Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клиническая эффективность и вазопротективное действие ингибитора АПФ квинаприла и бета-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Намсараев, Жамсо Намжилович :: 2005 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ
I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Эпидемиология артериальной гипертонии
1.2. Патогенез эндотслиальной дисфункции
1.3. Диагностика функции эндотелия
1.4. Методы коррекции эндотелиальной функции
II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Критерии отбора в исследование
2.2. Дизайн исследования
2.3. Клинические, инструментальные и лабораторные методы исследования
2.4. Схема исследования
2.5. Оценка эффективности терапии
2.6. Методы статистического анализа
III. РЕЗУЛЬТАТЫ
3.1. Общая характеристика больных
3.2. Изменения АД
3.2.1. Исходные данные «офисного» АД
3.2.2. Исходные данные СМАД
3.2.2.1. Исходные данные СМАД в дневные часы
3.2.2.2. Исходные данные СМАД в ночные часы
3.3. Данные «офисного» АД, СМАД, данных ультразвукового исследования через 6 месяцев лечения у всех пациентов завершивших исследование
3.3.1. Данные «офисного» АД через 6 месяцев лечения у всех пациентов завершивших исследование
3.3.2. Данные СМАД через 6 месяцев лечения у всех пациентов завершивших исследование
3.3.3. Анализ показателей эндотелиальной функции плечевой артерии у всех пациентов завершивших исследование
3.3.4. Результаты дуплексного сканирования сонных артерий у всех пациентов, завершивших исследование
3.4. Данные «офисного» АД, СМАД, данных ультразвукового исследования через 6 месяцев лечения квинаприлом и неби-вололом.
3.4.1. Данные «офисного» АД через 6 месяцев лечения квинаприлом и небивололом
3.4.2. Данные СМАД через 6 месяцев лечения квинаприлом и небивололом
3.4.2.1. Изменения АД по результатам СМАД в дневные часы через 6 месяцев лечения квинаприлом и небивололом
3.4.2.2. Изменения АД по результатам СМАД в ночные часы через 6 месяцев лечения квинаприлом и небивололом
3.5. Оценка данных ультразвукового исследования при лечении квинаприлом и небивололом
3.5.1. Анализ показателей эндотелиальной функции плечевой артерии при лечении квинаприлом и небивололом
3.5.2. Результаты дуплексного сканирования сонных артерий при лечении квинаприлом и небивололом
3.6. Оценка взаимосвязи гипотензивного и вазопротектив-ного эффектов при лечении квинаприлом и небивололом
IV. ОБСУЖДЕНИЕ
4.1. Гипотензивная эффективность квинаприла и небиволо-ла у больных эссенциальной артериальной гипертонией
4.2. Влияние квинаприла и иебиволола па нарушенную эп-дотелиальную функцию сосудов у больных эссенциальной артериальной гипертонией
4.3. Влияние квинаприла и иебиволола на толщину стенки сонных артерий у больных эссенциальной артериальной гипертонией
V. ВЫВОДЫ
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Намсараев, Жамсо Намжилович, автореферат
Артериальная гипертония (АГ) распространенное сердечно-сосудистое заболевание, являющееся одним из наиболее значимых факторов развития ате-росклеротического поражения стенок сосудов с последующим развитием ише-мичсской болезни сердца (ИБС), мозговых инсультов, сердечной недостаточности.1
В России по данным медицинской статистики болеют артериальной гипертонией более 6 млн. человек, при этом реальное число больных превышает 40 млн. человек, и только каждый десятый гипертоник получает эффективное лечение. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний среди всех причин смерти занимает первое место, опережая в два раза смертность от рака. Неконтролируемая АГ в 50% случаев приводит к развитию инсультов, инфарктов, др. форм ИБС.2
Одну из основных ролей в нарушении сосудистого тонуса и прогрессировать атеросклеротического поражения артерий при АГ играет нарушение функции клеток эндотелия. Это подтверждено многими исследованиями в которых доказано наличие нарушения эндотелиальной функции (ЭФ) у больных пеосложненнои и осложненной АГ. Первичность дисфункции эндотелия в патогенезе АГ остается неясной. Вместе с тем, степень влияния на сосудистую стенку является важным критерием оценки эффективности органопротекции гипотензивных препаратов. Проведено более 20 исследований, в которых доказано наличие нарушения эндотелиальной функции у больных с АГ.3
Эндотелиальная функция может быть определена как баланс противоположно действующих начал: между релаксирующими и констрикторными факторами, между анти и нрокоагулянтными факторами, факторами роста и их ингибиторами. Это равновесие определяется концентрациями синтезируемых веществ, между которыми существуют строгая зависимость и равновесие. Нарушением функции эндотелия сопровождаются все основные факторы риска ате
Л 5 6 7 росклероза: АГ, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, курение, гиперго-моцнстеинемия. Нарушения в функции эндотелия, по-видимому, занимают одно из ключевых мест в развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний, в т.ч. ИБС9 и хронической сердечной недостаточности.10 Патогенез этих заболеваний связан с нарушением дисбаланса эндотелиальных субстанций - усилением роли одних и ослаблением эффектов других.
Терапия эндотелиальной патологии направлена на восстановление равновесия описанных выше факторов, ограничение действия одних эндотелиальных медиаторов, компенсации дефицита других с восстановлением их функционального баланса. Нитраты восстанавливают дефицит эндогенного оксида азота (N0); ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) помимо снижения синтеза ангиотензина II (АН), препятствуют разрушению кининов; антагонисты кальция тормозят активность АН и эндотелина в гладких мышцах сосудов, усиливая вазодилататорный эффект N0; ингибиторы эндотелин-иревращающего фермента и антагонисты рецепторов эндотелина-1 тормозят активность пептида. Однако пока не выработано четких методик лечения па-рушений функций эндотелия.
В связи с этим большой интерес представляют данные о влиянии антиги-пертепзивных лекарственных средств на функциональные характеристики эндотелия. Степень влияния на сосудистую стенку является важным критерием оценки эффективности вазопротекции гипотензивных препаратов. Препараты группы ингибиторов АПФ, учитывая большую роль влияния ренин-ангиотензиновой системы (РАС) па функцию эндотелия сосудов, относятся к наиболее эффективным средствам терапии нарушения вазорелаксирующей функции эндотелия.11,12'13'14 Антагонисты кальция обладают аитиатеросклеро-тическим эффектом, что показано в исследованиях с изучением комплекса интима-медиа сонных артерий.15'16'17 Апгиопротективные свойства бета-адреноблокаторов показаны у препаратов последнего поколения, обладающих дополнительными вазодилатирующими свойствами.18'19'20
Исследования по данной проблеме немногочисленны и необходимо её дальнейшее изучение.
Целью нашего исследования являлось изучение взаимосвязи между динамикой уровня АД, характером изменений показателей эндотелийзависимой (ЭЗВД) и эндотелийнезависимой (ЭНЗВД) вазодилатации, изменением состояния стенки сонных артерий при гипотензивной терапии препаратами - квина-прил и небиволол.
Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить сравнительную гипотензивную эффективность кви-наприла и небиволола у больных АГ по результатам офисных измерений и данным суточного мониторирования АД (СМАД).
2. Оценить влияние квинаприла и небиволола на состояние ЭЗВД и ЭНЗВД плечевой артерии.
3. Оценить влияние квинаприла и небиволола на состояние стенки сонных артерий.
4. Изучить взаимосвязь между динамикой АД и характером изменений показателей ЭЗВД, ЭНЗВД и состоянием сонных артерий при лечении квинаприлом и небивололом.
Научная новизна исследования:
1. Впервые проведено сравнительное изучение гипотензивной эффективности ингибитора АПФ квинаприла и бета-адреноблокатора небиволола у больных АГ, в ходе которого отмечена хорошая гипотензивная эффективность обоих препаратов, терапия небивололом вызывала большее снижение диастолического артериального давления.
2. Впервые изучено влияние квинаприла и небиволола на вазо-дилатирующую функцию сосудов у больных АГ и показано, что препараты улучшают эндотелиальную функцию у больных АГ, небиволол вызывает большее улучшение ЭЗВД
3. Показано вазопротективное действие квинаприла и небиволола у больных АГ при 6 месячной терапии, которое заключалось в уменьшении толщины комплекса «интима-медиа» (КИМ) сонных артерий и замедлепия дальнейшего прогрессирования ранее сформировавшихся ате-росклеротических бляшек.
4. Впервые отмечено, что улучшение ЭЗВД, ЭНЗВД и степень уменьшения КИМ при лечении квинаприлом и небивололом не зависит от степени снижения АД у больных АГ.
5. Новым является определение индекса вазодилатации (ИВД) при оценке эндотелиальной дисфункции у больных АГ и использование в качестве критерия эффективности лечения.
6. Полученные данные позволили представить научное обоснование рекомендации квинанрила и небиволола как эффективных антиги-нертензивных препаратов с вазопротективпым действием, которые могут быть использованы как препараты выбора при длительной терапии больных АГ.
Практическая значимость
1. Проведена комплексная оценка гипотензивного и вазопротек-тивного действия ингибитора АПФ с высокой тканевой аффинностью квинанрила и бета-адреноблокатора с вазодилатирующими свойствами небиволола при 6 месячной терапии у больных с АГ.
2. В исследовании отмечена хорошая гипотензивная эффективность квинанрила и небиволола по данным офисных измерений и СМАД. Терапия квинаприлом не сопровождалась признаками активации симпатической системы. Небиволол на фоне развития гипотензивного эффекта вызывал высоко значимое урежение частоты сердечных сокращений, как среднесуточных, так и максимальных показателей ЧСС. Небиволол оказывал более выраженное гипотензивное действие на ДАД по сравнению с квинаприлом.
3. Выявлен эффект улучшения ЭЗВД и ЭНЗВД при лечении квинаприлом и небивололом у больных АГ, небиволол показал значимо большее улучшение ЭЗВД по сравнению с квинаприлом.
4. Квинаприл и небиволол уменьшают гипертрофию КИМ сонных артерий.
5. Определение ИВД позволит оценивать степень эндотелиаль-ной дисфункции.
6. Показано, что степень изменения ЭЗВД, ЭНЗВД и степень уменьшения КИМ не зависят от гипотензивной эффективности квина-прила и небиволола.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническая эффективность и вазопротективное действие ингибитора АПФ квинаприла и бета-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией"
V. выводы
1. У больных АГ при проведении антигипертензивной терапии ингибитором АПФ квинаприлом (Аккупро) и бета-адреноблокатором небивололом (Небилет), отмечена хорошая гипотензивная эффективность обоих препаратов. Терапия небивололом приводила к большему снижению диастолического артериального давления по сравнению с квинаприлом и по частоте достижения целевого АД.
2. Гипотензивная терапия квинаприлом и небивололом нормализует у больных АГ нарушенную эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую функции резистивных сосудов.
3. Шестимесячная терапия квинаприлом и небивололом у больных АГ, уменьшает величину гипертрофированного комплекса «интима-медиа» сонных артерий, замедляет дальнейшее развитие ранее сформировавшихся атероскле-ротических бляшек.
4. Улучшение ЭЗВД, ЭНЗВД и уменьшение гипертрофии КИМ при лечении квинаприлом и небивололом не зависит от гипотензивной эффективности препаратов.
VI. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
Полученные данные позволяют более активно внедрять в широкую клиническую практику эффективные гипотензивные препараты, обладающие орга-нопротективной активностью.
1. Наличие вазопротективных свойств у квинаприла и небиволола улучшение вазодилатирующей эндотелиальной функции, уменьшение ремоде-лирования сосудистой стенки, замедление прогрессирования атеросклероза сосудов позволяет рекомендовать их больным с АГ.
2. Вазопротективные свойства не всегда зависят от гипотензивной эффективности препаратов.
3. Дозы, оказывающие вазопротективное действие: квинаприл 20-40 мг/сутки, небиволол 2,5-10 мг/сутки.
4. Рекомендуется назначение квинаприла и небиволола при артериальной гипертонии у больных АГ с нарушением функции эндотелия сосудов и сопровождающейся поражением сонных артерий (гипертрофия комплекса «интима - медиа» по данным ультразвукового исследования).
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Намсараев, Жамсо Намжилович
1. The MRIFT Research Group. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Risk Factor changes and mortality results. J Am Med Assoc. 1982. 248.1465-775.
2. Материалы Всероссийского совещания главных кардиологов и главных терапевтов. Москва, ноябрь 2002 г.
3. Lind L., Grantsam S., Millgard J. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension A review. Blood Pressure. 2000. 9; 4-15.
4. Francesco Perticone et al. Prognostic Significance of Endothelial Dysfunction in Hypertensive Patients. Circulation. 2001; 104:191.
5. Creager M.A. et al. Impaired vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesteroleinic humans. J Clin Invest. 1990; 86:228-234.
6. Johnstone MT, Creager SJ, Scales KM, Cusco JA, Lee BK, Creager MA. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Circulation. 1993; 88:2510-2516.
7. Zeiher A. M., Schachinger V., Minners J. Long-term cigarette smoking impairs endothelium-dependent coronary arterial vasodilator function. Circulation 1995. 92: 1094-1100.
8. Chambers J. C., McGregor, A., Jean-Marie, J., Obeid, O. A., Kooner, J. S. (1999). Demonstration of Rapid Onset Vascular Endothelial Dysfunction after Hyperhomocysteineinia: An Effect Reversible with Vitamin С Therapy. Circulation 1999: 1156-1160.
9. Vanhoutte P.M., Boulanger CM, Mombouli JV. Endothelium derivative relaxing genes and inhibition of an enzyme of conversion. J Cardiol 1995. 24; 76 (15): 3E-12E.
10. Maiorana A., O'Driscoll, G., Dembo, L., Cheetham, C., Goodman, C., Taylor, R., Green, D. Effect of aerobic and resistance exercise training on vascular function in heart failure. Am. J. Physiol. 2000. 279: 1999-2005.
11. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and inhibition of converting enzyme. Eur Heart J 1998:19:7-16.
12. Mancini G., Henry G., Macaya C., et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease: The TREND Study. Circulation. -1996. -94.-258-265.
13. Anderson TJ., Elstein E., Haber H. et al. Comparative study of ACE-Inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow mediated vasodilatation in patients with coronary disease. BANFF Study. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 60-6.
14. O'Donnell VB, Chumley PI 1, Hogg N, Bloodsworth A, Darley-Usmar VM, Freeman BA. Nitric oxide inhibition of lipid peroxidation: kinetics of reaction with lipid peroxyl radicals and comparison with -a-tocopherol. Biochemistry. 1997;36:15216-15223.
15. Jean-Baptiste Michel. NO (Nitric oxide) and Cardiovascular Homeostasis 1999 Menarini International Industrie Fannaceutiche Riunite s.r.l. Paris.
16. Allison A., Frank B. Dietary modulation of endothelial function: implications for cardiovascular disease. American Journal of Clinical Nutrition. 2001; 73 №4 673-686.
17. Producti Nebivolol: A Third-Generation 13-Blocker That Augments Vascular Nitric Oxide Release. Martijn A. W. Broeders; Pieter A. Doevendans; Bas C. A. M. Circulation. 2000; 102:677.
18. Nikolaos Tzemos, Pitt O. Lim, Thomas M. MacDonald. Nebivolol Reverses Endothelial Dysfunction in Essential Hypertension. A Randomized, Double Blind, Crossover Study.Circulation. 2001; 104:511.
19. Jean-Baptiste Michel. NO (Nitric oxide) and Cardiovascular Homeostasis 1999 Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. Paris.
20. Материалы Всероссийского совещания главных кардиологов и главных терапевтов. Москва, ноябрь 2002 г.
21. Современные подходы к лечению артериальной гипертонии. Consilium-Mcdicum. Том 3/ N 1 / 2001. И.Е. Чазова.
22. Оганов Р.Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике. Кардиология 1999;39:2:4—9.
23. MacMahon, S. Peto, R., Cutler, J., et al. Blood pressure and coronary artery diseases: Part I, Prolonged differences in blood pressure: Prospective observations studies corrected for regression dilution bias. Lcmcet 335:765, 1990.
24. Kannel W.B. Implication of Framingham study data for treatment of hypertention: impact of other risk factors. In: Laragh J.H., et al. (Eds), Frontiers in hypertention research, p. 17, Springer-Verlag, New York, 1981.
25. Ambrose J., Tannenbauin M., Alexopoulos D et al. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of miocardial infarction. J.Amcr.Coll.Card. 1988; 92; 657-671.
26. Hacket D., Devies G., Maseri A. Pre-existing coronary stenosis in patients with first myocardial infarction are not necessary severe. Eur.Heart J'. 1988; 9; 1317-1323.
27. P.B.Gorelick, R.L.Sacco, D.B.Smith et al. Prevention of first stroke. A review of guidelines and a multidisciplinary consensus statment from the National Stroke Assotiation. JAMA, 1999, March 24/31, p. 1112-1120.
28. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Regulatory functions of the vascular endothelium. New England Jornal of Medicine,, 1990; 323: 27-36.
29. Lusher T.E., Barton M. Biology of the endothelium. Clin.Cardiol, 1997; 10 (suppl II): II-3-II-10.
30. Vanhoutte PM. Endothelium and control of vascular function: state of the art lecture. Hypertension. 1989; 13:658-667.
31. Furchgott RF., Zawadzki JV. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373-6.
32. Cooke J.P., Dzau V.J., Nitric oxide synthase: Role in the Genesis of Vascular Disease. Ann.Rev.Medicine. 1997; 48: 489-509.
33. Vaziri N.D., Ding Y., Ni Z. Nitric oxide synthase expression in the course of lead-induced hypertension. Hypertension 1999, 34: 558-562.
34. Kubes P., Suzuri M., Granger D.N. Nitric oxide: An endogenous modulator of leukocyte adhesion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991; 95:553554.
35. Austin M.A. Plasma triglyceride and coronary heart disease. Arte-rioscler. Thromb. 1991; 11; 2-14.
36. Zeiher A.M., Fisslthaler B., Schray U., Busse R. Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoattractant protein 1 in cultured human endothelial cells. Circ. Res. 1995; 76; 980-986.
37. Stamler J.S. Redox signaling: nitrosylation and related target interactions of nitric oxide. Cell 1994; 74; 931-938.
38. Palmer R.M., Ashton D.S., Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine. Nature. 1988; 333:664-665.
39. Jean-Noel Trochu; Jean-Brieuc Bouhour; Gabor Kaley; Thomas H. Hintze. Role of Endothelium-Derived Nitric Oxide in the Regulation of Cardiac Oxygen Metabolism. Circulation Research. 2000; 87:1108.
40. Hartman, J. The Role of Bradykinin and Nitric Oxide in the Cardioprotective Action of ACE. Ann. Thorac. Surg. 1995.60: 789-792.
41. Hornig B. Bradykinin in human endothelial dysfunction. Drugs 1997; 54 Suppl 5:42-47.
42. Hornig B., Kohler C., Drexler H. Role of Bradykinin in Mediating Vascular Effects of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors in Humans. Circulation 1997.95: 1115-1118.
43. Scott Kinlay, Dominik Behrendt, Marco Wainstein, John Beltrame, James C. Fang, Mark A. Creager, Andrew P. Selwyn, Peter Ganz. Role of Endothelin-1 in the Active Constriction of Human Atherosclerotic Coronary Arteries. Circulation. 2001; 104:1114.
44. Halcox, J. P.J., Nour, K. R.A., Zalos, G., Quyyuini, A. A. (2001). Coronary Vasodilation and Improvement in Endothelial Dysfunction with endothelin ETA Receptor Blockade. Circulation Research 89: 969-976.
45. Galle, J., Heenneier, K. (1999). Angiotensin II and oxidized LDL: an unholy alliance creating oxidative stress. Nephrol Dial Transplant 14: 25852589.
46. Heitsch, H., Brovkovych, S., Malinski, T., Wiemer, G. Angiotensin^ l-7)-Stimulated Nitric Oxide and Superoxide Release From Endothelial Cells. Hypertension 2001.37: 72-76.
47. Victor J. Dzau. Tissue Angiotensin and Pathobiology of Vascular Disease Hypertension. 2001; 37:1047.
48. Baudin B, Berard M., Carrier JL, Legrand Y, Drouet L. The vascular origin of coordinates is determined angiotensin I expression of an enzyme with conversion in endothelial cells. Hypertension.\991; 29:124-31.
49. Clozel M., Kuhn H., Hefti F and HR Baumgartner. Endothelial dysfunction and subendothelial monocyte macrophages in hypertension. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition. Hypertension, Vol 18, 132-141.
50. Panza J.A., Quyyuini A.A., Brush J.E. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. New Engl J.Med. 1990; 323: 22-27.
51. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyuini AA. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension. Circulation. 1993; 87:1468-1474.
52. Vanhoutte PM. Endothelium and control of vascular function: state of the art lecture. Hypertension. 1989; 13:658-667.
53. Chambers, J. C., Obeid, O. A., Kooner, J. S. Physiological Increments in Plasma Homocysteine Induce Vascular Endothelial Dysfunction in Normal Human Subjects. Arteriosclerosis 1999.19: 2922-2927.
54. Yoshida, A., Nakao, S., Kobayashi, M., Kobayashi, H. (2000). Flow-Mediated Vasodilation and Plasma Fibronectin Levels in Preeclampsia. Hypertension. 36: 400-404.
55. Gimbrone MA. Vascular endothelium: an integrator of pathophysiologic stimuli in atherosclerosis. Am J Cardiol. 1995; 75.67B-70B.
56. Quyyumi A.A, Dakak N, Andrews N.P, Husain S, Arora S, Gilli-gan D.M, Panza J.A, Cannon R.O. Nitric oxide activity in the human coronary circulation: impact of risk factors for coronary atherosclerosis. J Clin Invest. 1995; 95:1747-1755.
57. Hua Cai, David G. Harrison. Endothelial Dysfunction in Cardiovascular Diseases: The Role of Oxidant Stress. Circulation Research. 2000; 87:840.
58. Galle, J., Heermeier, K. Angiotensin II and oxidized LDL: an unholy alliance creating oxidative stress. Nephrol Dial Transplant 1999.14: 2585-2589.
59. Harrison DG. Endothelial function and oxidant stress. Clin Cardiol. 1997; 20:11-11-11-17.
60. Kerr S, Brosnan MJ, Mclntyre M, Reid JL, Dominiczak AF, Hamilton CA. Superoxide anion production is increased in a model of genetic hypertension: role of the endothelium. Hypertension. 1999; 33:1353-1358.
61. Rubanyi GM, Vanhoutte PM. Superoxide anions and hyperoxia inactivate endothelium-derived relaxing factor. Am J Physiol. 1986; 250:H822-H827.
62. Panza J.A., Quyumi A., Callahan T. et al. Effect of antihypertensive treatment on endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. JACC. 1993. 21. -1145-1151.
63. Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, Hennekens CH "Plasma con- ' centration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men" Circulation 2000 Apr 18; 101(15): 1767-72.
64. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, Sacks F, Braunwald E "Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators" Circulation 1999; 100: 230-235.
65. Chlamydia pneumoniae Infection Does Not Induce or Modify Atherosclerosis in Mice. Circulation. 2001; 103:2834.
66. Chlamydia pneumoniae taint and early asymptomatic carotid atherosclerosis. H C. Marcus, M. Sitzer, Д. Carrington, M. Mendall, H. Steinmetz Circulation. 1999; 100:832-837.
67. Muhlestein JB, Anderson JL, Carlquist JF, et al "Randomized secondary prevention trial of azithromycin in patients with coronary artery disease" Circulation 2000; 102:1755-1760.
68. Под общей редакцией д.м.и., профессора Празднова А.С. Теории атеросклероза. Медицинский Вестник 1998.№ 12.
69. Ta-Chen Su, Jiann-Shing Jeng, Kuo-Liong Chien, Fung-Chang Sung, Hsiu-Ching Hsu, Yuan-Teh Lee. Hypertension Status Is the Major Determinant of Carotid Atherosclerosis. Stroke. 2001; 32:2265. A Community-Based Study in Taiwan.
70. Белоусов Ю.Б. Поражение органов мишеней при артериальной гипертонии. Тер. архив 1997;69; 73-75.
71. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M., et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340:1111-1115.
72. Иванова О.В., Балахонова Т. В., Соболева Г.Н. и др. Состояние эндотелийнезависимой дилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука вы5сокого разрешения. Кардиология 1997; 7; 41 -46.
73. Затейщиков А.А., Затейщиков Д. А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение. Кардиология 1998; 20; 426-432.
74. Sorcnscn K.E, Kristensen I.B., Celermajer D.S. Atherosclerosis in the human brachial artery. J.Am.Coll.Cardiol. 1997; 29:318-322.
75. Patricia H. Davis., Dawson D.J., Mahoney L.T. Increased carotid intiinal-medial thickness and coronary calcification are related in young and middle-aged adults. Muscatine study. Circulation 1999; 100:838-842.
76. Mahmoud Z., Touboul J-P., Bonithon-Kopp C., Courbon D. Cross-sectional and 4-year loongitudinal associations between brachial pulse pressure and common carotid intima-media thickness in a general population. The EVA study. Stroke 1999; 30:550-555.
77. Hulthe J, Wikstrand J, Emanuelsson H, Wiklund 0, de Bey ter PJ, Wendelhag I. Atherosclerotic changes in the carotid artery bulb as measured by
78. B-inode ultrasound are associated with the extent of coronary atherosclerosis. Stroke. 1997;28:1189-1194.
79. O'Driscoll G, Green D, Taylor RR. Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month. Circulation 1997; 95:1126-1131.
80. Van N. Amerongen G.P, Vermeer MA, Negre-Aminou P., Lankehna J., Emeis J.J., and Van Hinsbergh V.W. Simvastatin improves disturbed endothelial barrier function. Circulation 2000; 102(23): 2803-2809.
81. Mercuri M, Bond G, Sirtori C. R. Pravastatin reduces carotid intima-media thickness progression in an asymptomatic hypercholesterolemic mediterranean population: the carotid atherosclerosis italian ultrasound study. Am J Med 1996:101:627-634.
82. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145-53.
83. Oosterga M., Voors AA. Buikema H. et al. Angiotensin II formation in human vasculature after chronic ACE inhibition: a prospective, randomized, placebo-controlled study. Cardiovasc Drugs Ther 2000; 14: 55-60.
84. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and inhibition of converting enzyme. Eur Heart J 1998:19:7-16.
85. Mancini G., Henry G., Macaya C., et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease: The TREND Study. Circulation. -1996.-94.-258-265.
86. Gaudron P; Kugler 1; Hu K; Fraccarollo D; Bauer W; Eilles C; Ertl Effect of quinapril initiated during progressive remodeling in asymptomatic patients with healed myocardial infarction. American Journal of Cardiology. 2000:86.2.139.
87. Beynon JH, Pathy MSJ. An open, parallel group comparison of quinapril and captopril, when added to diuretic therapy, in the treatment of elderly patients with heart failure. Curr Med Res Opin 1997; 13: 583-92.
88. Northridge DB, Rose E., Raftery ED et al. A multicentre, double blind, placebo-controlled trial of quinapril in mild, chronic heart failure. Eur Heart J 1993; 14:403-9.
89. Horing B., Arakawa N., Haussmann D. et al. Differential effects of quinaprilat and enalaprilat on endothelial function of conduit arteries in patients with chronic heart failure. Circulation 1998; 98: 2842-8.
90. Anderson TJ., Elstein E., Haber H. et al. Comparative study of ACE-Inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow mediated vasodilatation in patients with coronary disease. BANFF Study. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 60-6.
91. Fabris B., Chen B., Pupic V. et al. Inhibition of angiotensin-converting enzyme (ACE) in plasma and tissue. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 15(suppl 2): S6-S13.
92. Schiffrin E, Touyz R. M. Correction arterial structural and endothelial dysfunction in essential hypertonia angiotensin by the antagonist of a receptor losartan. Circulation 2000:101:14.1653-9.
93. Kakoki M, Hirata Y, Hayakawa H, et al. Effects of vasodilatory ß-adrenoceptor antagonists on endothelium-derived nitric oxide release in rat kidney. Hypertension. 1999; 33:467-471.
94. Jan N.J.M. de Hoon, Jean M. Willigers, Jaap Troost, Harry A.J. Stmijker-Boudier, Luc M.A.B. Van Bortel. Vascular effects of 5-HT1 B/1 D-receptor agonists in patients with migraine headaches. Clin. Pharmacol. Ther. 2000; 68:418-26.
95. Леонова M.В., Левичев Ф.А., Палатова Л.Ю., Сидорская Н.В. Клиническая эффективность и переносимость небиволола у больных артериальной гипертонией. Кардиология 2000; 5; 24-28.
96. Lacourciere Y. et al. Multicentre clinical evaluation of antihypertensive efficacy and safety of the combination of Nebivolol and hydrochlorothiazide: HANS. JRF Clinical Res Report on NEB-CAN-3. July 1994.
97. Stumpe K. et al. Clinical evaluation of the antihypertensive efficacy and safety of Nebivolol versus amiodipine. JRF Clin Res Report on NEB-GER-12. May 1995.
98. Lacourciere Y. et al. A double-blind crossover comparison of Nebivolol and lisinopril in the treatment of ambulatory hypertension. Am J Therapeutics 1994; 1:74-80.
99. Van Peer A. et al. Clinical pharmacokinetics of Nebivolol: a review. Drug Invest 1991; Suppl 1:25-30.
100. Van Nueten L. et al. Overview of therapeutic efficacy and safety of Nebivolol in treatment of hypertension. Clin Res Report on R6755. December 1994.
101. Stoleru L. et al. Administration of Nebivolol after coronary artety bypass in patients with altered left ventricular function. J Cardiovasc Phapma-col 1993; 22:253-258.
102. Wissenbaugh T. et al. Long-term (3 month) effects of new beta-blocker (Nebivolol) on cardiac performance in dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1993: 21:1094-1100.
103. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Сергиенко В.Б., Бувальцев В.И. Возможности применения бета-блокаторов у больных с метаболическим синдромом. РКНПК, Москва.
104. Ulvenstam G. A single blind dose-ranging study of Nebivolol in patients with angina pectoris. Drug In vest 1991:3: S 1:199-200.
105. Ruf G. et al. Determination of the antiischemic activity of Nebivolol in comparison with atenolol. Int J Cardiol 1994:43:279-285.
106. Stoleru L., Wijns W., van Eyll C. et all. Effect of D-nebivolol and L-nebivolol on left ventricular systolic and diastolic function: comparison with DL-nebivolol and atenolol. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22:183-190.
107. Dawes M., Bret S.E., The vasodilatator action of nebivolol in forearm vascilature of subjects with essential hypertension. Br J Clin Pharmacol 1994; 48:3:460-463.
108. Cominacini 1, Pasini AF, Pastorino AM. Comparative effects of different dihydropyridines on the expression of adhesion molecules induced by TNF-a on endothelial cells. Jornal of Hypertension 1999, 17; 1837-1841.
109. Simon et al., Differential effects of nifedipin and co-amilozid on the progression of early carotid wall change. Circ.2001, 103.2949-2954.
110. Shunkert H., Danser A., Hense II, et al. Effects of estrogen replacement therapy on the renin-angiotensin system in postmenopausal women. Circulation. -1997. 95. 39^45.
111. Best P., Berger P., Miller V., et al. The effect of estrogen replacement therapy on plasma nitric oxide and endothelin-1 in postmenopausal women. Ann. Intern M*/.-1998. 128. -285-8.
112. Ting HH, Timimi FK, Boles KS, Creager SJ, Ganz P, Creager MA. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest. 1996; 97:22-28.
113. Solzbach U, Hornig В, Jeserich M, Just H. Vitamin С improves endothelial dysfunction of epicardial coronary arteries in hypertensive patients. Circulation. 1997; 96:1513-1517.
114. O'Donneil VB, Chumley PH, Hogg N, Bloodsworth A, Darley-Usmar VM, Freeman BA. Nitric oxide inhibition of lipid peroxidation: kinetics of reaction with lipid peroxyl radicals and comparison with -a-tocopherol. Biochemistry. 1997; 36:15216-15223.
115. Allison A., Frank B. Dietary modulation of endothelial function: implications for cardiovascular disease. American Journal of Clinical Nutrition. 2001; 73 №4 673-686.
116. Roberts CK, Vaziri ND, Wang XQ, Barnard RJ Enhanced NO in-activation and hypertension induced by a high-fat, refined-carbohydrate diet. Hypertension. 2000 Sep; 36(3) 423-9.
117. Roberto Corti, MD; John C. Burnett Jr, MD; Jean L. Rouleau, MD; Frank Ruschitzka, MD; Thomas F. Vasopeptidase Inhibitors: A New Therapeutic Concept in Cardiovascular Disease? Circulation. 2001; 104:1856.
118. Liischer T. F., Barton M. Endothelins and Endothelin Receptor Antagonists: Therapeutic Considerations for a Novel Class of Cardiovascular Drugs.
119. Roberts CK, Vaziri ND, Wang XQ, Barnard RJ Enhanced NO in-activation and hypertension induced by a high-fat, refined-carbohydrate diet. Hypertension 2000 Sep; 36(3) 423-9.
120. Allison A., Frank B. Dietary modulation of endothelial function: implications for cardiovascular disease. American Journal of Clinical Nutrition. 2001; 73 №4 673-686.
121. Kataoka H., Otsuka F., Ogura T., Yamauchi T., Kishida M., Taka-hashi M., Mimura Y., Makino The role of nitric oxide and the renin-angiotensin system in salt-restricted Dahl rats. H Am J Hyperlens. 2001 Mar; 14(3): 276-85.
122. Kingwell BA. Nitric oxide-mediated metabolic regulation during exercise: effects of training in health and cardiovascular disease. FASEB J 2000 Sep; 14(12): 1685-96.
123. Carl J.Pepine, David S. Celermajer, Helmut Drexler. Vascular health as a therapeutic tagert in cardiovascular disease. University of Florida, 1998.
124. Roxana Campisi, Johannes Czemin, Heiko Schoder, James W. Sayre, Heinrich R. Schelbert L-Arginine Normalizes Coronary Vasomotion in Long- Term Smokers. Circulation. 1999; 99:491^197.
125. Celermajer DS., Sorensen KE., Georgakopoulos D., et al. Cigarette smoking is associated with dose-related and potentially reversible impairment of endothelium-dependent dilation in healthy young adults. Circulation. 1993; 88:2149-2155.
126. Д.В.Черкашин. Клиническое значение и коррекция эндотели-альной дисфункции, www.cardiosile.ru
127. Lucher TF, Noll G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator. Atherosclerosis 1995 Dec; 118 Suppl: S8190.
128. Van Zweiten PA. Endothelial dysfunction in hypertension. A critical evaluation. Blood Press Suppl: 1997; 2: 6770.
129. Arnal JF, Michel JB., Harrison DG. Nitric oxide in the pathogenesis of hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 1995 Mar; 4(2): 1828.
130. Taddei S., Virdis A., Chiadoni L., Salvetti A. The role of endothelium in human hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998 Mar; 7(2): 2039.
131. Taddei S., Salvetti A. Pathogenic factors in hypertension. Endothelial factors. Clin Exp Hypertens 1996 Apr; 18(34): 3235.
132. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction in hypertension. .7 Hypertens Suppl: 1996; 14: 8393.
133. Vanhoutte P.M., Boulanger CM. Endothelium dependent responses in hypertension. Hypertens Res 1995 Jun; 18(2): 8798.
134. Noll G., Tschudi M., Nava E., Lucher TF. Endothelium and high blood pressure. Jnt JMicrocirc Clin Exp 1997 Oct; 17(5): 2739.
135. Salonen JT, Salonen R. Ultrasound B-mode imaging in observational studies of atherosclerotic progression. Circulation. 1993; 87(suppl II): II-56-11-65.
136. Belcaro G, Nicolaides AN, Laurora G, Cesarone MR, De Sanctis M, Incandela L, Barsotti A. Ultrasound morphology classification of the arterial wall and cardiovascular events in a 6-year follow-up study. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1996; 16:851-856.
137. Fisher CM, Nicolaides AN. Measurement of the ultrasonic intima-media complex thickness in normal subjects. J Vase Surg. 1993; 17:719725.
138. Г.Н. Соболева, А.H. Рогоза, М.В. Шумилина, Ю.И. Бузиашви-ли, Ю.А. Карпов. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопротективные эффекты бета-блокаторов нового поколения. РМЖ. Том 9. №18 (137), 2001.
139. А.П. Ребров, Н.Ю. Зелепукина. Дисфункция эндотелия у больных хроническим гломерулонефритом в различных стадиях почечной недостаточности. Нефрология и диализ. Т.З, №4, 2001.
140. Panza J A, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi A A. Impaired en-dothelium-dependent vasodilation in patients with essential hypertension: evidence that the abnormality is not at the muscarinic receptor level. J Am Coll Cardiol. 1994;23:1610-1616.
141. Taddei S, Virdis A, Mattei P, Salvetti A. Vasodilation to acetylcholine in primary and secondary forms of human hypertension. Hypertension. 1993;21:929-933.
142. Taddei S, Virdis A, Mattei P, Ghiadoni L, Gennari A, Basile Fasolo C, Sudano I, Salvetti A. Aging and endothelial function in normoten-sive subjects and essential hypertensive patients. Circulation. 1995; 91:19811987.
143. Taddei S, Virdis A, Mattei P, Natali A, Ferrannini E, Salvetti A. Effect of insulin on acetylcholine-induced vasodilation in normotensive subjects and patients with essential hypertension. Circulation. 1995; 92:29112918.
144. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Magagna A, Salvetti A. Cyclooxygenase inhibition restores nitric oxide activity in essential hypertension. Hypertension. 1997; 29(pt 2): 274-279.
145. Pracash C. Deedwania M. Endothelium new target. JACC Vol.35, N1,2000:67-70.
146. Hornig B., Arakawa N., Hausmann D., Drexler II. Differential effects of quinaprilat and enalaprilat on endothelial function of conduit arteries in patients with chronic heart failure. Circulation. 1998: 98:2842-8.
147. Lorenzo Ghiadoni; Armando Magagna; Daniele Versari; Isabella Kardasz; Yale Huang; Stefano Taddei; Antonio Salvetti. Different Effect of Antihypertensive Drugs on Conduit Artery Endothelial Function. Hypertension. Jun 2003:41:1281-1286.
148. Sandrine K., Bernard W., Beta-blockade with nebivolol enhances the acetylcholine-induced cutaneous vasodilatation. Pharmacodynamics and Drug Action. 2001. N4. Vol 69.
149. Salonen JT, Salonen R. Ultrasonographically assessed carotid morphology and the risk of coronary heart disease. Arterioscler Thromh. 1991; 11:1245-1249.
150. Levy BI, Safar ME. Remodeling of the vascular system in response to hypertension and drug therapy. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1992; 19(suppl 19): 33-37.
151. Dzau VJ, Gibbons GH, Pratt RE. Molecular mechanisms of vascular renin-angiotensin system in myointimal hyperplasia. Hypertension. 1991; 18(suppl II):II-100-II-105.
152. Matthew F. Muldoon; Pietro Nazzaro; Kim Sutton-Tyrrell; Stephen B. Manuck. Archives of Internal Diseases White-Coat Hypertension and Carotid Artery. Atherosclerosis. Vol. 160 No. 10, May 22, 2000.
153. Naohisa Hosomi, Katsufumi Mizushige, Hideo Ohyama; Tsutoinu Takahashi,; Masaya Kitadai,; Yoshio Hatanaka,; Hirohide Matsuo,; Masakazu
154. Kohno,; James A. Koziol. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition With Enalapril Slows Progressive Intima-Media Thickening of the Common Carotid Artery in Patients With Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Stroke. 2001; 32:1539.1. Рисунок №1
155. Рисунок №4. Количество больных достигших целевых цифр САД (<¡40 ли* рт. ст.)53°/1. Квинаприл Небиволол
156. Д САД=(-12%± 5,4) Д САД=(-10,8%± 4,1)
157. Рисунок №5. Количество больных достигших целевых цифр ДАД ( 90 мм рт. ст.).90 мм рт.ст. 23%90 мм рт.ст. 17%1. Квинаприл1. Д ДАД=(-9,1%± 5,3)1. Небиволол
158. Д ДАД-(-12,3%± 6,7) р<0,05небивололом.небмеолоп100 120 140 160 180мм.рт.ст.квинаприл115 125 135 145 155 120 130 140 150 1601. ММ.рТ.СТ
159. Рисунок №7. Динамика среднесуточного ДАД при лечении квинаприлом и небивололом.с.винэприл35 95 105 115 30 90 100 110 120нии квинаприлом и небивололом.
160. Рисунок №9. Динамика максимальных САД при лечении квинаприлом и небшо-лолом в течение 6 месяцев.
161. СМАД САД махО * 30*{189,1; 3,07) САД мах 6м » 304178,82; 3,94) р<0,001аСМАДСАДШХО1. ПкТ\ матгШи . :>й 11. Небиволол110 130 150 170 190 210 230 120 140 160 130 200 220 240г:,1. Каикаприл145 155 165 175 185 195 205 215 225с.'4 рТ, ОТ.
162. Рисунок №10. Динамика максимальных ДАД при лечении квинаприлом и небиво-лолом в течение 6 месяцев.1. Кеииалрил96 36 106 116 126 136 146 166 90 100 110 120 130 140 1601. ММ рГ, СТ.1. Небиволол30 100 110 120 130 140р-г, ОТ
163. Рисунок №11. Динамика минимальных САД при лечении квинаприлом и небиво-лолом в течение 6 месяцев.1. Кеикаприл Небиеолол80 90 100 110 120 130 140 86 96 106 116 126 136 1467, СТ.
164. Рисунок №12. Динамика минимальных ДАД при лечении квинаприлом и небиво-лолом в течение 6 месяцев.1. Квииаприл1. Небиволол40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 901. Мй* рт.ст.30 36 40 45 50 56 60 66 70 76 80 86 901. ММ Р'Г. с?
165. Рисунок №13. Динамика вариабельности среднесуточного САД при лечении квинаприлом в течение 6 месяцев.
166. Рисунок №14. Динамика вариабельности среднесуточного ДАД при лечении квинаприлом в течение б месяцев.
167. Рисунок №15. Линамика вариабельности среднесуточного САД при лечении не-бивололом в течение 6 месяцев.всддодз мм рт.ст.1. Небиволол исходно
168. Рисунок №16. Динамика вариабельности среднесуточного ДАД при лечении небивололом в течение 6 месяцев.1. ВСАДИ 2,3 мм рт.ет.{40%$
169. Рисунок № 17. Динамика ИВ ('АД при лечении квинаприлом и небивололом в течение 6 месяцевквииаприп небивол оя
170. Ш ИВ СЛД искодно% ЕЗ ИВ СОД 6 месяцев%
171. Рисунок № 18. Динамика ИВ ДАД при лечении квинаприлом и небивололом в течение 6 месяцев.
172. Рисунок №20. Динамика суточного индекса С 'АД при лечении небивололомоуег-с!еврег; 12; 40%оуегчй воры; 10;33%1. ШЖоуег-с5; 17%оуег-аеерег; 8; 27%прил ом и небивололом.1. Щ м