Клиническая характеристика и лечение неинвазивных и минимальных инвазивных форм рака молочной железы

Семиглазов, Владислав Владимирович

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клиническая характеристика и лечение неинвазивных и минимальных инвазивных форм рака молочной железы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Семиглазов, Владислав Владимирович Санкт-Петербург 2004 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническая характеристика и лечение неинвазивных и минимальных инвазивных форм рака молочной железы

На правах рукописи

СЕМИГЛАЗОВ Владислав Владимирович

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НЕИНВАЗИВНЫХ И МИНИМАЛЬНЫХ ИНВАЗИВНЫХ ФОРМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Специальность 14.00.14 — онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в ГУН НИИ онкологии им.проф. Н.Н.Петрова Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор — академик РАМН, профессор К.П.Хансон)

Научный, консультант: доктор медицинских наук профессор О.Н.Волков, доктор медицинских наук И.И.Семенов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор А.Ф.Урманчеева, доктор медицинских наук профессор Э.Г.Топузов, доктор медицинских наук профессор ВЛ.Винокуров

Ведущее учреждение — Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова

Защита диссертации состоится «_»._2004 г. в _._часов на

заседании специализированного Ученого совета Д 208.052.01 ГУН НИИ онкологии, им. дроф. Н.Н. Петрова Министерства здравоохранения Российской Федерации (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, 68)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Министерства здравоохранения Российской Федерации (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, 68)

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь Специализированного совета доктор медицинских наук профессор

В.В.Худолей

Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) по показателям заболеваемости как в России, так и странах Западной Европы и США, по-прежнему занимает ведущее место среди злокачественных новообразований у женщин. По оценкам экспертов ВОЗ, в мире ежегодно выявляется от 800тыс. до 1 млн. новых случаев РМЖ. Из-за отсутствия в Российской Федерации общенациональных программ скрининга и первичной профилактики до сих пор сохраняется тенденция к росту заболеваемости, а показатели смертности остаются достаточно высокими.

Однако благодаря развитию маммографической техники, внедрению в ряде стран и регионов маммографического скрининга, более широкому использованию ультрасонографии и внедрению новых методов прицельной биопсии появилась тенденция к значительному росту частоты выявления клинически скрыто протекающих как минимальных форм РМЖ, так и карцином in situ [CIS] (Рожкова Н.И., 2004; Lagios M.D., 1996; Silverstein M.J.,

Как известно, выживаемость напрямую зависит как от выбора правильного лечения, так и от стадии заболевания. Пятилетняя выживаемость больных с IV стадией РМЖ не превышает 10%, в то время как при 1 стадии 90~95% переживают 5-летний срок после операции (Моисеенко В.М., 1997; Летягин В.П., 2004). Показатели общей выживаемости больных с не-инвазивным раком молочной железы при условии адекватного лечения приближаются к 100%. К сожалению, во многих регионах Российской Федерации практически остается нерешенной проблема диагностики непаль-пируемых форм рака молочной железы, в том числе и CIS. У большинства больных неинвазивные формы РМЖ являются случайной находкой, поэтому крайне важным становится выбор правильной стратегии при малейшем подозрении на клинически скрыто протекающую карциному. Несомненно, необходима разработка четкого алгоритма диагностических мероприятий, направленных на выявление потенциально излечимых форм рака молочной железы.

1997).

(Пак ДА, 2001; Fisher E., 1991; Graham M.D., 1991; Mirza N.Q., 2000, Mitra S.S , 2004). Первоначальный опыт применения сохранных операций у больных с протоковой формой карциномы in situ (DCIS) оказался неудачным, так как отмечался существенный рост частоты местных рецидивов (в том числе инвазивного рака). Эти данные послужили толчком к поиску адекватного объема резекции при различных вариантах CIS и факторов, влияющих на риск развития местного рецидива. В мировой литературе анализируется прогностическая значимость большого количества факторов риска (коме-до-некроз, гистотип, степень злокачественности, ширина краев резекции, мультифокальность, экспрессия HER-2/neu, рецепторов эстрогенов, возраст и т.д.), но единой точки зрения по этому вопросу в настоящее время нет (Silverstein M.J., 2002; Boyages J., 1999; Bonnier P., 1999). Многие исследователи пытаются решить проблему профилактики местных рецидивов путем применения послеоперационной лучевой терапии (ЛТ) у всех больных с карциномой in situ, подвергающихся органосохраняющему лечению (Fowble В., 1996; Fisher В., 2002). Благодаря такому подходу удалось снизить количество местных рецидивов на 10—30% (Канаев СВ., 1998, 2004). Однако существует категория больных с благоприятными прогностическими признаками, для которых подобный вариант лечения оказывается избыточным, так как у таких женщин можно ограничиться одним сохранным хирургическим вмешательством. В результате становится ясной необходимость определения прогностических и предсказывающих факторов, информация о которых позволяет выделить группы больных, нуждающихся в дополнительной лучевой терапии.

Наметившееся все более полное оснащение маммографической техникой медицинских учреждений Российской Федерации (Рожкова Н.И., 2004) неизбежно приведет к внедрению маммографического скрининга. Между тем уже имеющийся опыт ряда стран в проведении скрининга в условиях практического здравоохранения (вне экспериментальных рандомизированных исследований) свидетельствует не только об успехах, но и о существенных проблемах. Констатируемое драматическое возрастание частоты рака in situ и микроинвазивных РМЖ вызывает дебаты об оптимальном лечении таких «начальных» стадий РМЖ. Практическая онкология пока не готова к выбору адекватного лечения и, тем более, стандарта лечения рака in situ молочной железы. Остается неясной сама биология рака in situ и микроинва-зивных опухолей, их «естественная история». В связи с начинающимся внедрением скрининга в ряде крупнейших городов Российской Федерации (Москва, Санкт-Петербург, Екатеринбург, Краснодар, Казань, Барнаул, Самара, Ижевск) возникает вопрос о характере выявляемой патологии молочной железы- Какова угроза трансформации рака in situ в инвазивный рак или возникновение рецидива инвазивного рака при неадекватном ле-

чении? Отличается ли по прогностическим признакам рак in situ, обнаруженный при маммографическом скрининге, от неинвазивных опухолей, выявленных при клиническом исследовании (пальпация)?

Остается неясным вопрос об использовании тамоксифена рутинно у всех больных с CIS или применять его только при рецептор-положительных опухолях.

Предметом дискуссии является выбор объема хирургического вмешательства как при карциноме in situ, так и при микроинвазивных РМЖ.

Спорными представляются показания к проведению послеоперационной лучевой терапии в случаях выполнения органосохраняющих операций. Нуждаются в уточнении показания к длительности адъювантной гормонотерапии при этих опухолях и целесообразность адъювантной химиотерапии при минимальных инвазивных РМЖ..

Все перечисленное свидетельствует о высокой актуальности предлагаемого исследования.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных карциномой in situ молочной железы и минимальных инвазивных форм РМЖ.

Задачи исследования

1. Разработать оптимальный алгоритм диагностики непальпируемых (доклинических) форм РМЖ на основании использования современных методов лучевой диагностики и прицельной биопсии.

2. Установить показания к стереотаксической биопсии и биопсии под контролем ультрасонографии и определить место данных методов в структуре диагностики карциномы in situ и минимальных инвазивных, форм РМЖ.

3. Изучить отдаленные результаты в зависимости от объема хирургического вмешательства при неинвазивных и минимальных инвазивных РМЖ.

4. Оценить прогностические и предсказывающие факторы, влияющие на риск развития местного рецидива и выбор эффективного лечения неинва-зивных и минимальных инвазивных РМЖ.

5. Определить роль адъювантной лучевой терапии при органосохраняю-щем лечении больных карциномой in situ и минимальным инвазивным РМЖ.

6. Изучить отдаленные результаты лечения неинвазивного и минимального РМЖ.

7. Оценить эффективность адъювантной гормонотерапии у больных не-инвазивным РМЖ и значение химиогормонотерапии у больных минимальным инвазивным РМЖ.

Научная новизна

1. Впервые в Российской Федерации дана клинико-морфологическая характеристика самых начальных стадий рака молочной железы — карциномы in situ и минимального инвазивного рака.

2. Представлены клинические особенности различных типов протоково-го рака in situ (угревидного, криброзного, папиллярного и т.д.), а также минимальных йнвазивных форм.

3. Определены клинические, рентгенологические и патоморфологиче-ские факторы прогноза неинвазивных форм РМЖ.

4. Изучено значение некоторых молекулярно-генетических маркеров (экспрессия HER-2/neu, рецепторов стероидных гормонов) для определения прогноза и реакции неинвазивных форм РМЖ на проводимую терапию.

5. Оценена роль стереотаксической биопсии (на аппарате Mammotest/Mammovision и под контролем УЗИ) как одного из основных компонентов выявления не пальпируемых форм РМЖ на современном этапе развития лучевой диагностики (в том числе протоковой и дольковой карциномы in situ и минимальных инвазивных РМЖ).

- 6. Определены факторы, влияющие на риск и сроки развития местного рецидива при хирургическом лечении карциномы in situ.

7. Изучена эффективность органосохраняющего хирургического лечения, адъювантной лучевой терапии и гормонотерапии рака in situ и минимального инвазивного РМЖ.

Практическая значимость

1. Предложен алгоритм выявления непальпируемых (в том числе неин-вазивных и минимальных инвазивных) форм РМЖ, основанный на применении лучевых методов диагностики и различных видов биопсии (под контролем УЗИ, стереотаксис).

2. На основании изучения результатов лечения карциномы in situ определены критерии отбора больных для органосохранного лечения, а также противопоказания для выполнения такого лечения.

Положения, выносимые назащиту

1. Применение современной диагностической техники, включая цифровую рентгеномаммографию, стереотаксический биопсийный блок Маммо-тест, систему автоматического наведения «Auto Guide», позволяет успешно выявить непальпируемые (доклинические) опухоли, в том числе рак in situ и микроинвазивный РМЖ.

2. Проведение лучевой терапии у больных CIS после органосохраняющих операций приводит к снижению частоты местных рецидивов при наличии «положительных» хирургических краев (т. е. наличии опухолевых клеток по линии или вблизи хирургического разреза).

3. Проведение адъювантной гормонотерапии тамоксифеному больных CIS сопровождается некоторым (р=0,07) улучшением безрецидивной выживаемости безотносительно уровня рецепторов эстрогенов.

4. HER-2/neu статус у больных раком in situ не сказывается на частоте местных рецидивов опухоли.

Апробация диссертации

Основные результаты диссертационной работы представлены на 1-м Российско-германском международном симпозиуме «Новые технологии в современной медицине» (10 декабря 2002 г., Санкт-Петербург), VII Российском онкологическом конгрессе (26 ноября 2003 г., Москва), 3-й Международной конференции по раку молочной железы (март, 2004 г., Гамбург), III съезде онкологов и радиологов СНГ (26 мая, 2004 г., Минск), на Первой-международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (24—25 июня, 2004 г., Санкт-Петербург).

По материалам работы имеется 35 публикаций в центральных научных журналах (в том числе рекомендованных ВАК для публикации основных результатов докторских диссертаций), сборниках научных трудов, две главы в книгах, тезисы докладов, изданы методические рекомендации.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, в Городском онкологическом диспансере, в учебном процессе кафедры онкологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Диссертация изложена на_страницах машинописного текста, включает

таблицы и рисунки. Список литературы состоит из 350 источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа основана на анализе данных о 639 больных неинвазивным и минимальным инвазивным раком молочной железы, которые находились на лечении в НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова с 1980 по 2003 г. К минимальным инвазивным РМЖ относятся опухоли 1 см в наибольшем диаметре без регионарных метастазов. В классификации TNM-2003 они обозначаются как pTla-bNOMO.

Диссертация включает две основные части. В первой оценивается качество алгоритма выявления неинвазивных форм рака молочной железы на амбулаторном этапе. В анализ дополнительно включены 322 пациентки, проходившие амбулаторное и стационарное обследование и лечение в институте. Во второй части рассматриваются особенности клиники, характера течения неинвазивных и инвазивных форм РМЖ, а также анализируются отдаленные результаты лечения этих больных.

К 0 стадии отнесен рак Педжета (без инвазии) и протоковая карцинома in situ (DCIS) — у 151 больного (23%) (табл. 1). Больные с дольковой карциномой in situ не включены, так как последняя является относительно редким заболеванием, которое, как правило, выявляется случайно при операции по поводу другого процесса (например, фиброаденоматоза). Больные с I стадией РМЖ разделены на 2 группы: первая группа — 378 больных (60%) с размером опухоли <1 см (Tla-bN0M0), т.е. минимальные опухоли; вторая группа — 110 больных (17%) с размером опухоли 1—2 см (TlcNOMO) (рис. 1). Такое разделение связано с различной прогностической значимостью заболевания в этих группах. Первая группа характеризуется относительно благоприятным течением и, соответственно, высокими показателями общей и безрецидивной выживаемости, в то время как вторая группа, несмотря на то, что относится к I стадии РМЖ, обладает более агрессивным течением.

Первым этапом лечения больных, включенных в исследование, было хирургическое вмешательство, т.е. морфологическое подтверждение было во всех случаях. Первоначально CIS обнаружена у 180 больных, однако, после

Рис. 1. Структура распределения изученных больных по стадиям.

пересмотра операционного материала в 13 случаях выявлен инвазивный рак, а в 16 случаях — доброкачественные опухоли (протоковые папилломы, фиброаденомы и т.д.). Для подтверждения диагноза на дооперационном этапе выполнялась либо трсланобиолсия, либо тонкоигольная биопсия. Однако последняя в 33% случаев оказывалась неинформативной, поэтому в ряде случаев в дальнейшем выполнялись эксцизионные биопсии со срочным морфологическим исследованием.

Таблица 1. Характеристика больных раком in situ молочной железы

Клинические данные Абс число %

Менопаузальный статус:

репродуктивный 62 43

лременолауэа 8 4

менопауза менее 5 лет 25 16

менопауза более 5 лет 56 37 Морфология

протоковая карцинома in situ 116 77

рак Педжета (без инвазии) 35 23 Размеры опухоли

менее 0,5 см 54 37,1

0,5-1см 52 34

1-2 см 20 12

2-3 см 5 3,4 более 3 см 8 5,4 микрофокусы 12 8,1

Характеристика методов лечения

В работе оценивалась эффективность локальных и системных методов лечения DCIS. Объем хирургического вмешательства включал в себя три основных типа операции: органосохраняющие операции, ампутации и маст-эктомии. В свою очередь, в рамках сохранною лечения объем удаляемых тканей варьировал в широких пределах и включал: операцию Кенига, секторальную резекцию, сегментарную резекцию, квадрантэктомию, квадрант-эктомию с подмышечной лимфаденэктомией (I и II уровней). Лимфаден-эктомия выполнялась моноблочно при расположении опухоли в наружных квадрантах или из отдельного разреза при медиальной локализации. Минимальное расстояние от края опухоли до края резекции (если это можно было оценить макроскопически интраоперационно) составляло не менее 10 мм. Органосохраняющие операции были выполнены у 69 больных с не-инвазивным раком, что составляет приблизительно 45%. Сохранные вмешательства при минимальных инвазивных раках выполнялись несколько чаще — в 73% случаев.

До 1985 г. в основном выполнялись мастэктомии по Пейти или Холсте-ду. Приблизительно у половины больных, подвергшихся мастэктомии, предварительно была выполнена эксцизионная биопсия со срочным морфологическим исследованием, которая подтвердила злокачественный характер процесса, у остальных выполнялась трепанобиопсия.

Лучевая терапия, химио- и гормонотерапия проводились только в послеоперационном периоде. Гормонотерапию тамоксифеном назначали в дозе 20 мг/сут в течение 2 лет или 5 лет в основном при рецептор-положительных опухолях. При отсутствии определенного рецепторного статуса эндо-кринотерапия назначалась в постменопаузальном периоде. У части больных DCIS с микроинвазией проводилась химиотерапия (схема CMF, реже схема с препаратами группы антрациклиновых антибиотиков). При истинной протоковой карциноме in situ химиотерапия не проводилась.

Химиотерапия, назначаемая при минимальных инвазивных опухолях, включала стандартные схемы: CMF, TMF, FAC. Выбор метода системного лечения зависел от возраста, менструального статуса, степени риска развития рецидива и уровня экспрессии стероидных гормонов в опухоли. Эффективность адъювантного системного лечения оценивалась в условиях рандомизированных клинических испытаний.

Для проведения послеоперационной (адъювантной ) лучевой терапии использовался гамма-терапевтический комплекс «Рокус А» (аппарат «Рокус М» совместно с аппаратурой «Алтай-МТ»), а также низкоэнергетические линейные медицинские ускорители электронов. Лучевая терапия проводилось практически во всех случаях не позднее 8 недель с использованием

классического фракционирования (2 Гр х 5 раз в неделю) в суммарной очаговой дозе на оставшуюся молочную железу 50 Гр.

Морфологическое исследование послеоперационного материала

Исследование неинвазивного рака

1. Макроскопическое исследование.

2. Микроскопическое исследование первичной опухоли и краев резекции.

При описании препарата включены следующие гистологические признаки.

Степень злокачественности. Низкая степень злокачественности — моно-морфные ядра с мелкодисперсным хроматином, малочисленными ядрышками. Диаметр ядер опухолевых клеток соответствует 1—1,5 диаметрам эритроцита. Промежуточная степень злокачественности — мономорфные ядра с грубым хроматином. Диаметр ядер соответствует 1,5—2 диаметрам эритроцита. Высокая степень злокачественности — ядра опухолевых клеток с выраженным полиморфизмом, грубым рисунком хроматина, множественными ядрышками. Величина ядер равна примерно 2,5 диаметрам эритроцита (Нейштадт Э.Л., 2003).

Вариант DCIS: 1) комедо-карцинома; 2) некомедо-карцинома (криброз-ная, солидная, папиллярная и микропапиллярная формы).

Наличие некроза. Исследование гистологической злокачественности ин-вазивного рака (по Bloom и Richardson).

При определении степени злокачественности учитывают гри признака: 1) дифференцировку рака, проявляющуюся формированием железистых структур; 2) наличие фигур митоза; 3) полиморфизм клеточных ядер. Согласно трехбалльной градации данных признаков выделяется три степени гистологической злокачественности: I степень 3—5 баллов, II — 6—7 баллов и III — 8-9 баллов.

Для исключения метастатического поражения выполнялось гистологическое исследование не менее 10 удаленных регионарных лимфатических узлов.

Для решения вопроса о послеоперационной гормонотерапии исследовалось наличие и уровень рецепторов эстрогенов и прогестерона: биохимическим и/или иммуногистохимическим методами.

С помощью иммуногистохимической методики определялся HER-2/neu статус опухоли. Градации статуса: HER-2 — 0 или- (+) — отрицательный; (++) — слабоположительный, (+++) — положительный. Этот раздел работы выполнен совместно со ст.н.с. лаборатории патоморфологии НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова ЕАТуркевич (рук. — профессор Д.Е.Мацко).

Анализ факторов риска развития местных рецидивов и изучение отдаленных результатов лечения

Проведен анализ факторов, влияющих на риск развития местного рецидива при хирургическом лечении неинвазивных и минимальных инвазив-ных форм РМЖ: размер первичной опухоли, наличие микроинвазии, экспрессия HER-2/neu, рецепторный статус, менопаузальный статус, степень злокачественности.

Определение размера опухоли осуществлялась в два этапа: 1) доопераци-онная оценка на основании анализа данных пальпации, маммографического и ультразвукового исследований; 2) послеоперационная оценка на основании макроскопического исследования и микроскопического (морфологического) исследования в трех измерениях с оценкой расстояния в миллиметрах от края опухоли до края хирургического препарата.

Отдельно рассматривается объем хирургического вмешательства (в том числе ширина резекции) при DCIS как один из основных прогностических признаков.

Отдаленные результаты лечения проанализированы как внутри группы больных DCIS, так и в сравнении с больными РМЖ I стадии. В частности, проведено изучение общей и безрецидивной выживаемости.

При анализе показателей выживаемости период наблюдения исчислялся от даты операции до даты регистрации рецидива заболевания, смерти или последнего контакта с больной. Показатели общей и безрецидивной выживаемости в различных группах сравнивались при помощи log-rank test и F-критерия Кокса, являющихся мощными критериями как для больших, так и для малых выборочных объемов. Результаты расчетов отражены графически посредством кривых Kaplan Meier. Анализ данных и все расчеты выполнены с использованием программы Statistica 6.0 (StatSoft).

Комплексная лучевая диагностика рака in situ и минимальных инвазивных РМЖ

Ультразвуковое исследование

При обследовании женщин молодого возраста (35 лет включительно) с плотной, выраженной железистой структурой молочных желез, предпочтение отдавалось ультразвуковому исследованию. Эхография выполнялась также при беременности, необходимости визуализации участков железы, не получивших отображения на маммограммах (субмаммарная, подключичная, подмышечная области и пр.), а также с целью уточнения характера выявленного при маммографии очага.

При убедительной эхографической картине, позволяющей поставить определенный диагноз, дальнейших мероприятий не требовалось. Обнаруже-

ние опухоли или неясного уплотнения служило показанием для пункцион ной биопсии под контролем ультразвукового монитора.

Применялись различные варианты аспирационной биопсии:

- при помощи специального пункционного датчика;

- с применением различных насадок — направителей;

- методом «свободной руки».

Чаще применялся последний способ, обеспечивающий достаточно точное попадание иглы в патологический очаг.

Забор выполнялся из различных участков очага для получения достаточного количества материала для цитологического и гистологического исследований.

Рентгенологическое исследованиемолочныхжелез

Рентгенологическое исследование проводилось женщинам возрастной группы старше 35 лет, а также пациенткам, не достигшим этого возраста, при клиническом подозрении на злокачественную опухоль, не выявляющуюся при эхографии. Маммография выполнялась обязательно с обеих сторон и в двух проекциях: краниокаудальной и боковой (косой).

Показаниями для пункции железы под рентгеновским контролем являлись рентгенологические признаки, требующие верификации: наличие образования с признаками злокачественности, например, повышенной плот-, ности, сгруппированных или диффузных микрокальцинатов, локальной де- • формации структуры и пр.

Выполнение биопсии подрентгеновским контролем

Методика осуществлялась в два этапа:

1) цифровая маммография с увеличением изображения;

2) стереотаксическая биопсия.

Перед проведением прицельной цифровой маммографии и стереотакси-ческой биопсии производилась разметка патологического очага на маммо-грамме в краниокаудальной проекции: рассчитывалось расстояние от патологического образования до ареолы и до медиального или латерального края молочной железы. Данные измерений отмечались на коже молочной железы пациентки в проекции предполагаемого расположения образования.

Определениерасположения патологическогоучастка. Пациентка располагалась лежа на животе на столе стереотаксической рентгеновской маммографической установки, имеющем отверстие для молочной железы. Пос-

ледняя укладывалась в данное отверстие и фиксировалась с помощью компрессионной пластины с окном размером 5x5 см таким образом, чтобы отмеченная область на коже располагалась как можно ближе к центру данного окна. Конструкция аппарата позволяет укладывать железу в разных плоскостях и дает возможность пунктировать патологические участки, расположенные практически в любых отделах молочной железы, включая такие труднодоступные места, как аксиллярная область, ретромаммарное пространство, субмаммарная складка.

Для определения точного расположения патологического участка выполнялись серии увеличенных цифровых маммограмм:

• первый снимок (увеличенный в 8 раз) выполняется в краниокаудаль-ной проекции и служит для обнаружения образования в молочной железе. Желательно, чтобы интересующий нас участок железы находился ближе к центру цифрового изображения. В противном случае необходимо повторить укладку пациентки и вновь зафиксировать железу, ориентируясь на полученный снимок.

• после того как патологический участок оказался в центре маммографического изображения, производится два дополнительных снимка под углом + 15 и—15 и получают два стереотаксических изображения (увеличенные в 3,5 раза).

Для улучшения качества диагностики можно менять контрастность и яркость экрана, масштаб изображения, переключать между позитивным и негативным изображением для идентификации кальцинатов.

На этом этапе исследование может быть закончено, если на прицельных увеличенных маммограммах не определяется образований выявленное при традиционной маммографии, или подтверждается доброкачественный его характер (киста, фиброаденома), четко визуализируются ткани молочной железы, микрокальцинаты не определяются или имеют «доброкачественную» форму.

Расчет координат патологическогоучастка. Из трех полученных снимков необходимо выбрать два, имеющих наилучшее качество и оптимальное расположение патологического очага. На них курсором отмечали интересующие участки. Обе точки должны находиться на одной прямой линии. Желательно, чтобы «мишень» находилась в центре очага высокой плотности, а при микрокальцинатах — в центре наибольшего их скопления. На первом изображении дополнительно можно отметить одновременно 9 целей в области патологического очага, но данные точки должны находиться не далее 1 см от «мишени». При использовании в нашем исследовании биопсийно-го устройства «МаттоШт» достаточно отметить только одну цель (желательно ее центр).

При маркировке цели необходимо учитывать расположение крупных сосудов, которые достаточно хорошо визуализируются на увеличенной цифровой маммограмме. Изменение положения молочной железы позволяет избежать ранения такого сосуда, если он находится в проекции предполагаемой биопсии. Автоматически на экран монитора выводятся координаты всех отмеченных целей. Основные координаты — HVD, где Н — измерение по горизонтали, V — по вертикали и D — по глубине. Система автоматического наведения «AutoGuide» выводит сообщение на экран монитора о возможности выполнения биопсии.

Установка системы по заданным координатам. В систему. «AutoGuide» входят специальная приставка для фиксации пистолета и пульт дистанционного управления.

Нами использовались два вида биопсийных устройств — пистолетов: «Magnum» и «Mammotom». Иглы с внутренним диаметром 14g(2,l мм) и длиной 16 см для пистолета «Magnum» и специальные комплектующие иглы для системы «Mammotom».

Пистолет устанавливается в позиционер с направителем иглы. На пульте дистанционного управления «AutoGuide» высвечиваются координаты намеченных целей. Отмечается первая цель на пульте и пистолет автоматически наводится на мишень согласно обозначенным координатам, глубина прохождения иглы выставлялась вручную на линейке ограничителя глубины. Таким образом устанавливалась позиция иглы в автоматическом режиме.

Биопсия патологического участка. После подготовки стереотаксической установки к работе, осуществлялась местная анестезия кожи и подлежащих тканей 0,5 мл 2% раствором лидокаина или 0,5% раствором новокаина. Затем скальпелем проводился разрез кожи и подкожной клетчатки длиной 0,3-0,5 см.

Игла вводилась в молочную железу до ограничителя. Создавались два предварительных стереоизображения патологического участка, чтобы убедиться, что ось иглы направлена в маркированную часть образования. Если установка иглы правильная, можно включать автоматический пистолет для биопсии. После этого получали дополнительные стереотаксические изображения, которые позволяли определить правильное положение иглы.

В процессе «выстрела» получали образцы тканей из нужного участка. Далее на пульте дистанционного управления отмечалась следующая цель, устанавливалась глубина прохождения иглы по вычисленным координатам и пистолет включался еще раз и т.д. (для пистолета системы «Magnum»). В течение одной процедуры брали не менее 6 биоптатов для гистологического исследования (в среднем — 10).

Стереотаксическая биопсия при помощи биопсийного устройства «Mammotom» выполнялась иначе. Устройство представляет собой модуль с вакуумным насосом и присоединенным к нему держателем, в котором закрепляется игла. Она имеет боковое отверстие (апертуру) и поршневое цилиндрическое вращающееся лезвие. После того как игла подведена к «мишени», ткань аспирируется и срезается лезвием. Затем биоптат путем возвратного движения последнего и вакуумом подается в камеру для образцов Вращение апертуры вокруг оси позволяет проводить отбор тканей по окружности, не меняя положения иглы. При ранении сосуда сразу же выполнялось вакуум-дренирование, что позволяло избежать гематомы. Кроме того, устройство иглы предусматривает введение маркирующей клипсы, что способствует легкому обнаружению патологического участка во время операции.

После выполнения процедуры проводили контрольную цифровую маммографию для оценки состояния патологического участка после биопсии.

Если патологическое образование содержало микрокальцинаты, выполняли дополнительную цифровую увеличенную рентгенограмму материала из железы, чтобы подтвердить, что полученные кальцинаты идентичны кальцинатам мишени.

Материал направлялся в патоморфологическую лабораторию для гистологического исследования. Этот раздел работы выполнен совместно с сотрудниками отделения лучевой диагностики Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера (Худякова Т.Г., Купле-вацкая Д.И.).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛ ЕДОВАН ИЯ

Ал горитм-диагностики не л а л ьп и руемых форм рака молочной железы

Клиническое выявление опухолей более 1 см, как правило, не представляет трудностей, так как имеются относительно достоверные клинические признаки, позволяющие заподозрить РМЖ. Иначе обстоит дело с диагностикой бессимптомно протекающих «минимальных» (непальпируемых) опухолей и карцином in situ. В странах и центрах, где проводится скрининг, эти формы составляют 60—80% случаев от всех вновь выявляемых РМЖ.

В России в последние годы заметно улучшается диагностика минимальных образований молочной железы, в том числе непальпируемых форм, что обусловлено широким внедрением в работу практического здравоохранения современных методов лучевой диагностики.

К сожалению, данные методы чаще применяются как компоненты диагностики заболеваний молочной железы и редко используются как скринин-говые методы. Практически все непальпируемые формы РМЖ выявляются случайно при маммографии или ультрасонографии. Всегда возникает вопрос, касающийся выбора эффективного алгоритма диагностических мероприятий при обнаружении на маммограммах очаговых образований или кальцинатов неясного генезе. До недавнего времени были два пути решения этого вопроса: первый — эксцизионная биопсия, т. е. секторальная резекция со срочным морфологическим исследованием; второй — динамическое наблюдение. Первый путь не всегда оказывался оптимальным, так как при срочном исследовании не всегда возможно поставить точный диагноз, что в конечном итоге может привести к неадекватному объему оперативного вмешательства (как к сверхэкономной, так и сверхрадикальной операции). Кроме того, более чем в 50% случаев эксцизионная биопсия выполняется по поводу доброкачественного процесса и не всегда опухолевого. Второй путь может закончиться запоздалой диагностикой злокачественной опухоли.

Для того чтобы избежать этих ошибок, в последнее время пытаются установить как можно более точный диагноз уже на дооперационном (амбулаторном) этапе, для чего все чаще применяют биопсию под контролем ультразвука или рентгенографию молочной железы — так называемую сте-реотаксическую биопсию. При этом выбор вида биопсии зависит от метода, при котором лучше визуализируется опухоль и имеется удобный для проведения процедуры доступ, что зависит от размера молочной железы, соотношения жирового и железистого компонентов, локализации, размера и характера патологического очага. Все эти параметры должны быть тщательно оценены перед проведением прицельной биопсии.

В нашей работе оценена роль биопсии под контролем УЗИ и стереотак-сической биопсии как компонентов комплексной диагностики непальпируе-мых форм РМЖ.

В исследование включены 322 женщины в возрасте от 25 до 78 лет (средний возраст 55 лет) с выявленными при случайном, профилактическом маммографическом или ультрасонографическом исследовании непальпиру-емыми новообразованиями молочных желез (1999—2003 гг.). Всем больным в конечном итоге выполнялось маммографическое и ультрасонографиче-ское исследование, а затем на основании клинических данных и данных лучевых методов диагностики для каждой пациентки был определен оптимальный вариант прицельной биопсии.

При УЗИ злокачественная опухоль заподозрена у 176 больных. В основном это были гипоэхогенные (реже гиперэхогенные) образования в среднем размером 1 см в диаметре (от 0,5 до 1,5 см). Наиболее удобно было выполнять биопсию под контролем УЗИ при крупных узловых непальпируемых

образованиях, которые лучше фиксируются при проведении процедуры, чем мелкие (менее 0,5 см). Несмотря на то что некоторые из этих образований хорошо видны при маммографии, предпочтение отдавалось биопсии, под контролем УЗ И, как наиболее простому в таких случаях методу. Однако в тех ситуациях, когда при биопсии под контролем УЗИ не получали достаточного для верификации количества материала, больным выполнялась стереотаксическая биопсия.

При аспирационной биопсии, и трепанобиопсии минимальный рак молочной железы верифицирован у 86 больных. В одном случае выявлена дольковая карцинома in situ. Послеоперационное морфологическое исследование подтвердило диагноз во всех случаях. Серьезных осложнений после биопсии под контролем УЗИ зарегистрировано не было. В 10% случаев выявлены лишь небольшие, не требующие специального лечения гематомы. За больными с доброкачественными опухолями продолжается динамическое наблюдение. Признаков злокачественного роста у данных пациенток на данный момент не выявлено.

При маммографическом исследовании опухоль заподозрена у 146 больных. Вариация симптомов и характер их рентгенологического проявления-отличались разнообразием. Среди различных признаков маммографического «изображения» непальпируемых форм РМЖ чаще других встречается узел высокой плотности (58%). На втором месте (26%) эти опухоли проявлялись кальцинатами различной формы и плотности. У 16% больных с не-пальпируемыми РМЖ имелось сочетание названных признаков. Количество кальцинатов варьировало от единичных до множественных, как сгруппированных, так и рассеянных по ткани молочной железы. В большинстве кальцинаты имели различную плотность, форму и размеры. В 76% случаев отмечено скопление кальцинатов на площади менее 15 мм. Размер очагов высокой плотности варьировал от I мм до 15 мм и более.

У 3 больных были клинические признаки инфильтративно-отечной формы рака молочной железы. При неоднократной традиционной трепанобиопсии не получено материала для морфологического подтверждения диагноза. Больные направлены на прицельную биопсию.

Всем женщинам произведена биопсия с помощью стереотаксического биопсийного блока (Mammotest/Mammovision, Fisher Imagin). Последняя процедура выполнялась под местной анестезией с использованием иглы для трепанобиопсии калибром 14G. В ходе каждой биопсии произведен забор от 6 до 20 образцов (в среднем 10). Количество образцов зависело от характера получаемой ткани. В случае преобладания жировой ткани (особенно при диффузной микрокальцификации) приходилось увеличивать количество образцов для того, чтобы вероятность получения опухолевой ткани оставалась высокой. Для подтверждения точности биопсии после завершения

каждой процедуры всегда выполнялась контрольная маммография, а при наличии скопления микрокальцинатов производилось рентгенологическое исследование полученных образцов. Последние отправлялись в цитологическую и патоморфологическую лабораторию для верификации диагноза, а в некоторых случаях определения рецепторов эстрогенов и прогестерона и экспрессии HER-2/neu. Длительность процедуры варьировала от 30 до 60 мин (в среднем 40 мин).

При стереотаксическом рентгеномаммографическом исследовании выявлены узловые новообразования размером от 1 мм до 15 мм и более (в среднем 10 мм). Площадь микрокальцинатов варьировала от 0,5 до 5 см2 (в среднем 1 см2). Во всех случаях высказано предположение о злокачественной природе выявленных очагов. В 3 случаях выполнена двусторонняя сте-реотаксическая биопсия.

При морфологическом исследовании образцов, полученных при стерео-таксической биопсии, диагноз РМЖ подтвержден у 24% больных (36 случаев), в том числе у всех больных с инфильтративно-отечной формой. В 4 случаях выявлена карцинома in situ (протоковая — 3, дольковая — 1). Рентгенологически протоковые карциномы in situ проявлялись сгруппированными микрокальцинатами, а дольковая — одиночным крупным кальци-натом на фоне узла высокой плотности. При последующем патоморфоло-гическом исследовании всего операционного препарата в двух случаях выявлена микроинвазия. В остальных случаях выявлены фиброаденомы, различные формы фиброаденоматоза (68%) и нормальная ткань молочной железы (8%). После проведения указанной процедуры у 15% больных зарегистрированы небольшие, не требующие хирургического лечения гематомы. Хирургическому вмешательству подверглись 36 больных с выявленным РМЖ: органосохраняюшим операциям — 27 больных и мастэктомии по Пейти — 9 больных. Трем больным проводилась предоперационная химиотерапия.

Во всех случаях патоморфологическое исследование послеоперационных препаратов подтвердило предоперационный, основанный на исследовании биоптатов, диагноз РМЖ. Одна больная подверглась секторальной резекции с цитологическим подозрением на карциному (хотя при трепанобиоп-сии диагноз подтвержден не был). Морфологическое исследование выявило наличие только фиброаденоматоза. Не удалось выявить опухоль на до-операционном этапе в 7 случаях, причём, при пункциях под рентгеновским и ультразвуковым контролем в 3 и 4 случаях соответственно. Последнее было связано с малой информативностью материала (только подозрение на опухоль), полученного при биопсии злокачественных опухолей, содержащих выраженный фиброзный компонент.

Все больные с фиброаденоматозом оставлены под наблюдением. Повторные маммографии у последних не выявили признаков злокачествен но-

госроста. Одной больной в связи с увеличением очага высокой плотности была выполнена повторная стереотаксическая биопсия спустя 1 год после первой процедуры, однако, морфологических данных за злокачественный процесс не получено. Двум больным с фиброаденомами выполнены секторальные резекции.

Анализ результатов лучевых методов исследования, а также результатов прицельной биопсии позволяет предложить следующий алгоритм диагностических мероприятий, направленных на точное установление диагноза при непальпируемых новообразованиях молочных желез (рис. 2).

Рис. 2. Алгоритм выявления непальпируемых форм рака молочной железы.

Показания и противопоказания к применению алгоритма

Показания к применению диагностического алгоритма:

1) обследование декретированного контингента (ежегодное);

2) мониторинг лиц, относящихся к группе риска по развитию рака молочной железы (ежегодный);

3) уточняющая диагностика при клинических признаках патологии молочной железы.

Показания к применению эхографии:

1) молодой возраст (35 лет включительно);

2) плотная, малодифференцированная структура железы при маммографии;

3) необходимость визуализации участков железы, не получивших отображения на маммограммах (субмаммарная, подключичная, подмышечная области и пр.);

4) уточнение характера выявленного при маммографии очага. Показания к применению маммографии:

1) возраст старше 40 лет;

2) клинические подозрения на злокачественную опухоль (в том числе не выявляющуюся при эхографии) безотносительно возраста.

Противопоказания к выполнению пункций:

1) аалергические реакции на местные анестетики;

2) некомпенсируемые нарушения свертывающей системы крови;

3) отсутствие у пациентки возможности длительного (в течение часа) нахождения в положении лежа на животе;

4) любые воспалительные процессы в молочной железе и на коже в проекции предполагаемой биопсии.

Противопоказаний к ультразвуковому и рентгенологическому исследованиям нет.

Таким образом, биопсия с использованием лучевых методов диагностики (при соблюдении всех требований к проведению процедуры) обладает следующими преимуществами:

- менее инвазивная процедура по сравнению с эксцизионной биопсией;

- не требует общей анестезии и госпитализации в стационар;

- минимальная частота осложнений;

- отсутствие косметического дефекта;

- как правило, нет остаточных изменений в ткани молочной железы, затрудняющих интерпретацию последующих маммограмм;

- позволяет избежать частых маммографических исследований.

Значение объема оперативного вмешательства влечении неинвазивных и минимальных инвазивных форм рака молочной железы

Выявление непальпируемых форм рака молочной железы последнее время несколько улучшилось, что в России, прежде всего, связано с более широким применением современной техники лучевой диагностики. Выявление таких опухолей заметно улучшает показатели выживаемости, однако, сохраняются вопросы, касающиеся выбора адекватного объема хирургического вмешательства и целесообразности назначения дополнительных видов лечения для профилактики, прежде всего, местных рецидивов.

Анализ историй болезни больных карциномой in situ молочной железы, находившихся на лечении в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, показал, что до середины 80-х годов основным методом лечения данного заболевания был хирургический, заключавшийся в выполнении мастэктомии по Пейти или Холстеду. Такой подход к лечению приводил почти к 100% общей и безрецидивной выживаемости, поэтому набор материала более ранних лет не имел смысла.

В диссертационной работе анализ данных по карциноме in situ производится в сравнении с: а) минимальным инвазивным раком (T1N0M0, где Т<1 см), который протекает при адекватном лечении относительно благоприятно; б) инвазивным раком T1N0M0, где Т 1—2 см, который обладает менее благоприятным прогнозом.

Показатели 5-летней общей выживаемости при CIS и минимальном раке достаточно высокие и достигают 98%, несколько меньше выживаемость при опухолях диаметром 1—2 см — 92% (рис. 3). Показатели общей выживаемости остаются высокими в течение 10-летнего наблюдения и составляют 96%, 95% и 88% соответственно (табл. 2). Отличия в этих показателях между группами с CIS и Т 1—2 см достоверны (р=0,01).

Таблица 2. Десятилетняя общая выживаемость больных РМЖ (0 и I стадии)

Таким образом, показатели общей выживаемости больных CIS и минимальным инвазивным раком в течение длительного времени (до 15 лет) остаются высокими, они достоверно выше, чем у больных с Т 1-2 см, что свидетельствует о более агрессивном течении заболевания в последней группе.

Рис. 3. Общая выживаемость больных РМЖ (0 и I стадия, Kaplan-Meier).

Больший интерес представляет анализ безрецидивной выживаемости и определение факторов, которые влияют на нее.

Существенно влияет на частоту местных рецидивов при РМЖ, с одной стороны, вид локального лечения и объем его проведения, а с другой, признаки, характеризующие саму опухоль: ее размеры, локализация, морфологическая структура, степень гистологической злокачественности, молеку-лярно-генетические характеристики и т.д. Многие исследователи пытаются использовать зарекомендовавшие себя при инвазивном раке факторы и при CIS. Исследовано множество факторов, которые потенциально могут влиять на риск развития рецидива, но их прогностическая значимость широко варьирует от исследования к исследованию. Поэтому стандартных факторов риска в отношении карциномы in situ пока нет. Мы уже упоминали, что при выполнении мастэктомии у больных CIS наблюдается 100% безрецидивная выживаемость. Однако такое калечащее радикальное вмешательство является избыточным для 70% больных. Поэтому представляет интерес оценить безрецидивную выживаемость у больных CIS, минимальным инвазивным раком (<1 см) и больных РМЖ (1—2 см), подвергшихся органо-сохранным операциям.

Анализируя показатели безрецидивной выживаемости больных в 3 группах (CIS, минимальный инвазивный <1 см, инвазивный рак 1—2 см), можно отметить значительную разницу между ними (рис. 4).

Bp«M1 II I*« I

Рис. 4. Безрецидивная выживаемость больных РМЖ (О и I стадия, Kaplan-Meier).

Выполнение мастэктомии обеспечило 100% безрецидивную выживаемость во всех трех группах. Однако выполнение органосохраняющих операций значительно увеличило частоту местных рецидивов, причем, в большей степени это коснулось CIS и опухолей Т 1-2 см, и в меньшей — минимального рака (р<0,05). Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости оказались равными 83%, 86% и 93% соответственно (рис. 5).

Показатели 10-летней безрецидивной выживаемости отражены в табл. 3.

Показатели безрецидивной выживаемости являются важным индикатором биологической сущности карциномы in situ молочной железы. Как

g 50%

со 40%

30%

20%

*-.и in t.'i - i .-J - -

1 ф.., .РТГГЦ ♦ + ♦ ••• , I

1 < ! ! : i ......

' i : i \ i i .. .. i I ! i ' I : .

• 12 24 3« 4« 60 72 «4 9« 10( 120 132 144 IS«

Время (нес)

— cts

---• Т«1«м ••• Т>1<м

Рис. 5. Безрецидивная выживаемость при органосохраняющем лечении РМЖ [О и I стадия, Kaplan-Meier).

видно из графика, уменьшение объема операции до органосохраняющей приводит к резкому снижению (на 27% в абсолютном исчислении) 5-летней безрецидивной выживаемости и на 18% — 10-летней безрецидивной выживаемости (рис. 6, табл. 4). Такое «падение» выживаемости в основном объясняется развитием локального рецидива нередко уже в форме инвазив-ного рака из-за приближения линии хирургического разреза к макроскопически невидимым краям карциномы in situ.

Таблица 4. Десятилетняя безрецидивная выживаемость при карциноме in situ взависимостиотобъемаоперации

Последние 15 лет в НИИ онкологии им. проф.Н.Н.Петрова при CIS производятся в основном органосохраняющие операции. Из 69 выполненных за эти годы сохранных операций на секторальные резекции приходится 59, 10— эксцизии с подмышечной лимфаденэктомией. Объем секторальных

Рис. 6. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости при карциноме in situ в зависимости от объема операции (Kaplan-Meier).

резекций варьировал от операции Кенига до квадрантэктомии. В подавляющем числе случаев предпочтение отдавалось сегментарной резекции опухоли с захватом в среднем не менее 3-4 см здоровой ткани молочной железы, что коренным образом отличается от тактики проведения подобных операций за рубежом, где предпочитают ширину резекции не более чем 10 мм, считая, что риск рецидива можно значительно снизить за счет послеоперационной лучевой терапии. Однако тактика сверхэкономных операций в 50% случаев приводит к рецидиву заболевания. При проведенном в НИИ онкологии им.проф Н.Н.Петрова патоморфологическом исследовании материала, полученного при операциях по поводу рецидивов, в 58% случаев выявлено наличие не CIS, а уже инвазивного рака.

В нашем .исследовании после квадрантэктомии с лимфаденэктомией 10 лет живы без признаков местного рецидива 90% пациенток, в то время как после одной секторальной резекции показатели 10-летней выживаемости составили 82% (рис. 7). Рецидивы у исследуемых больных в 90% случаев обнаружены в области послеоперационного рубца. Только в двух случаях рецидивы обнаружены в другом квадранте, что обусловлено или развитием de novo, или не выявленной первоначально мультицентричности CIS. В одном случае рецидив выявлен в области предшествующей операции биопсии,' т.е. биопсийный канал во время хирургического вмешательства не вошел в блок удаляемых тканей.

Рис. 7. Безрецидивная выживаемость при карциноме in situ » в зависимости от варианта органосохраияющей операции (Kaplan-Meier).

В двух случаях рецидив зарегистрирован при «положительном хирургическом крае». Такой термин применяется тогда, когда при морфологическом исследовании краев резекции выявляются опухолевые клетки, что может быть обусловлено наличием обширного внутрипротокового компонента (extensive intraductal component — EIC) при инвазивном раке, либо недостаточно широким удалением тканей при CIS. Карциномы in situ, обладая более диффузным (мультицентричным, мультифокальным) ростом, чем ин-вазивные карциномы, как правило, не пальпируются, что заставляет хирурга зачастую ориентироваться только на рентгеномаммографические данные, а это нередко и определяет нерадикальность операции. Поэтому при проведении сохранной операции, помимо морфологического исследования самой опухоли, необходимо исследовать окружающие ткани, а особенно края резекции. Обнаружение «положительных» краев требует повторной резекции, а нередко и мастэктомии. Однако в вышеуказанных случаях по каким-то причинам это требование не было выполнено, что и повлекло развитие рецидива. В некоторых клиниках США выявление положительных краев является показанием для проведения только послеоперационной лучевой терапии.

Необходимо отметить, что местные рецидивы зарегистрированы во всех группах больных только после органосохраняюшего лечения. Не отмечено рецидивов после ампутации и мастэктомии. Наибольшее количество реци-

дивов (16%) отмечено при ширине <1 см. Кроме того, не выявлено ни одного рецидива при раке Педжета, что, по-видимому, обусловлено возможностью визуального контроля во время операции за адекватной шириной резекции и исключением из исследования тех опухолей Педжета, которые сопровождались узлом инвазивного протокового рака.

Таким образом, ширина резекции, определяющая расстояние от края опухоли до границы хирургического препарата, является одним из наиболее важных факторов, определяющих риск развития рецидива заболевания Несмотря на увлечение сверхэкономными операциями, при макроскопически видимой опухоли ширина резекции не должна быть меньше 1 см, при отсутствии видимых границ необходимо все внимание сосредоточить на исследовании краев резекции.

Эффективность лучевой терапии при лечении неинвазивных форм рака молочной-железы

Рандомизированные исследования, проведенные в рамках протоколов Р-24 NSABP и EORTC 10853, показали снижение частоты местных рецидивов практически в два раза в группах больных CIS, подвергавшихся лучевой терапии после органосохраняющего лечения. Такие результаты позволили рекомендовать проведение лучевой терапии после всех сохранных операций. Однако в данных исследованиях не учитывалась «чистота» хирургических краев. У больных с «положительными краями» лучевая терапия имеет явно положительный эффект и, скорее всего, за счет лучевого воздействия на оставшиеся микроочаги рака в краях раны снижалась частота местных рецидивов. Эффективна ли лучевая терапия при «негативных краях»?

В нашем исследовании более чем у половины больных при CIS выполнялась мастэктомия, поэтому проведение им лучевой терапии не требовалось. В группе больных, подвергшихся сохранным операциям, 18 больным проведен послеоперационный курс ЛТ. Зарегистрировано 2 местных рецидива, в среднем через 5 лет после завершения лечения. Из 50 больных, не получавших ЛТ, рецидивы зарегистрированы у 9 пациенток в среднем через 1,5—2 года после лечения. Два рецидива выявлены при наличии положительных краев, один из них после лучевой терапии. Таким образом, абсолютная частота местного рецидивирования оказалась равной 11% и 18% соответственно (рис. 8).

Учитывая, что сравниваемые группы относительно малочисленны, можно отметить лишь тенденцию к ухудшению показателей безрецидивой выживаемости в группе без лучевой терапии. Возможно, что лучевая терапия у больных раком in situ лишь увеличивает безрецидивный период, не влияя на общую выживаемость.

Рис. 8. Безрецидивная выживаемость при карциноме in situ в зависимости от проведения лучевой терапии (Kaplan-Meier).

Практически во всех исследованиях с большими и малыми выборками частота местного рецидивирования при одном органосохраняющем лечении (без ЛТ) варьирует в пределах 30—50%. В нашем исследовании она не превышает 18%, что в два раза ниже, чем в международных исследованиях. Последнее связано также с объемом органосохраняющих операций, т.е. с меньшим числом сверхэкономных операций (типа «туморэктомий»), преобладанием широкой сегментарной резекции и квадрантэктомии даже при относительно небольших размерах опухолей (не более 2 см). При размере опухоли более 2 см, как правило, выполнялась либо ампутация, либо маст-эктомия. В данном исследовании местные рецидивы у 10 больных зарегистрированы после «экономных» секторальных резекций. При выполнении сегментарной резекции и квадрантэктомии не отмечено ни одного случая возникновения рецидива вне зависимости от того, проводилась лучевая терапия или нет.

При широком иссечении карциномы in situ и «негативных» краях проведение послеоперационной ЛТ нецелесообразно, так как она не приводит к сокращению частоты местного рецидивирования.

Эффективность гормонотерапии при лечении неинвазивных формрака-молочной железы

Применение гормонотерапии у больных с неинвазивным раком молочной железы обусловлено, прежде всего, гормонозависимостью и гормоно-чувствительностью инвазивного РМЖ (Берштейн Л.М., 2004). В настоящее время в качестве гормонотерапии карциномы in situ молочной железы исследуется применение тамоксифена, зарекомендовавшего высокую эффективность при инвазивном раке (ЭР+). Результаты лечения CIS оказались противоречивыми. В некоторых работах удалось добиться эффекта, особенно при «позитивных» хирургических краях, т.е. при нерадикальных операциях. Меньший эффект, а в некоторых случаях и отсутствие эффекта, наблюдалось при «негативных» хирургических краях.

В данное исследование были включены 115 человек, из которых 24 в послеоперационном периоде получали гормонотерапию тамоксифеном 20 мг/сут от 2 до 5 лет. ЭР/ПР-положительные и ЭР/ПР-отрицательные опухоли составили 66% и 34% соответственно. С длительностью менопаузы более 5 лет оказалось 37% больных, с менопаузой менее 5 лет — 20% больных и 43% больных в репродуктивном возрасте.

В группе больных, получавших гормонотерапию, у одной больной выявлен рецидив, в то время как в группе только хирургического лечения зарегистрировано 8 рецидивов. Десятилетняя выживаемость оказалась 95% и 90% соответственно (р>0,05). Статистически значимого отличия в полученных результатах не выявлено, однако, отмечается тенденция к улучшению показателей безрецидивной выживаемости в группе гормонотерапии вне зависимости от рецепторного и менопаузального статуса (рис. 9), особенно у больных с менопаузой более 5 лет (рис. 10).

Факторы риска развития рецидивов при неинвазивном раке молочной железы

Значение патоморфологических признаков

Морфологическая форма карциномы in situ — один из важных факторов, на который опираются при выборе тактики лечения заболевания. Такие признаки, как характер роста, клиническое течение процесса, инвазивный потенциал и др., в рамках одной формы имеют различный вес, что в конечном итоге отражает гетерогенность неинвазивного РМЖ.

В нашем исследовании представлены все наиболее распространенные формы неинвазивного рака: 1) комедокарцинома; 2) группа некомедокар-цином — солидная, криброзная, папиллярная, микропапиллярная; 3) рак

100%

80%

i-s 70%

2 60%

5 50%

40%

30%

20%

10%

► +» . ■ , .j...;-'.: .и..! f. , ! »!• •• ; ...

*">*V i ft ■ .

■ ; , ; i ' i i i 1 : , ! : : :

.....; •• * • ' •-r-;--,.......*i ■ i i ■ i : ! • ... H....... 4.„ ..... • : ! ! . ! ! ......:""!""'!"" ■ .■.;„!..:.j. : » i ■ i

- i -«■ ■ • . : . ; : ...,........ j......r. r.. -. ; : : . • ! •:.........rr ......

— ; t : : . i : ' : : : -1- i- : : : • ; ' ' r \-\ i-ri Ц- •

• ;. |i. i.j.: i [.,.. « : 1 i ' > ; ; , : - 1 }-»•- Г ;•• ; ' , ' ' s

12 36 60 84 108 132 158 180 204 228 252 в|>«мя(мес) -

- без ГТ

-™ГГ

Рис. 9. Эффективность адъювантной гормонотерапии тамоксифеном 1 при карциноме in situ (Kaplan—Meier).

Рис. 10. Эффективность адъювантной гормонотерапии тамоксифеном при карциноме in situ (больные в постменопаузе >5 лет). Десятилетняя безрецидивная выживаемость (Kaplan-Meier).

Педжета. В 25% случаев отмечены смешанные типы карциномы in situ, которые были представлены либо сочетанием комедокарциномы с одной или несколькими некомедо-формами, либо сочетанием только некомедокарци-ном.

Соотношение каждой из этих форм с такими признаками, как некроз, степень злокачественности, рецепторный статус, микроинвазия, мультифо-кальность и мультицентричность, отличались разнообразием.

Такой фактор, как некроз опухоли, являющийся одним из компонентов, определяющих степень гистологической злокачественности при неинвазив-ном раке (классификация Van Nyes), наиболее часто встречался при коме-докарциноме и при микропапиллярной форме (86% и 75% соответственно). При остальных формах данный признак встречался в 7—65% случаев.

В основу определения степени злокачественности неинвазивного рака была положена морфология клеточного ядра, что позволило выделить три степени злокачественности: низкая, промежуточная и высокая степень. Все степени были относительно равномерно распределены в вышеперечисленных формах, кроме комедокарциномы и криброзной формы, которые имели только высокую степень злокачественности.

Высокий уровень наличия положительных рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли выявлен приблизительно у половины больных неинва-зивным раком, особенно часто при комедокарциноме и криброзной карциноме (80% и 100% соответственно). Однако в нашем исследовании не отмечено влияния рецепторного статуса на показатели общей и безрецидивной выживаемости.

Микроинвазия встречалась при всех формах неинвазивного рака, кроме рака Педжета. Наиболее часто данный признак отмечен при смешанной форме карциномы in situ и комедокарциноме (42% и 29% соответственно.)

Одним из наиболее важных факторов, определяющих повышенный риск развития местного рецидива, является мультифокальность роста опухоли. При неинвазивном раке она встречается несколько чаще, чем при инвазив-ном. В нашем исследовании данный признак выявлен у 20% больных с карциномой in situ и у 8% больных с минимальным инвазивным раком. Муль-тифокальность преобладала при комедокарциноме и микропапиллярной форме (28% и 31% соответственно). При микропапиллярной форме выявлено наибольшее число местных рецидивов после органосохраняющих операций (75%).

При патоморфологическом исследовании регионарных лимфатических узлов метастазы после повторной операции по поводу рецидива выявлены только в одном случае, что не превышает 1%.

Степень гистологической злокачественности

Степень гистологической злокачественности является признанным морфологическим прогностическим маркером при инвазивном раке. Данный1 признак наряду с наличием некроза используют в классификации протоко-вых форм карциномы in situ. В его основу положен размер и строение ядра. Известно, что при инвазивном РМЖ частота местных рецидивов и отдаленных метастазов явно нарастает с увеличением степени злокачественности.

В данном исследовании большинство рецидивов при карциноме in situ зарегистрировано при промежуточной и высокой степени злокачественности после экономных иссечений (в 33% случаев). Необходимо отметить, что при выполнении сегментарной резекции и квадрантэктомии местных рецидивов не зарегистрировано вне зависимости от степени злокачественности, т.е. данный фактор теряет свою прогностическую значимость при увеличении объема операции.

Показатели 10-летней безрецидивной выживаемости при низкой, промежуточной и высокой степенях злокачественности равнялись 92%, 71% и 75,5% соответственно (рис. 11). Отдаленные метастазы в случаях развития

рецидива инвазивного рака выявлены при высокой и промежуточной степенях злокачественности (в 17% случаев).

Таким образом, степень злокачественности CIS следует считать фактором, влияющим на риск развития местного рецидива и даже отдаленного метастазирования (в случаях развития рецидива инвазивного рака). Этот признак приобретает свою значимость в основном при сверхэкономных операциях (секторальные резекции, операции Кенига).

Размер первичной опухоли

Размер опухоли является одним из важных факторов риска развития местных рецидивов при минимальном инвазивном и инвазивном РМЖ. Доказано, что увеличение размера опухоли сопровождается увеличением частоты рецидивов при сохранных операциях.

В нашем исследовании размер неинвазивных форм РМЖ варьировал от микрофокусов до 5 см и более.

Пальпируемый узел, как правило, не превышал 2 см в диаметре, однако, при маммографическом исследовании часть опухолей, сопровождающихся микрокальцинацией, занимала намного большие площади, что отмечено при сопоставлении маммографических размеров с размерами, определяемыми макроскопически. Истинные размеры опухоли можно определить при патоморфологическом исследовании.

Как уже сообщалось, рецидивы были зарегистрированы только после сохранных операций. Рецидивы выявлены при опухолях более 0,5 см. Наибольшее количество местных рецидивов зафиксировано при наличии дополнительных микрофокусов опухоли, т е. при мультифокальном росте, когда сложно определить адекватные края резекции с достаточным (>1 см) отступлением от края опухоли. Именно из-за недооценки хирургом того, что при карциноме in situ опухоль зачастую распространяется за пределы ее клинически и макроскопически определяемых краев, значительно увеличивается риск развития местного рецидива. Практически все случаи рецидивов выявлены после экономных иссечений. При выполнении сегментарной резекции и квадрантэктомии рецидивов не наблюдалось.

Таким образом, размер опухоли при CIS влияет на показатели безрецидивной выживаемости. Патоморфологический (микроскопический) размер больше отражает истинный объем местного распространения опухоли. Угроза риска развития рецидива CIS особенно высока у больных с наличием муль-тифокального роста при выполнении экономной секторальной резекции.

Прогностическая значимость HER-2/neu статуса

Высокая экспрессия гена HER-2/neu является отягчающим прогностическим фактором при инвазивном раке. HER-2/neu статус оценивают на ос-

новании результатов иммуногистохимического метода. Он считается положительным — при ( + + + ), слабоположительным — при (++) и отрицательным — при (—) и (+). Говорить о сверэкспрессии гена можно в случае ( + + + ) и/или ( + + ). Как правило, такие опухоли обладают более агрессивным течением, чем карциномы с низким уровнем экспрессии. Инвазивный рак сопровождается сверхэкспрессией HER-2/neu приблизительно в 20—25% случаев. При карциноме in situ сверхэкспрессия регистрируется несколько чаще (до 60% случаев). Однако нет достоверных сведений о том, имеет ли HER-2/neu статус такую же прогностическую значимость при карциноме in situ.

В данное исследование были включены 62 человека, которые подвергались органосохраняющим операциям, однако, определить HER-2/neu статус оказалось возможным только у 48 человек. У 14 больных определение HER-2/neu статуса оказалось невозможным из-за малого количества опухолевой ткани.

У 12 человек выявлена сверэкспрессия HER-2/neu (группа 1). У остальных 36 больных (группа 2) HER-2/neu статус оказался отрицательным (табл. 5). Положительный HER-2/neu статус преобладал у женщин репродуктивного возраста и при менопаузе менее 5 лет.

Таблица 5. Влияние уровня экспрессии HER-2/neu на частоту рецидивов -при протоковой карциноме in situ

HER-2 статус Число больных Число рецидивов %

HER-2 (+) 12 2 16

HER-2H 36 5 14

Всего 48 7 14,6

р>0.05

Частота рецидивов оказалась приблизительно равной в группах HER-2 (+) и HER-2 (-) и составила 16% и 14% соответственно. Время выявления рецидивов равномерно распределилось в промежутке от 1 года до 12 лет после начала лечения. Все местные рецидивы выявлены либо в области послеоперационного рубца, либо рядом с ним. Гистологический тип рецидива не зависел от уровня экспрессии гена и приблизительно в 50% случаев был представлен инвазивной карциномой. Кроме того, оказалось, что сверхэкспрессия коррелирует с высокой и промежуточной степенью гистологической злокачественности, а также с наличием некроза, хотя на частоте рецидивирования данная корреляция не сказалась.

По-видимому, сверхэкспрессия гена HER-2/neu при карциноме in situ не определяет агрессивность процесса, т.е. не влияет на инвазивный потенци-

ал опухоли. Данный биологический маркер не обладает высокой прогностической значимостью при неинвазивном раке, поэтому использование в программах химиопрофилактики рака молочной железы агентов, блокирующих рецепторы гена HER-2/neu, едва ли перспективно.

Минимальный инвазивный рак

К минимальному инвазивному раку относятся опухоли, размер которых не превышает 1 см. В связи с увеличивающимся количеством минимальных форм, связанным с улучшением качества диагностики, поднимается вопрос о выборе правильной тактики лечения этого заболевания. Минимальный рак характеризуется относительно благоприятным течением (Орлов А.А., 1983). Вероятность рецидива заболевания через 10 лет после лечения не превышает 10%, а показатели общей 5-летней выживаемости достигают 95-98%.

Остается открытым вопрос качества местного контроля при проведении органосохраняющего лечения.

Представляет интерес сравнить эффективность лечения минимального рака и карциномы in situ. Оба заболевания при правильной тактике лечения, как уже говорилось выше, имеют относительно благоприятный исход, однако, значительно отличаются по морфологическим параметрам, характеру роста и реакции на проводимую терапию

Как видно из рис. 12, показатели безрецидивной выживаемости больных минимальным инвазивным раком довольно высокие, но все же имеется явная тенденция к снижению их после выполнения органосохраняющих операций (93% против 100% после мастэктомии, р>0,05). Развитие местного рецидива опухоли, снизившего показатели безрецидивной выживаемости, не сказалась на 10-летней общей выживаемости больных минимальным ин-вазивным РМЖ (96% и 95,5%, р>0,05) (рис. 13).

Объем органосохраняющей операции при минимальном инвазивном РМЖ не оказал столь существенного влияния на показатели безрецидивной выживаемости, как это выявлено при протоковой карциноме in situ (рис.14). По-видимому, это связано с большим количеством пальпируемых очагов при минимальном раке, что определяет лучший местный контроль во время операции в отличие от карциномы in situ, которая более чем в 20% случаев была представлена непальпируемыми мультифокальными и муль-тицентричными опухолями. Эти факторы значительно ухудшают местный контроль. Ширина резекции при минимальном РМЖ во всех случаях была более 10 мм.

Показатели безрецидивной выживаемости после секторальной резекции и квадрантэктомии составили 91% и 94% соответственно (р>0,05).

90%

80%

? 70% л

2 60% ®

I 50,1

A CO

40% 30% 20%

10%

60 84 108 132 156 163 192 Время (нес)

- Сегментарная

резекция —Квадрантэктомия

Рис. 14. Безрецидивная выживаемость при минимальном РМЖ в зависимости от объема органосохраияющей операции (Kaplan—Meier), p>0,05.

12 38

Лучевая терапия. Известно, что адъювантная ЛТ достоверно снижает частоту местных рецидивов при опухолях 1—2 см, а особенно при наличии обширного внутрипротокового компонента (+EIC), экономном иссечении, позитивных хирургических краях, высокой степени гистологической злокачественности и др.

Целесообразно ли проведение лучевой терапии при минимальных опухолях? Частота местных рецидивов в течение 10 лет при опухолях менее 1 см не превышает 10%, а 20 лет — 12%.

В группе больных, подвергшихся ЛТ, местных рецидивов не зарегистрировано. Можно говорить только о тенденции к улучшению безрецидивной выживаемости, так как количество местных рецидивов после одного хирургического вмешательства не превысило 8% (р>0,05) (рис. 15) Рецидивы выявлены в области послеоперационного рубца в течение 6—12 мес после хирургического лечения, заключавшегося в выполнении секторальной резекции. При выполнении сегментарной резекции и квадрантэктомии, т.е. отступлении от края опухоли более 10 мм, рецидивов не зарегистрировано.

Химиотерапия. Доказано, что адъювантная химиотерапия улучшает показатели выживаемости в группе больных с умеренным риском развития ре-

цидива, в том числе при pTl-2N0 (Сан-Галлен, 2003). При опухолях размером менее 1 см однозначных результатов не получено.

Из 319 включенных в исследование пациентов 161. больная в соответствии с рандомизацией подверглась одному оперативному, вмешательству (контрольная группа), а 158 больным проведена послеоперационная химиотерапия (CMF, FAC) (табл. 6). Разница показателей безрецидивной выживаемости в этих двух группах оказалась на грани достоверности (90% и 82,9% соответственно, р=0,058) (рис. 16).

Таблица 6. Влияние адъювантной химиотерапии на 10-летнюю беэрецидивную выживаемость при минимальном инвазивном РМЖ (рТ1 a-bNOMO)

Адьювантная Число Число больных Число безрецидивная Общая

химиотерапия больных с рецидивами и выживших выживаемость*, выживсю-

метасгазами % мость, % '

Контроль 161 16 151 ! 9СЬ 93,7

Химиотерапия CMF, FAC 158 27 142 82,9 89,8

* р=0,058.

Рис. 16. Эффективность адъювантной химиотерапии при минимальном инвазив-ном РМЖ (10-летняя безрецидивная выживаемость, Kaplan-Meier, p=0,058).

Десятилетняя общая выживаемость в группе адъювантной химиотерапии и контрольной группе составила 89,8% и 93,7% соответственно (р>0,05) (см. табл. 6)

Гормонотерапия. В соответствии с рекомендациями, принятыми на 8-й Конференции по адъювантной терапии рака молочной железы (Сан-Гал-лен, 2003), назначение тамоксифена в группе больных низкого риска уменьшает вероятность прогрессирования заболевания и развития опухоли в контралатеральной молочной железе. При размере опухоли менее 2 см та-моксифен назначают при наличии неблагоприятных факторов (высокая степень гистологической злокачественности, +Е1С, экономное иссечение и т.д.) при ЭР+ и/или ПР+ опухолях.

В данное исследование включены 302 больных с ЭР+ опухолями, среди них 242 — в постменопаузе. В соответствии с рандомизацией 147 больных получали в послеоперационном периоде гормонотерапию тамоксифеном (2 года и 5 лет). При отсутствии рецидива другого лечения не было.

Показатели 10-летней безрецидивной выживаемости в группе больных, подвергавшихся только хирургическому лечению (контроль) оказались хуже, чем в группе гормонотерапии и составили 87,7% и 94,5% соответственно (рис. 17).

Рис. 17. Эффективность адъювантной гормонотерапии при минимальном инвазив-ном РМЖ (10-летняя безрецидивная выживаемость, Kaplan-Meier, p=0,064).

Таблица 7. Влияние гормонотерапии на 10-летнюю безрецидивную выживаемость при минимальном РМЖ

Число Число больных Число безрецидивная - Общая -

Гормонотерапия больных с рецидивами выживших выживаемость, выживае-

%' мость, %2

Тамоксифен (2-5 лет) 147 8 141 94,5 95,9

Не проводилась 155 19 145 87,7 93,5

1 р=0,064.

2 р>0,5.

Таким образом, даже при минимальном инвазивном раке (Па-ЬКОМО) при длительном наблюдении за пациентами (10-15 лет) может существовать угроза рецидива заболевания и возникновение отдаленных метастазов у 10—13% больных. Имеется тенденция к улучшению показателей 10-летней безерецидивной выживаемости при проведении «стандартной» адъювантной химиотерапии (СМБ, ЕАС) или (при ЭР+/ПР+ опухолях) эндо-кринотерапии тамоксифеном от 2 до 5 лет (р=О,О58—0,064). Нет отличий показателей 10-летней общей выживаемости больных минимальным инва-зивным раком, получавших и не получавших адъювантного системного лечения, особенно при ЭР+/ГЛР+ опухолях (95,9% и 93,5%, р>0,5) (табл. 7)

Выводы

1. Применение современной диагностической техники, включая цифровую маммографию, стереотаксический биопсийный блок (Mammotest/ Mammovision и систему автоматического наведения «Auto Guide») позволяет выявить «доклинические» (непальпируемые) опухоли, включая рак in situ и минимальный (<1 см) инвазивный рак молочной железы. Удельный вес больных неинвазивным раком в НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова увеличился в последние годы более чем в 2 раза.

2. Выявлено, что при длительном (до 20 лет) наблюдении за 124 больными раком in situ переход в инвазивный рак отмечается в 58% случаев, в основном у больных с рецидивом опухоли после секторальной резекции.

3. Установлено, что рак in situ промежуточной и высокой степени гистологической злокачественности протекает более агрессивно и обладает более высоким инвазивным потенциалом, чем опухоли низкой степени гистологической злокачественности. При этом частота локальных рецидивов при промежуточной и высокой степени достигает в среднем 33% при выполнении экономных иссечений (секторальных резекций), тогда как при низкой степени злокачественности рецидивы не возникали.

4. Частота регионарного метастазирования при карциноме in situ в исследовании не превышала 1%, поэтому лимфаденэктомия для большинства больных является излишней.

5. Установлено, что одним из значимых прогностических факторов явился объем операции. Мастэктомия приводила практически к 100% излечению при истинной карциноме in situ и минимальном инвазивном РМЖ (pTla-bNOMO). Органосохраняющие операции сопровождаются наиболее высоким риском развития рецидива (до 16%) при ширине резекции менее 10 мм от края опухоли. Однако при увеличении объема сохранной операции до сегментарной резекции или квадрантэктомии с шириной резекции более 10 мм удается добиться снижения риска развития местного рецидива до 1%.

6. Показано, что в группе больных раком in situ, подвергшихся органо-сохраняющим операциям (типа секторальной резекции) проведение послеоперационной лучевой терапии уменьшает риск возникновения местного рецидива опухоли в 1,6 раза. У больных минимальным инвазивным РМЖ при наличии неблагоприятных прогностических признаков (EIC+, высокая степень злокачественности, «позитивные» края хирургического препарата) проведение лучевой терапии снизило частоту местных рецидивов опухоли с 8% до 0%.

7. Мультифокальность опухолевого роста, встречающаяся у 28% больных камедокарциномой, 31% микропапиллярным раком in situ и у 8% больных

минимальным инвазивным РМЖ, увеличивает угрозу рецидива опухоли после органосохраняющих операций в 1,5-2 раза.

8. Безотносительно уровня рецепторов стероидных гормонов отмечается тенденция к увеличению показателей безрецидивной выживаемости у пост-менопаузальных больных раком in situ, получавших адъювантное лечение тамоксифеном от 2 до 5 лет (абсолютные отличия показателей выживаемости 10,6%, р>0,05).

9. При минимальном инвазивном раке (pTla-bNOMO) существует угроза возникновения местного рецидива и отдаленных метастазов у 10—13% больных (при наблюдении до 15 лет). Проведение стандартной адъювант-ной химиотерапии (CMF, FAC) и гормонотерапии тамоксифеном (при ЭР+ и/или ПР+ опухолях) в определенной мере улучшает показатели 10-летней безрецидивной выживаемости (р=0,058-0,064). Нет отличий высоких показателей 10-летней общей выживаемости больных минимальным инвазив-ным РМЖ, подвергавшихся и не подвергавшихся адъювантному системно' му лечению, особенно при ЭР+/ПР+ опухолях (95,9% против 93,5%, р>0,05).

10. Уровень экспрессии HER-2/neu и рецепторов стероидных гормонов у больных карциномой in situ не сказывается на частоте местного рецидива рака (р>0,05). По-видимому, HER-2/neu, являясь важным прогностическим маркером инвазивного РМЖ, не определяет, как и экспрессия рецепторов эстрогенов, инвазивный потенциал карциномы in situ.

Практические рекомендации

1. При планировании органосохраняющего лечения больных с неинва-зивным (in situ) РМЖ необходимо тщательно оценивать рентгеномаммогра-фические данные, и затем выполнять операции с учетом того, что опухоль обычно распространяется за пределы макроскопически видимых краев, иногда на значительное расстояние. Необходимо принимать во внимание более частый, чем при инвазивном раке мультифокальный и мультицент-ричный характер роста, т. е. признаки, исключающие возможность безопасного выполнения органосохраняющего лечения.

2. При диффузных формах роста карциномы in situ желательно интра-операционно исследовать края резекции, для того, чтобы своевременно выполнить повторную резекцию или даже мастэктомию. В трудных ситуациях, особенно при обширной микрокальцинации, необходимо выполнять рентгенологическое исследование операционного препарата для того, чтобы убедиться в адекватности операции.

3. Объем органосохраняющей операции во многом определяется размером первичной опухоли и размером молочной железы. Учитывая высокий

риск развития местных рецидивов при секторальных резекциях, предпочтительным объемом может считаться сегментарная резекция или квадрантэк-томия, а при мультицентрическом поражении, когда есть риск пропустить очаг микроинвазии или окультную иивазивную карциному, желательно выполнить ампутацию молочной железы.

4. Такие факторы риска, как степень гистологической злокачественности, размер опухоли, морфологическая структура, мультифокальность, приобретают свою прогностическую значимость только при сверхэкономной операции и в случаях плохого прогноза следует рекомендовать повторную большую по объему операцию или проведение адъювантной лучевой терапии.

5. Предложенный алгоритм диагностики уже на дооперационном этапе помогает установить точный диагноз и оценить некоторые неблагоприятные факторы риска рецидива. Это помогает заблаговременно определить план лечения больных с неинвазивным и минимальным инвазивным раком молочной железы. У больных же с доброкачественными процессами в молочной железе использование данного алгоритма позволит избежать ненужных операций и частых повторных маммографических исследований.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Семиглазов В.В., Семиглазов В.Ф. Клинико-морфологические особенности и методы лечения неинвазивного рака молочной железы // Вопр. онкол.—2001.— № З.-С. 278-289.

2. Семиглазов В.В., Крживицкий П.И. Лучевая диагностика минимального рака молочной железы // Вопр. онкол.—2001.—№ 1.—С. 99-102.

3. Семиглазов В.В. Карцинома in situ молочной железы — морфологические и клинические проблемы // Практическая онкол.—2002.—№ 1.—С. 60-68.

4. Семиглазов В.Ф., Канаев СВ., Петровский С.Г., Семиглазов В.В.Г Иванов В.Г., Нургазиев К.Ш. Роль биопсии сигнальных лимфатических узлов в определении состояния регионарных лимфатических коллекторов у больных раком молочной железы // Вопр. онкол.—2002.—№ 1.—С. 106-109.

5. Семиглазов В.В. Лечение рака in situ молочной железы // Мед. акад. журн.— 2ООЗ.-№ 1.-С. 14-22.

6. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Иванов В.Г., Жильцова Е.К., Бараш Н.Ю., Цырлина Е.В., Дашян ГА, Божок АА, Нургазиев К.Ш. Гормонотерапия операбельного рака молочной железы // Мед. акад. журн.—2003.—№ 3.—С. 79-87.

7. Semiglazov V.F., Bozhok A.A., Aisumanov A.S., Semielazov V.V. et al. The predictive value of clinical and biological markers for a pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy (doxorubicin and paclitaxel) in patients with locally advanced breast cancer // Ann. Oncol. (27th ESMO Congress, 18-22 October, Nice).-2002.-Vol. 13.-P. 63.

8. Semiglazov V.F., Semiclazov V.V.. Ivanov V.G., Ziltzova E.K., Dashyan GA, Kletzel A., Bozhok A.A., Nuigaziev K.S., Tzyrlina E.V., Beistein L.M. Anastrozol vs tamoxifen vs combine as neoadjuvant endocrine therapy of postmenopausal breast cancer patients // The Breast. (8th International Conference.—St. Gallen, Switzerland— 2003.-Vol. 12.-P. S39.

9. Семиглазов В.В. Рак in situ // Глава в монографии Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. «Опухоли молочной железы (лечение и профилакти* ка)».—Алматы, 2001.—С. 103-125.

10. Семиглазов В.В.. Иванов В.Г., Жильцова Е.К. Неоадъювантная гормонотерапия рака молочной железы // Глава в монографии Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. «Опухоли молочной железы (лечение и профилакти-ка)».-Алматы, 2001.-С. 233-241.

11. Семиглазов В.Ф., Волков О.Н., Семиглазов В.В. Проблема рака молочной железы на пороге XXI века // Пособие для студентов лечебного факультета и факультета спортивной медицины.—СПб.: Изд-во СПбГМУ, 1997.—27 с.

12. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Эффективность адъювантного лечения больных раком молочной железы ранних стадий (I—НА) // Сб. научн. тр. «Диагностика и лечение опухолей».—СПб.: СПбГМУ, 1997.-С. 78-86.

13. Семиглазов В.Ф., Канаев СВ., Бугрова И.Л., Семиглазов В.В. и др. Местные рецидивы после органосохраняющего лечения по поводу рака молочной железы увеличивают риск развития отдаленных метастазов // Сб. науч. тр., посвященный 100-летию проф. Напалкова П.Н. «Преемственность в решении актуальных вопросов хирургии» — СПб., 2000.—С. 102-103

14. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Наследственный синдром «рак молочной железы + рак яичников»: проблема профилактики, выявления и лечения // Материалы науч.-практ. конф «Новые подходы к скринингу, диагностике и лечению опухолей яичников».—Новгород (17-18 мая 2001 г.).—С. 55-56.

15. Семиглазов В.В.Г Семиглазов В.Ф. Диагностика и лечение рака in situ молочной железы // Материалы науч.-прак. конф., посвященной 70-летию мед. службы ГУВД СПб «Актуал. вопросы медицинского обеспечения сотрудников органов внутренних дел и военнослужащих внутренних войск МВД России».—Санкт-Петербург (8-9 июня 2001 г.).-С. 317-318.

16. Семиглазов В.В., Фомин ЮА, Веснин А.Г. Роль стереотаксической биопсии в диагностике непальпируемых форм рака молочной железы // Материалы ежегодной конф. Диагностической медицинской ассоциации.—Тула, 2001.—С. 98.

17. Семиглазов Р.В.Т Фомин ЮА, Веснин А.Г., Семиглазов В.Ф. Эффективность стереотаксической биопсии в диагностике непальпируемых форм рака молочной железы // Материалы IX Всерос. конф. онкологов «Гормонозависимые опу-холи».—Санкт-Петербург (1-3 октября, 2002 г.).—С. 173-175.

18. Семиглазов В.В.Т Волков О.Н.,Тришкин ВА, Корхов В.В., Шашкова Н.Г., Семиглазов В.Ф.Клиника, диагностика и лечение рака молочной железы // Пособие для студентов VI курса.—СПб: Изд-во СПбГМУ, 2002,—39 с.

19. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Скрининг населения для выявления ранних форм рака молочной железы // Материалы Невского радиологического форума «Из будущего в настоящее».—Санкт-Петербург (9-12 апреля, 2003).—С. 163.

20. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В.Г Иванов ВТ., Жильцова Е.К., Дашян ГА, Клетцель АА, Божок АА, Нургазиев К.Ш., Цырлина Е.В., Берштейн Л.М. Неоадъювантная гормонотерапия анастрозолом в сравнении с тамоксифеном и в сравнении с комбинацией у больных раком молочной железы в постменопаузе // Материалы I Междунар. онкол. конф. «Предопухолевые и опухолевые заболевания молочной железы».—Баку (15—16 мая, 2003 г.).—С. 102-103.

21. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В В.. Иванов В.Г., Жильцова Е.К., Дашян ГА, Клетцель АА, Божок АА, Нургазиев К.Ш., Цырлина Е.В., Берштейн Л.М. Неоадъювантная эндокринотерапия рака молочной железы // Материалы I Междунар. онкол. конф. «Предопухолевые и опухолевые заболевания молочной железы».-Баку (15-16 мая, 2ООЗ).-С. 103-104.

22. Семиглазов В. В. Лечение протоковой карциномы in situ молочной железы // Материалы науч.-прак. конф. онкологов России «Роль раковых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы», Санкт-Петербург (30.0902.10.2003 г.).-С. 171-173.

23. Семиглазов В.В.. Фомин ЮА, Веснин А.Г., Семиглазов В.Ф. Роль стереотак-сической биопсии в диагностике минимальных форм рака молочной железы // Материалы науч.—прак. конф. онкологов России «Роль раковых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы».—Санкт-Петербург (30.0902.10.2003 г.).-С. 173-175.

24. Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В., Семиглазов В.В. Петровский С.Г., Иванов В.Г., Божок А.А. Прогностическое значение объема подмышечной диссек-ции у больных раком молочной железы // Материалы науч.—прак. конф. Онкологов России «Роль раковых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы». - Санкт- Петер бург (30.09—02.10.2003 г.).—С. 176-178.

25. Семиглазов В.Ф., Жильцова Е.К., Семиглазов В.В. и др. Клиническое испытание неоадъювантной эндокринотерапии больных раком молочной железы // Материалы науч.—прак. конф. онкологов России «Роль раковых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы».—Санкт-Петербург (30.09-02.10.2003 г.).-С. 178-180.

26. Семиглазов В.В. Лечение протокового рака in situ // Материалы VII Рос. онкол. конгресса.—Москва (25-27 ноября, 2003).—С. 82-85.

27. Семиглазов В.Ф., Петровский С.Г., Канаев СВ., Семиглазов В.В.. Иванов В.Г., Орлов АА, Палтуев P.M., Криворотько П.В., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. Нужна ли биопсия сигнальных лиматических узлов у больных раком молочной железы? // Материалы VII Рос. онкол. конгресса.—Москва (25-27 ноября, 2ООЗ).-С. 85-90.

28. Семиглазов В.В.. Веснин А.Г., Зайцев А.Н., Худякова Т.Г., Куплеваикая Д.И., Семенов И.И., Гафтон Г.И., Семиглазов В.Ф. Эффективность алгоритма выявления непальпируемых форм рака молочной железы // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ.—Минск (25-28 мая, 2004).—С. 377.

29. Семиглазов В.Ф., Арзуманов А.С., Семиглазов В.В. и др. Новый взгляд на нео-адъювантную химиотерапию рака молочной железы //Акт. вопр. клин, онкол.— 2004.-N З.-С. 102-107.

30. Семиглазов В.Ф., Семиглазов H.H., Иванов В.Г. и др. Адъювантная системная терапия рака молочной железы // Методические рекомендации.—СПб., 2004.— 14 с.

31. Semiglazov V.F., Kanaev S.V., Bugiova I.L, Semiglazov V.V. et al. The impact of concomitant chemotherapy and radiotherapy on conservative treatment ofbreast cancer Tl—2N0M0 // Abstract book.— 11th International Congress on Anti-Cancer Treatment.—Paris (6-9 February 2001).—abstr. 28.

32. Semiglazov V.F., Bozhok A.A., Arsumanov A.S., Semiglazov V.V. et al. Breast conserving surgery alter neoadjuvant chemotherapy paclitaxel + doxorubicin vs fuo-rouracil+doxorubicin+cyclophosphamide in locally advanced breast cancer // 25th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (December 11-14, 2002).—P. S52.

33. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V.r Ivanov V.G. et al. Anastrazol vs tamoxifen vs combine as neoadjuvant endocrine therapy of postmenopausal breast cancer patients // 39 Annual Meeting (Chicago, Illinoys, May 31-June 3, 2003).—P. 880.

34. Semiglazov V.F., Semielazov V.V.t Ivanov V.G. et al. Neoadjuvant endocrine therapy of postmenopausal breast cancer patients // 14th International Congress on AntiCancer Treatment. (Paris, France, 1-4 February, 2003).—P. 174.

35. Semiglazov V.F., Semiglazov V.VT Ivanov V.G. et al. Neoadjuvant hormonal therapy vs chemotherapy in postmenopausal women with ER-positive breast cancer // 15th International Congress on Anti-Cancer Treatment. (Paris, France, 9-12 February, 2004).-P. 188 (abstr.).

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю искреннюю признательность научным консультантам работы — доктору медицинских наук, профессору Олегу Николаевичу Волкову и доктору медицинских наук Игорю Ивановичу Семенову.

Приношу глубокую благодарность за помощь в работе всем сотрудникам НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова и особенно сотрудникам 1-го и 3-го хирургических отделений, отделения лучевой диагностики, лабораторий пато-морфологии и эндокринологии.

#15558

Подписано в печать 26.08.2004 г. Усл. печ. л. 3. Формат 60х90 1/16 Печать офсетная. Тираж 150 экз.

Издательство «Эскулап» 197110, Санкт-Петербург, Левашовский пр., 12

Оглавление диссертации Семиглазов, Владислав Владимирович :: 2004 :: Санкт-Петербург

Введение.

Глава I

Обзор литературы.

Глава II

Материалы и методы.

Глава III

Алгоритм диагностики непальпируемых форм рака молочной железы.

Глава IV

Лечение неинвазивных форм рака молочной железы

Значение объема оперативного вмешательства в лечении неинвазивных и минимальных инвазивных форм рака молочной железы.

Эффективность лучевой терапии при лечении неинвазивных форм рака молочной железы.

Эффективность гормонотерапии при лечении неинвазивных форм рака молочной железы.

Факторы риска развития рецидивов при неинвазивном раке молочной железы

Значение патоморфологических признаков.

Степень гистологической злокачественности.

Размер первичной опухоли.

Прогностическая значимость HER-2/пеи статуса. Ю

ГЛАВА V

Минимальный инвазивный рак.

Лучевая терапия.

Химотерапия.

Гормонотерапия.

Введение диссертации по теме "Онкология", Семиглазов, Владислав Владимирович, автореферат

Актуальность темы.

Рак молочной железы (РМЖ) по показателям заболеваемости как в России, так и странах Западной Европы и США по-прежнему занимает ведущее место среди злокачественных новообразований у женщин. По оценкам экспертов ВОЗ в мире ежегодно выявляется от 800 тыс. до 1 млн. новых случаев РМЖ. Из-за отсутствия в Российской Федерации общенациональных программ скрининга и первичной профилактики до сих пор сохраняется тенденция к росту заболеваемости, а показатели смертности остаются достаточно высокими.

Однако благодаря развитию маммографической техники, внедрению в ряде стран и регионов маммографического скрининга, более широкому использованию ультрасонографии и внедрению новых методов прицельной биопсии появилась тенденция к значительному росту частоты выявления клинически скрыто протекающих как минимальных форм РМЖ, так и карцином in situ [CIS] (Н.И.Рожкова, 2004; M.D.Lagios, 1996; M.J.Silverstein, 1997).

Как известно, выживаемость напрямую зависит как от выбора правильного лечения, так и от стадии заболевания. 5-летняя выживаемость больных с IV стадией РМЖ не превышает 10%, в то время как при I стадии 90-95% переживают 5-летний срок после операции (В.М.Моисеенко, 1997; В.П.Летягин, 2004). Показатели общей выживаемости больных с неинвазивным раком молочной железы при условии адекватного лечения приближается к 100%. К сожалению, во многих регионах Российской Федерации практически остается нерешенной проблема диагностики непальпируемых форм рака молочной железы, в том числе и CIS. У большинства больных неинвазивные формы РМЖ являются случайной находкой, поэтому крайне важным становится выбор правильной стратегии при малейшем подозрении на клинически скрыто протекающую карциному. Несомненно, необходима разработка четкого алгоритма диагностических мероприятий, направленного на выявление потенциально излечимых форм рака молочной железы.

Наиболее эффективным методом лечения CIS по-прежнему остается хирургическое вмешательство. Ранее считалось, что мастэктомия имеет неоспоримое преимущество как при лечении минимального рака, так и при неинвазивных формах РМЖ (B.Fisher, 1995). Однако в последние два десятилетия значительная часть больных с инвазивной карциномой при определенных показаниях подвергается органосохраняющему (консервативному) лечению (В.П.Демидов, 1986; С.М.Портной, 1998). Успехи сберегательной хирургии при инвазивном раке дали основание предположить не меньшую эффективность органосохраняющего лечения и при CIS (Д.Д.Пак, 2001; E.Fisher, 1991; M.D.Graham, 1991; N.Q.Mirza, 2000;S.S.Mitra, 2004;). Первоначальный опыт применения сохранных операций у больных с протоковой формой карциномы in situ (DCIS) оказался неудачным, так как отмечался существенный рост частоты местных рецидивов (в т.ч. инвазивного рака). Эти данные послужили толчком к поиску адекватного объема резекции при различных вариантах CIS и факторов, влияющих на риск развития местного рецидива. В мировой литературе анализируется прогностическая значимость большого количества факторов риска (комедо-некроз, гистотип, степень злокачественности, ширина краев резекции, мультифокальность, экспрессия HER-2/neu, рецепторов эстрогенов, возраст и т.д.), но единой точки зрения по этому вопросу в настоящее время нет (M.J.Silverstein, 2002; J.Boyages, 1999; P.Bonnier, 1999). Многие исследователи пытаются решить проблему профилактики местных рецидивов путем применения послеоперационной лучевой терапии (JIT) у всех больных с карциномой in situ, подвергающихся органосохраняющему лечению (B.Fowble, 1996; B.Fisher, 2002). Благодаря такому подходу удалось снизить количество местных рецидивов на 10-30% (С.В.Канаев, 1998, 2004). Однако существует категория больных с благоприятными прогностическими признаками, для которых подобный вариант лечения оказывается избыточным, так как у таких женщин можно ограничиться одним сохранным хирургическим вмешательством. В результате становится ясной необходимость определения прогностических и предсказывающих факторов, информация о которых позволяет выделить группы больных, нуждающихся в дополнительной лучевой терапии.

Наметившееся все более полное оснащение маммографической техникой медицинских учреждений Российской Федерации (Н.И.Рожкова, 2004) неизбежно приведет к внедрению маммографического скрининга. Между тем уже имеющийся опыт ряда стран в проведении скрининга в условиях практического здравоохранения (вне экспериментальных рандомизированных исследований) свидетельствует не только об успехах, но и о существенных проблемах. Констатируемое драматическое возрастание частоты рака in situ и микроинвазивных РМЖ вызывает дебаты об оптимальном лечении таких «начальных» стадий РМЖ. Практическая онкология пока не готова к выбору адекватного лечения и, тем более, стандарта лечения рака in situ молочной железы. Остается неясной сама биология рака in situ и микроинвазивных опухолей, их «естественная история». В связи с начинающимся внедрением скрининга в ряде крупнейших городов Российской Федерации (Москва, Санкт-Петербург, Екатеринбург, Краснодар, Казань, Барнаул, Самара, Ижевск) возникает вопрос о характере выявляемой патологии молочной железы. Какова угроза трансформации рака in situ в инвазивный рак или возникновение рецидива инвазивного рака при неадекватном лечении? Отличается ли по прогностическим признакам рак in situ, обнаруженный при маммографическом скрининге, от неинвазивных опухолей, выявленных при клиническом исследовании (пальпация)?

Все перечисленное свидетельствует о высокой актуальности предлагаемого исследования.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных карциномой in situ молочной железы и минимальных инвазивных форм РМЖ.

Задачи исследования

4. Оценить прогностические и предсказывающие факторы, влияющие на риск развития местного рецидива и выбор эффективного лечения неинвазивных и минимальных инвазивных РМЖ.

5. Определить роль адъювантной лучевой терапии при органосохраняющем лечении больных карциномой in situ и минимальным инвазивным РМЖ.

6. Изучить отдаленные результаты лечения неинвазивного и минимального РМЖ.

7. Оценить эффективность адъювантной гормонотерапии у больных неинвазивным РМЖ и значение химиогормонотерапии у больных минимальным инвазивным РМЖ.

Научная новизна

1. Впервые в Российской Федерации дана клинико-морфологическая характеристика самых начальных стадий рака молочной железы -карциномы in situ и минимального инвазивного рака.

2. Представлены клинические особенности различных типов протокового рака in situ (угревидного, криброзного, папиллярного и т.д.), а также минимальных инвазивных форм.

3. Определены клинические, рентгенологические и патоморфологические факторы прогноза неинвазивных форм РМЖ.

4. Изучено значение некоторых молекулярно-генетических маркеров (экспрессия HER2/neu, рецепторов стероидных гормонов) для определения прогноза и реакции неинвазивных форм РМЖ на проводимую терапию.

5. Оценена роль стереотаксической биопсии (на аппарате Mammotest/Mammovision и под контролем УЗИ) как одного из основных компонентов выявления непальпируемых форм РМЖ на современном этапе развития лучевой диагностики (в том числе протоковой и дольковой карциномы in situ и минимальных инвазивных РМЖ).

6. Определены факторы, влияющие на риск и сроки развития местного рецидива при хирургическом лечении карциномы in situ.

Практическая значимость

1. Предложен алгоритм выявления непальпируемых (в том числе неинвазивных и минимальных инвазивных) форм РМЖ, основанный на применении лучевых методов диагностики и различных видов биопсии (под контролем УЗИ, стереотаксис).

Апробация диссертации

Основные результаты диссертационной работы представлены на 1-м Российско-германском международном симпозиуме «Новые технологии в современной медицине» (10 декабря 2002 г., Санкт-Петербург), VII Российском онкологическом конгрессе (26 ноября 2003 г., Москва), 3-й Международной конференции по раку молочной железы (март, 2004 г., Гамбург), III съезде онкологов и радиологов СНГ (26 мая, 2004 г., Минск), на Первой международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (24-25 июня, 2004 г., Санкт-Петербург).

По материалам работы имеется 35 публикаций в центральных журналах (в т.ч. рекомендованных ВАК для публикации основных результатов докторских диссертаций), сборниках научных трудов, две главы в книгах, тезисы докладов, изданы методические рекомендации.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ГУН НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова, в Городском онкологическом диспансере, в учебном процессе кафедры онкологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им.акад.И.П.Павлова.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста, включает 14 таблиц и 46 рисунков. Список литературы состоит из 350 источников.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническая характеристика и лечение неинвазивных и минимальных инвазивных форм рака молочной железы"

Выводы

1. Применение современной диагностической техники, включая цифровую маммографию, стереотаксический биопсийный блок (Mammotest/mammovsion и систему автоматического наведения «Auto Guide») позволяет выявить «доклинические» (непальпируемые) опухоли, включая рак in situ и минимальный (<1 см) инвазивный рак молочной железы. Удельный вес больных неинвазивным раком в НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ увеличился в последние годы более чем в два раза.

6. Показано, что в группе больных раком in situ, подвергшихся органосохраняющим операциям (типа секторальной резекции) проведение послеоперационной лучевой терапии уменьшает риск возникновения местного рецидива опухоли в 1,6 раза. У больных минимальным инвазивным РМЖ при наличии неблагоприятных прогностических признаков (EIC+, высокая степень злокачественности, «позитивные» края хирургического препарата) проведение лучевой терапии снизило частоту местных рецидивов опухоли с 8% до 0%.

7. Мультифокальность опухолевого роста, встречающаяся у 28% больных камедокарциномой, 31% микропапиллярным раком in situ и у 8% больных минимальным инвазивным РМЖ, увеличивает угрозу рецидива опухоли после органосохраняющих операций в 1,5 - 2 раза.

8. Безотносительно уровня рецепторов стероидных гормонов отмечается тенденция к увеличению показателей безрецидивной выживаемости у постменопаузальных больных раком in situ, получавших адъювантное лечение тамоксифеном от двух до пяти лет (абсолютные отличия показателей выживаемости 10,6%, Р>0,05).

9. При минимальном инвазивном раке (pTla-bNOMO) существует угроза возникновения местного рецидива и отдаленных метастазов у 10-13% больных (при наблюдении до 15 лет). Проведение стандартной адъювантной химиотерапии (CMF, FAC) и гормонотерапии тамоксифеном (при ЭР+ и/или ПР+ опухолях) в определенной мере улучшает показатели 10-летней безрецидивной выживаемости (Р=0,058-0,064). Нет отличий высоких показателей 10-летней общей выживаемости больных минимальным инвазивным РМЖ, подвергавшихся и не подвергавшихся адъювантному системному лечению, особенно при ЭР+/ПР+ опухолях (95,9% против 93,5%, Р>0,05).

10. Уровень экспрессии HER-2/neu и рецепторов стероидных гормонов у больных карциномой in situ не сказывается на частоте местного рецидива рака (Р>0,05). По-видимому, HER-2/neu, являясь важным прогностическим маркером инвазивного РМЖ, не определяет, как и экспрессия рецепторов эстрогенов, инвазивный потенциал карциномы in situ.

Практические рекомендации

1. При планировании органосохраняющего лечения больных с неинвазивным (in situ) РМЖ необходимо тщательно оценивать рентгеномаммографические данные, и затем выполнять операции с учетом того, что опухоль обычно распространяется за пределы макроскопически видимых краев, иногда на значительное расстояние. Необходимо принимать во внимание более частый, чем при инвазивном раке мультифокальный и мультицентричный характер роста, т.е. признаки, исключающие возможность безопасного выполнения органосохраняющего лечения.

2. При диффузных формах роста карциномы in situ желательно интраоперационно исследовать края резекции, для того, чтобы своевременно выполнить повторную резекцию или даже мастэктомию. В трудных ситуациях, особенно при обширной микрокальцинации, необходимо выполнять рентгенологическое исследование операционного препарата для того, чтобы убедиться в адекватности операции.

3. Объем органосохраняющей операции во многом определяется размером первичной опухоли и размером молочной железы. Учитывая высокий риск развития местных рецидивов при секторальных резекциях, предпочтительным объемом может считаться сегментарная резекция или квадрантэктомия, а при мультицентрическом поражении, когда есть риск пропустить очаг микроинвазии или окультную инвазивную карциному, желательно выполнить ампутацию молочной железы.

5. Предложенный алгоритм диагностики уже на дооперационном этапе помогает установить точный диагноз и оценить некоторые неблагоприятные факторы риска рецидива. Это помогает заблаговременно определить план лечения больных с неинвазивным и минимальным инвазивным раком молочной железы. У больных же с доброкачественными процессами молочной железы использование данного алгоритма позволит избежать ненужных операций и частых повторных маммографических исследований.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Семиглазов, Владислав Владимирович

1. Бавли Я.Л. Возможности клинического выявления ранних форм рака молочной железы // Ранняя диагностика рака молочной железы.-Ленинград, 1980.-С. 56-61.

2. Баженова А.П. Выбор объема хирургического вмешательства при раке молочной железы // Хирургия.-1978.-N 6.-С. 136-141.

3. Баженова А.П., Островцев Л.Д., Хаханашвили Г.Н. Рак молочной железы.-М:Медицина, 1985.-272 с.

4. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология. Традиции, современность и перспективы//СПб:Наука, 2004.-343 с.

5. Быстрова В.Б. Вопросы гистологии и дифференциальной диагностики лобулярного рака in situ молочной железы // Арх. naT.-1972.-N 8-С. 64-68.

6. Веснин А.Г. Лучевая диагностика рака молочной железы//В кн. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С.Опухоли молочной железы (лечение и профилактика).-Алматы, 2001.- с. 98102.

7. Веснин А.Г., Зайцев А.Н., Чебыкин И.А., Черномордикова М.Ф. Сравнительная оценка эффективности эхографии и рентгенографии молочных желез//Актуальные проблемы профилактики и лечения рака молочной железы.-Санкт-Петербург.-1993 .-с. 21-22.

8. Возный Э.К. Адъювантная химиотерапия рака молочной железы: от алкилирующих препаратов и антиметаболитов кантрациклинами таксанам // Современная онкология.-2001 .-N 2.-С. 72-74.

9. Гарин A.M. Принципы о возможности современной эндокринотерапии опухолей // М.-2000.-207 с.

10. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Молекулярные маркеры прогноза и лекарственной чувствительности рака молочной железы // Новое в терапии рака молочной железы.-Под редакцией Переводчиковой Н.И.-М.-1998.-С. 19-24.

11. Гольберт З.В., Островцев Л.Д., Соркин Э.Е. О раннем и «скрытом» раке молочной железы // Вопр. онкол.-1981.^ 10.- С. 34-39.

12. Демидов В.П., Островцев Л.Д., Пак Д.Д. и др. Диагностика и лечение ранних форм рака молочной железы//1У Всесоюзный съезд онкологов.-Л.-1986.- с. 251-252.

13. Демин В.Н.Лечение рака молочной железы// Хирургия.-1977.-№ 2.-С. 23-26.

14. Дымарский Л.Ю. Рак молочной железы.-М.: Медицина, 1980.-192 с.

15. Заридзе Д.Г. Эпидемиология и скрининг рака молочной железы // Вопр. онкол.-2002.- том 48.-С. 489-495.

16. Заридзе Д.Г., Яковлева Е.Э. Профилактика рака молочной железы //Вопр. Онкол.-1989.-К 5.-С. 519-528.

17. Иванов В.Г. Адъювантное лечение рака молочной железы (по материалам конференции в Сант-Галлене) // Материалы VII российского онкол. конгресса.-Москва, 2003.-С. 97-100.

18. Канаев С.В. Место лучевой терапии при органосохраняющих операциях на молочной железе// Первая международная ежегодная онкологическая конференция «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы».-Санкт-Петербург.- 2004.

19. Канаев С.В., Семиглазов В.Ф., Бугрова И.Л. и др. Роль лучевой терапии при органосохраняющих операциях у больных раком молочной железы//Ш Ежегодная Российская онкологическая конференция.-Санкт-Петербург.-1999.- с. 128.

20. Кудрявцев Д.В., Гуменецкая Ю.В. Лучевая терапия больных раком молочной железы // Материалы V ежегодной российской онкол. конференции.-Москва, 2001.-108 с.

21. Летягин В.П. Первичный рак молочной железы (диагностика, лечение, прогноз) / Летягин В.П., В.И.Высоцкая.-М.-1998.-С. 3235.

22. Летягин В.П. Современные подходы к лечению первичного рака молочной железы//Ш съезд онкологов и радиологов СНГ.-Минск.-2004.- с. 103-110.

23. Летягин В.П. Современные подходы к лечению рака молочной железы // Вопр. онкол.- 1985.-N 8.- С. 108-110.

24. Ли Л.А. Мнение онколога о доброкачественных заболеваниях молочных желез // Материалы Первой международной ежегодной онкологической конференции "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы".-СПб, 2004.-С. 78-80.

25. Мартынюк В.В. Экономные операции при раке молочной железы (РМЖ) // Материалы Первой международной ежегоднойонкологической конференции "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы".-СПб, 2004.-129 с.

26. Моисеенко В.М. Клиническое значение прогностических факторов при раке молочной железы // Новое в терапии рака молочной железы.-Под редакцией Переводчиковой Н.И.-М.-1998.-С. 25-31.

27. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы//СПб:Грифон, 1997.-254 с.

28. Нейштадт Э.Л. Мастопатия. Есть ли повод для беспокойства? // Материалы Первой международной ежегодной онкологической конференции "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы".-СПб, 2004.-С. 80-82.

29. Нейштадт Э.Л., Воробьева О.А. Патология молочной железы.-СПб.: Фолиант, 2003.-208 с.

30. Онкологическая служба Санкт-Петербурга//Под редакцией проф. В.М.Мерабишвили.-СПб: Издательство Медицинская пресса, 2003.- 144 с.

31. Орлов А.А., Семиглазов В.Ф., Черномордикова М.Ф. и соавт. Выявление минимальных форм рака молочной железы (докл.)//Вопр.онкол.-1985.-№ 4.-С. 104-105.

32. Пак Д.Д., Евтягин В.В., Сарибекян Э.К. и др. Органосохраняющие и одномоментные реконструктивно-пластические операции при раке молочной железы // Вопр. Om«wi.-2002.-N 4.-С. 615-619.

33. Пак.Д.Д. Эволюция хирургического лечения рака молочной железы: от расширенных мастэктомий до органосохраняющего лечения//У Российская онкологическая конференция.-Москва.-2001.- с.21-30.

34. Переводчикова Н.И. Новое в терапии рака молочной железы // Под редакцией Переводчиковой Н.И.-М.-1998.-91 с.

35. Пожарисский К.М. Прогностические и предсказывающие гистохимические критерии в онкологии // Арх. патол.- 2000.-N3.-С.193-214.

36. Портной С.М., Лактионов К.П., Барканов А.И. и др. Эффективность органосохраняющих операций при раке молочной железы ТШ0М0//Вопр.онкол.-1998.-№4.-с. 439-442.

37. Рожкова Н.И. Рентгенодиагностика заболеваний молочных желез//М.: Медицина.-1993.- 24 с.

38. Семиглазов В.Ф., Орлов А.А., Кучиеру А.Г. и др. Вторичная профилактика рака молочной железы//Патогенетические подходы к профилактике и лечению гормонозависимых опухолей/ Под ред. Н.П.Напалкова и др.-Л., 1983.-С. 38-44.

39. Семиглазов В.Ф. Ранняя диагностика опухолей молочной железы.-Ташкент: Медицина, 1989.-184 С.

40. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы.-СПб: Гиппократ, 1992.-240 с.

41. Семиглазов В.Ф., Канаев С.В., Пожарисский К.П. и др Органосохраняющее лечение ранних стадий инвазивного рака молочной железы (pTl-2N0M0) /Метод. рек.-СПб, 2001.-13 с.

42. Семиглазов В.Ф., Орлов А.А. Клиника и лечение «минимальных» форм рака молочной железы//Вопр. онкол.-1983.-№5.-с. 28-33.

43. Сидоренко JI.H. Гормонотерапия предрака и рака молочной железы.-JI, 1986,-224.

44. Старинский В.В., Петрова Г.В., Харченко Н.В. и др. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в России в 2000 году / // Тез. Всерос. Симпозиума с международным участием "Новые технологии в онкологической статистике".-СПб, 2001.-С. 17-32.

45. Трапезников Н.Н., Летягин В.П., Алиев Д.А. Лечение рака молочной железы // М.: Медицина, 1989.-175 с.

46. Тюляндин С.А. Системная терапия операбельного рака молочной железы // Практическая онкология.-2002.-Том 3.-N 1.-С. 29-38.

47. Франк Г.А., Волченко Н.Н. Морфологическая диагностика и прогноз при начальном протоковом раке молочной железы // Вопр. онкол.- 1992.-N 5.- С. 299-309.

48. Харченко В.П., Рожкова Н.И. Развитие маммологической службы Российской Федерации// III съезд онкологов и радиологов СНГ.-Минск.-2004.- с. 81-83.

49. Чагунава O.JI. Сберегательные и органосохраняющие операции при раке молочной железы Т1-21М0М0//Актуальные проблемы профилактики и лечения рака молочной железы.-Санкт-Петербург.-1993.

50. Чиссов В.И. Пути развития органосохраняющего лечения в онкологии // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ.-Минск, 2004.-Часть 1.-С. 42-46.

51. Adamovich TL, Simmons RM. Ductal carcinoma in situ with microinvasion.Am J Surg. 2003 Aug; 186(2): 112-6.

52. Allred D., Bryant J., Land S., et al. Estrogen receptor expression as a predictive marker of effectiveness of tamoxifen in the treatment of DCIS: Findings from NSABP protocol B- 24 // Breast Cancer Res. Treat.- 2003.-Vol. 76 (Suppl. 1).-P. 36.

53. Amichetti M., Caffo O., Richetti A., et al. Ten-year results of treatment of ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast with conservative surgery and radiotherapy // Eur. J. Cancer.-1997.-Vol. 33.-P. 15591565.

54. Andersen J.A., Fechner R.E., Lattes R. et al. Lobular carcinoma in situ (lobular neoplasia) of the breast // Pathol. Ann.-1980.-Vol. 15.-P. 193223.

55. Arnesson L.G., Olsen K. Linkoping experience // Silverstein M.J. (Ed.) Ductal carcinoma in situ of the breast.-Baltimore: Williams and Wilkins, 1997.-P. 373-378.

56. Arnesson L.G., Smeds S., Fagerberg G., et al. Follow-up of two treatment modalities for ductal carcinoma in situ of the breast // Br. J. Surg.-1989.-Vol. 76.-P. 672-675.

57. Arriagada R., Le M.G., Rochard F., et al. Conservative treatment versus mastectomy in early breast cancer: Patterns of failure with 15 years of follow-up data. Institute Gustave-Roussy Breast Cancer Group //J. Clin. Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 1558-1564.

58. Ashikari R., Hajdu S.I., Robbins G.F. Intraductal carcinoma of the breast (1960-1969) // Cancer.-1971.-Vol. 28.-P. 1182-1187.

59. Azavedo E., Svane G., Auer G. Stereotactic fine needle biopsy in 2594 mammographically detected non-palpable lesions//Lancet.-1989.-Vol.i.-P.1033-1035.

60. Badve S., A'Hern R.P., Ward A.M., et al. Prediction of local recurrence of ductal carcinoma in situ of the breast using five histological classifications: A comparative study with long follow-up // Hum. Pathol.-1998.-Vol. 29.-P. 915-923.

61. Baird R.M., Worth A., Hislop G. Recurrence after lumpectomy for comedo-type intraductal carcinoma of the breast // Am. J. Surg.-1990.-Vol. 159.-P. 479-481.

62. Bames D.M., Meyer J.S., Gonzalez J.G., et al. Relationship between c-erbB-2 immunoreactivity and thymidine labelling index in breast carcinoma in situ // Breast Cancer Res. Treat.-1991.-Vol. 18.-P. 11-17.

63. Bassett L., Winchester D.P., Caplan R.B., et al. Stereotactic core-needle biopsy of the breast: a report of the Joint Task Force of the

64. American College of Radiology, American College of Surgeons and College of American Pathologists//CA Cancer J. Clin.-1997.-Vol.-47(3).-P. 171-190.

65. Baxter N.N., Virnig B.A., Durham S.B., et al. Trends in the treatment of ductal carcinoma in situ of the breast // J. Natl. Cancer Inst.-2004.-Vol. 96.-P. 443-8.

66. Beahrs O.H., Henson D.E., Hutter R.V. Manual for staging of cancer//ed 4, Philadelphia // J.B. Lippincott.-1992.-P. 149-154.

67. Bellamy C.O., McDonald C., Salter D.M., et al. Noninvasive ductal carcinoma of the breast: The relevance of histologic categorization // Hum. Pathol.-1993.-Vol.24.-P. 16-23.

68. Beron P., Lewinsky B.S., Silverstein M.J. Van Nuys experience with excision plus radiation therapy // Silverstein M.J. (Ed.) Ductal carcinoma in situ of the breast.- Baltimore: Williams and Wilkins, 1997.-P. 405-409.

69. Bethwaite P., Smith N., Delahunt В., et al. Reproducibility of new classification schemes for the pathology of ductal carcinoma in situ of the breast // J. Clin. Pathol. 1998.-Vol. 51.-P. 450-454.

70. Betsill W.L. Jr., Rosen P.P., Lieberman P.H., et al. Intraductal carcinoma. Long-term follow-up after treatment by biopsy alone // JAMA.-1978.-Vol. 239.-P. 1863-7.

71. Bijker N., Peterse J.L., Duchateau L. et al. Risk factors for recurrence and metastasis after breast-conserving therapy for ductal carcinoma in situ; Analysis of EORTC trial 10853 // EJC.-2000.-Vol. 36. (Suppl.5).-Abstr. 120.

72. Boland GP, Butt IS, Prasad R, et al. COX-2 expression is associated with an aggressive phenotype in ductal carcinoma in situ // Br. J. Cancer.-2004 Jan.-Vol. 90, N2.-P. 423-9.

73. Boland GP, McKeown A, Chan КС, Prasad R, Knox WF, Bundred NJ. Biological response to hormonal manipulation in oestrogen receptor positive ductal carcinoma in situ of the breast.Br J Cancer. 2003 Jul 21;89(2):277-83.

74. Bornstein B.A., Recht A., Connolly J.L., et al. Results of treating ductal carcinoma in situ of the breast with conservative surgery and radiation therapy // Cancer.-1991.-Vol. 67.-P. 7-13.

75. Boyages J., Delaney G., Taylor R. Predictors of local recurrence after treatment of ductal carcinoma in situ: a meta-analysis//Cancer.-1999.-Vol.85.-P.616-628.

76. Britton P.D. Fine needle aspiration or core biopsy for impalpable breast lesions?// The Breast.-1999.-Vol.8.(l)-P.l-4.

77. Britton P.D., McCann J. Needle biopsy in the NHS Breast Screening Programme 1996/97: how much and how accurate?// The Breast.-1999.-VoL8.-P.5-ll.

78. Brown P.W., Silverman J., Owens E. et al. Intraductal "noninfiltrating" carcinoma of the breast / /Arch. Surg.-1976.-Vol. 11 l.-P. 1063-1067.

79. Bur ME, Zimarowski MJ, Schnitt SJ, et al. Estrogen receptor immunohistochemistry in carcinoma in situ of the breast // Cancer.-1992.-Vol. 69.-P. 1174-81.

80. Burbank F. Stereotactic breast biopsy of atypical ductal hyperplasia and ductal carcinoma in situ lesions: Improved accuracy with directional, vacuum-assisted biopsy // Radiology.-1997.-Vol. 202.-P. 843-847.

81. Burbank F. Stereotactic breast biopsy: its history, its presents, its future//Am. Surg.-1996.-Vol.62.-P.128-150.

82. Burbank F., Parker S.H., Fogarty T.J., et al. Stereotactic breast biopsy: improved tissue harvesting with the Mammotome//Am. J. Surg.-1996.-Vol.62.-P.739-744.

83. Bush D.S., Remington P.L., Reeves M., et al. In situ breast cancer correlates with mammography use, Wisconsin: 1980-1992 // Wis. Med. J.-1994.-Vol. 93.-P. 483.

84. Carpenter R., Boulter P.S. Cooke Т., et al. Management of screen detected ductal carcinoma in situ of the female breast // Br. J. Surg.-1989.-Vol. 76.-P. 564-567.

85. Carter D., Smith R.R. Carcinoma in situ of the breast // Cancer.-1977.-Vol. 40.-P. 1189-1193.

86. Cataliotti L., Distante V., Pacini P., et al. // Silverstein M.J. (Ed.) Ductal carcinoma in situ of the breast.-Baltimore: Williams and Wilkins, 1997.-P. 449-454.

87. Cheatle G.L., Cutler M. Tumors of the breast // Philadelphia: J.B. Lippincott.-1931.

88. Coombs JH, Hubbard E. Ductal carcinoma in situ of the breast: correlation of pathologic and mammographic features with the extent of disease // Am. Surg.-1997.-Vol. 63 .-P. 1079-1086.

89. Cornil A.V. Les Tumeurs du Sein // Paris: Libraire Germer Bailliere and Company.-1908.

90. Cross M.G., Evans W.P., Peters G.N., et al. Stereotactic breast biopsy as an alternative to open excisional biopsy//Ann. Surg. Oncol.-1995.-Vol.2.-P.195-200.

91. Cutuli В., Mignotte H., De Lafontan B. et al. Outcome after local recurrence in women with for ductal carcinoma in situ // EJC.-2000.-Vol. 36.(Suppl.5).-Abstr. 121.

92. Cytology subgroup of the National Coordinating Committee for Breast Screening Pathology: guidelines for cytology procedures and reporting in breast cancer screening// UK-NHSBSP Screening, September.-1993.-P.22.

93. Daniel B.L., Yen Y.F., Glover G.H., et al. Breast disease: Dynamic spiral MR imaging // Radiology.-1998.-Vol. 209.- P. 499-509.

94. De Roos MA, Pijnappel RM, Post WJ, De Vries J, Baas PC, Groote LD. Correlation between imaging and pathology in ductal carcinoma in situ of the breast. World J Surg Oncol. 2004 Mar 12;2(1):4.

95. Dent D.M., Kirkpatrick A.E., McGoogan E., et al. Stereotactic localisation and aspiration cytology of impalpable breast lesions//Clin. Radiol.- 1989.-Vol.40.-P.380-382.

96. Dershaw D.D. Mammography in patients with breast cancer treated by breast conservation (lumpectomy with or without radiation) // AJR.-1995.Vol. 164.-P. 309-316.

97. Dershaw D.D., Abramson A., Kinne D.W. Ductal carcinoma in situ: Mammographic findings and clinical implications // Radiology.-1989.-Vol. 170.-P. 411—415.

98. Dinkel H., Gassel A., Tschammler A.: Is the appearance of microcalcifications on mammography useful in predicting histological grade of malignancy in ductal cancer in situ // Br. J. Radiol.-2000.-Vol. 73.-P. 938-944.

99. Distante V., Casella D., Orzatesi L. Ductal carcinoma in situ//EJSO.-2004 March.-Vol.30.-P.122.

100. Early Breast Cancer Trialist's Collaborative Group. Favorable and unfavorable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer//The Lancet.-2000.-Vol.355.-P. 1757-1770.

101. Elliott A.J., Cooke J.C., МеКее G. A 4-year retrospective analysis of screen-detected and stereotactically biopsied microcalcification with emphasis on ways to reduce the number of benign surgical biopsies//The Breast.-1996.-Vol.5 .-P.410-415.

102. Ernster V.L., Barclay J., Kerlikowske K., et al. Incidence of and treatment for ductal carcinoma in situ of the breast // JAMA.-1996.-Vol. 275.-P. 913-8.

103. Eusebi V., Feudale E., Foschini M.P., et al. Long-term follow-up of in situ carcinoma of the breast // Semin. Diagn. Pathol.-1994,-Vol. 1 l.-P. 223-35.

104. Evans A., Pinder S., Ellis I., et al. Screening-detected and symptomatic ductal carcinoma in situ: mammographic features with pathologic correlation//Radiology.- 1994.-Vol. 191.-P. 237-240.

105. Evans A., Pinder S., Wilson R., et al. Ductal carcinoma in situ of the breast: correlation between mammographic and pathologic findings // Am. J. Radiol.-1994.-Vol. 162.-P. 1307-1311.

106. Evans A.The diagnosis and management of pre-invasive breast disease: radiological diagnosis.Breast Cancer Res. 2003;5(5):250-3.

107. Ewing J. Neoplastic Diseases // (Ed. 1), Philadelphia: WB Saunders, 1919.

108. Farkas EA, Stolier AJ, Teng SC, et al. An argument against routine sentinel node mapping for DCIS // Am. Surg.-2004 Jan.-Vol. 70, N1.-P. 13-7.-Discussion 17-18.

109. Farrow J.H. Current concepts in the detection and the treatment of the earliest of the early breast cancers // Cancer.-I970.-Vol. 25.-P. 468477.

110. Faverly D.R., Burgers L., Bult P., et al. Three dimensional imaging of mammary ductal carcinoma in situ: clinical implications // Semin DiagnPathol.-1994.-Vol. 11.-P. 193-198.

111. Fechner R.E. Infiltrating lobular carcinoma without lobular carcinoma in situ // Cancer.-1972.-Vol. 29.-P. 1539-1545.

112. Findlay P., Goodman R. Radiation therapy for treatment of intraductal carcinoma of the breast // Am. J. Clin. Oncol.-1983.-Vol. 6.-P. 281285.

113. Fisher В., Anderson S., Bryant J., et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer //N. Engl. J. Med.-2002.-Vol. 347.-P. 1233-41.

114. Fisher В., Constantino J.P, Wickerham D.L., et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-l Study// J. Natl. Cancer Inst.-1998.-Vol.90.-P. 1371-1388.

115. Fisher В., Costantino J., Redmond C. et al. Lumpectomy compared with lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer //N. Engl. L. Med.-1993.-Vol. 328.-P. 1581-1586.

116. Fisher В., Dignam J., Wolmark N., et al. Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from NSABP B-17 // J. Clin. Oncol.-1998.-Vol. 16.-P. 441-452.

117. Fisher В., Dignam J., Wolmark N., et al. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: NSABP B-24 randomized controlled trial // Lancet.-1999.-Vol. 353.-P. 1993-. 2000.

118. Fisher В., Jeong J.H., Anderson S, et al. Twenty-five-year follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy, total mastectomy, and total mastectomy followed by irradiation // N. Engl. J. Me.-2002.-Vol.347.-P. 567-575.

119. Fisher В., Land S., Mamounas E., et al. Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: An update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project experience // Semin. Oncol.-2001.-Vol.-28.-P. 400-418.

120. Fisher В., Redmond C., Poisson R. et al. Eight-year results of a randomized clinical trial comparing total mastectomy and lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer // N. Engl J. Med.-1989.-Vol. 320.-P. 822-828.

121. Fisher E.R., Costantino J., Fisher B, et al. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) protocol B-17. Intraductal carcinoma (ductal carcinoma in situ) // Cance.-1995.-Vol. 75.-P. 1310-1319.

122. Fisher E.R., Dignam J., Tan-Chiu E., Costantino J. Pathologic findings from the national surgical adjuvant breast project (NSABP) eight-year update of Protocol B-17 // Cancer.-1999.-Vol. 86, N 3.-P. 429-438.

123. Fisher E.R., Leeming R., Anderson S, et al: Conservative management of intraductal carcinoma (DCIS) of the breast // J. Surg. Oncol.-1991.-Vol. 47-P. 139-147.

124. Fisher E.R., Sass R., Fisher B. et al. Pathologic findings from the NSABP (Protocol 6). II. Relation of local breast recurrence to multicentricity//Cancer.-1986.-Vol. 57.-P. 1717-1724.

125. Foote F.W., Stewart F.W. Lobular carcinoma in situ: a rare form of mammary carcinoma // Am. J. Pathol.-1941.-Vol. 17.-P. 491-495.

126. Forrest A.P., Stewart H.J., Everington D., et al. Randomized controlled trial of conservation therapy for breast cancer: 6-year analysis of the Scottish trial. Scottish Cancer Trials Breast Group // Lancet.-1996.-Vol. 348.-P. 708-713.

127. Foster MC, Helvie MA, Gregory NE, Rebner M, Nees AV, Paramagul C. Lobular carcinoma in situ or atypical lobular hyperplasia at core-needle biopsy: is excisional biopsy necessary?Radiology. 2004 Jun;231(3):813-9.

128. Fourquet A., Zafrani В., Campana F., et al. Breast conserving treatment of ductal carcinoma in situ // Semin. Radiat. Oncol.- 1992.-Vol. 2.-P. 116-124.

129. Fowble В., Hanlon A.L., Fein D.A., et al. Results of conservative surgery and radiation for mammographically detected ductal carcinoma in situ //Abstr. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1996.-Vol.36.-P. 213.

130. Fracchioli S., Bellino R., Arisio R., et al. Ductal carcinoma in situ

131. DCIS): USC/Van Prognostic Index (VNPI) and the impact oftlimicropapillary histotype//40 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, New Orleans, June 5-8, 2004,-abstract 662.-P.42.

132. Frazier T.G., Copeland E.M., Gallager H.S. et al. Prognosis and treatment in minimal breast cancer // Am. J. Surg.-1977.-Vol. 133.-P. 697-701.

133. Frykberg E.R., Bland K.I. Overview of the biology and management of ductal carcinoma in situ of the breast // Cancer.-1994.-Vol. 74 (Suppl 1).-P. 350-61.

134. Frykberg E.R., Santiago F., Betsill W.L. et al. Lobular carcinoma in situ of the breast// Surg. Gynevol. Obstet.-1987.-Vol.164.-P. 285-301.

135. Gallagher H.S., Martin J.E. An orientation to the concept of minimal breast cancer // Cancer.-1971.-Vol. 28.-P. 1505-1507.

136. Gallagher H.S., Martin J.E. Early phases in the development of breast cancer // Cancer.-1969.-Vol. 28.-P. 1170-1178.

137. Gallagher W.J., Koemer F.C., Wood W.C. Treatment of intraductal carcinoma with limited surgery: long-term follow-up // J. Clin. Oncol.-1989.-Vol.7.-P. 376-80.

138. Gilles R., Zafrani В., Guinebretiere J.M., et al. Ductal carcinoma in situ: MR imaging-histopathologic correlation // Radiology.- 1995.-Vol. 196.- P. 415-419.

139. Godwin J.T. Chronology of lobular carcinoma of the breast: report of a case // Cancer.-1952.-Vol. 5.-P. 229-266.

140. Goldstein N., Vicini F., Kestin L., et al. Differences in the pathologic features of ductal carcinoma in situ of the breast based on patient age // Cancer.-2000.-Vol. 88.-P. 2553 -2560.

141. Graham M.D., Lakhani S., Gazet J.C. Breast conserving surgery in the management of in situ breast carcinoma // Eur. J. Surg. Oncol.-1991.-Vol. 17.-P. 258-64.

142. Griggs J.J., Sorbero M.E.S., Sattelberg K., et al. Does detection andiLtreatment of ductal carcinoma in situ prevent invasive cancer?// 40 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, New Orleans, June 5-8,2004.-abstract 664.-P.42.

143. Guidi A.J., Fischer L., Harris J.R., Et al. Microvessel density and distribution in ductal carcinoma in situ of the breast // J. Natl. Cancer Inst.-1994.-Vol. 86.-P. 614-619.

144. Gump F.E., Jicha D.L., Ozello L. Ductal carcinoma in situ: A revised concept//Surgery.-1987.-Vol. 102.-P. 790-795.

145. Haagensen C.D. Diseases of the breast // (Ed. 3).-Philadelphia: WB Saunders.-1986.-P. 192-241.

146. Haffty B.G., Peschel R.E., Papadopoulos D. et al. Radiation therapy for ductal carcinoma in situ of the breast // Connecticut Medicine.-1990.-Vol. 54.-P. 482-484.

147. Harter L.P., Curtis J.S., Ponto J., et al. Malignant seeding of the needle track during stereotaxic core needle breast biopsy//Radiology.-1992.-Vol. 185(3).-P.713-714.

148. Hassell P.R., Olivotto I.A., Mueller H.A., et al. Early breast cancer: detection of recurrence after conservative surgery and radiation therapy // Radiology.-I990.-Vol. 176.-P. 731-735.

149. Hata T, Takahashi H, Watanabe K, Takahashi M, Taguchi K, Itoh T, Todo S. Magnetic resonance imaging for preoperative evaluation of breast cancer: a comparative study with mammography and ultrasonography.J Am Coll Surg. 2004 Feb; 198(2): 190-7.

150. Hermann G, Keller R, Drossman S, et al. Mammographic pattern of microcalcifications in the preoperative diagnosis of comedo ductal carcinoma in situ: histopathologic correlation // Can. Assoc. Radiol. J.-1999.-Vol.50.-P. 235-240.

151. Hetelekidis S., Collins L., Silver B. et al. Predictors of local recurrence following excision alone for ductal carcinoma in situ // Cancer.-1999.-Vol. 85.-N. 2.-P. 427-431.

152. Hetelekidis S., Schnitt S.J., Morrow M., Harris J.R. Management of ductal carcinoma in situ // Cancer Journal for Clinicians.-1995.-Vol. 45.-P. 244-253.

153. Hillner B.E., Desch C.E., et al. Trade-offs between survival and breast preservation for three initial treatments of ductal carcinoma-in-situ of the breast//J. Clin. Oncol.- 1996.-Vol. 14.-P. 70-7.

154. Hiramatsu H., Bornstein B.A., Recht A., et al. Local recurrence after conservative surgery and radiation therapy for ductal carcinoma in situ.

155. Possible importance of family history I I Cancer J. Sci. Am.-1995.-Vol.1.-P. 55-61.

156. Holland R, Hendricks J. Microcalcifications associated with ductal carcinoma in situ: mammographic-pathologic correlation // Semin. Diagn. Pathol.-1994.-Vol. 11.-P. 181-192.

157. Holland R. New aspects and pitfalls in the diagnosis of breast cancer // Thesis.- Nijmegen.-1994.-P. 79-109.

158. Holland R., Faverly D.R. Whole-organ studies // Silverstein M.J. (Ed.) Ductal carcinoma in situ of the breast.-Baltimore: Williams & Wilkins, 1997.-P. 233-240.

159. Holland R., Hendricks J.H., Verbeck A.L. et al. Extent, distribution, and mammographic/histologic correlations of breast ductal carcinoma in situ // Lancet.-1990.-Vol. 335.-P. 519-522.

160. Holland R., Peterse J.L., Millis R.R. et al. Ductal carcinoma in situ: A proposal for a new classification//Semin Diagn Pathol.-1994.-Vol. 11.-P. 167-180.

161. Hwang E.S., Kinkel K., Esserman L.J., et al. Magnetic resonance imaging in patient diagnosed with ductal carcinoma-in-situ: value inthe diagnosis of residual disease, occult invasion, and multicentricity//Ann. Surg. Oncol.-2003.-Vol.l0(4).-P.381-388.

162. Hwang ES, Esserman L. Neoadjuvant hormonal therapy for ductal carcinoma in situ: trial design and preliminary results.Ann Surg Oncol. 2004 Jan; 11(1 Suppl):37S-43S.

163. Intra M., Zurrida S., Maffini F., et al. Sentinel lymph node metastasis in microinvasive breast cancer // Ann. Surg. 0ncol.-2003 Dec.- Vol. 10, N10.-P. 1160-5.

164. Jackman R.J., Burbank F., Parker S.H., et al. Stereotactic breast biopsy of nonpalpable lesions: determinants of ductal carcinoma in situ underestimation rates // Radiology.- 2001 .-Vol. 218.-P. 497-502.

165. Jackman R.L., Nowels K.W., Shepard M.J., et al. Stereotaxic large-core needle biopsy of 450 nonpalpable breast lesions with surgical correlation in lesions with cancer or atypical hyperplasia // Radiology.-1994.-Vol. 193.-P. 91-95.

166. Jacobson J. A., Danforth D.N., Cowan K.H., et al. Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the treatment of Stage I and II breast cancer // N. Engl. J. Med.-1995.-Vol. 332.-P. 907-911.

167. Julien J.P., Bijker N., Fentiman I.S., et al. Radiotherapy in breast conserving treatment for ductal carcinoma in situ: First results of the EORTC randomized phase III trial 10853 // Lancet.-2000.-Vol. 355.-P. 528-533.

168. Katz S.J., Lantz P.M., Zemencuk J.K. Correlates of surgical treatment type for women with noninvasive and invasive breast cancer // J. Womens Health Gend. Based Med.- 2001.-Vol. 10.-P. 659-70.

169. Kerin M.J., Williams N.N., Cronin K.J. et al. Stereotactic cytology in a regional breast-screening programme//Br. J. Surg.-1994.-Vol.81.-P.221-222.

170. Kerlikowske K., Molinaro A., Cha I., et al. Characteristics associated with recurrence among women with ductal carcinoma in situ treated by lumpectomy // J. Natl. Cancer Inst.-2003 Nov. 19.- Vol. 95, N 22.-P. 1692-702.

171. Khan A, Newman LA. Diagnosis and management of ductal carcinoma in situ.Curr Treat Options Oncol. 2004 Apr;5(2):131-44.

172. Kiel KD. Management of Tla breast cancer.Clin Breast Cancer. 2004 Apr;5(l):43-51.

173. Killeen D.M., Fraser F., Leinster L.S. et al. The effect of stereotactic fine needle aspiration biopsy on the management of impalpable breast lesions// The Breast.- 1994.-Vol.3.-P.l73-176.

174. Kinne D.W., Petrek J.A., Osborne M.P., et al. Breast carcinoma in situ //Arch. Surg.- 1989.-Vol. 124.-P. 33-36.

175. Kraus F.T., Neubecker R.D. The differential diagnosis of papillary tumors of the breast // Cancer.-1962.-Vol. 15.-P. 444-455.

176. Kuhl C.K., Mielcareck P., Klaschik S., et al. Dynamic breast MR imaging: Are signal intensity time course data useful for differential diagnosis of enhancing lesions? // Radiology.-1999.-Vol. 211.-P. 1-10.

177. Kurtz J.M., Jacquemier J., Torhorst J., et al. Conservation therapy for breast cancers other than infiltrating ductal carcinoma // Cancer.-1989.-Vol. 63.-P. 1630-1635.

178. Kuske RR, Bean JM, Garcia DM, et al. Breast conservation therapy for intraductal carcinoma of the breast // Int. J. Radiat. Oncol. Biol Phys.-1993.-Vol. 26.-P. 391-396.

179. Lagios M.D. Ductal carcinoma in situ: biological and therapeutic implications of classification // The Breast Journal.-1996.-Vol. 2.-N 2.-P. 32-34.

180. Lagios M.D. Ductal carcinoma in situ: biological implications for clinical practice // Seminars in Oncology.-1996.-Vol. 23.-N l.-P. 6-11.

181. Lagios M.D. Ductal carcinoma in situ: Controversies in diagnosis, biology, and treatment // The Breast J.-1995.-Vol. 1, N 2.-P. 68-78.

182. Lagios M.D. Ductal carcinoma in situ: Pathology and treatment // Surgical Clinics of North America.-I990.-Vol. 70, N 4.-P. 853-871.

183. Lagios M.D. Heterogeneity of ductal carcinoma in situ: Relationship of grade and subtype analysis to local recurrence and risk of invasive transformation // Cancer Letters.-1995.-Vol. 90.-P. 97-102.

184. Lagios M.D. Lagios experience // Silverstein M.J. (Ed.) Ductal carcinoma in situ of the breast.-Baltimore: Williams and Wilkins, 1997.-P. 363-364.

185. Lagios M.D., Margolin F., Westdahl P. et al. Mammographically detected duct carcinoma in situ: Frequency of local recurrence following tylectomy and prognostic effect of nuclear grade on local recurrence//Cancer.- 1989.-Vol. 63.-P. 618-624.

186. Lagios M.D., Silverstein M.J. Ductal carcinoma in situ // Surgical Oncology Clinics of North America.- 1997.-Vol. 6.-N 2.-P. 385-392.

187. Lagios M.D., Westdahl P.R., Rose M.R. The concept and implications of multicentricity in breast carcinoma // Path Ann.-1981.-Vol. 2.-P. 83102.

188. Lagios MD, Page DL. A critical appraisal of NSABP-B17, a randomized trial of irradiation of duct carcinoma in situ. Quarterly Review // Current Perspectives on Breast Cancer.-1994.-Vol. 1.

189. Lagios MD. Heterogeneity of ductal carcinoma in situ of the breast // J. Cell. Biochem.-1993.-Vol. 17G (Suppl.).-P. 49-52.

190. Lanyi M. Diagnosis and differential diagnosis of breast calcifications // Springer-Verlag, New York, NY.-1986.-Vol. 91.-P.107.

191. Lara J.F., Young S.M, Velilla RE, et al. The relevance of occult axillary micrometastasis in ductal carcinoma in situ: a clinicopathologic study with long-term follow-up // Cancer.-2003 Nov. 15.-Vol. 98, N10.-P. 2105-13.

192. Lattes R. Lobular neoplasia (lobular carcinoma in situ) of the breast- a histological entity of controversial clinical significance // Pathol. Res. Pract.-1980.-Vol. 166.-P. 415-429.

193. Lennington W.J., Jensen R.A, Dalton L.W., et al. Ductal carcinoma in situ of the breast. Heterogeneity of individual lesions // Cancer -1994.-Vol. 73.-P. 118-24.

194. Liberman L., Dershaw D.D., Rosen P.P. Stereotaxic 14-gauge breast biopsy: How many core biopsy specimens are needed?// Radiology.-1994.-Vol. 192.-P.793-795.

195. Litherland J.C., Evans A. J., Wilson A.R., et al. The impact of core biopsy on pre-operative diagnosis of screen detected breast cancers//Clin. Radiol.-1996.-Vol.-51(8).-P.562-565.

196. Liu E, Thor A, He M, et al. The HER2 (c-erbB-2) oncogene is frequently amplified in situ carcinomas of the breast // Oncogene.-1992Vol. 7.-P. 1027-32.

197. Ma X.J., Salunga R., Tuggle J.T., et al. Gene expression profiles of human breast cancer progression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2003.-Bol.100.-P. 5974-9.

198. Maluf HM. Differential diagnosis of solid carcinoma in situ. Semin Diagn Pathol. 2004 Feb;21(l):25-31.

199. Mamounas E., Fisher В., Dingam J., et al. Effects of breast irradiation following lumpectomy in intraductal carcinoma (DCIS): Updated results from NSABP B-17 // Proc. Soc. Surg. Oncol.-1997.-Vol. 50.P. 7.

200. Margolin F.R., Lagios M.D. Mammographic detection of early breast cancer: Ten years' experience in a community hospital // West. J. Med.-1986.-Vol. 144.-P. 46-48.

201. McCormick В., Rosen P., Kinne D. et al. Duct carcinoma in situ of the breast: An analysis of local control after conservation surgery and radiotherapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1991.-Vol. 21.-P. 289292.

202. McMasters K.M., Chao C., Wong S.L., et al. Sentinel lymfh node biopsy in patients with ductal carcinoma in situ: a proposaV/Cancer.-2002 Jul. 1 -Vol.95(l).-P. 15-20.

203. Meyer J.S. Cell kinetics of histologic variants of in situ breast carcinoma // Breast Cancer Res. Treat.-1986.-Vol. 7.-P. 171-180.

204. Mikhail R. A., Nathan R.C., Tummala R.M., et al. Stereotactic core needle biopsy of mammographic breast lesions as a viable alternative to surgical biopsy//Annals of Surgical Oncology.-1994.-Vol.l.-P.363-367.

205. Miller AR, Brandao G, Prihoda TJ, Hill C, Cruz AB Jr, Yeh IT. Positive margins following surgical resection of breast carcinoma: analysis of pathologic correlates.J Surg Oncol. 2004 Jun 1;86(3):134-40.

206. Millis RR, Pinder SE, Ryder K, Howitt R, Lakhani SR. Grade of recurrent in situ and invasive carcinoma following treatment of pure ductal carcinoma in situ of the breast.Br J Cancer. 2004 Apr 19;90(8): 1538-42.

207. Mirza N.Q., Vlastos G., Meric F., et al. Ductal carcinoma-in situ: Long-term results of breast conserving therapy // Ann. Surg. Oncol.-2000Vol. 7.-P. 656-664.

208. Mitra S.S., Salman A., Bloomfield D., et al. A retrospective review of wide excision alone for ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast//40th American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, New Orleans, June 5-8, 2004,-abstract 785.-P.72.

209. Mokbel K. Treatment of ductal carcinoma in situ of the breast: review of recent advances and future prospects // Int. J .Fertil. Womens Med.-2003 Sep-Oct.-Vol. 48, N5.-217-25.

210. Morrow M, Bucci C, Rademaker A. Medical contraindications are not a major factor in the underutilization of breast conserving therapy. J Am Coll Surg 1998; 186:269-74.

211. Morrow M, Venta LA, Stinson T, et al. A prospective comparison of stereotactic core biopsy and surgical excision as diagnostic procedures for breast cancer patients. Ann Surg 2001;233:537-541.

212. Nakamura S, Woo C, Silberman H, Streeter OE, Lewinsky BS, Silverstein MJ. Breast-conserving therapy for ductal carcinoma in situ: a 20-year experience with excision plus radiation therapy .Am J Surg.2002 Nov;184(5):403-9.

213. Nakhlis F, Morrow M. Ductal carcinoma in situ.Surg Clin North Am.2003 Aug;83(4):821-39.

214. Norris H.J., Bahr G.F., Mikel U.V. A comparative morphometric and cytophotometric study of intraductal hyperplasia and intraductal carcinoma of the breast// Anal Quant Cytol Histol.-1987.-Vol. 10.-P. 19.

215. Orel SG, Fowble BL, Solin LJ, et al. Breast cancer recurrence after lumpectomy and radiation therapy for early-stage prognostic significance of detection method. Radiology 1993; 188:189.

216. Orel SG, Mendonca MH, Reynolds C, et al. MR imaging of ductal carcinoma in situ. Radiology 1997;202:413-420.

217. Orel SG, Troupin RH, Patterson EA, et al. Breast cancer recurrence after lumpectomy and irradiation: Role of mammography in detection. Radiology 1992;183:201-206.

218. Ottesen GL, Graversen HP, Blichert-Toft M, et al: Ductal carcinoma in situ of the female breast. Short-term results of a prospective nationwide study. The Danish Breast Cancer Cooperative Group. Am J Surg Pathol 16:1183-1196, 1992.

219. Ozzello L., Sanpitak P. Epithelial-stromal junction of intraductal carcinoma of the breast//Cancer.-1971.-Vol. 26.-P. 1186-1198.

220. Page D, Anderson T (eds): Diagnostic Histopathology of the Breast, pp 157-174. NewYork, Churchill Livingstone, 1987.

221. Page D.L., Dupont W.D., Rogers L.W. et al. Continued local recurrence of carcinoma 15025 years after a diagnosis of low grade ductal carcinoma in situ of the breast treated only by biopsy//Cancer.-1995.-Vol. 76.-P. 1197-1200.

222. Page D.L., Kidd Т.Е., Dupont W.D. et al. Lobular neoplasia of the breast: Higher risk for subsequent invasive cancer predicted by more extensive disease//Hum Pathol.-1991.-Vol. 22.-P. 1232-1239.

223. Page D.L., Rogers L.W. Combined histologic and citologic criteria for the diagnosis of mammary atypical ductal hyperplasia//Hum Pathol.-1992.-Vol. 23.-P. 1095-1097.

224. Page DL, Dupont WD, Rogers LW, Landenberger M. Intraductal carcinoma of the breast: follow-up after biopsy only. Cancer. 1982;49:751-8.

225. Pallis L, Wilking N, Cedermark B, Rutqvist LE, Skoog L. Receptors for estrogen and progesterone in breast carcinoma in situ. Anticancer Res. 1992;12:2113-5.

226. Parker S.H., Lovin J.D., Jobe W.E., et al. Non-palpable breast lesions: stereotactic automated large-core biopsies//Radiology.-1991.-Vol. 180.-P.403-407.

227. Parker S.H., Lovin J.D., Jobe W.E., et al. Stereotactic breast biopsy with a biopsy gun//Radiology.-1990.-Vol.l76.-P.741-747.

228. Patchefsky A.S., Schwartz G.F., Finkelstein S.D. et al. Heterogeneity of intraductal carcinoma of the breast//Cancer.-1989.-Vol. 63.-P. 731741.

229. Pendas S, Dauway E, Guiliano R, et al. Sentinel node biopsy in ductal carcinoma in situ patients. Ann Surg Oncol 2000;7:15-20.

230. Pijnappel RM, van den Donk M, Holland R, Mali WP, Peterse JL, Hendriks JH, Peeters PH. Diagnostic accuracy for different strategies of image-guided breast intervention in cases of nonpalpable breast lesions.Br J Cancer. 2004 Feb 9;90(3):595-600.

231. Pinder SE, Ellis IO.The diagnosis and management of pre-invasive breast disease: ductal carcinoma in situ (DCIS) and atypical ductal hyperplasia (ADH)—current definitions and classification.Breast Cancer Res. 2003;5(5):254-7.

232. Pollei S.R., Mettler F.A., Bartow S.A. Occult breast cancer: Prevalence and radiographic detectability//RadioIogy.-1987.-Vol. 163.-P. 459-462.

233. Poller D, Silverstein MJ: The Van Nuys Ductal Carcinoma In Situ Classification: An Update, in Silverstein MJ, Recht A, Lagios MDeds): Ductal Carcinoma In Situ of the Breast, pp 222-233. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2002.

234. Poller D.N., Roberts E.C., Bell J.A. et al. p53 protein expression in mammaiy ductal carcinoma in situ: Relationship to immunohistochemical expression of estrogen receptor and c-erbB-2 protein//Hum Pathol.-1993.-Vol. 24.-P. 463-468.

235. Porter D, Lahti-Domenici J, Keshaviah A, Bae YK, Argani P, Marks J, et al. Molecular markers in ductal carcinoma in situ of the breast. Mol Cancer Res 2003; 1: 362-75.

236. Price P, Sinnett HD, Gusterson B, Walsh G, A'Hem RP, McKinna JA. Duct carcinoma in situ: predictors of local recurrence and progression in patients treated by surgery alone. Br J Cancer. 1990;61:869-72.

237. Provenzano E, Hopper JL, Giles GG, Marr G, Venter DJ, Armes JE. Histological markers that predict clinical recurrence in ductal carcinoma in situ of the breast: an Australian population-based study Pathology. 2004 Jun;36(3):221-9.

238. Qualheim R.E., Gall E.A. Breast carcinoma with multiple sites of origin//Cancer.-l 957.-Vol. 10.-P. 460-468.

239. Ray GR, Adelson J, Hayhurst E, et al. Ductal carcinoma in situ of the breast: Results of treatment by conservative surgery and definitive irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;28:105-111.

240. Recht A., Danoff B.S., Solin L.G. et al. Intraductal carcinoma of the breast: results of treatment with excisional biopsy and radiation//J Clin Oncol.-1985.-Vol. 3.-p. 1339-1343.

241. Robinson I.A., McKee G. Cytological performance in palpable versus stereotactically sampled breast lesions//The Breast.-1996.-Vol.5.-P.415-418.

242. Rodriguez N, Sanz X, Algara M, Foro P, Aunon C, Morilla I, Reig A, Ferrer F. Conservative treatment in noninvasive breast cancer.Tumori. 2004 Jan-Feb; 90( 1): 17-21.

243. Roka S., Rudas M., Taucher S., et al. High nuclear grade and negative estrogen receptor are significant risk factors for recurrence in DCIS//EJSO.-2004.-Vol.30.-P.243-247.

244. Rosen P.P. Axillary lymph node metastases in patients with occult noninvasive breast carcinoma//Cancer.-1980.-Vol. 46.-P. 1289-1306.

245. Rosen P.P. Lobular carcinoma in situ and intraductal carcinoma of the breast//Monogr Pathol.-1984.-Vol. 25.-P. 59-105.

246. Rosen P.P. The clinical significance of pre-invasive breast cancer//Cancer.-1980.-Vol. 46.-P. 919-925.

247. Rosen P.P., Braun D.W., Lyngholm B. et al. Lobular carcinoma in situ of the breast: preliminary results of treatment by ipsilateral masectomy and contralateral breast biopsy//Cancer.-1981.-Vol. 47.-P. 813-819.

248. Rosen P.P., Lieberman P.H., Braun D.W. et al. Lobular carcinoma in situ of the breast: detailed analysis of 99 patients with average follow-up of 24 years//Am J Surg Pathol.-1978.-Vol. 3.-P. 225-251.

249. Rubio I., Mirza N., Sahin A. et al. Role of specimen radiograph in patient treated with skin-sparing mastectomy for ductal carcinoma in situ of the breast // ASCC).-2000.-Abstr. on CD-ROM.-Abstr. 346.

250. Rudas M., Neumayer R., Gnant M.F., et al. p53 protein expression, cell proliferation and steroid hormone receptors in ductal and lobular in situ carcinomas of the breast//Eur. J. Cancer.-1997.-Vol.33.-P.39-44.

251. Sacorafas G.H., Tsiotou A.G. Ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast: evolving perspectives//Caner Treat. Rev.-2000 Apr.-Vol.26(2).-P. 103 -125 .-Review.

252. Sakorafas GH, Farley DR.Optimal management of ductal carcinoma in situ of the breast.Surg Oncol. 2003 Dec; 12(4):221-40.

253. Salvadori В., Delledonne V., Rovini D. National Cancer Institute-Milan experience // Silverstein M.J. (Ed.) Ductal carcinoma in situ of the breast.-Baltimore: Williams and Wilkins, 1997.-P. 427-432.

254. Sawai Y., Arisawa J., Inaji H. et al. Ductal carcinoma in situ of the breast: Features of three-dimensional fat suppressed dynamic MR imaging with pathologic correlations // EJC.-2000.-Vol. 36 (Suppl. 5).-Abstr. 119.

255. Schnitt S.J., Connolly J.L. Processing and evaluation of breast excision specimens. A clinically oriented approach // Am. J. Clin. Pathol.-1992.-Vol.98.-P. 125-137.

256. Schnitt S.J., Connolly J.L., Tavassoli F.A., et al. Interobserver reproducibility in the diagnosis of ductal proliferative breast lesions using standardized criteria // Am. J. Surg. Pathol.- 1992.-Vol. 16.-P.l 133-43.

257. Schnitt S.J., Harris J.R., Smith B.L. Developing a prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast: are we there yet? // Cancer.1996.-Vol. 77.-P. 2189-2192.

258. Schuh M.E., Nemoto Т., Penetrante R., et al. Intraductal carcinoma. Analysis of presentation, pathologic findings, and outcome of disease // Arch. Surg.-1986.-Vol. 121.-P. 1303-1307.

259. Schwarts G.F., Solin L.J., Olivotto I.A., et al. The consensus conference on the treatment of in situ ductal carcinoma of the breast, April 22-25, 1999 // The Breast Journal.-2000.-Vol. 6.-N l.-P. 4-13.

260. Schwartz G.F. Treatment of subclinical ductal carcinoma in situ by excision and local surveillance // Silverstein M.J. (Ed.) Ductal carcinoma in situ of the breast.-Baltimore: Williams and Wilkins,1997.-P. 353-360.

261. Schwartz G.F., Finkel G.C., Garcia J.C. et al. Subclinical ductal carcinoma in situ of the breast. Treatment by local excision and surveillance alone // Cancer.-1992.-Vol. 70.-P. 2468-2474.

262. Schwartz G.F., Solin L J., Olivotto I.A. The consensus conference on the treatment of in situ ductal carcinoma of the breast // Hum. Pathol.-2000.-Vol.31.-P. 131-139.

263. Schwartz G.F.: The role of excision and surveillance alone in subclinical DCIS of the breast // Oncology.-1994.-Vol.8.-P.21-26.

264. Scott M.A., Lagios M.D., Axelsson K., et al. Ductal carcinoma in situ of the breast: Reproducibility of histologic subtype analysis // Hum. Pathol.-1997.-Vol.28. P. 967-973.

265. Shoker B.S., Sloane J.P.: DCIS grading schemes and implications // Histopathology.-1999.-Vol. 35.-P. 393-400.

266. Shreer I. Conservation therapy of DCIS without radiation // Breast Disease.-1996.-Vol. 9.-P. 27-36.

267. Sibbering D.M., Blarney R.W. Nottingham experience // Silverstein M.J. (Ed.) Ductal carcinoma in situ of the breast.-Baltimore: Williams and Wilkins.-1997.-P.367-372.

268. Sibbering D.M., Ellis I.O., Obuszko Z., et al. Is radiotherapy necessary in adequately excised ductal carcinoma in situ (DCIS)? // J. Pathol.-1996.-Vol.178 (Suppl).-Abstr.

269. Sickles E. A. Further experience with microfocal spot magnification mammography in the assessment of clustered breast microcalcifications // Radiology.-1980.-Vol. 137 N9-P.14.

270. Sickles E.A. Breast calcifications: Mammographic evaluation // Radiology.-1986.-Vol. 160.-P. 289-293.

271. Sickles E.A. Mammographic detectability of breast microcalcifications //AJR.-1982.-Vol. 139.-P. 913-918.

272. Sigal-Zafrani В., Lewis J.S., Clough K.B., et al. Histological margin assessment for breast ductal carcinoma in situ: precision and implications // Mod. Pathol.-2004 Jan.-Vol. 17(1).- P. 81-88.

273. Sigfiisson .1, Aspergren K., Janzon L., et al. Clustered breast calcifications // Acta. Radiol. (Diagn.) (Stockh.).-1983.-Vol. 24.-P. 273-281.

274. Silverstein M.J. An argument against routine use of radiotherapy for ductal carcinoma in situ // Oncology.-2003.-Vol. 17.-P. 1-23.

275. Silverstein M.J. Lagios M.D. Use of predictors of recurrence to plan therapy for DCIS of the breast // Oncology.-1997.-Vol. 11.-N. 3.-P. 393-410.

276. Silverstein M.J. Lagios M.D., Groshen S. et al. The influence of margin width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast// N. Engl. J. Med.-1999.-Vol. 340.-N 19.-P. 1455-1461.

277. Silverstein M.J. Van Nuys experience by treatment // Silverstein M.J. // (Ed.) Ductal carcinoma in situ of the breast.-Baltimore: Williams and Wilkin.-1997.-Vol. 47.-P. 443-448.

278. Silverstein M.J., Barth A., Poller D.N., et al. Ten-year results comparing mastectomy to excision and radiation therapy for ductal carcinoma in situ of the breast // Eur. J. Cancer.-1995.-Vol. 31A.-P. 1425-1427.

279. Silverstein M.J., Cohlan B.F., Gierson E.D., et al. Duct carcinoma in situ: 228 cases without microinvasion // Eur. J. Cancer.-1992.-Vol.28.-P.630-634.

280. Silverstein M.J., Lagios M.D., Craig P.H. et al. A prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast // Cancer.-1996.-Vol. 77.-P. 1167-1174.

281. Silverstein M.J., Lagios M.D., Craig P.H., et al: The Van Nuys Prognostic Index for ductal carcinoma in situ // Breast J.-1996.-Vol. 2.-P. 38-40.

282. Silverstein M.J., Lagios M.D., Martino S. et al. Outcome after invasive local recurrence in patients with ductal carcinoma in situ of the breast // J. Clin.Oncol.-1998.-Vol. 16.-N. 4.-P. 1367-1373.

283. Silverstein M.J., Poller D.N., Waisman J.R. et al. Prognostic classification of breast duct carcinoma in situ // Lancet.-1995.-Vol. 345.-P. 1154-1157.

284. Silverstein M.J., Waisman J.R., Gamagami P. et al. Intraductal carcinoma of the breast (208 cases): clinical factors influencing treatment choice//Cancer.-1990.-Vol. 66.-P. 102-108.

285. Silverstein M.J.: The Van Nuys/USC experience by treatment // Silverstein M J., Recht A., Lagios M.D. (Eds). Ductal Carcinoma in Situ of the Breast.-Philadelphia Lippincott: Williams & Wilkins, 2002.-P. 337-342.

286. Silverstein MJ.Ductal carcinoma in situ of the breast.Annu Rev Med. 2000;51:17-32.

287. Skinner KA, Silverstein MJ. The management of ductal carcinoma in situ of the breast. Endocr Relat Cancer. 2001 Mar;8(l):33-45.

288. Skjorten F., Amlie E., Larsen K.A. On the occurrence of focal, occult in situ and invasive carcinoma in 250 mastectomy specimens // Eur. J. Surg. Oncol.-1986.-Vol.l2.-P.l 17-21.

289. Slanetz P.J., Giardino A.A., Oyama Т., et al. Mammographic appearance of ductal carcinoma in situ does not reliably predict histologic subtype // Breast J.-2001.-Vol.7.-P. 417-421.

290. Sneige N., Lagios M.D., Schwarting R., et al. Interobserver reproducibility of the Lagios nuclear grading system for ductal carcinoma in situ // Hum. Pathol.- 1999.-Vol.30.-P.257-262.

291. Sneige N., McNeese M.D., Atkinson E.N. et al. Ductal carcinoma in situ treated with lumpectomy and irradiation: Histopathological analyses of 49 specimens with emphasis on risk factors and long term results // Hum. Pathol.-1995.-Vol.26.-P.642-649.

292. Solin L.J., Fowble B.L., Schultz D.J., et al. Definitive irradiation for intraductal carcinoma of the breast // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1990.-Vol. 19.-P.843-850.

293. Solin L.J., Kurtz J., Fourquet A. et al. Fifteen-year results of breast-conserving surgery and definitive breast irradiation for the treatment ductal carcinoma in situ)of the breast // J .Clin. Oncol.-1996.-Vol. 14.-P.754-763.

294. Solin L.J., Recht A., Fourquet A. et al. Ten year results of breast-conserving surgery and definitive irradiation for intraductal carcinoma (ductal carcinoma in situ) of the breast // Cancer.-1991.-Vol. 68.-P. 2337-2344.

295. Solin L.J., Yeh I., Kurtz J. et al. Ductal carcinoma in situ (intraductal carcinoma) of the breast with breast-conserving surgery and definitive irradiation // Cancer.-1993.-Vol.-71.-P. 2532-2542.

296. Somerville J.E., Clarke L.A., Biggart J.D. c-erbB-2 overexpression and histological type of in situ and invasive breast carcinoma // J. Clin. Pathol.-1992.-Vol.45.-P. 16-20.

297. Stampfer M.R., Viodavsky I., Smith H.S. et al. Fibropectin production by human mammary cells // J. Natl. Cancer Inst.-1981 .-Vol. 67.-P. 253261.

298. Stomper P., Conolly J. Ductal carcinoma in situ of the breast: correlation between mammographic calcification and tumor subtype // Am. J. Radiol.-1992.-Vol. 159.-P .483-5.

299. Stomper P., Conolly J., Meyer J., et al. Clinically occult ductal carcinoma in situ detected with mammography: analysis of 100 cases with radiologicpathologic correlation // Radiology.-1989.-Vol.172.-P.235-241.

300. Stomper P.C, Winston J.S., Proulx G.M., et al. Mammographic detection and staging of ductal carcinoma in situ: Mammographic-pathologic correlation // Semin. Breast Dis.-2000.-Vol.3.-P.26-41.

301. Stomper P.C., Connolly J.L., Meyer J.E., et al. Clinically occult ductal carcinoma in situ detected with mammography: Analysis of 100 caseswith radiographic-pathologic correlation // Radiology.-1989.-Vol.l72.-P.235-241.

302. Stomper P.C., Herman S., Klippenstein D.L., et al. Suspect breast lesions: Findings at dynamic gadolinium-enhanced MR imaging correlated with mammographic and pathologic features // Radiology.-1995.-Vol.197.-P.387.

303. Sunshine J.A., Moseley M.S., Fletcher W.S., et al. Breast carcinoma in situ: a retrospective review of 112 cases with a minimum 10-year follow-up//Am. J. Surg.- 1985.-Vol .150.-P.44-51.

304. Swain SM: Ductal carcinoma in situ—incidence, presentation, and guidelines to treatment // Oncology.-1989.-Vol.3.-P.25-31.

305. Tabar L., Gad A., Parsons W.C., et al. Mammographic appearances of in situ carcinomas // Silverstein M.J. (Ed.) Ductal carcinoma in situ of the breast.-Baltimore: Williams and Wilkins, 1997.-P. 95-117.

306. Tan K.B., Yong W.P., Putti T.C. Cyclooxygenase-2 expression: a potential prognostic and predictive marker for high-grade ductal carcinoma in situ of the breast // Histopathology.-2004 Jan.-Vol. 44(1).-P.24.

307. Teo N.B., Shoker B.S., Jarvis M.C. et al. Angiogenesis in ductal carcinoma in situ of the breast // EJC.-2000.-Vol. 36. (Suppl.5).-Abstr. 118.

308. The Consensus Conference Committee. Consensus conference on the classification of ductal carcinoma in situ // Cancer.-1997.-Vol. 80.-P. 1798-1802.

309. Tobon H., Price H.M. Lobular carcinoma in situ: some ultrastructural observations //Cancer.- 1972.-Vol. 30.-P. 1082-1091.

310. Van de Vijver MJ, Peterse H. The diagnosis and management of preinvasive breast disease: pathological diagnosis—problems with existing classifications.Breast Cancer Res. 2003;5(5):269.

311. Van Dongen J.A., Peterse J.L. Biological and clinical significance of ductal carcinoma in situ of the breast // Current perspectives in breast cancer.-New Delhi: Tata McGraw-Hill Publishing Company Limited.-1997.-P.110-114.

312. Van Zee K.J., Liberman L, Samli В., et al. Long term follow-up of women with ductal carcinoma in situ treated with breast conserving surgery: The effect of age // Cancer.-1999.-Vol.86.-P. 1757-1767.

313. Vicini F.A., Recht A. Age at diagnosis and outcome for women with ductal carcinoma in situ of the breast. A critical review of the literature // J. Clin. Oncol.-2002.-Vol.20.-P.2736-2744.

314. Von Rueden D.G., Wilson R.E. Intraductal carcinoma of the breast //S. urg. Gynecol. Obstet.-1984.-Vol. 158.-P. 105-11.

315. Walker R.A., Dearing S.J., Lane D.P., et al. Expression of p53 protein in infiltrating and in-situ breast carcinomas // J. Pathol.-1991.-Vol. 165.-P.203-11.

316. Ward B.A., McKhann C.F., Ravikurmar T.S. Ten-year follow-up of breast carcinoma in situ in Connecticut // Arch. Surg.-1992.-VoI. 127.-P. 1392-5.

317. Warnberg F.H., Nordgren H., Bergh J., et al. Ductal carcinoma in situ of the breast from a population-defined cohort: an evaluation of new histopatological classification systems // Eur. J. Cancer.-1999.-Vol.35.-P.714-720.

318. Wellings S.R., Jensen H.M., Marcum R.G. An atlas of subgross pathology of the human breast with special reference to possible precancerous lesions // J. Natl. Cancer Inst.-1975.-Vol.55.-P.231-73.

319. Wells W.A., Carney P.A., Eliassen M.S., et al. Pathologists' agreement with experts and reproducibility of breast ductal carcinoma in situ classification schemes // Hum Pathol.-2000.-Vol.24.-P.651-9.

320. Wheeler J.E., Enterline H.T., Roseman J.H. et al. Lobular carcinoma in situ of the breast. Long-term follow-up // Cancer.-1974.-Vol. 34.-P. 554-563.

321. Williams A.B., Roberts J.V., Michell M.J., et al. Prone stereotactic breast core biopsy: the impact on surgical management of nonpalpable breast cancers//The Breast.-1999.-Vol.8.-P.12-15.

322. Winchester D.P., Menck H.R., Osteen R.T., et al. Treatment trends for ductal carcinoma in situ of the breast // Ann. Surg. Oncol.-1995.-Vol.2.-P.207-13.

323. Winchester D.P., Strom E.A. Standard for diagnosis and management of ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast // CA Cancer J. Clin.-1998.-Vol.48.-P. 108-28.

324. Wobbes Т., Tinnemans J.G., van der Sluis R.F. Residual tumour after biopsy for non-palpable ductal carcinoma in situ of the breast // Br. J. Surg.-l 989.-Vol.-76.-P. 185-6.

325. Yamamoto D, Yamada M, Okugawa H, Tanaka K.Predicting invasion in mammographically detected microcalcifcation: a preliminary report.World J Surg Oncol. 2004 Apr 23;2(1):8.

326. Yeoman L.J., Michell M.J., Humphreys S., et al. Radiographically guided fine needle aspiration cytology and core biopsy in the assessment of impalpable breast lesions//The Breast.-1996.-Vol.5.-P.41-47.