Автореферат и диссертация по медицине (14.01.26) на тему:КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ ЗАСТОЙНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (экспериментальное исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.26
Оглавление диссертации Кривенцов, Александр Викторович :: 2011 :: Санкт-Петербург
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗАСТОЙНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И СПОСОБЫ ЕЁ
ЛЕЧЕНИЯ (Обзор литературы).
1.1. Застойная сердечная недостаточность.
1.2. Традиционные методы'лечения застойной сердечной недостаточности.
1.3. Клеточная терапия застойной сердечной недостаточности.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.
2.1. Модель застойной сердечной недостаточности.
2.2. Методы клеточной терапии.
2.2.1. Варианты доставки клеточного материала в миокард.
2.2.2. Способы клеточной терапии с различным числом клеток.
2.3. Методы оценки эффективности варианта клеточной терапии
2.4. Изучение механизма клеточной терапии.
2.5. Статистическая обработка результатов.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1. Результаты изучения застойной сердечной недостаточности на предложенной модели.
3.2. Оптимальный вариант доставки клеточного материала при заданной концентрации клеток в нем).
3.3. Эффективность терапии экспериментальной застойной сердечной недостаточности в зависимости от количества клеточного продукта.
3.4. Оценка эффективности варианта клеточной терапии застойной сердечной недостаточности на модели кроликов.
ГЛАВА 4. ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕПАРАТИВНОГО
ДЕЙСТВИЯ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ.
Введение диссертации по теме "Сердечно-сосудистая хирургия", Кривенцов, Александр Викторович, автореферат
Актуальность темы исследования.
В общей структуре причин госпитализации сердечная недостаточность (СН) занимает третье место, при этом у лиц старше 65 лет она является основной [39]. Такая заболеваемость обуславливает высокую смертность от данной патологии. Это в большей степени относится к случаям застойной СН резистентной к медикаментозной терапии.
В нашей стране однолетняя смертность больных с клинически выраженной СН достигает 26—29 %, это означает, что в РФ за один год умирает от 880 до 986 тысяч больных СН [20].
Среди причин развития застойной СН дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) занимает второе место, уступая лишь ишемической болезни сердца [13, 59]. К сожалению, на сегодняшний день не разработано универсального метода консервативного лечения застойной СН, обладающего высокой эффективностью [31]. Альтернативой медикаментозной терапии является хирургическое лечение, и в первую очередь - как единственно радикальный способ - трансплантация сердца. Вместе с тем, жесткие критерии отбора доноров и сопряженный с этим дефицит донорских органов направляют врачей на поиск иных вариантов лечения, способных помочь больным, в ожидании трансплантации (системы вспомогательного кровообращения и др.). Одним из таких методов является клеточная терапия [46, 48, 96].
На этом пути ведется активный поиск клеток-кандидатов - от эмбриональных стволовых клеток (ЭСК) до соматических стволовых клеток (ССК), - как стволово-клеточных трансплантатов для регенерации миокарда.
Результаты этого поиска свидетельствуют, что в регенерации поврежденного миокарда у экспериментальных животных [55, 83] и у пациентов [50, 96] способны участвовать не только ЭСК [76] и ССК (получение которых не обременено, в отличие от первых, этическими проблемами), а также мезенхимальные стволовые клетки (МСК) [83] и гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) мононуклеарной фракции костного мозга [55].
Таким образом, метод, определяемый как клеточная кардиопластика, может быть эффективным, он имеет клинические перспективы. Но, как и у любого нового метода есть проблемы, требующие своего решения: какой тип клеток использовать, как лучше их доставить в миокард, и в какой оптимальной концентрации [16].
Цель и задачи исследования.
Целью работы является поиск оптимального варианта клеточной терапии застойной сердечной недостаточности мононуклеарной фракцией костного мозга.
Для реализации представленной цели сформулированы следующие задачи:
1. Разработать экспериментальную модель застойной сердечной недостаточности.
2. Оценить эффективность клеточной терапии застойной сердечной недостаточности при разных способах доставки в сердце заданной концентрации клеток.
3. Оценить эффективность клеточной терапии застойной сердечной недостаточности различным количеством клеток при определённом пути их введения в сердце.
4. Установить оптимальный вариант клеточной терапии застойной сердечной недостаточности.
5. Исследовать возможные механизмы эффектов клеточной терапии застойной сердечной недостаточности.
Научная новизна исследования.
Впервые показано, что условием, способствующим участию клеток мононуклеарной фракции костного мозга в репарации диффузно пораженного миокарда, является создание в нем распространенной, максимально возможной концентрации клеток трансплантата. Вариантом реализации подобного условия у животных с экспериментальной застойной СН и ДКМП является комбинированный (внутрикоронарно-внутримиокардиальный (ВК-ВМ)) способ доставки клеток в миокард в количестве 10x106.
Впервые доказано, что комбинированный вариант доставки 10x106 клеток мононуклеарной фракции костного мозга в миокард безопасен, позволяет создать диффузно распространенную максимальную концентрацию клеток в пораженной ткани с наименьшими их потерями.
Новыми являются результаты исследования, в которых показано, что клетки мононуклеарной фракции, трансплантированные в диффузно поврежденный миокард, персистируют в нем не менее 30 дней, индуцируют неоангиогенез, ограничивают воспалительно-некротические процессы и гибель кардиомиоцитов, участвуя в репарации и улучшении функции миокарда.
Впервые показано, что модель застойной СН и ДКМП может быть воспроизведена у кроликов внутривенными инъекциями доксорубицина в концентрации 10 мг/кг массы тела.
Теоретическая и практическая значимость работы.
Работа посвящена анализу эффективности путей доставки и концентраций трансплантированных клеток при клеточной кардиопластике ДКМП. Теоретическое значение полученных данных состоит в изучении условий, необходимых и достаточных для максимальной реализации биологического потенциала трансплантированных клеток при диффузном поражении миокарда.
Результаты сравнительного исследования разных путей доставки клеточного продукта и концентраций клеток в нем позволяют рассматривать комбинированный вариант доставки с количеством клеток не менее 10x106 как безопасный и эффективный способ поддержания функции миокарда при ДКМП.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Доксорубицин в конечной концентрации 15 мг/кг массы тела крысы и 10 мг/кг массы тела у кролика, введенный шестикратно внутрибрюшинно крысе или внутривенно кролику в течение 12 дней, индуцирует токсическое повреждение миокарда с нарушением сократительной функции и развитием признаков застойной сердечной недостаточности.
2. Степень восстановления структурно-функциональных показателей сердца при клеточной кардиопластике экспериментальной модели застойной сердечной недостаточности зависит от пути доставки клеток в сердце. Комбинированный (внутрикоронарно-внутримиокардиальный) вариант доставки клеточного материала является лучшим, по безопасности и эффективности относительно его составляющих, для клеточной терапии экспериментальной модели застойной сердечной недостаточности.
3. Степень восстановления структурно-функциональных показателей сердца при клеточной кардиопластике экспериментальной модели застойной сердечной недостаточности при комбинированном варианте введения зависит от концентрации клеток в клеточном продукте. 10x106 клеток является оптимально эффективным и безопасным количеством для клеточной терапии экспериментальной модели застойной сердечной недостаточности.
4. Лучшим вариантом клеточной кардиопластики экспериментальной модели застойной сердечной недостаточности является комбинированный способ доставки клеточного материала с концентрацией клеток в нем 10x106.
Предложенный вариант клеточной терапии безопасен и эффективен в отношении восстановления морфо-функциональных параметров сердца.
5. Восстановление морфо-функциональных параметров диффузно пораженного миокарда при клеточной кардиопластике мононуклеарной фракции костного мозга связано с длительной (в течение 30 дней) персистенцией в миокарде трансплантированных клеток, индукцией неоангиогенеза, ограничением воспалительно-некротических процессов и гибели кардиомиоцитов.
Апробация и реализация работы.
Работа выполнена в Военно-Медицинской академии им. С.М. Кирова на базе НИЛ клеточных и генных технологий, первой кафедры хирургии усовершенствования врачей им. П.А. Куприянова при участии кафедры военно-морской и госпитальной терапии, терапии усовершенствования врачей №1 им. Н.С. Молчанова и клиники экспериментальных животных. Основные материалы диссертации изложены в докладах на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию кафедры рентгенологии и радиологии Военно-Медицинской академии им. С.М. Кирова (г. Санкт-Петербург, 2009 год) и Европейском конгрессе по ядерной медицине (г. Вена 2010 год).
Результаты научных исследований по теме диссертации опубликованы в 12 печатных работах.
Структура и объем работы.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 105 страницах машинописи, иллюстрирована 38 рисунками и 7 гистограммами, содержит 11 таблиц. Список литературы представлен 122 источниками литературы, из которых 48 отечественных и 74 иностранных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ ЗАСТОЙНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (экспериментальное исследование)"
ВЫВОДЫ
1. Застойная сердечная недостаточность у крыс и кроликов вызываемая доксорубицином развивается на 30 сутки после его отмены, как следствие диффузного поражения кардиомиоцитов, расстройство микроциркуляции, что проявляется сниженным сердечным выбросом, легочной гипертензией, застоем в печени.
2. Терапия застойной сердечной недостаточности у крыс и кроликов мононуклеарной фракцией костного мозга, независимо от пути введения и количества доставленного клеточного материала, улучшает функцию сердца.
3. Степень восстановления миокарда крыс с застойной сердечной недостаточностью, с помощью клеточной терапии мононуклеарной фракцией костного мозга, зависит от пути доставки клеточного материала. Лучшим вариантом доставки является комбинированный, внутрикоронарно - внутримиокардиальный, обеспечивающий прирост фракции выброса на 27 %.
4. Степень увеличения сократительной функции сердца у крыс с застойной сердечной недостаточностью при комбинированном способе введения мононуклеарных клеток зависит от их количества. Более эффективной концентрацией, как по безопасности, так и увеличению сердечной функции является 10x106 клеток в 100 мкл. 0,9 % Nací. Прирост фракции выброса при трансплантации 10x106 клеток составил 25 %, в то время при трансплантации 2x106 клеток только на 19 %.
5. Клеточная терапия застойной сердечной недостаточности у кроликов путём введения 10x10б собственных клеток, мононуклеарной фракции костного мозга, доставленных комбинированным способом увеличивает фракцию выброса, нормализует кровообращение в малом и в большом круге.
6. Роль трансплантированных в миокард клеток мононуклеарной фракции костного мозга в механизме восстановительной регенерации состоит в индукции ангиогенеза и ограничении некро-дистрофических процессов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Воспроизведение застойной сердечной недостаточности у кроликов возможно с помощью внутривенного введения доксорубицина в конечной дозировке препарата не более 10 мг/кг массы тела животного.
2. Полный доступ к сердцу крысы или кролика безопасно выполнять посредством продольной срединной стернотомии.
3. Клеточную терапию застойной сердечной недостаточности неишемического генеза мононуклеарной фракцией костного мозга по критерию безопасности и эффективности целесообразно выполнять введением 10x106 клеток комбинированным (внутрикоронарно -внутримиокардиальный) способом.
4. Трансплантация в сердце крыс и кроликов комбинированным способом мононуклеарной фракции костного мозга в количестве более 10x106 клеток несёт риск фатальной клеточной эмболии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Кривенцов, Александр Викторович
1. Алексеев О.В. Микроциркуляторный гомеостаз // Гомеостаз. изд. 2 - е, перераб., доп. -М., - 1981. - Гл. 12. - С.419 - 460.
2. Андреев Д.Б., Бокерия JI.A., Егорова М.О. и др. Динамическая кардиомиопластика. Изд во НЦССХ : М., - 1998. - 148 с.
3. Ахмедов Ш.Д:, Евтушенко A.B., Бабокин В.Е. и др. Первый опыт гибридных технологий в лечении больных с дилатационной кардиомиопатией // Сердечно сосудистые заболевания. - 2008. - Т. 9, № 6. - С. 290.
4. Белевитин А.Б., Хубулава Г.Г, Сазонов А.Б. и др. Использование аутологичных стволовых клеток для стимуляции артериогенеза при критической ишемии нижних конечностей // Вестн. Рос. Воен. мед. Акад. - 2008. - №3(23). - С. 176 - 179.
5. Белевитин А.Б., Цыган В.Н., Хубулава Г.Г. и др. Клеточная терапия критической ишемии конечностей в эксперименте // Вестн. Рос. Воен. -мед. Акад. 2009. - №2(26). - С. 89 - 95.
6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Аруюнов Г.П., Агеев Ф.Т. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН: утверждены съездом кардиологов РФ в окт. 2003 г. // Журн. Сердечная Недостаточность. 2003. - Т. 6. - С. 276 - 297.
7. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия рук. для врачей. изд. 2^е, испр. и доп. -М.: Универсум паблишинг, 1997. - С. 529.
8. Бокерия Л.А., Берешвили И.И., Панченко В.Я. и др. Трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация. : изд-во НЦССХ, М., -2001.-182 с.
9. Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Ломидзе H.H. и др. Застойная сердечная недостаточность: применение медикаментозной терапии, электрокардиостимуляторов или имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов? // Анналы аритмологии. 2006. - № 1. — С. 27 - 33.
10. Бокерия О.Л. Ресинхронизационная терапия при застойной сердечной недостаточности мнение экспертов и предварительные результаты последних рандомизированных исследований // Анналы аритмологии. - 2006. - № 1. - С. 11 - 21.
11. Бокерия Л. А., Работников B.C., Бузиашвили Ю.С. и др. Ишемическая болезнь сердца у больных с низкой сократительной способностью миокарда левого желудочка (диагностика, тактика лечения). : изд-во НЦССХ, М., 2009. 195 с.
12. Бокерия Л.А., Шаталов К.В., Мерзляков В.Ю. и др. Применение систем вспомогательного кровообращения у больных с терминальной стадией сердечной недостаточности // Сердечно сосудистые заболевания. - 2009. - Т. 10, № 6. - С. 182.
13. Бузиашвили Ю.И., Мацкеплишвили С.Т., Камардинов Д.Х. и др. Возможности использования аутологичных клеток костного мозга у пациентов с сердечной недостаточностью // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2005. - Т. 4, № 5. - С. 79 - 82.
14. Владимирская Е.Б., Майорова O.A., Румянцев С.А., Румянцев А.Г. Биологические основы и перспективы терапии стволовыми клетками. М. : Медпрактика-М, 2005. - 391 с.
15. Волковская И.В. Возможности клеточных технологий при лечении сердечной недостаточности : автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2006. -26 с.
16. Давыдовский И.В. Общая патология человека. М. : медицина, 1969.-475 с.
17. Даниелян М.О. Прогноз и лечение хронической сердечной недостаточности (данные 20 летнего наблюдения) : автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 2001 — 27 с.
18. Дземешкевич СЛ., Стивенсон Л.У. Дисфункции миокарда и сердечная хирургия.: Классификация, диагностика, хирургическое лечение. М. : ГЕОТАР - Медия, 2009. - 316 с.
19. Диденко М.В., Хубулава Г.Г., Скигин И.О. и др. Клинический опыт применении электрокардиостимулции у больных с сердечной недостаточностью // Сердечно — сосудистые заболевания. — 2008. — Т 9, № 6.-С. 90.
20. Кардиомиопатии : докл. Ком. экспертов ВОЗ : пер.. -2-е изд. — М. : Медицина, 1990. 66 с.
21. Кравчук В.Н. Аортокоронарное шунтирование у больных ишемической кардиомиопатией: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2006.- 176 с.
22. Матюков A.A. Влияние интармиокардиальной аутотрансплонтации клеток костного мозга на перфузию ишемизированного миокарда в эксперементе // Журн. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2006. - №3, Т. 5, - С. 42 - 47.
23. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. -2 изд., перераб. и доп. Наука. Новосибирск, 1989. - 340 с.
24. Международное руководство по сердечной недостаточности : пер. с англ. 2 - изд., доп. - М. : Б.н., 1998. - 96 с.
25. Моисеев B.C. Сердечная недостаточность и достижения генетики // Сердечная недостаточность. 2000. - Т. 1, № 4. - С. 121 -131.
26. Мухарлямов Н.М. , Попович. М.И., Затушевский И.Ф. Дилатационная кардиомиопатия. — Кишинев: Штиинца, 1986. 158 с.
27. Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) // Журн. Сердечная недостаточность. -2009. Т. 10, № 2. - С. 64 - 103.
28. Обрезан А.Г., Вологдина И.В. Хроническая сердечная недостаточность. Спб. : Вита Нова, 2002. - 320 с.
29. Пайвин A.A., Кравчук В.Н., Сухов В.Н. и др. Хирургическая реваскуляризация у больных с ишемической кардиомиопатией // Сердечно сосудистые заболевания. - 2005. - Т. 6, № 5. - С. 87.
30. Потапов И.В., Крашенников М.Е., Онищенко H.A. Клеточная кардиопластика // Вестн. трансплантологии и искусственных органов. — 2001. — № 2. С. 46-53.
31. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М. : Мир, 2000. -С. 582.
32. Рубина К.А., Мелихова B.C., Парфенова Е.В. Резидентные клетки-предшественники в сердце и регенерация миокарда // Журн. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. — 2007. — Т. 2, № 1. — С. 29 — 35.
33. Саркисов Д.С., Туманов В;П. Приспособительные и компенсаторные процессы // Общая патология человека : рук. для врачей : в2-хт. 2- е изд., перераб. и доп. - М., 1990. - Т. 2. - Гл. 12. - С. 199 -322.
34. Свистов A.C., Никифоров B.C., Филипов А.Е. Хроническая сердечная недостаточность (клиника, диагностика, лечение): учеб. пособие. Спб. : Вмед А. - 2005. - 46 с.
35. Струков А.И. Патологическая анатомия : изд. 2-е, испр. и доп. -М. : Медицина, 1971. 600 с.
36. Хубулава Г.Г., Пайвин A.A., Кравчук В.Н. и др. Опыт применения механической поддержки кровообращения "INCOR" фирмы Berlinheart // Сердечно сосудистые заболевания. - 2009. - Т. 10, № 6. - С. 180.
37. Хубулава Г.Г., Пайвин A.A., Кравчук В.Н. и др. Техника эксплантации системы левожелудочковой поддержки "INCOR" фирмы
38. Berlinheart// Сердечно сосудистые заболевания. - 2009. - Т. 10, № 6. - С. 354.
39. Чазов Е.И. Беленкова Ю.Н. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. М. : Литтера, 2007. - 746 с.
40. Шанин В.Ю., Кропотов С.П. Клиническая патофизиология функциональных систем. СПб. : спец. лит., 1997. - 332 с.
41. Шевченко Ю.Л. Медико-биологические основы клеточных технологии в сердечно-сосудистои хирургии. СПб. : Наука, 2006. - 286 с.
42. Шихвердиев Н.Н., Марченко С.П. Основы реконструктивной хирургии клапанов сердца. — СПб. : Диотон, 2007. — 299 с.
43. Шумаков В.И., Казаков Э.Н., Онищенко Н.А. и др. Первый опыт клинического применения аутологичных мезенхимальных стволовых клеток костного мозга для восстановления* сократительной функции миокарда // Рос. Кардиол. журн. 2003. - № 5. - С. 42 - 50.
44. Agbulut О., Menot M.L., Li Z. et al. Temporal patterns of bone marrow cell differentiation following transplantation in doxorubicin-induced cardiomyopathy // Cardiovasc. Res. 2003. - Vol. 58, № 2. - P. 451 - 459.
45. Assmus В., Schachinger V., Teupe C. et al. Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction (TOPCARE-AMI) // Circulation. 2002. - Vol. 106, № 24. - P. 3009 - 3017.
46. Balsam L.B., Wagers A.J., Cliristenscn J.L. Haematopoietic stem cells adopt mature haematopoietic fates in ischaemic myocardium // Nature. 2004. - Vol. 428, № 6983. - P. 668 - 673.
47. Barbash I., Chouraqui P., Baron J. et al. Systemic delivery of bone marrow-derived mesenchymal stem cells to the infarcted myocardium feasibility, cell migration, and body distribution // Circulation. 2003. - Vol. 108, №7.-P. 863-868.
48. Bel A., Messas E., Agbulut O. et al. Transplantation of autologous fresh bone marrow into infarcted myocardium: a word of caution // Circulation. -2003. Vol. 108, suppl. 1. - P. 247 - 252.
49. Beltrami A.P., Urbanek K., Kajstura J. et al. Cardiac c-kit positive cells proliferate in vitro and generate new myocardium in vivo // Circulation. 2001. -Vol. 104.-P. 324.
50. Bittner R.E., Schofer C., Weipoltshammer K. et al. Recruitment of bone -marrow derived cells by skeletal and cardiac muscle in adult dystrophic mdx mice // Anal. Embryol. (Berl). 1999. - Vol. 199, № 5. - P. 391 - 396.
51. Chiu R.C. Therapeutic cardiac angiogenesis and myogenesis: the promises and challenges on a new frontier // J. Thorac. Crdiovasc. Surg. 2001. -Vol. 122, №5.-P. 851 -852.
52. Davis R.C., Hobbs F.D.R., Lip G.Y.H. ABC of heart failure: History and epidemiology // BM J. 2000. - Vol. 320. - P. 39- 42.
53. Doevendans P.A., Kubalak S.W., An R.H. et al. Differentiation of cardiomyocytes in floating embryoid bodies is comparable to fetal cardiomyocytes // J. Mol.Cell.Cardiol. 2000. - Vol. 32, № 5. - P. 839 - 851.
54. Effect of enalapril on mortality in severe congested heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group // N. Engl. J. Med. -1987. Vol. 316, № 23. - P. 1429 - 1435.
55. Eckert P., Schnackerz K. Ischemic tolerance of human skeletal muscle // Ann. Plast. Surg. 1991. - Vol. 26, № 1. - P. 77 - 84.
56. Ghostine S., Carrion C., Guarita Sousa L.C. et al. Long-term efficacy of myoblast transplantation on regional structure and function after myocardial infarction//Circulation.-2002.-Vol. 106, № 12, suppl. l.-P. 131 136.
57. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: full text (update 2005) the task force for the diagnosis and treatment of CHF of the European Society of Cardiology // Eur. Heart. J. 2005. - Vol. 26, № 22. - P. 2472.
58. HFSA 2006 Comprehensive Heart Failure Practice Guideline. Heart Failure Society Of America // J. Card Fail. 2006 Feb. - Vol. 12, № 1. - P. 12.
59. Hodgson D.M., Behfar A., Zingman L.V. et al. Stable benefit of embryonic stem cell therapy in myocardial infarction // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. - Vol. 287, № 2. - P. 471 - 479.
60. Ishida M., Tomita S., Nakatani T. et al. Bone marrow mononuclear cell transplantation had benefical effects on doxorubicin-induced cardiomyopathy // J. Heart Lung Transplant. 2004. - Vol. 23, № 4. - P. 436 - 445.
61. Jackson K.A., Majka S.M., Wang H. Regeneration of ischemic cardiac muscle and vascular endothelium by adult stem cells // J. Clin. Invest. 2001. — Vol. 107, № И.-P. 1395- 1402.
62. Jessup M., Brozena S. Heart failure // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348, №20.-P. 2007-2018.
63. Kalyanaraman B., Joseph J., Kalivendi S. et al. Doxorubicin-induced apoptosis: implications in cardiotoxicity // Mol. Cell. Biochem. 2002. - Vol. 234/235, № 1/2. - P. 119 - 124.
64. Kannel W.B., Belanger A.J., Epidemiology of heart failure // Am. Heart J.-1991.-Vol. 121, № 3, pt. l.-P. 951-957.
65. Kehat I., Khimovich L., Caspi O. et al. Electromechanical integration of cardiomyocytes derived from human embryonic stem cells // Nat. Biotechnol. -2004. Vol. 22, № 10. - P. 1282 - 1289.
66. Klug M.G., Soonpaa M.H., Koh G.Y. et al. Genetically selected cardiomyocytes from differentiating embryonic stem cells from stable intracardiac grafts // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 216 - 224.
67. Leobon B., Garcin I., Menasche P. et al. Myoblasts transplanted into rat infracted myocardium are functionally isolated from their host // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - Vol. 100, № 13. - P. 7808 - 7811.
68. Li R.K., Jia Z.Q., Weisel R.D. et al. Cardiomyocyte transplantation improves heart function // Ann. Thorac. Surg. 1996. - Vol. 62, №3. - P. 654 -660.
69. Li R.K., Jia Z.Q., Weisel R.D. et al. Smooth muscle cell transplantation into myocardial scar tissue improves heart function // J. Mol. Cell Cardiol. -1999. Vol. 31, № 3. - P. 513 - 522.
70. Lôpez-Sendôn J., Swedberg K., McMurray J. et al. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease
71. Eur. Heart J. 2004. - Vol. 25, № 16. - P. 1454 - 1470.i
72. Lôpez-Sendôn J., Swedberg K., McMurray J. et al. Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers // Eur. Heart J. 2004. - Vol. 25, № 15.-P. 1341 -1362.
73. Makino S., Fucuda K., Miyoshi S. et al. Cardiomyocytes can be generated from marrow stromal cells in vitro // J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 103, №5.-P. 697-705.
74. Mangi A.A., Noiseux N., Kong D. Et al. Mesenchymal stem cells modified with Akt prevent remodeling and restore performance of infarcted hearts // Nat. Med. 2003. - Vol. 9, № 9. - P. 1195 - 1201.
75. Martin-Rendon- E., Watt S.M. Exploitation of stem cell plasticity // Transfusion Medicine. 2003. - Vol. 13, № 6. - P. 325 - 349.
76. Mestroni L., Rocco C., Vatta M. Advences in molecular genetics of „ dilated cardiomyopathy. The Heart Muscle Disease Study Group // Cardiol.
77. Clin. 1998. - Vol. 16, № 4. - P. 611 - 621.
78. Minami E., Reinecke H., Murry C.E. Skeletal muscle meets cardiac muscle: friends or foes? // J. Am. Coll. Cardioll. 2003. - Vol. 41, № 7. - P. 1084-1086.
79. Muller A., Pfeiffer P., Koglin J. et al Cardiomyocytes of non-cardiac origin in myocardial biopsies of human transplanted hearts // Circulation. -2002. Vol. 106, № 1. - P. 31-35.
80. Murry C.E., Soonpaa M.H., Reinecke H. et al. Haematopoietic stem cells do not transdifferentiation. Into cardiac myocytes in myocardial infarcts // Nature. 2004. - Vol. 428, № 6983. - P. 664 - 668.
81. Nygren J.M., Jovinge S., Breitbach M. et al. Bone marrow-derived hematopoietic cells generate cardiomyocytes at a low frequency through cell fussion, but not transdifferentiation // Nat. Med. 2004. - Vol. 10, № 5. - P. 494-501.
82. Orlic D., Kajstura J., Chimenti S. et al. Bone marrow cells regenerate infracted myocardium // Nature. 2001. - Vol. 410, № 6829. - P. 701 - 705.
83. Orlic D., Kaistura J., Chimenti S. et al. Mobilized bone marrow cells repair the infracted'heart, improving function and survival // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2001. Vol. 98, № 18. - P. 10344 - 10349.
84. Ott H.C., Kroess R., Bonaros N. et al. Intramyocardial microdepot injection increases the efficacy of skeletal myoblast transplantation // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2005. - Vol. 27, № 6. - P. 1017 - 1021.
85. Passier R., Mummery C. Origin and use of embryonic and adult stem cells in differentiation and tissue repair // Cardiovasc. Res. 2003. - Vol. 58, №2.-P. 324-335.
86. Perin E.C., Dohmann H.R., Borojevic R. et al. Transendocardial, autologous bone marrow cell transplantation for severe chronic ischemic heart failure // Circulation. 2003. - Vol. 107, № 18. - P. 2294 - 2302.
87. Reinecke H. Evidence for fusion between cardiac and skeletal muscle cells // Circ. Res. 2004. - Vol. 94, № 6. - P. 56 - 60.
88. Rubio D., Garcia-Castro J., Martin M.C. et al. Spontaneous human adult stem cell transformation // Cancer Res. 2005. - Vol. 65, № 8. - P. 3035 -3039.
89. Shake J., Gruber P., Baumgartner W. et al. Mesenchymal stem cell implantation in a swine myocardial infarct model: engraftment and functional effects // Ann. Thorac. Surg. 2002. - Vol. 73, № 6. - P. 1919 - 1925.
90. Shi D. Myogenetic fusion of human bone marrow stromal cells,but not hematopoietic cells // Blood. 2004. - Vol. 104, № 1. - P. 290 - 294.
91. Sim E.K., Haider H.K., Law P.K. Single fiber skeletal muscle transplantation or purified myoblast engraftment? // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.-2003.-Vol. 125,№5.-P. 1181-1182.
92. Stamm C., Westphal B., Kleine H.D. et al. Autologous bone-marrow stem-cell transplantation for myocardial regeneration // Lancet. 2003. - Vol. 361, №9351.-P. 45-46.
93. Sinagra G., Di Lenarda A., Pinamonti B., Bussani R. et al. The classification of cardiomyopathies // G. Ital. Cardiol. 1998. - Vol. 28, № 11. -P. 1191-1199.
94. Suzuki K., Brand N.J., Smolenski R.T. et al. Development of novel method for cell transplantation through the coronary artery // Circulation. -2000. Vol. 102, № 19, suppl. 3. - P. 359 - 364.
95. Suzuki K., Murtuza B., Suzuki N. et al. Intracoronary infusion of skeletal myoblasts improves cardiac function in doxorubicin-induced heart failure // Circulation. 2001. - Vol. 104, № 12, suppl. 1. - P. 1-213-1-217.
96. Suzuki K., Murtaza B., Heslop L. et al. Single fibers of skeletal muscle as a novel graft for cell transplantation to the heart // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2002. - Vol. 123, № 5. - P. 984 - 992.
97. Suzuki K., Murtuza B., Beauchamp J.R. et al. Role of interleukin-1 beta in acute inflammation and graft death after cell transplantation to the heart // Circulation. 2004. - Vol. 110, № 11, suppl. 1. - P. 219-224.
98. Suzuki K., Murtuza B., Fukushima S. et al. Targeted cell delivery into infarcted rat hearts by retrograde intracoronary infusion: distribution, dynamics, and influence on cardiac function // Circulation. 2004. - Vol. 110, № 11, suppl. 1.-P. 225-230.
99. Szmitko P., Fedak P., Weisal R. et al. Endothelial progenitor cells. New hope for a broken heart // Circulation. 2003. - Vol. 107, № 24. - P. 3093 -3100.
100. Tambara K., Sakakibara Y., Sakaguchi G. et al. Transplanted skeletalmyoblasts can fully replace the infarcted myocardium when they survive in thehost in large Numbers // Circulation. 2003. - Vol. 108, suppl. 1. - P. 259 -263.
101. Taylor D.A., Atkins B.Z., Hungspreugs P. et al. Regenerating functional myocardium: improved performance after skeletal myoblast transplantation // Nat.Med. 1998. - Vol. 4, № 8. - P. 929 - 933.
102. Taylor D.A., Hruban R., Rodrigner E.R. et al. Cardiac chimerism as a mechanism for self-repair: does it happen and if so to what degree? // Circulation. 2002. - Vol. 106, № 1. - P. 2 - 4.'
103. Theise N., Krause D. Toward a new paradigm of cell plasticity // Leukemia. 2002. - Vol. 16, № 4. - P. 542 - 548.'
104. Tolar J., Nauta A.J., Osbern V.J. et al. Sarcoma derived from cultured mesenchymal cells // Stem Cells. 2007. - Vol. 25, № 2. - P. 371 - 379.
105. Toma C., Pittenger M.F., Cahill K.S. et al. Human mesenchymal stem cells differentiate to cardiomyocyte phenotype in the adult murine heart // Circulation. 2002. - Vol. 105, № 1. - P. 93-98.
106. Tomita S., Li R.K., Weisel R.D. et al. Autologous transplantation of bone marrow cells improves damaged heart function // Circulation. 1999. -Vol. 100, suppl. 19. - P. 247 - 256.
107. Urbanek K., Torella D., Sheikh F. et al. Myocardia regeneration by activation of multipotent cardiac stem cells in ischemic heart failure // Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 2005. - Vol. 102, № 24. - P. 8692 - 8697.
108. Varma J., Prabhu S., Anversa P.A., Bolli R. Cardiac stem cells delivered intravascularly traverse the vessel barrier, regenerate infracted myocardium, and improve cardiac function // Proc. Nati. Acad. Sci. USA. -2005. Vol. 102, №io. - p. 3766 - 3771.
109. Vulliet P.R. Intra-coronary arterial injection of mesenchymal stromal cells and microinfarction in dogs // Lancet. 2004. - Vol. 363, № 9411. - P. 783 - 784.
110. Wang J.S., Shum-Tim D., Galipeau J. et al. Marrow stromal cells for cellular cardimyoplasty feasibility and potential clinical advantages // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2000. - Vol. 120, № 5. - P. 999 - 1005.
111. Yoo K.J., Li R.K., Weisel R.D. et al. Heart cell transplantation improves heart function in dilated cardiomyopathic hamster // Circulation. -2000. Vol. 102, № 19, suppl. 3. - P. Ill - 204 - III - 209.
112. Yoon Y.S., Wecker A., Heyd L. et al. Clonally expanded novel multipotent stem cells from human bone marrow regenerate myocardium after myocardial infarction // J. Clin. Invest. 2005. - Vol. 115, № 2. - P. 326 - 338.