Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Изучение микропротеинурии у больных артериальной гипертензией и оценка гипотензивных и нефропротективных свойств современных гипотензивных препаратов(лизиноприл,квинаприл,небиволол)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Изучение микропротеинурии у больных артериальной гипертензией и оценка гипотензивных и нефропротективных свойств современных гипотензивных препаратов(лизиноприл,квинаприл,небиволол)
00'348283Ь
На правах рукописи
Еремина Юлия Николаевна
ИЗУЧЕНИЕ МИКРОПРОТЕИНУРИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ОЦЕНКА ГИПОТЕНЗИВНЫХ И НЕФРОПРОТЕКТИВНЫХ СВОЙСТВ СОВРЕМЕННЫХ ГИПОТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ (ЛИЗИНОПРИЛ, КВИНАПРИЛ, НЕБИВОЛОЛ)
14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.06 - кардиология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва 2009
003482835
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научные руководители
чл.-корр. РАМН, д.м.н., профессор Юрий Борисович Белоу д.м.н., профессор Марина Васильевна Леон
Официальные оппоненты:
д.м.н., профессор Алексей Константинович Стародуб д.м.н. профессор Юлия Викторовна Котовс
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет» Росздрава.
Защита состоится « »_2009 г в_часов
на заседании Диссертационного Совета Д208.040.13 при ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. И.М.Сеченова Росздрава (119991, Москва, ул.Трубецкая, д.8, стр. 2.)
С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ММА им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект 49.
Автореферат разослан «_»_2009г.
Учёный секретарь
диссертационного совета Д208.040.13 д.м.н.
Владимир Владимирович Архи
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы.
За последние десятилетия отмечается увеличение более чем в 2,5 раза количества случаев развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН), одной из главных причин которой является артериальная гипертензия (АГ). По данным исследования МКРГГ - у 1400 наблюдаемых пациентов с различной степенью АГ выявлена тесная связь между уровнями систолического и диастолического АД и риском развития ХПН.
Причинами прогрессии ХПН могут быть - неосведомленность пациентов о своем здоровье, низкая мотивация и приверженность к лечению. С другой стороны -отсутствие должного внимания врачей к больным АГ с точки зрения недостаточной диагностики раннего повреждения органа-«мншени» почек. Выявление ранних маркеров нарушения функции почек наряду с адекватным контролем уровня АД -это важная стратегическая задача в лечении АГ. Ранним маркером гипертонической нефропатии является микропротеииурия.
Кроме того, нет четких ориентиров для врачей в выборе среди большого количества гипотензивных препаратов (ГП) тех, которые обладают нефропротективным эффектом. Подавляющее большинство клинических исследовании по изучению нефропротективных свойств ГП проводились у больных с сахарным диабетом (СД) или с уже имеющейся ХПН. Экстраполировать полученные в этих исследованиях результаты на больных с АГ было бы не правильно, учитывая другую этиологию нарушения функции почек.
В настоящее время общепризнана ведущая роль в формировании и прогрессировашш сердечно-сосудистых заболеваний симпато-адреналовой и рснин-ангиотензин-альдостсроновой систем (САС и РААС), доказано более выраженное влияние на нейрогуморальную активность ингибиторов ангитензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторов рецепторов к ангиотензину II и бега-адрепоблокаторов. Однако, для указанных групп отсутствуют данные в отношении нефропротекции конкретных ГП с учетом особенностей фармакокинетики, фармакодинамикн н влияния на нейрогуморальную активность.
Драматический рост развития ТХПН и трудности лечения гипертонической почки па поздних стадиях ее развития побуждают к изучению МП для ранней диагностики поражения почек у больных ЛГ и более тщательному выбору ГП с нефропротективными свойствами.
Цель исследовании.
Провести сравнительную оценку влияния на селективную микропротеинурию (СМП) и АД у больных с АГ без сопутствующего заболевания почек при длительном применении: гидрофильного ИЛПФ лизиноприла, липофильного ИАПФ квннаприла, небиволола - высокоселектнвпого, липофильного бета-адреноблокатора нового поколения с вазодилятирующими свойствами.
Задачи исследования.
1. Изучение взаимосвязи между СМП и различными характеристиками пациентов с АГ при нормальном уровне креатинина.
2. Изучить динамику показателей функции почек у пациентов с АГ по уровню микроальбуминурии при лечении ИАПФ с различными фармакокипетическими свойствами: лизиноприлом, квипаприлом и бета-адреноблокатором небнвололом с вазодилятирующими свойствами.
3. Изучить динамику показателей функции почек у пациентов с АГ по уровню бета2-микроглобулипурин при лечении ИАПФ с различными фармакокипетическими свойствами: лизиноприлом, квинаприлом и бета-адрепоблокатором небнвололом с вазодилятирующими свойствами.
4. Сравнить выраженность гипотензивных эффектов при контроле «офисного» и суточного мониторирования АД каждого из применяемых препаратов.
Научная новизна исследования.
Впервые сравнивается действие ИАПФ, имеющих различную фармакокоинетику: гидрофильного лизиноприла и липофильного квинаприла на АД н функцию почек.
Впервые изучено нсфропротсктивнос действие нового высоко селективного (З-адрсноблокатора небиволола с дополнительными вазодилятирующими свойствами у больных АГ.
Впервые проведено подробное изучение корреляционных связей СМП с различными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (ФР ССО) и другими клиническим» особенностями у больных с ЛГ.
В подавляющем большинстве круппых рандомизированных клинических исследований, изучающих нефропротективиый эффект ГП, в качестве суррогатной точки контроля используется только один выделяемый с мочой белок - альбумин -показатель нарушения работы клубочкового фильтра. Новизной работы является использование для оценки функции почек показатели селективной микропротепнурпн с определением двух инзкомолскулярных белков. В данной работе проведена оценка не только роли нарушений клубочковой фильтрации в развитии СМП, по и канальцевой реабсорбции (маркер - бста2-микроглобул11п), что позволило выявить различия в механизмах нсфропротективного эффекта разных ГП.
Впервые изучена практическая значимость определения СМП в различных объемах мочи: суточном количестве и утренней порции для оценки нсфропротективного действия ГП.
Практическая значимость.
Результаты анализа изменений значений СМП и АД при терапии лизиноприлом, квинаприлом и нсбивололом доказывают наличие нефропротективных эффектов этих препаратов и могут использоваться для дифференцированного выбора ГП у больных АГ с СМП - маркером поражения почек как органачмишепи».
Знание о наличии различий нефропротективных свойств исследуемых препаратов даст возможность оптимизировать эффективность терапии у пациентов с АГ с СМП. Установлено, что гидрофильный ИАПФ лпзииоприл позволяет быстрее достичь регресса С МП у больных АГ, чем липофильиые ИАПФ квинаприл и бета-
адреноблокатор небиволол. По влиянию на гемодинамические показатели и снижение значений МАУ все три препарата имели сопоставимые результаты.
В условиях роста частоты развития ХПН и необходимости более раннего контроля функционального состояния почек у больных АГ целесообразно более широкое динамическое определение СМП. Определение СМП в утренней порции мочи в качестве скринингового теста у таких пациентов позволит своевременно выявить повреждения почек и использовать ГП с доказанными нефропротективными свойствами. Для оценки гипертонической нефролатии и СМП достаточно использовать утреннюю порцию мочп, которая тесно коррелирует с СМП в суточном количестве мочи.
Для выявления пациентов с гипертонической нефропатией и с СМП необходимо учитывать, что более высокие значения СМП встречаются у пациентов с не леченной АГ, у пациентов длительностью АГ более 4-х лет, а также с длительным «стажем» АГ, у больных старше 50-и лет, у больных с высокими цифрами АД особенно в ночной период суток, с высокой вариабельностью АД, а также у курящих больных и у больных с увеличением уровня глюкозы сыворотки.
Апробация.
Апробация диссертации состоялась па совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры клинической фармакологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и врачей ГКБ № 6 г. Москвы от «19 » марта 2009 года.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Определение корреляций СМП с ФР больных АГ перед лечением позволит своевременно выявить субклиническое поражение почек, что обоснует выбор гипотензивной терапии в пользу препаратов с нефропротективными свойствами.
2. Определение СМП в ходе лечения АГ способствует дифференциальному выбору и более полному контролю эффективности гипотензивной терапии.
3. Изучение гипотензивных и нефропротективных свойств ИАПФ с различной фармакокинетикой и бета-блокатора 3-го поколения позволило выявить различия в механизмах антипротеинурического действия у больных АГ.
4. На фоне терапии лизииопрнлом, квинаприлом и небивололом кроме оценки
средних значении АД суточное мониторирование АД позволит выявить взаимосвязь СМП и таких показателей СМАД, как вариабельность, суточный индекс и индекс времени.
Внедрение результатов исследования.
Основные положения и результаты работы внедрены в практику лечения больных АГ в терапевтических отделениях ГКБ №6 г. Москвы, используются в докладах на конференциях, а также для преподавания студентам, слушателям ФУВа, клиническим ординаторам кафедры. С материалами по диссертационному исследованию автор участвовал в конкурсе молодых ученых с присуждением второго призового места на конгрессе «Человек и лекарство» в 2004 году.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 2 в издании рекомендованном ВАК.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена па _ страницах машинописного текста; состоит из
введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка таблиц, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 19 таблиц и 6 рисунками. Библиографический список содержит 116 источников, ю которых 28 работ отечественных и 88 работ зарубежных авторов.
База проведения исследования. Базой проведения исследования явились кафедра клинической фармакологии РГМУ, терапевтические отделения 6 ГКБ в период с 2001 по 2003гг. Автор выражает благодарность научным руководителям д.м.п. проф. Ю.Б.Белоусову, д.м.н. проф. М.В.Лсоновой, к.м.н. доц. H.A.Егоровой, всему коллективу кафедры; сотрудникам и руководителю биохимической лаборатории д.м.н. В.А.Тарасову.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
Все больные перед включением в клиническое исследование подписывали информированное согласие. Подбор больных проводили с учетом следующих критериев включения: больные с впервые выявленной, не леченной АГ при АД > 140/90 мм ртст. н показателями среднесуточного АД более 135/85 мм ртст
(СМЛД); исходно нормальный уровень креатинина сыворотки крови. Критерии исключения: заболевания ночек, ХПН; женщины детородного возраста, не использующие надежную контрацепцию; беременность/лактация, заболевания сердца (ХСН, пороки, ИБС, нарушения ритма), и другие клинически значимые сопутствующие заболевания.
Общая характеристика вольных. В исследование было включено 58 пациентов (29 мужчин н 29 женщин) старше 18-и лет с АГ в возрасте от 33 до 71 года (средние значения 54±1,2 года). Длительность АГ составила от 0,5 до 40 лет, в среднем 12±1 лет. По данным «офисных» измерений АД преобладали больные со II степенью АГ (59%), пациентов с 1 степенью было 28%, с 111 степенью АГ - 13%. Доля пациентов с отягощенной наследственностью по ССЗ составила 76%, у 72% больных отмечалось наличие раннего семейного анамнеза ССЗ. Курят 29 % пациентов. Нормальная масса тела отмечалась у 12% больных, повышенная - в 88% случаев (48% - ожирение). Уровень глюкозы крови находился в пределах 3,6 - 6,7 ммоль/л, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) у 22 больных (38 %). Уровень холестерина в пределах 2,6 - 8 ммоль/л, в 40% случаев - холестерннемия. В результате оценки риска развития ССО в ближайшие 10 лет преобладали больные с высоким риском (83%), у 7 (12%) - средний риск, у 3 (5%) - очень высокий. По шкале SCORE группу с высоким риском осложнений составили 29% больных.
Наличие СМП (МАУ и/или Р2МГУ в суточном количестве и/или в утренней порции) отметили у 41 больного (71%). Поражение клубочкового фильтра (МАУ в суточном количестве и/или в утренней порции) - у 55% пациентов; проксимальных канальцев (Р2МГУ в суточном количестве и/или в утренней порции) - у 47%. Превышение белков только в суточном количестве мочи было в 21% случаев, превышение белков только в утренней порции - в 9% случаев. Превышение только альбумина в обеих порциях мочи - 19%, только р2микроглобулина - 9%. Другие варианты встречались в единичных случаях.
Характеристика пациентов в группах. Все больные методом простой рандомизации распределены в три группы лечения: 19 пациентов получали
лнзиноприл (DIROTON, Gcdcon Richcr, Венгрия) в дозе 10 мг/с 1 раз в день утром; 20 - квинапрнл (AKKUPRO, Pfizer, USA) в дозе 20 мг/с 2 раза в день и 19 -небиволол (NEBILET, Brelin-Chemie AG/Mcnarini group, Германия) в дозе 5 мг/с 1 раз в день утром. Через 4 недели терапии для усиления гипотензивного эффекта увеличивали дозу препарата, через 12 недель добавляли гпдрохлортиазид (ГХТ) в дозе 12,5-25 мг/сутки. Продолжительность исследования 24 недели. Все три группы лечения были статистически сопоставимы по исходным данным (таблица №1).
Таблица №1. Характеристика нацистов в группах лечении лизннонрилом, квинаирнлом, исПивололом.
Показатели Лнзиноприл Квинапрнл, Небиволол,
11=19 п=20 п=19
Пол, мужчины/ женщины (п) 11/8 9/11 9/10
Возраст, год 53±2 57±2 51±2
Индекс массы тела 31±1 29±1 28±1
Длительность АГ, год 11±2 12±2 13±3
«Офисное» САД/ДАД,мм рт ст 156±3/99±1 157±2/100±1 144±5/90±2
СМАД (САД/ДАД, мм ртст):
Среднесуточное 151±3/94±2 153±3/9б±2 153±5/95±2
Среднедневное 155±3/98±2 158±3/101±2 158±5/99±2
Срсдненочнос 143±4/87±2 143±3/87±2 144±б/87±2
Холестерин, ммоль/л 4,9±0,2 5,8±0,2 4,8±0,2
Крсатшшн, ммоль/л 71±1 72±1 75±2
Глюкоза, ммоль/л 4,9±0,2 5,2±0,2 5,5±0,2
Микроальбуминурия:
из суточного кол-ва, мг/сут 17±3 28±2 32±3
из утренней порции, мг/л 12±2 1б±2 21±3
Р2микроглобулннурня:
из суточного кол-ва, мг/сут 0,4±0,05 0,6±0,02 0,6±0,01
из утренней порции, мг/л 0,3±0,05 0,5±0,02 0,5±0,01
Примечание: различия между группами статистически недостоверны.
У половины больных в группах отмечен нормальный СИ; остальные составили группу с измененным СИ и в подавляющем большинстве встречались больные с недостаточным снижением ночного САД и ДАД в одинаковых
пропорциях. Доля больных с повышенным уровнем белков в моче: в группе лизииоприла - 74%, в группе квинаприла - 65%, в группе небиволола - 68%.
При стратификации риска получено, что все пациенты, получающие лизиноприл, были с высоким риском ССО. В группе квинаприла с высоким риском -70%, 15% - со средним, 15% - очень высоким риском. В группе небиволола у 79% высокий риск, средний - 21%. По шкале SCORE высокий риск осложнений в группе лизииоприла - у 21% больных, квинаприла - 35%, небиволола - 32%.
Дизайн исследования. Данное исследование запланировано как открытое несравиителыюе (таблица №2).
Таблица №2. Дизайн клинического исследования.
Недели 0 4 12 24
Визит 1 (рандомизация) 2 3 4
Информированное •
согласие пациента
Истории болезни •
Сбор анамнеза •
Физикальиый • • • •
осмотр
ИМТ • • • •
«Офисные» • • • •
измерения АД, ЧСС
СМАД • •
ЭКГ •
Микропротсинурии • • •
Биохимический •
анализ крови
Контроль • • •
нежелательных
явлении
Оценка • • •
приверженности к
лечению
Лабораторные п инструментальные методы исследовании. «Офисное» измерение АД, ЭКГ, биохимический анализ крови (креатинин, холестерин, глюкоза). При СМАД: регистрировались среднесуточные, среднедневные, средненочные САД и ДАД; вариабельность (ДСАД, ДДАД); суточный индекс (СИ) -степень ночного снижения АД; индекс времени (ИВ). Определение СМП проводили на биохимическом анализаторе «Коне-Ультра» (Финляндия) с помощью набора реактивов «Коне-Ультра». Метод основан на измерении усиления нммунопрецнпнтации в этплепгликолс.
Критерии оценки гипотензивной эффективности: нормализация уровня АД - по данным «офисных» измерений ниже 140/90 мм рт.ст. и ниже 135/85 мм рт.ст по данным СМАД. Снижение АД за период наблюдения по данным «офисных» измерений па 10 % по сравнению с предъидущими показателями.
Критерии оценки пефропротсктивной эффективности^ снижение уровня альбумина в моче до нормальных значений (в суточном количестве мочи ниже 20 мг/сутки, в утренней порции - 10 мг/л) и уровня (32-МГ в утреннем и суточном количестве мочи (менее 0,37мг/л, мг/сутки соответственно).
Статистическая обработка данных. Данные, полученные в исследовании, обобщались и анализировались с использованием пакета статистических программ Excell 7.0, STATISTICA 6.0. Для количественных показателей рассчитывали среднее арифметическое значение (mean), стандартное отклонение (SD). Качественные переменные описаны абсолютными (п) и относительными значениями (%). За статистическую достоверность различий принимали р < 0,05. Нормальность распределения оценивалась с помощью критерия Шапиро-Уилка и Колмогорова-Смирнова. При обработке результатов использовались параметрические и непарамстрнчсскнс методы подсчета количественных н качественных данных в независимых и зависимых группах, соответственно. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона, а также непараметрического рангового критерия Спирмана.
Результаты и обсуждение.
Проводилась оценка корреляций между исходными параметрами СМП (МАУ и Р2МГУ в суточном количестве и утренней порции) и исходными значениями «офисных» АД, показателями СМАД, уровнями креатшшпа, холестерина, глюкозы крови; ИМТ, длительностью АГ, возрастом, наследственностью но АГ, курением.
В результате корреляционного анализа у больных, включенных в исследование, на все показатели СМП оказывают влияние следующие параметры СМАД: средние и максимальные показатели САД, Д САД, ИВ для среднесуточных и среднедневных показателей САД.
Корреляции исходных данных суточной и утренней СМП во многом совпадают: это «офисные» значения САД; среди среднесуточных параметров СМАД - минимальное САД, максимальное ДАД, Д ДАД; среди среднедневных -максимальное ДАД, Д ДАД; среднепочных - максимальное САД и ДАД. Дополнительные корреляции с суточной СМП выявлены для креатинина сыворотки и среднесуточного ДАД и ИВ ДАД. Дополнительно для утренней СМП - с возрастом, степенью АГ и средними значениями «офисного» измерения ДАД.
Для показателей суточной и утренней МАУ корреляции найдены с среднесуточным и среднедневным максимальным ДАД. Для показателей суточной и утренней [¡2МГУ - уровнем глюкозы.
При распределении общего количества больных по уровню белков в моче получено, что больных с нормопротеинурией (НМ) было 29% и 71% с СМП. Распространенность СМП у пациентов старше 50-и лет достоверно выше, чем у более молодых пациентов - 61% и 25% соответственно (р<0,05). В группе больных с СМП были достоверно более высокие средние значения «офисного» АД (р<0,05). В этой же группе больше мужчин. Мужчин в возрасте старше 55-и лет также несколько больше в группе с СМП, пациенты с СМП чаще имеют повышенную массу тела и более тяжелую степень АГ (таблица№3). У курящих пациентов встречаемость повреждения почек выше, чем у некурящих - 57% и 49%
соответственно (р<0,05). Средние значения суточной МАУ достоверно выше при повышении уровня глюкозы более 4,5 ммоль/л.
Таблица №3. Распространенность ФР ССО н других характеристик больных АГ с мнкропротеннурией н иормопротеннурней.
Факторы риска Мнкропротеинурня п=41 Нормопротсинурня п=17
Мужчины старше 55 лет 17% 12%
Женщины старше 65 лет 10% 12%
ИМТ: <17,9 0 0
18-24,9 7% 24%
25-29,9 41% 35%
>30 51% 41%
Курение 44% 18%
Семейный анамнез ранних сердечнососудистых заболеваний 76%* 44%
Отягощенная наследственность 82% 76%
Крсатшшн > 1,2-2,0 мг/дл 0 0
Гликемия >5,6 ммоль/л 37% 35%
Холестерин > 6,5 ммоль/л 7% 6%
ГЛЖ 80% 71%
Степень АГ [ 22% 41%
II 59% 59%
Ш 20% 0
Примечание: * различия статистически достоверны (р<0,05).
При стратификации риска ССО пациентов с низким риском не было. В группе с НП преимущественно больные со средним риском - 59%, в группе с СМП - в 93% случаев высокий риск (р<0,0005).
Ряд различий в группах пациентов с СМП и НП выявлен и для показателей СМАД: в группе с СМП достоверно более высокие максимальные значения САД для каждого периода суток, среднесуточные и среднедневные САД, а также минимальные САД ночыо. Средине значения утренней и суточной МАУ более высокие начиная со 150 мм ртст (р<0,05). У больных с НП нарушение суточного ритма определяется только недостаточным снижением ночного АД. В группе с СМП почти в половине случаев это не только больные с недостаточным снижением ночного АД, но и пациенты с СИ САД и СИ ДАД по типу «over-dippers» и «nigth-peakers», т.е. показатели АД у больных с СМП более подвержены влиянию именно в ночной период времени. Пациентов с высокой вариабельностью ДАД днем достоверно меньше в группе с НП - 9% (р<0,05), в группе с СМП -29%.
Таблица №4. Средние значении СМП у больных общей группы с различным суточным индексом САД.
Параметры night-peaker non-dipper dipper over-dipper
Суточная МАУ, мг/с 56±2* 16±3 26±5 13±1
Утренняя МАУ, мг/л 48±2*** 9±0,7 15±4 5±0,2
Суточная В2-МГУ, мг/с 1,3±0,05* 0,38±0,09 0,46±0,08 0,4±0,002
Утренняя В2-МГУ, мг/л 1,2±0,05** 0,24±0,003 0,4±0,007 0,2±0,002
Примечание: различии достоверны * р<0,05, **р<0,005, ***р<0,0005.
У больных с НП нарушение суточного ритма определяется только недостаточным снижением ночного АД. В группе с СМП почти в половине случаев это не только больные с недостаточным снижением ночного АД, но и пациенты с СИ САД и СИ ДАД по типу «over-dippers» и «nigth-peakers». Показатели АД у больных с СМП более подвержены влиянию именно в ночной период времени. Пациентов с высокой вариабельностью ДАД днем достоверно меньше в группе с НП - 9% (р<0,05), в группе с СМП - 29%.
Средние значения всех показателей СМП достоверно выше у больных с СИ САД «шйЫ-реакег» по сравнению со значениями пациентов с нормальным суточным индексом и с индексом «поп-сНррсг» (таблица №4). Для СИ ДАД достоверно также более высокими были средние значения [52-МГУ у больных с СИ «г^1и-реа1сег» по сравнению с пациентами с нормальным циркадным ритмом (таблица №4). Обращают на себя внимание более низкие показатели среднегрупповых значений СМП в группе пациентов с СИ «оуег-Шррег». Однако достоверных отличий не отмечено.
Влияние гипотензивных препаратов на АД.
Из 58-и пациентов, включенных в исследование, завершили лечение 49. Из группы лизиноприла выбыли 3 пациента (в одном случае развитие аллергической реакции), из группы квинаприла — 4 (вследствие неэффективности гипотензивной терапии у 2 больных), небиволола - 2 (у одного больного выявлено замедление АУ-проведения). Остальные пациенты выбыли по немедицинским причинам.
Во всех трех группах уже к 1-му месяцу терапии и на протяжении всего последующего периода лечения отметили достоверное снижение средних значений «офисных» измерений АД (р<0,05). Снижение ЧСС достоверным было только в группе небиволола. Через 24 недели средние значения АД в группах было практически одинаковым: 140±3/85±2мм рт ст (лизиноприл), 142±3/86±3 мм рт ст (квинаприл), 13 8±4/85±2 (небиволол). Во время лечения необходимость в коррекции дозы препаратов возникала во всех группах: в группе лизиноприла - 69%, квинаприла - 94%, небиволола -76%.
При оценке гипотензивного лечения лизипоприлом в дозе 10 мг/с через 1 месяц эффективное снижение АД отмечено в 72% (р=0,0001), целевое АД - у 44% больных; уровень АД в группе составил 143±3/88±2 мм ртст. К 3-му месяцу лечения уменьшилось количество пациентов с целевыми значениями АД до 31%, однако через 24 недели количество таких пациентов составило 50%. Выраженность изменений АД: Д САД - 18±3 мм ртст, А ДАД - 14±3 мм ртег по сравнению с исходными данными.
При оценке лечения квинстрилом в дозе 20 мг/с через 1 месяц среднее значение АД составило 146±5/96±3 мм ртст; средние значения ДСАД - 11±2 мм рт ст, АДАД - 8±1 мм ртст. Эффективным изменение АД было у 45% больных, целевые значения достигнуты у 1 больного (5%). К 3-му месяцу терапии увеличилось количество пациентов, эффективно отреагировавших на гипотензивную терапию (63%), а также стало больше больных, достигших целевых цифр АД (26%). Через 6 месяцев целевые значения у 25% пациентов. Средние значения АСАД - 16±3 мм рт ст (р=0,06). Достоверно более значимые по сравнению с данными, полученными через 1 месяц терапии, были изменения ДДАД - 14±2 мм рт ст (р=0,02). Также значимо ДДАД (р=0,02) отличалось от ДДАД к третьему месяцу лечения.
При лечении небпвололом в дозс_5 мг/с через 1 месяц у 78% больных гипотензивная терапия расценивалась как эффективная (целевое АД - 22%), средние значения АД составили 144±5/90±2 мм рт ст; ЧСС - 69±0,9 уд/мин (р<0,0005). Через 12 недель количество респомдсров - 71%, больные с целевым уровнем АД -41%. Через 6 месяцев печения количество пациентов с целевыми значениями АД сохраняется практически на прежнем уровне - 25%; АД в группе достигло 138±4/85±2мм рт ст; ЧСС- 70±0,6 уд/мин (р<0,05). Выраженность изменений АД по сравнению с исходными данными: А САД - 23±4 мм рт ст, Д ДАД - 15±2 мм рт ст.
Данные СМАД через 24 недели терапии.
По данным СМАД в результате лечения целевых значений АД (< 135/85 мм ртст) в группе лизиноприла достигли 63% больных, квинаприла - 44%, небиволола -59%. Через 6 месяцев терапии во всех трех группах отмечается достоверное снижение среднсгрупповых значений САД, ДАД, для ЧСС только в группе небиволола. При оценке изменения АД достоверных отличий между показателями во всех группах лечения для ДСАД и ДДАД отмечено не было. Обращает внимание более выраженные изменения АД в группе лизиноприла (таблица№5), особенно за ночной период времени. В двух других группах изменение АД ночью были практически одинаковыми, более выраженное изменение АД в дневной период в группе квинаприла.
При оценке циркадного ритма отмечено, что в группе лизиноприла увеличилось количество пациентов с нормальным СИ и для САД и ДАД; достоверно уменьшилась доля больных с СИ «поп-dippcrs» ДАД (р<0,01). Доля больных с нормальным СИ недостоверно незначительно уменьшилось в группах квинаприла и небиволола.
Таблица №5. Данные изменений АД через 6 месяцев по сравнению с исходными данными.
Показатели СМАД Лизиноприл Квинанрил Небиволол
Среднесуточные ДСАД 16±4 7±4 11±3
АДАД 12±2 9±2 8±2
Среднедневные ДСАД 14±3 12±5 10±3
АДАД 13±2 11±3 7±2
Срсднсночные ДСАД 18±4 12±4 12±3
АДАД 15±2 9±3 10±2
Примечание: достоверных различии не выявлено.
В группе небиволола не стало больных с СИ «nigth-peakers» САД и ДАД, увеличилось количество больных с СИ «over-dipper» для САД и достоверно для ДАД (р<0,04). В группе квинаприла изменения СИ были незначительны: па 2-х больных стало больше с СИ «over-dipper» ДАД, на исходном уровне количество больных с СИ «nigth-peakers». Снижение показателей ИВ было достоверным во всех группах, в группе небиволола на - 35% (р=0,008), лизиноприла на 25% (р=0,03), квинаприла па - 19% (р=0,05). При лечении ингибиторами АПФ отмечается достоверное уменьшение количества пациентов с повышенным ИВ для большинства показателей. В группе небиволола достоверным было снижение ИВ для ДАД (р<0,01) в каждый период суток, для САД в течение ночи (р<0,05). Снижение показателей вариабельности отмечено во всех группах: на 25% в группе лизиноприла, на 19% - квинаприла, па 21% - небиволола. В группе небиволола стало достоверно больше больных со стабильными показателями АД ночью (р<0,04).
Влиипне лизиноприла, квипаприла, псбиволола па СМП.
На фоне гипотензивной терапии во всех группах отмечается снижение количества пациентов с СМП: через 12 недель в группе лизиноприла на 18%, квипаприла на 12%, иебиволола на 15%. Через 24 недели дополнительное снижение на 37%, 14% и 25% соответственно. В результате лечения к завершению исследования по сравнению с исходными данными снизились средиегрупповыс значения исследуемых белков во всех группах (таблица №6), подтверждая наличие пефропротективного эффекта для всех изучаемых препаратов.
Снижение утренних показателей СМП было достоверным через 6 месяцев терапии во всех группах. Через 3-й месяца лечения снижение МАУ было достоверным в группах квипаприла и иебиволола, достоверное снижение Р2-МГУ отмечено при лечении ингибиторами АПФ.
Снижение суточных показателей СМП (и МАУ и Р2-МГУ) достоверно только в группе лизиноприла. В группах квипаприла и псбиволола достоверным было влияние только на МАУ. Средиегрупповыс значения Р2-МГУ снижаются в группе квинаприла, в группе иебиволола отмечено некоторое повышение этого показателя.
Отсутствие аналогичного для ИАПФ изменения уровня Р2МГ можно объяснить достаточно длительным процессом улучшения эндотелиалыюн функции, а также менее выраженным воздействие на РААС. Функция проксимальных канальцев почек на данном этапе снижена и полной реабсорбции (}2-МГ не происходит. Нужно отметить, что изменения уровня р2-МГ, как более чувствительного к колебаниям АД, чем альбумина, отметили и у пациентов с исходной нормопротеипурней, которые к завершению лечения нормализовались. Кроме того в группе иебиволола в течение исследования отмечается некоторое снижение количества респоидсров по данным офисных измерений АД и при этом достоверное изменение некоторых показателей СМАД: снижение вариабельности АД иочыо, отсутствие больных с СИ «nigth-peakcrs», достоверное увеличение больных с СИ «over-dipper» ДАД. Возможно, влияние па ночные показатели АД
при недостаточном влиянии на суточную р2МГУ объясняет достоверное снижение ее утренних показателей.
Таблица №6. Средние значения показателей СМП в группах в течение 6-н месяцев терапии.
Недели Лизиноирил Квинацрил Небнволол
Суточная МАУ, мг/суткн
0 17+3 28±6 32±8
12 9±1** 15±3** 12±3***
24 8±1** 12±1** 7+1**
Утренняя МАУ, мг/л
0 12+2 16+2 21+3
12 9±2 8±2** 8±2*
24 7+1* 5±1** 1 6±1*
Суточная |32-МГУ, мг/суткн
0 0,37±0,05 0,6±0,02 0,6±0,01
12 0,23±0,04** 0,5±0,01 0,4+0,01
24 0,16±0,02** 0,3+0,04 0,7±0,03
Утренняя |32-МГУ, мг/л
0 0,3110,05 0,49±0,02 0,48+0,01
12 0,18+0,02* 0,36±0,015* 0,54±0,02
24 0,11+0,009** 0,29+0,09* 0,34±0,01**
Примечание: различия достоверны по сравнению с исходными данными: *р<0,05; **р<0,005; ***р<0,0005.
Более выраженное изменение уровня |}2МГУ получено при лечении ИЛПФ в результате блокады циркулирующей и тканевой РААС, воздействие на которые оказывает более полное органопротективное действие. Несколько медленнее снижение СМП в группе квипаприла, обусловлено, видимо, более выраженной специфичностью к тканевой РААС, блокада эффектов которой более медленная, чем при воздействии на циркулирующую РААС, как при лечении лизиноприлом.
Анализ изменений средних значений СМП показывает, что в группе лечения гидрофильным лизиноприлом более выраженное снижение происходит в первые
17
месяцы от начала терапии, что подтверждает взаимосвязь СМП с выраженностью гипотензивного эффекта. Тогда как в группах липофильных квинаприла и нсбиволола отмечается постепенное и менее выраженное снижение средних показателей СМП в этот период.
Выводы:
1. У пациентов с АГ и нормальным уровнем креатишша распространенность СМП составила 71% и возрастала пропорционально степени АГ, возрасту, длительности АГ, уровню гликемии.
2. Показатели суточной и утренней СМП коррелируют со средними значениями АД «офисных» измерений и параметрами СМАД (суточным ритмом, ИВ, вариабельностью АД).
Отмечена тесная статистическая взаимосвязь между показателями суточной и утренней СМП.
3. На фоне гипотензивной терапии отмечена нормализация показателей утренней МАУ начиная с 3-го месяца, которая после 6-и месяцев терапии составила в группе лизиноприла 29%, квинаприла - 15%, небиволола - 35%. К завершению лечения показатели суточной МАУ были нормальными во всех группах у всех пациентов.
4. На фоне гипотензивной терапии отмечена нормализация показателей утренней Р2-МГУ также начиная с 3-го месяца, которая после 6-и месяцев лечения составила в группе лизиноприла 100%, небиволола - 20%, квинаприла - 6%. Показатели суточной Р2-МГУ через 6 месяцев терапии нормализовались у всех больных в группе лизиноприла, нсбиволола - у 35 %, квинаприла - у 4% больных.
5. Выраженность гипотензивных эффектов по средним значениям АД «офисных» измерений и суточного мониторирования была сопоставима во всех группах лечения. Количество респондеров по данным СМАД в группе лизиноприла - 63%, небиволола - 59%, квинаприла - 44%.
Практические рекомендации
1. Наличие корреляций СМП с ФР ССО и другими клиническими характеристиками больных АГ позволяет проводить оценку СМП до начала лечения для выявления субклиничсского поражения почек и дифференцированного выбора гипотензивных препаратов с нефропротекгивными свойствами для снижения прогрессии нефропатии. Так, более высокие значения СМП встречаются у пациентов с впервые возникшей и/или не леченной АГ, у пациентов с длительным «стажем» АГ, у больных старше 50-н лет, у больных с изменчивыми и высокими цифрами АД особенно в ночной период суток, у курящих пациентов, у больных с гликемией более 4,5 ммоль/л.
2. Динамическое определение СМП может быть использовано для оценки пефропротективпой эффективности гипотензивной терапии. При этом для выявления гипертонической нефропатии достаточно использовать утреннюю порцию, которая тесно коррелирует с СМП в суточном количестве мочи. Утренняя СМП в качестве скринингового теста позволяет объективно выявить повреждение почек при АГ и является более простым и для врача и для пациента методом.
3. Результаты анализа изменений значений СМП при терапии лпзипопрплом, квинаприлом и небивололом доказывают наличие нсфропротективных эффектов этих препаратов. Гидрофильный ИАПФ лизииоприл позволяет быстрее достичь регресса СМП у больных АГ, чем липофильные ИАПФ квинаприл и бета-адреноблокатор небиволол. При этом эффекты ГП зависят от влияния на циркадный ритм, выраженности и стабильности гипотензивного эффекта.
Список работ, опубликованных но теме диссертации
1. Ю.Н.Еремина, Ю.Б.Белоусов, М.В.Леонова, А.В.Тарасов, Л.А.Моисейкина. Влияние современных антигипертензивных препаратов на микропротеинуршо. // Фарматека - 2003. -№ 12 (75) (Кардиология). С. 32-38.
2. 10.Н.Еремина, 10.Б.Белоусов, Э.Б.Тхостова, А.В.Тарасов. Сравнительная оценка нсфропротективной эффективности современных гипотензивных препаратов у больных с эссенциальной артериальной гипертензией. // Сборник Тезисы докладов X Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». Москва 2003. С.494.
3. Ю.Н.Еремина, Ю.Б.Бслоусов, Э.Б.Тхостова, А.В.Тарасов. Сравнительная оценка гипотензивной и нефропротективной эффективности современных гипотензивных препаратов при длительном применении у больных с эссенциальной артериальной гипертензией. // Сборник Тезисы докладов X Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». Москва 2003. С.494.
4. Ю.Н.Еремина, Ю.Б.Бслоусов, Э.Б.Тхостова, А.В.Тарасов. Оценка эффективности гипотензивной терапии современных гипотензивных препаратов при длительном применении у больных с эссенциальной артериальной гипертензией. // Сборник Тезисы докладов X Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». Москва 2003. С.552
5. Ю.Н.Еремина, Ю.Б.Белоусов, М.В.Лсонова, А.В.Тарасов. Селективная микропротеинурия как маркер начального поражения почек у больных с артериальной гипертензией. // Кардиология №10. 2004. С.71-77.
6. Ю.Н.Еремина, Ю.Б.Бслоусов, М.В.Лсонова, А.В.Тарасов. Влияние факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений на микроальбуминурию у больных артериальной гипертензией. // Сборник Тезисы докладов XI Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». Москва 2004.С.519.
7. Ю.Н.Еремина, Ю.Б.Бслоусов, М.В.Лсонова, А.В.Тарасов. Влияние факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений на бста2-микроглобулинурию у больных артериальной гипертензией. // Сборник Тезисы докладов XI Российского национального Конгресса «Человек и лекарство».Москва 2004. С.519
8. Ю.Н.Еремгаю, М.В.Леопова, В.А.Бетехтина, Р.Г.Галеев, А.В.Тарасов. Изучение нсфропротективного действия различных классов гипотензивных препаратов у больных с артериальной гипертензией. // Актуальные вопросы
клинической фармакологии. Сборник научных трудов кафедры клинической фармакологии. Выпуск 3. Москва 2004. С. 16-29.
9. U.N.Eremina, U.B,Belousov, M.V.Leonova. Effect of quinapril, lisinopril, nebivolol on blood pressure and proteins excretion rate in patients with essential hypertension. II Abstract book. XIV European Meeting on Hypertension. Paris, France, Pal as des Congres June 13-17, -2004. Abstracts -S381.P3.322.
10. Ю.Н.Еремина, Ю.Б.Белоусов, M.B.Леонова, А.В.Тарасов. Сравнительная оценка гипотензивной и нефропротективной эффективности при лечении лизнпоприлом, квипаприлом и небивололом у больных АГ и СМП. // Материалы первого сибирского съезда клинических фармакологов. Барнаул 2006. С.243-246.
11. Ю.Н.Еремина, М.В.Леонова, Ж.Н.Намсараев, А.В.Тарасов. Дисфункция эндотелия и иебиволол. // Трудный пациент № 3 том 4. 2006. С.14-18.
12. Ю.Н.Еремина, М.В.Леонова. Селективная микропротеинурия: связь с другими факторами риска у больных артериальной гнпертензией. // Лечебное дело №2. 2007. С.38-42.
13. U.N.Eremina, U.B.Belousov, M.V.Leonova, A.V.Tarasov. Effcct antihypertensive agents on renal and vascular protection in patients with mild to moderate arterial hypertension. // Abstract book. XVII European Meeting on Hypertension. June 1519, -2007. Abstracts -S378.P40.311.
СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
В2МГУ - бета2-микроглобулинурия
ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка
ГП - гипотензивные препараты
ГХТ - гидрохлортиазид
ДАД - диастолическое артериальное давление
ИАПФ-ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
ИВ - индекс времени
ИМТ - индекс массы тела
МАУ - микроальбуминурия
МП -микропротеинурия
НМ - нормопротсинурия
ИТГ - нарушение толерантности к глюкозе
РЛАС - реиинангитемзинальдостсроновая система
САД - систолическое артериальное давление
САС - симпатоадреналовая система
СД - сахарный диабет
СИ - суточный индекс
СМАД - суточное мониторировапие артериального давления СМП - селективная микропротеицури ССО - ссрдсчпо-сосудистыс осложнения ФР - факторы риска
ХПН - хроническая почечная недостаточность ЭКГ - электрокардиография
ПМПЛХУОЛО«ГЖД» ул. Нинля Басманная, д. 6 Тираж 100 -ЖЗ. 2009 год.
Оглавление диссертации Еремина, Юлия Николаевна :: 2009 :: Москва
Название глав Страницы
Введение
I. Обзор литературы
1.1. Введение
1.2. Взаимосвязь субклинического поражения почек у больных АГ и повышением АД
1.3. Селективная микропротеинурия как маркер поражения почек при АГ
1.4. Характеристика нефропротективных свойств различных групп гипотензивных препаратов
1.4.1. Особенности влияния ИАПФ на функцию почек
1.4.2. Особенности влияния блокаторов рецепторов к ангиотензину II на функцию почек
1.4.3. Особенности влияния блокаторов кальциевых каналов на функцию почек
1.4.4. Особенности влияния р- адреноблокаторов на функцию почек
1.4.5. Особенности влияния диуретиков на функцию почек
II. Материалы и методы
2.1. Критерии включения в исследование. Критерии исключения
2.2. Характеристика больных общей группы
2.3. Дизайн исследования. Характеристика пациентов в группах лечения
2.4. Лабораторные и инструментальные методы исследования
2.5. Критерии оценки эффективности
2.6. Статистическая обработка данных
Ш. Результаты
3.1. Изучение взаимосвязи СМП с ФР ССО и другими характеристиками у больных АГ в общей группе
3.2. Сравнительная характеристика групп пациентов с СМП и нормопротеинурией
3.3. Результаты влияния на показатели «офисных» измерений
3.3.1. Результаты лечения лизиноприлом по данным «офисных» измерений
3.3.2. Результаты лечения квинаприлом по данным «офисных» измерений
3.3.3. Результаты лечения небивололом по данным «офисных» измерений
3.3.4. Сравнение показателей «офисных» измерений в группах лечения
3.4. Результаты лечения по данным СМАД через 6 месяцев терапии
3.4.1. Результаты лечения лизиноприлом по данным СМАД
3.4.2. Результаты лечения квинаприлом по данным СМАД
3.4.3. Результаты лечения небивололом по данным СМАД
3.4.4. Сравнение динамики показателей СМАД в группах лечения через 6 месяцев терапии
3.5. Результаты влияния на СМП на фоне гипотензивной терапии
3.5.1. Результаты влияния на СМП при лечении лизиноприлом
3.5.2. Результаты влияния на СМП при лечении квинаприлом
3.5.3. Результаты влияния на СМП при лечении небивололом
3.5.4. Сравнение изменения показателей СМП в группах лечения
IV. Обсуждение
4.1. Оценка показателей СМП у больных АГ с различными ФР ССО и другими сопутствующими состояниями
4.2. Оценка гипотензивной эффективности лизиноприла, квина-прила и небиволола у больных АГ по данным «офисных» измерений АД и СМАД
4.3. Оценка нефропротективной эффективности лизиноприла, кви-наприла и небиволола у больных АГ без заболеваний почек
У. Выводы
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Еремина, Юлия Николаевна, автореферат
Актуальность проблемы.
За последние десятилетия благодаря успехам антигипертензивной терапии существенно снизились показатели смертности больных от ИБС и инсультов. Однако частота развития хронической почечной недостаточности (ХПН) во всем мире имеет тенденцию к росту. Среди причин ХПН наряду с диабетической нефропатиеи, хроническим гломерулонефритом важное место по распространенности занимает артериальная гипертензия (АГ) - один из самых значимых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического происхождения. С АГ свя- ^ зано около 1/2 всех случаев смерти в развитых странах мира [73]. Одной из причин сложившейся ситуации является отсутствие должного внимания врача к больным с АГ в течение многих лет, так как органная патология особенно на раннем этапе носит характер дисфункции. Тогда как, адекватное и раннее начало терапии позволяет замедлить прогрессию поражения органов-мишеней с развитием тяжелых осложнений и смерти [3]. Поэтому важной стратегической задачей в данном случае является: раннее выявление маркеров нарушения функций органов-мишеней и адекватный контроль уровня артериального давления (АД) с достижением и сохранением его целевых значений [20]. Учитывая данные клинических исследований, необходимо не только снизить АД, но и стабильно сохранять его на достигнутом уровне. В свете не снижающегося уровня развития ХПН у больных АГ целесообразно использовать гипотензивные препараты с доказанными нефропротективными свойствами. В настоящее время гипертонию рассматривают не только как проблему снижения давления, но и обязательно учитывают положительное воздействие при лечении основного заболевания в едином комплексе с факторами риска[9]. В настоящее время известны два показателя, которые указывают на повышенный риск развития: гипертонического ангионефросклероза - клубочковая гиперфильтрация и микропротеинурия (МП). Микропротеинурия (в частности микроальбуминурия) порезультатам крупных клинических исследований является независимым фактором риска, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [104]. Так как МП определяется в стаг дию функциональных изменений почек, она может являться суррогатной точкой контроля эффективности гипотензивной терапии и предотвращения дальнейшего развития нефропатии. Большинство клинических исследований по изучению нефро-протективных свойств гипотензивных препаратов проводились у больных с сахарным диабетом. Поэтому экстраполировать полученные результаты на популяцию больных с АГ было бы не правильно, учитывая другую этиологию нарушения функции почек, поэтому вопрос о выборе гипотензивных средств у пациентов с недиабетической гипертонической нефропатией остается до конца нерешенным.
Цель исследования.
Провести сравнительную оценку влияния на селективную микропротеинурию и АД у больных с АГ без сопутствующего заболевания почек при длительном применении гидрофильного ингибитора АПФ лизиноприла, липофильного ингибитора АПФ квинаприла, небиволола - высокоселективного, липофильного бета-адреноблокатора нового поколения с вазодилятирующими свойствами.
Задачи исследования.
1. Изучение взаимосвязи между микропротеинурией и различными характеристиками пациентов с АГ при нормальном уровне креатинина.
2. Изучить динамику показателей функции почек у пациентов с АГ по уровню микроальбуминурии при лечении ИАПФ с различными фармакокинети-ческими свойствами: лизиноприлом, квинаприлом и бета-адреноблокатором не-бивололом с вазодилятирующими свойствами.
3. Изучить динамику показателей функции почек у пациентов с АГ по уровню бета2-микроглобулинурии при лечении ИАПФ с различными фармако-кинетическими свойствами: лизиноприлом, квинаприлом и бета-адреноблокатором небивололом с вазодилятирующими свойствами.
4. Сравнить выраженность гипотензивных эффектов при контроле «офисного» и суточного мониторирования АД каждого из применяемых препаратов.
Научная новизна исследования.
Впервые сравнивается действие ИАПФ, имеющих различную фармакокинети-ку: гидрофильного лизиноприла и липофильного квинаприла на АД и функцию почек.
Впервые изучено нефропротективное действие нового высоко селективного |3-адреноблокатора небиволола с дополнительными вазодилятирующими свойствами у больных АГ.
Впервые проведено подробное изучение корреляционных связей СМП с различными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (ФР ССО) и другими клиническими особенностями у больных с АГ.
В подавляющем большинстве крупных рандомизированных клинических исследований, изучающих нефропротективный эффект ГП, в качестве суррогатной точки контроля используется только один выделяемый с мочой белок - альбумин — показатель нарушения работы клубочкового фильтра. Новизной работы является использование для оценки функции почек показатели селективной микропротеину-рии с определением двух низкомолекулярных белков. В данной* работе проведена оценка не только роли нарушений клубочковой фильтрации в развитии СМП, но и канальцевой реабсорбции (маркер - бета2-микроглобулин), что позволило выявить различия в механизмах нефропротективного эффекта разных ГП.
Впервые изучена практическая значимость определения СМП в различных объемах мочи: суточном количестве и утренней порции для оценки нефропротективного действия ГП.
Практическая значимость.
Результаты анализа изменений значений- СМП и АД при терапии лизиноприлом, квинаприлом и небивололом доказывают наличие нефропротективных эффектов этих препаратов и могут использоваться для дифференцированного выбора ГП у больных АГ с СМП - маркером поражения почек как органа-«мишени».
Знание о наличии различий нефропротективных свойств исследуемых препаратов даст возможность оптимизировать эффективность терапии у пациентов с АГ с
СМП. Установлено, что гидрофильный ИАПФ лизиноприл позволяет быстрее достичь регресса СМП у больных АГ, чем липофильные ИАПФ квинаприл и бета-адреноблокатор небиволол. По влиянию на гемодинамические показатели и снижение значений МАУ все три препарата имели сопоставимые результаты.
В условиях роста частоты развития ХПН и необходимости более раннего контроля функционального состояния почек у больных АГ целесообразно более широкое динамическое определение СМП. Определение СМП в утренней порции мочи в качестве скринингового теста у таких пациентов позволит своевременно выявить повреждения почек и использовать ГП с доказанными нефропротективными свойствами. Для оценки гипертонической нефропатии и СМП достаточно использовать утреннюю порцию мочи, которая тесно коррелирует с СМП в суточном количестве мочи.
Для выявления пациентов с гипертонической нефропатией и с СМП необходимо учитывать, что более высокие значения СМП встречаются у пациентов с не леченной АГ, у пациентов длительностью АГ более 4-х лет, а также с длительным «стажем» АГ, у больных старше 50-и лет, у больных с высокими цифрами АД, особенно в ночной период суток, с высокой вариабельностью АД, а также у курящих больных и у больных с увеличением уровня глюкозы сыворотки.
Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение микропротеинурии у больных артериальной гипертензией и оценка гипотензивных и нефропротективных свойств современных гипотензивных препаратов(лизиноприл,квинаприл,небиволол)"
Глава V. ВЫВОДЫ.
1. У пациентов с АГ и нормальным уровнем креатинина распространенность СМП составила 71% и возрастала пропорционально степени АГ, возрасту, длительности АГ, уровню гликемии.
2. Показатели суточной и утренней СМП коррелируют со средними значениями АД «офисных» измерений и параметрами СМАД (суточным ритмом, ИВ, вариабельностью АД).
Отмечена тесная статистическая взаимосвязь между показателями суточной и утренней СМП.
3. На фоне гипотензивной терапии отмечена нормализация показателей утренней МАУ начиная с 3-го месяца, которая после 6-и месяцев терапии составила в группе лизиноприла 29%, квинаприла - 15%), небиволола - 35%. К завершению лечения показатели суточной МАУ были нормальными во всех группах у всех пациентов.
4. На фоне гипотензивной терапии отмечена нормализация показателей утренней (32-МГУ также начиная с 3-го месяца, которая после 6-и месяцев лечения составила в группе лизиноприла 100%, небиволола - 20%, квинаприла - 6%. Показатели суточной (32-МГУ через 6 месяцев терапии нормализовались у всех больных в группе лизиноприла, небиволола - у 35 %, квинаприла - у 4% больных.
5. Выраженность гипотензивных эффектов по средним значениям АД «офисных» измерений и суточного мониторирования была сопоставима во всех группах лечения. Количество респондеров по данным СМАД в группе лизиноприла - 63%>, небиволола - 59%, квинаприла - 44%о.
Глава VI. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Наличие корреляций СМП с ФР ССО и другими клиническими характеристиками больных АГ позволяет проводить оценку СМП до начала лечения для выявления субклинического поражения почек и дифференцированного выбора гипотензивных препаратов с нефропротективными свойствами для снижения прогрессии нефропатии. Так, более высокие значения СМП встречаются у пациентов с впервые возникшей и/или не леченной АГ, у пациентов с длительным «стажем» АГ, у больных старше 50-и лет, у больных с изменчивыми и высокими цифрами АД особенно в ночной период суток, у курящих пациентов, у больных с гликемией более 4,5 ммоль/л.
2. Динамическое определение СМП может быть использовано для оценки неф-ропротективной эффективности гипотензивной терапии. При этом для выявления гипертонической нефропатии достаточно использовать утреннюю порцию, которая тесно коррелирует с СМП в суточном количестве мочи. Утренняя СМП в качестве скринингового теста позволяет объективно выявить повреждение почек при АГ и является более простым и для врача и для пациента методом.
3. Результаты анализа изменений значений СМП при терапии лизиноприлом, квинаприлом и небивололом доказывают наличие нефропротективных эффектов этих препаратов. Гидрофильный ИАПФ лизиноприл позволяет быстрее достичь регресса СМП у больных АГ, чем липофильные ИАПФ квинаприл и (3-адреноблокатор небиволол. При этом эффекты ГП зависят от влияния на циркадный ритм, выраженности и стабильности гипотензивного эффекта.
Глава VII. СПИСОК ТАБЛИЦ.
Название таблицы Страницы
1. Морфологическая характеристика повреждений ультраструктур почек 16
2. Характерные показатели селективности клубочкового фильтра в зависимости от степени повышения АД. 20
3. Рандомизированные клинические исследования, посвященные изучению нефропротективных свойств гипотензивных препаратов 21-23
4. Характеристика общей группы пациентов с учетом позиций для стратификации риска ССО (количество пациентов, п(%)). 38
5. Количество пациентов в общей группе с нарушенными исходными показателями СМАД. 39
6. Дизайн клинического исследования. 40
7. Средние значения исходных показателей пациентов в каждой группе лечения. 41
8. Стратификация риска ССО в группах лечения. 43
9. Нормальные показатели СМАД. 47
10. Диагностические значения СМП. 47
11. Диагностические значения ИМТ. 48
12. Средние значения СМП у больных общей группы с различным суточным индексом САД. 53
13. Средние значения СМП у больных общей группы с различным суточным индексом-ДАД; 53
14. Средние значения исходных данных у больных с нормопротеи-нурией-(НП) и селективной микропротеинурйей (СМП). 55
15. Наличие достоверных корреляций между показателями СМП и другими характеристиками и факторами риска больных АГ (р<0,05). 102-103
16. Выраженность изменений «офисных» измерений АД в группах лечения на фоне проводимой терапии по сравнению с исходными данными. 104
17. Выраженность снижения АД в различные периоды суток в группах лечения через 6 месяцев терапии по сравнению с исходными данными. 105
18. Средние значения показателей СМП в группах в течение 6-и месяцев (24 недели) терапии. 106
19. Динамика (А) средних значений показателей СМП по сравнению с исходными данными. 107
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Еремина, Юлия Николаевна
1. Александров А.А. АПФ ингибиторы: возраст клинического совершеннолетия. В мире лекарств. 1998, 1, с. 21. 28. Моисеев B.C. Ингибиторы АПФ и нефропатия. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 4, с. 67-69.
2. Арутюнов ГП, ЧернявскаяТК, Лукичева ТИ и др. Микроальбуминурия: клиническое значение и пути медикаментозной коррекции. Клиническая фармакология и терапия. 1999,9(3):23-29.
3. Арутюнов 1111. Проблемные вопросы артериальной гипертонии. Консилиум медикум. 2001, том 3, № 5.
4. Белоусов Ю.Б. Лечение артериальной гипертонии: антагонисты кальция. Влияние на гипертрофию миокарда. Кардиология. 2000, том 1, № 1.
5. Глезер М.Г. Лечение артериальной гипертонии: блокаторы Ь-адренорецепторов. Кардиология. 2000, том 1, № 1.
6. Есаян A.M. Современные принципы антигипертензивной терапии при заболеваниях почек. Вестник нефрологии 2000, том 2, №4.
7. Есаян A.M. Антигипертензивная терапия и прогрессирование почечной недостаточности. Консилиум медикум. 2001, том 1, №10.
8. Кобалава Ж.Д., Гудков К.М. Секреты артериальной гипертонии, ответы на ваши вопросы. Москва 2004. Стр34-54.
9. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н. Как жить с артериальной гипертонией? — рекомендации для больных. М. 1997, С.9.
10. Ю.Кобалава Ж.Д. Лечение артериальной гипертонии: диуретики. Кардиология. 2001, том1, № 1.
11. Литвин А.Ю. Микроальбуминурия: методы определения и клиническое значение. Консилиум медикум.2001, том 3, №13.
12. Мареев В.Ю. Антагонисты рецепторов к ангиотензину II в клинической практике в начале XXI'века. Яркий свет в конце длинного тоннеля. Консилиум медикум (СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ) 2001, том 3, №2, Стр.73.
13. З.Марцевич С.Ю. Лечение артериальной гипертонии дигидропиридиновыми антагонистами кальция в виде монотерапии и в комбинации с бета-адреноблокаторами. Российский кардиологический журнал. 2002, №3.
14. Моисеев B.C. Ингибиторы АПФ и нефропатия. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 4, с. 67-69.
15. Пекарский С.Е., Кривоногов Н.Г., Грисс С.В. и др. Особенности ренопротек-тивного действия рамиприла у больных с гипертонической болезнью. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 1, с.26-29.
16. Преображенский Д.В., Маревич А.В., Романова Е.И. и др. Микроальбуминурия: диагностическое, клиническое и прогностическое значение (часть вторая). Российский кардиологический журнал. 2000, №4. Стр. 78-85.
17. Преображенский Д.В., Маренич А.В., Романова Н.Е., Киктев В.Г., Сидоренко Б.А. Микроальбуминурия: диагностическое, клиническое и прогностическое значение (часть первая). Российский кардиологический журнал. 2000, №3.
18. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Соколова Ю.В., Носова И.К. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы. Кардиология 1997;11:91-95.
19. Раков С.С., Башарова Н.Г., Балаболкин М.И. Белковые маркеры диабетической нефропатии в условиях функционально-нагрузочного теста. Клин. Лаб. диагностика. 1994;2:24-25.
20. Сидоренко Б.А., Алексеева Л.А., Гасилин B.C., Гогин Е.Е., Чернышева Г.В., Преображенский Д.В., Рыкова Т.С. Диагностика и лечение артериальной ги-пертензии. М. 1998, С. 11.
21. Тареева И.Е., Кутырина И.М., Николаев Л.Ю., Лифшиц Н.Л., Швецов М.Ю. Пути торможения развития хронической почечной недостаточности. //Клиническая фармакология и терапия.-1999.-т.8.-№5.-с.71-74.
22. Титов ВН., Тарасов А.В: Микроальбуминурия: патофизиология, диагностическое значение и методы исследования. Тер.архив. 1988. Стр. 134-40.
23. Тихонов В.П., Туренко Е.В. Эффективность лечения капотеном больных артериальной гипертонией в зависимости от состояния почек. Тезисы докладов
24. Третьего Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1996, с. 220.
25. Тихонов В.П. Состояние почек и эффективность гипотензивной терапии у больных с гипертонической болезнью. Тер.архив. 1986. №8. С.73-76.
26. Тхостова Э.Б., Галеев Р.Г., Белоусов Ю.Б. Органопротективное действие антагониста кальция III поколения лацидипина у больных гипертонией. Клиническая фармаколология и терапия 2001, том 10, № 4.
27. Филатова Н.П. Применение периндоприла (престариума) при артериальной гипертонии. Терапевтический архив. 1995, 67, 9, с. 81-83.
28. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 2001; 2: 3-7.
29. Шестакова М.В., Шереметьева С.В., Дедов И.И. Тактика применения ренитека (ингибитора ангиотензинпревращающего фермента) для лечения и профилактики диабетической нефропатии. Клиническая медицина. 1995, 73, 3, с. 96-99.
30. Джеймс А. Шейман. Патофизиология почки. Москва. Бином 1997. Стр.110114.
31. Bakris GL, Copley JB, Vicknair N, Sadler R, Leurgans S. Calcium chennel blockers versus other antihypertensive therapies on progression of NIDDM associated nephropathy. Kidney Int 1996;50:1641-1650.
32. Bakris GL, Weir MR, DeQuattro V, McMahon FG. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibitor \ calcium antagonist combination on proteinuria in diabetic nephropathy. Kidney Int 1998;54:1283-1289.
33. Bianchi S., Bigazzi R., Baldari G, Cam pese V.M. // Microalbuminuria in patients with essential hypertension. Amer. J. Hypertens., 1991; 4: 291-296.
34. Bigazzi R., Bianchi S., Baldari D., Campese V.M. // Microalbuminuria predicts cardiovascular events and renal insufficiency in patients with essential hypertension. -J. Hypertension, 1998; 16(9): 1325-1333.
35. Birkenhager WH, Schalekamp MADH : Renal hemodynamics and renal function. In Control Mechanisms in Essential Hypertension. Edited by Birkenhager WH, Schalekamp MADH. Amsterdam : Elsevier.-1976.-p.43-63.
36. Bjork S, Mulec H, Johnsen SA, Norden G, Aurell M. Renal protective effect of ena-lapril in diabetic nephropathy. BMJ. 1992;304:339-343.
37. Blyth W.B., Maddux F.W. // Hypertension as a causative diagnosis of patients entering end-stage renal disease programs in the United States from 1980 to 1986. Amer. J. Kidney Dis., 1991; 18:33-37.
38. Bohlen L, de Courten M, Weidmann P. Cjmparative study of the affect of ACEI and other antihypertensive agents on proteinuria in diabetic patients. Am J Hypertens 1994;7(9Pt2):84-92S.
39. Bowman A. J. et al.: Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol. Br. J. Clin. Pharm. 1994, №38, 199-204.
40. Bradford J. Anal. Biochem. Arapid and sensitive method for the quantification of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-due binding. 1976. №72. P.248-254.
41. Bradford J. Arapid and sensitive method for the quantification of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein- due binding. Anal.Biochem. 1976;72:248-254.
42. Brenner BM, Lawler EV, Mackenzie HS. The hyperfiltration theory : a paradigm shift in nephrology.// Kidney Int.-1996.-v.49.-p. 1774-1777.
43. Brenner C, Hemodinamically mediated glomerular injury and progressive nature of kidney disease. //Kidney Int.-1983.-V.23.-P.647-655.
44. Cerasola G., Cottone S., Dignoto G. et al. // Microalbuminuria as a predictor of cardiovascular damage in essential hypertension. J. Hypertension, 1989; 7 (suppl. 6): S332-S333.
45. Chalmers I. et al.WHO-ISH Hypertension guidelines Committee. 1999 World Health Organization International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999; 17:151-185.
46. Cirillo M, Senigalliesi L, Laurensi M et al. Microalbuminuria in nondiabetic adults. //Arch Intern Med 1998 v. 158. P. 1933-1939.
47. Danilo Fliser, Eberhard Ritz. Relationship between Hypertension and Renal Function and Its Therapeutic Implications in the Elderly.// Gerontology.-1998.-44(3).-p.123-131.
48. Epstein M, Parvin HH, Ruilop LM. Surrogate endpoints and renal protection: focus on microalbuminuria. Blood Pressure 1997,6: 52-7.
49. Eriey C., Haefele U., Haune N.et al. // Microalbuminuria in essential hypertension: reduction by different antihypertensive drugs. // Hypertension, 1993; 21:810-815.
50. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23s.2:B54-64.
51. Fauvel J.P., Haji-Aissa A., Laville M. et al. // Microalbuminuria in normotensive with genetic risk of hypertension. Nephron, 1991; 57:375-376.
52. Fliser D, Ritz E. Does essential hypertension cause progressive renal disease? J.Hypertens Suppl. 1998, v. 16, p.13-15.
53. Giaconi S., Levanti C., Fommei E.et al. // Microalbuminuria and causal and ambulatory blood pressure and monitoring in normotensive and in patients with borderline and mild essential hypertension. Amer. J. Hypertens., 1989; 2: 259-261.
54. Grunfeld В., Perelstein E., Simolo B. et al. // Renal function reserve and microalbuminuria in offsprings of hypertensive patients. Hypertension, 1990; 15:257-261.
55. Hamet P., Gong L. Antihypertensive therapy debate: contribution from the Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly (STONE). J. Hypertension 1996; 14 (Suppl. 4): S9-S14.
56. Hansson L., Zanchetti A., Carrathers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low dose aspirin m patents with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial.Lancet1998:3 51:17551762.
57. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE sub study. Lancet 2000;355:259.
58. Horner D, Fliser D, Klimm H, Ritz E. Albuminuria in normotensive and hypertensive individuals attending offices of general practitioners. //J Hypertens. 1996. V. 14. P. 655-660.
59. Ismail N., Becker В., Strzelczyk P., Ritz E. Renall disease and hypertension in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Kidney Int 1999;55:1-28.
60. Kasiske BL., Kalil RS, Ma IZ., Liao M., Keane WF. Effective of antihypertensive therapy on the kidney in patients with diabetes: a metaregression analysis. Ann Intern Med 1993;118:129-138.
61. Klag MJ, Whelton PK, Randall BL et al. Blood pressure and endstage renal disease in men .//N Engl Med.-1996.-v/334(l).-p.l3-18.
62. Klahr S. Warning of progression of a nephropathy. Nephrol-Dial-Transplant 1997, 12 Suppl 2, 63-66.
63. Lacourciere Y, Nadeau A, Poirier L, Tancrede G. Captopril or conventional therapy in hypertensive type II diabetics. Three-year analysis. Hypertension 1993; 21(6Ptl):786-794.
64. Lafayette R.A. // Preventing disease progression in chronic renal failure. Amer. Family Physician, 1995; 52 (6): 1783-1791.
65. Lebovitz HE, Wiegmann ТВ, Cnaan A et al. Renal protective effects of enalapril in hypertensive NIDDM :role of baseline albuminuria. Kidney Int Suppl 1994;45:S150-155.
66. Leonetti G, Rapelli A. Are there difference in the renal effects of calcium antagonists? J Hyperts 1993; 11 (Suppl. 1): 45-48.
67. Levin A, Stevens L, McCullough P. Cardiovascular disease and the kidney. Tracking a killer in chronic kidney disease. Postgrad Med. 2002. v.l 1 l.p.53-60.
68. Lewis EI., Hunsicker LG., Bain RP.,Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl I Med 1993;329:1456-1462.
69. Ljungman S. // Microalbuminuria in essential hypertension Amer. J. Hypertens., 1990;3:956-960.
70. London G, Marshais S, Guerin AP. Blood pressure control in chronic hemodialysis patients. In: Replacement of renal function by dialysis. Fourth edition eds. JF.Winchester et al. Kluwer Academic publ 1996; 966-990.
71. Marin R, Ruilope LM, Aljama P, Aranda P, Diez Martinez J. Effect of antihypertensive-treatment on progression-of renal insufficiency in non-diabetic patients (ES-PIRAL trail). Nefrologia 1995, 15:464-475.
72. Maschio G, Alberti D, Locatelli F, Mann JFE, Motolese M, Ponticelli C, Rits E, Ja-nin G, Zucchelli P, and ACE inhibition in Progressive Renal Insufficiency (AIPRI)
73. Study Group. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and kidney protection : the AIPRI trial. J Cardiovasc Pharmacol 1999, 33, Suppl 1 :S 16-20.
74. Me Areavey D., Robertson J.I.S. Angiotensin converting enzyme inhibitors and moderate hypertension. Drugs, 1990, 40, 326-345.
75. Mimran A., Ribstein J. // Microalbuminuria in essential hypertension Clin. Exper. Hypertension, 1993; 15(6): 1061-1067.
76. Mogensen C., Christensen C. Predicting diabetic nephropathy in insulin-dependent patients. N.Engl.J.Med. 1984; 311: 89-93.
77. Mogensen CE,Keane WF, Bennett IH et al. Preventio of diabetic renal disease with special reference to microalbuminuria. Lancet 1995; 346:1080-4.
78. Moncada, S., Higgs E.A.: Endogenous nitric oxide: physiology, pathology and clinical relevance. E'ur. J. Clin. Invest. 31, 361-374 (1991).
79. Moncada, S., Higgs E.A.: The L-argmine-nitric oxide pathway. N Engl. J. Med. 329; 27, 2002-2012 (1993).
80. Moore M.A., Epstein M., Agodoa L., Dworkin L.D. // Current strategies for management of hypertensive renal disease. Arch. Intern. Med., 1999; 159 (1): 23-28.
81. Nielsen FS, Rossing P, Gall MA, Skott P, Smidt UM, Parving H-H. Long-term effects of lisinopril and atenolol on kidney function in hypertensive NIDDM subjects with diabetic nephropathy. Diabetes 1997; 46:1182-1188.
82. Panza, J.A., Casino, P. R. Kilcoyne, С. M. у Quyyumi, A. A.: Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with hypertension. Circulation 87, 1468-1474.
83. Parving H.H. // Microalbuminuria in essential hypertension J, Hypertension, 1996; 14: S89-S94.
84. Parving H.H., Mogenstein C.E., Jensen H.A.E., Evrin P.E, // Increased urinary albumin secretion rate in benign essential hypertension.-Lancet, 1974; 1:1190-1192.
85. Parving H-H, Rossing P. Calcium antagonists and the diabetic hypertensive patient. Fm J Kidney Dis 1993; 21s.3:47-52.
86. Parving H-H, Smidt UM, Hommel E et al. Effective antihypertensive treatment postpones renal insufficiency in diabetic nephropathy. Am J Kidney Dis. 1993; 22:188-195.
87. Parving H-H. Is antihypertensive treatment the same for NIDDM and IDDM patients? Diabetes Res Clin Pract 1998;39:43-47.
88. Parving H-H. Rrossing P, Hommel E, Smidt UM. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in diabetic nephropathy: ten years experience. Am J Kidney Dis 1995; 26:99-107.
89. Pedersen E.B., Mogenstein C.E. // Effect of antihypertensive treatment on urinary albumin excretion, glomerular filtration rate and renal plasma flow in patients with essential hypertension. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 1976; 36: 231-237.
90. Pontremoli R., Nicolella C., Viazzi F. et al. // Microalbuminuria is an early marker of target organ damage in essential hypertension. Amer. J. Hypertens., 1998; 11 (4): 430-438.
91. Pontremoli R., Sofia A., Ravera M. et al. // Prevalence and clinical correlates of microalbuminuria in essential hypertension: the Magic study.-Hypertension, 1997; 30: 1135-1143.(66)
92. Porro E., Calamita P., Nardelli M, et al. // Epidemiologic correlation between microalbuminuria in children and hypertension in their parents. Pediatr. Med. Chir., 1993; 15: 33-36.
93. Powers D.R., Wallin J.D. // End-stage renal disease in specific ethnic and racial groups. Arch. Intern. Med., 1998; 159 (7): 793-800.
94. Pratt R.E. ltoh H., Gibbons G.H., Dzan V. J. Role of angiotensine in the control of vascular smooth muscle cell growth; J. Of Vsc. Med. And Biol., 1991, 3, 25-29.
95. Rostand S, Brunzell J, Cannon R, Victor R. Cardiovascular complications in renal failure. J Am Soc Nephrol 1991 v.2. p.1053-1058. "
96. Ruilope L.M., Alcazar J.M., Rodicio J.L. // Renal consequences of arterial hypertension. J. Hypertension, 1992; 10 (suppl. 7): S85-S90.
97. Ruilope LM, Rodicio JL. Microalbuminuria in clinical practice. Kidney. 1995. V.4 p.211-216.
98. Ruilope LM, Suarez C. Microalbuminuria: predictive factor of renal an cardi-ovasxular risk.//Rev Clin Esp. 1993. V. 192(9)-p. 415-416.
99. Ruilope LM. Microalbuminuria as risk in essential hypertension. //Nephrol Dial Transplant. 1997 v.l2(supp 1) p.2-5.
100. Savage S, Nagel NL, Estacio RO et al. Am J Kidney Dis. 1995, № 5, P. 836844.
101. Schanck C, Hoffmann W, Hopmeiner P, Schernthaner G. Renal and metabolic effects of 1-year treatment with ramipril or atenolol in NIDDM patients with microalbuminuria.Diabetologial 996;3 9:1611 -1616.
102. Schmieder RE. Nephroprotection by antihypertensive agents. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994,S55-S64.
103. Snumpe КО, Overlack A. A new trail of the efficacy, tolerability, and safety of angiotensin-converting enzyme inhibition in mild systemic hypertension with concomitant diseases and therapies. Am J Cardiol 1993, 71:32E-7E.
104. Summerson J.H., Bell R.A., Konen J.C. // Racial differences in the prevalence of microalbuminuria in hypertension. Amer. J. Kidney Dis., 1995; 26: 577-579.
105. Suttontyrell K., Wolfson S.K., Kuller L.H. Blood pressure treatment slows the progression of carotid stenosis in patients with isolated systolic hypertension. Stroke, 1994; 25: 44-50.
106. The HOPE study investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000, 342:145-153.
107. The MRFIT research group. Multiple Risk Factor Intervention Trail. Risk factor changes and mortality results. JAMA 1982, 248:1465-1477.
108. The sixth report of the Joint National Committee on defection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Bethesda, 1997.
109. Tomson C.R., Peterson K., Heagerty A.M. // Does treated essential hypertension results in renal impairment? A cohort study. J. Human Hypertens., 1991; 5: 189-192.
110. Tracy R, Strong J, Newman W et al. Renovasculopathies of nephrosclerosis in relation to atherosclerosis at ages 25-54 years. //Kidney Int. 1996 v.49 p.546-570.
111. Valensi P., Busy M., Combes M.E., Atali J.R. // Microalbuminuria and hypertension in obese patients. Arch. Mai. Coeur. Vaiss., 1992; 85:1193-1195.