрации анти-ДНК на 182% (до 0,250±0,02 ед. ОП, норма 0,137±0,02 ед. ОП).
Уровень антител к ОБМ в первые сутки инсульта представлен в таблице 3.
Таблица 3. Содержание антител к ОБМ (ед. ОП) в остром периоде Ише-мнчсского инсульта (М±т).
Антитела к ОБМ (ед. ОП) Группы
Контрольная (п = 20) Основная (п -- 27)
Сыворотка крови 0,077±0,01 0,176*0,02
*р<0,001 между основной и контрольной группами в сыворотке кровн.
Как видно из таблицы 3, содержание антител к ОБМ у больных при поступлении достоверно (р< 0,001) отличалось от лиц контрольной группы в сыворотке крови. В ЦСЖ при поступлении выявлено повышенве уровня антител к иьм на э га,!»7о по сравнению с нирпив (и,иач^0,01 вд.
ОП). Значимых различий в содержании анти-ДНК в антител к ОБМ в зависимости от пола н возраста, не выявлено (р>0,05).
Исследование иммунологических показателей в динамике ИИ выявило значительные изменения в концентрации их на 1-е, 10-е и 21-е сутки (рис. 1 и рве 2).
Рис: 1. Динамика содержания аптн-ДНК в остром периоде ИИ у обследованных пациентов.
0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0
—Ф— Сыворотка крови
ЦСЖ
1-е сутки 10-е сутки 21-е сутки
Рис 2. Содержание антител к ОБМ в динамике острого периода ИИ.
Полученные ланпые свидетельствуют о повышении анти-ЛНК (0,460±0,03 ед. ОП) и антител к ОБМ (0,198±0,02 ед. ОП) в сыворотки
крови на 10-е сутки инсульта. Разница мездцу показателями анти-ДНК н антител к ОБМ в 1-е сутки н на 10-е «утки оказалась достоверной (р<0,05). Однако, исследование антител к ОБМ о ЦСЖ на 10-е сутки показало значительное снижение их (0,231 ±0,02 ед. ОП). Напротив, содержание анти-ДНК в ЦСЖ (0,598±0,01 ед. ОП) оказалось достоверно выше (р<0,001). Вместе с тем, уровень антител к 21-м (уткам в сыворотке крови оставался достоверно повышенным по сравнению с контрольной трупной (0,280±0,01 и 0,141±0,02 ед. ОП).
Причём, эти показатели коррелируют со степенью тяжести патологического процесса и имеют прогностическое значение. При инсульте средней степени тяжести в сыворотке крови содержание анти-ДНК (0,353±0,02 ед. ОП) и антител к ОБМ (0,130±0,02 ед. ОП) изменяются значительно меньше, чем при инсульте тяжелой степени (0,447±0,02, 0,183±0,01 ед. ОП).
Исследование анти-ДНК н антител к ОБМ выявило достоверное повышение их содержания в ЦСЖ у всех больных с инсультом тяжёлой степени (0,590±0,01, 0,324±0,01 ед. ОП), что достоверно (р<0,001) превышало показатели у больных с инсультом средней степенью тяжести (0.529±0,02, 0.231±0,01 ед. ОП соответственно).
Ретроспективный анализ содержания антител в сыворотке крови в зависимости от клинического исхода инсульта и степени восстановления нарушенных неврологических функций к концу острого периода (па 21-е сутки) позволил выявить определённую закономерность (рис. 3, рис. 4).
Так у пациентов с хорошим регрессом неврологических функций уровень анти-ДНК (0,266±0,01 ед. ОП) и антител к ОБМ (0,113±0,02 ед. ОП) оказался значительно ниже, чем у пациентов с неблагоприятным исходом (0,610*0,02 ед, ОП и 0,230±0,01 ед. ОП) и грубой ннвалидшацней (р<0,001).
Учитывая данные динамического наблюдения за больными ИИ,
мпжвл гтишсп. йутимтшямл ппк-ячятрлв пппгнпггнчитгнм «Ьяктпппм к
оценке течения и нехода заболевания, а также могут служить критерием в комплексной диагностике инфаркта мозга.
Рис. 3. Содержание анти-ДНК в сыворотке крови в зависимости от исхода ИИ. 1 - случаи, закончившиеся минимальным дефектом пли выздоровлением, 2 - случаи, закончившиеся тяжёлым неврологическим дефектом, 3 — случаи закончившиеся летально.
Рис 4 Содержание антител к ОБМ в зависимости от исхода; 1 - случаи, закончившиеся минимальным неврологическим дефектом, 2 - случаи, закончившиеся выраженным неврологическим дефектом, 3 - случаи, закончившиеся грубым неврологическим дефектом или летальным исходом.
Клиника-иммунологический анализ выявил достоверные различия анти-ДНК в сыворотке крови в зависимости от патогенетического варианта ИИ. При тромботическом инсульте уровень антител был достоверно (0,419±0,02 ед. ОП) выше, чем при эмболическом (0,326±0,01 ед. ОII).
Уровни повышения антител к ОБМ и ДНК тесно коррелировали менаду собой (К = 1.0), отражая наличие априорной сенсибилизации организма больных с инсультом к разным структурным белкам мозга.
В работе установлено, что в патогенезе ИИ играет важную роль аутоиммунный процесс. Известно, что в условиях ишемии происходит запуск, и развёртывание процессов отсроченной табели нейронов, что индуцирует мвкроглню, которая начинает се ¡¡третировать» потенциально ненротоксичные медиаторы. Это приводит к развитию локального воспаления в зоне ишемии, что в свою очередь усиливает аутоиммунное повреждение мозговой ткани.
Изучение уровня С-РБ в сыворотке кровн и ЦСЖ показало положительные результаты в 1-е сутки и на 10-е сутки в сыворотке кровн.
Интересно отметить, что остроту патологического процесса н развитие локального воспаления в зоне ишемии, подтверждается нолочкоя-дерным сдвигом, на фоне нормального уровня лейкоцитов.
Таким образом, проведённое клннико-иммунологическое исследование подтверждает роль аутоиммунных нарушений в развитии ИИ и формировании инфаркта .мозга. Установлен факт достоверного увеличения концентрации анти-ДНК в сыворотке крови и ЦСЖ у больных ИИ с первых часов заболевания, причём степень и длительность этого увеличения имеет прогностическое значение для определения характера тяжести и исхода инсульта.
При инсульте тяжёлой степени уровень анти-ДНК достоверно превышает содержание этого показателя по сравнению с инсультом средней степени тяжесгн. Эта показатели коррелируют с тяжестью патологического процесса и степенью регресса неврологического дефекта в нссле-
дуемых группах: чем выше уровень анти-ДНК, тем выраженней неврологический дефект. В связи с этим обнаружение в первый день ИИ достаточно высоких цифр анти-ДНК свидетельствует о неблагоприятном прогнозе, как в отношении выздоровления, так п жизни.
Установленные достоверные иммунологические критерии объективизации тяжести, прогнозирования течения п исходов инсульта могут быть использованы в клинической практике.
Клнпнко-вммунологнческнй анализ содержания анти-ДНК в зависимости от патогенетического варианта развития ИИ выявил достоверные различия: при тромботнческом инсульте уровень антител были выше, чем при эмболическом (р<0,05). В связи с этим можно предположить, что при длительном прогредиезтном развитии атеротромбоза формируются „фоновые,, сосудисто-тканевые процессы, подготавливающие ткань мозга и гематоэнцефалнческий барьер к повреждению, чего не происходит при внезапном развитии ИИ.
Аутоиммунный процесс при церебральной ншемпн, с нашей точки зрения, может быть обусловлен как органоспсцнфическимп, так и орга-нонеснецяфическнмн аутоаптнтеламн. Последние реагируют с широко распространёнными молекулами з различных клетках, принимающими участия в клеточной активации метаболизма. К ним относятся нуклео-протеиды, цитоплазматнческне ферменты ДНК и др. Важнейшим свойством органонеспецифнческнх аутоантител является нх способность к перекрёстной реактивности с заряженными эпигонами (полиспецифич-посгь) и образованием растворимых комплексов антиген — антитело. Реакция с ДНК менее специфичная, чем антигенами различных тканей мозга, однако именно отсутствие органосиецифнчностн позволяет в одном тесте выявить более широкий круг аутоиммунных нарушений. Полагают, что одной из причин образования антн-ДНК является активация системы иммунитета пукл со сомами, высвобождающимися в процессе клеточного яппппття М Н. Ктыш. 1ЮОУ
Известно, что наличие в крови антинуклеарных антител отражает процессы аутонммуннзации межорганпымн аутоантнтеламии, что связано с общими нарушениями в иммунном статусе.
Полученные данные указывают на то, что при ИИ происходит гибель мозговой ткани, высвобождение внутриклеточного содержимого, расщепление ДНК на фрагменты. Повышенный выброс в экстрацеллю-лярное пространство ДНК, недостаточность пх обратного захвата п утилизации астроглиен приводит к гибели клеток. Причём гибель нервных клеток может проходить двумя путями: по механизму некроза и апопто-за, в результате чего происходит фрагментгщня ДНК. Это индуцирует специфические и неснецнфические иммунные барьеры мозга н способствует продукцию аутоантител к ДНК Образование комплексов антиген-антитело ещё больше способствуют фрагментации молекул нуклеиновых кислот, что индуцирует апоптоз и иммунное воспаление.
Считается, что наибольшей патогенностью обладают циркулирующие иммунные комплексы, в составе которых в качестве аитпгепа входит нативная ДНК
Высвобождающиеся в процессе запрограммированной гибели клетки нуклеосомы активизируют систему иммунитета, что является одной из причин образования анти-ДНК Повышение проницаемости гемато-эицефалнческого барьера влечет за собой аутоиммунную реакцию, н усугубляют жизнедеятельность нервных клеток, Антитела могут быть задействованы как в деградации продуктов распада клеток при аутоиммунном процессе, так н наносить серьёзный вред живым клеткам н тканям, провоцируя патологические изменения. Анти-ДНК при аутоиммунном процессе способна проникать в живую клетку с последующей локализацией в клеточном ядре, что ведёт к его гибели.
В настоящее время известно, что патогенная роль антн-ДНК сводится не только к образованию иммунных комплексов, но н оказанию токсичесого действия на первичные культуры лимфоцитов и даже спо-
собностью вызвать апоптоз клеток. С другой стороны спонтанное появление антител в организме тесно связано с аутоиммунными нарушениями. Примечательно, что в большинстве случаев антитела, способные к проникновению в живую клетку, специфичны к ДНК, т.е. к ядерным антигенам, однако, на первом этапе при проникновении в клетку антитела связываются с мембранными белками, что запускает механизмы программированной клеточной смерти (апоптоз).
Важную роль в развитии ншемнческого повреждения ткани мозга играет уровень его трофического обеспечения, который во многом определяет альтернативный выбор мескду генетическими программами апогпгоза и аптиапоптозной защиты, а также влияет на механизмы некротической смерти мозга и реяаратнвные процессы.
Основной белок мнелнна является представителем структурных белков, которому присущи нейротрофические свойства. Как известно, в результате острой фокальной ишемии происходит запуск натобиохнми-ческого каскада, который ведёт к гибели нейронов и трофической днзре-гуляцпн. Нарушение проницаемости иммунных барьеров мозга приводит к образованию антител к ОБМ, что усугубляет недостаточность трофического обеспечения мозга и прогресснрование повреждающих ншемическнх процессов.
Полученные данные дают основание полагать, что антнтела к ОБМ играют важную роль в патогенезе острой церебральной пшемнн н свидетельствуют об аутоиммунном процессе в белом веществе головного мозга. Выявленная корреляция меэаду уровнем антител н степенью выра-жепностп неврологической снмптоматпкн свидетельствует об участии антител к ОБМ в развитии воспалительного процесса в нервной ткани, что усугубляет клиническую картнну болезни.
Циркулирующие антнтела к антигенам мозга в сыворотке крови н цереброспинальной жидкости, вероятно, могут отражать деструктивные процессы как в ткани мозга, так в гематоэнцефалпческом баоьепе. по-
скольку проницаемость последнего нарушается с первых часов возникновения острого нарушения мозгового кровообращения. Это в свою очередь способствует усилению повреждения мозговой ткапн. ОБМ - это нсйро специфический белок, который относится к нейротрофинам. Недостаток нейротрофвнов ведёт к гибели клеток в области ишемнческой пеиумбры, поэтому аутоиммунная агрессия против ОБМ способствует повреждению мозговой ткани, тем самым, увеличивая неврологический дефект. Показано, что антитела к ОБМ специфически взаимодействуя с олигодепдроцнтами и миелином, оказывают миелннолитическое и мне-линотокснческое действие (В.Б. Гервазнева, В.В. Сверановская, В.Б. Козлов 1982, Dyer S.A. 1994).
Уровни повышения антител к ОБМ и ДНК тесно коррелировали между собой, отражая наличие априорной сенсибилизации организма больных с инсультом к разным структурным белкам мозга.
Установленные достоверные иммунологические критерии объективизации тяжести ИИ и прогнозирования течения и неходов инсульта могут быть использованы в клинической практике.
Таким образом, полученные данные подтверждают факт нарушения ГЭБ, сопровождающегося выходом в кровь органоспецяфичсскнх и ор-ганонеспецнфических антигенов и свидетельствуют о различиях патогенетического вклада повреждения глин и нейронов в развитии нейроим-мунологических нарушений при ИИ.
Наличие аутоиммунного процесса прн ИИ даёт возможность обоснованно рекомендовать глюкокортиконды (пульс дозы) в остром периоде церебральной ишемии.
ВЫВОДЫ
1. Независимо от степени тяжести в клинической картине ИИ выявляется поражение нентаальиого двигательного нейрона и его
волоков, что обусловлено их высокой чувствительностью к ишемии мозга.
2. Выявленные иммунологические нарушения в ЦОК и сыворотке крови (аптн-ДНК и антитела к ОБМ) указывают на наличие иммунного воспаления в острой стадии ИИ.
3. Важным патофизиологическим механизмом развитая ИИ является аутоиммунный процесс, как в белом, так н в сером веществе головного мозга, о чём свидетельствуют высокие уровни аити-ДНК и антител к ОБМ.
4. Увеличение уровня органоспецифическнх и органонеснецяфнчо-ских антител пря моинторированнн имеет прогностическое значение: чем выше концентрация антител, тем хуже прогноз н течение ИИ.
5. Высокая концентрация антител к ОБМ в ЦСЖ свидетельствует о недостаточности трофического обеспечения мозга и прогрессиро-ванни патологического процесса в результате ншемнн мозга.
6. При ИИ происходит активация специфических н неспспифнче-екпх барьеров мозга, что способствует продукции антител к ДНК, н что способствует фрагментации молекул нуклеиновых кислот усилению апоптоза.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Проведённое исследование позволяет рекомендовать использовать показатели аптн-ДНК и антител к ОБМ в диагностике аутоиммунного процесса прн ИИ.
7. Уровни антител в сыворотке кровп и ЦСЖ могут использоваться в качестве объективизации степени тяжести ИИ.
2. Показатели аитн-ДНК и антител к ОБМ можно использовать как прогностический фактор в оценке исхода патологического процесса при ИИ.
3. Патогенетически обоснована целесообразность включения глю-кокортикоидов (пульс дозы) в терапевтический комплекс больных ИИ.
СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Герасимова М.М., Жданов Г.Н., Антипина Ю.В. Структура и частота острых нарушений мозгового кровообращения Тверского региона. //Тез. доклада 61 научной конференции молодых учёных Саратовского медицинского университета. Саратов 2000. С. 5 — 6.
2. Герасимова М.М., Жданов Г.Н., Аитинииа Ю.В. Клинико-эпидемиологическне аспекты острых нарушений мозгового кровообращения. //Тез. доклада конф. „Современные подходы к диагностике и лечению нервных н психических заболеваний,,. С- Петербург 2000. С.-286.
3. Герасимова М.М., Жданов Г.Н. Структура н частота церебрального инсульта в Зубцовском районе. //Сборник научных трудов „Теория н практика региональной медицины. Тверь 2000. С. 89 — 90.
4. Герасимова М.М., Жданов Г.Н. Диагностика аутоиммунного процесса в остром периоде ншемического инсульта. //Тез. докл. конф. „Современные подходы к лечению и реабилитации больных с цереб-роваскулярными заболеваниями. Ярославль 2001. С. — 8.
5. Герасимова М.М., Жданов Г.Н. Аутоиммунный процесс при ншемн-ческом инсульте. VIII Всероссийский съезд иеврологов (материалы съезда). Казань 2001. С. 219.
6. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Роль антител к ДНК в прогнозировании течения ншсмического инсульта. //Тез. докл. X конф. „Ненроиммунология,, С-Пегербург.2001. С. 83 - 85.
Оглавление диссертации Жданов, Геннадий Николаевич :: 2002 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ
Глава I. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА О ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ ИШЕМИЧЕСКОГО
ИНСУЛЬТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Глава II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ
И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава III. КЛИНИКО-НЕВРОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ
Глава. IV КЛИНИКО - ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ НАРУШЕНИЕ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ
4.1 Содержание антител к дезоксирибонуклеиновой кислоте в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови..
4.2 Содержание антител к основному белку миелина в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови..
4.3 Сопоставление иммунологических нарушений и клинике лабораторных исследований.
Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Жданов, Геннадий Николаевич, автореферат
Актуальность темы. Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) - продолжают занимать важное место в структуре заболеваемости и смертности во всём мире (15,16, 17, 19, 20, 34, 43, 46, 50, 71, 73, 100, 110, 120,121, 127, 128,237).
В последнее десятилетие отмечен значительный рост заболеваемости инсультами, особенно в урбанизированных странах, где он достигает от 1,5 до 7,4 случаев на 1000 человек (9).
По данным Всемирной Организации Здравоохранения инсульт является одной из ведущих причин смертности населения, а в структуре общей смертности он занимает 2-3 место (в России на 2 месте после сердечнососудистых заболеваний, опередив онкологическую патологию). Однако в большинстве развитых стран мира смертность от инсульта за последние десятилетия постепенно снижается (17,20,121,132). В месте с тем в России и некоторых странах Восточной Европы заболеваемость и смертность от острых нарушений мозгового кровообращения в структуре общей смертности напротив увеличивается (46,127).
Увеличение частоты инсульта наблюдается и среди лиц молодого возраста с преобладанием их у мужчин в 1,5 раза больше, чем у женщин (53, 88).
Социальная значимость проблемы возрастает в связи с отчётливой тенденцией к старению населения и повышению в популяции удельного веса лиц пожилого возраста, у которых увеличивается частота нарушений мозгового кровообращения.
Ишемический инсульт (ИИ) - самая частая форма острых нарушений мозгового кровообращения. Они составляют около 80% общего числа инсультов (20).
Несмотря на определённое совершенствование методов диагностики, терапии и реабилитации, последствия ИИ остаются во всех отношениях чрезвычайно тяжелыми - как в личном, так и социальном плане. Ограничение повседневной жизненной активности резко отягощает ситуацию в семье пациента и значительно снижает качество жизни больного н его окружающих. (73).
Очевидно, что существенное снижение негативных последствий ишемического инсульта для больных и общества возможно лишь на основе глубокого изучения этиологии и патогенеза ЦВЗ (46).
Важнейшим звеном патогенеза ИИ являются глутамат-кальциевый каскад и феномен эксайтотоксичности. В результате данных патобиохимических процессов происходит запуск механизмов вторичного повреждения, среди которых наиболее важное значение имеют реакции локального воспаления и аутоиммунной агрессин (48,49,50,102,162,214).
Однако, несмотря на длительность изучения данной проблемы, патогенез этого патологического состояния недостаточно разработан, что стимулирует поиск новых патофизиологических механизмов развития ИИ.
В последнее время установлено, что в развитии болезней нервной системы, в том числе и ИИ, большое значение имеют иммунологические механизмы (6,31,33,42, 44, 50,66,80,102,115,194).
Вместе с тем, остаётся недостаточно изученной роль иммунологических нарушений в остром периоде ИИ, что свидетельствует об актуальности проводимого исследования.
Цель.
Целью настоящей работы явилось изучение патофизиологических механизмов формирования ишемического инсульта и его прогнозирования.
Задачи исследования.
1. Дать клиническую характеристику по степени тяжести ИИ. б
2. Определить показатели органоспецифических и органонеспецнфи-ческих антител в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови в динамике у данных больных.
3. Провести мониторинг антител к основному белку миелина (ОБМ) и к дезоксирибонуклеиновой кислоте (анти-ДНК) у обследованных больных.
4. Изучить роль иммунологических показателей в патогенезе острого периода ИИ.
5. Выяснить взаимосвязь между иммунологическими показателями, степенью тяжести течения и исходом острого периода ИИ.
Научная новизна.
Впервые изучены показатели анти-ДНК в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости у пациентов в остром периоде ИИ. Выявлено значительное повышение анти-ДНК в динамике острого периода ИИ, которое хотя и снижается, но остаётся на достаточно высоком уровне к 21-м суткам.
Показаны существенные отличия уровней содержания антител к ОБМ в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости у обследованных пациентов, зависящие от степени тяжести и исхода ИИ.
Впервые показана роль анти-ДНК и антител к ОБМ в патогенезе острого периода ИИ, что свидетельствует об аутоиммунном процессе в нервной ткани при данном патологическом процессе.
Впервые предложено использовать исследуемые показатели для объективизации тяжести и прогнозирования течения ИИ.
Выявленные факты позволяют обоснованно рекомендовать патогенетическую терапию при ИИ.
Практическая значимость работы.
1. Уровень анти-ДНК и антител к ОБМ может служить диагностическим критерием для определения степени тяжести ИИ. Более высокие показатели их, указывают на тяжёлое течение ИИ.
2. Высокие показатели анти-ДНК и антител к ОБМ в сыворотке крови и ЦСЖ в первые дни указывают на неблагоприятный прогноз ИИ.
3. Для подавления аутоиммунного процесса можно обоснованно рекомендовать глюкокортнкоиды (пульс-терапия) в остром периоде ИИ.
4. Результаты работы используются практическими врачами неврологами ОКБ г. Твери, Зубцовской ЦРБ, при чтении лекций студентам Тверской государственной медицинской академии.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. В остром периоде ИИ запускается аутоиммунный процесс, что проявляется повышением концентрации анти-ДНК и антител к ОБМ как в ЦСЖ, так и в сыворотке крови.
2. По уровню повышения органоспецифических н органонеспецифических антител можно судить о степени тяжести и прогнозировании ИИ.
3. Степень повышения показателей анти-ДНК и антител к ОБМ в сыворотке крови и ЦСЖ при ИИ свидетельствует о выраженности иммунологических нарушений в мозговой ткани и гематоэнцефа-лического барьера (ГЭБ).
4. Наиболее высокие показатели анти-ДНК и антител к ОБМ свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе ИИ.
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики Тверской медицинской академии, заседании Тверского отделения Всероссийского общества неврологов (Тверь, март, 2001), X Всероссийской конференции с международным участием „Нейроиммунология,, (Санкт-Петербург, май, 2001), VIII Всероссийском съезде неврологов (Казань, май, 2001).
Публикации
По материалам диссертации подготовлено 11 статей, из них б опубликовано, 5 принято к печати, получены приоритетные справки на два изобретения.
Объём и структура диссертации.
Диссертация состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, и указателя использованной литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническая характеристика и патофизиологические механизмы ишемического инсульта"
ВЫВОДЫ.
1. Независимо от степени тяжести в клинической картине ИИ выявляется поражение центрального двигательного нейрона и его волокон, что обусловлено их высокой чувствительностью к ишемии мозга.
2. Выявленные иммунологические нарушения в ЦСЖ и сыворотке крови (анти-ДНК, антитела к ОБМ) указывают на наличие иммунного воспаления в острой стадии ИК.
3. Важным патофизиологическим механизмом развития ИИ является аутоиммунный процесс, как в белом, так и в сером веществе головного мозга, о чём свидетельствуют высокие уровни анти-ДНК и антител к ОБМ.
4. Увеличение уровня органоспецифических и органонеспецифических антител при мониторировании имеет прогностическое значение, чем выше концентрация антител, тем хуже прогноз и течение ИИ.
5. Высокая концентрация антител к ОБМ в ЦСЖ свидетельствует о недостаточности трофического обеспечения мозга и прогрессировании патологического процесса в результате ишемии мозга.
6. При ИИ происходит активация специфических и неспецнфнче-ских барьеров мозга, что способствует фрагментации молекул нуклеиновых кислот и усилению апоптоза.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Проведённое исследование позволяет рекомендовать использовать показатели анти-ДНК и антител к ОБМ в диагностике аутоиммунного процесса при ИИ.
2. Уровни антител в сыворотке крови и ЦСЖ могут использоваться в качестве объективизации степени тяжести ИИ.
3. Показатели анти-ДНК н антител к ОБМ можно использовать как прогностический фактор в оценке исхода патологического процесса при ИИ.
4. Патогенетически обоснована целесообразность включения глю-кокортикоидов (пульс дозы) в терапевтический комплекс больных ИИ.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Жданов, Геннадий Николаевич
1. Абрамов В. В. Взаимозависимость функционирования иммунной н нервной систем. //Успехи современной биологии -1991 № б. С. 840 844.
2. Абрамов В. В. Принципы нейроиммунологи и в эксперименте и клинике. //Иммунология. 1995. № 1. С. 11 -15.
3. Адо А. Д. О взаимодействии нервной и иммуниокомпетенпцрт систем. //Вестник РАМН. М. Медицина. 1993. №7. С. 48 51.
4. Акимов Г. А., Шамрей Р. К. Аутоиммунные процессы в патогенезе сосудистых заболеваний головного мозга. Советская медицина. 1977.12. С. 72-75.
5. Белокриницкнй Д. В. Прозоровская Н. Н. Савельев А. И. и др. Клиническое значение определения антител к ДНК при системной красной волчанке. //Вопросы ревматизма 1972 №1 С. 8 -17.
6. Бехтерева Н. П., Медведев С. В., Шандурина А. Н. Электрическая стимуляция мозга и нервов у человека. //Л. Наука 1990. С, 263.
7. Бехтерева Н. П. О мозге человека. //С Петербург Натабене. 1994. С.251.
8. Бойко А. Н., Фаворова О. О. Рассеянный склероз, молекулярные и клеточные механизмы. //Молекулярная биология. 1995. Т. 29, № 4, С. 727-749.
9. Болезни нервной системы. Руководство для врачей. 1-2 том. //Под ред. Яхно Н. Н., Штульман Д. Р., Мельничука П. В. М. Медицина. 1995. С. 1168.
10. Борисенко В. В. Церебральная гемодинамика и энергетический метаболизм мозга при шунтирующем кровотоке по данным ПЭТ. Автореф. д. м. н. Москва 1996.
11. Василенко Ф. И. Клинико-иммунологическое сопоставление при остром нарушении мозгового кровообращении. //Автореф. дисс. к. м. н. Челябинск 1974.
12. Василенко А. Ф. Изменения системы регуляции агрегатного состояния крови и способы их коррекции в остром периоде ишемического инсульта. Автореф. к. м. н. Пермь. 2000. С. 20.
13. Вейн А. М. Нарушение сна и бодрствования. М. Медицина. 1974. С.383.
14. Вейн А. М. Сон человека. Физиология и патология. М. Медицина1989. С. 272.
15. Вейн А. М. Неврология XXI века. //Журн. невролог, и психиатр.1999, №1, С. 4-7.
16. Верещагин Н. В., Борисенко В. В., Власенко А. Г. Мозговое кровообращение. М. 1993. С. 208.
17. Верещагин Н. В. Клиническая ангионеврология на рубеже веков. //Журн невролог, и психиатр. 1996. № 1, С. 11 -13.
18. Верещагин Н. В., Моргунов В. А., Гулевская Т. С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. Москва „Медицина» 1997. С. 288.
19. Верещагин Н. В., Пнрадов М. А. Инсульт: оценка проблемы. //Неврологический журнал. 1999. Т. 4 №5. С. 4 7.
20. Виленский Б. С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение. -СПб. 1999. С. 336.
21. Виленский Б. С., Семёнова Г. М., Широков £. А. Применение це-ребролизина при ишемическом инсульте. //Журнал невролог, и психиатр. 1999 №4. С. 65 69.
22. Виленский Б. С., Широков Е. А. Гемодинамическая структура артериальной гипертензии у больных с высоким риском развития ишемического инсульта. //Проблемы нейрогенетики, ангионеврологии, нейротравматологии. Иваново. 1999. С 199-200.
23. Виленский Б. С., Гриневич Т. В. О патокинезе инсульта. //Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний. СПб. 2000. С. 279 280.
24. Вилков Г. А. О биологическом действии циркулирующих проти-вомозговых антител. Механизмы некоторых патологических процессов. Ростов на Дону. 1972. Вып. 4 ч. 2 С. 88 92.
25. Власенко А. Г. Коновалова Б. В. Кадыков А. С. Клинические синдромы и изменения мозговой гемодинамики и метаболизма при подкорковой локализации инсульта. //Журнал невролог, и псиатр. 1999 №11. С. 5154.
26. Вознюк И. А. Острые и хронические нарушения мозгового крово-обрачения: гемодинамика и нейроморфология. Автореф.д. м. н. СПб. 2000.
27. Воробьёва Н. А. Антитела изотопов ^ в и ^ Е к основному белку миелина при демнелинизнрующих заболеваниях. Дисс.к. м. н. 1998. С.192.
28. Ганнушкина И. В. Иммунологические аспекты травмы и сосудистых поражений головного мозга. М. Медицина 1974. С. 199.
29. Ганнушкина И. В., Комелькова Л. В. и др. Белки острой фазы и ^ в в сыворотке крови и ткани мозга при ишемическом инсульте, //журн. невропат, и психиатр. 1990. №7. С. 20 25.
30. Ганнушкина И.В. Патоморфологические механизмы нарушения мозгового кровообращения и новые направления в их профилактике и лечении. //Журнал невропатол. и психиатр. 1996. №1. С. -14 -18.
31. Геладзе М. Г. О состоянии некоторых иммунологических показателей при остром нарушении мозгового кровообращения и серозных менингитах. Дисс. к. м. и. Тбилиси. 1980.
32. Герасимова М. М. Патология нервной системы при аллергических васкулитах. Н. Новгород. 1992. С 174.
33. Герасимова М. М. Нервные болезни. Тверь 2000 г. С. 508.
34. Герасимова М. М., Жданов Г. Н., Антипина Ю. В. Клиникоэпидемиологические аспекты острых нарушений мозгового кровообращения. Тез. доклада конф. „Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний». С- Петербург 2000. С. -28б.
35. Герасимова М. М., Жданов Г.Н. Диагностика аутоиммунного процесса в остром периоде ишемического инсульта. Тез. докл. конф. „Современные подходы к лечению и реабилитации больных с цереброваскулярными заболеваниями. Ярославль 2001. С. 8.
36. Герасимова М. М., Жданов Г. Н. Аутоиммунный процесс при ишемическом инсульте. VIII Всероссийский съезд неврологов (материалы съезда). Казань 2001. С. 219.
37. Гервазиева В. Б. Сверановская В. В. Козлов В. Е. //Основной белок миелина и его иммунобиологические свойства //Иммунология 1982 №3 С. 9 -15.
38. Гехт А. Б. Динамика клинических и нейрофизиологических показателей у больных ишемическим инсультом в раннем восстановительном периоде. Дисс. д. м. н. М.1993. С. 377.
39. Глебов В. С., Попова Н. Н., Лаврентьева Л. И. Вопросы иммунопатологии нервно-психических заболеваний. М. 1968.
40. Григорова И. А. Ишемический церебральный инсульт: Современные представления о патогенезе и принципах лечения. //Харьковский медицинский журнал. 1997 №2. С 30-32.
41. Гринштейн В. Б., Романенко И. А. О соотношении систем иммунитета и гемостаза при ишемическом инсульте. //Проблемы нейрогенетики, ангионеврологии, нейротравмотологии. Иваново. 1999. С 204-211.
42. Гусев Е. И., Боголепов Н. Н., Бурд Г. С. Сосудистые заболевания головного мозга. М. Медицина 1979. С. 142.
43. Гусев Е. И., Горбунов Ф. Е., Демина Т. Л. Клиникоиммунологические исследования у больных ишемическим инсультом. //Иммунопатология нервных и психических заболеваний. М. 1983. С. 43 -46.
44. Гусев Е. И. Скворцова В. И. Карта обследования и лечения боль* ных с ишемическим инсультом. М1990, С 44.
45. Гусев Е. И. Ишемическая болезнь головного мозга. Актовая речь. Российский гос. Медицинский университет. М. 1992. С 48.
46. Гусев Е. И., Скворцова В. И., Комиссарова И. А. И др. Нейропро-тективное действие глицина в остром периоде ишемического инсульта. //Журн. неврол. и психиатр. 1999. №2. С. 12 20.
47. Гусев Е. И., Скворцова В. И., Коваленко А. В. и др. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии. //Журн. невролог, и психиатр. 1999. № 2. С. 65 70.
48. Гусев Е. И., Скворцова В. И., Журавлёва Е. Ю. И др. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной ишемии. //Жури, неврол. и психиатр. 1999. № 5. С. 55 61.
49. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М. Медицина 2001. С. 328.
50. Густов А. В. Клинико-иммунологическая характеристика нарушений мозгового кровообращения. Автореф. дисс.д. м. н. М. 1971.
51. Деев А. С., Захарушкнна И. В., Буршинов А. О. И др. Особенность этиологии и клинического течения церебральных инсультов у женщин молодого возраста. //Неврологический вестник. М. Казань. 1995 т.27, вып. 1-2. С. 42.
52. Деев А. С., Заварушкииа И. В. Церебральные инсульты в молодом возрасте. // Жури, иеврол. и психиатр. 2000 №1 С. 14 -17.
53. Демина Т. Л. Клинико-иммунологические исследования у больных с ишемическим инсультом. //Автореф. дисс. к. м. и. М. 1982. С. 20.
54. Дзяк Л. А. Изменения состояния иммунологической реактивности больных с острым нарушением мозгового кровообращения. //Тез. докл. VIII Всесоюзного съезда невропатологов, психиатров и наркологов. М. 1988. Т. 3, С. 106-108.
55. Дифференциальная диагностика нервных болезней. Руководство для врачей. //Под ред. Акимова Г. А., Одинака М. М. Издат. „Гиппократ,, 2000. С 664.
56. Дугладзе И. А. Клинико-иммунологическая характеристика мозговых инсультов. Дисс. к. м. н. Тбилиси 1986. С. 181.
57. Дурова М. В. Структурно функциональные нарушения тромбо-цитарных мембран при ишемическом инсульте. Корреляция комплексным антиоксидантом. Автореф. к.м.н. Казань 1999. С. 28.
58. Дьяконова И. Н., Матвеева Т. В., Гуревич Е. Г. Иммуногенез при рассеянном склерозе. Л. 1984 С. 19-30.
59. Ерохина Л. Г., Виленский Б. С., Кузнецов П. С. Основы организации неврологической помощи населению. М. Медицина 1981. С. 188.
60. Ерохина Г. Р. Особенности иммунного статуса больных ишемическим инсультом. /Здравоохранение Таджикистана. 1987 №6 С. 32 35.
61. Ерохина Г. Р. Течение инсульта и состояние функциональной активности нейтрофилов и иммунных сдвигов. //Автореф. дисс. к. м. и. М.1987. С.23.
62. Журавлёва Б. Ю. Роль пептидергических нейротрансмиттерных систем в патогенезе и и иейропротективиой терапии острого ишемического инсульта (клинико биохимическое исследование). Автореф. к. м. и. 1998. С 24.
63. Заболевания вегетативной нервной системы. //Под. Ред. А. М. Вейка. М. Медицина. 1991. С. 624.
64. Завалишин И. А., Захарова М. Н. Астроглия функциональные аспекты. //Нейроиммунология. Спб. Лики России. 1996. С. 8-11.
65. Зборовский А. Б. Скворцова 3. С. Содержание антител к ДНК в сыворотке крови больных ревматизмом и инфекционным неспецифическим (эволютивным) полиартритом. //Вопросы ревматизма 1972 №1 С. 17 -21.
66. Калашникова Л. А., Александрова Е. Н., Кошелёва Н. М. и др. Ишемическое нарушение мозгового кровообращения и антитела к фосфолипидам. //Материалы VII съезда неврологов. 1995. № 237.
67. Калашникова Л. А. Нарушения мозгового кровообращения и другие неврологические проявления антифосфолнпидного синдрома. //Журнал невролог, и психиатр. 1997 № 10. С. 65 73.
68. Каргин М. В. Течение церебрального инсульта: неврологические, вегетативные и гемодинамические изменения в остром периоде. Автореф. к. м. н. Пермь. 2000. С. 22.
69. Карлов В. А. Терапия нервных болезней. М. Медицина 1987. С. 512.
70. Кирпичникова Г. И., Неверов В. А., Ремезов А. П. Иммунитет, иммунодефициты, иммуноориентированная терапия. СПб. 1997 С.46.
71. Клиническая неврология с основами медико-социальной экспертизы. //Руководство для врачей. //Под ред. Макарова А. Ю. СПб. !998. С. 602.
72. Козырь А. В. Исследование функциональных свойств аутоантител к ДНК. Автореф. Дисс. к. б. и. М. 1999. С.34.
73. Комелькова Л. В., Жирнова И. Г., Алферова В. П. Сопоставление белков острой фазы и Р-белков у больных ишемическим инсультом. //Вестник практической неврологии. 1996. №2. С. 16.
74. Корнева Е. А. Иммунофизиология. Спб. Наука 1993. С. 684.
75. Котова О. В. Значение эмоционального напряжения в развитии начальных форм цереброваскулярных заболеваний и его коррекция в процессе медицинской реабилитации. Автореф. к. м. и. Нижний Новгород.2000. С. 20.
76. Кузин В. М. Ишемический инсульт (клинико-патогенетические аспекты и дифференцированное лечение). Автореф. д. м. н. М 1989. С. 36.
77. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. //Руководство. М. Медицина. 1997. С. 352.
78. Крыжановский Г. Н., Магаева С. В. Патология нервной регуляции в генезе иммунных расстройств при заболеваниях центральной нервной системы. //Журнал невролог, и психиатр. 1998 № 5. С. 60 -64.
79. Левин Я. И., Вейн А. М., Гасанов Р. Л. и др. Нарушение структуры сна и вегетативной регуляции во сне у больных инсультом. //Журн.невролг. и психиатр. 1998 №4. С 25 28.
80. Лелюк С. Э. Состояние цереброваскулярного резерва у больных с сочетанной атеросклеротической патологией магистральных артерий головы. Автореф. к. м. н. Москва. 1996. С. 20.
81. Лившиц В. М., Сидельникова В. И. Биохимические анализы в клинике. М. 1998. С. 303.
82. Лнсицина Т. А., Дурнев А. Д., Иванова М. М. Влияние бемитила на продукцию антител к ДНК у больных системной красной волчанкой. // Эксперементальная и клиническая фармакология 1999 №5 С.38 41.
83. Малашхия Ю. А. Иммунный барьер мозга. М. Медицина. 1986, С159.
84. Малашхия Ю. А., Геладзе М. Г. Концепция иммунного барьера мозга. //Журн. невропатол. и психиатр. 1988. № 2. С. 3 7.
85. Малкина JI. А., Шахаиииа К. Л. Уровень иммуноглобулинов М, G, А у здоровых взрослых людей. //Жури, микробиолог.1975,1. С. 33 37.
86. Манвелов Л. С., Варакин Ю. Я., Смирнов В. Б. И др. Профилактика сосудистых заболеваний головного мозга. //Журнал невролог, и психиатр. 1998. №12. С. 44 47.
87. Мартынов М. Ю., Нестерова В. А. Особенности суточной динамики острой ишемии головного мозга. //Проблемы нейрогенетики, ангионеврологии нейротравматологии. Иваново. 1999. С 248-253.
88. Мартынов Г. И., Кухтевич И. И. Аутоммунные реакции с сосудистым антигеном при хронической недостаточности мозгового кровообращения атеросклеротического генеза и их зависимость от стадии заболевания. //Материалы VII съезда неврологов 1995. № 267.
89. Марченко Б. И. Здоровье на популяционном уровне: статистические методы исследования. Изд. „Сфинкс» 1997. С. 432.
90. Мельникова Е. В. Перекисное окисление липидов и антиоксидант-ная защита при ишемическом инсульте и артериальной гипертензии (кли-нико-эксперементальное исследование). Автореф. к.м.н. СПб 1996.
91. Меньшиков В. В. Клиническая лабораторная аналитика. Том №2. М. 1999. С. 197-246.
92. Мерков А. М. Поляков Л. Б. Санитарная статистика. Л. Медици-н,*.1974. С. 384.
93. Морозов С. Г., Гнеденко Б. Б., Панченко Л. Ф. и др. Аутоантитела к белкам ткани мозга при патологии нервной системы. //Нейрохимия 1996, Т. 13, №2. С. 98-102.
94. Мясоедов Н. Ф., Скворцова В. И., Насонов Б. Л. и др. Изучение нейропротективного действия семакса в остром периоде ишемического инсульта. //Журн. невролог, и психиатр. 1999 №5. С. 15 -19.
95. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. М. Медицина 1989. С. 592.
96. Насонов ЕЛ., Баранов A.A., Шилкина Л. П. Васкулиты и васкуло-патии. Ярославль „Верхняя Волга« 1999. С 612.
97. Неврология. //Под. Ред. М. Самуэльса. Пер. с англ. М. Практика.1997. С 640.
98. Одииак М. М., Михайлеико А. А., Иванов Ю. С., Семин Г. Ф. Сосудистые заболевания головного мозга. С- Петербург Гиппократ. 1998 С.168.
99. Петров Р. В. Иммунология. М. Медицина 1987. С. 416.
100. Петров А. М. Нейронмунные взаимодействия при ишемическом инсульте в ходе электрических стимуляций мозговых структур. Дне. к.м.н. СПб. 1997. С 139.
101. Поверенный А. М. Почему антитела к ДНК являются показателем аутоиммунного процесса (гипотеза). //Иммунология 1986 №6 С. 86 88.
102. Преображенских Д. В. Буйлов С. П. Иммунокомплексные механизмы патогенеза системной красной волчанки. // Клиническая медицина 1986 №9 С. 17-30.
103. Рязанцева Т.А., Шаханина К.Л., Ароян A.A. Значение определения антител к нативной ДНК при системной красной волчанке и других ревматических заболеваниях. //Терапевтический архив 1987 №8 С. 86-91.
104. Савенко Н. С., Полиенко Э. М. Аутоиммунные факторы у больных с нарушением мозгового кровообращения при гипертонической болезни и атеросклерозе сосудов головного мозга. //Журн. невропатол. и психиатр. 1975. 75. № 1, С. 3 - 7.
105. Сверановская В. В., Невская О. М. Изучение роли антител в патогенезе различных неврологических заболеваний человека. В кн. Поствак-цннальные аллергические реакции и аллергены. М. 1974. С. 90 93.
106. Семёнова Е. П., Гу сто в А. В. Кузнецова Л. Л. и др. Особенности неспецифической иммунологической реактивности при мозговом инсульте. //Жури, невропатол. и психиатр. 1975. т. 75, № 1, С. 7 -10.
107. Семёнова И. В. Возрастные особенности развития и исходов инсульта. Автореф. дис. к.м.н. СПб 1996.
108. Скворцова В. И. Клинический и нейрофизиологический мониторинг, метаболическая терапия в остром периоде ишемического инсульта. Дисс.д. м. н. М. 1993.
109. Скворцова В. И. Раевский К. С. Коваленко А. В. Содержание ней-ротрансмиттерных аминокислот в спиномозговой жидкости больных острым ишемическим инсультом. //Журн. невролог, и психиатр. 1999. № 2. С. 34 38.
110. Скворцова В. И., Платонова И. А., Островцев И. В. и др. Влияние гормонов стресреализукмцей системы на течение острого периода ишемического инсульта. //Жури, неврол. и психиатр. 2000.4. С. 22 27.
111. Скворцова В. И., Насонов Е.Л., Журавлёва Е. Ю., и др. Клиннко-нммуно-биохимпческий мониторинг факторов локального воспаления в остром периоде полушарного ишемического инсульта. //Журн. неврол. н психиатр. 1999. №5. С 27 31.
112. Скворцова В. И., Шерстнев В.В., Грудень М.А. и др. Роль аутоиммунных механизмов в повреждающем действии церебральной ишемии. //Журн. невролог, и психиатр, (приложение к журналу) Инсульт 2001 вып. 1C. 46-54.
113. Скоромец А. А., Илюхина А. Ю., Домбинова С. А. Динамическое исследование аутоантител к глутаматным рецепторам NMDA-типа в крови пациентов с острым ишемическим и геморагическим инсультом. //Неврологический вестник Казань М. 1997 т 29 вып. 3-4 С18-20.
114. Солонович С. И. Иммунологический дисбаланс ишемического инсульта н способ его коррекции иммуномодуляторами, //новое в диагностике и лечении заболеваний. Сб. научи, трудов. Воронеж 1994. С. 49 -50.
115. Столяров И.Д. Взаимодействие нервной н иммунной систем при органическом поражении структур головного мозга. Дисс. д. м. н. Спб 1996. С.221.
116. Суслина 3. А. Ишемические нарушения мозгового кровообращения и система простаноидов. Автореф. дисс. д. м. и. М. 1990.
117. Суслина 3. А. Лечение ишемического инсульта. //Лечение нервных болезней. 2000 №1. С.3-7.
118. Трошин В. Д., Густов А. В., Трошин О. В. Острые нарушения мозгового кровообращения. Нижний Новгород. 2000 С. 440.15.
119. Царегородцева Т. М., Невская О. М. Антимозговые сывороточные антитела при рассеянном склерозе. Врачебное дело. 1970. №1, С. 150 -152.
120. Цебецауэр Л., Поверенный А.И., Насонов Е.Л. Клиническое значение определения антител к ДНК с различной авидностью при системной красной волчанке. //Терапевтический архив 1987 №4 С. 48 50.
121. Цибиков Н. Н., Кузннк Б. И. Иммунный механизм регуляции гемостаза. //Гематопог. и трансфузиолог. !986. № 2. С. 23-27.
122. Чернушенко Е. Ф., Когосова Л. С., Голубка Т. В. Аутоимунные процессы и их роль в клинике внутренних болезней. Киев Здоров'я 1985. С.160.
123. Широков Е. А. Ишемический инсульт (диагностическое и профилактическое значение факторов этиологии и патогенеза). Автореф. д.м.н.1. М. 1995. С 32.
124. Шмидт Е. В., Лунёв Д. К., Верещагин Н. В. Сосудистые заболевания головного н спинного мозга. Москва Медицина. 1976 С. 284.
125. Яхно Н. Н. Валенкова В. А. О состоянии медицинской помощи больным с нарушением мозгового кровообращения. //Неврологический журнал. 1999, том №4, №4. С. 44-45.
126. AscherP., Nowak L. J., Physiol. 1988; 399:247-266.
127. Aurell Am Karhson B., Zbomikova V. Stroke. 1987; 18:911-918.
128. Ader R., Cohen N., Felten D. Psychoneuroimmunology: Interactions between the nervous system ond the immuni system //Loncct 1995. №345. P. 99103.
129. Bullerworth RJ., Sherwood RA., Bath P. V. Stroke 1998:29:3:730.
130. Benjamins J A Smith M E -Jn Myelin New York 1977 p 233
131. Brenneman D.E., Schultzberg M., Bartfai T., Gozes L J. Neurochem. 1992.58.454-460.
132. Caplan L.R. (Ed.) Brain ischemia: basic concepts and clinical relevance / London, Springer-Verlag. -1995. P. -380.
133. Caponi L. The cross-reahcviti of autoantiboodies in connective tissue diseases Clin, immunol. imunopathol. 1990 vol. 57 P. 334 - 338.
134. Chen C. C., Manning A. V. Cytocine. -1996 8.1.58-65»
135. Chung I.Y., Norris J.G Differential tumor necrosis factor alpha expression by astrocytes from experimental allergic encephalomyelitis-susceptiblle and resistant rat strains // J. Exp. Med. 1991. - Vol.173. -P- .801-811.
136. ClarkeA.R., Purdie CA., Harrison D.G. et al. Nature 1993: 362 P. 849852
137. Cohen S. R. Guarnieri M. Develop Biol. 1976 V. 49 p. 294-299.
138. Conrotto L., Massari F., Jirillo E., Lombardi GM Covelli V. Sleep, headache and immune system // Hal. J. Neurol. Sei. -1991. -12,N5. P. 90.
139. Coull B.M., Levine S.R., Brey R.L. The role of antiphospholipid antibodies in stroke // Neuro-Clin. 1992. - 10(1): 125-43.
140. Coyle J.T., Puttfarcken P. Oxidative stress, glutamate and neurodegenera-tive disorders // Science. -1993. Vol. 262. - P.689-695.
141. Cross RJ., Markesbery W.R., Brooks W.H., Rossman T.L. Hypothalainic-immune interactions. 1. The acute effect of anterior lesions on the immune response // Brain. Res. -1980. Vol. 196, N1. - P. 79-87.
142. Cross RJ^ Brooks W.H. Hypothalamic-immune interaction. Effect of hy-pophyseectomy on neuroimmunemodulation // J. Neurol. Sci. 1982. ! - VoL53. -P.557-566.
143. Cross RJM Markesbery W.R., Brooks W.R, Roszman T.L. Hypothalamic immune interactions: neuromodulation of natural killer activity by lesioning of the anterior hypothalamus // Immunology. -1984. Vol. 51. - P. 399-405.
144. Cunningham АЛ. Mind, body and immune response // Psychoneuroimmunology . Academic Press. -1981. P. 609-619.
145. Dantzer R. How do cytokines say hello to the brain II Eur. Cytokine Netw. 1994. - Vol.5, №3. - P.271-273.
146. Darby B.R., Fannon L.D. Measurment of the immune system in response to psychological intervention // Methods in Neurosciences. -1995. Vol.24.- P.310-320.
147. Deleplanque B., Neveu P J., Vitiello S., Le Moal M. Early effects of unilateral lesions of substantia nigra on immune reactivity // Neurosci -Lett -1992. -135(2).-P. 205-209.
148. Deleplanque B., Vitiello S., Le Moal M. et al. Modulation of immune reactivity by unilateral slriatal and mesolimbic dopamiergic lesions H Neurosci. Letters. -1992. Vol. 166. - P.216-220.
149. Dellatolas G., Annesi I., Jallon P., Chavance М., Lellouch J. Gesch-wind-Galaburda. An epidemiological reconsideration of the theory of cerebral lateralization // Acrh. Neurol. -1990. 47, N7. - P. 778-782.
150. Dewitt L.D. Antiphospholipid antibody syndrorn / Stroke syndroms / Ed. J.Bogousslavsky/. Cambridge: University Press. -1995. -P.412-421.
151. Dunn АЛ. Nervous system immune system interactions: an I overvieu H J. receptor reseach. -1988. - P. 589-607.34.
152. Дуус П. Топический диагноз в неврологии. ИПЦ „ВАЗАР-ФЕРРО,, М. 1996. С. 400.
153. Eng L. F. Chao L. P. Gerstl В. et. al. Biochemestry 1968 V. 7 p. 44554466.
154. Erecinska M., Nelson D., Wilson D.R. et al. Brain Res 1984; 304:19-23.
155. Fabris N., Provincial! M. Neuroendocrine-immune system 1 interaction // Stress, Immun, and Ageing. -1989. P. 33-46. \
156. Fabry Z., Raine C., Hart M.N. Nervous tissue as an immune compartment: the dialect of the immune response in the CNS // Immunol. Today. -1994. -Vol.155, №55. P.218-224.
157. Fatani JA., Quaygum M.A., Menta L., Lingu LJ. Parasympathetic innervation of the thymus. A histochemical and immunochemical study // J. Anat. -1986. Vol. 147,N1. - P. 115-119.1
158. Felten D.L., Felten S.Y.,Belinger D.L. et al. Noradrenergic sympathetic neural interactions with the immune system: structure and function // Immunol. Rev. 1987. - Vol. 100. - P. 225-260.
159. Fisher M.J. Immunohematologic Mechanizms in stroke // Brain ischemia. London, Springer-Verlag. - 1995. - P.97-103.
160. Frei K. // Neuropeptides and Immunopeptides: Messemders in a Neuroimmune Axis. NY, 1989. - P.26.
161. Gershenwald J.E., Fong Y., Fahey T.J. et al. Interleukin 1 receptor blocade attenuates the host inflammatory response // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -1990.-87:4966-4970.
162. Gharavi A.E. Antiphospholipid cofactor // Stroke. -1992.23:7-1 a37.
163. Ginsberg M.D. Cerebrovasc Brain Metab Rev 1990; 1:68—93.
164. Ginsberg M.D. New strategies to prevent neural damage from ischemic stroke. N Y 1994; 1-32.
165. Giulion D., Jachrnan L.B. // Science. 1985. - Vol. 228. - P. 497-505.
166. Golub E.S. Connections between the nervous, haematopoetic, and germ-cell system H Nature. -1982. Vol. 299, N5. - P.483.
167. Gordon S., Anderson P.B., Lawson L. Differentiation and activation of inacrophades and microglia in the nervous system // Dicuss. Neurosci. 1993. -Vol.9, №3-4. - P.69-73.
168. Goujon E., Parnet P., Aubert A. et al. Corticosteron regulates behavioral effects of LPS and IL-l-beta in mice // Amer. J. Physiol. -1995. Vol.256. -P.154-159.
169. Ginsberg M.D. Cerebrovasc Brain Metab Rev 1990; 2:68—93.
170. Ginsberg M.D. New strategies to prevent neural damage from ischem-ic stroke. NY 1994; 1-32.
171. Gusev E.I., Skvortsova VJ., Raevsky K.S. et al. Eur J Neurol 1996; 3:1: 152-178.
172. Gusev E.L, Skvortsova V.I., Burd G.S. etal. J Neurol Sci 1997;150:81—82.
173. Gusev E.I., Skvortsova V.I., Dambinova S.A. el al. Cerebrovasc Dis 1996;6:2:44.
174. Gusev E.I., Skvortsova V.L, Dambinova S.A. et al. Cerebrovasc Dis 2000:10:1:49-60.40.
175. Hallcnbeck J.M., Dutka AJ., Kochanck P.M. ct al. Stroke risk factors prepare brainstem tissues for modified local Shwartzman reaction // Stroke.1988. -19:863-869.
176. Hallenbeck J.M., Dutka A.H., Vogel S.N. et al. Lipopolysaccharide-induced production of tumor necrosis factor activity in rats with and without risk factors for stroke // Brain Res. -1991. -541:115-120.
177. Halliwell B. L.Packer, L.Prilipko, Y.Cyirsten (eds.) Free Radicals in the Brain. Berlin 1992; P. 21-40.42.
178. Hansson E. Physiol Rev 1985; 65: P. 101 —148
179. Hatten M.E., Liem N.K., Shclanski M.L., Mason C.A. Astroglia in CNS injury. // Glia. 1991. - 4:233-43.
180. Hayashi S. Change in splenocyte immune functions after electrical stimulation of the ventromedial hypothalamic nucleus in rats // Jap. J. Vet Res. -1992. -N.40. P. 29.47.
181. Heiss W.-D., Fink G.R., Pietnyk U. et at J. Krieglstein, H. Oberpich-ler-Schwenk (eds.) Pharmacology of cerebral ischemia. Stuttgart 1992; P. 529-536.
182. Hess W.R. Hypothalamus und Thalamus / Experimental Documente. -Stuttgart. -1968. 77 p.
183. Hess D.C., Krauss J., Adams RJ. et al. Anticardiolipin antibodies: a study of frequency in ПА and stroke // Neurology. -1991. 41:525-8.
184. Hofman P.M., Hinion D.R., Jonson K., Merill J.E. // J. exp. Med. -1989. -Vol. 170. P. 607-612.
185. Hossmann КЛ. Ann Neurol 1994; 36:4: 557—565.
186. Isayama K., Pitts L.H., Nishimura M.C. Stroke 1991; 22:1394-1398.
187. Ivanisevic V., Jovicie A., Pavlovic G. Anticardiolipin antibodies in patients with ischemic brain disease (Serbo) // Vojnosanit-Pregl. .1994.- 51(5): 402-6.
188. Jager L Klinische Immunologie und Allergologie 1988.1.3.3. P. 1.4.
189. Jankovic B.D., Jovanova, Marcovic B.M. Effect of hypothalamic Stimulation on the immune reactions on the rat // Period. Biol. -1979. -Vol. 81. -P. 211-212.
190. Jankovic B.D., Spector N.H. Effects on the immune system of lesioning and stimulation of the nervous system: neuroimmunomodulation // Enkephalins and endorphins: Stress and immune system. Ed. N.P. Plotnikoff et al. New York. 1986.-P. 189-220.
191. Jemal N. //Ann Jmmynol. (Paris) 1974 vol. 125 c. p. 373-389.
192. Йегер JI. Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы. В кн. Клиническая иммунология и аллергия. Пер с англ. М. Медицина 1990. Т. 1 С. 369 378.
193. Keller S.R., Stein М., Camcrino M.S., Schlcilcr SJ., Shennan J. Su-pression of lymphocyte stimulation by anterior hypothalamic lesions in the guines pig // Cell Lnmunol. 1980. - Vol. 52. - P. 334-340.
194. Kelley K. W., Dautzer R., Mormede P. Induction d4une immunosuppression par une aversion alimentaire aeguise et Г absence de traitement immu-nosuppresscur // C.R. Acad. Sei. Paris. -1985.- Vol. 299. P. 123-126.
195. Keppel W.H., Regan D.H., Hcficncider S.H., McCoy S. Effects of behavioral stimuli on plasma interlcukin-1 activity in humans at rest// J. Clin. Psychol. -1993. -N6.- P. 777-789.
196. Kiecolt-Glaser J., Glaser W., Strain E. et al. // J. Behav. Med. -1986. -Vol.9.
197. Kim J.S., Chopp M., Chen H. et al. Adhesive glycoproteins GDI la and CD 18 are upregulatcd in the leukocytes from patients with ischemic stroke and transient ischemic attacks // J. Neurol. Sci. 128:1,1995. - P. 45-50.
198. Lesicky O., Bartko D., Buc M. Specific cell-mediated cytotoxicity in patients with cerebral infarct (Slovac) // Cesk-Nerol-neurochir. -1989. -52(2). 84-8.
199. Levine S.R., Brey R.L., Joseph C.L.M. et al. Risk of rcccurcnt thromboembolic events in patients with focal cerebral ischemia and antiphospholipid antibodies // Stroke. -1992. Suppl.U 23: 29-32.
200. Libby P., Sukhova G., Lee R.T., Galis Z.S. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 25: 2:9-12.
201. Losy J. Uktad nerwowy I immunologiczny: Wspolne struktury anty-genowe // Neuropatol. pol. 1989. - N2. - P. 145-150.
202. Mancini G., Carbonata A.O., Heremans J.F. // Immunochemistry. -1965. Vol.2. - P. 235-254.
203. Masek K., Petrovicky P., Seifert J. An introduction to the possible role of central nervous system structures in neuroendocrine-immune systems interaction // Int-J-lminunopharamcol. 1992. - Vol. 14(3). - P. 317-22.
204. Matsumoto M., Yamamoto K., Hamburger HA. et al. Mayo Clinic Proc 1987; 62:460-472.
205. Matsumoto K., Yamada K., Kohmura E. et al. Neurol Res 1994; 16: 6: 460-464.
206. Meldrum B.S. Excitotoxicity in ischemia. An overvier. Cerebrovasc: Dis New York 1989; 47-60.
207. Meldrum B.S., Garthwaite J. Trends Pharmacol Sci 1990; 11:379-38.
208. Merrill J.E. // Neuropeptides and Immunopeptides: Messengers in a Neuroimmune Axis. New York. -1989. - P. 15.
209. Montalban J., Codina A., Ordi J. et al. Antiphospholipid antibodies in cerebral ischemia // Stroke. -1991. 22:750-753.
210. Muir K.W., Squire I.B., Alwan W. Anticardiolipin antibodies and cerebraTTnrarction // J. Neurol-Neurosurg- Psychiatry. 1994. - 57(2): 253-4.
211. Oiney J. W. J Neural Transm Suppl 199-»; 43: 47—51.262.
212. Olanow C.W. Radical hypothesis for neurodegeneration // TENS. -1993. Vol. 16. - P.439-445.
213. Orgogozo J.M. Dartigues J.F. Acute Brain ischemia Medical and Surgical Therapy N. Battistine er. AI. New York. 1986 282-289.
214. Orrenius S., McConke\ D.S, Jones D.P. ei al. Athas Sei Pharmacol 1988; 2: 319-324.
215. Orrenius S., McCabe M.S. Mcotera P. Toxicol Lett 1992; 64.357-364.
216. Packer L. L.Packer, LPrilipko, Y.Cyirsten (eds.).Free radicals in the brain. Berlin 1992; 1-20.
217. Pepys M.B, Baitz M.L. // Advanc. Immunology. -1983. Vol.34. - P.141212.
218. Petito C.K., Morgello S., Felix J., Lesser M.L. 3 Cereb Blood Flow Metab 1990; 10:850-859.
219. Renoux G., Biziere K., Renoux M. et al. A balanced brain assymetry modulates T cell-mediated events // J. Neuroimmunol. -1983. -Vol.5. P.227-238.
220. Renoux G., Biziere K., Renoux M., Degenne D., Guillaumin J.M. Influences of bilateral neocortex ablation of the immune system // Second Intern., Workshop on NIM. Scientific programme and abstracts. -1986. -P. 37.
221. Scotto C, Deloulme J.C., Rousseau D. et al. Mol Ceil Biol 1998:18:7:4272-4281.
222. Sharon M.S., Tallent M.W., Keane R.W. The role of astrocytes in immune responsees within the CNS / The biochemical pathology of astrocytes. Neurology and Neurobiology. NY: Alan R. Liss, 1988. -P.247-259.
223. Scheinberg P. Neurology 1991:41: Is6----1873.
224. Siesjo B.K. Eur Neurol 1986; 25:1: 45-56.
225. Siesjo B.K., Bengtsson F. J Cerebr Blood Flo» Metab 1989: 9: 2: 127140.
226. Simon J Anzil A Acta nruropatH/1974 В/ 27 S 33 - 42.
227. Siren A.L., Heldman E., Doron D. et al. Release of pro-inflammatory and prothrombic mediators in the brain and peripheral circulation in spontaneously hypertensive and normotensive Wistar-Kyoto rats // Stroke. -1992. 23:1643-1651.
228. Symon L., Branston N.M., Strong A. J. et al. J Clin Pathol 1977; 30: II: 149-154.
229. Slabbered P., Tomasevic G., Kamme F., Wieloch T. Abstr Soc Neuro-sci 1994:20:616.
230. Steel DM, Alexander A.S. Immunol Today 1994; 74:80-87.
231. Stein М., Schavi R., Camerino M. Influence of brain and behavior on the immune system // Science. 1976. - Vol. 191.- P. 435-440.
232. Tarkowski E., Rosengren L., Blomstrand C. el. al. Materials of European stroke conference (June 1—3). J Cerebrovasc Dis 1995; 5—4:240-293.
233. Thompson N Simen Immunopath 1985.8.1. P. 57 70.
234. Виберс Д., Фейгин В., Браун Р. Руководство по цереброваскулярным заболеваниям. Пер. с англ. М. ЗАО „Издательство БИНОМ» 1999 С. 672.
235. WangX., Yue T.L., Barone F.C. et al. Mol Chem Neuropatho) 1994; 23: 2-3:14-103.
236. Wang X., Yue T.L., Young P.R. el al. i Cereb Blood Flow Metab 1995; 15:166-171.
237. Wang X., Yue T.L., Ohlstein E.H. et. al. Biol Chem 1996; 271: 2428624293.
238. Wood P., Choksica S., Bocchini V. Neurol Report 1994; 5: 8: 977-980.
239. Wood P.L. Life Sciences 1994; 55:9:666-668.
240. Wood P., Kreutiberg G.W. Trends Neurosci 1996; 19: 8: 312-318.
241. Yu B.P. Physiol Rev 1994: 74:139.
242. Zablocka B., Domanska-Janik A. Acta Neurobiol Exp Warsz 1996; 56: