Диабетическая нефропатия у детей и подростков(ранняя диагностика, профилактика, лечение)

Шуцкая, Жанна Владимировна

Диссертации по медицине → Эндокринология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Диабетическая нефропатия у детей и подростков(ранняя диагностика, профилактика, лечение)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Шуцкая, Жанна Владимировна Санкт-Петербург 2011 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.02

Автореферат диссертации по медицине на тему Диабетическая нефропатия у детей и подростков(ранняя диагностика, профилактика, лечение)

Шуцкая Жанн»

На правах рукописи _____^нмировна

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

(ранняя диагностика, профилактика, лечение)

14.01.02 - эндокринология 03.03.01 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 КЮН 2011

Санкт-Петербург - 2011

4848873

Работа выполнена на кафедре эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования ^Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук доцент Башнина Елена Борисовна Академик РАН Наточин Юрий Викторович

доктор биологических наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Красильникова Елена Ивановна

доктор медицинских наук профессор Потин Владимир Всеволодович

доктор медицинских наук профессор Ерофеев Николай Павлович

Ведущая организация:

им. С.М.Кирова»

Защита состоится <•

ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия

f Об

2011 г. в

часов на заседании

диссертационного совета Д 208.089.01 при ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава (191015, г. Санкт-Петербург, Кирочная ул., д.41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава по адресу: 195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82.

Автореферат разослан << t

Л of

2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

А.М. Лила

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В течение последних десятилетий в ряде экономически развитых стран диабетическая нефропатия (ДН) вышла на первое место по потребности в заместительных видах терапии почечной недостаточности (гемодиализ или трансплантация почки), вытеснив на второе - третье места первично-почечные заболевания любой этиологии (Шестакова М.В., 2001, Mogensen С.Е., 2000). Данная тревожная тенденция побуждает исследователей продолжить изучение одного из наиболее неблагоприятных осложнений сахарного диабета (СД) - нефропатии.

Имеющиеся данные показывают, чем старше пациент, которому установлен диагноз диабета, тем ниже оказывается кумулятивная частота развития терминальной стадии почечной недостаточности. Поражение почек является одной из основных причин инвалидизации и смертности пациентов при так называемом «диабете молодых» (Donnelly R. et al. 2005). В связи с этим одной из важнейших задач диабетологии является диагностика и лечение ДН на ранних стадиях, когда еще возможно эффективное сдерживание развития патологического процесса в почках при применении адекватных профилактических и лечебных мероприятий (Feld L.G.;2004, Hovind P.,2003).

Роль метаболических нарушений, главным образом гипергликемии, в патогенезе ДН убедительно доказана по данным Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT, 2004). Концепция «без диабета не существует диабетических осложнений» является базисной в понимании природы осложнений диабета, в т.ч. нефропатии. Однако в ряде исследований показано, что по мере развития ДН прямая зависимость прогрессирования нефропатии от уровня компенсации углеводного обмена теряется. Создается впечатление, что патологический процесс в почках приобретает самостоятельное значение (Валеева Ф.В., 2005).

В исследованиях показано, что уже на начальных этапах развития СД почка, как один из основных эффекторных органов систем регуляции (Lang F., 2008), реагирует на резко измененные метаболические параметры, прежде всего гипергликемию и связанную с ней гиперосмию (Наточин Ю.В., 2002; Iwasaki I. et al., 1996; Thompson С. et al., 1989). Малоизученными являются механизмы, определяющие изменение деятельности почек в ответ на сдвиги концентрации глюкозы и осмоляльности сыворотки крови. Неизвестно, как в условиях вариабельности гликемии осуществляется поддержание стабильности концентрации в сыворотке крови отдельных ионов и осмоляльности. Значение исследования данных механизмов является наиболее актуальным для детей и подростков с СД 1 типа. Выявление компенсаторных возможностей почек в детском возрасте при манифестации заболевания и по мере прогрессирования СД определяют их существенную значимость в прогнозировании ДН.

При формировании группы риска развития нефропатии у детей и подростков применяется система учета стандартных факторов риска, роль

которых убедительно доказана в многоцентровых исследованиях, основной контингент которых составляли взрослые больные СД (Rossing P. et al., 2002). До настоящего времени недостаточно изученными оставались факторы риска у детей и подростков с СД, предрасполагающие к развитию ДН.

Значительным успехом в диагностике доклинической стадии нефропатии явилось принятие в рамках Сент-Винсентской декларации программы скрининга ДН, в соответствии с которой основным лабораторным критерием ранней стадии ДН является микроальбуминурия (МА). В связи с этим при изучении диагностических критериев ранних стадий ДН основное внимание исследователей привлечено к состоянию гломерулярного аппарата. В цитируемых работах дискутируется роль так называемой «гиперфильтрации» как раннего диагностического показателя ДН (Пермитина Ю.В. и др. 2005; Torbjornsdotter Т.В. et al., 2004). Появление белка в моче, в частности, альбумина относится к числу важных диагностических признаков патологии почек, тем не менее, ряд фактов говорит о возможности появления альбуминурии при некоторых физиологических состояниях (Наточин Ю.В., Кутина А.В., 2008). Остается нерешенным вопрос о роли транзиторной МА как потенциального фактора риска развития ДН у больных СД 1 типа в детском и подростковом возрасте. Актуальной задачей диабетологии остается оценка функционального состояния структур мозгового вещества почек, определение концентрационной способности.

Многофакторный генез нефропатии при СД 1 типа определяет необходимость изучения роли генетически детерминированных факторов в развитии данного осложнения. Следует отметить, что до настоящего времени не обнаружен «главный» ген предрасположенности к нефропатии при СД (S.Maeda, 2008). С позиций клинической медицины наибольший интерес для изучения представляют полиморфизмы генов, являющиеся с одной стороны, диагностическими маркерами предрасположенности к ДН, с другой, фенотипическая экспрессия которых доступна фармакологической коррекции (Бочков Н.П., 1997). Достаточно эффективно этим требованиям отвечает С677Т полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), гомозиготное носительство которого ассоциировано с повышением уровня гомоцистеина в плазме крови. При этом существенным является возможность коррекции гомоцистеинемии (Capera A. et al., 2003). Перспективным направлением для исследований остается изучение различий эффективности ответа на терапию у пациентов с аллельными вариантами I/D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (Scharplatz М„ 2005).

Установлено, что основой профилактики и лечения ДН является достижение и поддержание стойкой метаболической компенсации нарушений не только углеводного, но и липидного обмена (Башнина Е.Б., 2006; Scyler J.S., 2004). Выбор оптимальной инсулинотерапии остается основной задачей в системе профилактики осложнений при СД 1 типа, о чем

свидетельствуют результаты проспективных исследований DCCT. Основным методом патогенетической терапии ДН является назначение ингибиторов АПФ. Исследования показали высокую эффективность препаратов данной группы в лечении нефропатии при СД 1 типа, в том числе на ранних стадиях (Haller Н., 2006; Дедов И.И., 2007). Однако даже при своевременном, регулярном применении ингибиторов АПФ не всегда удается достичь эффективного сдерживания прогрессирования нефропатии. В связи с этим существует необходимость оптимизации эффективности патогенетического лечения ДН.

Изложенное выше позволяет считать, что изучение клинико-патогенетических особенностей ДН, разработка новых подходов к ранней диагностике, профилактике и лечению данного осложнения у детей и подростков с СД 1 типа является актуальным в решении задачи по предотвращению ранней инвалидизации пациентов, связанной с прогрессированием ДН, развитием хронической почечной недостаточности. Цель исследования: Разработать систему ранней диагностики, профилактики и лечения диабетической нефропатии при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков. Задачи исследования:

2.Исследовать параметры ионного и осмотического гомеостаза, охарактеризовать особенности работы почек по поддержанию нормальных физико-химических показателей сыворотки крови у пациентов с сахарным диабетом 1 типа в детском возрасте.

3.Разработать новый подход к оценке состояния концентрационной функции почки при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков.

4.Определить прогностическое значение лабораторных показателей гломерулярной дисфунции («гиперфильтрация», транзиторная микроальбуминурия) для ранней диагностики диабетической нефропатии в детском возрасте.

5.Изучить значение гомозиготного носительства С677Т полиморфизма гена МТГФР как фактора риска диабетической нефропатии у детей и подростков. Определить значение гомоцистеинемии в развитии диабетической нефропатии, оценить эффективность ее патогенетической терапии.

6.Разработать оптимальные схемы профилактики и лечения диабетической нефропатии на стадии микроальбуминурии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

Научная новизна работы

Впервые выявлено, что факторами риска развития диабетической нефропатии у детей и подростков является стойкая гипергликемия на ранних

сроках основного заболевания, возраст начала полового развития (старше 11 лет), особенность соматотипа - высокий рост, женский пол пациентов.

Впервые выявлен механизм обеспечения почкой ионного и осмотического гомеостаза, направленный на защиту организма пациента от гиперомолярности, сохранения стабильности объема клеток при сахарном диабете 1 типа в детском возрасте. Разработан новый подход для оценки компенсаторной работы почек по поддержанию нормальных физико-химических показателей сыворотки крови в условиях гипергликемии, основанный на расчете клиренса свободной от натрия воды.

Установлено, что транзиторная микроальбуминурия в отличие от «гиперфильтрации» значима при прогнозировании диабетической нефропатии у детей и подростков. Выявлено, что для пациентов с сахарным диабетом 1 типа при наибольших сроках заболевания и развитии осложнения (нефропатии) характерным изменением работы мозгового вещества почек является снижение реабсорбции осмотически свободной воды.

Впервые в диабетологии при одномоментном и динамическом наблюдении установлено значение гомозиготного носительства С677Т полиморфизма гена МТГФР как наследственного фактора предрасположенности к диабетической нефропатии, изучена роль субстрата (гомоцистеина) в патогенезе диабетического поражения почек, оценена эффективность медикаментозной коррекции повышенного уровня гомоцистеина в плазме крови.

Обоснованы и систематизированы подходы к профилактике и лечению диабетической нефропатии в стадии микроальбуминурии у детей и подростков, основанные на поддержании метаболической компенсации с момента манифестации сахарного диабета, применении систематических курсов ингибиторов АПФ по 3(6) месяцев.

Практическая значимость работы

Показано, что в системе ранней диагностики диабетической нефропатии у детей и подростков следует учитывать возраст возможного развития данного осложнения (старше 11 лет), особенность соматотипа, тендерные различия. Длительность диабета, повышение системного артериального давления, развитие диабетической ретинопатии не относятся к числу факторов риска развития диабетической нефропатии у детей и подростков. Выявлено, что наиболее характерными метаболическими нарушениями у пациентов с диабетической нефропатией при СД 1 типа в детском возрасте являются высокая степень хронической гипергликемии на ранних сроках основного заболевания. Разработан новый метод оценки компенсаторной работы почек по поддержанию ионного и осмотического гомеостаза, основанный на количественной оценке реабсорбции свободной от натрия воды. Установлено прогностическое значение транзиторной микроальбуминурии в развитии ДН. Определен новый подход к оценке концентрационной функции почек при СД 1 типа. Полученные в настоящем исследовании данные показывают целесообразность типирования С677Т полиморфизма гена МТГФР,

определение уровня гомоцистеина при прогнозировании развития диабетической нефропатии в детском возрасте. Предложен метод медикаментозной коррекции повышенной концентрации гомоцистеина в плазме крови у подростков с сахарным диабетом 1 типа. При профилактике и лечении ДН на стадии микроальбуминурии наряду с поддержанием компенсации углеводного и липидного обмена обосновано применение систематических курсов ингибиторов АПФ, однократного курса сулодексида при впервые диагностированной нефропатии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Пациенты с сахарным диабетом 1 типа в возрасте до 18 лет имеют характерные клинико-метаболические особенности и факторы риска развития диабетической нефропатии.

2. У детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа в условиях перманентной гипергликемии почки компенсаторно усиливают реабсорбцию свободной от натрия воды для поддержания ионного и осмотического гомеостаза. Снижение резервных возможностей почек наблюдается с увеличением длительности диабета, развитием диабетической нефропатии.

3. Среди показателей гломерулярной дисфункции транзиторная микроальбуминурия, в отличие от «гиперфильтрации», имеет прогностическое значение в развитии доклинической стадии диабетической нефропатии у детей и подростков. Лабораторным признаком дисфункции мозгового вещества почки является снижение реабсорбции осмотически свободной воды.

4. Среди генетически детерминированных факторов развития нефропатии при сахарном диабете 1 типа является гомозиготное носительство С677Т полиморфизма гена МТГРФ, повышение уровня гомоцистеина в плазме крови.

5. Улучшение метаболического контроля способствует профилактике развития диабетической нефропатии. Применение систематических курсов терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента позволяет достичь эффективного снижения микроальбуминурии, предотвратить прогрессирование диабетической нефропатии до стадии протеинурии при СД 1 типа в детском возрасте.

Личный вклад автора. Личное участие автора имело место на всех этапах подготовки и проведения научной работы - от разработки основной идеи исследования и выработки методологии до реализации поставленных задач.

Автор непосредственно отбирала пациентов для включения в исследование, осуществляла ряд этапов при проведении диагностических исследований (функциональное исследование почек, молекулярно-генетическое типирование). Проводила клиническое ведение пациентов с момента начала наблюдения ребенка в диабетологическом центре для детей и подростков до момента перевода пациента во взрослую сеть, проспективное наблюдение больных с СД 1 типа.

Внедрение в практику результатов работы. Материалы диссертации используются в практической работе Городского диабетологического центра для детей и подростков ДГП №44 ГУЗ, в работе амбулаторно-консультативного отделения Детской городской клинической больницы №5 им. Н.Ф. Филатова ГУЗ, в учебном процессе кафедры эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава, в материалах лекций и семинаров медицинского факультета СПбГУ.

Апробация работы. Результаты выполненных исследований были представлены на Всероссийской конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР В.Г. Баранова (г. Санкт-Петербург, апрель 2000), на III конгрессе педиатров-нефрологов России (г. Санкт-Петербург, декабрь 2003), на VI Всероссийской конференции Российской Академии Наук с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвященной 50-летию открытия A.M. Уголевым мембранного пищеварения (г. Санкт-Петербург, 2008), на VII Российской научно-практической конференции «Приоритетный национальный проект «Здоровье»: задачи детской эндокринологии в его реализации» (г. Санкт-Петербург, июнь 2009), на Всероссийской конференции с международным участием «Современные терапевтические стратегии в детской диабетологии и актуальные проблемы в клинической практике» (г. Баку, июль 2010).

По результатам исследования опубликованы 32 печатные работы, в том числе 13 статей в журналах, включенных в перечень ВАК, главе «Диабетическая нефропатия у детей и подростков» в коллективной монографии «Клиническая нефрология детского возраста».

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 227 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, пяти глав собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 15 таблицами. Указатель литературы содержит 342 литературных источника (122 отечественных и 320 зарубежных авторов).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на базе Городского Диабетологического Центра для детей и подростков ГУЗ ДГП № 44 (гл. врач Шакун Е.Ю.).

В исследование было включено 749 пациентов с СД 1 типа с дебютом заболевания в детском возрасте. Группу контроля составили 32 человека. Общее количество обследованных - 781.Основной контингент обследованных составили пациенты, находящихся под наблюдением в Городском Диабетологическом Центре для детей и подростков.

Всем больным выполнено стандартное клинико-анамнестическое обследование, физикальный осмотр, лабораторно-инструментальные исследования. Оценка показателей артериального давления (АД), соматотипа, учитывая возрастные особенности пациентов, проведена с использованием

центильных таблиц. Степень компенсации нарушенного углеводного обмена оценивалась в соответствии с ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) Consensus Guidelines, 2006. Целевым уровнем гликированного гемоглобина (HbAlc) являлся показатель < 7,6%. Система наблюдения за больным с СД 1 типа включала в себя:

- определение HbAlc 4 раза в год;

- исследование МА;

-офтальмологическое обследование с фотографированием глазного

дна;

- неврологическое обследование с определением вибрационной и других видов чувствительности;

- определение ограничения подвижности суставов.

Плановый осмотр у специалистов - нефролога, окулиста, невропатолога осуществлялся 1 раз в 6 месяцев.

Диагностика ДН проводилась согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2009). Для верификации стадии нефропатии применена классификация, принятая Минздравом РФ, 2000.

Определение уровня гликированного гемоглобина (HbAlc) проведено методом латекс-агглютинации автоматизированным методом на приборе DCA 2000. Значения липидных показателей в сыворотке крови определяли на биохимическом анализаторе «Labsystem» (Финляндия). Определение показателей гликемии осуществлялось с помощью индивидуальных глюкометров. Количественное определение МА суточной моче осуществляли методом конкурентного связывания ELISA. Скрининг МА у пациентов с СД 1 типа проведен с использованием тест-полосок «micral-test-2» («Roche», Германия).

Генетические исследования были проведены в Лаборатории молекулярной генетики СПбГПМА (научный руководитель лаборатории -

доктор медицинских наук, проф. [Шварц Е.И.|, 1999). Геномная ДНК

выделялась из лейкоцитов периферической крови согласно стандартному методу (Blin N. and Stafford D.W., 1976). Для идентификации С677Т полиморфизма гена МТГФР использован метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующей рестрикцией эндонуклеазами, предложенный Frosst P. et al (1995). Идентификация инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ проведена методом ПЦР.

Функциональное обследование почек проведено в лаборатории физиологии почки (руководитель лаборатории физиологии почки - академик РАН Наточин Ю.В.) Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН.

Для оценки параметров ионного и осмотического гомеостаза, оценки концентрационной способности почки в день обследования натощак брали пробу крови из локтевой вены утром в период от 8 ч 30 мин до 9 ч 30 мин утра. Ночные пробы мочи собирали при произвольном мочеиспускании за период между отходом ко сну и до подъема утром; точно регистрировали время, в течение которого накапливалась проба мочи. Диурез рассчитывали в

мл/мин на 1,73 м2 площади поверхности тела, и эту величину учитывали во всех расчетах.

В каждой порции сыворотки крови и мочи осмоляльность определяли криоскопическим методом на микроосмометре мод. 3300 (Advanced Instruments, Inc., США). Исследование концентрации Na+ и К+ в сыворотке крови проводили на анализаторе электролитов AVL 9140 (США); в моче- в воздушно-пропановом пламени на пламенном фотометре Corning-410 (Великобритания); Mg2+ и Са2+ - в воздушно-ацетиленовом пламени на атомном абсорбционном спектрофотометре Hitachi мод. 508 (Япония). Концентрацию белка определяли колориметрическим методом с пирогаллоловым красным; концентрацию креатинина - кинетическим методом по реакции Яффе на автоматическом биохимическом анализаторе EOS Bravo W (Италия).

Формулы для расчетов. Для количественной оценки роли реабсорбции ионов натрия в осморегуляции была определена реабсорбция свободной от натрия воды (ТХаИ2о), которую рассчитывали по формуле Т^ац2о = CNa - V, где V— скорость мочеотделения в мл/мин, Сд„ — очищение от Na (7). Оно равно отношению концентрации Na в моче (UNa) к его концентрации в сыворотке крови (PNa), умноженному на диурез — Cv(, — (JJnJPno) ' V.

Для количественной оценки осморегулирующей функции почек были

рассчитаны очищение от осмотически свободной воды (Сню) и реабсорбция

осмотически свободной воды (T)m): СН20 = V-Cosm, Тто= Сош - V, где V—

скорость мочеотделения в мл/мин, отнесенная к стандартной площади

поверхности тела, равной 1,73 м2, Стт — осмоляльное очищение, которое

равно отношению осмоляльности мочи (Uosm) к осмоляльности сыворотки

Uosm -*V

крови (Posm), умноженному на диурез (F) - Сада = Posm . Осмоляльное очищение, очищение от осмотически свободной воды и реабсорбцию рассчитывали в мл/мин на 1,73 м2 площади поверхности тела.

Для определения уровня гомоцистеина использовали метод иммунофлюоресцентного анализа с использованием реактивов Axis-Shields (Норвегия).

Статистическая обработка производилась на персональном компьютере с использованием статистического пакета программ «Statistica for Windows».

Для оценки средних значений и частот рассчитывался 95% доверительный интервал (ДИ). Статистически значимые различия показателей обследованных пациентов оценивались с использованием теста Уоллера-Дункана, Фишера, критерия %2.

Статистическая значимость различий оценивалась при вероятности справедливости нулевой гипотезы менее 0,05% (р < 0,05). С целью выявления связей между исследуемыми показателями применен тест ANOVA. О силе и направленности корреляционной связи судили по величине и знаку показателя Пирсона (г).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Метаболические факторы риска ДН. Доказано, что развитие осложнений СД в наибольшей степени связано с декомпенсацией углеводного обмена (Российский Консенсус по терапии СД у детей и подростков, 2010). С целью изучения влияния хронической гипергликемии на развитие ДН у детей и подростков мы исследовали уровень HbAlc в 2-х группах: 1) пациенты с СД 1 типа, осложненном ДН (68 девочек, 46 мальчиков); 2) больные СД 1 типа без ДН (198 девочек, 201 мальчик). Значения HbAlc в группе пациентов с ДН составили 9,79±0,36, без ДН 9,11±0,14% (/>>0.05).

Подчеркнем, что уровень HbAlc в обеих группах и индивидуальных пробах был выше известных значений нормы (Дедов И.И., 2000). Учитывая, что в сравниваемых группах частота встречаемости основных специфических для диабета осложнений (ретинопатии, нейропатии) статистически не различалась, полученный результат позволяет предположить, что степень выраженности хронической гипергликемии имеет практически одинаковое значение как фактор риска как для ДН, так и других диабетических осложнений у детей и подростков с СД 1 типа. Однако значения уровня HbAlc в течение первого года после манифестации СД были значимо выше в группе пациентов с ДН по сравнению с больными без диабетического поражения почек, составляя соответственно, 9,29±0,05, 8,54±0,22(/?<0,05). Для значений HbAlc >9% [95% ДИ 0,637-0,798] (рис.1).

Рис. 1. Показатели уровня HbAlc у пациентов с диабетической нефропагией (1-я группа) и без нефропатии (2-я группа) на ранних сроках после манифестации сахарного диабета 1 типа {р<0.05).

Полученный результат следует учитывать при формировании «группы риска» развития нефропатии при СД 1 типа в детском возрасте. В связи с этим важным представляется факт, что близкие к норме показатели гликемии в детском возрасте в большинстве случаев достижимы именно на ранних сроках заболевания, особенно в период ремиссии диабета (Дедов И.И., Петеркова В.А. и др., 2010).

Проведенные ранее исследования показывают, что наряду с гипергликемией, дислипидемия является самостоятельным патогенетическим

фактором развития и прогрессирования ДН (Thomas М.С. et al., 2006). В проведенных работах установлено существование аналогии между процессом формирования нефросклероза и механизмом развития атеросклероза сосудов при СД 1 типа у взрослых пациентов (Moorhead J. F., Diamond J., 2001). В настоящем исследовании изучены показатели липидного обмена, их значение в развитии ДН на стадии МА у подростков с СД 1 типа.

Обследовано 79 больных в возрасте от 12 до 18 лет. Были сформированы 2 группы: 1) с ДН - 38 человек (16 мальчиков, 22 девочки); 2) без диабетического поражения почек - 41 пациент (20 мальчиков, 21 девочка). В ходе исследования проанализированы различия показателей липидограммы у больных с ДН (1 группа) и без диабетического поражения почек (2 группа). Уровень общего холестерина статистически не различался у пациентов 1-й и 2-й группы, составляя 4,71 ± 0,08 и 4,73 ±0,03 ммоль/л, соответстенно (р>0,05). Уровень триглицеридов был выше у пациентов с ДН, чем в группе больных без ДН (р < 0,05). Содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) 2,49 ± 0,04 против 2,62 ± 0,02 ммоль/л, соответственно (р>0,05); уровень липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) был значимо выше у больных с ДН 0,48 ± 0,02 ммоль/л в сравнении с пациентами без ДН 0,40 ±0,01 ммоль/л (р< 0,03). При этом, значение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) напротив было значимо выше у пациентов без нефропатии по сравнению с больными без ДН (р < 0,03). Коэффициент атерогенности был более низким во 2-ой группе и составил 1,78 ±0,08 против 1,97 ± 0,15 отн. ед. в 1-й группе (р>0,05). Сравниваемые показатели в группах пациентов с ДН и без ДН, имеющие значимые различия, представлены на рис.2.

ТГ (ммоль/л) ХС ЛПВП XG ЛПОНП (ммоль/л) (ммоль/л)

□ с ДН_и без ДН

Рис. 2. Значимые различия показателей липидного профиля у пациентов с диабетической нефропатией (1 группа) и без диабетического поражения почек (2 группа) (р<0,05).

Подчеркнем, что исследованные значения общего холестерина и большинства фракций липопротеидов у подростков не выходили за пределы известных значений нормы, в связи с чем мы не имели достаточных оснований рассматривать данные показатели как факторы риска ДН при СД 1 типа в детском возрасте.

Клинико-эпидемиологические показатели и факторы риска ДН. В период 9-

летнего наблюдения пациентов с СД 1 типа в условиях специализированного диабетологического центра обследовано согласно алгоритмам оказания медицинской помощи больным СД 615 детей и подростков с целью выявления ДН. Специфическое диабетическое поражение почек диагностировано у 114 детей и подростков в возрасте 11-18 лет (12,3±1,4). Случаев выявления ДН у пациентов более раннего возраста (до 11 лет, начала пубертатного периода) зарегистрировано не было. ДН у обследованных больных была выявлена практически у четверти подростков старше 11 лет, составляя 22,2% в данной возрастной группе. У большинства пациентов (92,4%) нефропатия была диагностирована на стадии МА и у 7,6% больных в стадии протеинурии с сохранной азотвыделительной функцией почек. Обращает на себя внимание факт отсутствия у детей и подростков ДН на стадии хронической почечной недостаточности, развитие которой определяется, главным образом, длительностью экспозиции хронической гипергликемии (Rossing P. et al., 2002).

Исследование тендерных различий пациентов ДН у детей и подростков при сравнении с пациентами без нефропатии позволило выявить следующую закономерность. Среди больных с диабетическим поражением почек (п=114) преобладали лица женского пола (68 девочек и 46 мальчиков) по сравнению с пациентами без ДН (198/201 соответственно); [95% ДИ 0,506-0,687,/><0,05]. Полученные данные совпадают с результатами полученными в популяционном исследовании Валеевой Ф.В. (2005).

По имеющимся данным исследования длительность заболевания является одним из определяющих факторов риска развития нефропатии у взрослых больных СД 1 типа (Rossing P. et al., 2002). В нашем исследовании в группах подростков с ДН и без нефропатии различий сроков длительности диабета выявлено не было, составляя соответственно 5,1±0,7 и 4,9±0,3 лет (р> 0,05). Полученные результаты, наиболее вероятно, свидетельствуют о влиянии физиологических гормональных изменений, характерных для пре- и пубертатного периода, способствующих достаточно быстрому развитию диабетических микроангиопатий у детей и подростков (Donaghue К.С. et al., 2003; Harvey J.N. et al, 2004).

Существующие результаты исследований убедительно показывают, что по силе повреждающего действия артериальная гипертензия на клинических стадиях ДН во много раз превосходит влияние метаболического фактора (гипергликемии и гиперлипидемии). Совокупность метаболических и гемодинамических влияний способствует в дальнейшем формированию нефросклероза с клиникой нарастающей хронической почечной недостаточности (Дедов И. И, Шестакова М. В, 2000; Remuzzi G. et al, 2006). Ряд авторов определяет повышенное артериальное давление (АД) как фактор риска MA (Svensson М. et al, 2003). Нами были исследованы показатели АД в развитии ДН на стадии МА. В связи с особенностями детского возраста сравнительная оценка показателей как систолического, так и диастолического АД была проведена не по абсолютным значениям, а с использованием центильных значений. У подростков (п=114) центильное распределение

показало, что дети с ДН имели показатели систолического АД в зоне 25-75 центиля - 54, ниже 25 центиля - у 28 пациентов и выше 75 центиля показатели систолического АД имели 32 человека; диастолическое АД 65/26/23, соответственно. У пациентов без ДН (п=396) в области «средних» величин систолическое АД зафиксировано у 206 человек, ниже 25 центиля - у 106 пациентов и выше 75 центиля - у 84 больных. Распределение показателей диастолического АД в группе без нефропатии представлено следующим образом: 198/104/94. Показатели как систолического, так и диастолического АД не достигли статистически значимых различий в сравниваемых группах (р>0,05). Полученные данные не дают оснований отнести показатели системного АД к числу факторов риска развития ранней стадии ДН у больных СД 1 типа в детском возрасте.

В связи с возрастными особенностями физического развития у детей и подростков было проведено сравнение показателей роста пациентов с ДН (п=114) и без нефропатии (п=399) также с использованием центильных величин.

Рис. 3. Центилыюе распределение показателей роста у детей и подростков с диабетической нефролатией и без диабетического поражения почек (р<0,05)

На рис.3 представлено, что подростки с ДН имели рост «выше среднего», «высокий» достоверно чаще, чем больные без ДН [95% ДИ 0,487 - 0,671, р<0,05]. Возможным объяснением выявленных различий является влияние соматотропного гормона и инсулиноподобных факторов роста I и II в развитии гиперфильтрации и гипертрофии почек на ранних стадиях течения СД (Woolf A.S. et al., 1992). Данные исследований, проведенных на экспериментальной модели, показали, что при введении соматостатина (блокатора гормона роста и факторов роста) крысам с стрептозотоцин-индуцированным диабетом удавалось предотвратить увеличение размеров почек и развитие «гиперфильтрации». Применение соматостатина способствовало снижению МА в клинических исследованиях (Miller S. et al., 1990). О роли системы соматотропный гормон - инсулиноподобные факторы роста свидетельствуют наблюдения, что диабетическая

микроангиопатия крайне редко осложняет течение СД, сочетающегося с гипофизарным нанизмом (Merimee T.J. et al., 1978).

Частота встречаемости диабетической ретинопатии (ДР) и других специфических осложнений СД (дистальной полинейропатии, хайропатии, катаракты) статистически не различалась в группах больных с ДН и без нефропатии (р>0,05). Следует отметить, что выявлена тенденция к более высокой частоте встречаемости ДР в группе пациентов с диабетическим поражением почек по сравнению с больными без ДН. Ретинопатия была диагностирована у 16,6% больных с диабетическим поражением почек и у 13,7% пациентов без нефропатии. Отсутствие параллелизма развития диабетической нефро- и ретинопатии вероятно связано с влиянием генетического компонента в развитии микрососудистых осложнений при диабете (Doria A. et al., 1995; Кондратьев Я.Ю. и соавт., 1998), физиологическими особенностями работы органов в условиях гипергликемии.

Физиологическая роль почки в поддержании водно-солевого гомеостаза при СД Имеющиеся данные исследований показывают, что нарушения углеводного обмена играют определяющую роль в патогенезе нефропатии при СД. При этом нарушения водно-солевого обмена, крайним состоянием которого в клинической практике является гиперосмоляльность, имеет иные причинно-следственные связи. У человека стабильность осмоляльности крови обеспечивается осморегулирующей системой, включающей в себя осморецепторы, центры осморегуляции в мозге и основной эффекторный орган - почки (Наточин Ю.В.; 1993, Вандер А., 2000). В организме наряду с системой осморегуляции функционирует и система ионной регуляции (Наточин Ю.В., 1976; Brenner В.М., 2004). Поскольку почка имеет ключевое значение в системе осморегуляции, то по ее реакции можно судить о тенденциях перестройки систем регуляции водно-солевого обмена. Для решения одной из задач настоящего исследования была проведена оценка параметров ионного и осмотического гомеостаза и особенностей работы почек по восстановлению нормальной концентрации веществ в крови при изменении осмоляльности плазмы крови, вызванной возрастанием концентрации глюкозы.

Функция почек была изучена у 29 пациентов с СД 1 типа (18 мальчиков и 11 девочек) и у 10 практически здоровых детей (4 мальчика и 6 девочек). Возраст обследованных составлял 11-18 лет, длительность заболевания пациентов - от 5 месяцев до 17 лет. Концентрация некоторых катионов (калий, кальций) в сыворотке крови у здоровых детей не отличалась статистически значимо от аналогичных параметров у пациентов с гипергликемией, но осмоляльность у пациентов была выше, а концентрация ионов натрия и магния ниже, чем у детей контрольной группы (табл. 1). Подчеркнем, что эти отличия не выходят за пределы известных значений нормы (Наточин Ю.В., Кутина А.В., 2005).

Таблица 1

Осмоляльность и концентрация катионов в сыворотке крови при гипергликемии

Осмоляльность, катионы Гипергликемия п=29 Контроль N=10

Осмоляльность, мосмоль/кг Н20 289 ± 1,68* 282 ±1,2

Натрий, моль/л 138 ± 0,52** 140 ±0,3

Калий, ммоль/л 4,58 ± 0,08 4,64 ±0,16

Магний, моль/л 0,81 ±0,03*** 1,05 ±0,06

Кальций, ммоль/л 2,18 ±0,04 2,04 ± 0,04

Примечание. Достоверность отличий по отношению к контролю: * р<0,05; * р<0,05;

*** р<0,001.

В нашем исследовании обе группы по возрасту, условиям жизни и другим показателям были весьма близки, что делает сопоставление групп корректным и более значимым для оценки, чем только сравнение со среднестатистическим данными литературы.

В то же время при сравнении этих же значений в индивидуальных пробах выявлена четкая прямая зависимость между повышением концентрации глюкозы в сыворотке крови и увеличением осмоляльности данной сыворотки крови (г 0.689, р<0.01) (рис. 4). В этих же пробах имеется обратная зависимость между уровнем гликемии и концентрацией ионов натрия - чем выше концентрация глюкозы, тем ниже было содержание ионов натрия (г= - 0,791, р < 0,01). Никаких отличий концентрации ионов калия и кальция при разной степени гликемии не найдено (рис. 4).

Полученные данные позволяют заключить, что функция систем регуляции состояла в том, чтобы для восстановления осмоляльности плазмы крови в условиях ее повышения из-за гипергликемии снизить в ней концентрацию натрия и магния. Важно отметить высокоселективную реакцию систем регуляции концентрации в сыворотке крови каждого из ионов, поскольку не изменяется концентрация ионов калия и кальция, но уменьшается концентрация ионов магния (табл. 1, рис. 4). Очевидно значение стабильности концентрации этих ионов, учитывая их роль в деятельности электровозбудимых клеток сердца.

Рис.4 Осмоляльность и концентрация Рис. 5. Зависимость между скоростью

катионов при увеличении в ней мочеотделения и экскрецией катионов

концентрации глюкозы почкой

Примечание к рис.4.По оси абсцисс - концентрация глюкозы (PQ) в сыворотке крови в ммоль/л; по оси ординат - осмоляльность (Posm) в мосм/кг Н20; концентрация натрия (Р^а), калия (Рк) кальция (Рса) и магния (Рм8) - ммоль/л. Условные обозначения: светлые кружки - контроль, черные - обследованные пациенты.

Примечание к рис.5. По оси абсцисс - мочеотделение, мл/мин на 1.73 м2 площади поверхности тела. По оси ординат - выделение катионов в мкмоль/мин на 1.73 м2 площади поверхности тела: выделение натрия (UNaV), калия (UkV). кальция (UcaV) и магния (Um8V ). Условные обозначения: светлые кружки - контроль, черные -обследованные пациенты.

Существенное значение приобретает ответ на вопрос о том, каким образом достигается описанная выше компенсаторная реакция организма,

какое место в ней занимает изменение деятельности почек в ответ на сдвиги концентрации глюкозы и осмоляльности сыворотки крови, как справляется в этих условиях гомеостатическая система с поддержанием стабильности концентрации в сыворотке крови отдельных ионов и осмоляльности. Очевидно, что указанные отличия от контрольной группы имеют существенное физиологическое значение, так как они достигаются, вероятнее всего, посредством компенсаторной реакции почек (Antunes-Rodriges J. et al., 2004).

Гипергликемия приводит к возрастанию мочеотделения (0,46±0,08 мл/мин у детей контрольной группы и 1,52±0,19 мл/мин при повышении концентрации глюкозы в крови), (р < 0,01). В основе измененной работы почек в этих условиях лежит осмотический диурез, т. е. увеличение объема образующейся мочи определяется уменьшением реабсорбции осмотически активных веществ, а не осмотически свободной воды. В ночных пробах мочи осмоляльность у обеих групп обследованных практически была одинакова: 746±35 мосм/кг Н20 у детей при гипергликемии и 766±84 мосм/кг Н20 у контрольной группы. Это означает, что в обоих случаях в крови был значительный уровень вазопрессина и происходила реабсорбция осмотически свободной воды как у здоровых детей (0,68±0,16, n= 10), так и при гипергликемии, где она выросла на фоне увеличения диуреза (2,32±0,34, р<0,01, п=29). Высокая осмоляльность мочи (как приведено выше, около 750 мосм/кг Н20) по сравнению с сывороткой крови (в пределах 282-289 мосм/кг Н20) и значительное возрастание экскреции различных катионов (рис. 5) указывает на высокий уровень осмотического диуреза.

Рост диуреза сопровождается увеличением экскреции ионов натрия, калия, кальция и магния (рис. 5). Полученные результаты свидетельствуют о тенденции изменения осморегулирующей функции почек, связанной с реабсорбцией свободной от натрия воды при начинающемся осмотическом диурезе и их способностью в этих условиях к стабилизации осмотического и ионного баланса. В нашей работе впервые оценена работа почки при СД 1 типа по сохранению в организме не только осмотически свободной воды, но и свободной от натрия воды, которая и обеспечивает волюморегуляцию клеток. Как отмечалось выше, эти измерения работы почек надо было проводить на фоне адекватной секреции вазопрессина. О том, что гормон непрерывно секретировался, свидетельствует высокая осмоляльность мочи; концентрационный показатель осмотически активных веществ в обеих группах составлял 2,7±0,3 (контроль, п=10) и 2,7±0,3 (пациенты, п=29). Очевидно отсутствие отличий между группами в ночное время. Выбор такой модели обследования, т. е. взятие проб в ночное время был вызван двумя соображениями. С одной стороны, организм находится в состоянии относительного покоя, дети не потребляют жидкости. В это время стабилизированы другие функции и повышена секреция вазопрессина, а это служит обязательным условием повышения осмотической проницаемости эпителия собирательных трубок.

Известно, что во внеклеточной жидкости осмотически активными веществами, определяющими осмоляльность плазмы крови по отношению к клеткам, являются те, которые не проникают свободно через плазматическую мембрану в клетку, а поступают в цитоплазму только с помощью котранспортеров или по ионным каналам. К таким веществам относятся натрий, глюкоза, хлориды, гидрокарбонат. Поэтому на примере натрия было проанализировано изменение его выделения и связанной с ним воды почками по мере нарастания гипергликемии. Проведенные расчеты позволили выявить зависимость между увеличением мочеотделения и реабсорбцией свободной от натрия воды в почке (рис. 6).

Рис. 6. Зависимость между величиной диуреза и реабсорбцией свободной от натрия воды Примечание. По оси абсцисс - диурез (V) мл/мин, по оси ординат - реабсорбция свободной от натрия воды (TNaH2o) мл/мин (расчеты 1,73 м2 площади поверхности тела). Условные обозначения: светлые кружки - контроль, черные кружки - обследованные пациенты.

Оказалось, что чем выше концентрация глюкозы в сыворотке крови и выше ее осмоляльность (рис. 4), тем больше диурез, выше экскреция натрия, но параллельно растет и реабсорбция свободной от натрия воды (рис. 6). Таким образом, для нормализации осмоляльности сыворотки крови из-за гипергликемии, чтобы избежать уменьшения объема клеток, их сморщивания происходит повышение всасывания воды в канальцах почки в кровь, а натрий экскретируется с мочой. Полученные результаты с высокой достоверностью (рис. 5, г = 0,83, р < 0,01) свидетельствуют о том, что увеличение мочеотделения сопровождается не снижением, а повышением (!) реабсорбции свободной от натрия воды. Тем самым ответ систем регуляции направлен на повышение всасывания осмотически свободной воды, «безнатриевой» воды, чтобы выровнять осмотические отношения внутри и вне клеток. Осморегуляция обеспечивает поддержание стабильной осмоляльности плазмы крови, что определяет постоянство объема клеток организма. Вероятно, данный механизм компенсации, обеспечиваемый почкой, является одним из определяющих в защите организма ребенка (подростка) от одного из наиболее грозных

острых осложнений СД - гиперосмолярной комы. Следует отметить, что подобный вид декомпенсации диабета крайне редко диагностируется у молодых пациентов с СД 1 типа.

Как показывают данные исследований в дальнейшем по мере прогрессирования СД, более длительной гипергликемии все эти эффекты будут усиливаться, больше будет секретироваться и вазопрессина. По данным экспериментов на крысах, где сопоставлены данные у особей с генетическим дефектом секреции вазопрессина (линия Браттлборо) и крыс с нормальной секрецией этого гормона, было показано, что вазопрессин способствует проявлению реакции почек в виде гиперфильтрации, альбуминурии, ее гипертрофии (Bankir L. et al., 2001; Bardoux P. et al., 2003), признаков, характерных для развивающегося осложнения диабета -нефропатии. Таким образом, предложенный метод оценки состояния функционального состояния почек при СД 1 типа у детей, основанный на оценке расчета реабсорбции свободной от натрия воды, имеет важное прогностическое значение в системе доклинической диагностики ДН. Оценка концентрационной функции почки (новые подходы в диабетологии) Основное внимание исследователей при изучении ранних проявлений ДН уделено работе гломерулярного аппарата (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000; Bankir L., 2001). Диагностическое значение функциональных нарушений мозгового вещества почки при ранней стадии ДН является малоизученным. При этом существуют гипотеза (Boshle А., 1998), согласно которой фиброз интерстиция является основной причиной развития почечной недостаточности при различных заболеваниях почек, в т. ч. при СД. Это предположение основано на обнаружении отчетливой корреляции между степенью выраженности фиброза интерстиция и снижения скорости клубочковой фильтрации. Более того, исследователь считает, что поражение интерстиция является первичным процессом, а развитие гломерулосклероза вторичным по отношению к фиброзу интерстиция. Однако на самых ранних этапах вовлечения почек в системный диабетический процесс изменения носят компенсаторный характер в рамках физиологической регуляции.

Детального обсуждения заслуживает вопрос о значении нарушений концентрационного механизма в генезе ДН, что имеет физиологический и клинический аспекты. В первом случае открываются новые возможности проникновения в механизм деятельности почек, во втором - появляются новые способы диагностики функционального состояния почек. В физиологических экспериментах при изучении функционального состояния почек используют измерение осмоляльности мочи, в клинической практике распространено определение удельного веса мочи, но этот метод исследования правомерен только в тех случаях, когда нет протеинурии, глюкозурии, гематурии (Наточин Ю.В., 1997; Мухин Н.А., 2002). Нецелесообразна оценка концентрационной функции почки с использованием проб Зимницкого и Фольгарда при СД.

При изучении концентрационной функции почек нами обследовано 29 детей (18 мальчиков и 11 девочек) с СД 1 типа и группы контроля - 10

практически здоровых подростков (4 мальчика и 6 девочек). Возраст пациентов составил 11-18 лет, длительность основного заболевания - от 5 месяцев до 17 лет. Пациенты сСД были разделены на 3 группы: 1) ДН - 9 детей; 2) больные со стажем диабета более 5 лет без диабетического поражения почек - 11 детей; 3) подростки с небольшой длительностью СД (до 5 лет) без осложнений - 9 человек. Измерение осмоляльности ночных проб мочи не выявило существенных отличий у пациентов с СД от контрольной группы. Так, при диабете осмоляльность мочи составила 777±213 мосмоль/кг Н20; у здоровых детей - 766±266 мосмоль/кг Н20. По результатам ранее проведенных исследований, где в качестве критерия оценки концентрационной функции почек была избрана осмоляльность мочи, получены подобные результаты (МсСеппа К. et al, 2000; Agfa A. et al, 2004).

Для оценки функционального состояния мозгового вещества почки при СД нами предложен диагностический подход, основанный на расчете реабсорбции осмотически свободной воды в почке (Наточин Ю.В, 1974), имеющий применение в нефрологии, но ранее не использовавшийся в диабетологии. Проведенный анализ показал, что по сравнению с группой контроля при СД повышение диуреза сопровождается возрастанием реабсорбции осмотически свободной воды (рис. 7). Сопоставление этих параметров выявило, казалось бы, парадоксальную ситуацию - диурез при СД в отдельных пробах почти в 10 раз превышал значения у здоровых детей, но при диабете была не снижена, а повышена реабсорбция осмотически свободной воды.

V, мл/мин

Рис.7. Зависимость реабсорбции осмотически свободной воды от диуреза у детей с сахарным диабетом

Примечание. Пробы мочн пациентов с СД обозначены ромбами, с ДН - кружками, здоровых детей - треугольниками; сплошная линия - максимальное значение реабсорбции осмотически свободной воды у здорового человека при осмотическом диурезе; г -коэффициент корреляции Пирсона.

На рис. 7 видно, что у пациентов с нефропатией стадии МА реабсорбция осмотически свободной воды ниже, чем в дебюте СД и пациентов без нефропатии. Этот факт указывает на постепенное вовлечение мозгового вещества почки в патологический процесс, но одновременно свидетельствует о сохраняющейся эффективности осмотического концентрирования мочи.

Таким образом, нами не выявлено существенных отличий осмоляльности ночных проб мочи при СД и группы контроля. При этом установлен высокий уровень реабсорбции осмотически свободной воды в почке при СД, что свидетельствует о способности почек создавать осмотический градиент в мозговом слое почки. Снижение реабсорбции свободной воды у пациентов с СД с наибольшими сроками заболевания и начинающейся нефропатией является одним из ранним признаков диабетического поражения мозгового вещества почек. Предлагаемый подход к оценке функционального состояния почки при СД и ДН, несомненно, требует дальнейших исследований. Нельзя исключить, что его применение позволит оценить вовлечение структур мозгового вещества почки в патологический процесс по мере развития основного заболевания.

К наиболее ранним (до появления диагностически значимой МА) проявлением клубочковой дисфункции принято относить «гиперфильтрацию», которая является одним из патогенетических звеньев дальнейшего развития ДН (Mogencen С.Е. 1983; Шестакова М.В., 2000). В клинических условиях не представляется возможным измерить данный показатель в отдельном нефроне, в связи с этим в клинической практике диагностическим эквивалентом гиперфильтрации принято считать повышение скорости клубочковой фильтрации более 140 мл/мин/1,73/м2. Значение «гиперфильтрации» как раннего показателя ДН до настоящего времени дискутируется (Шестакова М.В., 2000, Пермитина Ю.В. и др., 2003; Torbjornsdotter Т. et al., 2004).

С целью изучения прогностической роли «гиперфильтрации» в развитии ДН проведено наблюдение в динамике в течение 9 лет 87 пациентов с СД 1 типа. В зависимости от исходных лабораторных показателей дети были распределены в следующие группы: 1) группа - 35 пациентов (22 мальчика, 13 девочек) с «гиперфильтрацией» в начале наблюдения; 2) группа - 52 ребенка (29 мальчиков, 23 девочки) с нормальной скоростью клубочковой фильтрации. Пациенты 1-й и 2-й групп в начале наблюдения статистически не различались по возрасту (11,7±0,7 и 10,9±0,9 лет соответственно, /»0,05). Уровень HbAlc составлял 9,3±0,7% и 9,7±0,6%, соответственно (р>0,05). Скорость клубочковой фильтрации, определенная двукратно в течение месяца, в 1-й группе составляла 141-198 (151,4±2,3) мл/мин, во 2-й группе - от 82-118 (94,3±1,4) мл/мин/1,73м2 (р<0,05). Динамика выявления новых случаев ДН во всех группах пациентов с СД 1 типа оценена через 3, 5 и 9 лет, возрастая с увеличением длительности диабета в обеих группах. В конечной точке наблюдения (через 9 лет)

статистически не различалась, составляя 20% и 19,2% соответственно (р>0,05).

Обсуждая ранние диагностические признаки ДН, следует отметить, что в цитируемых источниках недостаточно данных о роли транзиторной МА. В наиболее расширенной классификации ДН (Mogencen С.Е.,1983) автор, характеризуя доклинические стадии ДН, указывает на ряд морфофункциональных признаков ранних проявлений нефропатии, среди показателей гломерулярной дисфункции выделяет «гиперфильтрацию». При этом значение транзиторной суточной МА при этом не определено и в других известных классификациях ДН.

В нашем исследовании проведен ретроспективный 9-летний анализ частоты развития ДН у пациентов с дебютом СД 1 типа в детском возрасте. В ходе исследования было проведено сопоставление групп детей и подростков с транзиторной МА (20-50 мг/сут) в анамнезе (1-я группа) и без альбуминурии (2-я группа).

Исследуемые пациенты проходили регулярный плановый скрининг МА 1 раз в 6 месяцев. К моменту начала проведения скрининга пациенты статистически не различались по возрасту (12,8±0,8, 12,1±0,9 лет, соответственно, р>0,05), длительности диабета (4,2±0,6 и 3,9±0,7 лет, /?>0,05). Показатель HbAlc был практически одинаковым в обеих группах, составляя 9,8±0,6% и 9,6±0,3% (р>0,05). После первого эпизода положительного теста МА через 1 год наблюдения ДН была верифицирована у 2 подростков (2,8% от числа пациентов 1-й группы). В дальнейшем частота встречаемости в данной исследуемой группе увеличивалась с каждым годом наблюдения, составляя через 3 года 5,8% (п=4), через 6 лет - 11,6% (п=8), через 9 лет - 20,3% (п=14). Во 2-й группе в период исследования ДН на стадии МА была диагностирована в 6,2% (п=2).

Таким образом, в результате 9-летнего исследования при сравнении групп пациентов с транзиторной МА и без альбуминурии выявлена достоверно более высокая частота развития ДН у пациентов 1-й группы. В группе больных с транзиторной МА нефропатия была диагностирована в 20,3% случаев и у 6,2% пациентов с постоянным отсутствием альбумина в суточной моче соответственно, различия были статистически достоверными [95% ДН 0,117-0,299, р<0,05] (рис. 8).

Диагностическое значение МА определено тем, что у больных СД данный показатель является наиболее ранним и достоверным признаком развития ДН. Известно, что для верификации ранней стадии нефропатии необходимым условием являются троекратный положительный тест МА (альбуминурия 30-300 мг/сут), проведение дифференциальной диагностики с первично-почечной патологией, физиологической альбуминурией.

Рис.8 . Частота выявления диабетической нефропатии у детей с транзиторной микроальбуминурией и без альбуминурии (результаты 9-летнего наблюдения) (р< 0,05)

Однократное или периодическое выявление МА, которое в настоящем исследовании определено как транзиторная МА, достаточно часто в клинической практике интерпретируется как диагностически значимый показатель. В связи с этим в ряде клинических ситуаций имеет место гипердиагностика ДН, основанная на неадекватной интерпретации факта выявления МА. Следует учитывать, что альбуминурия возможна при некоторых физиологических состояниях, таких как интенсивная физическая нагрузка, ортостаз, эмоциональный стресс (Poortmans J.E. et al., 1989; Храйчик Д.Е. и др., 2001).

Однако чаще имеет место гиподиагностика доклинической стадии ДН. Одной из причин, объясняющих данное обстоятельство, является отсутствие в системе диагностики ранней стадии нефропатии при СД 1 типа доступных дополнительных методик определения МА, обусловленной нарушением проницаемости клубочковой базальной мембраны. Так, при оценке значений патологической альбуминурии отсутствует возможность широкого использования в клинической практике методов блокады канальцевой реабсорбции альбумина, дающей возможность оценить истинный трансгломерулярный пассаж альбумина и тем самым ограничить число случаев гиподиагностики ранней ДН. Учитывая значение факта определения МА, предпринимались попытки введения в практику провокационных тестов для выявления альбуминурии (Mogencen С.Е. et al., 2000). Однако в условиях реального течения СД, на наш взгляд, подобные «тесты» происходят самопроизвольно (декомпенсация диабета, избыточное употребление белка с пищей, интенсивные физические нагрузки, интеркуррентные заболевания и др.). Возможно, в подобных случаях у пациента может быть выявлена транзиторная альбуминурия в однократных суточных пробах мочи, но полученный результат не является достаточным основанием для верификации ДН.

Появление белка в моче, в частности альбумина, относится к числу важных диагностических признаков патологии почек любого генеза (Наточин Ю.В., Мухин Н.А., 2007). Однако, при всей очевидности,

показатель транзиторной MA не включен в систему ранней диагностики ДН, остается «незамеченным» для клиницистов при формировании группы риска развития нефропатии при СД 1 типа. Предложенный в настоящем исследовании подход позволил установить, что наряду с основными метаболическими факторами риска транзиторная МА является фактором риска развития ДН у пациентов с СД 1 типа с дебютом заболевания в детском и подростковом возрасте.

Генетически детерминированные факторы развития ДН Современная система диагностики любой полигенной, мультифакториальной патологии, в данном случае ДН, предполагает включение в алгоритмы прогнозирования генетических маркеров. Наибольший научно-практический интерес представляют генетические полиморфизмы, прогностическая роль которых доказана продолжительными клиническими наблюдениями, а также имеющие значение при выборе тактики лечения больного. Нами исследован С677Т полиморфизм гена МТГФР, гомозиготное носительство (ТТ генотип) которого ассоциировано с гомоцистеинемией (Hagen W. et al, 2001; Fodinger M. et al., 2001). При выборе для исследования «кандидатного» гена мы основывались на положениях, что данный генетический маркер может иметь значение в решении клинических задач: определение наследственного риска ДН у ребенка уже в дебюте СД; определение целесообразности исследования гомоцистеина; медикаментозного лечения гомоцистеинемии по показаниям.

На I этапе проведено исследование ассоциации С677Т полиморфизма гена МТГФР с развитием ДН при СД. Генотипирование проведено у 141 пациента с дебютом заболевания в детском возрасте. Изучена частота генотипов в группах пациентов с ДН (п=51) и без ДН (п=90) (табл. 2). Сравниваемые группы достоверно не различались по возрасту, полу (соотношение лиц мужского и женского пола 23/28 и 41/49 соответственно), длительности диабета (9,9±3,3, 9±3,7 лет) и уровню HbAlc 10,20±0,21, 9,80±0,19 % на момент обследования.

Таблица 2

Распределение генотипов С677Т полиморфизма гена МТГФР у больных с диабетической нефропатией и без нефропатии

Распределение генотипов* п (%)

СС СТ ТТ

Больные с ДН п=51 19 (37,2) 21 (41,2) 11 (21,6)

Больные без ДН п=90 56 (62,2) 29 (32,2) 5 (5,6)

*Р<0,004

Как видно из приведенных данных, выявлена достоверно более высокая частота встречаемости ТТ генотипа [95% ДИ 0,177-0,393; /к0,004]. у больных с ДН. Распределение генотипов соответствовало равновесию Харди-Вайнберга. Полученные данные свидетельствовали об ассоциации гомозиготного носительства С677Т полиморфизма гена МТГФР (ТТ генотип) с ДН.

Следует отметить, что в последние десятилетия приложены значительные усилия по изучению ассоциаций различных генетических маркеров с развитием ДН (Doria A. et al, 1995; Кондратьев Я.Ю. и соавт, 1998). Однако использование результатов исследований в клинической практике достаточно ограничено. Для применения в системе прогнозирования нефропатии при СД 1 типа данного генетического маркера была необходима дополнительная и достаточно убедительная аргументация. В связи с этим нами был предпринят II этап исследования, в ходе которого проведено 7-летнее наблюдение детей и подростков с СД 1 типа с различными аллельными вариантами С677Т полиморфизма гена МТГФР. В начале исследования 98 пациентам (без ДН) было проведено генотипирование, по результатам которого больные были разделены на 3 группы - гомозиготные носители нормального аллеля - СС генотип (36), гетерозиготы СТ-генотип (41) и гомозиготные носители полиморфного аллеля (21). Больные с ТТ генотипом представляли собой «группу наследственного риска» по развитию ДН.

Результаты проспективного 7-летнего наблюдения пациентов с СД 1 типа представлены в табл. 3. Выявлена достоверно более высокая частота развития ДН у лиц из группы «наследственного риска», по сравнению с больными, имеющими СС и СТ генотип (/?<0,05).

Таблица 3

Частота встречаемости диабетической нефропатии у больных с различными генотипами МТГФР (результаты 7-летнего наблюдения)

1 -я группа 2-я группа

Генотипы//наличие ДН

п(%) п(%)

СС (п) + СТ (л) 8(10,5) 69 (89,5)

ТТ(п) 7(33,3) 14(66,7)

Примечание. р<0,01 (использован х2-квадрат по Пирсону) СС, СТ, ТТ - различные генотипы МТГФР.

1-я группа - пациенты с ДН.

2-я группа - пациенты без ДН.

п - количество пациентов в группе.

Полученные данные дополнительно показывают значение гомозиготного носительства С677Т полиморфизма гена МТГФР (ТТ генотип)

в формировании предрасположенности к ДН при СД 1 типа. Результаты исследования определяют целесообразность определения данного генетического маркера в клинической практике у пациентов с СД 1 типа как одного из критериев прогноза развития ДН.

Многочисленные данные исследований убедительно доказали, что наличие ТТ генотипа приводит к закономерному повышению уровня гомоцистеина примерно в 2 раза по сравнению с СС-субъектами (Wrone Е.М. et al.,2001; Fodinger М. et al., 2001). В опубликованных ранее результатах изучения влияния гомоцистеинемии на развитие диабетических осложнений (в т. ч. ДН) в различных исследованиях получены неоднозначные результаты (Neugebauer S. et al., 1998; Nemr R. et al., 2010). Возможным объяснением таких расхождений в полученных данных могут быть различия использованных методологических подходов, клиническая гетерогенность обследованных, этнические различия наследственных факторов, особенности характера питания в различных популяциях (Franco R.F. et al., 1998).

На HI этапе нами был исследован уровень гомоцистеина в плазме крови у 39 подростков в возрасте от 11 до 18 лет. Были сформированы 3 группы: 1) - пациенты с ДН - 10 (4 мальчика и 6 девочек); 2) - 19 пациентов без диабетического поражения почек (10 мальчиков и 9 девочек); 3) - 10 практически здоровых детей (5 мальчиков и 5 девочек).

В ходе настоящего исследования было выявлено, что значения гомоцистеина были выше у больных с ДН (6,25±0,15 мкмоль/л) по сравнению с пациентами без ДН (5,65±0,07) и группой контроля (5,40±0,19) (р<0,05). Уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов с СД без нефропатии статистически значимо не отличался от аналогичного параметра у здоровых детей (р>0,05). Следует отметить, что исследуемые группы были близки по возрасту и условиям жизни, пациенты 1-й и 2-й групп статистически не различались по длительности СД и основным показателям метаболической компенсации, делая сопоставление корректным, более значимым для оценки, чем только сравнение со среднестатистическим данными литературы (Warren С., 2002, Старцева А.И. и соавт„ 2005).

По результатам проведенного нами исследования следует отметить, что пациенты с показателями гомоцистеина, превышающими средневозрастную норму, встречались во всех исследуемых группах. Учитывая возраст обследуемых, не исключено развитие у них осложнений, в том числе ДН, с увеличением длительности СД. В связи с этим целесообразно наблюдать этих больных как «группу риска» ДН, уделяя особое внимание компенсации углеводного обмена, а также контролю уровня гомоцистеина в плазме крови.

На основании имеющихся данных на IV этапе исследования была оценена эффективность медикаментозной коррекции гомоцистеинемии. С этой целью был использован комплекс витаминов, включающий фолиевую кислоту (5 мг), витамин В6 (4 мг) и витамин В12 (0,006 мг). Курс лечения

пациентов с СД 1 типа с наиболее высокими показателями гомоцистеина (п=8) составил 2 месяца. До начала терапии уровень гомоцистеина составлял 7,9±0,2 мкмоль/л, после курса лечения показатель достиг значений нормы -5,1 ±0,2 мкмоль/л (/><0,01). Переносимость терапии была удовлетворительной. Однако следует отметить, что для подтверждения эффективности результатов лечения требуются большая выборка пациентов с СД 1 типа, в том числе, осложненном ДН, наблюдение больных в динамике.

Профилактика и лечение ДН В положении Российского Консенсуса по терапии СД у детей и подростков (2010), разработанного с использованием материалов ISPAD, определено, что использование современных методов инсулинотерапии является наиболее эффективным и единственно возможным методом профилактики специфических осложнений СД 1 типа в детском возрасте. Мы изучали эффективность различных видов инсулинотерапии для профилактики развития ДН у детей и подростков. Были проанализированы истории болезни пациентов в возрасте 12-15 лет (п=157), находящихся под наблюдением в специализированном диабетологическом центре в период с 2001-2003 годы. Больные были разделены на 2 группы: 1-я группа - 72 пациента (33 мальчика и 39 девочек), получавших человеческие инсулины в интенсифицированном режиме; 2-я группа включала в себя 83 пациента (38 мальчиков и 45 девочек), заместительную терапию которым проводили с помощью интенсифицированной схемы инсулиновыми аналогами. Все пациенты прошли обучение в школе диабета, были мотивированы на компенсацию СД. На момент начала наблюдения в исследуемых группах не было пациентов с ДН, уровень HbAlc составлял 11,5±1,1 в 1-й группе, 11,9±1,2 - во 2-й группе. В дальнейшем контроль компенсации проводился 1 раз в 3 месяца, исследование МА - дважды в год. По данным исследования, при лечении препаратами человеческого инсулина число больных, достигших целевых значений HbAlc, увеличилось на 6,5%. Применение аналогов инсулина в комплексном лечении подростков с СД 1 типа в течение трех лет привело к увеличению на 14,7% числа пациентов с удовлетворительной компенсацией заболевания. К завершению исследования значения HbAlc в 1-й и во 2-й группах составляли 9,5±0,7 и 8,1 ±0,5 соответственно (р<0,05). В завершении периода наблюдения частота выявления случаев ДН у подростков, получавших лечение препаратами человеческого инсулина, составила 9,7% и была значимо выше по сравнению с группой больных, использовавших аналоги инсулина 6,0% (р<0,05).

Полученные результаты подтверждают данные исследований, свидетельствующие о высокой эффективности инсулиновых аналогов в достижении близких к целевым значениям показателям углеводного обмена, профилактике специфических осложнений СД 1 типа у детей и подростков (Danne Т. et al., 2005; Башнина Е.Б., Ворохобина Н.В. и соавт., 2005; Дедов И.И. и соавт., 2010).

Согласно последним рекомендациям ISPAD, рекомендовано поддержание уровня HbAlc < 7,5% у пациентов с СД. Однако на практике

достичь таких показатели"! чрезвычайно трудно, особенно у детей и подростков с лабильным течением заболевания, в связи с чем возникает необходимость введения в практику методов патогенетической терапии специфических осложнений диабета, в т.ч. ДН.

В настоящее время в большинстве научных исследований установлено, что терапия ДН ингибиторами АПФ представляет собой приоритетный метод лечения ДН, начиная со стадии МА (Tutuncu N.B. et al., 2001; Rossing, K.C. et al., 2002). Проведены десятки многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказывающих эффективность различных препаратов групп ингибиторов АПФ в терапии ДН (Parving, Н.Н. et al.; 2002; Remuzzi G.et al., 2006). Однако в цитируемых источниках недостаточно данных, касающихся научно обоснованного подхода к индивидуальному подбору патогенетической терапии ДН в стадии МА у детей и подростков.

В ходе исследования была проанализирована эффективность снижения суточной МА у 96 детей и подростков с ДН стадии МА. Больные получали ингибиторы АПФ в рекомендуемых дозах течение 3-6 месяцев (Дедов И.И., 2007). Результаты оценены через 1, 3 и 6 месяцев (рис. 9). Через 1 месяц лечения в исследуемой группе было достигнуто достоверное снижение суточной альбуминурии (р<0,05). Эффективность снижения МА была различной у отдельных пациентов. У 74 больных отмечено уменьшение МА, из них у 49 пациентов - полная нормализация показателя МА (менее 30 мг/сут). У 20 пациентов суточная потеря белка уменьшилась, оставаясь патологической, и у 2-х человек после 1 месяца лечения ингибиторами АПФ альбуминурия осталась на прежнем уровне.

Анализ результатов показал, что наиболее эффективное снижение МА отмечался у лиц с исходно меньшими показателями суточной альбуминурии. Так, у больных с МА до лечения в пределах 100 мг/сут (89,28±4,26) отмечалось достоверное снижение показателя до 19,31±1,33 уже после одного месяца терапии (р<0,05). В группе пациентов с МА более 100 мг/сут (123,01±11,01) снижение показателей МА в течение аналогичного периода лечения также достигло статистической достоверности (р<0,05). При этом среднее значение МА оставалось патологическим в данной исследуемой подгруппе (56,25±8,63). Через 3 месяца терапии, у основного числа пациентов (п=76) были достигнуты значения альбуминурии в пределах референтных значений нормы, в большинстве случаев (п=71) достигнуто полное отсутствие альбумина в моче. У 20 подростков с показателями МА>30 мг/сут, лечение было продолжено до 6 месяцев по показаниям (патологическая МА).

Следует отметить, что статистически значимых различий снижения альбуминурии при использовании курсов ингибиторов АПФ в течение 3 и 6 месяцев выявлено не было (р>0,05) (рис 9). Полученные данные позволяют сделать вывод, что длительность курса лечения (3 или 6 месяцев) препаратами данной группы необходимо решать индивидуально в каждом клиническом случае.

Рис. 9. Диыамика снижения микроальбуминурии после 1, 3 и 6 мес лечения ингибиторами АПФ больных с диабетической нефропатией стадии микроальбуминурии.

В ходе дальнейшего обследования был проведен контроль лечения через 3, 6, 12 месяцев после завершения курса ингибиторов АПФ у 65 детей и подростков. «Рецидив» МА (более 30 мг/сут) через 3 месяца выявлен у 13,9 % (п=9) пациентов; через 6 месяцев - у 78,5% (n=51), спустя 12 месяцев 7,6% (п=5).

Индивидуальные различия действия ингибиторов АПФ на эффективность снижения экскреции белка у больных с ДН послужили поводом к поиску генетически обусловленных причин различной чувствительности к препаратам этой группы (Parving H.H.et al, 1998, Schralapz M. et al., 2005). Нами не выявлено статистически значимых различий эффективности снижения МА при использовании препаратов данной группы в течение 3-х месяцев у 31 пациента ДН с различными аллельными вариантами 1/D полиморфизма гена АПФ (/>>0,05).

Наблюдение в динамике 42 пациентов (результаты 8-летнего проспективного наблюдения) с ДН в стадии МА с дебютом СД в детском возрасте показало, что у 90,5% (п=38) пациентов с доклиническая стадия ДН не прогрессировала при регулярном скрининге и систематическом проведении курсов терапии ингибиторами АПФ в течение 3(6) месяцев. У 9,5% (п=4) имела место трансформация ДН стадии МА в стадию протеинурии с сохранной азотвыделительной функцией почек. Следует отметить, что развитие клинической нефропатии с симптомокомплексом нефротического синдрома было верифицировано у больных после достижения 18-летнего возраста.

В проведенных ранее исследованиях показана целесообразность применения в лечении доклинической стадии ДН препаратов гликозаминогликанов (Александрова Е.А., 2000, Barrowcliffe T.W. et al.,1995, Шестакова М.В., 1997). Имеются данные об уменьшении при использовании препаратов данной группы не только протеинурии, но и выраженности

морфологических признаков ДН, что, по результатам G. Gambaro et al. (2000), является наиболее важным в реализации их нефропротективного эффекта.

В ходе нашего исследования мы изучали эффективность препарата сулодексид при лечении начинающейся ДН у подростков. Задачами работы являлось наблюдение динамики снижения МА после курса терапии данным препаратом, а также контроль результатов терапии в динамике. Нами было пролечено 27 больных с впервые выявленной нефропатией (15 лиц мужского, 12 - женского пола) в возрасте от 12 до 18 лет (средний возраст 14,5±0,6 года), длительностью СД от 1 до 10 лет (4,6±1,2). К началу терапии все пациенты находились в стадии компенсации или субкомпенсации углеводного обмена. Уровень HbAlc составлял от 6,6 до 8,6% (8,8±0,5). Исходные значения МА от 41,6 до 120,0 мг/сут (94,7±6,6). Определение экскреции альбумина в ходе проведенного исследования осуществлено количественным методом конкурентного связывания EL1SA. Препарат сулодексид больные получали по 1 ампуле (600 ЛПЛЕ) внутримышечно в течение 14 дней, 5 дней в неделю с двухдневным перерывом, затем по 500 ЛПЛЕ перорально - 14 дней.

В результате лечения сулодексидом у 25 больных отмечен антипротеинурический эффект с нормализацией показателя МА. В целом в исследуемой группе к концу 4-й недели (после окончания приема капсульных форм) у больных отмечено достоверное снижение МА до 23,0±2,1 мг/сут по сравнению с исходными данными. Эффект терапии оставался практически неизменным спустя 4 недели после завершения курса терапии. Наибольший интерес представляют данные, полученные при определении МА через 12 месяцев после отмены препарата. При обследовании в динамике больных с положительным ответом на терапию сулодексидом у 17 из 25 пациентов через 12 месяцев показатель экскреции альбумина сохранился в пределах нормы (менее 30 мг/сут).

В дальнейшем исследовании при сравнении динамики снижения показателей экскреции альбумина при использовании сулодексида в комплексе терапии с ингибиторами АПФ (п=27) и монотерапии ингибиторами АПФ (п=41) подростков с развивающейся ДН было достигнуто достоверное снижение альбуминурии в обеих группах (р<0,05). При этом уменьшение МА и длительность антипротеинурического эффекта в сравниваемых группах статистически не различались (р>0,05). Данные исследования позволяют сделать вывод о целесообразности использования данного препарата в случаях впервые выявленной ДН в стадии МА. Научно обоснованных доказательств целесообразности применения препарата сулодексид при дальнейшем развитии нефропатии на стадии МА у подростков с СД получено не было.

В заключение считаем целесообразным обратиться к положениям Российского Консенсуса по терапии СД у детей и подростков (2010), в соответствии с которыми определено, что распространенность специфических осложнений СД достаточно высока уже в детском и

подростковом возрасте. Патогенетические основы для развития этих осложнений у взрослых пациентов, заболевших СД с детства, также закладываются уже в детском возрасте. Полученные нами результаты согласуются с данными положениями, создают перспективную основу для дальнейших прикладных и фундаментальных исследований в изучении одного из основных специфических осложнений СД 1 типа у детей и подростков - нефропатии.

ВЫВОДЫ

1. Изучение клинико-эпидемиологических показателей при сахарном диабете 1 типа в популяции детей и подростков г. Санкт-Петербурга позволяет считать приоритетными факторами риска развития диабетической нефропатии: возраст начала полового развития (>11 лет), особенность соматотипа (высокий рост), женский пол.

2. К неблагоприятным метаболическим факторам, определяющим развитие диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, следует отнести высокую степень хронической гипергликемии, более высокие значения гликированного гемоглобина на ранних сроках диабета (НЬА1с>9%).

3. Гиперосмия вследствие гипергликемии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа сопровождается уменьшением концентрации ионов натрия и магния в сыворотке крови, при этом сохраняется константный уровень концентрации ионов калия и кальция.

4. Ионный и осмотический гомеостаз у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа обеспечивается усилением реабсорбции свободной от натрия воды в почках на фоне нарастающего диуреза.

5. Вовлечение мозгового вещества почки при увеличении длительности сахарного диабета, развитии доклинической стадии диабетической нефропатии у подростков проявляется в уменьшении реабсорбции осмотически свободной воды.

6. Транзиторная суточная микроальбминурия является неблагоприятным показателем клубочковой дисфункции при прогнозировании ранней стадии диабетической нефропатии при сахарном диабете 1 типа в детском возрасте.

7. Наследственным фактором риска развития диабетической нефропатии является ассоциация с гомозиготным носительством С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы. Повышение уровня гомоцистеина в плазме крови имеет диагностическое значение на ранней стадии нефропатии при сахарном диабете 1 типа в детском возрасте.

8. Профилактика прогрессироваиия диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа основана на применении в доклинической стадии данного осложнения повторных курсов ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, сулодексида в дебюте нефропатии при условии компенсации нарушенного углеводного обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Приоритетными факторами при формировании группы риска по развитию диабетической нефропатии при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков с последующим обследованием и наблюдением следует считать возраст старше 11 лет, высокий рост, женский пол.

2. В системе метаболического контроля пациентов с сахарным диабетом в детском возрасте рекомендуется учитывать показатели хронической гипергликемии, главным образом, на ранних сроках развития диабета. Наиболее значимым профилактическим мероприятием по развитию диабетической нефропатии у детей и подростков является компенсация нарушенного углеводного и липидного обмена при сахарном диабете 1 типа.

3. В комплекс диагностических исследований пациентов группы риска по прогнозированию функционального состояния почки для поддержания оптимального состояния водно-солевого обмена, оценке концентрационной функции почки при ранней стадии диабетической нефропатии целесообразно использовать методы количественного определения реабсорбции свободной от натрия воды и осмотически свободной воды.

4. При прогнозировании развития доклинической стадии диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа следует учитывать факты транзиторной суточной микроальбуминурии. Повышение скорости клубочковой фильтрации в почках («гиперфильтрация») не является фактором риска диабетической нефропатии в детском возрасте.

5. При определении наследственной предрасположенности к диабетической нефропатии в комплекс обследования целесообразно ввести типирование С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы, определение уровня гомоцистеина в плазме крови.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шуцкая Ж.В. Современные методы профилактики прогрессирования диабетической нефроангиопатии в детском возрасте / Ж.В. Шуцкая, А.В. Папаян // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1998 - № 4. -С.45-49.

2. Шуцкая Ж.В. Роль гомоцистеинемии, обусловленной полиморфизмом гена МТГФР, в развитии диабетической нефропатии / Ж.В. Шуцкая, Н.С. Щербак, А.В. Папаян, Е.И. Шварц // Материалы II региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы детской уронефрологии» - Владивосток, 1998. - С.145-146.

3. Шуцкая Ж.В. Генетический анализ наследственной предрасположенности к развитию сосудистых осложнений при инсулинзависимом сахарном диабете / Ж.В. Шуцкая, Н.С. Щербак, Е.И. Шварц // Артериальная гипертензия. - 1999. - Т. 5, № 1. - С. 61-62.

4. Шуцкая Ж.В. Использование методов молекулярно-генетического анализа в доклинической диагностике диабетической нефропатии / Ж.В. Шуцкая, Н.С. Щербак, А.С. Стройкова, Е.И. Шварц И Материалы II съезда нефрологов России. -М., 1999. -С.335.

5. Shutskaya Zh.V. Methylentetrahydrofolate reductase gene polymorphism as a risk factor for diabetic nephropathy in IDDM patients / Shutskaya Zh.V., Schwartz E.I., Shcherbak N.S. // Molec gen and metabol. - 1999. - Vol. 68 -P.375-378.

6. Шуцкая Ж.В. Инсерционно-делеционный полиморфизм гена АПФ в развитии и прогрессировании диабетической нефропатии / Ж.В. Шуцкая, А.С. Стройкова, А.В. Папаян, Е.И. Шварц // Материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов - М., 2001. - С.247.

7. Шуцкая Ж.В. Каптоприл в лечении начинающейся диабетической нефропатии у детей с сахарным диабетом 1 типа / Ж.В. Шуцкая, А.В. Папаян // Материалы IX Всероссийской конференции по физиологии почек и водно-солевого обмена. - СПб., 2001. - С. 162.

8. Шуцкая Ж.В. Влияние различных генотипов АПФ на динамику снижения микроальбуминурии у детей с диабетической нефропатией при лечении каптоприлом / Ж.В. Шуцкая, Е.И. Шварц, А.В. Папаян // Материалы IX Всероссийской конференции по физиологии почек и водно-солевого обмена. - СПб., 2001. - С. 162.

9. Шуцкая Ж.В. Отсутствие клинико-временного параллелизма в развитии диабетической нефро-и ретинопатии при сахарном диабете I типа / Ж.В. Шуцкая, Е.И. Шварц, А.В. Папаян // Материалы IX Всероссийской конференции по физиологии почек и водно-солевого обмена. - СПб., 2001. -С.162-163.

10. Шуцкая Ж.В. Случай «асинхронного» диабетического поражения сосудов почек и сетчатки у пациента с сахарным диабетом 1 типа / Ж.В. Шуцкая, Е.И. Шварц, А.В. Папаян // Материалы конгресса «Международная школа по детской нефрологии». - Владивосток, 2001. - С.149.

11. Шуцкая Ж.В. Эффективность и отдаленные результаты лечения препаратом Сулодексид подростков с начинающейся диабетической нефропатией / Ж.В. Шуцкая, А.С. Стройкова // Материалы II Всероссийского конгресса педиатров-нефрологов. - М., 2002. - С.130-131.

12. Шуцкая Ж.В. Результаты лечения препаратом сулодексид подростков с начинающейся диабетической нефропатией / Ж.В. Шуцкая, М.В. Бурмакин, А.С. Стройкова // Материалы III конгресса педиатров-нефрологов России. - СПб., 2003. - С. 171.

13. Шуцкая Ж.В. Влияние инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ на развитие, прогрессирование и эффективность терапии диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 1 типа / Ж.В. Шуцкая, О.О. Егорова, Ю.Г. Надь // Артериальная гипертензия. - 2004. - Т. 10, №4.-С. 19-23.

14. Шуцкая Ж.В. Результаты наблюдения в динамике больных СД I типа с наследственной предрасположенностью к диабетической нефропатии (ТТ генотип МТГФР) / Ж.В. Шуцкая, Т.А. Дубинина // Материалы Всероссийского Конгресса детских эндокринологов. - М., 2005. - С.70.

15. Шуцкая Ж.В. 6-летний катамнез детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, имеющих ТТ генотип МТГФР/ Ж.В. Шуцкая, Е.Б. Башнина, Н.Д. Савенкова // Материалы VI Российского конгресса по детской нефрологии. - М„ 2007. - С.110-111.

16. Шуцкая Ж.В. Распространенность диабетической нефропатии у больных с аллельными вариантами С667Т полиморфизма гена МТГФР по результатам 7-летнего катамнеза / Ж.В. Шуцкая, Е.Б. Башнина, Н.Д. Савенкова//Нефрология.-2008.-Т. 12, № 1.-С.36-39.

17. Шуцкая Ж.В. Роль почек в регуляции осмоляльности и концентрации катионов в сыворотке крови при гипергликемии / Ж.В. Шуцкая, Е.И. Шахматова, А.А. Кузнецова, Ю.В. Наточин // Физиология человека. - 2008. - Т. 34, № 5. - С.73-79.

18. Шуцкая Ж.В. Новый подход к оценке концентрационной способности почек при сахарном диабете у детей / Ю.В. Наточин, Ж.В. Шуцкая, А.А. Кузнецова // Сахарный диабет. - 2008. - № 4. - С.42-44.

19. Шуцкая Ж.В. Функция почек по стабилизации водно-солевого обмена при гипер-гликемии / Ж.В. Шуцкая, Е.И. Шахматова, А.А. Кузнецова // Материалы VI Всероссийской конференции РАН с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвященной 50-летию открытия A.M. Уголевым мембранного пищеварения. - СПб., 2008.-С.221.

20. Шуцкая Ж.В. Гомоцистеинемия как фактор риска диабетической нефропатии у детей и подростков // Артериальная гипертензия. - 2008 - Т. 14, №4. - С.320-323.

21. Шуцкая Ж.В. Влияние гомоцистеинемии на развитие диабетической нефро- и ретинопатии у подростков / Ж.В. Шуцкая, Е.Б. Башнина, О.В. Мочкина // Сахарный диабет. - 2009. - №1. - С.54-55.

22. Шуцкая Ж.В. Диабетическая нефропатия у детей и подростков: особенности диагностики и лечения // Педиатрия. - 2009- Т. 87, № 3. -С.100-104.

23. Шуцкая Ж.В. Применение витаминов группы В для коррекции гомоцистеинемии у подростков с сахарным диабетом 1 типа / Ж.В. Шуцкая, Е.Б. Башнина, О.В Мочкина. // Материалы VI Всероссийской научно-практической конфереции. - СПб., 2009. - С.94.

24. Шуцкая Ж.В. Диабетическая нефропатия // В кн.: Папаян А.В., Савенкова Н.Д. «Клиническая нефрология детского возраста». -СПб.: Левша, 2009. - С. 378-385.

25. Шуцкая Ж.В. Частота выявления диабетической нефропатии у детей с гиперфильтрацией и персистирующей микроальбуминурией (результаты 9-летнего наблюдения) / Ж.В. Шуцкая, Е.Б. Башнина, Т.Ю. Трясова // Материалы XIV Конгресса педиатров России. - М., 2010. - С.236.

26. Шуцкая Ж.В. Результаты исследования С677Т полиморфизма гена МТГФР, гомоцистеина в клинической практике детей и подростков с диабетической нефропатией // Материалы IV Международной научно-практической конференции «Наука и современность». - Новосибирск, 2010.

- С.177-181.

27. Шуцкая Ж.В. Прогностическое значение гиперфильтрации и транзиторной микроальбуминурии в развитии диабетической нефропатии у детей и подростков // Вопросы диагностики в педиатрии. - 2010. - Т. 2, № 4.

- С.52-55.

28. Шуцкая Ж.В. Влияние дислипидемии в патогенезе диабетической нефропатии у детей и подростков при сахарном диабете 1 типа / Ж.В. Шуцкая, Н.В. Ворохобина, Е.Б.Башнина // Материалы Юбилейной научно-практической конференции с международным участием «От фундаментальных исследований - к инновационным медицинским технологиям». - СПб, 2010. - С. 19.

29. Шуцкая Ж.В. Роль гомоцистеинемии в развитии диабетической нефропатии у детей и подростков / Ж.В. Шуцкая, Е.Б. Башнина // Материалы Юбилейной научно-практической конференции с международным участием «От фундаментальных исследований - к инновационным медицинским технологиям». - СПб, 2010. - С.131.

30. Шуцкая Ж.В. Значение транзиторной микроальбуминурии в развитии диабетической нефропатии при сахарном диабете 1 типа // Эфферентная терапия. - 2010. - Т.16, № 4. - С.3-5.

31. Шуцкая Ж.В. Значение генетического полиморфизма в развитии диабетической нефропатии у детей и подростков // Российский семейный врач. - 2011. - Т. 15, № 1. - С. 10-13.

32. Шуцкая Ж.В. Клинико-эпидемиологические и метаболические факторы риска развития диабетической нефропатии у детей и подростков// Артериальная гипертензия.-2011. -Т.17, №2.-С.123-127.

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ДИ - доверительный интервал

ДН - диабетическая нефропатия

ДР - диабетическая ретинопатия

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МА - микроальбуминурия

МТГФР - метилентетрагидрофолатредуктаза

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СД - сахарный диабет

I/D полиморфизм гена АПФ- инсерционно-делеционный полиморфизм гена АПФ

HbAlc - гликированный гемоглобин

Подписано в печать 21.01.2011. Формат 30x42 % Бумага офсетная. Усл. печ. Листов 0,46. Тираж 100 экз. Заказ № 1305

Отпечатано в типографии ООО «Префикс-Принт» 191014, Санкт-Петербург, Виленский пер., 8 лит. А Тел. (812)272-24-71,273-22-27

Оглавление диссертации Шуцкая, Жанна Владимировна :: 2011 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ (ОСОБЕННОСТИ РАННЕЙ СТАДИИ

ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ)

1Л. Историческая справка.

1.2. Патогенетические механизмы развития диабетической нефропатии.

1.3. Роль почки в регуляции осмоляльности и концентрации катионов в сыворотке крови при гипергликемии

1.4. Клинико-эпидемиологическая характеристика диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

1.5. Вопросы классификации диабетической нефропатии.

1.6. Скрининг, диагностика, дифференциальный диагноз. Маркеры начальных стадий диабетической нефропатии.

1.7. Концепция выбора генетических маркеров в системе ранней диагностики диабетической нефропатии.

1.8. Гомоцистеинемия как независимый фактор риска развития диабетического поражения почек при сахарном диабете

1.9. Современные методы профилактики и лечения диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Стандарты обследования детей и подростков в условиях специализированного диабетологического центра.

2.2. Определение уровня гликированного гемоглобина (HbAlc) методом латекс-агглютинации автоматизированным методом на приборе DCA 2000.

2.3. Определение микроальбуминурии в суточной моче методом конкурентного связывания ELISA. Скрининг микроальбуминурии.

2.4. Определение осмоляльности сыворотки крови и мочи криоскопическим методом. Количественная оценка реабсорбции свободной от натрия воды, реабсорбции осмотически свободной воды.

2.5. Идентификация С677Т полиморфизма гена метиленететрагидрофолатредуктазы методом ПЦР с последующим рестрикционным анализом.

2.6. Идентификация инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента методом ПЦР.

2.7. Определение уровня гомоцистеина методом иммунофлюоресцентного анализа.

2.8. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ И ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ В ПОПУЛЯЦИИ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ САНКТ-ПЕТЕРБУРГА

3.1. Клинико-эпидемиологические показатели и факторы риска диабетической! нефропатии у детей и подростков.

3.2. Особенности развития диабетической нефропатии и ретинопатии при прогрессировании сахарного диабета 1 типа ретроспективный анализ).

3.3. Метаболические факторы риска диабетической нефропатии при сахарном диабете 1 типа в детском возрасте.

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ ПОЧЕК В ПОДДЕРЖАНИИ ИОННОГО И ОСМОТИЧЕСКОГО ГОМЕОСТАЗА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1 ТИПА В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ

4.1. Исследование осмоляльности и концентрации катионов в сыворотке в условиях гипергликемии.

4.2. Изучение зависимости скорости мочеотделения и экскреции катионов у пациентов с сахарным диабетом в детском возрасте.

4.3. Изучение компенсаторной реакции почки методом оценки реабсорбции свободной от натрия воды при сахарном диабете 1 типа у детей.

ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ ЗНАЧЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛУБОЧКОВОЙ И КАНАЛЬЦЕВОЙ ДИСФУНКЦИИ В РАЗВИТИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ

5.1. Разработка диагностического подхода к оценке концентрационной функции почек при сахарном диабете 1 типа у детей.

5.2. Изучение прогностического значения «гиперфильтрации» в развитии диабетической нефропатии.

5.3. Исследование роли транзиторной микроальбуминурии в развитии диабетической нефропатии.

ГЛАВА 6. ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ НАСЛЕДСТВЕННОГО ФАКТОРА, ГОМОЦИСТЕИНЕМИИ В РАЗВИТИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ

6.1. Изучение ассоциации С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы с развитиемдиабетической нефропатии.Г

6.2. Результаты наблюдения в динамике детей и подростков с различными аллельными вариантами С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы.

6.3. Изучение роли гомоцистеинемии в развитии диабетической нефропатии у подростков с сахарным диабетом 1 типа.

ГЛАВА 7. ОПРЕДЕЛЕНИЕ РАЦИОНАЛЬНЫХ МЕТОДОВ

ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У

ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

7.1. Эффективность различных видов инсулинотерапии детей и подростков для профилактики диабетической нефропатии.

7.2. Оптимизация применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с целью профилактики прогрессирования диабетической нефропатии у детей и подростков.

7.3. Результаты применения дополнительных средств патогенетической терапии в комплексе лечения ранней стадии диабетической нефропатии.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Эндокринология", Шуцкая, Жанна Владимировна, автореферат

Актуальность, темы. В течение последних десятилетий в ряде экономически развитых стран диабетическая нефропатия (ДН) вышла на первое место по потребности в-заместительных видах терапии почечной недостаточности (гемодиализ или трансплантация почки), вытеснив на второе — третье места первично-почечные заболевания любой этиологии (Шестакова М.В., 2001, Mogensen С.Е., 2000). Данная тревожная тенденция побуждает исследователей продолжить изучение одного из наиболее неблагоприятных осложнений сахарного диабета (СД) — нефропатии.

Имеющиеся данные показывают, чем старше пациент, которому установлен диагноз диабета, тем ниже оказывается кумулятивная частота развития* терминальной стадии почечной недостаточности. Поражение почек является одной' из основных причин инвалидизации и смертности пациентов при так называемом «диабете молодых» (Donnelly R. et al. 2005). В связи с этим одной из важнейших задач диабетологии является диагностика и лечение ДН на ранних стадиях, когда еще возможно эффективное сдерживание развития патологического процесса в- почках, при применении« адекватных профилактических и лечебных мероприятий (Feld L.G.;2004, Hovind P.,2003).

При формировании группы риска развития нефропатии у детей и подростков применяется система учета стандартных факторов риска, роль которых убедительно доказана в многоцентровых исследованиях, основной контингент которых составляли взрослые больные СД (Rössing Р. et al., 2002). До настоящего времени недостаточно изученными оставались факторы риска у детей и подростков с СД, предрасполагающие к развитию ДН.

Значительным успехом в диагностике доклинической стадии нефропатии явилось принятие в рамках Сент-Винсентской декларации программы скрининга ДН, в соответствии с которой основным-лабораторным критерием ранней стадии ДН является микроальбуминурия (МА). В связи с этим при изучении диагностических критериев ранних стадий ДН основное внимание исследователей привлечено к состоянию гломерулярного аппарата. В цитируемых работах дискутируется роль так называемой «гиперфильтрации» как раннего диагностического показателя ДН (Пермитина Ю.В. и др. 2005; Torbjornsdotter Т.В. et al., 2004). Появление белка в моче, в частности, альбумина относится к числу важных диагностических признаков патологии почек, тем не менее, ряд фактов говорит о возможности появления альбуминурии при некоторых физиологических состояниях (Наточин Ю.В., Мухин Н.А., 2007). Остается нерешенным вопрос о роли транзиторной МА как потенциального фактора риска развития ДН у больных СД 1 типа в детском и подростковом возрасте. Актуальной задачей диабетологии остается оценка функционального состояния структур мозгового вещества почек, определение концентрационной способности.

Перспективным направлением^ для исследований остается изучение различий эффективности ответа на терапию у пациентов с аллельными вариантами 1Я) полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (БсИагр^г М., 2005).

Установлено, что основой; профилактики и лечения ДН является достижение и поддержание стойкой метаболической компенсации^ нарушений не только углеводного, но и липидного обмена (Башнина,Е.Б., 2006, 8су1ег 1.8., 2004). Выбор оптимальной инсулинотерапии остается основной задачей в системе профилактики осложнений при СД 1 типа, о чем свидетельствуют результаты проспективных исследований БССТ. Основным методом патогенетической терапии ДН является назначение ингибиторов АПФ. Исследования показали высокую эффективность препаратов данной группы в лечении нефропатии при СД 1 типа, в том числе на ранних стадиях ДН (На11ег Н., 2006; Дедов И.И., 2007). Однако даже при своевременном, регулярном применении ингибиторов АПФ не всегда удается достичь эффективного сдерживания прогрессирования нефропатии. В связи с этим существует необходимость оптимизации путей повышения эффективности патогенетической терапии ДН.

Разработать систему ранней диагностики, профилактики и лечения диабетической нефропатии при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1.Изучить клинико-эпидемиологические показатели и факторы риска диабетического поражения почек в детском возрасте. Исследовать роль метаболических нарушений в патогенезе диабетической нефропатии на стадии микроальбуминурии у детей и подростков.1 - 2.Исследовать параметры ионного и осмотического гомеостаза, охарактеризовать особенности работы почек по поддержанию нормальных физико-химических показателей сыворотки крови у пациентов с сахарным диабетом 1 типа в детском возрасте. 3.Разработать новый подход к оценке состояния концентрационной функции почки при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков. 4.Определить прогностическое значение лабораторных показателей гломерулярной дисфунции («гиперфильтрация», транзиторная микроальбуминурия) для ранней диагностики диабетической нефропатии в детском возрасте.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые выявлено, что факторами риска развития диабетической нефропатии у детей и подростков является стойкая гипергликемия на ранних сроках основного заболевания, возраст начала полового развития старше 11 лет), особенность соматотипа — высокий рост, женский пол пациентов.

Впервые выявлен механизм обеспечения почкой ионного и осмотического гомеостаза, направленный на защиту организма пациента от гиперосмолярности, сохранения стабильности объема клеток при сахарном диабете 1 типа в детском возрасте. Разработан новый подход для оценки компенсаторной работы почек по поддержанию нормальных, физико-химических показателей сыворотки крови в условиях гипергликемии, основанный на расчете клиренса свободной от натрия воды.

Установлено, что транзиторная микроальбуминурия в отличие от «гиперфильтрации» значима при прогнозировании диабетической нефропатии у детей и подростков. Выявлено, что для пациентов с сахарным диабетом 1 типа при наибольших сроках заболевания и развитии осложнения (нефропатии) характерным .изменением работы мозгового вещества почек является снижение реабсорбции осмотически свободной воды.

Впервые в диабетологии при одномоментном и динамическом наблюдении установлено значение гомозиготного носительства С677Т полиморфизма гена МТГФР как наследственного фактора предрасположенности к диабетической нефропатии, изучена роль. субстрата (гомоцистеина) в патогенезе диабетического поражения почек, \ оценена эффективность медикаментозной коррекции повышенного уровня гомоцистеина в плазме крови.

Обоснованы и систематизированы подходы к профилактике и лечению диабетической нефропатии в стадии микроальбуминурии у детей и подростков, основанные на поддержании метаболической компенсации с момента манифестации сахарного диабета, применении курсов ингибиторов АПФ по 3(6) месяцев.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показано, что в системе ранней диагностики диабетической нефропатии у детей» и подростков следует учитывать возраст возможного развития данного осложнения (старше 11 лет), особенность соматотипа, тендерные различия. Длительность диабета, повышение системного артериального давления, развитие диабетической ретинопатии не относятся к числу факторов риска развития диабетической нефропатии в детском возрасте. Выявлено, что наиболее характерными метаболическими нарушениями у пациентов с диабетической нефропатией при СД 1 типа в детском возрасте являются высокая степень хронической гипергликемии на ранних сроках основного заболевания. Разработан новый метод оценки компенсаторной работы почек по поддержанию ионного и осмотического гомеостаза, основанный на количественной оценке реабсорбции свободной от натрия воды. Установлено прогностическое значение транзиторной микроальбуминурии в развитии ДН. Определен новый подход к оценке концентрационной функции почек при СД 1 типа. Полученные в настоящем исследовании данные показывают целесообразность типирования С677Т полиморфизма гена МТГФР, определение уровня гомоцистеина при прогнозировании развития диабетической нефропатии в детском возрасте. Предложен метод медикаментозной коррекции повышенной концентрации гомоцистеина в плазме крови у подростков с сахарным диабетом 1 типа. При профилактике и лечении ДН на стадии микроальбуминурии наряду с поддержанием компенсации углеводного и липидного обмена обосновано применение систематических курсов ингибиторов АПФ, однократного курса сулодексида при впервые диагностированной нефропатии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Пациенты с сахарным, диабетом 1 типа в возрасте до 18 лет имеют характерные клинико-метаболические особенности и факторы риска развития диабетической нефропатии.

2. У детей и- подростков с сахарным диабетом 1 типа в» условиях, перманентной гипергликемии почки компенсаторно усиливают реабсорбцию свободной от натрия воды для. поддержания ионного и осмотического гомеостаза. Снижение резервных возможностей почек наблюдается с увеличением длительности диабета, развитием диабетической нефропатии.

Заключение диссертационного исследования на тему "Диабетическая нефропатия у детей и подростков(ранняя диагностика, профилактика, лечение)"

ВЫВОДЫ

1. Изучение клинико-эпидемиологических показателей при; сахарном? диабете 11 типа в популяции детей и подростковг г. Санкт-Петербурга позволяет считать приоритетными факторами риска развития диабетической нефропатии: возраст начала полового развития (>Г1 лет), особенность соматотипа (высокийфост), женский, пол.

2. К неблагоприятным метаболическим факторам, определяющим развитие диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, следует отнести высокую степень > хронической гипергликемии, более высокие значения гликированного гемоглобина на ранних сроках диабета (НЬА1 с>9%).

5. Вовлечение мозгового вещества почки при увеличении длительности сахарного диабета, развитии, доклинической! стадии диабетической нефропатии у подростков проявляется в уменьшении реабсорбции осмотически свободной воды.

6. Транзиторная суточная микроальбминурия является неблагоприятным показателем клубочковой дисфункции при прогнозировании ранней? стадии диабетической нефропатии при сахарном диабете 1 типа в, детском возрасте.

8. Профилактика прогрессировать диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа основана на применении на доклинической стадии данного осложнения повторных систематических курсов ингибиторов ангиотензи н 11 ре вращаю щего фермента, сулодексида в дебюте нефропатии при условии компенсации нарушенного углеводного обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

11 Приоритетными факторами при формировании группы, риска по развитию диабетической нефропатии при сахарном ; диабете 1 типа у детей , и подростков с последующим обследованием и наблюдением следует считать возраст старше 11 лет, высокий рост, женский пол.

21 В системе метаболического контроля пациентов с сахарным диабетом в детском возрасте рекомендуется учитывать показатели хронической гипергликемии, главным: образом; на ранних сроках развития диабета. Наиболее значимым профилактическим мероприятием по развитию диабетической нефропатии у детей и подростков является компенсация! нарушенного углеводного и липидного обмена при сахарном диабете 1-типа.

3. В; комплекс диагностических исследований пациентов группы риска по прогнозированию функционального состояния почки для; поддержания? оптимального состояния водно-солевого обмена, оценке концентрационной функции почки при ранней стадии диабетической нефропатии целесообразно использовать методы количественного определения реабсорбции свободной от натрия воды и осмотически свободной воды.

4. При прогнозировании развития доклинической стадии диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа следует учитывать факты транзиторной суточной микроальбуминурии: Повышение скорости клу бочковой фильтрации в почках («гиперфильтрация») не является фактором риска диабетической; нефропатии в детском возрасте.

5. При определении наследственной предрасположенности к диабетической; нефропатии в комплекс обследования целесообразно ввести типирование

С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы, определение уровня гомоцистеина в плазме крови.

6. В систему профилактики и лечения диабетической нефропатии в стадии микроальбуминурии рекомендуется поддержание компенсации углеводного и липидного обмена, применение трех-шести месячных систематических курсов ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, применения дополнительных методов патогенетической терапии по показаниям. средневозрастную норму, встречались во всех исследуемых группах. Учитывая возраст обследуемых, не исключено развитие у них осложнений, в том числе ДН, с увеличением длительности СД. В связи с этим целесообразно наблюдать этих больных как «группу риска» развития ДН, уделяя особое внимание контролю нарушенной-метаболической компенсации, а также контролю уровня гомоцистеина в плазме крови.

В настоящее время при разработке патогенетических подходов к коррекции наследственно обусловленных обменных нарушений исходят из понимания значения реализации действия гена. Многоступенчатый путь превращения субстрата (в данном случае гомоцистеина) в процессе обмена осуществляется с помощью соответствующего фермента (здесь МТГФР). Коррекция биохимического нарушения на уровне фермента является примером патогенетического лечения в клинической генетике. Для подобного вида терапии рекомендуется вводить кофактор, индуцирующий синтез фермента. Принимая во внимание тот факт, что причиной гомоцистеинемии чаще является снижение ферментативной активности МТГФР, одного из основных энзимов в реакции обратного превращения гомоцистеина в метионин, для усиления действия фермента используются витамины — фолиевая кислота, витамин Вб, В12, являющиеся кофакторами в данной биохимической реакции [158].

В ходе настоящего исследования была оценена эффективность снижения уровня гомоцистеина в плазме у 8 подростков с СД 1 типа в возрасте от 13 до 17 лет с наиболее высокими значениями данного показателя (> 7,5 мкмоль/л, при возрастной норме 5 мкмоль/л). С этой целью были использован рекомендованный для коррекции гомоцистеинемии поливитаминный комплекс, содержащий фолиевую кислоту (5 мг), витамин В6 (4 мг) и витамин В12 (0,006 мг). Курс

Проведенный нами ретроспективный анализ историй болезни пациентов с ДН при СД 1 типа с дебютом основного заболевания в детском возрасте позволил выявить следующие закономерности. Частота развития как нефро-, так и ретинопатии возрастала с длительностью СД. При. этом выявление новых случаев нефропатии увеличивалось до 15 лет диабета, имея в последующем тенденцию к снижению. Значительный интерес представляют полученные данные о том, что, в отличие от ДН, выявление новых случаев ДР прогрессивно увеличивалось с длительностью экспозиции диабета. Этим обстоятельством, по-видимому, объясняется более высокая частота встречаемости ДР по сравнению с ДН в исходе СД. Полученные результаты дополнительно показывают, что патогенетические предпосылки развития специфических осложнений СД 1 типа закладываются в детском возрасте.

Отсутствие параллелизма развития диабетической нефро- и ретинопатии, возможно, связано с влиянием генетического компонента в развитии микрососудистых осложнений при диабете (Doria A. et al., 1995), физиологическими особенностями работы органов и их систем регуляции в условиях хронической гипергликемии (наличие так называемого «locus minoris resistentes»). В данном случае речь идет о почке. Существуют наблюдения, что по мере прогрессирования осложнения прямая зависимость функциональных и структурных изменений в почках от уровня компенсации углеводного обмена теряется. По мнению авторов, патологический процесс в почках приобретает самостоятельное значение [9].

Безусловно, ДН имеет характерные особенности развития в структуре диабетической микроангиопатии. Исследование некоторых малоизученных сторон работы почки у детей и подростков с СД 1 типа, с нашей точки зрения, требовало отдельного изучения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Шуцкая, Жанна Владимировна

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. Изд. 4-е, доп. - М., 2009. - С. 35-39.

2. Александрова, Е.А. Гликозаминогликаны в лечении диабетической нефропатии / Е.А. Александрова, A.A. Нелаева, И.Г. Стрелина и др. // Рос. конф., посвящ. 100-летию со дня рожд. акад. АМН СССР В.Г. Баранова : тез. докл. с. 9.

3. Баркрофт, Д. Основные черты архитектуры физиологических функций ; пер. с англ. / Д. Баркрофт. — М. ; Л. : Биомёдгиз, 1937. — 319 с.

4. Башнина, Е.Б. Сахарный диабет 2 типа в детском возрасте / Е.Б. Башнина // Рос. семейн. врач. — 2004. — № 3. — С. 53—59.

5. Башнина, Е.Б. Применение аналогов инсулина в лечении сахарного диабета / Е.Б. Башнина, Н.В. Ворохобина, М.М. Шарипова // Рос. семейн. врач. 2005. - Т. 9, №4 - С. 43-50.

6. Бочков, Н.П. Клиническая генетика. / Бочков Н.П. — М.: Медицина, 1997.-С. 118.

7. Бондарь, И. А. Мочевая экскреция провоспалительных' цитокинов и трансформирующего фактора роста ß на ранних стадиях диабетической нефропатии / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов, А.П. Надеев // Терапевт, арх. 2008. - № 1. - С. 52-56.

8. Бондарь, И.А. Начальные изменения в почках у больных сахарным диабетом типа 1 / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов, А.П. Надеев и др. // Проблемы эндокринологии. — 2007, № 5. — С. 3—8.

9. Валеева, Ф.В. Значение мембранных нарушений в развитии и прогрессировании диабетической нефропатии : дис. . д-ра мед.наук : 14.00.03 / Валеева Фарида Вадутовна ; ГУ «Эндокринологический научный центр РАМН». — Москва, 2005. — 339 с.

10. Вандер, А. Физиология почек / А. Вандер. — СПб. : Питер, 2000. 256 с.

11. Варшавский, В.А. Морфология диабетической нефропатии при экспериментальном диабете, вызванном низкими дозами стрептозотоцина / В.А. Варшавский, А.Б. Пономарев, A.B. Базарова и др. // Арх. патологии. 1990. - № 7. - С. 43-48.

12. Ватазин, A.B. Терминальная стадия почечной недостаточности при диабетической нефропатии / A.B. Ватазин, С.А. Пасов, О.Ю. Шкурин // Нефрология. 1998. - Т. 2, № 2. - С. 1219.

13. Воробьева, В.А. Новые методы диагностики диабетической нефропатии у детей и подростков / В.А. Воробьева, М.В. Пермитина, Г.В. Бабаш // Соврем, технологии в педиатрии и дет. хирургии : материалы I Всерос. конгр. — М., 2002. С. 214-215.

14. Гланц, С. Медико-биологическая статистика ; пер. с англ. / С. Гланц. М.: Практика, 1998. - 459 с.

15. Григорьев, А.И. Антидиуретическая реакция почек человека при различных способах введения препарата вазопрессина / А.И. Григорьев, И.М. Ларина, Л.Б. Буравкова и др. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2003. - Т. 29, № 3. - С. 89.

16. Гупалова, Т.В. Определение микроальбуминурии с применением рекомбинантного альбуминового рецептора / Т.В. Гупалова, Н. Орлова, В.Г. Палагнюк и др. // Клин. лаб. диагностика. 1997. — № 2. — С. 14—16.

17. Дедов, И.И. Алгоритмы диагностики и лечения сахарного диабета и его осложнений : пособие для врачей / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, М.А. Максимова М., 2003. — 95 с.

18. Дедое, И.И. Введение в диабетологию / И.И. Дедов, В.В. Фадеев. М. : Берег, 1998. - 4 с.

19. Дедов, И.И. Генетика сахарного диабета у детей и подростков : пособие для врачей / И.И. Дедов, Т.Л. Кураева, О.В. Ремизов, и др.. М., 2003. - 71 с.

20. Дедов, И.И. Диабетическая нефропатия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. — М. : Универсум Паблишинг, 2000. — 240 с.21. Там же. С. 24-26.22. Там же. С. 73-98.23. Там же. С. 149-150.

21. Дедов, И.И. Инсулинотерапия сахарного диабета 1 типа у детей и подростков : современная тактика профилактики сосудистых осложнений : пособие для врачей / И.И. Дедов, Т.Л. Кураева, В.А. Петеркова и др.. — М., 2005. — С. 52.

22. Дедов, И.И. Классификация, дигностика, лечение сахарного диабета и его поздних осложнений : метод, рекомендации / И.И. Дедов, М.И. Балаболкин, В.А. Петеркова и др.. — М., 2002. — 56 с.

23. Дедов, И.И. Лечение сахарного диабета типа 1 на современном этапе / И.И. Дедов, М.И. Балаболкин // Сахар, диабет. — 2002. -№ 4. С. 46-50.

24. Дедов, И.И. Новые возможности компенсации сахарного диабета типа 1 и профилактики его сосудистых осложнений : пособие для врачей / И.И. Дедов, М.И. Балаболкин. — М. : ИМА-пресс, 2003. — 36 с.

25. Дедов, И.И. Патогенез диабетической нефропатии / И.И. Дедов // Диабетическая нефропатия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. — М.: Универсум Паблишинг, 2000. С. 57.

26. Дедов, И.И. Российский консенсус по терапии сахарного диабета у детей и подростков/ И.И. Дедов, В.А. Петеркова, T.JI. Кураева // Педиатрия. 2010. - № 1. - С. 16-23.

27. Дедов, НИ. Сахарный диабет и артериальная гипертензия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. М., 2006. - 346 с.31. Там же. С. 17-18.

28. Дедов, И.И. Сахарный диабет у детей и подростков : рук. для врачей / И.И. Дедов, T.JI. Кураева, В.А. Петеркова. — М. : ГЭОТ АР-Медиа, 2007. С. 96-101.

29. Дедов, НИ. Сахарный диабет : ретинопатия, нефропатия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Т.М. Миленькая. М. : Медицина, 2001. - 176 с.

30. Дедов, И.И. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет» : метод, рекомендации / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, М.А. Максимова. М., 2002. - 88 с.

31. Дедов, И.И. Ферментурия как маркер доклинической стадии диабетической нефропатии / И.И. Дедов, H.A. Мухин, М.А. Пальцев и др. // Терапевт, арх. 1989. - Т. 61, № 12. - С. 73-76.

32. Дедов, И.И. Экономические проблемы сахарного диабета в России / И.И. Дедов, Ю.И. Сунцов, C.B. Кудрякова // Сахар, диабет. -2000. -№ 3. С. 56-58.

33. Добронравов, В.А. Диабетическая нефропатия : современные подходы к лечению / В.А. Добронравов // Нефрология. — 1997. Т. 1, № 2. - С. 18-23.

34. Добронравов, В.А. Нарушения липидного состава крови у больных с сахарным диабетом 1 типа с нефропатией / В.А. Добронравов, A.A. Жучихина, И.А. Карпова и др. // Нефрология. 2001. - Т. 5, № 1. - С. 82-85.

35. Добронравов, В.А. Современные подходы к диагностике и лечению диабетической нефропатии / В.А. Добронравов // Нефрология. 2003. - Т. 7, № 2. - С. 93-100.

36. Добронравов, В.А. Эпидемиология диабетической нефропатии : общие и региональные проблемы / В.А. Добронравов // Нефрология. 2002. - Т. 6, № 1. - С. 16-22.

37. Есаян, A.M. Ренальная дисфункция у пациентов с хронической почечной недостаточностью при назначении ингибиторов ангиотензин I-конвертирующего фермента / A.M. Есаян // Нефрология. 2003. - Т. 7, № 1. - С. 126-128.

38. Есаян, A.M. Тканевая ренин-ангиотензиновая система почки. — Новая стратегия ренопротекции / A.M. Есаян // Нефрология. 2002. - Т. 6, m 3. - С. 10-14.

39. Ефимов, A.C. Диабетические ангиопатии / A.C. Ефимов. -М. : Медицина, 1989. 288 с.

40. Ивлева, А.Я. Рамиприл при лечении гипертонической болезни. Фармакодинамическое обоснование эффективности терапии начальных поражений сердца и почек / А.Я. Ивлева, B.C. Моисеев, И.Д. Антия // Терапевт, арх. 1993. - № 4. - С. 52-58.

41. Игнатова, М.С. Актуальные проблемы нефрологии детского возраста в начале XXI века / М.С. Игнатова // Педиатрия. — 2007.-Т. 86.-С. 67-15.

42. Казакова, И.А. Клиническая оценка эффективности применения гликозаминогликана Весел Дуэ Ф у больных хронической почечной недостаточностью / И.А. Казакова // Нефрология. — 2002. — Т. 6, № 1.-С. 54-58.

43. Казакова, Л.В. Состояние почечного кровотока у детей с диабетическими нефропатиями / Л.В. Казакова II 4-ый съезд Рос. ассоц. специалистов ультразвуковой диагностики в медицине : тез. докл. М., 2003. - С. 240-241.

44. Карпов, P.C. Особенности внутрипочечного кровотока у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией в доклинической стадии нефропатии / P.C. Карпов, O.A. Кошельская, Е.В. Ефимова и др. // Сахар, диабет. 2001. - № 3. - С. 37-40.

45. Карягина, И.Ю. Экспресс-метод количественного определения белка в моче / И.Ю. Карягина, В.В. Слепышева, A.B. Козлов // Клин. лаб. диагностика. 1996. — № 6. — С. — 27—28.

46. Касаткина, Э.П. Профилактика и лечение поздних осложнений сахарного диабета у детей и подростков / Э.П. Касаткина, Е.А. Одуд, И.Г. Сичинава и др. // Проблемы эндокринологии. — 2000.-№ 1.-С. 3-7.

47. Касаткина, Э.П. Профилактика поздних осложнений сахарного диабета у детей и подростков. Пути оптимизации диспансерной службы / Э.П. Касаткина, И.Г. Сичинава // Сахар, диабет. 1999. - № 1. - С. 18-22.

48. Касаткина, Э.П. Профилактика хронических осложнений сахарного диабета у детей и подростков / Э.П. Касаткина, Г.И. Сивоус, Э.А. Очирова // Сахар, диабет. — 2003. — № 4. — С. 9—12.

49. Касаткина, Э.П. Сахарный диабет у детей и подростков / Э.П. Касаткина. — М. : Медицина, 1996. — 239 с.

50. Касаткина, Э.П. Современные подходы к ранней диагностике и лечению специфических осложнений сахарного диабета у детей и подростков / Э.П. Касаткина, Е.А. Одуд, Г.И. Сивоус и др. // Клин, диабетология. 1999. - № 2. - С. 16-20.

51. Князев, Ю.А. Эндокринные факторы риска прогрессирования тяжести сахарного диабета у детей / Ю.А. Князев, Л.Л. Вахрушева, М.И. Мартынова и др. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 1996. - Т. 41, № 5. с. 58.

52. Кондратьева, Е.И. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента при сахарном диабете 1 типа у детей Сибири / Е.И. Кондратьева, В.П. Пузырев, Е.Б. Кравец и др. // Сахар, диабет. 2001. - № 4. - С. 10-13.

53. Королев, В.А. Гликированный гемоглобин у больных с диабетической нефропатией / В. А. Королев, О.В. Глушкова, Г.И. Гордеева // Нефрология. 2003. - Т. 7, № 1. - С. 76-79.

54. Костюченко, Г.И. Диагностика и методы коррекции гипергомоцистеинемии в кардиологической практике : пособие для врачей / Г.И. Костюченко, З.С. Баркаган. — М. : Наука, 2004. 20 с.

55. Крюкова, Н.Ю. Объем почек при диабетической нефропатии: аспекты прогностического значения / Н.Ю. Крюкова, O.A. Дегтярева, В.А. Добронравов // Нефрология. — 2002. — Т. 6, № 2. С. 47-52.

56. Крюкова, Н.Ю. Объем почек при диабетической нефропатии : связь с клиническими параметрами / Н.Ю. Крюкова, O.A. Дегтярева, В.А. Добронравов // Нефрология. 2001. — Т. 5, № 4. - С. 60-64.

57. Кутина, A.B. Катионы в сыворотке крови человека / A.B. Кутина, A.A. Кузнецова, Ю.В. Наточин // Успехи физиол. наук. — 2005.-Т. 36, №3.-С. 3.

58. Кутырина, И.М. Оценка функционального coctohhhaj почек / И.М. Кутырина // Нефрология : рук. для врачей / под ред. И.Е. Тареевой. М. : Медицина, 2000. - С. 88-101.

59. Кутырина, И.М. Применение1 ингибиторов, ангиотензинпревращающего фермента при первичных поражениях почек и диабетической нефропатии / И.М. Кутырина // Cons. med. — 2002. Т. 4, № 7. - С. 331-333.

60. Мелехина, Е.В. Фармакотерапия диабетического поражения почек у детей / Е.В. Мелехина, И.Э. Волков, И.М. Османов и др. // Вестн. педиатр, фармакологии и нутрициологии. — 2005. Т. 2, № 3. -С. 23-29.

61. Мишина, И.И. Отдаленные результаты лечения диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом типа 1 / И.И. Мишина, JI.H. Щербачева, В.А. Петеркова и др. // Сахар, диабет. 2002. - № 2. - С. 14-16.

62. Мухин, H.A. Диабетическая нефропатия / H.A. Мухин, М.В. Шестакова // Нефрология / под ред. И.Е. Тареевой. — М. : Медицина, 2000. С. 448-453.

63. Мухин, H.A. "Диагностика и лечение болезней почек / H.A. Мухин, И.Е. Тареева, Е.М. Шилов. — М.: Гэотар Медицина, 2002. 384 с.

64. Мухин, H.A. Микроальбуминурия — универсальный маркер неблагоприятного прогноза / H.A. Мухин, В.В. Фомин, C.B. Моисеев // Клин, медицина. 2008. - № 11. - С. 4-9

65. Мухин, H.A. Функциональные почечные резервы у больных сахарным диабетом / H.A. Мухин, И.И. Дедов, М.В. Шестакова и др. // Терапевт, арх. 1990. - № 2. - С. 107-110.

66. Настаушева, Т.Л. Эффективность ингибиторов ангитензин-превращающего фермента при нефропатиях у детей / Т.Д. Настаушева, В.П. Ситникова, Л.И. Стахурлова и др. // Материалы III Конгр. педиатров-нефрологов России. — СПб., 2003. — С. 137.

67. Наточин, Ю.В. Диабет : функциональное состояние почки / Ю.В. Наточин // Сахар, диабет. 2002. - № 1. - С. 22.

68. Наточин, Ю.В. Ионорегулирующая функция почки / Ю.В. Наточин. Л. : Наука, 1976. - 268 с.

69. Наточин, Ю.В. Клиническая физиология : роль в разработке фундаментальных проблем регуляции функций почек у человека / Ю.В. Наточин // Физиология человека. — 2005. Т. 31, № 5. -С. 80.

70. Наточин, Ю.В. Основы физиологии почки / Ю.В. Наточин. Л. : Медицина, 1982. - 208 с.

71. Наточин, Ю.В. Почка : справ, врача / Ю.В. Наточин. — СПб. : Изд-во СПбГУ, 1997. 208 с.

72. Наточин, Ю.В. Физиология почки : формулы и расчеты / Ю.В. Наточин. Л. : Наука, 1974. - 60 с.

73. Нелаева, Ю.В. Оксидативный стресс и тромбоцитарно-коагуляционный гемостаз у больных сахарным диабетом типа 1 с диабетической нефропатией / Ю.В. Нелаева, А.Ш. Бышевский, Р.Т. Алборов и др. // Сахар, диабет. 2003. - № 3. - С. 10-13.

74. Папаян, A.B. Клиническая нефрология, детского возраста : рук. для врачей / A.B. Папаян, Н.Д. Савенкова. СПб. : СОТИС, 1997. -718 с.

75. Папышееа, О.В. Физическое развитие детей, больных сахарным диабетом 1 типа / О.В. Папышева // Сахар, диабет. — 2000. — № З.-С. 37-41.

76. Перевезенцева, Ю.Б. Особенности ренальной гемодинамики в условиях функциональной нагрузки / Ю.Б. Перевезенцева, Н.И. Смирнова, И.В. Румянцева и др. // Нефрология. — 2003. — Т. 7, № 1. С. 51-57.

77. Пермитина, М.В. Возможности ультразвукового метода исследования в выявлении диабетического поражения почек у детей и подростков / М.В. Пермитина, Ю.В. Белоусов, В.А. Воробьева и др. // Эхография. 2003. - Т.4, № 2. - С. 154-159.

78. Петеркова, В.А. Особенности инсулинотерапии у детей и подростков, больных сахарным диабетом типа 1 / В.А. Петеркова, Е.А. Андрианова // Cons. med. 2002. - № 1. - С. 20-23.

79. Петеркова, В.А. Сулодексид в лечении диабетической нефропатии у подростков / В.А. Петеркова, И.И. Мишина, JI.H. Щербачева и др. // Сахар, диабет. — 1999. — № 3. С. 31-33.

80. Потемкин, В.В. Роль гомоцистеина в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете 2-го типа / В.В. Потемкин, A.A. Кубатиев, Е.А. Абрамова и др. // Проблемы эндокринологии. 2007. - Т. 53, № 3. - С. 10-13.

81. Ракова, Н.Г. Патогенез и лабораторная диагностика диабетической нефропатии : обзор лит. / Н.Г. Ракова // Клин. лаб. диагностика. 1998. - № 5. — С. 3-9.

82. Робсон, А. Протеинурия и нефротический синдром / А. Робсон // Почки и гомеостаз в норме и при патологии ; пер. с англ. / под ред. С. Клара., — М. : Медицина, 1987. — 448 с.

83. Рябов, C.JÎ. Диагностика болезней почек / С.И. Рябов, КХВ. Наточин, Б.Б. Бондаренко. — JL : Медицина, 19791 — 255 с.

84. Рябов, С.И Функциональная нефрология / С.И. Рябов, Ю.В. Наточин СПб. : Лань, 1997. - 304 с.

85. Савенкова, Н.Д. Нефротический синдром при эндокринных заболеваниях / Н.Д. Савенкова // Клиническая нефрология / Н.Д. Савенкова, A.B. Папаян. СПб. : Сотис, 1997. - 399 с.

86. Саломатина, И.И. Эпидемиология сахарного диабета типа 1 и структура его поздних осложнений у детей и подростков в Оренбургском регионе / И.И. Саломатина, Е.П. Кулагина, Н.П. Малеева и др. // Рос. педиатр, журн. 2003. — № 2. — С. 50-51.

87. Скопиченко, Н.Ф. Диабетический гломерулосклероз / Н.Ф. Скопиченко // Практическая нефрология / под ред. А.П. Пелещука. К. : Здоров'я, 1983 - С. 157-174.

88. Старцева, А.И. Факторы развитие атеросклероза / А.И. Старцева, М.Ю. Щербакова, Т.В. Пагода // Педиатрия. — 2005. — №3.-93 с.

89. Томилина, H.A. Диабетическая нефропатия (диагностика, клиническое течение, подходы к лечению) / H.A. Томилина // Практ. нефрология. 1998. - № 2. - С. 4-15.

90. Томилина, H.A. Диабетическая нефропатия (эпидемиология, патогенез, клиническая патофизиология) / H.A. Томилина // Практ. нефрология. 1998. - № 1. - С. 4-12.

91. Трусов, В.В. Нарушения микроциркуляции у больных сахарным диабетом типа 1 с нефропатией и пути коррекции, /

92. B.B. Трусов, K.B. Аксенов, И.Б. Черемискина // Проблемы эндокринологии. 2004. - Т. 50, № 5. - С. 24-27.

93. Физиология водно-солевого обмена и почки / под ред. Ю.В. Наточина. СПб. : Наука, 1993. - 576 с.

94. Фролов, Б.А. Физиология и патология обмена натрия и воды в1 организме / Б.А. Фролов. — М. : Медицина, 2004. — 152 с.

95. Харди, Р. Гомеостаз ; пер. с англ. / Р. Харди. — М. : Мир, 1986. 81 с.

96. Хопелъман, А. Инфекции мочевыводящих путей при сахарном диабете / А. Хопельман, С. Гирлингс // Клин, микробиология и антимикроб, химиотерапия. — 2000. — Т. 2, № 2. — С. 40-46.

97. Чиж, A.C. Протеинурия. Клиническое значение и патогенез / A.C. Чиж. — Минск : Вышэйшая школа, 1983. — 144 с.

98. Чугунова, JI.A. Диета в комплексной терапии диабетической нефропатии / JI.A. Чугунова, М.Ш. Шамхалова // Сахар, диабет. 2001. - № 3. - С. 31-36.

99. Чугунова, Л.А. Применение гликозаминогликанов в лечении диабетической нефропатии / Л.А. Чугунова, М.В. Шестакова, М.Ш. Шамхалова // Сахар, диабет. 1999. — № 3. — С. 34-35.

100. Шейман, Д.А. Патофизиология почки ; пер. с англ. / Д.А. Шейман. М. : Бином, 2007. - С. 45.

101. Шестакова, М.В. Артериальная гипертония и сахарный диабет : принципы лечения / М.В. Шестакова // Нефрология. — 2000. — Т. 4, № 1. — С. 82-85.

102. Шестакова, М.В. Диабетическая нефропатия : итоги XX века, перспективы XXI века / М.В. Шестакова // Сахар, диабет. — 2000. -№ 1. С. 15-18.

103. Шестакова, M.B. Диабетическая нефропатия : перспективы лечения / М.В. Шестакова // Терапевт, арх. 1998. — № 6. — С. 70-73.

104. Шестакова, М.В. Диабетическая нефропатия : состояние проблемы в мире и в России / М.В. Шестакова, Ю.И. Сунцов, И.И. Дедов // Сахар, диабет. 2001. - № 3. - С. 2-4.

105. Шестакова, М.В. Диабетическая нефропатия : фатальное или предотвратимое осложнение? / М.В. Шестакова // Рус. мед. журн. 2001. - Т. 9, № 24. - С. 1095-1097.

106. Шестакова, М.В. Диабетическая нефропатия : эволюция представлений о механизмах развития, профилактике и лечении / М.В. Шестакова // Cons. med. 2001. - Т. 3, № 11. - С. 541-543.

107. Шестакова, М.В. Факторы риска быстрого развития почечной недостаточности у больных с диабетической нефропатией / М.В. Шестакова, Ю.А. Дирочка, М.Ш. Шамхалова и др. // Сахар, диабет. 1999. - № 1. - С. 35-38.

108. Шестакова, М.В. Эффективность сулодексида низкомолекулярного гепарина в терапии диабетической нефропатии / М.В. Шестакова, JI.A. Чугунова, A.B. Воронцов // Терапевт, арх. — 1997. -№ 6. -С. 34-37.

109. Шестакова, М.В. Восстановление резерва фильтрационной функции почек у больных сахарным диабетом при лечении каптоприлом / М.В. Шестакова, H.A. Мухин, И.И. Дедов и др. // Терапевт, арх. 1991. - № 6. - С. 50-55.

110. Шестакова, М.В. Оценка вазомоторной функции эндотелия у больных сахарным диабетом типа 1 на разных стадиях диабетической нефропатии / М.В. Шестакова, И.Р. Ярек-Мартынова, Н.С. Иванишина и др. // Терапевт, арх. 2003. - Т. 75, № 6. - С. 1821.

111. Шустов, С.Б. Особенности кардиальных нарушений при диабетической нефропатии / С.Б. Шустов, О.А. Нагибович, Т.В. Гупалова и др. // Сахар, диабет. 2002. - № 4. - С. 40-42.

112. Шюк, О. Функциональное исследование почек / О. Шюк ; пер. с чеш. О. Гейк. Прага : Авиценум, 1975. — 333 с.

113. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / под ред. Н.У. Тиц ; пер. с англ. под ред. В.В. Меньшикова. — М. : Лабинформ, 1997.-960 с.

114. Юшков, П.В. Морфогенез микроангиопатий при сахарном диабете / П.В. Юшков, К.В. Опаленов // Сахар, диабет. — 2001. — № 1. С. 53-56.

115. Ярек-Мартынова, И.Р. Сахарный диабет и эндотелиальная дисфункция / И.Р. Ярек-Мартынова, М.В. Шестакова // Сахар, диабет. 2004. - № 2. - С. 48-52.

116. Ярошевский, А.Я. Клиническая нефрология / А.Я. Ярошевский. — Л. : Медицина, 1971. 424 с.

117. Agha, A. Attenuation of vasopressin-induced antidiuresis in poorly controlled type 2 diabetes / A. Agha, D. Smith, F. Finucane et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 287, № 6. -P. El 100-E1106.

118. Akerblom, H.K. The epidemiology of vascular complications in Juvenile Diabetes prognosis of diabetes in children an update on late complications / H.K. Akerblom // Pediatr. Adolesc. Endocrinol. — 1989. — Vol. 18.-P. 1-7.

119. AH, N.S. The relantionship between MTHFR genotype, serum homocysteine and folat levels / N.S. Ali, J. Powell, R. Swaminathan et al. // Biochem . Soc. Trans. 1997. - Vol. 25. - P. 386.

120. Amann, K. Effect of ramipril, nifedipine, and moxonidine on glomerular morphology and podocyte structure in experimental renalfailure / K. Amman, C. Nichols, J. Tornig et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 1996.-Vol. 11.-P. 1003-1011.

121. American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus // Diabetes Care. - 2005.- Vol. 28, Suppl. 1. - P. 37-42.

122. American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations — Standards of Medical Care in Diabetes // Diabetes Care. 2005. - Vol. 28, Suppl. 1. - P. 4-36.

123. Andersen, A.R. Diabetic nephropathy in type I (insulin-dependent) diabetes; an epidemiological study / A.R. Andersen, J.S. Christiansen, J.K. Andersen et al. // Diabetologia. — 1983. — Vol. 25. -P. 496-501.

124. Antunes-Rodrigues, J. Neuroendocrine control of body fluid' metabolism / J. Antunes-Rodrigues, M. de Castro, L.L.K. Elias et al. // Physiol. Rev. 2004. - Vol. 84. - P. 169.

125. Arruda, V.R. The mutation Ala-Val in methylenetetrahydrofolate reductase gene : a risk factor for arterial disease and venous thrombosis / V.R. Arruda, P.M. von Zuben, L.C. Chiaparini et al. //Tromb. Haemost. 1997. - Vol. 77. - P. 818-821.

126. Aye, T. Type 2 diabetes : an epidemic disease in childhood / T. Aye, L. Levitsky // Curr. Opin. Pediatr. 2003. - Vol. 15. - P. 411415.

127. Banholzer, P. Sonographishe Globenanderung der Nieren bei Typ-1-Diabetes als Fruherkennungsmethode der Diabetischen Nephropathie / P. Banholzer // Ultraschall. 1988. - B. 9. - S. 255-259.

128. Bankir, L. Vasopressin and diabetes mellitus / L. Bankir, P. Bardoux, M. Ahl ou lay // Nephron. 2001. - Vol. 87, № 1. - P. 8-18.

129. Bardoux, P. Vasopressin increases urinary albumin excretion in rats and humans : involvement of V2 receptors and the renin-angiotensin system / P. Bardoux, D.G. Bichet, H. Martin et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2003. - Vol. 18, № 3. - P. 497-506.

130. Baumgartl, H.J. On the prognosis of IDDM patients with large kidneys. The role kidneys for the development of the diabetic nephropathy / H.J. Baumgartl, G. Sigl, P. Banholzer et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 1998. - Vol. 13. - P. 630-634.

131. Bazzano, L.A. Effect of folic acid supplementation on risk of cardiovascular diseases : A meta-analysis of randomized controlled trials / L.A. Bazzano, K. Reynolds, K.N. Holder // JAMA. 2006. - Vol. 296. -P. 2720-2726.

132. Becker, A. Epidemiology of homocysteine as a risk factor in diabetes / A. Becker, Y.M. Smulders, C. van Guldener et al. // Metab. Syndr. Relat. Disord. 2003. - Vol. 7. - P. 105-120.

133. Bernard, C. Compte Rendu de la Sosiete du Biologie / C. Bernard. Paris (1849). -P. 80-81.

134. Beyer-Mears, A. Reversal of proteinuria by sorbitol, an aldose reductase inhibitor in spotaneousle diabetic (BB) rats / A. Beyer-Mears, F.T. Murray, M. Del Val M et al. // Pharmacol. 1988. - Vol. 36. -P. 112-120.

135. Bilous, R.W. Early diagnosis of diabetic nephropatny / R.W. Bilous // Diabetes Metab. Rev. 1996. - Vol. 12. - P. 243-253.

136. Blom, H.J. Mutated 5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase and moderate hyperhomocysteinaemia / H.J. Blom // Eur. J. Pediatr. — 1998. Vol. 157, Suppl. 2. - P. 131-134.

137. Blundell, G. Homocysteine mediated endothelial cell toxicity and its amelioration« / G. Blundell, B.G. Jones, F.A. Rose et ah. // Atherosclerosis. 1996. - Vol. 122. - P. 163-172.

138. Bolander-Gouaille, C. Focus on homocysteine and the vitamins involved in its metabolism / C. Bolander-Gouaille. — Springer Verlag France. 2002. - 217 p.

139. Bonaa, K.H. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction / K.H. B0naa, I. Nj0lstad, P.M. Ueland et ah. for the NORVTT Trial Investigators // N. Engl. J. Med. 2006. -Vol. 354. - P. 1578-1588.

140. Bowie, L. Characteristics of binding between reagent strip indicator and urinary proteins / L. Bowie, S. T. Smith, N. Gochman // Clin. Chem. 1977. - Vol. 23, № 1. - P. 128-130.

141. Brattstrom, L. Common methylenetetrahydrofolate reductase, gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease / L. Brattstrom, D.E. Wilcken, J. Ohrvik et ah. // Circulation. 1998. -Vol. 98. - P. 2520-2526.

142. Brenner, B.M. The interrelaonship among filtration surface area, blood pressure, and chronic renal disease / B.M. Brenner, S. Anderson // Cardiovasc. Pharm. 1992. - Vol. 19, Suppl. 6. - P. 1-7.

143. Brodsky, W.A. The mechanism of glycosuric diuresis in diabetic man / W.A. Brodsky, S. Rapoport, C.D. West // J. Clin. Invest. -1950. Vol. 29. - P. 1021-1032.

144. Buccianti, G. 5-methyltetrahydrofolate restores endothelial function in uraemic patients on convective haemodialysis / G. Buccianti, S. Raselli, I. Baragetti et al. // Nephrol. Dial. Transplant. — 2002. Vol. 17, № 5. - P. 857-864.

145. Burton, C. The role of proteiuria in progression of chronic renal failure / C. Burton, K.P.G. Harris // Am. J. Kidney Dis. 1996. -Vol. 27, № 6. - P. 765-775.

146. Cali$kan, S. Tubular markers in children with insulin dependent diabetes mellitus , / S. Cali§kan, C. Fi<?icioglu, M. Hacibekiroglu et al. // Turk. J. Pediatr. 1997. - Vol. 39. - P. 213-218.

147. Capepa, A. Homocystein, folate, vitamin B12 levels and C677T MTHFR mutation in children with renal failure / A. Capepa , A. Carrea, G. Caridi // Pediatr. Nephrol. 2003. - Vol. 18. -P. 114-118.

148. Caramori, M.L. The need for early predictors of diabetic nephropathy risk : is albumin excretion rate sufficient? / M.L. Caramori, P. Fioretto, M. Mauer // Diabetes. 2000. - Vol. 49. - P. 1399-1408.

149. Chambers, J.C. Improved vascular endothelial function after oral B vitamins : an effect mediated through reduced concentrations of free plasma homocysteine / J.C. Chambers, P.M. Ueland, O.A. Obeid et al. // Circulation. 2000. - Vol. 102. - 2479-2483.

150. Chambers, R.E. Urinary total protein estimation fact or fiction? / R.E. Chambers, D.G. Bullock, J.T. Whicher // Nephron. 1989. -Vol. 53, № 1. - P. 33-36.

151. Chang, L. Taurine protected myocardial mitochondria injury induced by hyperhomocysteinemia in rats / L. Chang, J. Xu, F. Yu et al. // Amino Acids. 2004. - Vol. 27, № 1. - P. 37-48.

152. Danser, A.H. Angiotensin-converting enzyme in the human heart. Effect of the deletion/insertion polymorphism / A.H. Danser, M.A. Schalecamp, W.A. Bax et al. // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 1387-1388.

153. Dalla Vestra, M. Structural involvement in type 1 and type 2 diabetic nephropathy / M. Dalla Vestra, A. Sailer, E. Bortoloso et al. // Diabetes Metab. 2000. - Vol. 26, Suppl. 4. - P. 8-14.

154. Danne, T. Diabetic angiopaty in children / T. Danne, O. Kordonouri, G. Hovener // Diabet. Med. 1997. - Vol. 14, № 12. -P: 1012-1025.

155. DCCT Research Group : The effect of intensive treatment of diabetes on development and progression of longterm complications in IDDM // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 329. - P. 977-986.

156. DCCT: The study that forever changed the nature of treatment of type 1 diabetes // Brit. J. diabetes and vase. dis. — 2004. — Vol. 4. — P. 677-936.

157. Deckert, T. Albuminuria reflects widespread vascular damage. The Steno Hypothesis / T. Deckert, B. Feld-Rasmussen, K. Borch-Johansen // Diabetologia. 1989. - Vol. 32. - P. 219-226.

158. Definitions of abnormalities in albumin excretion (Nephropathy in Diabetes). Position Statements. Original Article // E>iabetes Care. 2004. - Vol. 27. - P. 79-83.

159. Dilena, B.A. Six methods for determination urinary protein compared / B.A. Dilena, L.A. Penberty, C.G. Fraser // Clin. Chem. — 1983. Vol. 29, № 3. - P. 553-557.

160. Donnelly, R. Vascular complications of diabetes / R. Donnelly, E. Horton. Blackwell Publishing, USA, 2005. - P. 233.

161. Doria, A. Genetic susceptibility to nephropathy in IDDM : from epidemiology to molecular genetics / A. Doria, J.H. Warram,

162. A.S. Krolewski // Diabetes. 1995. - Vol. 11. - P. 287-314.

163. Ebihara, I. Increased plasma metalloproteinase-9 concentrations precede development of microalbuminuria in non-insulin-dependent diabetes mellitus,/ I. Ebihara, T. Nakamura, N. Shimada et al. // Am. J. Kidney Dis. 1998. - Vol. 32. - P. 544-550.

164. Elements of normal renal structure and function // The Kidney / ed. by B.M. Brenner, F.C. Rector. 7th ed. - Philadelphia : W.B. Saunders, 2004. - Vol. 1.- 855 p.

165. Fagot-Campagna, A. Type 2 diabetes among North American children and adolescents : an epidemiologic review and a public health perspective / A. Fagot-Campagna , D.J. Pettitt, M.M. Engelgau et al. // J. Pediatr. 2000. - Vol. 136, № 5. - P. 664-672.

166. Faria-Neto, J.R. Hyperhomocystinemia in patients with coronary artery disease / J.R. Faria-Neto // Braz. J. Med. Biol. Res. — 2006. Vol. 39, № 4. - P. 455-463.

167. Feld, LG. Diabetic nephropathy / L.G. Feld // Pediatric nephrology / eds. T.M. Barratt, E.D. Avner. — 5 . — Baltimore : Lipincott Williams&Wilkins, 2004. P. 931-939.

168. Feldt-Rasmussen, B. Excersise as a provocative test in early disease in Type-I diabetes : albuminuric, systemic and renal haemodynamic responses / B. Feldt-Rasmussen, L. Baker, T. Deckert // Diabetologia. 1985. - Vol. 28. r P. 384-396.

169. Fervenza, F.C. Regional changes in intrarenal insulin-like growth factor-1 axis in diabetes / F.C. Fervenza, T. Tsao, A.R. Hoffman et al. //Kidney Int. 1997. - Vol. 51, № 4. - P. 811-818.

170. Finkelstein, J.D. Methionine metabolism in mammals / J.D. Finkelstein // J. Nutr. Biochem. 1990. - Vol. 1. - P. 228-237.

171. Fioretto, P. Remodeling of renal interstitial' and tubular lesions in pancreas transplant recipients / P. Fioretto, D.E. Sutherland, B. Najafian et al. // Kidney Int. 2006. - Vol. 69. - P. 907-912.

172. Fioretto, P. Reversal of lesions of diabetic nephropathy after pancreas transplantation / P. Fioretto, M.W. Steffes, D.E. Sutherland et al.-// N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339. - P. 69-75.

173. Fodinger, M. Recent insights into the molecular genetics of the homocysteine metabolism / M. Fodinger, O.F. Wagner, W.H. Horl et al. // Kidney Int. 2001. - Vol. 59, Suppl. 78. - P. 238-242.

174. Fogo, A. Evidence of the central growth promoters in the development of sclerosis / A. Fogo, I. Ischikawa // Semin. Nephrol. — 1989. Vol. 9. - P. 329-342.

175. Fogo, A. Importens of angiogenic action of angiotensin II in the glomerular growth of maturing kidneys / A. Fogo, Y. Yoshida, I. Ischicawa // Kidney Int. 1990. - Vol. 38. - P. 1068-1074.

176. Frazer, F.L. Relationship between renal volume and increased-rates in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus / F.L. Frazer, LJ. Palmer, A. Clarey // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 14.-P. 875-881.

177. Friedman, E.A. Diabetic renal disease / E.A. Friedman I I Diabetes mellitus. Theory and. practice / ed. by H. Rifkin, D. Porte. — 4th ed. Amsterdam : Elsevier, 1990. - P. 684-709.

178. Gambaro, G. Glucosaminoglycans: Use in treatment of diabetic nephropathy / G. Gambaro, F.J van der Woude 11 J. Am. Soc. Nephrol. 2000. - Vol. 11. - P. 359-368.

179. Gambaro, G. High urinary excretion of glycosaminoglycans : a possible marker of glomerular involvement in diabetes / G. Gambaro, E. Cicerello, S. Mastrosimone et al. // Metabolism. — 1989. — Vol. 38. — P. 419-420.

180. Gerstein, H.C. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals / H.C. Gerstein, J.F. Mann, Q. Yi et al. // JAMA. 2001. - Vol. 286. -P. 421-426.

181. Gerstein, H.C. Reduction of cardiovascular events and microvascular complications in diabetes with ACE inhibitor treatment : HOPE and MICRO-HOPE / H.C. Gerstein // Diabetes Metab. Res. Rev. -2002. Vol. 18, Suppl. 3. - P. 82-85.

182. Gilbert, R.E. Early nephropathy predicts vision threatening retinal disease in patients with type 1 diabetes mellitus / R.E. Gilbert, C. Tsalamandris, T.J. Allen et al.,// J. Am. Soc. Nephrol. -1998. Vol. 9. - P. 85-89.

183. Greensted, G.R. The Ames Clinitek 200/Multistix 9 Urinalysis Method Compared with Manual and Microscopic Methods / G.R. Greensted, R.E. Scott, B.S. Stevens et al. // Clin. Chem. 1987. - Vol. 33, №9.-P. 1660-1662.

184. Groop, P.H The presence and severity of chronic kidney disease predicts all-cause mortality in type 1 diabetes / P.H. Groop, M.C. Thomas, J.L. Moran et al. // Diabetes. 2009. - Vol. 58. - P: 1651-1658.

185. Grzegorz, P. Genetic determinants of diabetic nephropathy / P. Grzegorz, A.S. Krolewski // The diabetic kidney / ed. by P. Cortes, C.E. Mogensen. — Totowa ; New Jersey : Humana Press, 2006. — P. 329350.

186. Gnder, W.G. Differentiation of proteinuria and haematuria by single protein analysis in urine / W.G. Guder, W. Hofmann // Clin. Biochem. 1993. - Vol. 26. - P. 277-282.

187. Gundersen, H.J. Early structural changes in glomerular capillaries and their relationship to long-term diabetic nephropathy / H.J. Gundersen, J.P. Kroustrup, Mogensen C.E. et al. // Acta Endocrinol. 1981. - Vol. 97, Suppl. 242. - P. 19-21.

188. Hamada, Y. Association of erythrocyte aldose reductase activity with diabetic complications in type I diabetes mellitus patients / Y. Hamada, R. Kitoh, P. Raskin // Diabet. Med. 1993. - Vol. 10. - P. 33-38.

189. Hasslacher, C. Albuminuria in diabetes mellitus / C. Hasslacher // Klin. Wochenschr. 1990. - Vol. 35. - P. 9-12.

190. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke : a meta-analysis // JAMA. — 2002. — Vol. 288.-P. 2015-2022.

191. Hovind, P. Improved survival in patients obtaining remission of nephritic range albuminuria in diabetic nephropathy / P. Hovind, L. Tarnow, P. Rossing et.al. // Kidney Int. 2004. - Vol. 66. - P. 11801186.

192. Hricak, H. Renal parenchimal disease : sonographic-histologic correlation / H. Hricak, R.P. Lieto, C. Crus // Radiology. 1982. -Vol. 144.-P. 141-147.

193. Hsu, C. Y. Diabetes, hemoglobin A(lc), cholesterol, and the risk of moderate chronic renal insufficiency in an ambulatory population / C.Y. Hsu, D.W. Bates, G.J. Kuperman // Am. J. Kidney Dis. 2000. -Vol. 36, № 2. -P. 272-281.

194. Ichikawa, J. Glomerular actions of angiotensin II / J. Ichikawa, B. Brenner // Am. J. Med. 1984. - Vol. 76. - P. 43-49.

195. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2009 Compendium // Pediatr. Diabetes. 2009. - Vol. 10, Suppl. 12. - P. 210 -223.

196. Iwasaki, Y. Osmoregulation of plasma vasopressin in diabetes mellitus with sustained hyperglucemia / Y. Iwasaki, K. Kondo, T. Murase et al. // J. Neiroendocrinol. 1996. - Vol. 8, № 10. - P. 755-760.

197. Jacobs, R.L. Effects of streptozotocin-induced diabetes and insulin treatment on homocystein metabolism in the rat / R.L. Jacobs, J.D. House, M.E. Brosnan et al. // Diabetes. 1998. - Vol. 47. - P. 1967-1970.

198. Jenkins, A.J. Lipoproteins in the DCCT/EDIC cohort : associations with diabetic nephropathy / A.J. Jenkins, T.J. Lyons, D. Zheng et al. // Kidney Int. 2003. - Vol. 64, № 6. - P. 817-828.

199. Jerums, G. Diabetic nephropathy : epidemiology and clinical description / G. Jerums, S. Panagiotopoulos, R.J. Maclsaac // Management of Diabetic Nephropathy / G. Boner, M.E. Cooper (ed.). — L. ; N. Y., 2003. P. 37-60.

200. Jung, K. Microalbumin assay using bromphenol blue / K. Jung, E. Nickel, M.A. Pergande // Clin. Chim. Acta. 1990. - Vol. 187. -P. 163-172.

201. Juretic, D. Altered distribution of urinary glycosaminoglycans in diabetic subjects / D. Juretic, V. Krajnovic, J. Lukac-Bajalo // Acta Diabetol. 2002. - Vol. 39. - P. 123-128.

202. Kamoi, K. Thirst and plasma levels of vasopressin, angiotensin II and atrial natriuretic peptide in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus / K. Kamoi, M. Ishibashi, T. Yamaji // Diabetes Res. Clin. Pract. 1991. - Vol. 11. - P. 195-202.

203. Kark, J.D. Plasma homocysteine and all-cause mortality in diabetes / J.D. Kark, J. Selhub, A. Bostom et al. // Lancet. 1999. -Vol. 253.-P. 1936-1937.

204. Karvonen, M. Incidence of childhood type 1 diabetes worldwide. Diabetes Mondiale (DiaMond) Project Group / M. Karvonen, M. Viik-Kajander, E. Moltchanova et al. // Diabetes Care. 2000. - Vol. 23, № 10. - P. 1516-1526.

205. Kaufman, F.R. Type 2 diabetes mellitus in children and youth : a new epidemic / F.R. Kaufman // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 2002. -Vol. 15, Suppl. 2. P. 737-744.

206. Kazemi, M.B. Homocysteine level and coronary artery disease / M.B. Kazemi, K. Eshraghian, G.R. Omrani et al. // Angiology. — 2006. -Vol. 57, № l.-P. 9-14.

207. Keane, W.F. Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection and elimination (PARADE). A position paper of the National Kidney Foundation / W.F. Keane, G. Eknoyan // Am. J. Kidney Dis. — 1999. Vol. 33. - P. 1004-1010.

208. Kohler, S.M. Current therapeutic management of diabetic nephropathy / S.M. Kohler, B.K Kramer // Acta Diabetol. 1994. - Vol: 31, Suppl. 31. - P. 119-125.

209. Kojoglanian, S.A. Restenosis in Intervened Coronaries with Hyperhomocysteinemia (RICH) / S.A. Kojoglanian, M.B. Jorgensen, G. Wolde-Tsadik et al. // Am. Heart J. 2003. - Vol. 146, № 6. -P. 1077-1081.

210. Roller, A. Total urinary protein/ A. Koller 11 Clinical Chemistry. Theory, analysis and correlation / eds. L.A. Kaplan, A.S. Pesce. 1984. - P. 1319-1325.

211. Korpinen, E. Urinary transforming growth factor-beta 1 and alphal-microglobulin in children and adolescents with type 1 diabetes / E. Korpinen, A.M. Teppo, L. Hukkanen et al. // Diabetes Care. — 2000. — Vol. 23.-P. 664-668.

212. Kotajima, N. Type IV collagen as an early marker for diabetic nephropathy in non-insulin-dependent diabetes mellitus / N. Kotajima, T. Kimura, T. Kanda et al. // J. Diabetes Complications. 2000. - Vol. 14. - P. 13-17.

213. Kothekar, M.A. Homocysteine in cardiovascular disease : a culprit or an innocent bystander? / M.A. Kothekar // Indian J. Med. Sci. — 2007. Vol. 61, № 6. - P. 361-371.

214. Krolewski, A.S. Predisposition to hypertension and susceptibility to renal disease in insulin-dependent diabetes mellitus / A.S. Krolewski, M. Ganessa, J.H. Warren // N. Engl. J. Med. 1988. -Vol. 318.-P. 140-145.

215. Krolewski, A.S. Glycosylated hemoglobin and the risk of microalbuminuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus / A.S. Krolewski, L.M. Laffel, M. Krolewski // N. Engl. J. Med. 1995. -Vol. 332, Suppl. 19.-P. 1251-1255.

216. Kruger, M. Postexercise albuminuria in children with different duration of type 1 diabetes mtllitus / M. Kruger, N. Gordjani, R. Burghard // Pediatr. Nephrol. 1996. - Vol. 10, № 6. - P. 594-597.

217. Lang, F. Cell volume control / F. Lang // Seldin and Giebish's the kidney / eds. R. Alpern, S.C. Hebert. — Amsterdam a.o. Elsevier, 2008.-P. 169.

218. Libman, I. How many people in the U.S. have IDDM? / I. Libman, T. Songer, R. La Porte // Diabetes Care.- 1993. Vol. 16, № 5.-P. 841-842.

219. Lipman, T.H. The epidemiology of type 1 diabetes in children in Philadelphia 1990—1994 : evidence of an epidemic / T.H. Lipman, Y. Chang, K.M. Murphy // Diabetes Care. 2002. - Vol. 25, № 11. -P. 1969-1975.

220. Lonn, E. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease / E. Lonn, S. Yusuf, M.J. Arnold et al. // N. Engl. J. Med. 2006. -Vol. 354. - P. 1567-1577.

221. Maeda S. Review: genetics of diabetic nephropathy // Card, dis. 2008. -Vol. 2. - P. 633 - 371.

222. Marzano, M.A. Early renal involvement in diabetes mellitus : comparison of renal Doppler US and radioisotope evaluation of glomerular hyperfiltration / M.A. Marzano, M. Pompili, G.L. Rapaccini et al. // Radiology. 1998. - Vol. 209, № 3. - P. 813-817.

223. Mathiensen, E.R. The natural course of microalbuminuria in insulin dependent diabetes : a 10 year prospective study / E.R. Mathiensen // Diabet. Med. 1995. - Vol. 12. - P. 482-487.

224. Mauer, S.M. Effects of sorbitol on glomerular structure and function in long- term diabetic rats / S.M. Mayer, M.W. Steffes, S. Azar et al. // Diabetes. 1989. - Vol. 38. - P. 839-846.

225. Mauer, S.M. Some lessons from the studies of renal biopsies in patients with insulin-dependent diabetes mellitus / S.M. Mauer, R.W. Bilous, E. Ellis et al. // HNO. 1988. - Vol. 2. - P. 197-202.

226. McCully, K.S. Vascular pathology of homocysteinemia : implications for the pathogenesis of arteriosclerosis / K.S. McCully // Am. J. Pathol. 1969. - Vol. 56. - P. 111-128.

227. McCully, K.S. Homocysteine, folate,vitamin B6 and cardiovascular disease / K.S. McCully // JAMA. 1998. - Vol. 279, № 5. -P. 392-393.

228. McKenna, K. Exaggerated vasopressin secretion and attenuated thirst in human survivors of hyperosmolar coma / K. McKenna, A.D. Morris, H. Azam et al. // Diabetologia. 1999. - Vol. 42. - P. 534538.

229. McKenna, K. Renal resistance to vasopressin in poorly controlled type 1 diabetes / K. McKenna, A.D. Morris, M. Ryan et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 279. - P. E155-E160.

230. McKenna, K. Renal resistance to vasopressin in poorly controlled type 1 diabetes mellitus / K. McKenna, A.D. Morris, M. Ryan et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 279, № 1. -P. 155-160.

231. Microalbuminuria Collaborative Study Group. Predictors of the development of microalbuminuria in patients with Type 1 diabetesmellitus : a seven-year prospective study // Diabet. Med. — 1999. — Vol. 16.-P. 918-925.

232. Milles, J.J. Plasma vasopressin during insulin withdrawal in insulin-dependent diabetes / J.J. Milles, P.H. Baylis, A.D. Wright // Diabetologia. 1981. -Vol. 20. - Pi 607-611.

233. Mogencen, C.E. Studies on mechanism of proteinuria using aminoacid-induced ingibition of tubular reabsorption in normal and diabetic man / C.E. Mogencen, K. Soiling, E. Vittinghus // Contr. Nephrol.- 2000. Vol. 26. - P. 50-65.

234. Mogencen, C.E. The Diabetic Kidney / Eds. P. Cortes, C.E. Mogensen. Totowa : Humana Press. — 2006. — 564 p.

235. Mogensen, C.E. Increased kidney size and glomerular filtration rate in untreated juvenile diabetics. Normalisation -by insulin treatment / C.E. Mogensen, M.J.F. Andersen // Diabetologia. 1975. -Vol. 11.-P. 221-224.

236. Mogensen, C.E. Microalbuminuria, an early marker of renal involvement in diabetes / C.E. Mogensen, A. Chachati, C. Christensen // Uremia Invest. 1986. - Vol. 9. - P. 85-95.

237. Mogensen, C.E. Predicting diabetic nephropathy in insulin-dependent patients / C.E. Mogensen, C.K. Christensen // N. Engl. J. Med.- 1984. Vol. 311. - P. 389-393.

238. Mogensen, C.E. Preveention of diabetic renal disease with special reference to microalbuminuria / C.E. Mogensen, W.F. Keane, P.H. Bennett et al. // Lancet. 1995. - Vol. 1. - P. 1080-1084.

239. Mogensen, C.E. The stage in diabetic renal disease with emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy / C.E. Mogensen, C. Cristensen, E. Vittinghus // Diabetes. 1983. - Vol. 32. - P. 64-78.

240. Moorhead, J.F. Dysregulation of LDL receptor under the influence of inflammatory cytokines : A new pathway for foam cellformation / J.F. Moorhead, X.Z. Ruan et al. // Kidney Int. 2001. -Vol. 60, №5.-P. 1716-1725.

241. Montalescot, G. Plasma homocyste ne and the extent ofatherosclerosis in patients with coronary arthery disease /i

242. G. Montalescot, A. Ankri, B. Chadefaux-Vekemans et al. // Int. J. Cardiol. 1997. - Vol. 60. - P. 295-300.

243. Mulec, H. Long-term enalapril treatment in diabetic nephropathy / H. Mulec, S. Johnsen, S. Bjorck // Kidney Int. 1994. — Vol. 45, Suppl. 45. - P. 141-144.

244. Nakamura, T. Decrease in urinary excretion of aquaporin-2 associated with impaired urinary concentrating ability in diabetic nephropathy / T. Nakamura, T. Saito, I. Kusaka et al. // Nephron. — 2002. Vol. 92. - P. 445-448.

245. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease : Evaluation, Classification and Stratification// Am. J. Kidney Dis. 2002. - Vol. 39, № 2, Suppl. 1. -P. S1-S266.

246. Nejsum, L.N. Compensatory increase in AQP2, p-AQP2, and AQP3 expression in rats with diabetes mellitus / L.N. Nejsum, T.H. Kwon, D. Marples et al. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2001. - Vol. 280. -P. F715-F726.

247. Neugebauer, S. Defective homocysteine metabolism as a risk factor for diabetic retinopathy / S. Neugebauer, T. Baba, T. Watanabe // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 473-474.

248. Neugebauer, S. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorfism as a risk factor for diabetic nephropathy in NIDDM patients / S. Neugebauer, T. Baba, T. Watanabe // Lancet. 1998. - Vol. 352. - 454 P

249. Newman, D.J. Systematic review on urine albumin testing for early detection of diabetic complications / D.J. Newman, M.B. Mattock, A.B.S. Dawnay et al. // Health Technol. Assess. 2005. - Vol. 9, № 30. — P. iii—vi, xiii-163.

250. Nygard, O. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease / O. Nygard, J.E. Nordrehaug, H. Refsum et al. // N. Engl. J. Med. 1997. -Vol. 337.-P. 230-236.

251. Okten, A. Prevalence of diabetic nephropathy with Turkish children with IDDM / A. Okten, G. Kaya, G. Karaguzel // Turk. J. Med. Sci. 1999. - Vol. 29. - P. 169-173.

252. Okten, A. Renal duplex Doppler ultrasonography as a predictor of preclinical diabetic nephropathy in children / A. Okten, H. Dine, M. Kul et al. // Acta Radiol. 1999. - Vol. 40, 3. - P. 246-249.

253. O'Neill, W.S. Sonographic evaluation of renal failure / W.S. O'Neill // Am. J. Kidney Dis. 2000. - Vol. 35, № 6. - P. 10211038.

254. Opie, L.H. Angiotensin Converting Ensime Inhibitors : Scientic basis for clinical use / L.H. Opie. — N. Y., 1992. 266 p.

255. Osterby, R. Lessons from kidney biopsies / R. Osterby // Diabetes Metab. Rev. 1996. - Vol. 12. - P. 151-174.

256. Parving, H.H. The angiotensin-converting enzyme gene and its inhibition in diabetic nephropathy / H.H. Parving, L. Tarnow, P. Rössing // Curr. Opin. Endocrinol. 1996. - Vol. 3. - P. 315-321.

257. Pedrini, M.T. The effect of dietary protein restriction on the progression of diabetic and nondiabetic renal diseases,: a meta-analysis / M.T. Pedrini, A.S. Levey, J. Lau et al. // Ann. Intern. Med. 1996. -Vol. 124.-P. 627-632.

258. Perkins, B.A. Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes / B.A. Perkins, L.H. Ficociello, K.H. Silva et al. // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348. - P. 2285-2293.

259. Perna, A.F. Homocysteine and transmethylations in uremia / A.F. Perna, D. Ingrosso, P. Castaldo et al. // Kidney Int. 2001. - Vol. 59, Suppl. 78. - P. 230-233.

260. Pesce, A.J. Proteinuria: An integrated review / A.J. Pesce, M.R. Fürst. N. Y. : Marcel Dekker, 1979.

261. Peterson, J.C. Blood pressure control, proteinuria and the progression of renal disease. The Modification of diet in renal disease study / J.C. Peterson, S. Adler, J.M. Burkart et al. // Ann. Intern. Med. — 1995. Vol. 123. - P. 754-762.

262. Quinlivan, E.P. Homocysteine, B vitamins and cardiovascular disease / E.P. Quinlivan, J.F. Gregory // N. Engl. J. Med. 2006. -Vol. 355. - P. 207-209.

263. Rabkin, R. Renal Hypertrophy and Kidney Disease in Diabetes / R. Rabkin, F.C. Ferenza // Diabetes Metab. Rev. 1996. - Vol. 12. -P. 217-241.

264. Re/sum, H. Homocysteine, B vitamins and cardiovascular disease / H. Refsum, A.D. Smith 11 N. Engl. J. Med. 2006. - Vol. 355. -207 p.

265. Remuzzi, G. Mechanisms of progression and regression of renal lesions of chronic nephropathies and diabetes / G. Remuzzi, A. Benigni, A. Remuzzi // J. Clin. Invest. 2006. - Vol. 116, № 4. - P. 288296.

266. Robertson, G.L. The interaction of blood osmolality and blood volume in relating plasma vasopressin in man / G.L. Robertson, S. Athar // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1976. - Vol. 42. - P. 613-620.

267. Rooke, P. A new sensitive radioimmunoassay for plasma arginine vasopressin / P. Rooke, P.H. Baylis // J. Immunoassay. — 1982. — Vol. 3. -P. 115-131.

268. Rosenbloom, A.L. Limited jointmobility in diabetes mellitus in childhood : natural history and relationship to growth impairment / A.L. Rosenbloom, J.H. Silverstein, D.C. Lezotte et al. // J. Pediatr. -1982. Vol. 101, № 5. - P. 874-878.

269. Rossi, G.P. Genetic determinations of plasma ACE and renin activity in young normotensive twins / G.P. Rossi, K. Narkiewicz, M. Cesari // J. Hypertens. 1999. - Vol. 17. - P. 647-655.

270. Rossing, P. Low birth weight. A risk factor for development of diabetic nephropathy? / P. Rossing, L. Tarnow, F.S. Nielsen et al. // Diabetes. 1995. - Vol. 44. P. 1405-1407.

271. Rössing, P. Risk factors for development of incipient and overt diabetic nephropathy in type 1 diabetic patients: a 10-year prospective observational, study / P. Rössing, P. Hougaard, H.H. Parving // Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. - P. 859-864.

272. Rössing, P. The changing epidemiology of diabetic microangiopathy in type 1 diabetes / P. Rössing // Diabetologia. — 2005. — Vol. 48. P. 1439-1444.

273. Rudberg, S. Diabetic glomerulopathy in young IDDM patients / S. Rudberg, R. Osterby // Horm. Res. 1998. - Vol. 50, Suppl. 1. -P. 17-22.

274. Rudberg, S. Reduction of protein intacte decreases glomerular filtrationrate in young type 1 diabetic patients mainly in hyperfiltering patients / S. Rudberg, G. Dahlquist, A. Aperia et al. // Diabetologia. — 1988. Vol. 31, №> 12. - P. 878-883.

275. Sacks, D.B. Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus / D.B. Sacks, D.E. Bruns, D.E. Goldstein et al. // Clin. Chem. 2002. - Vol. 48, №3.-P. 436-472.

276. Schernthaner, G. Kidney disease in diabetology : lessons from 2008 / G. Schernthaner // Nephrol. Dial. Transplant. 2009. - Vol. 24, № 2. - P. 396-399.

277. Schultz, C.J. Risk of nephropathy can be detected before the onset of microalbuminuria during the early years after the diagnosis of type 1 diabetes / C.J. Schultz, N.A. Neil, N.R. Dalton et al. // Diabetes Care. 2000. - Vol. 23. - P. 1811-1815.

278. Schwab, S.S. Quantification of proteinuria by the use of protein-to-creatine ratios in a single voided urine / S.S. Schwab, R.L. Christensen, K. Dougherty et al. //Arch. Intern. Med. 1987. - Vol. 147. -P. 845-848.

279. Shahid, S.M. Electrolytes and Na+-K+—ATPase: potential risk factors for the development nephropathy / S.M. Shahid, T. Mahbood // Pak. J. Pharm. Sei. 2008. - Vol. 21, № 2. - P. 172.

280. Silverstein, J.H. Correlation of biopsy-studied nephropathy in young patients with insulin-dependent diabetes mellitus / J.H. Silverstein, R. Fennell, W. Donnelly et al. // J. Pediatr. 1985. -Vol. 106, № 2. - P. 196-201.

281. Smith, H.W. Principles of renal physiology / H.W. Smith. -N. Y.: Oxford University Press, 1956. — 237 p.

282. Smith, H.W. The Kidney: Structure and function in health and disease / H.W. Smith. N. Y. : Oxford University Press, 1951. - 1049 p.

283. Soldo, D. Diabetic nephropathy. Comparison of conventional and duplex Doppler ultrasonographic findings / D. Soldo, B. Brkljacic, V. Bozikov et al. // Acta Radiol. 1997. - Vol. 38, № 2. - P. 296-302.

284. Spence, J.D. Vitamin Intervention For Stroke Prevention trial : an efficacy analysis / J.D. Spence, H. Bang, L.E. Chambless et al. // Stroke.-2005.-Vol. 36, № ll.-p. 2404-2409.

285. Stackhouse, S. Reversal of glomerular hyp er filtration and renal hypertrophy by blood glucose normalization in diabetic rats / S. Stackhouse, P.L. Miller, S.K. Park et al. // Diabetes. 1990. -Vol. 39. - P. 989-995.

286. Stampfer, M.J. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians / M.J. Stampfer, M. Malinow, W. Willett et al. // JAMA. 1992. - Vol. 268, № 7. - P. 877881.

287. Stangl, V. Coronary atherogenic risk factors in women / V. Stangl, G. Baumann, K. Stangl // Eur. Heart J. 2002. - Vol. 23, № 22. -P. 1738-1752.

288. Stone, M.L. Natural history and risk factors for microalbuminuria in adolescents with type 1 diabetes : a longitudinal study / M.L. Stone, M.E. Craig, A.K. Chan et al. // Diabetes Care. — 2006. Vol. 29. - P. 2072-2077.

289. Svensson, M. Age at Onset" of Childhood-Onset Type 1 Diabetes and the Development of End-Stage Renal Disease / M. Svensson, L. Nyström // Diabetes Care.- 2006. Vol. 29, № 3. - P. 538-542.

290. Taft, J.L. A clinical-histological study of individuals with diabetes mellitus and proteinuria / J.L. Taft, V.R. Billson, A. Nankervis et al. // Diabetes Med. 1990. - Vol. 7. - P. 215-221.

291. The Diabetes Control and Complications (DCCT) Research Group. Effect of intensive therapy on the development and progression of diabetic nephropathybin the Diabetes Control and Complications Trial // Kidney Int. 1995. - Vol. 47. - P. 1703-1720.

292. The Microalbuminuria Captopril Study Group. Captopril reduces the risk of nephropathy in IDDM patients with microalbuminuria // Diabetologia. 1996. - Vol. 39. - P. 587-593.

293. Thompson, C.J. Effect of blood glucose concentration on osmoregulation in diabetes mellitus / C.J. Thompson, S.N. Davis,

294. P.H. Baylis // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 1989. -Vol. 256. - P. R597-R604.

295. Thompson, C.J. Osmoregulation of thirst and vasopressin secretion in insulin-dependent diabetes / C.J. Thompson, J.M. Burd, P.H. Baylis // Clin. Sci. (Lond:). 1988. - Vol. 74. - P. 599-606.

296. Thompson, C.Jl Reproducibility of osmotic and nonosmotic tests of vasopressin secretion in men / C.J. Thompson, P. Selby, P.H. Baylis// Am. J.Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 1991. — Vol. 260. P. R533-R539.

297. Thompson, C.J. The osmotic thresholds for thirst and vasopressin are similar in healthy man / C.J. Thompson, J. Bland, J. Burd et al. // Clin. Sci. (Lond.). 1986. - Vol. 71. - P. 651-656.

298. Thrailkill, K.M. Matrix metalloproteinase-2 dysregulation in type 1 diabetes / K.M. Thrailkill, R.C. Bunn, C.S. Moreau et al. // Diabetes Care. 2007. - Vol. 30. - P. 2321-2326.

299. Torbjornsdotter, T.B. Nondipping and Its Relation to Glomerulopathy and Hyperfiltration in Adolescents With Type 1 Diabetes / T.B. Torbjornsdotter, G.A. Jaremko, U.B. Berg // Diabetes Care. 2004. -Vol. 27. - P. 510-516.

300. Trinder, D. Vasopressin VI and V2 receptors in diabetes mellitus / D. Trinder, P.A. Phillips, J.M. Stephenson et al;. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol. 266. - P. E217-E223.

301. Vasari, R.S. Plasma homocysteine and risk for congestive heart failure in adults without prior myocardial infarction / R.S. Vasan, A. Beiser, R.B. D'Agostino et al. // JAMA. 2003. - Vol. 289, № 10. -P.1251-1257.

302. Verney, E.B. The antidiuretic hormone and the factors which determine its release / E.B. Verney // Proc. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. — 1947.-Vol. 135.-P. 25.

303. Viberti, G.C. Mechanism forses in diabetic kidney desease: a , trigger for impared glucose metabolism / G.C. Viberti, L. Gnudi, S. Thomas // J. Am. Sos. Nephrol. 2007. - Vol.12. - P. 2226-2232.

304. Viberti, G.C. Diabetic nephropathy: clinical and experimental aspects / G.C. Viberti // Current status of prevention and treatment of. diabetic complications / ed. by N. Sakamoto. — Amsterdam: Elsevier Science Publishets, 1990.-P. 108-115.

305. Viberti, G.C. Pathophisiology of diabetic nephropathy / G.C. Viberti//Medicographia. 1997.-Vol. 19. - P. 116-121.

306. Viberti, G.C. The kidney in diabetes: significance of the early abnormalities / G.C. Viberti, M.J. Wiseman // Clin. Endocrinol. Metab. — 1986. Vol. 15. - P. 753-782.

307. Vilarrasa, N. Regression of microalbuminuria in type 1 diabetic patients : results of a sequential intervention with improved metabolic control and ACE inhibitors / N. Vilarrasa, J. Soler, E. Montanya // Acta Diabetol. 2005. - Vol. 42. - P. 87-94.

308. Wald, D.S. Homocysteine and cardiovascular disease evidence on causality from a meta-analysis / D.S. Wald, M. Law, J.K. Morris // BMJ. 2002. - Vol. 325, Suppl. 7374. - P. 1202.

309. Wald, D.S. Folic acid, homocysteine and cardiovascular disease : Judging causality in the face of inconclusive trial evidence / D.S. Wald, J.K. Morris, M. Law et al. // BMJ. 2006. - Vol. 333. - P. 11141117.

310. Walker, J.D. Glomerular structure in type-1 diabetic patients with normo- microalbuminuria I J.D. Walker, C.F. Close, S.L. Jones et al. // Kidney Int. 1992. - Vol. 41. - P. 741-748.

311. Walsh, C.H. Plasma arginine vasopressin in diabetic ketoacidosis / C.H. Walsh, P.H. Baylis, J.M. Malins // Diabetologia. — 1979. Vol. 16. - P. 93-96.

312. Watts, G. Assessement of immunochemical methods for detrmining low concentrations of albumin in urine / G. Watts, J.E. Bennett, D.J. Rowe et al. // Clin. Chem. 1986. - Vol. 32, № 8. -P. 1544-1548.

313. Watts, G.F. Diabetic Renal Disease / G.F. Watts // Diabetic complications / ed. by K.M. Shaw. — N. Y. : John Wiley & Sons Ltd, 1996. P. 27-53.

314. Williamson, J.R. Basement membrane physiology and pathophysiology / J.R. Williamson, C. Kilo // International Textbook ofdiabetes mellitus / ed. by K.G.M.M. Alberti et aL. Toronto ; Singapore : John Wiley & Sons, 1992. -Vol. 2. - P. 1245-1265.

315. Wirta, O. Renal findings and glomerular pathology in diabetic subjects / O. Wirta, H. Helin, J. Mustonen et al. // Nephrol. 2000. -Vol. 84. - P. 236-242.

316. Wotherspoon, F. Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type diabetes mellitus / F. Wotherspoon, D.V. Laight, P. Shaw // Diab. Vase. Dis. 2003. - Vol. 3. - P. 334-340.

317. Yiiksel, H. Effect of enalapril on proteinuria, phosphaturia, and calciuria in insulin-dependent diabetes /H. Yiiksel, S. Darcan, C. Kabasakal et al. // Pediatr. Nephrol. 1998. - Vol. 12, № 7. - P. 648650.

318. Zerbe, R.L. Osmoregulation of thirst and vasopressin secretion in human subjects : effects of various solutes / R.L. Zerbe, G.L. Robertson // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 1983. - Vol. 244. - P. E607-E614.

319. Zerbe, R.L. Plasma vasopressin in uncontrolled diabetes / . R.L. Zerbe, F. Vinicor, G.L. Robertson // Diabetes. 1979. - Vol. 28. - P.503.508.

320. Ziydeh, F. Significance of tubulointerstitial changes in diabetic renal disease / F. Ziydeh // Kidney Int. 1996. — Vol. 49, Suppl. 54. - P. 10-13.

321. Zhu, D. Glomerular distrribution of Type IV collagen in diabetes by high resolution quantitative immunohistochemistry / D. Zhu, Y. Kim, M.W. Steffes // Kidney Int. 1994. - Vol. 45. - P. 425-433.