Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клиническая эффективность и механизмы действия энтеросорбции при вирусных гепатитах у детей

МО од

1 3 № «07

На правах рукописи

КУДРЯШЕВА ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЭНТЕРОСОРБЦИИ ПРИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ У ДЕТЕЙ

14.00.10- Инфекционные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1996

Работа выполнена в Астраханском филиале Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии.

Научные руководители :

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук Рейзис А.Р.

доктор медицинских наук Буркин В. С.

доктор медицинских наук, профессор Фетисова Л. В. доктор медицинских наук Айзенберг В.Л.

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Защита состоится "¿¿3' 199^ г. в час.

на заседании диссертационного совета Д. 074.19.01 в Центральном научно-исследовательсксм институте эпидемиологии ( 111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. За.).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии.

Автореферат разослан 199/^г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Пименова М.Н.

Актуальность проблемы

Вирусные гепатиты /ВГ/ представляют собой одну из важнейших проблем здравоохранения. Не снихающийся интерес к этой проблеме и ее актуальность определяются стабильностью высоких показателей заболеваемости, повсеместным распространением, частотой неблагоприятных исходов, ( Нисевич Н.И. ,1995; Поставит В.А. ,1995, Учайкин В. Ф., 1991, 1995; Alter M.J., 1994; Galambos G., 1S88; Germana V., 1994; Schalm S.W. ,1988 и др.).

Несмотря на постоянное развитие методов патогенетической терапии, вопросы лечения ВГ остаются нерешенными, (НисевиЧ Н. И. ,1995; Поставит В.А.,1995,1996; Рейзис А.Р.,1993,1994.1995; Соринсон С.Н., 1988,1995, Haría J., 1995, Lai М.,1995; Vlncet В., 1983 и др.).

В последние годы в этой связи внимание клиницистов привлекают методы энтеросорбции.

Энтеросорбция- интенсивно развивающееся перспективное направление поисков неинвазивньгх методов лечения ряда заболеваний в различных областях медицины,(Зарбас И.М.,1991; Бережная Н.М.,1994; Бод-нар П.Н., 1991; Федорова Е.Г.,1988;Цецарский Б. М. ,1994 и др.).

Данные литературы свидетельствуют, что с помощью извлечения, фиксации и выделения из организма через желудочно-кишечный тракт /ЖКТ/ вирусов, бактерий, токсинов и широкого круга биологически активных веществ достигается не только собственно дезинтоксикация,но и многостороннее биологическое действие (Вовк А. Д.,1988; Джордано К.,1980; Николаев В.Г.,1982; Суздалева В.В.,1988. Фролов А.Ф., 1986, 1987 и др.). Имеется ряд сообщений о положительном эффекте энтеросорбции с различными видами сорбентов у взрослых больных ВГ (Анд-рейчин М. А. ,1988,1994;Антонова Т.В., 1994, Бабак 0. Я., 1989;Вовк А.Д., 1988;Гринько И.В.,1993,1994 и др.). Лечение благоприятно отражалось на клинико-лабораторных показателях, что подтверждено целым рядом исследований (Андрианова И. П.,1985;Баликин В. Ф.,1995;Давыдов В.И.,1994;Хаджуз А.Н.,1992;Яковенко Э.П.,1994 и др.).

Несмотря на успешное применение энтеросорбции в лечении взрослых больных ВГ, клиническое применение этого метода, и в частности отечественного препарата энтеродез, при ВГ у детей делает первые шаги.

В малочисленных сообщениях об использовании энтеродеза при различных заболеваниях приводится разноречивая информация: от отсутствия или незначительного положительного эффекта (Дорофеева Г. Д. ,1990; Иванов К. С., 1992; Малеев В. В., 1989; Носков С. М., 1990; Семенченя В.Я.,1991 ) до благоприятного действия препарата (Дельма-чинский Б.В.,1988; Казакова Л.М.,1990; Малов Ю.С. ,1990;Рейзис А.Р., 1990,1991,1995).

Сведений о применении энтеродеза в лечении вирусных гепатитов у детей, за исключением наших работ, в доступной литературе нет. Экспериментально было показано,что данный препарат нетоксичен, безвреден, активно связывает бактериальные токсины и широкий круг биологически активных веществ, попадающих при пищевых отравлениях, а также образующихся при острых желудочно-кишечных заболеваниях (Мирзоев Н.Е.,1993; Суздалева В.В.,1988).

Изучение клинической эффективности и механизмов действия энте

росорбентов при вирусных гепатитах у детей, представляет большой научный и практический интерес.

Цель настоящего исследования совершенствование терапии ВГ у детей путем разработки показаний, тактики лечения, оценки эффективности и некоторых механизмов действия энтеросорбции.

Основные задачи работы:

1. Установить клиническую эффективность включения метода энтеросорбции в терапию вирусных гепатитов у детей.

2. Разработать показания и оптимальные схемы проведения энтеросорбции при вирусных гепатитах у детей.

3. Провести сравнительный анализ эффективности различных вариантов общей (энтеродез, смекта, Микросорб-П, КБС-М) и селективной

- 3 -

(холестирамин, билигнин) энтеросорбции.

4. Изучить влияние энтеросорбции на уровень и динамику сред-немолекулярных пептидов, показатели клеточного иммунитета,эстеразы моноцитов крови.

Научная новизна.

1. Впервые при вирусных гепатитах у детей апробировано и научно обосновано применение метода энтеросорбции.

2. Обобщен первый опыт включения энтеросорбции в терапию вирусных гепатитов у детей, что позволило провести анализ эффективности метода, влияния его на клинико-лабораторные проявления, течение и исходы заболевания.

3. Впервые при вирусных гепатитах у детей предпринята попытка раскрыть некоторые механизмы действия препарата энтеродез как в пла

не непосредственно дезинтоксикации, так и за ее пределами, в частности установлено влияние энтеросорбции энтеродезом на уровень среднемолекулярных пептидов, а также на некоторые показатели иммунного статуса (уровень сывороточных иммуноглобулинов, гиперчувствительность замедленного типа к печеночным антигенам и НЬз Ag в РТМЛ. активность эстеразы моноцитов крови).

4. Впервые сформулировано положение о патогенетическом действии энтеродеза при вирусных гепатитах у детей.

5. Впервые проведен сравнительный анализ эффективности общей и селективной энтеросорбции при вирусных гепатитах у детей и определено преимущество энтеродеза перед сорбентами других классов. Установлено также положительное действие угольных сорбентов ( КБС-М и микросорб-П), менее выраженное - билигнина и холестирамина и отсутствие терапевтического эффекта смекты.

Практическая значимость.

1. Разработаны показания и оптимальные схемы лечения больных вирусными гепатитами детей с использованием метода энтеросорбции препаратом энтеродез.

2. Предложены критерии оценки эффективности энтеросорбции при вирусных гепатитах у детей.

Внедрение результатов работы в практику здравоохранения

Вытекающие из работы предложения (показания к лечению энтеро-дезом, дозы, схемы лечения и рекомендации) внедрены и используются в практике детского отделения МП Областной инфекционной клинической больницы г.Астрахани и детской инфекционной больницы N5 г.Москвы.

Апробация работы.

Основные материалы диссертации докладывались на научных конференциях Астраханского филиала 1ЩИИЭ ГК СЭН РФ ( 1991, 1992,1993, 1994), заседаниях Астраханского Областного общества инфекционистов (1992,1993)., представлены в стендовом сообщении на конференции молодых ученых АГМИ (1992), на научно-практической конференции "Актуальные вопросы эпидемиологии и инфекционных болезней (Астра-хань-Москва,1992),на Международной конференции " Гепатит В,С и Д -проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики (Москва. 1995).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы.

Структура г. объем диссертации

Диссертационная работа с::тсит из введения, 7 глав (обзор литературы, материалы и методы, собственные исследования),заключения, выводов и указателя литературы 151 работа отечественных авторов и 41 работа зарубежных исследователей).

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, документирована 26 таблицами, иллюстрирована 19 рисунками и 3 выписками из историй болезни.

Собственные исследования. Материалы и методы.

В соответствии с целями и задачами данной работы обследованы 375 детей, больных острыми вирусными гепатитами. Диагноз устанавливался на основании клинических, эпидемиологических критериев, ре-

зультатов биохимического исследования функции печени и серологического обследования.

Обследуемые больные, в основном, были в возрасте от 4-х до 14 лет - 325 детей или 86, 7%. Мальчиков 189 чел. (50,4%), девочек 186 чел. ( 49,6 %).

По тяжести течения ОВГ больные распределились следующим образом: со среднетяжелым течением заболевания - 300 детей и тяжелым течением - 75 больных.

У всех детей, больных ОВГ, в остром периоде болезни регулярно через 7-10 дней проводилась биохимические исследования,среди которых обязательными были: определение уровня билирубина и его фракций в сыворотке крови, определение активности аланинаминотрансфера-зы . По показаниям в обследование включали набор биохимических проб, отвечающих диагностическим задачам (протромбиновый индекс, сулемовую пробу, уровень общего белка и его фракций и др.). Применялись фракционное дуоденальное зондирование, холецистография. ультразвуковое скеннированке.

Определение маркеров ВГ в сыворотке крови производилось параллельно с биохимическим обследованием больных 1 раз в 5-7 дней на протяжении всего пребывания больного в стационаре, а после выписки-по мере посещения ребенком кабинета последующих наблюдений или ретроспективно (тестирование сыворотки, хранившейся при ^ 20°С). Методами иммуноферментного анализа диагностической фирмы " Препарат " ( г.Н.Новгород ) проведено определение маркеров инфицирования вирусами ВГА (анти-ВГА, класса ^ М); ВГВ (НЬэ Ад, анти-НЬс суммарные и класса М, НЬе Ац, анти НЬе; ВГС (анти-ВГС); ВГД (анти-дельта).

ВГА был диагностирован у 193 детей; ВГВ у 90 детей; ВГА+ВГВ зарегистрирован у 60 больных, эта группа неоднородна /истинная микст-инфекция (коинфекция) у 30 детей, ВГА на фоне бессимптомного носительства HbsAg у 20 детей, перекрестная суперинфекция у 10 детей/; у 30 больных был диагностирован ВГС.

По показаниям у отдельных больных проводилось серологическое обследование на иерсиниоз и псевдотуберкулез, инфекционный мононук-леоз и цитомегаловирусную инфекцию.

Учитывая различные механизмы действия сорбентов и этиологическое многообразие ОВГ, выявленное в процессе исследования, мы сочли также целесообразным установить возможности применения и эффективность энтеральной дезинтоксикации раздельно при ОВГ различной этиологии. Пациенты каждой из основных нозоформ ВГ разделены на основные и контрольную группы, сопоставимые по исходным клинико-лабо-раторным данным. Дети всех групп получали общепринятую базисную терапию. сверх которой в каждой из групп сравнения пациенты получали один из испытуемых энтеросорбентов:

1. энтеродез (низкомолеклярный поливинилпирролидон), курс лечения 7 дней.

Ориентировочный расчет Возраст Суточная доза Разовая доза

Разовую дозу сорбента /2,5г/ разводили в 50,0 мл кипяченой воды, размешивали и давали больному мевду приемами пищи.

2. КБС-М ( угольный сорбент), курс лечения 7 дней.

Разовую дозу сорбента /1/2 ч.л./ растворяли в 50,0 мл кипяченой воды, размешивали и давали больному между приемами пищи.

З.Микросорб-П (угольный сорбент), курс лечения 7 дней.

О, Зг/кг

1-3 года 5, Ог по 2,5г х 2 раза

4- 6 лет 7, 5г по 2, 5г х 3 раза

7-10 лет 10, Ог по 5,Ог х 2 раза

11-14 лет 15,Ог по 5,Ог х 3 раза

Возраст Суточная доза Разовая доза

до 3-х лет 5,Ог по 1/2ч.л.х 2раза

4- 6 лет 7,5г по 1 ч.л. х 2раза

8-14 лет 10,Ог по 1 ч.л. х Зраза

Возраст 1-3 года

Разовая доза по 1 ч.л. х 1 раз

4- 7 лет

по 1 ч. л. х 2 раза по 2 дес.л.х 2 раза

8-14 лет

1 чайная ложка /ч. л./ соответствует 2,0 г сухого порошка микро-сорба. Разовую дозу разводили в 50,0 мл кипяченой воды, размешивали и давали больному между приемами пищи.

4.Смекта (естественно-пористое вещество),курс лечения 5 дней по схеме:

Суточную дозу /1 порошок/ растворяли в 100,0 мл кипяченой воды, размешивали и давали в течение дня в несколько приемов между приемами пищи.

5. Билигнин (волокнистый сорбент) и холестирамин (ионнообмен-ная смола) назначались в возрастных дозировках согласно аннотациям:

1 ч.л. соответствовала 5,0 г сухого порошка. Разовую дозу давали за 30-40 минут до еды, запивая кипяченой водой, курсом 7 дней.

В контрольной группе -плацебо.

Для выполнения поставленных задач проведены следующие специальные исследования: Определение концентрации среднемолекулярных пептидов (СМП) проводили по методу Н.И. Габриэлян, / 1985 /.

Количественное определение иммуноглобулинов в сыворотке крови проводили методом радиальной иммунодиффузии по Манчини, (1965).

Определение гиперчувствительности замедленного типа /ГЗТ/ к печеночному экстракту и к HBs hg проводили в реакции торможения миграции лейкоцитов /РТМЛ/ по методу Clausen. (1971), в модификации Toqe et all..(1975).

Возраст 1- Згода

Суточная доза 1-2 пакета

старше Зх лет 2- 3 пакета

Возраст Суточная доза Разовая доза

до 3-х лет 5, Ог по 1/2 ч.л. х 2 раза

4- 7 лет 10, Or по 1 ч. л. х 2 раза 8-14 лет 15,Or по 1 ч.л. х 3 раза

Для суждения о состоянии системы мононуклеарных фагоцитов /СМФ/ циркулирующей крови проводилось определение активности эсте-разы моноцитов крови. Моноциты крови выделяли в градиенте плотности фиколл-гипак способом прилипания на полистероловых чашках по Boyum, (1968), с последующим культивированием и фиксацией в парах формалина. Активность эстеразы в моноцитах определяли методом азосочетания с As - нафтолом по Wachstein, Wolf, (1958). Общий объем и методы исследований представлены в табл.1.

Для решения вопроса об эффективности энтеросорбции в комплексном лечении детей, больных ОВГ, проведено контролируемое рандомизированное клиническое испытание с распределением больных по группам сравнения методом случайной выборки ( номер истории болезни). Сравнивались параметры исследований в изучаемых группах в остром периоде (до начала лечения), "в период спада клинических проявлений /через 10 дней от начала лечения / и перед выпиской из стационара, с учетом длительности основных клинических симптомов, сроков восстановления функций печени.

Результаты были обработаны общепринятыми методами вариационной статистики (критерий Стысдента).

Результаты собственных исследований и обсуждение полученных данных. Клиническая эффективность применения энтеросорбции при вирусных гепатитах у. детей.

Анализ полученных данных показал, что добавление к базисной терапии энтеродеза обусловило существенные благоприятные сдвиги в клиническом течении заболевания по сравнению с больными, получавшими плацебо.У больных со среднетяжелым течением, в комплексное лечение которых добавлен энтеродез, быстрее исчезали симптомы интоксикации: улучшался аппетит, прекращалась тошнота, рвота, головная боль, вялость, данный показатель при ВГА составил 2,3±0,1 дня, а в контрольной группе соответственно 5,8±.0,3 дня (р<0,001); при ВГВ 4,0+0,3 и 6,8+0,3 дня (р<0,001);при ВГС 3,2+0,5 дня и 6,0+0,6 дня

Таблица 1. Объемы и методы исследований

1 I Методы 1 Показатели 1 1 Контингент 1 1 Число ис-| следован-| ных лиц | 1 Число ис- | следований |

1Иммунофермент- анти-ВГА, ^М ВГА 1 283 | 566 1

|ный анализ НВэ АЕ. ВГВ, ВГС | 180 | 540 |

1 / ИФА / анти-НВс, ВГВ, ВГС | 120 I 240 |

НЬе, ВГВ.ВГС | 120 I 240 |

анти-НЬе, ВГВ.ВГС | 90 1 180 |

анти-ЗГС ВГС I 50 | 100 |

I радиальной иммногло- ВГА | 39 | 117 |

1иммунодифузии булины ВГВ I 13 | 52 |

I по Манчини А, С, М

1гиперчувстви- индекс мигра- ВГА | 39 | 117 |

|тельность за- ции /ИМ/ к пе- ВГВ | 13 | 52 |

1 медленного ти- ченочному эк-

|па /ГЗТ/ в реак- стракту /ПЭ/

|ции торможения ИМ к HBsAg ВГА I 39 I 117 |

1 миграции лейко- ВГВ | 13 | 52 |

зов

|азосочетание активность ВГА I 89 | 213 |

|с Аз-нафтолом зстеразы

|по \^ас!ие1п, моноцитов

крови

1 определение СМП ВГА, ВГВ |

1среднемолеку- ВГС | 252 \ 756 I

|лярных пепти-

1ДОВ /СМП/ по

1 методу

|Н.И.Габриэлян 1

I ВСЕГО 1 ] 1340 | 1 3352 | 1

- 10 -

(р<0,001).Достоверно укорачивался период увеличения размеров печени

так, при ВГА он составил 20,8±0,6 дня и 25,1+0,8 дня соответственно (р<0,001); при ВГВ 22,2+0,5 дня и 27,7+0,5 дня (р<0,001); при ВГС 21,1+1,1 дня и 26,0±Д,5 дня (р<0,001).Быстрее разрешалась желтуха, так, при ВГА за 6,5±0,4 дня и 10,7t0,5 дня в контрольной группе соответственно (р<0, 001); при ВГВ 7,8+0,7 дня и 12, 2±0,7 дня(р<0,001); при ВГС 6,3+0,7 дня и 11,7±1,1 (р<0,001). У данных больных реже отмечались ухудшения состояния в процессе лечения, обострения заболевания и остаточные явления гепатита при выписке , по сравнению с пациентами, получавшими только базисную терапию.

Сроки пребывания детей в стационаре достоверно сокращались при различных нозоформах ВГ по сравнению с контрольной группой. Так, данный показатель при ВГА составил: 22,5+0,5 дня (энтеродез) и 27.4+0,5 ДНЯ (плацебо) ( р<0,001);при ВГВ 24,1+0,7 дня и 29,9+1,01 дня (р<0, 001); при ВГС 23,5-1,2 дня и 28,5+1,6 дня (р<0.001).

Значительно сократилась необходимость введении внутривенных инфузионных растворов при тяжелом течении ВГВ: в группе, получазшей энтеродез, длительность в/в введения растворов составила 2,7+0,5 дня, в то время как в контрольной группе 5,1+0,7 дня (p¿0,001).

Отмечено положительное влияние энтеродеза на динамику лабораторных показателей уже на ранних этапах заболевания. Так, выявленный высокий уровень билирубина (в 3-4 и более раз выше нормы) во всех группах до начала лечения, уже к 10 дню лечения существенно снижался: в группе, получавшей энтеродез, в 66,7% случаев и лишь б 26,6% случаев в контрольной группе, и более быстро достигал нормального значения к моменту выписки из стационара, чего не наблюдалось в контрольной группе. Выявлено благотворное влияние энтеродеза и на уровень трансаминаз: уже на ранних этапах лечения данный показатель снижался в 1,5-2 раза в 56,6% случаев. Причем на 3-ей неделе пребывания в стационаре уровень трансаминаз нормализовался у 70,0% больных в то время как в контрольной группе лишь у трети больных

(34,5%). Полученные данные свидетельствуют о преимуществе энтеро-сорбента энтеродез, который помимо дезинтоксикационного эффекта, оказывает значимое положительное влияние на другие симптомы ВГ, не связанные причинно ■ с интоксикацией: длительность гепатомегалии и активность аланинаминотрансферазы (ускорение нормализации в 1,5-2 раза), что позволяет высказаться о многостороннем патогенетическом действии, в том числе гепатопротективном.

Сравнительная эффективность различных методов энтеросорбции.

В настоящей работе мы попытались сравнить действие энтеросор-бентов различных групп на клинико-лабораторное течение ОВГ у детей. Установлено, что угольные сорбенты (КБС-М, микросорб-П) также обладают несомненным эффектом при ВГА средней тяжести.

Так, по нашим данным,сроки исчезновния основных симптомов заболевания значительно укорачивались по сравнению с контрольной группой.Достоверно быстрее исчезали симптомы интоксикации, продолжительность которых составила соответственно 3,1+0,1 дня (КБС-М) и 2,0+.0,1дня (микросорб-П) по отношению к контрольной группе, где данный показатель был значительно выше и составил 5,8+0.3 дня (р<0,001)

и незначимо по отношению друг к другу. У подавляющего большинства больных, получавших названные энтеросорбенты, уже на 2-3 день от начала приема препарата исчезали симптомы интоксикации: рвота прекратилась у 66,7 % б-х (КБС-М) и у 96,7% б-х (микросорб-П); слабость прошла соответственно у 62,1% и 82,3% б-х; боли в животе исчезли у 86,6% б-х во всех группах. Быстрее нормализовался аппетит: 3,3+0,1 дня и 3,2+0,1 дня к 6,8+0,5 дням ( р<0,001); который восстановился у 84,0 % б-х (КБС-М) и у 93,0 % б-х (микросорб-П). Значительно уменьшался период желтухи , который составил: 6,8+0,1 дня и 7,0+0,1 дня к 10,7+0,5 дня ( р^О,001 ); и период увеличения размеров печени 22,6+1,1дня (р<0,01) и 21,8+0,бдня (р<0,01) к 25,1+0,8 дня. Однако по сравнению с группой, получавшей энтеродез, период гепатомегалии достоверно длиннее при использовании КБС-М /1=5,6/ и микросорб-П

/4=2,25/. Четко отмечена более быстрая нормализация размеров печени во всех трех группах, получавших энтеросорбенты. Так, к моменту выписки из стационара печень сократилась до нормальных размеров у 66,6% б-х (энтеродез).у 55,2% б-х (КБС-М) и у 56,0% б-х (микро-сорб-П) и лишь у 26,0% б-х в контрольной группе, получавшей плацебо.

Отмечено положительное влияние угольных энтеросорбентов на уровень билирубина на ранних этапах заболевания, который существенно снижался в 1,5 раза в 36,1% случаев (КБС-М) и в 34,6% (микро-сорб-П) по сравнению с контрольной группой (26,6%). Но в отличие от энтеродеза,не выявлено благотворного влияния энтеросорбентов КБС-М и микросорб-П на уровень трансаминаз на ранних этапах,хотя отмечена быстрая нормализация данного показателя к моменту выписки из стационара по сравнению с контрольной группой.

Сроки пребывания детей, больных ВГА, в стационаре достоверно сокращались по сравнению с контрольной группой, различия между собой и группой, получавшей энтеродез были незначительными. Данный показатель составил 22,5±.0,5 дня (энтеродез), 23,5+0,5 дня (КБС-М), 23,8 + 1,01 дня (микросорб) и в контрольной группе 27,4 +. 0,5 дня (Р<0,001).

При сравнении действия селективных сорбентов (билигнин.холес-тирамин) и сорбента общего действия (энтеродез) было установлено, что билигнин и холестирамин также оказывают положительное влияние на течение ВГА и ВГВ со среднетяжелой формой заболевания. Симптомы интоксикации у детей, получавших их, достоверно быстрее исчезали ( р<0,01) по сравнению с контрольной группой, однако по отношению к группам, получавшим энтеродез сохранялись достоверно и значительно дольше. Продолжительность интоксикации при ВГА составила соответственно 4, 6±0,3 дня Л=7,6/ (билигнин) и 4,2+0,3 дня /1=6,3/ (холестирамин). тогда как в группе получавшей энтеродез 2,3+.0,1 дня (Р<0,001). При ВГВ соответственно (билигнин) 5,3+0,5 Л= 2,6/,(холестирамин) 5.0+0,4 дня /1=2/ и энтеродез 4,0+0,3 дня (Р<0,01).Ана-

логичные закономерности наблюдались в отношении продолжительности желтухи, периода увеличения размеров печени, сроков пребывания в стационаре. В отличие от энтеродеза нами не выявлено положительного влияния этих энтеросорбентов на биохимические показатели. На ранних этапах заболевания и к моменту выписки из стационара они практически не отличались от таковых в контрольной группе.

Не наблюдалось благотворного действия энтеросорбента смекта по сравнению с сорбентами других групп. У подавляющего большинства больных значительно дольше держались симптомы интоксикации, при ВГА 5,4+0,2 дня. в контрольной группе 5, 8±0,3 дня (р>0.05), период продолжительности желтухи 9,8+0,3 дня и 10.7+0,5 дня соответственно (р>0. 05) и период увеличения размеров печени 24.6+0,7 дня и 25,1+ +0,8 дня соответственно (рХ),05),и практически не отличались от показателей контрольной группы и значимо от показателей в группах, получавших другие энтеросорбенты (р<0,001). Аналогичные изменения и при ВГВ средней тяжести заболевания.Не выявлено положительной динамики лабораторных показателей как на ранних этапах,так и далее, они не отличались от показателей контрольной группы (р>0,05). Препарат хорошо переносился детьми, но у 18 больных из 20 (90%) при ВГА, и у 8 больных из 10 (80,0%) при ВГВ была отмечена склонность к запорам с первых дней назначения препарата.

Таким образом, энтеросорбента различных групп, в частности: энтеродез, КБС-М, микросорб-П,холестирамин и билигнин в терапии детей, больных ОВГ, являются достаточно эффективными дезинтоксикацион-ными средствами, позволяющими также значительно уменьшить длительность и выраженность основных клинико-лабораторных проявлений заболевания. Неинвазивный метод введения этих препаратов имеет большое клинико-эпидемиологическое значение и особенно важен в педиатрии в плане психо-эмоционального щажения ребенка. Данные препараты хорошо переносятся больными детьми, отказа от их приема или других нежелательных явлений при этом не наблюдалось. Предпочтение следует отда-

- 14 -

вать в первую очередь энтеродезу, и затем угольным энтеросорбентам (КБС-М. микросорб-Щ в виду их более выраженного действия.

На примере наиболее эффективного энтеросорбента энтеродеза нами проведено изучение некоторых механизмов его действия.

Уровень среднемолекулярных пептидов при вирусных гепатитах у

детей.

Определение концентрации среднемолекулярных пептидов (СМП) в сыворотке крови детей, больных вирусными гепатитами различной этиологии, показало отсутствие достоверной разницы показателей у больных ВГА, ВГВ,ВГА+ВГВ,ВГС, при - одинаковой тяжести течения болезни. В то же время выявлена отчетливая корреляция концентрации СМП с тяжестью клинического течения болезни.Уровень СМП в сыворотке крови при тяжелом течении болезни достоверно выше (0,63±0,007 усл.ед.), чем у больных с среднетяжелым течением болезни (0,42 * 0,005 усл.ед.) /Р<0,001/. Показана обратная корреляция со сроком болезни и прямая корреляция с тяжестью течения. Концентрация СМП максимальна в первую неделю болезни /период разгара/ и затем постепенно снижается вплоть до нормализации в период реконвалесценции. При этом, чем тяжелее течение вирусного гепатита, тем выше уровень СМП в сыворотке крови и тем медленнее происходит его нормализация. Согласно полученным результатам, анализ изменения данного показателя при применении энтеросорбции нами проведен вне зависимости от этиологической принадлежности гепатитов.

При сопоставлении концентрации СМП в сыворотке крови с некоторыми клиническими проявлениями болезни, как тошнота, рвота и поражение нервной системы, установлено наличие тесной взаимосвязи между ними. Концентрация СМП у больных с отсутствием тошноты и рвоты составила 0,38 ± 0,001 усл. ед., тогда как у больных с наличием вышеуказанных симптомов концетрация СМП в сыворотке крови достигала 0,67 ± 0,002 усл. ед. / р<0,001 /.

Аналогичная взаимосвязь установлена при сопоставлении кон-

- 15 -

центрации СМП с выраженностью симптомов поражения нервной системы. Так, концентрация СМП в сыворотке крови у 5,2% больных с выраженными симптомами поражения нервной системы, у которых, наряду с головной болью, головокружением,раздражительностью, наблюдались вялость, адинамия, сонливость, тремор рук, возбужтэние- достигала 0,75.+0, 003 усл.ед. против 0,42 ± 0,01 усл.ед. при ю: отсутствии. У 46,3% больных, у которых поражение нервной система проявлялось только бессо-ницей. головной болью, головокружением и раздражительностью, концентрация СМП в сыворотке крови была ниже: соответственно 0,53j; 0,001 усл.ед. и 0,36+0,01 усл.ед., но достоверно выше, чем у 40,4% больных с отсутствием вышеуказанных симптомов, у которых она составила 0,46±0,001 и 0,3+0,004 усл.ед. соответственно /р<0,001/.

Наличие отчетливой корреляции концентрации СМП в сыворотке крови больных с тяжестью болезни и, следовательно, с выраженностью интоксикации позволяет, но нашему мнени.-:, использовать определение уровня СМП для контроля за эффективность:-: дезинтоксикационной терапии.

Более выраженная положительная динамика клинических симптомов заболевания на фоне лечения энтеросорбентами находилась в соответствии с изменениями показателей уровня СМ.". Так, при среднетяжелом течении ОВГ через 10 дней от начала лечения при уменьшении степени клинических проявлений гепатита у детей уменьшение симптомов интоксикации, восстановление аппетита, уменьшение периода желтухи и периода размеров печени),во всех группах снижался и уровень СМП. Однако, изменение данного показателя, не зо всех группах происходило одинаково. Так, в группе (энтеродез) выявленный в начале высокий уровень СМП уже через 10 дней от начала лечения достоверно быстрее / р<0,001/, чем в других группах, достигал нормальных значений и составил 0,24+0,002 усл.ед. Положительный результат получен и в группе (КБС-М) соответственно 0,28+0,003 усл.ед. /р<0,001/, тогда как в группах (смекта),(билигнин) и (холестирамин) данный показа-

- 16 -

тель достоверно снизился.по сравнению с исходными данными /{КО, 001/

и составил соответственно 0,34+0,005 усл.ед., 0,32+0,009 усл.ед. и О,34+0,007 усл.ед., но не достигал нормальных значений и практически не отличался от группы сравнения,получавшей плацебо /р>0,05/. К моменту выписки из стационара во всех группах отмечено снижение уровня СМП до нормы. Приведенные данные объективно свидетельствуют о выраженном дезинтоксикационном эффекте энтеросорбентов.

Сходная картина наблюдалась и при тяжелом течении болезни. Выявленный до начала лечения высокий уровень СМП существенно снижался уже через 10 дней лечения во всех группах /р<0,001/. Однако в группе (энтеродез) этот показатель приближался к нормальным и составил 0,29+0,005 усл.ед., тогда как в других группах он оставался значительно выше. Достоверности различия между группами (смекта),(билиг-нин),(холестирамин) не выявлено, показатель не достигал нормальных значений и не отличался от группы сравнения, получавщей плацебо, и составил: 0,40+0, 03 усл. ед., 0.41+0,02 усл. ед; 0,42+С, 02 усл. ед. к 0,44+0,006 усл.ед. соответственно / р>0,05 /. К моменту выписки из стационара, во всех группах отмечено снижение уровня СМП, но лишь в группе, получавшей энтеродез,этот показатель достиг нормальных значений, в других грушах он был достоверно выше /р<.0,05 /.

Это отличало динамику СМП при тяжелом течении от показателей при среднетяжелом течении и свидетельствовало о неполной коррекции последствий интоксикационного синдрома при использовании стандартных средств и таких энтеросорбентов как смекта, билигнин, холестирамин.

Иммуномодулируютее действие энтеросорбции при вирусных гепатитах у детей.

Анализ результатов проведенных исследований уровня иммуноглобулинов /А, б.М/ показал зависимость его от степени тяжести и проводимого лечения. Так, у больных ВГА с легким течением,получавших базисную терапию, среднесуммарные значения А были меньше, чем у

здоровых детей /р<0,05/,1ё в-наравнеЛвМ в 4,7 раза выше /р< О,05/. Со среднетяжелым течением, уровни ^ А - в 2,6 раза / р<0.05/ и М - в 24,9 раза /р<0,001/ больше,чем в контроле,а ]£ С наравне с контролем. Замечено, что содержание А в 3,9 раза /р<0,05/ и М в 5,3 раза /р^О, 001/ выше у больных со среднетяжелым,чем при легком течении,а уровень ^ й - достоверно не различались. Содержание А у больных ВГА со среднетяжелым течением, леченных энтеродезом, отличалось от такового у больных с легким течением: в 1,8 раза был выше / р<0,01/, а уровень М был ниже в 5,2 раза /р<0,001 / по сравнению с таковыми при базисном лечении. Уровни А и й при средне-тяжелом течении были наравне при базисном лечении и лечении энтеродезом, хотя в последнем случае их уровни значительно быстрее снижались и становились равными контролю, а уровень ^ М в 4,8 раза /р4Э. 001/ превышал контроль. Из полученных данных следует, что эн-теродез достоверно обладает иммуномодулирующим действием в отношении м, значимо снижая его, при среднетяжелой форме до уровня,характерного для легких форм..

Среднесуммарные уровни А.С,М на весь срок болезни у больных ВГА не отличались достоверно от таковых у больных ВГВ, независимо от тяжести и метода терапии. Однако, у больных ВГВ, при легком течении содержание А было наравне с контролем /Р>0,4/.

Таким образом, анализ содержания иммуноглобулинов у больных ВГА со среднетяжелым течением в зависимости от сроков заболевания и проводимого лечения позволил установить следующее: содержание иммуноглобулинов А, в.М колебалось в сторону увеличения, начиная с первой недели болезни, большие уровни отмечались й и М, а со второй недели начинал возрастать и уровень А. Наиболее выраженные изменения уровней иммуноглобулинов отмечались у больных при базисном лечении. У леченных энтеродезом содержание их хотя и увеличилось: А (1,69+0,35 мг/мл) и ^ в (13,98+1,49 мг/мл) достигая контроля, а ^ М значительно его превышало (2,58+.0,67мг/мл), однако

было ниже, чем при базисном лечении (Ig А - 2,23±1,02 мг/млЛв G -8,91±1,60 мг/мл, Ig М - 5,88+2,59 мг/мл). Что находит, следующее предположительное объяснение - применяя энтеродез в лечении, тем самым уменьшаем антигенное воздействие на организм, следствием чего' является снижение выработки иммуноглобулинов.

Это подтверждается в исследованиях гиперчувствительности замедленного типа /ГЗТ/,которая зависела от этиологии, сроков болезни, степени тяжести и проводимого лечения. Исследования ГЗТ проводились с двумя антигенами - HBs Ag и печеночным экстрактом /ПЭ/. Оказалось, что среднесуммарные показатели в виде индекса миграции /ИМ/ на весь срок болезни у больных ВГА для обоих антигенов имели одинаковую направленность и зависели от проводимого лечения. Под влиянием энтеродеза, независимо от степени тяжести, среднесуммарные величины ИМ к ПЭ (1,268+0,039 усл. ед.), увеличивались достоверно, как по сравнению с базисным лечением (0,947±.0,089 усл.ед),так и контролем (0,955+.0,017 усл. ед),что отражает уменьшение антигенного влияния. ИМ к Hbs Ag у больных, получавших базисное лечение был равен контролю (0,900+0,095 усл.ед) /р>0,9/ и был ниже, чем у больных, получающих энтеродез (1,945 + 0,058 усл.ед) /р<0,001/. Эти показатели отражают закономерное снижение антигенного воздействия за счет проводимого лечения.^-Как и следовало ожидать на HBs Ag сенсибилизации у больных ВГА не было.

При среднетяжелом течении ВГВ у получавших базисное лечение, начиная с первой недели на HBs Ag ИМ был ниже (0,831+0,082 усл.ед), чем в контроле (0,876+0,022 усл.ед), в последующие недели - второй и третьей отмечалось ускорение миграции лейкоцитов, на четвертой -ИМ становился равным контролю. ИМ к ПЭ на первой неделе был ниже (0,947±0,089 усл.ед.), чем в контроле (0,955+.0,017 усл. ед), на второй и третьей - равен контролю, на пятой неделе - отмечалось увеличение ИМ. У леченных энтеродезом, начиная с первой недели болезни и в последующие - П-Ш недели наблюдалось увеличение ИМ (1,945+0,058

усл. ед.), хотя у отдельных больных /3 чел./ с длительным нахождением НЬэ Ag в крови отмечалось торможение миграции лейкоцитов, как на четвертой, так и на пятой неделях болезни к НВэ Ag - 0,711 и 0,589 усл.ед.,к ПЭ - 0,474 и 0,825 усл.ед.соответственно. У больных с тяжелым течением ВГВ наблюдалась аналогичная картина: чем дольше находится НВб Ag в крови, тем выраженнее изменения.

Нами выявлена тенденция к ускорению элиминации НЬбАя у больных ВГВ на 5-7 дней раньше в 45,0 % случаев, при применении энтеро-деза и лишь в 20,0% случаев в контрольной группе .

При исследовании активности эстеразы моноцитов (МН) установлено следующее:при ВГВ у детей активность эстеразы МН резко снижена на всех этапах заболевания и при всех его формах, не достигая нормальных значений даже в периоде поздней реконвалесценции (3-6 мес.). При этом выраженность угнетения активности эстеразы МН тем больше, чем тяжелее гепатит.

Нами установлен также иммуномодулирующий эффект энтеродеза на примере активации системы мононуклеарных фагоцитов при ВГВ, что может быть одним из механизмов благоприятного действия препарата. Исходно сниженная у всех больных активность эстеразы моноцитов крови ( 133,0+3.3 и 148,2±2,8 при И 184,5+1,5 в контрольной и опытной группах соответсвенно) в результате лечения энтеродезом нормализовалась в фазе ранней реконвалесценции (178,2+3,22 усл.ед), в отличие от контрольной группы, где она оставалась существенно сниженной (165,13+2,50 усл.ед). Применение энтеродеза способствует нормализации активности эстеразы МН, что является одним из показателей общей активизации системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ), резко и длительно подавленной при ВГ у детей. Повышение функциональной активности МН, как следует из этих данных, можно, также считать одним из механизмов благоприятного влияния энтеросорбции на течение ОВГ.

Таким образом, проведенный объем работы и сравнительный анализ отдельных показателей гуморально- клеточного иммунитета у де-

тей. больных вирусными гепатитами А и В, позволил констатировать следующее:

У. детей, больных вирусными гепатитами А и В, содержание иммуноглобулинов А, в, М зависит от сроков болезни и ее тяжести. Это особенно относится к М. максимум содержания которого приходится на 2-4-ю неделю болезни при среднетяжелой ее форме.

Изменения гиперчувствительности замедленного типа у больных вирусными гепатита:® А и В зависят от этиологии, длительности пребывания антигенов в крови, сроков болезни и ее тяжести.

ГЗТ к ПЭ более выражена при ВГВ, возрастает со степенью тяжести гепатитов, а максимум проявления сенсибилизации к собственным тканям печени приходится на 5-ую неделю болезни.

ГЗТ к HBsAg отсутствует при ВГА, а при ВГВ максимально выражена при тяжелой форме заболевания и более длительном пребывании HBsAg в крови.

Препарат энтеродез обладает документированным иммуномодулиру-ющим действием. Его включение в терапию ВГА и ВГВ ведет к оптимизации иммунного.ответа организма, выражающейся в снижении резко повышенного уровня иммуноглобулинов А и М, снижению ГЗТ к ПЭ и ИВбАе, а также активации системы мононуклеарных фагоцитов.

Вероятной причиной подобного эффекта может служить снижение антигенного воздействия, связанное с действием сорбента.

Анализируя результаты проведенных исследований,следует,заключить, что введение энтеросорбентов различных групп в терапию ОВГ у детей является важным дополнительным компонентом детоксикации организма и фактором,ускоряющим выздоровление. Однако к назначению надо подходить дифференцированно.

Энтеросорбенты энтеродез, микросорб-П, КБС-М можно рекомендовать при среднетяжелых и тяжелых формах вирусного гепатита в предлагаемых нами дозах, курсом 7 дней. Предпочтение при этом следует отдать энтеродезу.

ВЫВОДЫ:

1. Применение энтеросорбции в терапии детей, больных ОВГ различной этиологии, оказывает существенное благоприятное влияние на клиническое течение заболевания. Положительное влияние энтеросорбции выражается как в собственно дезинтоксикации,так и в значимом сокращении длительности желтушного периода, сроков нормализации размеров печени и активности трансаминаз.

2. Позитивный эффект испытанных энтеросорбентов общего (знте-родез, смекта, КБС-М, микросорб-П) и селективного (билигнин,холес-тирамин) действия неравноценен. Наиболее выраженным и многосторонним благоприятным влиянием на течение ОВГ у детей обладает энтеро-дез, за ним следуют угольные энтеросорбенты КБС-М и микросор5-П; менее выраженное действие у билигнина и холестирамина и отсутствие эффекта у энтеросорбента "смекта".

3. Снижение концентрации среднемолекулярных пептидов в крови объективно документирует дезинтоксикационный эффект энтеросорбции, раскрывает один из механизмов детоксикации и может служить критерием ее эффективности.

4. Применение энтеродеза при острых вирусных гепатитах у детей имеет не симптоматическое, а патогенетическое действие. Препарат энтеродез ведет к оптимизации иммуного ответа организма, выражающейся в нормализации уровня иммуноглобулинов А и М, снижении ГЗТ к ПЭ и НВвАд, а также активации системы мононуклеарных фагоцитов.

5. Включение энтеросорбции (препарат выбора -энтеродез) в терапию острых вирусных гепатитов у детей обоснованно. Показанием являются среднетяжелые и тяжелые формы ВГА, В и С в рекомендуемых нами дозах.

- 22 -

СПИСОК

опубликованных работ, отражающих содержание диссертации

1. Рейзис А. Р., Стулов А.П. .Ананьева Н.П.,Кудряшева И. А. Метод энтеросорбции в лечении вирусного гепатита у детей // Матер. V объ-ед.съезда гигиенистов,эпидемиологов,микробиологов,паразитологов и инфекционистов Казахстана:Тез.докл. -Алма-Ата, 1991. -С.134-136.

2. Кудряшева И.А..Лазарева E.H. Клиническое значение "средних молекул" при вирусных гепатитах у детей //СБ. трудов молодых ученых "Актуальные вопросы эпидемиологии и инфекционных болезней":Тез. докл.,М.- 1992.-С.38-40.

3. Кудряшева И.А.. Рейзис А.Р., Трясучев И.О. и др. Динамика среднемолекулярных пептидов при вирусных гепатитах у детей, под влиянием препарата энтеродез как объективный критерий дезинтоксикации //Педиатрия.-1993.-Мб.-С.20-22.

4. Рейзис А.Р., Воротынцева Н.В.,Дрондина А.К.,Кудряшева И.А. Энтеросорбция в лечении вирусных гепатитов у детей //Междун.конфе-рен."Гепатит В,С и Д - проблемы изучения, диагностики,лечения и профилактики": Тез. докл. , М.-1995.-С. 117.