Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Кардиоваскулярные и бронхолегочные эффекты при кумулятивном ингаляционном бронхоспазмолизе у больных бронхиальной астмой

"17 1."..: Ъ-2

На правах рукописи

КАПЕРКО Марина Анатольевна

КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ И БРОНХОЛЕГОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРИ КУМУЛЯТИВНОМ ИНГАЛЯЦИОННОМ БРОНХОСПАЗМОЛИЗЕ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ.

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2002

Работа выполнена в Российском Государственном Медицинском Университете. НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ

Доктор медицинских наук, профессор Савенков М.П.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ

Доктор медицинских наук, профессор Люсов В.А.

Доктор медицинских наук, профессор Бритов А.Н.

Ведущее учреждение - Институт клинической кардиологии им. АЛ.Мясниковг Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ.

Защита диссертации состоится «_»_200 г. в « » часов нг

заседании диссертационного совета К.208.072.01 в Российском Государственное Медицинском Университете (117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ.

Автореферат разослан «_»_200 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор Г.П.Арутюнов

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Диагностика и лечение больных с комбинированной бронхолегочной и сердечно-сосудистой патологией являются одной го актуальных проблем современной медицинской практики [Задионченко B.C., 1998, Ноников В.Е., 1993, Федосеев Г.Б., 1995 и другие]. В последние десятилетия сохраняется повышенная тенденция к росту количества больных, страдающих бронхиальной астмой [Чучалин А.Г., 2001]. По данным статистики, у 19% больных бронхиальной астмой имеется сопутствующая артериальная гипертония или ИБС. С возрастом эта цифра увеличивается до 32% [Алмазов В.А., 1981, Кубышкин В.Ф., 1990, Семенова Р.И., 1996].

Сложность диагностики комбинированных бронхолегочкых и сердечнососудистых заболеваний заключается в необходимости комплексной оценки большого количества функциональных показателей различными специалистами. Основные проблемы ведения таких больных обусловлены разнонаправленностью фармакодинамических эффектов применяющихся лекарственных препаратов. В частности, симпатическая активация сопровождается учащением дыхания, бронходилатирующим эффектом, увеличением мукоцилиарного клиренса, а со стороны сердца и сосудов - развитием тахикардии, увеличением возбудимости миокарда и потребности его в кислороде, а также повышением АД [Мухарлямов Н.М., 1976, Поливода С.Н., 1985]. Применяемые в качестве бронхорасширяющих средств антихолинергические препараты важным недостатком имеют частое развитие побочных эффектов: повышение ЧСС, осложнения со стороны центральной нервной системы и другие [Гембицкий Е.В., 1986].

Сложности лечения больных с комбинированной бронхолегочной и сердечно-сосудистой патологией связаны также с возможным отрицательным влиянием кардиоваскулярных препаратов ка бронхиальную проходимость [Мухамеджанова Г.Ф. 1995; Formgren Н. 1975 и др.].

Таким образом, в медицинской практике особую актуальность приобретает индивидуальный подбор лечения на основе тестирования препарата и дозы бронходилататора. Использующиеся для этой цели традиционные функциональные тесты с однократным применением больших доз р-агонистов не позволяют правильно подобрать дозу препарата с учетом индивидуальной чувствительности.

По этой же причине многие пациенты получают заведомо повышенные дозы симпатоииметиков в процессе лечения. У больных с комбинированной патологией такой подход увеличивает риск неоправданно агрессивной терапии.

В ранее опубликованных работах имелись сообщения о возможности кумулятивного способа введения ингаляционных Рг-агонистов в высоких дозах при тяжелой бронхиальной астме до достижения "плато" по данным ОФВ, или появления побочных эффектов [ГлругогЛ В.1, 1995, №\уЬои8е М., 1996].

Показано также, что изменения АД и нарушения ритма сердца существенно зависят от дозы симлатомиметика. По данным Замотаева И.П. и соавт. (1979, 1985), тестирование индивидуальных доз симпатомиметиков у пожилых лиц позволяло уменьшить дозу ингаляционного бронходилататора и снизить тем самым риск возникновения побочных эффектов. К сожалению, по причине методических сложностей, это направление исследований не получило должного развития.

В настоящее время, благодаря достижениям современной фармакологии, в частности, появлению аэрозолей с разной дозировкой и небулайзерного способа доставки препаратов, имеются возможности для индивидуального подбора терапии на основе кумулятивного введения бронходилататоров и оценки фармакодинамического эффекта («титрование» дозы).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

На основе современных автоматизированных методов мониторирования гемодинамики (АД и ЧСС) и функции внешнего дыхания (ПОС, ОФВ1) изучить кардиоваскулярные и бронхолегочные эффекты при кумулятивном ингаляционном бронхоспазмолизе в целях повышения эффективности диагностики и лечения больных бронхиальной астмой.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. С помощью автоматизированного мониторирования показателей ФВД, АД и ЭКГ (полифункциональное мониторирование) разработать обоснования для применения кумулятивного способа введения ингаляционных р2-агонистов у больных бронхиальной астмой.

2. Изучить бронхолегочные и гемодинамические реакции, развивающиеся при традиционном и кумулятивном способах дозирования р2-агонистов у больных бронхиальной астмой.

3. Разработать функциональный тест для подбора индивидуальной терапии больных бронхиальной астмой на основе кумулятивного способа введения ингаляционных р2-агонистов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В диссертационной работе получены новые данные, обосновывающие целесообразность кумулятивного (постепенного дробного) введения ингаляционных Рг-агонистов в целях снижения риска лечения больных бронхиальной астмой.

С помощью СМАД и функциональных нагрузочных тестов выявлено, что практически у всех больных бронхиальной астмой имеются нарушения АД в виде артериальной гипертензии или НЦД.

Проведенное полифункциональное мониторировакие ФВД, АД и ЭКГ позволило выявить наличие тесной связи между выраженностью бронхообструкции и нарушениями АД.

На современном методическом уровне (полифункциональное мониторирование) получены новые данные об особенностях гемодинамических и бронхолегочных реакций при традиционном и кумулятивном способах введения Рг-агонистов у больных бронхиальной астмой. Показано, что с помощью титрования дозы ра-агонистов их эффективное бронходилатациоиное действие достигается в дозах, в 2-4 раза меньших, чем при традиционном, разовом применении этих препаратов. Ингаляционное введение метших доз сальбутамола, фенотерола не сопровождалось отрицательной динамикой со стороны АД.

С помощью полученных данных разработаны методологические основы функционального тестирования и индивидуального лечения больных бронхиальной астмой.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Впервые на практике применено автоматизированное мониторирование ФВД, АД и ЭКГ у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертонией, показаны возможности полифункционального мониторирования для диагностики и для контроля за проводимой терапией.

На основании проведенного исследования даны рекомендации по применению СМАД у всех больных бронхиальной астмой.

У больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной пшертензией и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями показана целесообразность применения полифункционального мониторирования ФВД, АД и ЭКГ (при нарушениях ритма сердца).

Разработан диагностический комплекс для больных с комбинированной бронхолегочной и кардиоваскулярной патологией, включающий СМАД, функциональные нагрузочные тесты и суточное мониторирование скоростных показателей ФВД.

Разработан кумулятивный тест на обратимость бронхообструкции с использованием дробного введения возрастающих доз Р2-агониста под комплексным контролем кардиоваскулярных и бронхолегочных эффектов.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.

Разработанный комплекс методов функциональной диагностики, включающий в себя СМАД, функциональные нагрузочные тесты, мониторирование скоростных показателей функции внешнего дыхания, внедрен в практику работы отделения функциональной диагностики Госпиталя Ветеранов Войн №2 г. Москвы, амбулаторно-консультативного отделения медицинской экспертизы и отделения функциональной диагностики поликлиники №38 Комитета Здравоохранения г. Москвы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы и положения, выносимые на защиту, доложены на Конференции факультета усовершенствования врачей РГМУ (Москва, 1994 г.), Научно-

практической конференции Госпиталя Ветеранов Войн №2 (Москва, 1997 г.), VI

Всероссийском съезде кардиологов (Москва, 1999 г.), Научно-практической конференции «Актуальные вопросы ингаляционной терапии бронхообструктивного синдрома» (Москва, 2000 г.), II Республиканской конференции по функциональной диагностике (Москва, 2000 г.).

Апробация диссертации была проведена на научно-практической конференции кафедры функциональной диагностики факультета усовершенствования врачей с курсом функциональной диагностики в педиатрии РГМУ и сотрудников Госпиталя Ветеранов войн №2 12 февраля 2002 года.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 113 страницах. Состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя.

Результаты работы отражены в 15 таблицах и 17 рисунках. В библиографическом указателе 215 литературных источников: 120 отечественных и 95 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа выполнялась на кафедре функциональной диагностики факультета усовершенствования врачей РГМУ на базе терапевтических и кардиологических отделений Госпиталя Ветеранов войн №2 (гл. врач - Г.М.Местергази) и отделения функциональной диагностики поликлиники №38 Комитета Здравоохранения г. Москвы (гл. врач, к.м.н. - А.Б.Антонов).

Исходя из цели и задач исследования, было обследовано 215 больных бронхиальной астмой легкого, средней тяжести и тяжелого персистсгрующего течения.

Диагноз «Бронхиальная астма» верифицировался на основании критериев, приведенных в Национальной программе «Бронхиальная астма. Глобальная стратегия.» 1996 г. Критерием наличия бронхообструкции являлось снижение скоростных показателей функции внешнего дыхания (ФВД): ОФВь ПОС<80%, МОС25-75, СОС25.75<60% от должных величин. Все больные обследовались в период

ремиссии бронхолегочного заболевания. В таблице №1 представлена общая характеристика обследованных больных.

Таблица 1.

Общая характеристика обследованных больных.

Показатели п %

Общее количество больных 215 100

МужчиныЪкенщины 98\117 46\54

Возраст до 40 лет 29\37 13\17

40-60 лет 42\60 20\28

старше 60 лет 27\20 13\9

Средний возраст 51,7±4,3

Бронхиальная легкое 79 37

астма среднетяжелое 82 38

персисгирующего тяжелое течение течения 54 25

Длительность менее 5 лет 107 50

заболевания Б А: 5-10 лет 72 33

более 10 лет 36 17

Сопутствующие АГI ст. 48 22

заболевания АГ II ст. 26 12

ИБС 19 9

Сочетание бронхиальной астмы с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями составило 43% обследованных (93 больных); среди указанной патологии преобладала мягкая артериальная гипертония (22%). Подавляющее большинство обследованных (74%) регулярно использовали р2-агонисты в ингаляциях для купирования бронхоспазма. Наиболее распространенными бронходилататорами являлись фенотерол (Беротек и Беротек 100, «Берингер Ингельхайм») и сальбутамол (Вентолин, «Глаксо»).

Диагноз эссенциальной гипертонии выставлялся после обследования и исключения симпатоматического характера артериальной гипертонии, в соответствии с рекомендациями Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) и Международног о Общества Гипертонии (МОГ) (1996, 1999).

В процессе анализа полученных результатов было сформировано 4 группы больных, сопоставимых по полу и возрасту, отличавшихся наличием или отсутствием артериальной гипертонии, а также степенью тяжести бронхиальной астмы.

На рисунке 1 схематично представлена общая структура рандомизации больных бронхиальной астмой.

Рисунок 1

Общая структура рандомизации больных.

Общее количество больных БА п=215

Я Я

БА + АГ п=74

БА-АГ п-83

Обозначения: БА+АГ - больные бронхиальной астмой с сопутствующей артериальной гипертонией.

БА - АГ - больные бронхиальной астмой с нормальным АД.

Более подробная характеристика больных приводится в соответствующих разделах, посвященных применению конкретных методов исследования.

У всех обследованных больных был применен комплекс функциональных методов диагностики нарушений вентиляционной способности легких и гемодинамики, включавший:

- спирометрию с фармтестом на обратимость бронхообструкции;

- суточное мониторирование показателей бронхиальной проходимости (ручная и автоматизированная пикфлоуметрия);

функциональные автоматизированные нагрузочные тесты (ортостатическая проба, проба со статической нагрузкой малых групп мышц);

- суточное автоматизированное мониторирование артериального давления;

- 24-часовая регистрация ЭКГ методом Холтера.

Спирометрия проводилась по общепринятой методике [Канаев H.H. 1972, 1975] на аппаратах «Этон» (Болгария), «Фукуда» (Япония), «Астма-монитор» (JAEGER, Германия).

Оценку полученных результатов проводили при сопоставлении данных с должными величинами, рассчитанными по формулам, согласно стандартам Европейского Респираторного Общества (1993).

Для исследования реактивности аппарата внешнего дыхания проводились тесты на обратимость бронхиальной обструкции, пробы с применением аэрозолей различных по механизму действия препаратов и спиропневмотахометрическим контролем.

Обратимость бронхиальной обструкции исследовалась в начале лечения и на последующих этапах обследования. Прирост показателей бронхиальной проходимости считался достоверным, если увеличение ОФВ] было не менее 12%.

Суточное мониторирование АД (СМАД) и бифункциональное мониторирование АД и ЭКГ проводилось по общепринятой методике с помощью аппаратов «АВРМ-04», «Кардиотенз» (Венгрия), «Кардиотехника 4000-АД», «Инкарт» (Санкт-Петербург), а также специально выделялся период в течение 2 часов после пробуждения с частотой измерений 10 минут, для более детального изучения динамики АД в утренние часы.

Ортостатическая проба (ОП) проводилась по модифицированной методике Schellong (1996) с применением СМАД. При этом выполнялось поминутное мониторирование АД и ЧСС - сначала в положении лежа (15 минут), затем в вертикальном положении (в течение такого же времени).

Проба со статической нагрузкой малых групп мышц проводилась с помощью кистевого динамометра, с нагрузкой 30% от максимального произвольного усилия в течение 3-5 минут.

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Полученные данные анализировали с использованием критерия Стьюдента, принимая за достоверные значения р<0,05, и парного критерия Вилкоксола. Проведен многофакторный корреляционный анализ между показателями функции внешнего дыхания и данными СМАД. Статистическая обработка проведенных исследований проводилась с помощью компьютерной программы «Statistics for Windows, 5.0».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Одной из задач настоящего исследования явилось обоснование целесообразности применения кумулятивного способа введения ингаляционных бронходилататоров у больных бронхиальной астмой. В связи с этим была проанализирована частота выявления положительных тестов дисрегуляции артериального давления у больных, не имевших анамнестических данных о повышении АД. Первую группу (п=74) составили больные с нормальными при казуальных измерениях цифрами АД. Применение СМАД в этой группе больных позволило выявить нарушения суточного профиля АД у 27 (37%) больных по таким показателям, как усредненные значения АД за сутки, индексы времени и площади артериальной гипертензии, которые в целом по группе были статистически незначимыми.

Группа нормотензивных больных с показателями ОФВ(>60%, представленная в таблице 2, в дальнейшем рассматривалась в качестве контрольной.

Показатели СМАД у больных с нормальным (при казуальных измерениях) АД также значительно различались в зависимости от степени бронхообструкции. Так, в группе с резкими и значительными нарушениями вентиляционной функции легких по обструктивному типу (ОФВ1<бО% от должного) были достоверно выше вариабельность АД и ЧСС, суточный индекс, а также более высокий подъем АД в утренние часы.

Таблица 2

Показатели СМАД у больных БА с нормальным АД (казуальные измерения) в зависимости от степени бронхообструкции.

Показатели СМАД Бронхиальная астма

ОФВ,>60% п=41 ОФВ|<60% п=33

Среднее суточное АД (mmHg) Систол. 127±3,6 132±4,3

Диастол. 77±2,8 82±3,1

Среднее дневное АД (mmHg) Систол. 132±5,0 138±2,8

Диастол. 82±3,5 84±4,4

Среднее ночное АД (mm Hg) Систол. 119+5,7 126±8,5

Диастол. 69±4,3 72±6,4

Индекс времени (%) Систол. 16,3±5,0 28,1 ±5,6

Диастол. 13,4±4,9 19,7±6,7

Индекс площади (mm Hg) Систол. 6б,8±21,0 115,2±33,0

Диастол. 23,5±9,6 49,6±16,5

Суточный индекс (%) 17,6±3,0 10,6±3,7*

Вариабельность АД (mmHg) Систол. 12,5±2,8 18,5±2,4*

Диастол. 8,9±2,5 14,7±1,9*

ЧСС (уд/мин.) Суточная 74,1±2,3 82,7±2,8*

Дневная 77,4±6,1 84,3±5,3*

Ночная 65,б±4,3 76,1±3,9*

Вариабельность ЧСС (уд./мин.) 9,7±3,3 14,9±2,8*

Величина утреннего подъема систолического АД (mm Hg) 28,2±4,6 59,7±3,9*

Скорость утреннего подъема систолического АД (mm Hg/ч) 11,3±1,3 18,1±1,7*

Обозначения: * - достоверное (р<0,05) отличие показателя от такового у

больных с ОФВ!>бО%.

При применении нагрузочных функциональных тестов (статическая нагрузка малых групп мышц, ортостатическая проба), признаки дисрегуляции АД были выявлены еще у 43 (58%) больных.

Таким образом, применение СМАД и функциональных нагрузочных тестов позволило выявить нарушения со стороны АД более чем у 90% обследованных больных. Исходя из данных литературы, было сделано предположение, что основным фактором, вызывающим дисрегуляцию АД у больных бронхиальной астмой является бронхообструкция и применение (Зз-агонистов в больших дозах. Эти предположеши были подтверждены с помощью полифункционального

мониторирования. Отдельно проанализированы изменения АД в зависимости от степени бронхообструкции у больных бронхиальной астмой (таблица 2), рассчитаны коэффициенты корреляции между показателями СМАД и ФВД (таблица 3), и изменения показателей ФВД и АД при однократном ингалировании фенотерола в дозе 400 мкг (таблица 4).

Таблица 3

Распределение коэффициентов корреляции между показателями СМАД и

суточного мониторирования ФВД у больных БА (п=36).

Показатели СМАД Показатели ФВД

ОФВ, пос Вариабельность ОФВ|

АД сист. -0,70 -0,63 0,23

АД диаст. -0,76 -0,68 0,15

ЧСС -0,65 -0,41 0,24

Вариабельность АД сист. - 0,24 -0,19 0,76

АД диаст. -0,36 -0,27 0,84

ЧСС -0,22 -0,19 0,61

Таблица 4

Изменения АД и ЧСС у больных бронхиальной астмой с нормальным АД при однократном применении 400 мкг фенотерола (п=78).

АД сист.(тт АД диаст. (шт Н^) ЧСС (уд./мин.)

В покое (п=78) 125,0±2,3 78,5+1,3 70,6+1,4

117,4+3,9 76,1±3,0 73,2±1,8

Орто статическая 128,8+2,2 82,1+1,8 76,3±2,3

нагрузка (п=78) 115,1±1,9* 76,0±2,3* 85,5±3,9*

Статическая 131,0+3,6 82,0+3,1 73,3+2,6

нагрузка (п=78) 128,5±4,2 78,3±3,8 75,3+3,0

Примечание:

В числителе - показатели до ингаляции 400 мкг фенотерола, в знаменателе -после ингаляции.

* - р<0,05 в сравнении с показателями до ингаляции фенотерола. Приведенные в таблицах данные свидетельствуют о тесной взаимосвязи между артериальным давлением и степенью бронхообструкции, а также о важной роли чрезмерной симпатической активации р2-агонистами в генезе дисрегуляции АД.

Таким образом, выявленная тесная связь гемодинамических нарушений (более чем у 90% больных) с бронхообструкцией и применением высоких доз фенотерола обусловили необходимость уменьшения дозы препарата, необходимой для бронхоспазмолиза.

Сделанное заключение явилось обоснованием целесообразности применения дробного введения ингаляционных р2-агонистов в целях эффективной и безопасной терапии больных бронхиальной астмой.

При разработке кумулятивного способа дозирования были изучены гемодинамические и бронхолегочные реакции при введении больным различных доз фенотерола. У 215 больных легкого, среднетяжелого и тяжелого течения персистирующей бронхиальной астмы были изучены показатели ФВД при последовательном ингалировании 50, 100 (50+50) и 200 (50+50+100) мкг фенотерола с интервалами между ингаляциями в 20 минут. Выявленные изменения показателей представлены в таблице 5 и на рисунке 2.

Таблица 5

Изменения показателя ФВД при применении фенотерола в дозах 50,100 и 200 мкг у больных бронхиальной астмой различной степени тяжести течения.

Показатели ФВД(%) Исходно Доза фенотерола (мкг)

50 100 200

ФЖЁЛ 73,2±2,6 62,3±2,9 82,6±1,7 68,8±2,4 85,2±2,5 69,3±3,1 85,8±1,9 68,0±2,5

ОФВ[ 65,8±2,1 46,7±1,9 84,2±1,9* 52,0±2,0 90,1 ±2,1* 64,1±1,8* 94,3 ±2,4 65,7±1,3

МОС25 60,3±3,7 48,8±3,1 79,2±3,2* 53,4±3,2 81,4±3,3 64,0±2,6 85,2±3,7 66,8±3,3

МОС50 56,3±4,0 34,4±4,2 74,7±2,5* 32,8±3,7 79,3±4,0 45,3±3,3 76,3±4,3 43,9±4,0

МОС75 37,9±4,9 26,4±3,9 56,6±3,3* 23,5±4,0 63,7±3,7* 47,4±4,0* 64,4±3,5 40,5±4,7

Обозначение: * - достоверное (р<0,05) изменение показателя относительно исходного уровня.

В числителе - показатели больных БА легкого и среднетяжелого течения (п=138), в знаменателе - показатели больных БА тяжелого течения (п=77).

Рисунок 2

Изменение ОФВ1 при применении возрастающих доз фенотерола.

% от долж ОФВп;

100 -| 90 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 -

о -I-,-,-,-,

О Исх. 50 100 200 мкг фенотерола

Обозначения:

-я- - больные легкого и среднетяжелого течения бронхиальной астмы (п=138) -□- - больные тяжелого течения бронхиальной астмы (п=77)

Более чем у 60% больных эффективный бронходилатационный ответ был получен на дозу 100 мкг фенотерола. Прирост скоростных показателей ФВД в диапазоне от 100 до 200 мкг был менее выраженным. Более того, у 10 % больных на ингаляцию фенотерола в дозе 200 мкг отмечалось ухудшение первично достигнутого положительного эффекта. При измерении в процессе тестирования АД не отмечалось статистически значимых изменений при ингаляции 50 и 100 мкг

фенотерола. При увеличении дозы до 200 мкг у 63% обследованных (135 больных) выявлены диагностически значимые гемодинамические реакции:

АДсист±10мм рт.ст.

АДциаст±5 мм рт.ст.

ЧСС +5 уд. в 1 мин.

Полученные результаты были расценены как проявления нежелательного воздействия на сердечно-сосудистую систему.

Анализ группы больных легкого и среднетяжелого течения показал, что у 67% больных бронхообструкция была значительно уменьшена при ингаляции фенотерола в дозе 50 мкг. При повторной ингаляции 50 мкг фенотерола (общая доза - 100 мкг) бронхообструкция была снята еще у 20% (28) больных. Последующий прием 100 мкг фенотерола (кумулятивная доза - 200 мкг) сопровождался эффективной бронходилятацией только у 3% больных (4 обследованных).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных с БА необходимо «титровать» дозу бронходилатирующих препаратов. Последнее позволяет у подавляющего большинства больных легкой и среднетяжелой БА уменьшить эффективную дозу [3-агонистов (в частности, фенотерола) до 100 мкг. И лишь у небольшой части больных требуется применение 200 мкг фенотерола и более, что является предпосылкой к пересмотру базисной терапии.

Полученные в настоящем исследовании данные еще раз подтвердили наличие тесной взаимосвязи между функционированием бронхолегочной и сердечно-сосудистой системами у больных с бронхиальной астмой. Несомненно, что причинно-следственные взаимоотношения этих систем сложны и многообразны и, учитывая патогенетические особенности заболевания, фактор бронхообструкции является одним из ведущих в прогрессировании артериальной гипертензии.

Вместе с тем, нельзя исключить и обратное влияние артериальной гипертензии на выраженность бронхообструкции через интимные механизмы регуляции кровообращения бронхов, секреции слизи и других нейрогуморальных факторов.

Оба представленных положения находят свое подтверждение на практике при фармокологической коррекции бронхообструкции или уменьшении ее выраженности. Несомненно сложные механизмы, регулирующие тонус бронхов и сосудов, существенно изменяет медикаментозная симпатическая активация Рг-агонистами.

Полученные в настоящей работе данные свидетельствуют о том, что наиболее рациональный эффект достигается лишь при применении малых и умеренных доз препаратов. В отношении фенотерола это 50 или 100 мкг - доза, позволяющая достичь бронходнлатацмошгого эффекта без существенных гемодинамических реакций. Под последними подразумевается как гипертензивное, так и гипотензивное воздействие, сопровождающееся тахикардией и нарушениями ритма сердца.

Детальный клинический анализ обследованных больных показал, что характер ответных реакций на ингаляцию р2-агониста зависит от исходной активации симпатической системы, которая определяется стажем приема симпатомиметиков и их дозировками, причем речь вдет не только о применении ингаляционных препаратов.

Необходимо также учитывать интраназальный прием симпатомиметиков по поводу аллергических и вазомоторных ринитов. Наиболее выраженные нежелательные гемодинамические реакции на введение больших доз фенотерола в виде тахикардии и изменений АД отмечались у 32 из 40 больных, наблюдавшихся с сопутствующими аллергическими и вазомоторными ринитами, с частым употреблением сосудосуживающих адреномиметических препаратов.

Предложенный способ применения кумулятивных возрастающих доз Рг-адреноагонистов под автоматизированным полифункциональным контролем, безусловно, несет дополнительные временные затраты, однако он не требует существенного инструментального обеспечения и позволяет осуществить индивидуальный подбор дозировок препарата с максимальным бронхолитическим эффектом при минимальном побочном действии на сердечно-сосудистую систему.

За период с 1994 по 2000 год с помощью кумулятивного теста на обратимость бронхообструкции было обследовано 215 больных БА различной степени тяжести, 345 из них имели сопутствующую артериальную гипертонию. Проведенное исследование

позволило снизить дозировку Рг-агониста в 2 раза у 63% больных (135 человек). Дальнейшее их динамическое наблюдение показало, что в 71% случаев сохранялся стойкий терапевтический эффект, причем у 14 больных (10%) с тяжелой БА.

У 19% обследованных больных пришлось вернуться к прежним дозам р;-агониста из-за отрицательной динамики показателей бронхиальной проходимости и ухудшения контролирования симптомов астмы с последующей оптимизацией базисной терапии.

ВЫВОДЫ.

1. При применении функциональных нагрузочных тестов и СМАД у более чем 90% обследованных больных бронхиальной астмой выявлены нарушения со стороны АД, проявляющиеся развитием НЦД или артериальной гапертензии.

2. У больных бронхиальной астмой с артериальной гипертензией имеется тесная связь между степенью повышения АД и выраженностью бронхообструкции (коэффициент корреляции от 0,48 до 0,70).

3. Отсутствие нормализации величины АД на фоне восстановления бронхиальной проходимости свидетельствует о комплексном генезе гипертензии, где пульмоногешшй фактор играет важную, но не единственную роль.

4. Бесконтрольное применение Рг-агонистов в высоких дозировках, как в диагностических, так и в лечебных целях, сопряжено с увеличением риска нарушений профиля АД и не обладает преимуществом в отношении дополнительного бронходилятирующего эффекта.

5. Использование в диагностических к лечебных целях р2-агоаистов с дробным введением препарата в нарастающих дозировках под мониторным контролем позволяет оценить индивидуальное влияние препарата на бронхообструкцию и гемодинамику.

6. В обследованных группах больных использование разработанного теста на обратимость бронхообструкции позволило достигнуть адекватного бронходилятирующего эффекта у 67% больных легкого и среднетяжелого течения бронхиальной астмы на дозу 50 мкг фенотерола, у 87% больных - на 100 мкг.

Увеличение дозы фенотерола до 400 мкг не сопровождалось существенным приростом скоростных показателей ФВД, а у 10% больных отмечалось снижение достигнутого бронходилятирующего эффекта.

7. При применении фенотерола в разовых дозах 50-100 мкг не отмечалось существенной динамики показателей АД и ЧСС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Больным с бронхиальной астмой рекомендовано проведение суточного мониторирования АД и функциональных нагрузочных тестов для выявления степени выраженности изменений АД.

2. У больных бронхиальной астмой с сопутствующей кардиоваскулярной патологией рекомендовано применение полифункционального мониторирования ФВД, АД и ЭКГ.

3. В целях подбора индивидуальной терапии рекомендуется применение разработанного кумулятивного фармакологического теста на обратимость бронхообструкции.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Гемодинамические реакции у больных с комбинированной легочной и сердечно-сосудистой патологией при ингаляционном бронхоспазмолизе // Материалы конференции факультета усовершенствования врачей РГМУ .-Москва, 1994.-С.28 (соавторы: ОкуневаИ.Н., ПалкинМ.Н.).

2. Фармакологическое тестирование при подборе бронхолитической терапии у пожилых лиц с бронхиальной обструкцией // Материалы научно-практической конференции Госпиталя Ветеранов Войн №2.- Москва, 1997.-С.29-30 (соавторы: Савенков М.П., Окунева И.Н.).

3. Особенности диагностики и лечения артериальной гипертонии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких // Тезисы 6 Всероссийского съезда кардиологов,- Москва, 1999.-С.13-14 (соавторы: Савенков М.П., Окунева И.Н., Иванов С.Н., Боцоева М.А.).

4. Роль мониторирования функциональных показателей у больных с комбинированной легочной и сердечно-сосудистой патологией // Тезисы научно-практической конференции «Актуальные вопросы ингаляционной терапии бронхообструктивного синдрома»,- Москва, 2000. - С. 13-14 (соавторы: Савенков М.П., Иванов С.Н., Окунева И.Н., Боцоева М.А.).

5. Мониторирование показателей внешнего дыхания при подборе антигипертензивной терапии у больных с хроническим обструктивным бронхитом // Материалы 2 Республиканской конференции по функциональной диагностике.-Москва, 2000. - С. 126-127 (соавторы: Савенков М.П., ОкуневаИ.Н., Иванов С.Н.).

ИД №06117 от 23.10.2001

Подписано в печать 27.03.02.

Формат 60x84/16. Бумага типографская № 2. Печать - ризография. Усл. печ. л. 1,ЗУч.-изд. л. 1,1 Тираж70 экз. Заказ 464.

Московский государственный институт электроники и математики 109028, Москва, Б.Трехсвятительский пер., 3/12.

Центр оперативной полиграфии (095) 916-88-04, 916-89-25