Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клиническая характеристика и факторы риска развития хронической нефропатии больных с почечным трансплантатом

На правах рукописи

Валеева Эльвира Дамировна

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ БОЛЬНЫХ С ПОЧЕЧНЫМ ТРАНСПЛАНТАТОМ

14 00 05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2007

003071647

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Научный руководитель доктор медицинских наук

Калимуллина Дилара Хатимовна

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Фазлыева Раиса Мугатасимовна доктор медицинских наук, Загидуллин Искандар Мухаметович

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Защита состоится «¿0у> мая 2007г в'/^ часов на заседании диссертационного совета Л- • №61СЗ в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» по адресу 450000, г Уфа, ул Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Автореферат разослан «_££» апреля 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета ^

доктор медицинских наук, профессор ' Г X Мирсаева

Общая характеристика работы Актуальность темы. Одной из актуальных проблем современной медицины является хроническая почечная недостаточность (ХПН), развивающаяся вследствие почечных, сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний В последние годы наблюдается рост числа больных в терминальной стадии ХПН Количество пациентов, нуждающихся в лечении диализом, в РФ составляет 150 человек/млн, а обеспеченность на 2004 год -69,0 больных/млн (Бикбов Б Т, Томилина Н А, 2005) На начало 2007 года обеспеченность диализом в Республике Башкортостан составляет 90,0 на 1 млн населения Основной причиной низкой обеспеченности гемодиализом является ограничение диализных мест, и поэтому количество пациентов, получающих этот вид лечения, ограничено

Альтернативой гемодиализу для этого контингента больных служит трансплантация почки Это адекватный современный метод лечения, обеспечивающий высокое качество жизни больных (Шумаков В И и соавт, 1995) Однако необходимо учесть, что пациенты с терминальной стадией ХПН перед пересадкой почки имеют различные изменения со стороны внутренних органов, связанные как с наличием уремии, так и с осложнениями от самой диализной терапии Клиническая характеристика больных с терминальной ХПН описана достаточно подробно (Тареева И Е, 1995, Рябов СИ; 2000, Чупрасов В Б, 2001) В то же время, состояние дыхательной, сердечнососудистой систем и желудочно-кишечного тракта у пациентов с пересаженной почкой, факторы риска хронической нефропатии трансплантата описаны недостаточно Для стабильного функционирования трансплантата необходима постоянная многокомпонентная иммуносупрессивная терапия, сопряженная как с риском отторжения трансплантата, так и токсическими осложнениями от самой терапии С целью индивидуализации терапии, прогнозирования исходов пересадки почки используются различные способы, одними из самых современных являются генетические методы

При пересадке сердца для прогнозирования эффективности терапии изучаются полиморфизмы гена множественной лекарственной устойчивости MDR1 (Chowbay В et al 2003, Bairam С et al, 2003) Однако в нефротрансплантологии подобные исследования единичны и носят противоречивый характер По данным I Macphee et al (2002), у больных, перенесших трансплантацию почки, генотип TT гена MDR1 ассоциировался с более высокими уровнями такролимуса в плазме крови В тоже время, N Von Ahsen et al (2001) не обнаружили зависимости фармакокинетических параметров циклоспорина А от генотипа по гену MDR1 при трансплантации почки

Таким образом, исследование состояния внутренних органов, уточнение факторов, влияющих на развитие хронической нефропатии, отдаленных результатов лечения пациентов с пересаженной почкой является актуальной задачей внутренних болезней

Цель исследования: Оценить состояние внутренних органов, факторы риска развития хронической трансплантационной нефропатии и выживаемость больных с пересаженной почкой

Задачи исследования:

1 Изучить функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта взрослых реципиентов почечного трансплантата

2 Выявить факторы риска развития хронической трансплантационной нефропатии у больных с пересаженной почкой в Республике Башкортостан

3 Оценить показатели выживаемости реципиентов и почечных трансплантатов в Республике Башкортостан

4 Определить частоту и клиническую значимость полиморфизма С3435Т гена множественной лекарственной устойчивости MDR1 у взрослых реципиентов почечного трансплантата

5 Исследовать значимость полиморфизма С3435Т гена множественной лекарственной устойчивости MDR1 для индивидуализации иммуносупрессивной терапии при трансплантации почки

Научная новизна исследования. Впервые проведена оценка состояния внутренних органов и клинико-лабораторных показателей реципиентов почечного трансплантата в Республике Башкортостан Установлена высокая частота сопутствующих заболеваний органов дыхания (24,59%), симптомов артериальной гипертензии (85,25%) и патологии желудочно-кишечного тракта (95,08%) У 32,79% больных с пересаженной почкой выявлен хронический вирусный гепатит без признаков репликации вируса, характеризующийся снижением белковосинтетической функцией печени и явлениями холестаза Показано, что наиболее значимыми факторами риска развития хронической трансплантационной нефропатии являются пересадка трупной почки, длительность консервации трансплантата, сроки нормализации азотемии после пересадки, продолжительность функционирования пересаженной почки Годичная выживаемость реципиентов составляет 90,97%, почечных трансплантатов 86,47%, пятилетняя выживаемость - 79,06% и 75,08%

Выявлено, что трансплантация почки от родственного донора характеризовалась статистически значимо короткими сроками нормализации азотемии, меньшей частотой возникновения реперфузионных повреждений

Установлено, что среди реципиентов почечного трансплантата статистически значимо реже встречались больные с генотипом ТТ полиморфизма С3435Т гена МПЖ1 и чаще с генотипом СС по сравнению со здоровыми лицами Хроническая трансплантационная нефропатия чаще развивалась у пациентов с генотипом ТТ полиморфизма С3435Т гена ШЖ1 Реципиентам с генотипом ТТ для достижения адекватной иммуносупрессивной терапии под контролем рекомендуемой концентрации препарата в крови требовалось назначение более высоких доз циклоспорина А по сравнению с пациентами с генотипами СС и СТ, вследствие чего у них возрастал риск развития хронической трансплантационной нефропатии

Практическая значимость работы. Выявлена высокая частота изменений внутренних органов у больных с пересаженной почкой, что необходимо учитывать

при их курации Показана необходимость мониторинга состояния печени с целью своевременного выявления нарушений белкового обмена и холестаза

Результаты исследования позволяют выявлять факторы риска, прогнозировать развитие хронической нефропатии трансплантата, а также оптимизировать течение посттрансплантационного периода Данные молекулярно-генетического анализа могут быть использованы для коррекции иммуносупрессивной терапии с целью предотвращения токсических осложнений

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Больные с почечным трансплантатом характеризовались высокой частотой поражений внутренних органов В ранний послеоперационный период диагностировались внутрибольничные пневмонии (6,56% случаев) и обострения хронического бронхита (4,92% пациентов), в отдаленном посттрансплантационном периоде у 8 (13,11%) больных возникали обострения хронического бронхита Наиболее часто выявлялись симптомы артериальной гипертензии - у 85,25% пациентов, гипертрофия левого желудочка (42,62%), гипертрофия левого желудочка с его дилатацией (26,23%), диастолическая дисфункция левого желудочка (75,41%)

2. У больных с трансплантированной почкой патология желудочно-кишечного тракта встречалась с частотой 95,08% хронические гастриты у 70,49% пациентов, хронические вирусные гепатиты с минимальной степенью активности без вирусной репликации - у 32,79%, хронический панкреатит - у 9,84% Поражение печени у пациентов с отрицательными маркерами вирусных гепатитов характеризовалось синдромом холестаза и нарушением синтеза белков

3. Факторами риска хронической трансплантационной нефропатии являются принадлежность к трупному донору, увеличение длительности консервации трансплантата, сроки восстановления азотемии после операции, а также продолжительность функционирования трансплантата Годичная выживаемость реципиентов после трансплантации почки в Республике

Башкортостан составляет 90,97%, трансплантатов - 86,47%, пятилетняя -79,06% и 75,08%

4. Среди реципиентов почечного трансплантата в Республике Башкортостан выявлено преобладание генотипа СС полиморфизма С3435Т гена множественной лекарственной устойчивости \1DR1 по сравнению со здоровыми добровольцами, пациенты с генотипом ТТ встречались реже Хроническая нефропатия трансплантата чаще развивалась у пациентов с генотипом ТТ гена МОЯ1 по сравнению с больными с генотипами СС и СТ

5. Пациентам с генотипом ТТ полиморфизма С3435Т гена МГЖ1 для достижения адекватной иммуносупрессивной терапии под контролем рекомендованной концентрации циклоспорина А в крови, требуется назначение больших доз данного препарата по сравнению с пациентами, имеющими генотипы СС и СТ

Внедрение результатов в практику. Результаты исследований внедрены в практику отделения реконструктивной и пластической хирургии (центр трансплантации органов) и отделения диализа Республиканской клинической больницы (г Уфа) и Детской республиканской клинической больницы (г Уфа), используются в программе преподавания на кафедре терапии института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Республиканской научно-практической конференции, посвященной 10-летию пересадки почки в Республике Башкортостан (Уфа, 2006), на заседании ученого совета ИПО БГМУ (2005), проблемной комиссии "Внутренние болезни" Башкирского государственного медицинского университета (2005, 2007)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных

работ

Обьем и структура диссертационной работы. Диссертация изложена на 154 страницах, содержит 35 таблиц, 19 рисунков. Состоит из введения, обзора

литературы, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций Список литературы включает 182 источника (72 отечественных, 110 зарубежных)

Содержание работы Материалы и методы исследования. В исследование включены все пациенты (61 человек), находящиеся под наблюдением в отделении реконструктивной и пластической хирургии Республиканской клинической больницы (г Уфа)* Возраст пациентов колебался от 18 до 56 лет и составил 34,7±1,44 года, преобладали больные в возрасте от 21 до 25 лет (18,6 %) Отмечено преобладание мужчин - 34 (55,7%)

Исследован 51 донор почки 34 мужчины (66,67%) и 17 женщин (33,33%) в возрасте 36,75±1,27 года

Контрольную группу составили 100 здоровых человека, сопоставимых по полу, возрасту и национальности с основной группой

Всем пациентам аллотрансплантация почки (АТП) осуществлена в терминальной стадии ХПН На лечении диализом находились 98,36% больных, одна АТП проведена до начала диализной терапии Трансплантация трупной почки произведена 47, родственная пересадка - 14 пациентам Срок лечения программным гемодиализом перед АТП от родственного донора был меньше (10,4±3,05 мес ), чем при трупной пересадке (35,1±3,88 мес , р=0,0013)

Совместимость по HLA-антигенам в паре донор-реципиент известна в 57 случаях 5 пар (8,77%) имели совместимость по 1 HLA антигену, 22 (38,60%) -по 2 антигенам, у 18 реципиентов (31,58%) общими с донорами оказались 3 антигена, у 9 (15,79%) - 4 антигена и совместимыми по 5 антигенам - 2 пары донор-реципиент (3,51%) Одному пациенту (1,75%) была произведена АТП от родственного донора (двоюродного брата) по групповой идентичности по ABO и отрицательному результату реакции кросс-матч без совместимости по HLA

♦Выражаю признательность коллективу Республиканской клинической больницы (главный врач к м н Муртазин 3 Я)

Программа обследования реципиентов с почечным трансплантатом включала общеклинические, биохимические, иммунологические, молекулярно-генетические, инструментально - диагностические методы Материалом для молекулярно-генетического исследования служили образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов периферической венозной крови (Mathew С С, 1984) Анализ полиморфного локуса С3435Т гена множественной лекарственной устойчивости MDR1 проводили методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК (ПЦР) с использованием локусспецифических олигонуклеотидных праймеров и соответствующих рестриктаз

Материалом для HLA-DNA-типирования служили образцы ДНК, выделенные из цельной крови ПЦР-методика проводилась с применением сиквенс-специфических праймеров (PCR - SSP)

Результаты исследования обработаны с помощью компьютерных программ по методам вариационной статистики с вычислением средней арифметической величины (М), средней ошибки средней арифметической (ш) и t-критерия достоверности по Стьюденту Для выяснения зависимости между показателями применен корреляционный анализ Достоверными считали результаты различия при уровне значимости р<0,05 с использованием критерия X2 с поправкой Йетса на непрерывность Для оценки относительного риска заболевания по конкретному аллелю или генотипу использовали вычисление показателя отношения шансов (odds ratio, OR) Анализ продолжительности жизни больных и почечного трансплантата проводили с построением кривых вероятности выживания по методу Kaplan - Meier (1958) с помощью статистической программы Statistica 6,0 Рассчитывали общую выживаемость (overall survival) и медиану времени выживания

Результаты исследований и их обсуждение Хронический гломерулонефрит явился самой частой причиной АТП в терминальной ХПН — у 65,57% больных, врожденные и наследственные заболевания почек и мочевыводящих путей - в 22,95%, хронические пиелонефриты - в 6,56%, СКВ - в 3,28%, травма - в 1,64 % случаев

У 48 (78,69%) человек диагноз был установлен в тот же год, как возникли первые признаки заболевания, у 13 (21,31%) от начала болезни до установления диагноза прошло более 1 года Более чем у трети больных -40,98% установлено заболевание почек уже осложненное ХПН, из них у 4,92% - в терминальной стадии ХПН

При обследовании реципиентов почечного трансплантата выявлены значительные изменения со стороны внутренних органов

Патология органов дыхания выявлена у 15 (24,59%) больных У 11 пациентов (18,03%) в различные сроки после АТП диагностировано обострение ранее имеющегося хронического бронхита у 3 в первый год после АТП и у 8 -в отдаленный посттрансплантационный период, что приводило к снижению показателей функции внешнего дыхания У 4 (6,56%) в раннем послеоперационном периоде развилась внутрибольничная пневмония тяжелой степени у 2 пациентов - бактериальной этиологии, у 1 - бактериально-грибковой и у 1 - вызвано цитомегаловирусной инфекцией Тяжелое течение воспалительных заболеваний органов дыхания у больных с почечным трансплантатом объясняется проводимой иммуносупрессивной терапией

Сердечно-сосудистые осложнения у реципиентов почечного трансплантата по частоте занимают первое место и являются основной причиной смерти, как и в общей популяции населения В нашем исследовании артериальная гипертензия выявлялась у большинства пациентов (85,25%), гипертрофия левого желудочка - у 42,62% больных, гипертрофия левого желудочка с его дилатацией - у 26,23%, диастолическая дисфункция левого желудочка - у 75,41% Необходимо подчеркнуть, что если до АТП артериальной гипертензией страдали 93,4% больных, то после АТП в гипотензивной помощи нуждались 85,25%

Заболевания желудочно-кишечного тракта выявлены у 95,08% реципиентов почечного трансплантата У 43 пациентов диагностирован хронический гастрит типа «В» у 28 (45,9%) пациентов и типа «А» у 15 (24,59%) У 20 (32,79%) человек выявлен хронический вирусный гепатит с

минимальной активностью гепатит В - 12 (19,67%) человек, гепатит С - 3

(4,92%) пациентов, гепатит В+С - 5 (8,20%) человек (табл 1)

Таблица 1 Биохимические показатели больных с трансплантированной почкой

и хроническими вирусными гепатитами

Показатели Контроль (п=102) Реципиенты с отрицательными маркерами вирусных гепатитов(п=41) Хронический вирусный гепатит

ВГВ (п=12) ВГС (п=3) ВГВ+С (п=5)

Общий белок (г/л) 74,6±3,37 76,1±1,72 75,1±1,43 75,7±2,67 80,5±2,45

Альбумины сыворотки крови(%) 58,2±3,81 42,2±2,47 Pi 2<0,05 45,1±1,72 Pi-3<0,05 38,0±1,00 Pi-4<0,05 38,7±2,97 PI-5<0,05

Билирубин общий (мкмоль/л) 10,2±3,15 14,5±0,46 14,5±0,64 12,1±0,90 17,8±2,04

Билирубин прямой (мкмоль/л) 3,7±0,25 5,5±0,19 PI-2<0,05 4,7±0,32 Р!-з<0,05 5,5±0,51 Pi 4<0,05 5,6±1,59

Холестерин ммоль/л) 3,2±0,31 6,7±0,42 Pi 2<0,05 3,7±0,32 3,7±0,49 3,9±0,87

АЛТ (Ед/л) 6,8±3,86 7,8±1,91 7,8±1,76 4,0±0,40 4,4±1,13

ACT (Ед/л) 5,9±0,46 7,4±1,71 7,1±0,87 7,4±2,03 9,2±2,39

Щелочная фосфатаза (Е/л) 87,1± 24,91 279,0±12,71 Pi 2<0,05 205,0± 37,06 Pi з<0,05 178,3± 23,39 Рм<0,05 235,0± 35,80 Pi-5<0,05

ГГТ (Е/л) 17,9±0,76 20,9±0,46 18,2±0,35 25,1±0,29 16,9±0,91

Тимоловая проба (ед) 2,8±0,66 5,9±0,49 Pi-2<0,05 5,1±0,90 Pi з<0,05 6,6±1,40 PI-4<0,05 5,36±1,36 Pi-s>0,05

Примечание Различия статистически значимы р12<0,05 между группой контроля и реципиентами с отрицательными маркерами вирусных гепатитов,р 1 з<0,05 между группой контроля и реципиентами с ВГВ, рм<0,05 между группой контроля и реципиентами с ВГС, Р15<0,05 между группой контротя и реципиентами с ВГВ+С

У 41 (67,21%о) пациентов с отрицательными маркерами вирусных гепатитов установлены нарушения белковосинтетической функции (снижение уровня альбумина), пигментного (увеличение прямого билирубина) и липидного обменов, а также признаки холестаза (увеличение щелочной фосфатазы) Хронические вирусные гепатиты проявлялись угнетением синтеза

альбуминов и холестазом без увеличения уровня аминотрансфераз Хронический паренхиматозный панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью диагностирован у 6 реципиентов (9,84%)

Особое внимание уделено оценке состояния почечного трансплантата Пиелонефрит трансплантата перенесли 8 (13,11%) реципиентов У одной пациентки пиелонефрит явился осложнением мочекаменной болезни трансплантата, а у другой возник на фоне хронического пиелонефрита собственных почек с исходом в нефросклероз

Для прогноза результатов АТП особое значение придается началу функционирования почечного трансплантата после операции В нашем исследовании в 46 (75,41%) случаях отмечена немедленная, в 15 (24,59%) -отсроченная функция трансплантата АТП от родственного донора в подавляющем большинстве сопровождалась немедленной функцией трансплантата в 13 (92,86 %) случаях, и только в 1 (7,14%) случае-отсроченной, а при трупной соответственно 33 (70,21%) и 14 (29,79%) случаев (% = 5,62, р=0,09) Время нормализации азотемии зависело от восстановления функции трансплантата после АТП и от вида трансплантации - родственной или трупной У пациентов с немедленной функцией трансплантата от родственного донора нормализация показателей мочевины и креатинина составили 3,9±0,70 дней, от трупного трансплантата - 13,1±1,52 дней (р<0,05) Сроки нормализации азотемии у больных с отсроченной функцией трансплантата оказались одинаковыми от трупного донора - 29,5±3,09 дней, и у больного с отсроченной функцией трансплантата от родственного донора - 30 дней

Острые кризы отторжения чаще возникали при трупной пересадке почки - в 18 (38,30%) случаев, чем при родственной - 2 (14,29%, = 1,84, р=0,17)

Таким образом, при родственной трансплантации чаще отмечалась немедленная функция трансплантата, что в свою очередь, статистически значимо сокращало сроки нормализации азотемии

Наиболее частой причиной потери функции пересажеЕшого органа в отдаленном периоде после АТП является хроническая трансплантационная

нефропатия (ХТН) Особое значение в развитии ХТН придается нефротоксическим воздействиям иммуиосупрессивных препаратов, преимущественно циклоспорина А

С целью уточнения факторов, влияющих на развитие ХТН, проведен сравнительный анализ между группой пациентов с нормальным функционированием трансплантата - 31 человек и группой пациентов с признаками ХТН - 30 человек Диагноз ХТН подтверждался клиническими, лабораторными и инструментальными данными, а также гистологическим исследованием биопсийного материала в соответствии с общепринятой классификацией Banff 97

Подробно изучен анамнез реципиентов Статистически значимых различий по полу, месту проживания, нозологии причин ХПН, продолжительности заболевания, срокам присоединения ХПН и продолжительности лечения диализом в группах с ХТН и без нее не выявлено

У пациентов без ХТН продолжительность функционирования почечного трансплантата к 2006 году составила 30,84±4,89 месяцев, а у пациентов с признаками ХТН статистически значимо больше - 61,65±5,58 месяцев (р=0,0001)

Трансплантация трупной почки повышает риск развития ХТН Большинство пациентов с ХТН имели трансплантат от трупного донора (93,33%) в отличие от реципиентов с нормально функционирующей пересаженной почкой (61,29%, X2 =7,13, р=0,007)

Срок консервации или время «холодовой» ишемии трансплантата существенно влиял на развитие ХТН У пациентов без ХТН данный показатель составил в среднем 12,1±1,70 часов, у пациентов с нефропатией-18,5±1,21 часов (р=0,004)

У пациентов с отсроченной функцией трансплантата в отдаленном периоде ХТН развивалась чаще, чем у пациентов с немедленным функционированием пересаженной почки Выявлено, что в группе имеющих ХТН, реципиентов с отсроченной функцией трансплантата было в 2 раза больше, чем в группе без ХТН (33,33% против 16,33%,%2 =1,6, р>0,05) Срок восстановления нормального уровня азотемии у реципиентов почечного

трансплантата без ХТН в 2 раза короче (11,72±2,08 дней), чем у пациентов с ХТН (22,79±2,31 дней, р=0,008)

Таким образом, значимыми для развития ХТН оказались продолжительность функционирования трансплантата, принадлежность к трупному донору, время «холодовой» ишемии, длительность периода восстановления азотемии

При анализе НЬА-совместимости по обеим группам получены следующие результаты Совместимость по антигенам в паре донор-реципиент у пациентов без ХТН оказалась выше и составила в среднем 2,73±0,18, пациенты второй группы были совместимы в среднем по 2,48+0,20 антигенам, однако различия носили статистически незначимый характер У реципиентов с трансплантатами от доноров, обладавших НЬА-ОК5 антигеном, ХТН развивалась в 2 раза чаще, чем у реципиентов без ХТН (соответственно, 12 и 6 человек =2,15, р=0,14)

Лабораторные данные биохимического исследования крови и общего анализа мочи достаточно четко характеризуют нефропатию трансплантата Показатели количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов и лейкоцитарной формулы практически не отличались Скорость оседания эритроцитов при ХТН (29,37±3,76 мм/час) статистически незначимо превышала таковую без ХТН (20,64±2,59 мм/час, р>0,05) У пациентов без ХТН уровень гемоглобина составил в среднем 140,3±3,26 г/л, у реципиентов с ХТН данный показатель оказался ниже и составил в среднем 134,38±4,26 г/л (р>0,05)

Значительные изменения выявлены при биохимическом исследовании крови реципиентов почечного трансплантата Уровень мочевины у пациентов с ХТН оказался повышенным - 8,82±0,72 ммоль/л, чем при нормально функционировании трансплантата - 6,06±0,37 ммоль/л (р=0,0013) Уровень креатинина также был статистически значимо выше у больных с ХТН и составлял 169,86±12,65 мкмоль/л по сравнению с реципиентами без ХТН - 119,94±4,50 мкмоль/л (р=0,0004)

Протеинурия является повреждающим фактором в формировании ХТН, но и сама ХТН приводит к протеинурии Уровень белка в моче у пациентов с ХТН превышал таковой у пациентов с нормально функционирующим трансплантатом

более чем в 20 раз соответственно 0,048±0,015%о и 0,0021±0,002%о (р=0,005) Выраженность гематурии также отличалась у реципиентов с ХТН 3,4±0,61 эритроцитов в поле зрения и 1,71 ±0,15 - без ХТН (р=0,008)

Для характеристики трансплантата высокоинформативна ультразвуковая диагностика У реципиентов почечного трансплантата размеры трансплантата, толщина паренхимы соответствовали нормальным размерам почки Величина резистивного индекса в почечной, сегментарных, междолевых артериях трансплантата у всех пациентов соответствовала нормальным параметрам, но у реципиентов с ХТН резистивный индекс был выше (0,67±0,02), чем при нормально функционирующем трансплантате (0,65±0,02), хотя и статистически незначимо Наиболее характерным для ХТН оказалось изменение эхоструктуры неоднородность структуры при нефропатии трансплантата выявлена в 5 раз чаще, чем без нее (р=0,0019)

Острый канальцевый некроз - осложнение раннего послеоперационного периода — чаще встречался среди пациентов, у которых в последующем развилась ХТН - 6 (9,84%) случаев, без нефропатии - в 4 (6,56%)

Острые кризы отторжения отмечались в обеих группах у 12 (36,0%) человек с нефропатией и у 8 (25,81%) без нее (-/! =1,04, р=0,31, 011=1,36), разница частот была статистически незначима

При многокомпонентной иммуносупрессивной терапии чаще диагностировались осложнения вследствие применения циклоспорина А и стероидных препаратов На фоне приема циклоспорина А диагностированы острая циклоспориновая нефротоксичность (8,20%), гирсутизм (11,48%), гиперплазия десен (13,11%) Следует отметить, что эти осложнения чаще встречались у пациентов с ХТН Осложнения катаракта (14,75%), стероидный диабет (3,28%), асептический некроз головки бедренной кости (4,92%), кушингоид (9,84%) были вызваны терапией стероидными препаратами

Конечный результат трансплантации оценивается выживаемостью реципиентов и самого почечного трансплантата Изучена выживаемость всех 74 пациентов с АТП (рис 1) При расчете выживаемости трансплантата

конечными точками являлись возврат на диализ из-за необратимой потери функции пересаженной почки и смерть пациента.

юо.0% 90.0%

§

£

л 70,0%

л

m S0,0% 50.0% 40.0%

1 23456789 10 Годы после трансплантации почки

□ реципиенты а трансплантаты

Рис. 5. Сравнительные показатели выживаемости реципиентов и почечных трансплантатов с 1996 по 2006 годы. Годичная выживаемость реципиентов почечного трансплантата в нашем исследовании составила 90,97% (в РФ с' 1998 по 2003 год - 94,5% для возрастной группы 19-44 года и 89,5% - для пациентов старше 45 лет) (Бикбов Б.Т., Томилина H.A., 2005). Более низкие показатели выживаемости больных нашего центра связаны с высокой смертностью пациентов в 1996-1998 годы: из 11 больных, прооперированных в этот период, 4 (6,56%) погибли в первые 4 месяца после АТП вследствие острого криза отторжения. Годичная выживаемость реципиентов с трансплантатом от родственного донора составила 100%.

В пятилетнюю выживаемость вошли преимущественно трансплантации трупной почки - 96,77%, так как АТП от родственного донора, в основном, стали проводится только в последние 3 года.

Показатели пятилетней выживаемости для реципиентов составили 79,06%, (по РФ пятилетняя выживаемость пациентов - 78,9%),

Годичная выживаемость трансплантатов (родственные и трупные) в нашем центре составила 86,47% (по РФ - 83,3%). Годичная выживаемость

трансплантатов от родственного донора составила 100%. Показатели пятилетней выживаемости для почечных трансплантатов - 75,08% (по РФ - 61,7%),

Более высокие показатели пятилетней выживаемости, как реципиентов, гак и трансплантатов, при трансплантации от трупного донора в нашем отделении, по сравнению с данными по РФ, по-видимому, связаны с отсутствием среди наших пациентов, больных с диабетической нефропатией, при которой результаты АТП хуже, чем при изолированном заболевании почек реципиента.

Выживаемость реципиентов и почечных трансплантатов в нашем отделении оказалась сопоставимой с аналогичными показателями по РФ.

Проанализирована летальность после АТП, Всего умерло 9 пациентов. От осложнений АТП погибло 2/3, а от других соматических заболеваний - 1/3 больных. Причинами смерти стали: острый криз отторжения в 5 случаях, острое нарушение мозгового кровообращения в сочетании с острым кризом отторжения - в 1, нарушение спинального кровообращения - 1, ангиосаркомз забрюшинного пространства н ЦМВ-пневмония - по У случаю (рис. 2).

11,11%

55.58?

И,11*

Рис. 2. Причины смерти пациентов после трансплантации почки После АТП за 1996-2005 гг. на ГД возвращено 6 (8,10%) пациентов. Причинами утраты функции трансплантата у этих больных явились хроническая нефропатия трансплантата и некупируемый острый криз отторжения - по 3 случая.

В трансплантологии важной является проблема индивидуализации иммуносупрессивной терапии, позволяющая предупреждать отторжение, не вызывая при этом токсической нефропатии трансплантата. Известно, что на клиренс циклоспорина А оказывают влияние различные причины, в том числе и

ПЦМВ-пиевмония

□ Нарушение спинального кровообращения

11 Ангиосаркомз

□ Острый криз отторжения* О НМК

И Острый криз отторжения

индивидуальные генетические особенности. Одним из генов, влияющих на скорость выведения препарата из клетки, является ген множественной лекарственной устойчивости МОЯ!. С целью изучения влияния полиморфизма гена МОЯ 1 и поддерживающей дозы и ммун о супрессивной терапии циклоспорина А у реципиентов почечного трансплантата было проведено исследование полиморфизма С3435Т гена МБ ЯI.

При сравнении распределения частот различных генотипов гена МОЯ! среди реципиентов почечного трансплантата и в группе контроля выявлено, что генотип ТТ в группе реципиентов почечного трансплантата выявлялся в 1,5 раза реже (30,26%), чем в группе контроля (47,33%) (р=0,029) Распределение гетерозиготного генотипа СТ в обеих сравниваемых группах оказалось практически одинаково (48,21% и 46,56%). генотип СС у пациентов после АТП встречается в 3,5 раза чаще (21,43% против 6,11% в группе контроля, р=0,0038). (рис, 3).

Рис. 3. Частота генотипов полиморфного локуса С3435Т гена МОРИ у

реципиентов почечного трансплантата И в группе контроля При изучении функционирования трансплантата после АТП немедленная функция трансплантата чаще была у реципиентов с геиотипом СС - в 83,33% случаев, в группе с генотипом ТТ немедленное функционирование трансплантата встречалось реже - в 70,59% случаев, в группе с генотипом СТ функция трансплантата была немедленной в 77,78%.

При изучении частоты развития ХТН среди пациентов с различными генотипами, выявлено, что наиболее часто она развивалась у реципиентов

имеющих генотип ТТ гена МОЯ] (58,82%), реже у пациентов с генотипом СС (41,67%) (рис, 4).

Ряс. 4. Частота развития ХТН у реципиентов с различным генотипом гена ШЖ1

Выявлено, что через 1 год после трансплантации почки для достижения рекомендуемой концентрации препарата в крови, доза препарата у реципиентов с генотипом ТТ полиморфизма С3435Т гена МОКЛ составила 2\0,6±14,56 мг. Статистически значимо меньше доза препарата у пациентов с генотипом СС -170,0±12,94 мг (р=0,025) в сравнении с реципиентами, имеющих генотип ТТ. При генотипе СТ доза циклоспорина А занимала промежуточное значение -181,5±9,07мг (табл. 2).

Таблица 2. Доза циклоспорина А у пациентов с различными генотипами полиморфизма С3435Т гена МБИ! через 1 год после трансплантации почки

Генотип

ТТ СТ СС

Доза циклоспорина А (в мг) 210,6±14,56 181,5*9,07 170,0 ±12,94 Рсс-тг=0,025

Анализируя дозы циклоспорина А в группах пациентов отличающихся по генотипу гена МОЮ, обнаружено, что реципиентам с генотипом ТТ для достижения рекомендованной концентрации препарата в крови требовались более высокие дозы циклоспорина А в сравнении с пациентами, имеющими

генотип СТ и СС, это впоследствии привело к тому, что ХТН чаще развивалось у реципиентов с генотипом ТТ (58,82%) У пациентов с генотипом СС доза данного препарата была наиболее низкой, а ХТН встречалась реже (41,67%) по сравнению с реципиентами, имеющих генотип СТ или ТТ

Выводы

1 Заболевания органов дыхания диагностировались у 24,59% больных с трансплантированной почкой, симптомы артериальной гипертензии установлены у 85,25%, гипертрофия левого желудочка — у 42,62%, гипертрофия левого желудочка с его дилатацией - у 26,23%, диастолическая дисфункция левого желудочка - у 75,41% больных

2 У больных с пересаженной почкой без признаков вирусного поражения печени выявлено снижение белковосинтетической функции печени, нарушение липидного обмена и явления холестаза Хронические вирусные гепатиты с минимальной степенью активности без вирусной репликации встречалась с частотой 32,79% хронический гепатит В - 19,67%, хронический гепатит С -4,91%, хронический гепатит В+С - 8,20%

3 Факторами риска развития хронической нефропатии трансплантата являются принадлежность к трупному донору, увеличение длительности консервации, сроки нормализации азотемии после операции и продолжительность функционирования трансплантата

4 Годичная выживаемость реципиентов в Республике Башкортостан составляет 90,97%, трансплантатов - 86,47%, пятилетняя - 79,06% и 75,08% Основной причиной утраты трансплантатов в первый год после аллотрансплантации почки является острый криз отторжения (12,16%), а в отдаленном послеоперационном периоде - хроническая нефропатия (4,05%)

5 Среди реципиентов почечного трансплантата, по сравнению со здоровыми лицами статистически реже встречались пациенты с генотипом ТТ полиморфизма С3435Т гена множественной лекарственной устойчивости М1Ж1 Хроническая нефропатия трансплантата чаще развивается у пациентов с генотипом ТТ полиморфизма С3435Т гена М1Ж1 в сравнении с пациентами, имеющими генотип СС и СТ

6 Доза циклоспорина А, назначаемая для достижения адекватной иммуносупрессивной терапии под контролем рекомендуемой концентрации препарата в крови, при генотипе ТТ полиморфизма С3435Т гена множественной лекарственной устойчивости MDR1 была большей, чем при генотипе СС Практические рекомендации

1 С целью своевременного выявления нарушений функции печени у реципиентов почечного рекомендуется мониторинг содержания альбумина, холестерина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови

2 С целью предупреждения развития хронической нефропатии трансплантата, необходимо стремиться к сокращению длительности консервации У пациентов с длительным сроком консервации почечного трансплантата в отдаленном периоде после пересадки необходимо прогнозировать развитие хронической нефропатии

3 Полиморфизм С3435Т гена множественной лекарственной устойчивости MDR1 оказывает влияние на активность Р-гликопротеина, ответственного за скорость выведения лекарственных препаратов из клетки, в том числе циклоспорина А Реципиентам почечного трансплантата с целью прогнозирования развития хронической нефропатии рекомендовано определять полиморфизм С3435Т гена множественной лекарственной устойчивости MDR1

4 Пациентам с генотипом ТТ полиморфизма С3435Т гена MDR1 для предотвращения развития хронической трансплантационной нефропатии возможно назначение дозы циклоспорина А ниже рекомендуемой концентрации препарата в крови

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Валеева, ЭД Исследование генотипов множественной лекарственной устойчивости у пациентов с почечным трансплантатом / ЭД Валеева, ДХ Калимуллина // Научный прорыв - 2005 сб науч тр конф ученых Респ> блики Башкортостан - Уфа Издательство БГМУ, 2005 -С 15-16

2 Трансплантация почки от родственного донора в Республике Башкортостан / ЭД Валеева, ИР Курбангулов, СН Ожгихин, ДХ Калимуллина//Тюменский мед журнал -2006 -№ 1 -С 38-39

3 Валеева, Э Д Опыт работы центра трансплантации органов в РКБ им Г. Г Куватова / Э Д Валеева, И Р Курбангулов, С Н Ожгихин // Научный прорыв - 2005 сб науч тр конф ученых Республики Башкортостан - Уфа ИздательствоБГМУ,2005 -С 65-66

4 Иммуносупрессивная терапия при аллотрансплантации почки и полиморфизм гена множественной лекарственной устойчивости / Э Д Валеева, Д X Калимуллина, И Р Курбангулов, Т В Викторова // Академический журнал Западной Сибири -2006 -№ 1 -С 5-6

5 Трансплантация почки от родственного донора Обследование потенциальных доноров в Республиканской клинической больнице им Г Г Куватова / Э Д Валеева, И Р Курбангулов, С Н Ожгихин, В Ф Валеева // Материалы Республиканской научно-практической конференции, посвященной 10-летию пересадки почки в Республике Башкортостан -Уфа, 2006 - С 20-22

6 Десятилетний опыт пересадки почки центра трансплантации органов в Республиканской клинической больнице им Г Г Куватова /ИР Курбангулов, М А Нартайлаков, Э Д Валеева [и др ] // Материалы Республиканской научно-практической конференции, посвященной 10-летию пересадки почки в Республике Башкортостан - Уфа, 2006 - С 27-29

7 Сравнительные показатели уровня гемоглобина у пациентов до и после аллотрансплантации почки / Э Д Валеева, С Н Ожгихин, В Ф Валеева, Р А Шакирова // Материалы Республиканской научно-практической конференции, посвященной 10-летию пересадки почки в Республике Башкортостан - Уфа, 2006 -С 54-55

8 Валеева, Э Д Развитие трансплантации почки в Республике Башкортостан / ЭД Валеева//История науки и техники -2006 -№5 -С 112-117

Список сокращений

АТП - аллотрансплантация почки

ВГВ - вирусный гепатит В

ВГС - вирусный гепатит С

ВГВ+С - вирусный гепатит В+С

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХТН - хроническая трансплантационная нефропатия

ВАЛЕЕВА ЭЛЬВИРА ДАМИРОВНА

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ БОЛЬНЫХ С ПОЧЕЧНЫМ ТРАНСПЛАНТАТОМ

14 00 05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандида га медицинских наук

Лицензия № 0177 от 10 06 96 г Подписано в печать 26 04 2007г Бумага офсетная Отпечатано на ризографе Формат 60x84'Аб Уел-печ л 1,5 Уч-изд л 1,7 Тираж 100 экз Заказ № 426

450000, г Уфа, ул Ленина, 3, ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА»

Актуальность

Одной из актуальных проблем современной медицины является хроническая почечная недостаточность (ХПН), развивающаяся вследствие почечных, сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний. В последние годы наблюдается рост числа больных в терминальной стадии ХПН. Продление жизни этим пациентам возможно только методами заместительной почечной терапии (ЗПТ). Количество пациентов, нуждающихся в лечении диализом, в РФ составляет 150 больных/млн., а обеспеченность на 2004 год - 69,0 больных/млн. (Бикбов Б. Т., Томилина Н. А., 2005). Таким образом, имеется явное несоответствие между потребностью и обеспеченностью ЗПТ. На начало 2007 года обеспеченность диализом в Республике Башкортостан составляет 90,0 человек на 1 млн. населения. Основной причиной низкой обеспеченности гемодиализом является ограничение диализных мест, и поэтому количество пациентов, получающих этот вид лечения, ограничено.

Альтернативой гемодиализу для этого контингента больных служит трансплантация почки. Это адекватный современный метод лечения, так как обеспечивает высокое качество жизни больных (Шумаков В. И. и соавт., 1995). Однако необходимо учесть, что пациенты с терминальной стадией ХПН перед пересадкой почки имеют различные изменения со стороны внутренних органов, связанные как с наличием уремии, так и с осложнениями от самой диализной терапии. Клиническая характеристика больных с терминальной ХПН, описана достаточно подробно (Тареева И. Е., 1995, Рябов С.И., 2000, Чупрасов В.Б, 2001) В то же время, состояние дыхательной, сердечно-сосудистой систем и желудочно-кишечного тракта у реципиентов почечного трансплантата описана недостаточно. Для стабильного функционирования трансплантата необходима постоянная многокомпонентная иммуносупрессивная терапия, сопряженная как с риском отторжения трансплантата, так и токсическими осложнениями от самой терапии. С целью индивидуализации терапии, прогнозирования исходов пересадки почки используются различные способы, одними из самых современных, являются генетические методы.

Для прогнозирования эффективности терапии при некоторых заболеваниях (лимфомах, ревматоидном артрите) применяется исследование полиморфизмов гена множественной лекарственной устойчивости MDR1 (Zenkov A.N., et al., 2004, Pawlik A. et al., 2004).

В трансплантологии исследование полиморфизмов гена множественной лекарственной устойчивости MDR1 проведено у больных с пересадкой сердца (Chowbay В. et al., 2003; Bairam С.et al., 2003).

Однако в нефротрансплантологии подобные исследования единичны и носят противоречивый характер. По мнению ряда авторов, у больных, перенесших трансплантацию почки, генотип TT полиморфизма С3435Т гена MDR1 ассоциировался с более высокими уровнями такролимуса в плазме крови (Macphee I. et al., 2002). В тоже время N. Von Ahsen et al. (2001) не обнаружили зависимости фармакокинетических параметров циклоспорина А от генотипа по гену MDR1 у больных с трансплантированной почкой.

Таким образом, исследование состояния внутренних органов, уточнения факторов, влияющих на развитие хронической нефропатии, отдаленных результатов лечения пациентов с пересаженной почкой является актуальной задачей внутренних болезней.

Цель исследования

Оценить состояние внутренних органов, факторы риска развития хронической трансплантационной нефропатии и выживаемость больных с пересаженной почкой.

Задачи исследования'

1. Изучить функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта взрослых реципиентов почечного трансплантата.

2. Выявить факторы риска развития хронической трансплантационной нефропатии у больных с пересаженной почкой в Республике Башкортостан.

3. Оценить показатели выживаемости реципиентов и почечных трансплантатов в Республике Башкортостан.

4. Определить частоту и клиническую значимость полиморфизма С3435Т гена множественной лекарственной устойчивости МБЮ у взрослых реципиентов почечного трансплантата.

5. Исследовать значимость полиморфизма С3435Т гена множественной лекарственной устойчивости МОЯ! для индивидуализации иммуносупрессивной терапии при трансплантации почки.

Научная новизна исследования

Впервые проведена оценка состояния внутренних органов и клинико-лабораторных показателей реципиентов почечного трансплантата в Республике Башкортостан. Установлена высокая частота сопутствующих заболеваний органов дыхания (24,59%), симптомов артериальной гипертензии (85,25%) и патологии желудочно-кишечного тракта (95,08%). У 32,79% больных с пересаженной почкой выявлен хронический вирусный гепатит без признаков репликации вируса, характеризующийся снижением белковосинтетической функцией печени и явлениями холестаза. Показано, что наиболее значимыми факторами риска развития хронической трансплантационной нефропатии являются пересадка трупной почки, длительность консервации трансплантата, сроки нормализации азотемии после пересадки, продолжительность функционирования пересаженной почки. Годичная выживаемость реципиентов составляет 90,97%, почечных трансплантатов 86,47%, пятилетняя выживаемость - 79,06% и 75,08%.

Выявлено, что трансплантация почки от родственного донора характеризовалась статистически значимо короткими сроками нормализации азотемии, меньшей частотой возникновения реперфузионных повреждений.

Установлено, что среди реципиентов почечного трансплантата статистически значимо реже встречались больные с генотипом ТТ полиморфизма С3435Т гена МОЮ и чаще с генотипом СС по сравнению со здоровыми лицами. Хроническая трансплантационная нефропатия чаще развивалась у пациентов с генотипом ТТ полиморфизма С3435Т гена МОШ. Реципиентам с генотипом ТТ для достижения адекватной иммуносупрессивной терапии под контролем рекомендуемой концентрации препарата в крови требовалось назначение более высоких доз циклоспорина А по сравнению с пациентами с генотипами СС и СТ, вследствие чего у них возрастал риск развития хронической трансплантационной нефропатии.

Практическая значимость работы

Выявлена высокая частота изменений внутренних органов у больных с пересаженной почкой, что необходимо учитывать при их курации. Показана необходимость мониторинга состояния печени с целью своевременного выявления нарушений белкового обмена и холестаза.

Результаты исследования позволяют выявлять факторы риска, прогнозировать развитие хронической нефропатии трансплантата, а также оптимизировать течение посттрансплантационного периода. Данные молекулярно-генетического анализа могут быть использованы для коррекции иммуносупрессивной терапии с целью предотвращения токсических осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Больные с почечным трансплантатом характеризовались высокой частотой поражений внутренних органов. В ранний послеоперационный период диагностировались внутрибольничные пневмонии (6,56% случаев). Обострения хронического бронхита в первый год после пересадки почки возникли у 4,92% пациентов и в отдаленном посттрансплантационном периоде - у 13,11% больных. Наиболее часто выявлялись симптомы артериальной гипертензии - у 85,25% пациентов, гипертрофия левого желудочка (42,62%), гипертрофия левого желудочка с его дилатацией (26,23%), диастолическая дисфункция левого желудочка (75,41%).

2. У больных с трансплантированной почкой патология желудочно-кишечного тракта встречалась с частотой 95,08%: хронические гастриты у 70,49%) пациентов; хронические вирусные гепатиты с минимальной степенью активности без вирусной репликации - у 32,79%; хронический панкреатит -у 9,84%. Поражение печени у пациентов с отрицательными маркерами вирусных гепатитов характеризовалось синдромом холестаза и нарушением синтеза белков.

3. Факторами риска хронической трансплантационной нефропатии являются принадлежность к трупному донору, увеличение длительности консервации трансплантата, сроки восстановления азотемии после операции, а также продолжительность функционирования трансплантата. Годичная выживаемость реципиентов после трансплантации почки в Республике Башкортостан составляет 90,97%; трансплантатов — 86,47%; пятилетняя -79,06% и 75,08%.

4. Среди реципиентов почечного трансплантата в Республике Башкортостан выявлено преобладание генотипа СС полиморфизма С3435Т гена множественной лекарственной устойчивости ШЖ1 по сравнению со здоровыми добровольцами, пациенты с генотипом ТТ встречались реже.

Хроническая нефропатия трансплантата чаще развивалась у пациентов с генотипом ТТ гена МОЮ по сравнению с больными с генотипами СС и СТ.

5. Пациентам с генотипом ТТ полиморфизма С3435Т гена МОЮ для достижения адекватной иммуносупрессивной терапии под контролем рекомендованной концентрации циклоспорина А в крови, требуется назначение больших доз данного препарата по сравнению с пациентами, имеющими генотипы СС и СТ.

Внедрение

Результаты исследований внедрены в практику отделения реконструктивной и пластической хирургии (центр трансплантации органов) и отделения диализа Республиканской клинической больницы (г. Уфа) и Детской республиканской клинической больницы (г. Уфа), используются в программе преподавания на кафедре терапии Института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Республиканской научно-практической конференции, посвященной 10-летию пересадки почки в Республике Башкортостан (Уфа, 2006), на заседании ученого совета ИПО БГМУ (2005), проблемной комиссии "Внутренние болезни" Башкирского государственного медицинского университета (2005, 2007).

Объем и структура диссертационной работы

Работа выполнена на кафедре терапии (зав. кафедрой, профессор Бакиров А.Б.) Института последипломного образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» (ректор, член-корр. РАМН, проф. Тимербулатов В.М.).

Диссертация изложена на 154 страницах, содержит 35 таблиц, 19 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель содержит 72 отечественных и 110 зарубежных источников.

Выводы

1. Заболевания органов дыхания диагностировались у 24,59% больных с трансплантированной почкой; симптомы артериальной гипертензии установлены у 85,25%, гипертрофия левого желудочка - у 42,62%, гипертрофия левого желудочка с его дилатацией - у 26,23%, диастолическая дисфункция левого желудочка - у 75,41% больных.

2. У больных с пересаженной почкой без признаков вирусного поражения печени выявлено снижение белковосинтетической функции печени, нарушение липидного обмена и явления холестаза. Хронические вирусные гепатиты с минимальной степенью активности без вирусной репликации встречалась с частотой 32,79%: хронический гепатит В - 19,67%, хронический гепатит С - 4,91%, хронический гепатит В+С - 8,20%.

3. Факторами риска развития хронической нефропатии трансплантата являются принадлежность к трупному донору, увеличение длительности консервации, сроки нормализации азотемии после операции и продолжительность функционирования трансплантата.

4. Годичная выживаемость реципиентов в Республике Башкортостан составляет 90,97%; трансплантатов - 86,47%; пятилетняя - 79,06% и 75,08%). Основной причиной утраты трансплантатов в первый год после аллотрансплантации почки является острый криз отторжения (12,16%), а в отдаленном послеоперационном периоде - хроническая нефропатия (4,05%).

5. Среди реципиентов почечного трансплантата, по сравнению со здоровыми лицами, статистически реже встречались пациенты с генотипом ТТ полиморфизма С3435Т гена множественной лекарственной устойчивости МОЮ. Хроническая нефропатия трансплантата чаще развивается у пациентов с генотипом ТТ полиморфизма С3435Т гена МОЮ в сравнении с пациентами, имеющими генотип СС и СТ.

6. Доза циклоспорина А, назначаемая для достижения адекватной иммуносупрессивной терапии под контролем рекомендуемой концентрации препарата в крови, при генотипе ТТ полиморфизма С3435Т гена множественной лекарственной устойчивости МОЮ была большей, чем при генотипе СС.

Практические рекомендации

1. С целью своевременного выявления нарушений функции печени у реципиентов почечного рекомендуется мониторинг содержания альбумина, холестерина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

2. С целью предупреждения развития хронической нефропатии трансплантата, необходимо стремиться к сокращению длительности консервации. У пациентов с длительным сроком консервации почечного трансплантата в отдаленном периоде после пересадки необходимо прогнозировать развитие хронической нефропатии.

3. Полиморфизм С3435Т гена множественной лекарственной устойчивости МОЮ оказывает влияние на активность Р-гликопротеина, ответственного за скорость выведения лекарственных препаратов из клетки, в том числе циклоспорина А. Реципиентам почечного трансплантата с целью прогнозирования развития хронической нефропатии рекомендовано определять полиморфизм С3435Т гена множественной лекарственной устойчивости М1Ж1.

4. Пациентам с генотипом ТТ полиморфизма С3435Т гена МОШ для предотвращения развития хронической трансплантационной нефропатии возможно назначение циклоспорина А в дозе, обеспечивающей концентрацию в крови ниже рекомендуемой.