Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Кардиопротекторные свойства комбинации янтарной и яблочной кислот в сравнении с триметазидином при острой ишемии миокарда
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Кардиопротекторные свойства комбинации янтарной и яблочной кислот в сравнении с триметазидином при острой ишемии миокарда
на правах рукописи
КИСЕЛЕВА АНАСТАСИЯ АЛЕКСАНДРОВНА
КАРДИОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА КОМБИНАЦИИ ЯНТАРНОЙ И ЯБЛОЧНОЙ КИСЛОТ В СРАВНЕНИИ С ТРИМЕТАЗИДИНОМ ПРИ ОСТРОЙ ИШЕМИИ МИОКАРДА
14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
О 2 ОПТ 2008
Томск - 2008
003447548
Работа выполнена в ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор Хазанов Вениамин Абрамович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук
доктор медицинских наук, профессор
Трифонова Ольга Юрьевна
Маслов Леонид Николаевич
Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита состоится «_»_ 2008 года в _ часов на
заседании диссертационного совета Д 001.031.01 при ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН.
Автореферат разослан «_»_2008 года
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор биологических наук Амосова E.H. f ^
N \
Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной инвалидизации и смертности трудоспособного населения в России и во всем мире [Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2000; Козлов К.Л., Шанин В.Ю., 2002; Ишемическая болезнь сердца, 2007]. Ключевым звеном в патогенезе ИБС и появлении ишемических аритмий является несоответствие между уровнем коронарного кровотока и потребностью миокарда в кислороде и субстратах с нарастанием в кардиомиоцитах ишемии и гипоксии, обусловливающих резкое изменение метаболизма и энергообеспечения [Глезер М.Г., Сыркин A.JL, 2000; Ланкин В.З. и др., 2000; Лукьянова Л.Д., 1997].
Снижение оксигенации кардиомиоцитов, вызванное окклюзией коронарных артерий, способствует угнетению в клетках аэробного синтеза АТФ из свободных жирных кислот и глюкозы и активации гликолиза. В результате возрастает образование лактата, разобщается окислительное фосфорилирование, происходит накопление в цитоплазме протонов и развитие лактоацидоза, активация липопероксидации и повышение внутриклеточного содержания ионов кальция, формируется гипоксический тип метаболизма [Гацура В.В., 1993; Коган А.Х. и др., 1992; Кондрашова М.Н. и др., 1973, 19896; Хазанов В.А, 2003; Хазанов В.А. и др., 2007; Трифонова О.Ю., Хазанов В.А., 2004; Меныцикова Е.Б. и др., 1994; Ланкин В.З. и др., 2000; Лукьянова Л.Д., 1997; Владимиров Ю.А., 1998].
Традиционные методы устранения ишемии миокарда связаны со способностью лекарственных препаратов увеличивать доставку кислорода в ишемизированную зону вследствие вазодилатации, либо снижения потребности в нем клеток [Регистр лекарственных средств, 2004; Машковский М.Д., 1999]. Гемодинамическим механизмом действия обладают (3-адреноблокаторы, антагонисты кальция, нитраты, ингибиторы ангеотензин-превращающего фермента [Козлов К.Л., Шанин В.Ю., 2002; Метелица В.И., 2001; Глезер М.Г., Сыркин А.Л., 2000]. Недостатком перечисленных средств является их низкая эффективность даже в случаях сочетанного применения и побочные гемодинамические эффекты [Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е., 2003; Ольбинская Л.И., Лабезник Л.Б., 1988; Карпов P.C. и др., 2002; Козлов К.Л., Шанин В.Ю., 2002].
В лечении ИБС также важное место занимают препараты метаболического действия, улучшающие функционирование ишемизированного миокарда. Одним из основных средств метаболической терапии ИБС является триметазидин (TP) - селективный ингибитор длинноцепочечной 3-кетоацил-КоА-тиолазы [Регистр лекарственных средств, 2004]. TP, действуя непосредственно на кардиомиоциты [Renaud J.F., 1988; Ferrari R., 1996; Ruiz Meana M. et al., 1996], тормозит (î-окисление жирных кислот, не повреждая гликолиз, что создает метаболические предпосылки утилизации лактата и уменьшения лактоацидоза в ишемизированном миокарде. TP также частично снижает активность фосфолипазы А2 и интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ) [de Leiris J., Boucher F., 1993; Perletti G. et al., 1988], что в целом ведет к
улучшению функционального состояния сердечной мышцы [Kantor Р. et al., 2000; Cargnoni А. et al., 1999; Detry J. et al., 1994; Lu C. et al., 1998], при этом у препарата отсутствуют побочные гемодинамические эффекты [Detry J. et al., 1994; Timour Q. et al., 1991; Lu C. et al., 1998]. Вместе с тем реализация антигипоксических эффектов TP возможна только при умеренной гипоксии, при тяжелой гипоксии развивается регуляторное ограничение утилизации липидов [Зарубина И.В., 1999; Кондрашова М.Н. и др., 1973] и назначение препарата в этом случае нецелесообразно.
На наш взгляд, фармакологическая коррекция энергетического дисбаланса, развивающегося при ишемии, посредством оптимизации процессов образования энергии в митохондриях (MX), может иметь преимущество перед блокированием ß-окисления липидов. Веществами, нормализующими энергетический обмен при патологии, являются естественные метаболиты MX [Хазанов В.А., 2002, 2003; Хазанов и др., 2004, 2007, 2008]. Среди них особенного внимания заслуживают янтарная (ЯК) и яблочная (ЯбК) кислоты, антигипоксическая активность которых установлена [Кондрашова М.Н., 1989дД 1991]. В основе механизма их действия лежит способность устранять гипоксический тип метаболизма в условиях выраженного дефицита кислорода посредством снижения ингибирования СДГ и восстановления активности быстрого метаболического кластера MX [Хазанов В.А., 1993; Хазанов В.А. и др., 2007]. При этом, реактивация быстрого метаболического кластера MX не только ликвидирует лактоацидоз, но и способствует ß-окислению жирных кислот в кардиомиоцитах [Саакян И.Р., Кондрашова М.Н., 1999]. В результате возрастает утилизация липидов, подавляется гликолиз и образование лактата, устраняется разобщение окислительного фосфорилирования, избыточная концентрация ионов кальция в клетках и активация липопероксидации, улучшается функциональное состояние миокарда [Трифонова О.Ю., Хазанов В.А., 2004; Михаленко В.В. и др., 2004; Хазанов В.А. и др., 2004].
В связи с этим представлялось актуальным изучение кардиопротекторных свойств комбинации ЯК и ЯбК в сравнении с TP с целью разработки нового лекарственного препарата на основе комбинации естественных метаболитов MX, применяемого для лечения ИБС.
Цель работы: изучить противоишемические, антиаритмические, антигипоксические свойства и острую токсичность комбинации янтарной и яблочной кислот в сравнении с триметазидином. Задачи исследования:
1. Оценить противоишемические свойства комбинации янтарной и яблочной кислот в сравнении с триметазидином по влиянию на электрокардиографические показатели, активности липопероксидации и энергетическому обмену миокарда при острой ишемии;
2. Изучить влияние комбинации янтарной и яблочной кислот в сравнении с триметазидином на частоту и степень выраженности аритмий при острой ишемии миокарда;
3. Исследовать острую токсичность комбинации янтарной и яблочной кислот в сравнении с триметазидином;
4. Изучить антигипоксические свойства комбинации янтарной и яблочной кислот в сравнении с триметазидином по показателям продолжительности жизни и энергетическому обмену миокарда;
5. Оценить влияние комбинации янтарной и яблочной кислот в сравнении с триметазидином на размер очага некроза в миокарде крыс при острой ишемии.
Научная новизна.
1. Впервые установлено, что комбинация янтарной и яблочной кислот проявляет противоишемическое действие, более выраженное, чем у триметазидина - предотвращает метаболические и функциональные нарушения в миокарде при острой ишемии - реперфузии в эксперименте.
2. Впервые показано, что комбинация янтарной и яблочной кислот проявляет выраженное антиаритмическое действие, превосходящее таковое у триметазидина, снижая частоту и степень выраженности аритмий при острой ишемии миокарда и последующей реперфузии в эксперименте.
3. Продемонстрировано, что комбинация янтарной и яблочной кислот обладает антигипоксическим действием, выражающимся в увеличении времени жизни животных в условиях нормобарической гиперкапнической гипоксии и нормализации окислительного фосфорилирования в митохондриях миокарда. Антигипоксическое действие смеси янтарной и яблочной кислот превосходит действие антигипоксанта триметазидина.
4. Впервые исследовано кардиопротекторное действие комбинации янтарной и яблочной кислот. Установлено, что смесь янтарной и яблочной кислот более выражено, чем антигипоксант триметазидин, ограничивает очаг некроза в миокарде при модели острой ишемии - реперфузии.
Практическая значимость.
1. Полученные данные указывают на целесообразность применения комбинации янтарной и яблочной кислот в кардиологической практике для защиты миокарда от повреждения при ишемии.
2. Результаты исследования вошли в материалы, подготовленные для регистрации нового корректора метаболических и функциональных нарушений миокарда при острой ишемии «Янтакардин».
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на итоговой научной конференции ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2005), IV Международной конференции «Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий» (Томск, 2006), в двух докладах на научной конференции ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2006), на V Российском симпозиуме «Регуляторы энергетического обмена. Кпинико-фармакологические аспекты» (Москва, 2006), двух докладах на VI Российском симпозиуме «Регуляторы
энергетического обмена. Кпинико-фармакологические аспекты» (Томск, 2007).
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 11 научных статьях и материалах конференций, из них 3 статьи в журналах, входящих в перечень ВАК.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 18 таблицами. Библиографический указатель содержит 224 источника, из них 86 иностранных.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа выполнена на 40 белых беспородных крысах-самцах массой 250 - 300 г, 72 крысах-самцах линии Вистар массой 230 - 250 г, 80 мышах-самцах массой 22 - 26 г. Животные получены из питомника научно-исследовательской лаборатории экспериментального биомедицинского моделирования ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (сертификат имеется).
При оценке острой токсичности исследуемые вещества (смесь ЯК, ЯбК, либо ТР) вводили мышам однократно внутрижелудочно в увеличивающихся дозах в виде суспензии на 1% геле картофельного крахмала. Учитывали клиническую картину отравления и гибель животных. Рассчитывали показатели ЛД50ПО методу Литчфилда - Вилкоксона. Наблюдение за животными осуществляли в течение 14 дней [Руководство по экспер. доклин. изучению, 2000].
Для оценки функционального состояния системы энергопродукции МХ сердца крыс животные получали комбинацию ЯК и ЯбК в антигипоксических дозах 50 и 75 мг/кг [Хазанов В.А., 2001; Смирнова Н.Б., Хазанов В.А., 2001] профилактически внутрижелудочно 1 раз в сутки курсом 5 дней. Препаратом сравнения служил антигипоксант ТР [Регистр лекарственных средств, 2004], который вводили профилактически внутрь 1 раз в сутки курсом 5 дней в дозе 20 мг/кг [Зарубина И.В., 1999]. Последнее введение субстанций осуществляли за 1 ч до эксперимента. Контролем служила группа крыс, получавших растворитель субстанций 1% крахмальный гель. Группой нормы служили интактные крысы.
В качестве экспериментальных моделей использовали острую ишемию миокарда и нормобарическую гиперкапническую гипоксию. Острую ишемию миокарда моделировали на крысах-самцах линии Вистар массой 230-250 г путем 15-минутной окклюзии левой коронарной артерии (наркоз -лиофилизированный тиопентал натрия 40 мг/кг внутрибрюшинно) [Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф., 1986] с использованием аппарата искусственной вентиляции легких АИД-2. В течение периода 15 мин ишемии и 3 мин реперфузии регистрировали ЭКГ во II стандартном отведении [Руководство по экспер. доклин. изучению, 2000; Соленкова Н.В., Маслов Л.Н., Буданкова Е.В., 2005].
Противоишемическую и антиаритмическую активность TP и смеси ЯК и ЯбК оценивали по влиянию на динамику электрокардиографических изменений, а также частоту возникновения нарушений ритма сердца и их тяжесть при острой ишемии миокарда. При анализе частоты возникновения нарушений ритма учитывали частоту сердечных сокращений (ЧСС, с'1), единичные желудочковые экстрасистолы (ЕЖЭ) -менее 16 за 10 мин наблюдения, множественные желудочковые экстрасистолы (МЖЭ) - более 16 за тот же период, желудочковые тахикардии (ЖТ) и желудочковые фибрилляции (ЖФ); животных без нарушений ритма относили к группе без желудочковых аритмий (БЖА). Оценивали форму и амплитуду зубцов Р, R, Т (в мВ), а так же интервалы PQ, QRS, QT (в с).
Острую гиперкапническую гипоксию моделировали посредством помещения крыс в герметичную емкость объемом 3 л, мышей - 0,2 л при t =
22 - 25 °С, что вызывает гибель крыс в контроле через 1,5 - 2 ч, мышей - на
23 - 25 мин и регистрируется по наступлению агонального дыхания на фоне генерализованных судорог. Регистрировали время жизни мышей в условиях гипоксии и под действием изучаемых веществ. Состояние системы энергопродукции миокарда крыс изучали сразу после гипоксического воздействия. Исследуемые вещества животные получали профилактически курсом 5 дней, последний раз за 1 ч до моделирования гипоксии, смесь ЯК и ЯбК - в дозах 50 и 75 мг/кг, TP в дозе 20 мг/кг. Контролем служили животные, получавшие внутрь растворитель субстанций 1% крахмальный гель.
Оценку кардиопротекторных свойств исследуемых веществ проводили на модели ишемии миокарда у наркотизированных тиопенталом натрия (40 мг/кг внутрибрюшинно) крыс линии Вистар, достигаемой 45-минутной окклюзией левой коронарной артерии по методу А.Х. Когана [Коган А.Х. и др., 1984, 1992] с использованием искусственной вентиляции легких аппаратом АИД - 2. В течение 45 мин ишемии и 5 мин реперфузии регистрировали ЭКГ во II стандартном отведении. Комбинацию ЯК и ЯбК в дозе 50 и 75 мг/кг, TP в дозе 20 мг/кг или эквиобъемное количество 1% крахмального геля (контроль) животные получали внутрь курсом 5 дней и за 1 ч до ишемии. Через 25 ч после реперфузии крыс вновь наркотизировали, регистрировали ЭКГ, подключали искусственную вентиляцию легких и затягивали лигатуру. Для выявления зоны гипоперфузии внутривенно болюсом вводили 0,2 мл 5% раствора красителя patent blue violet (Sigma, США) и через 10 - 20 с извлекали сердце. Участки миокарда с сохраненной перфузией окрашивались в зеленый цвет, неперфузируемые оставались неокрашенными.
Для оценки кардиопротекторного эффекта препаратов на замораживающем микротоме приготавливали поперечные срезы сердца толщиной 300 мкм. Часть полученных срезов окрашивали нитросиним тетразолием (Sigma, США) по Зелигману и Рутенбергу [Пирс Э., 1962] для выявления дегидрогеназной активности. Срезы заключали в глицерин-
желатиновый гель и сканировали. Оценку зон гипоперфузии и инфаркта миокарда проводили с использованием программы Adobe Photoshop 6.0.
Оценку состояния системы энергопродукции MX миокарда мышей проводили полярографическим методом (полярограф LP-9, Чехия) [Кондрашова М.Н., Ананенко A.A., 1973] по поглощению кислорода в различных метаболических состояниях по Чансу [Chance В., Williams G.R., 1955] и методом флуоресцентной спектроскопии (спектрофлуориметр Hitachi 850) [Хазанов В.А., Смирнова Н.Б., 1999]. Среда инкубации: 1,2-Ю"1 M KCl (ОСЧ), 1-Ю"2 M Hepes-буфер (Sigma, США), 1-Ю'3 M ЭДТА (Sigma, США), 5-Ю"3 КН2Р04 (ОСЧ), 3-10*' M сахарозу (Sigma, США), pH 7,2. Субстратами окисления служили ФАД-зависимый сукцинат (ЯК) 5-10"3 M и НАД-зависимые субстраты малат и глутамат (МГ) по 3 10"3 М. Степень «скрытого» торможения СДГ (т-СДГ) оценивали по приросту скорости фосфорилирующего дыхания MX, окисляющих ЯК, на внесение в среду инкубации активатора СДГ - ß-оксибутирата (ß-ОБ) 1,5-10° М. С целью выявления вклада в энергопродукцию MX при окислении НАД-зависимых субстратов (НАД-ЗС) эндогенной ЯК (ЭЯК) применили конкурентный ингибитор СДГ малонат (MJIH) 2-10"3 M и ингибитор аминотрансфераз аминооксиацетат (АОА), 5-10"4 М, все субстраты производства Sigma, США). Во всех измерениях абсолютные значения скоростей потребления кислорода MX даны в нанограмм атомарного кислорода на 1 мг белка гомогената в минуту (нгат. 02/ мин-мг белка).
Антиоксидантные свойства исследуемых веществ оценивали по развитию спонтанного и аскорбатзависимого перекисного окисления липидов (ПОЛ) по уровню накопления ТБК-активных продуктов в реакции с тиобарбитуровой кислотой. Оптическую плотность определяли при 520 нм на спектрофотометре Hitachi 557 на точках, взятых с интервалом 15 мин в течение часа.
Экспериментальный материал обработан статистически при помощи парных сравнений по критерию Вилкоксона-Манна-Уитни, при расчете частоты возникновения аритмий использовали F-распределение (распределение Фишера), вероятность случайного вывода не превышала 5% (р<0,05).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ
В эксперименте установлено, что при однократном введении внутрь смеси ЯК и ЯбК животным ЛД50 смеси ЯК и ЯбК для мышей составляет 3670±300 мг/кг, a TP - 2100±350 мг/кг. Изученные препараты следует отнести согласно ГОСТ 12.1.007-76 к III классу (умеренно опасные вещества) [Уланова И.П. и др., 1970].
Судя по величине ЛД50, комбинация ЯК и ЯбК обладает меньшей острой токсичностью, чем TP (рис. 1).
ЛДбо, мг/кг
триметазидин ЯК и ЯбК
Рис. 1. Острая токсичность комбинации янтарной и яблочной кислот в сравнении с триметазидином
*р<0,05 по сравнению с летальной дозой триметазидина.
В условиях нашего эксперимента модель острой ишемии миокарда приводила к выраженным изменениям на ЭКГ: увеличению амплитуды зубца Т, уменьшению амплитуды зубца Я в период ишемии (рис. 2), свидетельствующим о формировании в миокарде зоны ишемии и повреждения [Орлов В.Н., 1984]. Увеличение интервала С>Т при ишемии и его сохранение таковым на протяжении всего эксперимента свидетельствовало о замедлении процессов возбуждения и проведения в миокарде. На всем протяжении реперфузии в контроле амплитуда зубца Т оставалась повышенной, а амплитуда зубца Я - пониженной относительно нормы. В контроле подъем интервала БТ отмечался на 2-й минуте ишемии, на всем протяжении ишемии и во время реперфузии возвращения сегмента БТ к исходным значениям не происходило.
Т, мВ к, мВ
ОТ, с
Рис 2 Влияние исследуемых препаратов на электрокардиографические показатели в условиях ишемии-реперфузии миокарда у крыс (Х±8Э, п=10)
Группы светлые столбцы - ишемия, серые — комбинация янтарной и яблочной кислот + ишемия, темные - триметазидин + ишемия
1 - исходные значения в группах, 2 - ишемия 0-3 мин, 3 - ишемия 3-7 мин, 4 - ишемия 7 - 15 мин, 5 - реперфузия 0 - 1 мин, 6 - реперфузия 1 - 3 мин
*р<0,05 с исходными показателями в группах, +р<0,05 с показателями при ишемии, 'р<0,05 с показателями крыс, получавших триметазидин до ишемии
В группе крыс, получавших комбинацию ЯК и ЯбК, достоверных изменений амплитуды зубцов Т и Я относительно исходных значений не наблюдалось (рис. 2). Интервал ОТ превышал исходные значения при ишемии, однако, уже на 1-й минуте реперфузии длительность интервала ОТ восстанавливалась до значений нормы и сохранялась таковой до конца эксперимента. Подъем интервала БТ в группе крыс, получавших смесь ЯК и ЯбК, наблюдали только на 5-й минуте ишемии, при этом уже на первой минуте реперфузии значение интервала БТ возвращалось к исходному уровню.
В группе крыс, получавших ТР, увеличение амплитуды зубца Т наблюдалось с 4,2±1,5 мин, а снижение зубца Я - с 3,0±1,0 мин ишемии (рис. 2). При этом ТР способствовал уменьшению амплитуды зубца Т лишь со 2-й минуты реперфузии, а амплитуда зубца Я к концу периода ишемии и на всем протяжении реперфузии оставалась пониженной относительно нормы (рис. 2). Интервал ОТ у животных, защищенных ТР, превышал начальный показатель во время ишемии и нормализовался только к окончанию периода реперфузии. При этом в начальный период реперфузии длительность интервала ОТ у животных, получавших ТР, превышала таковое значение в группе крыс, защищенных смесью Ж и ЯбК. Начало подъема сегмента БТ у крыс, получавших ТР, наблюдалось на 4-й минуте ишемии, что было достоверно ранее, чем в группе животных, защищенных комбинацией ЯК и ЯбК. Возвращение сегмента БТ к исходным значениям наблюдалось достоверно позже, чем в группе, получавшей естественные метаболиты МХ -на 2-й минуте реперфузии.
Стоит отметить, что защитное действие комбинации ЯК и ЯбК реализовалось в начальный период реперфузии, о чем свидетельствует достоверное различие показателя амплитуды зубца Т с таковым в контроле и в группе животных, получавших ТР (рис. 2). Очевидно, нормализация электрофизиологического статуса ишемизированного миокарда на фоне действия смеси ЯК и ЯбК превышает терапевтический эффект ТР.
В контрольной группе ишемизированных крыс ЖТА возникали у 90% животных. Суммарная продолжительность эпизодов ЖТА в пересчете на одно животное составила 2,38±0,39 мин, из которых 0,58±0,25 мин приходилось на период реперфузии (табл.). Установлено, что в структуре нарушений ритма сердца крыс контрольной группы при ишемии преобладали единичные и множественные экстрасистолии, также с высокой частотой регистрировались ЖФ и ЖТ. Количество животных без желудочковых
аритмий в контроле составило 17%. Последующая реперфузия в течение 3 мин не влияла на структуру нарушений ритма сердца.
Влияние триметазидина и комбинации янтарной и яблочной кислот на течение аритмий при ишемии и реперфузии сердца у крыс (Х±80, п=10)
Показатель Ишемия ЯК и ЯбК + ишемия Триметазидин + ишемия
Животные с ЖТА, % 90 40*1 70
Время наступления признаков ишемии, мин 5,60±0,38 8,42±0,27* 8,00±0,22*
Общая продолжительность ЖТА на одно животное, мин 2,38±0,39 1,68±0,28*! 2,33±0,35
*р<0,05 с ишемией, 'р<0,05 с показателями крыс, получавших триметазидин до ишемии
В группе крыс, получавших комбинацию ЯК и ЯбК, частота возникновения ЖТА снизилась на 50% (табл.). Время до наступления первого эпизода ЖТА увеличилось на 50% относительно контроля, а суммарная продолжительность эпизодов ЖТА уменьшилась на 29,4%, причем во время реперфузии проявления нарушения ритма отсутствовали. Смесь ЯК и ЯбК существенно меняла структуру ритма сердца ишемизированных животных в сторону уменьшения количества животных с единичными и множественными экстрасистолами, при этом отметили исчезновение в ритме сердца опасных для жизни ЖФ. Количество животных без желудочковых аритмий увеличилось с 13 до 66%. Стоит отметить, что в результате последующей реперфузии наблюдалось полное исчезновение ЕЖЭ и МЖЭ и дополнительное повышение количества животных без желудочковых аритмий.
В группе, получавшей ТР, показатель суммарной продолжительности ЖТА не отличался от такового в контроле и составлял 2,33±0,35 мин, из которых 0,25±0,13 мин приходилось на время реперфузии. ТР не влиял на частоту возникновения ЖТА (частота 70%), однако, снижал на 42,8% время до наступления ЖТА (табл.). В структуре нарушений ритма сердца у крыс, получавших ТР, во время ишемии преобладали ЕЖЭ и МЖЭ, вместе с тем относительно контроля отмечалось снижение частоты возникновения ЖТ на 33% и исчезновение проявлений ЖФ. Количество животных без желудочковых аритмий составило 33%. При реперфузии наблюдали увеличение количества животных без желудочковых аритмий до 50% и снижение частоты проявлений ЕЖЭ, МЖЭ и ЖФ.
Таким образом, исследуемые препараты способствовали улучшению функционального статуса миокарда при острой ишемии, что отмечалось по снижению количества и степени выраженности аритмий, снижению сегмента БТ, уменьшению амплитуды зубца Т, восстановлению зубца Я и интервала 0>Т на электрокардиограмме.
Противоишемическое и антиаритмическое действие смеси ЯК и ЯбК превосходило таковое у ТР.
Можно предположить, что наблюдаемые изменения функционального состояния миокарда при модели острой ишемии - реперфузии были опосредованы соответствующим изменением метаболического статуса кардиомиоцитов в ответ на данную патологию [Биленко М.В., 1989; Орлов В.Н., 1984]. Действительно, при оценке функционального состояния МХ гомогената миокарда сердца крыс, перенесших ишемию, наблюдалось развитие выраженной деэнергизации с ингибированием сукцинат- и НАД-зависимой энергопродукции, торможением СДГ, ингибированием быстрого метаболического кластера цикла Кребса, замедлением цикла фосфорилирования и разобщением сопряжения окисления субстратов с фосфорилированием АДФ.
Вероятно, это свидетельствует о развившемся вследствие глубокого ингибирования СДГ падении мембранного потенциала МХ, нарушении способности органелл поддерживать кальциевый гомеостаз, накоплении свободных жирных кислот [Хазанов В.А., 2003]. Наблюдаемые при острой ишемии - реперфузии изменения указывают на развитие стадии истощения на уровне МХ миокарда [Хазанов В.А., 1993].
На уровне МХ сердца крыс, получавших ТР до действия ишемии миокарда, выявлялось разобщение окислительного фосфорилирования и наличие кинетического энергодефицита, связанного с выраженным ингибированием сукцинат- и НАД-зависимых процессов, замедлением цикла фосфорилирования АДФ, ингибированием быстрого метаболического кластера МХ. Вероятно, выявленные изменения связаны с регуляторным действием ТР в МХ сердца, ингибирующем окисление липидов [Регистр лекарственных средств, 2004].
Восстановление функционального состояния миокарда при острой ишемии под действием смеси ЯК и ЯбК сопровождалось нормализацией метаболического статуса сердца. Так, комбинация ЯК и ЯбК обладает нормализующим действием на МХ сердца крыс при ишемии миокарда -нормализует сукцинат- и НАД-зависимые процессы энергопродукции, восстанавливает окислительное фосфорилирование в органеллах, реактивирует быстрый метаболический кластер цикла Кребса. Вероятно, это указывает на сохранение резистентного состояния МХ миокарда животных, получавших смесь ЯК и ЯбК до моделирования острой ишемии миокарда, пролонгирование высокой активности системы энергопродукции сердца [Хазанов В.А., 1993,2004].
Прямое повреждающее действие острой ишемии - реперфузии миокарда на коронарную перфузию и метаболизм кардиомиоцитов отметили по ингибированию дегидрогеназной активности СДГ на изолированных срезах сердца. Так, площадь участка миокарда без перфузии в группе ишемизированных крыс составила 37,4% от общей площади миокарда, а площадь некроза миокарда от общей площади без перфузии составила 28,2% (рис. 3).
В группах крыс, получавших комбинацию ЯК и ЯбК либо ТР, не отмечены какие-либо изменения размеров участков коронарной перфузии
относительно контроля, что указывает на отсутствие влияния исследуемых веществ на кровоснабжение миокарда при модели острой ишемии -реперфузии. Показано, что у крыс, получавших комбинацию ЯК и ЯбК, площадь некроза миокарда сократилась в 56 раз, что более чем в 5,8 раза превосходило уменьшение площади некроза миокарда, выявленное в группе крыс, защищенных ТР (уменьшение площади некроза миокарда в 9,7 раза) (рис. 3).
Острая ишемия миокарда с последующей реперфузией в условиях нашего эксперимента приводила к увеличению количества ТБК-активных продуктов ПОЛ в миокарде крыс (рис. 4), что указывало на активацию процессов образования свободных радикалов и истощение возможностей антиоксидантной системы [Биленко М.В., 1989; Владимиров Ю.А., 1998].
% площади миокарда без перфузии % некроза от площади без перфузии
Рис. 3. Влияние комбинации янтарной и яблочной кислот в сравнении с триметазидином на размер площади миокарда без коронарной перфузии и размер очага некроза миокарда. 1 - ишемия миокарда; 2 - ишемия миокарда + янтарная и яблочная кислота; 3 — ишемия миокарда + триметазидин.
*р<0,05 по сравнению с ишемией миокарда; #р<0,05 по сравнению с группой, защищенной триметазидином.
у.е.
мин
Рис. 4. Влияние комбинации янтарной и яблочной кислот в сравнении с триметазидином на накопление ТБК-активных продуктов ПОЛ в миокарде при модели острой ишемии.
1 - контроль, 2 - ишемия миокарда + янтарная и яблочная кислота, 3 - ишемия миокарда + триметазидин, 4 - ишемия миокарда
*р<0,05 по сравнению с контролем, #р<0,05 по сравнению с ишемией миокарда
Возможно, при этом происходит изменение физико-химических свойств мембранных липидов, мембраносвязанных белков, повышение протонной проводимости мембран МХ [Иванов К.П., Кисляков Ю.Я., 1979], следствием чего является разобщение окислительного фосфорилирования [Хазанов В.А., 1993, 2003].
Курсовое применение комбинации ЯК и ЯбК до ишемии миокарда препятствовало как нарастанию уровня ТБК-активных продуктов на 15, 30, 45 и 60 мин инкубации гомогената сердца, так и скорости накопления конечных продуктов ПОЛ (рис. 4). ТР препятствовал накоплению ТБК-активных продуктов ПОЛ как в начале периода инкубации, так и к окончанию эксперимента (15 и 60 мин соответственно).
Таким образом, комбинация ЯК и ЯбК, а также ТР, обладают кардиопротекторным антиоксидантным действием, проявляющемся при модели острой ишемии - реперфузии миокарда. Кардиопротекторное действие комбинации ЯК и ЯбК превосходит таковое у ТР.
Модель острой нормобарической гиперкапнической гипоксии вызывала в МХ миокарда крыс развитие декомпенсированного низкоэнергетического сдвига, выражающегося в разобщении окисления субстратов и фосфорилирования АДФ, а также в нарушении метаболического контроля дыхания органелл с повышением скоростей контролируемого и фосфорилирующего дыхания МХ и ингибированием быстрого метаболического кластера цикла Кребса. Очевидно, причиной изменений метаболического статуса МХ является нарушение проницаемости мембран МХ [Сайфутдинов Р.Р., Хазанов В.А., 1998] при гипоксии in vivo и последующей реоксигенации ¡n vitro [Биленко М.В., 1989; Кондрашова М.Н. и др., 1973]. Действительно, существующие в литературе данные указывают на усиление образования свободных радикалов и продукции липидоперекисей в миокарде животных, подвергнутых гипоксии [Биленко М.В., 1989; Кулинский В.И., 1999; Владимиров Ю.А., 1998].
Комбинация ЯК и ЯбК, введенная крысам профилактически до гипоксии, способствовала увеличению времени жизни животных на 37%, в то время как ТР не влиял на этот показатель (рис. 5). Учитывая различия в механизмах действия препаратов [Регистр лекарственных средств, 2004; Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2000; Кондрашова М.Н., 2002; Хазанов В.А., 2003], можно предположить взаимосвязь антигипоксических эффектов смеси ЯК и ЯбК с ее способностью поддерживать сукцинатзависимую энергопродукцию, менее чувствительную к недостатку кислорода, чем НАД-зависимый путь окисления [Кондрашова М.Н. и др., 1973].
гипоксия ЯК и ЯбК гипоксия триметазидин
Рис. 5. Влияние комбинации янтарной и яблочной кислот на время жизни мышей в условиях гипоксии в сравнении с триметазидином. *р<0,05 по сравнению с гипоксией.
На уровне МХ сердца крыс, предварительно получавших ТР до действия гипоксии, отмечалось сохранение деэнергизации с дополнительным возрастанием скоростей окисления сукцинат- и НАД-ЗС во время цикла фосфорилирования АДФ; повышением скоростей контролируемого дыхания в состоянии отдыха над состоянием покоя, сохранением разобщения окислительного фосфорилирования.
Комбинация ЯК и ЯбК, в отличие от ТР, способствует устранению негативных патологических проявлений, вызванных гипоксией в МХ сердца крыс: снижает скорости контролируемого и фосфорилирующего дыхания МХ, устраняет разобщение окислительного фосфорилирования, реактивирует быстрый метаболический кластер цикла Кребса.
Таким образом, комбинация ЯК и ЯбК, в отличие от ТР, проявляет антигипоксическое действие при модели нормобарической гиперкапнической гипоксии.
Учитывая различия в механизмах действия препаратов, смесь ЯК и ЯбК, регулирующая энергетический обмен, имеет преимущества в коррекции ишемии миокарда перед ТР, селективно ингибирующим Р-окисление жирных кислот [Регистр лекарственных средств, 2004; Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2000; Кондрашова М.Н., 2002; Хазанов В.А., 2003].
Очевидно, что фармакологическая защита миокарда при острой ишемии посредством оптимизации митохондриального окисления существенно превосходит возможности кардиопротекции при ограничении окисления липидов.
16
выводы
1. Установлено противоишемическое действие комбинации янтарной и яблочной кислот, которое проявляется в снижении амплитуды зубца Т, увеличении зубца Я и нормализации интервала С)Т на электрокардиограмме, ограничении липопероксидации, восстановлении сукцинат- и НАД-зависимого дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях миокарда при острой ишемии -реперфузии, превосходящее по выраженности действие триметазидина.
2. Выявлено антиаритмическое действие комбинации янтарной и яблочной кислот при острой ишемии - реперфузии миокарда, заключающееся в уменьшении количества и степени выраженности аритмий, уменьшении числа животных с тяжелыми формами аритмий, увеличении числа животных без аритмий, превосходящее подобное действие триметазидина.
3. Комбинация янтарной и яблочной кислот при оценке острой токсичности в 1,75 раза менее токсична, чем триметазидин по соотношению летальных доз исследуемых веществ.
4. Комбинация янтарной и яблочной кислот в отличие от триметазидина проявляет антигипоксическое действие в условиях нормобарической гиперкапнической гипоксии: увеличивает время жизни, восстанавливает метаболический контроль дыхания, нормализует окислительное фосфорилирование в митохондриях миокарда посредством реактивации быстрого метаболического кластера.
5. Комбинация янтарной и яблочной кислот проявляет более выраженное, чем триметазидин, кардиопротекторное действие, ограничивая очаг некроза в миокарде при острой ишемии и последующей реперфузии.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Исследование антигипоксических и антиоксидантных свойств комбинации янтарной и глутаминовой кислот в эксперименте / В соавт. с Васильевым К.Ю. // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии: Мат. конф. - Томск, 2005. - С. 7 - 9.
2. Влияние комбинации янтарной и глутаминовой кислот на восстановленность пиридиннуклеотидов в митохондриях печени мышей при гипоксии / В соавт. с Васильевым К.Ю., Хазановым В.А. // Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия: Мат. I Съезда клинических фармакологов Сибири. - Барнаул, Азбука, 2006. -С. 347-350.
3. Исследование антигипоксических и антиоксидантных свойств смеси янтарной и глутаминовой кислот / В соавт. с Васильевым К.Ю., Хазановым В.А. // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты: Мат. симп. - Томск, 2006. - С. 36 - 42.
4. Вольтамперометрический метод исследования функционального состояния MX / В соавт. с Васильевым К.Ю., Гурто Р.В., Хазановым В.А. // Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий: Мат. IV Междунар. конф. - Томск, 2006. - С. 188 - 190.
5. Фармакологическая защита миокарда при патологических процессах с помощью регулятора энергетического обмена / В соавт. с Хазановым
B.А., Васильевым К.Ю., Брюшининой О.С., Гурто Р.В. // Бюлл. экспер. биол. мед. - 2007. - Приложение № 1. - С. 35 - 40.
6. Кардиопротекторные свойства регуляторов энергетического обмена при острой ишемии миокарда / В соавт. с Васильевым К.Ю., Брюшининой О.С., Слепичевым В.А., Хазановым В.А. // Создание новых лекарственных препаратов: Мат. конф. - Томск, Изд-во Том. унта, 2007.-С. 22-25.
7. Фармакологическая защита миокарда регулятором энергетического обмена при гипоксии / В соавт. с Васильевым К.Ю. // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии: Мат. конф. Под ред. В.В. Жданова. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 2007. - С. 9 -11.
8. Кардиопротекторное действие комбинации янтарной и яблочной кислот в эксперименте / В соавт. с Васильевым К.Ю., Брюшининой О.С. // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии: Мат. конф. Под ред. В.В. Жданова. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 2007. - С 38 - 39.
9. Кардиопротективные свойства комплекса ацетилсалициловой и янтарной кислот при ишемии миокарда / В соавт. с Брюшининой О.С., Васильевым К.Ю. // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии: Мат. конф. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 2007.-С. 6-8.
10.Исследование противоишемической и антиаритмической активности комбинации янтарной и яблочной кислот при экспериментальной ишемии миокарда / В соавт. с Васильевым К.Ю., Хазановым В.А. // Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2007. - Приложение. - № 2. -
C. 75 - 76.
11 .Кардиопротекторные свойства триметазидина и комбинации янтарной и яблочной кислот при острой ишемии миокарда / В соавт. с Хазановым В.А., Васильевым К.Ю., Чернышевой Г.А. // Бюлл. экспер. биол. мед.-2008.-Т. 145, 8.-С. 183-187.
Заключение диссертационного исследования на тему "Кардиопротекторные свойства комбинации янтарной и яблочной кислот в сравнении с триметазидином при острой ишемии миокарда"
106 вывода
1. Установлено противоишемическое действие комбинации янтарной и яблочной кислот, которое проявляется в снижении амплитуды зубца Т, увеличении зубца R и нормализации интервала QT на электрокардиограмме, ограничении липопероксидации, восстановлении сукцинат- и НАД-зависимого дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях миокарда при острой ишемии - реперфузии, превосходящее по выраженности действие триметазидина.
2. Выявлено антиаритмическое действие комбинации янтарной и яблочной кислот при острой ишемии - реперфузии миокарда, заключающееся в уменьшении количества и степени выраженности аритмий, уменьшении числа животных с тяжелыми формами аритмий, увеличении числа животных без аритмий, превосходящее подобное действие триметазидина.
3. Комбинация янтарной и яблочной кислот при оценке острой токсичности в 1,75 раза менее токсична, чем триметазидин по соотношению летальных доз исследуемых веществ.
4. Комбинация янтарной и яблочной кислот в отличие от триметазидина проявляет антигипоксическое действие в условиях нормобарической ги-перкапнической гипоксии: увеличивает время жизни, восстанавливает метаболический контроль дыхания, нормализует окислительное фосфорили-рование в митохондриях миокарда посредством реактивации быстрого метаболического кластера.
5. Комбинация янтарной и яблочной кислот проявляет более выраженное, чем триметазидин, кардиопротекторное действие, ограничивая очаг некроза в миокарде при острой ишемии и последующей реперфузии.
107
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Киселева, Анастасия Александровна
1. Аверков О.В. Антитромбоцитарные средства в предупреждении осложнений атеросклеротических заболеваний: аспирин необходим, вполне достаточен и безопасен // Кардиология. - 2003. - № 6. - С. 77 -83.
2. Актаева И.Н., Гулий И.Я., Лихтенштейн И.Е. // Врачебное дело. — 1985.-№6. -С. 6-8.
3. Андреева Л.И., Кожемякин Л.А., Кишкун А.А. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой // Лаб. дело. 1988. - № 11. - С. 41 - 43.
4. Антони X. Функция сердца // Физиология человека. Под ред. Шмидта Р., Тевса Г. 2-е изд., 1996. - Т. 2. - С. 454 - 497.
5. Арутюнов Г.Л. Витамины С, Е и (3-каротин в терапии больных ИБС. Крах иллюзий и формирование нового стандарта // Сердце. 2002. -№ 3. - С. 135-137.
6. Афанасьев В.В. Клиническая фармакология реамберина. СПб.: Тактик Студио, 2004. - 43 с.
7. Ахмеджанов Н.М. Гиполипидемическая терапия больных ИБС // Лечащий врач. 2002. - № 7 - 8. - С. 16 - 19.
8. Аширов Р.З., Голубенко А.А., Козин Н.Д. Экономика и организация здравоохранения. Саранск., 2002. - 252 с.
9. Байрамкулов Х.Д., Гацура В.В. Влияние интермедиатов цикла Кребса на кровоснабжение и энергетический метаболизм ишемизи-рованного миокарда // Бюл. экспер. биол. 1985. — № 10. - С. 405 -407.
10. Беленков Ю.Н. Сердечно-сосудистый континуум // Сердечная недостаточность. 2002. - № 1. - С. 7 - 11.
11. Белоусов Д.Ю., Медников О.И. Потребность и использование анти-тромбоцитарных препаратов у больных, перенесших инфаркт миокарда // Качественная клиническая практика. Фармакоэпидемиоло-гия. — 2003. — № 1.-С. 1 -8.
12. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М: Медицина, 1998.-704 с.
13. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М., 1989.-367 с.
14. Большой энциклопедический словарь. Изд. 2-е, перераб. и допол. Под ред. Прохорова A.M. - Изд-во «Норинт», 2002. - 1456 с.
15. Ваизов В.Х., Плотникова Т.М., Якимова Т.В., Саратиков А.С. Сук-цинат аммония эффективный корректор циркуляторной гипоксии мозга // Бюл. экспер. биол. - 1994. - № 9. - С. 276 - 278.
16. Васильев К.Ю., Хазанов В.А. Влияние церебронорма на энергетический обмен и перекисное окисление липидов в головном мозге крыс при гипоксии // Бюл. экспер. биол. 2007. - Т. 144, № 11. - С. 538 -541.
17. Верещагина B.C. Исследование некоторых аспектов механизма про-тивоаритмического действия димефосфона и мексидола: Автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 2002.
18. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестн. РАМН. 1998. - № 7. - С. 43 - 51.
19. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М., 1979. - 252 с.
20. Вознесенский Н.К., Шешукова С.Д., Третьякова С.М. // Регуляторы энергетического обмена. Мат. симп. М.; Томск, 2002. - С. 16-26.
21. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихо-тропные эффекты и механизм действия // Психофармакология и биологическая наркология. -2001. -№ 1. С. 2 - 12.
22. Гаркави JI.X., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С. Антистрессорные реакции и активационная терапия. М.: «ИМЕДИС», 1998. - 656 с.
23. Гарькин Г.Г. Сравнительная оценка кардиопротекторного эффекта обзидана, мексидола, эмоксипина, димефосфона и предуктала при ишемии миокарда: Автореф. дис . канд. мед. наук. Саранск, 2001.
24. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда. М. Медицина, 1993. - 254 с.
25. Глезер М.Г., Сыркин A.JI. Ишемия миокарда: от понимания механизмов к адекватному лечению // Кардиология. 2000. - Т. 40. -С. 111-112.
26. Горячева Т.В. Исследование противоаритмической активности препарата мексикор в эксперименте: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Саранск, 2003.- 16 с.
27. Девяткина Т.А., Луценко Р.В., Важничая Е.М. и др. Влияние мексидола и его структурных компонентов на содержание углеводов и ПОЛ при остром стрессе // Вопр. мед. хим. 1999. - Т. 45, № 3. - С. 246-249.
28. Зарубина И.В. Метаболические эффекты антигипоксантов и их энергетическое обеспечение: Автореф. дис. . д-ра биол. наук. СПб., 1999.
29. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте. — Изд. 2. Изд-во «Вища школа», 1974.
30. Зимина Т.А. Влияние п-тирозола на окислительный метаболизм сукцината и процессы перекисного окисления липидов в митохондриях мозга крыс при стрессе: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Томск, 1989.-21 с.
31. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга "Знание М", Москва, 2000. - С. 9 - 79.
32. Иванов К.П., Кисляков Ю.Я. Энергетические потребности и кислородное обеспечение головного мозга. Л.: Наука, 1979.
33. Ивницкий Ю.Ю. Интенсивность клеточного дыхания и радиорезистентность организма: Автореф. . д-ра мед. наук, СПб., 1994.-56 с.
34. Ишемическая болезнь сердца. Под ред. П.А. Галенко-Ярошевского.- М.: Издательство РАМН, 2007. 604 с
35. Катунина Н.П. Изучение антигипоксической активности новых производных 3-оксипиридина, бензимидазола, оксиникотиновой кислоты и меркаптобензимидазола: Автореф. дис. . канд. биол. наук.1. Смоленск, 2002.
36. Карпов Р.С., Идрисова Е.М., Боровкова Н.В. Перспективы комбинированной антиангинальной терапии у больных стабильной стенокардией: Форум // Ишемическая болезнь сердца. — 2002. № 6. -С. 1 -6.
37. Коваленко Е.А. Некоторые теоретические аспекты проблемы гипоксии // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Мат. Всероссийской конф. - М., 1997. - С. 52.
38. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурский Л.В., Лосев Н.И. Свободнора-дикальные перекисные механизмы патогенеза ишемии и инфаркта миокарда и их фармакологическая регуляция // Пат. физиол. экспер. тер. 1992. - № 2. - С. 5 - 15.
39. Коган A.X., Миеэгомбын А., Лосев Н.И., Кудрин А.Н. Простая гравиметрическая методика определения размера зоны инфаркта миокарда // Пат. физиол. экспер. тер. 1984. - № 5. - С. 80 - 82.
40. Козлов К.Л., Шанин В.Ю. Ишемическая болезнь сердца (Клиническая физиология, фармакотерапия, хирургическое вмешательство). — СПб.: ЭЛПИ-СПб., 2002. 351 с.
41. Кондрашова М.Н. Взаимодействие метаболической и гормональной регуляции (биоэнергетические аспекты) // Регуляторы энергетического обмена. Мат. симп. М.; Томск, 2002. - С. 16 — 26.
42. Кондрашова М.Н. Взаимодействие процессов переаминирования и окисления карбоновых кислот при разных функциональных состояниях ткани // Биохимия. 1991. - Т. 56, Вып. 3. - С. 388 - 402.
43. Кондрашова М.Н. Структурно-кинетическая организация цикла трикарбоновых кислот при активном функционировании митохондрий // Биофизика. 1989. - Т. 34, Вып. 3. - С. 450 - 458.
44. Кондрашова М.Н. Трансаминазный цикл окисления субстратов в клетке как механизм адаптации к гипоксии // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М., 1989. — С. 51 - 66.
45. Кондрашова М.Н. и др. Адаптация к гипоксии посредством переключения метаболизма на превращения янтарной кислоты // Митохондрии. М., 1973. - С. 112 - 130.
46. Кондрашова М.Н. и др. Норма и патология с позиций энергетики митохондрий // Биофизика сложных систем и радиационных нарушений. -М.: Наука, 1977. С. 250 - 268.
47. Кондрашова М.Н., Ананенко А.А. Обследование состояния выделенных митохондрий // Руководство по изучению биологического окисления полярографическим методом. — М., 1973. С. 106 - 129.
48. Кондрашова М.Н., Григоренко Е.В. Проявление стресса на уровне митохондрий, их стимуляция гормонами и регуляция гидроаэроио-нами // Журн. общ. биол. 1985. - Т. 46. - № 4. - С. 516 - 526.
49. Кондрашова М.Н., Маевский Е.А. Активация сукцинатдегидрогена-зы как основа «анаэробной» работы и устойчивости к гипоксии // Митохондриальные процессы во временной организации жизнедеятельности. Пущино, 1978. - С. 6 - 12.
50. Кондрашова М.Н., Захарченко М.В., Самохвалов В.А. и др. Сигнальное действие янтарной кислоты и ее лечебное применение в малых дозах // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты. Мат. симп. Томск, 2005. - С. 8 - 17.
51. Кондрашова М.Н., Григоренко Е.В., Бабский A.M., Хазанов В.А. Гомеостазирование физиологических функций на уровне митохондрий // Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза. Новосибирск: Наука, 1987. - С. 40 - 66.
52. Кометиани П.А. Биохимические аспекты ишемии головного мозга // Пат. физиол. 1980. - № 5. - С. 75 - 84.
53. Коркина О.В., Хаткевич А.Н. Функциональная активность митохондрий и генерация свободных радикалов кислорода в митохондриях после длительной ишемии миокарда: влияние ишемической предпосылки // Кардиология. 2001. - № 6. - С. 41 - 45.
54. Корнилова Т.И. Экспериментально-клиническое исследование про-тивоаритмической активности эмоксипина: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Саранск, 2002.
55. Котляров А.А. Фармакологическая коррекция кардиальных побочных эффектов противоаритмических средств: Автореф. д-ра мед. наук, Купавна, 2004. — 51 с.
56. Кочетыгов Н.И., Панышева Т.Ю., Ремизова М.Н. Влияние сукцината натрия на восстановление функциональной деятельности митохондрий при ожоговом шоке в эксперименте // Пат. физиол. экспер. тер. 1984. - № 1. С. 33 - 35.
57. Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В. и др. Антиокси-дантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина // Вопр. мед. хим. 2001. - № 3. - С. 25 - 27.
58. Красильников С.А. Применение кислоты ацетилсалициловой при реконструктивной хирургии аорты и магистральных артерий и перспективы создания ее водорастворимых форм: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Пермь, 1993. 23 с.
59. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита // Соросовский обр. журн.- 1999.-№ 1.-С. 2-7.
60. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учебное пособие для университетов и педагогических институтов. М., Высшая школа. — 1973. - 343 с.
61. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. 2000. - № 7. - С. 58 - 71.
62. Ленинджер А. Биохимия. М.: - Мир, 1974. - 958 с.
63. Лузиков В.Н. Регуляция формирования митохондрий. Молекулярные аспекты. — М., Наука, 1980. 318 с.
64. Лукашова Л.В., Смирнова Н.Б., Хазанов В.А., Киюцина Т.А., Коще-вец Е.С., Лепехин А.В. Клинико-экспериментальные данные об эффективности регулятора энергетического обмена янтаря-антитокса // Бюл. экспер. биол. 2005. - Прил. № 1. - С. 86 - 90.
65. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции // Бюл. экспер. биол. 1997. - № 7. - С. 244 -255.
66. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетические механизмы формирования гипоксических состояний и подходы к их фармакологической коррекции // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. — М., 1989.-С. 11-44.
67. Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В. Антигипоксанты: состояние и перспективы // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1998. -№ 4. -С. 72-79.
68. Любарев А.Е., Курганов Б.И. // Молекулярные механизмы и регуляция энергетического обмена. Пущино, ОНТИ НЦБИ, 1987. - С. 55.
69. Ляпков Б.Г., Ткачук Е.Н. Тканевая гипоксия: клинико-биохимические аспекты // Вопр. мед. хим. М., 1995. - Т. 41, Вып. 2.-С. 2-8.
70. Маевский Е.И. Влияние гипоксии и глутаминовой кислоты на реакции дыхательной цепи митохондрий некоторых органов: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Свердловск, 1971.
71. Маевский Е.И., Розенфельд А.С., Вазаташвили М.В. и др. Возможность окисления введенной янтарной кислоты в условиях организма // Янтарная кислота в медиц., пищевой пром., сельском хозяйстве. -Пущино, 1996. С. 52 - 57.
72. Маевский Е.И., Розенфельд А.С., Гришина Е.В., Кондрашова М.Н. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий. Пущино, 2001.
73. Машковский М.Д. Лекарственные препараты. Т. 2. 13 е изд. -Харьков: Торсинг, 1997. - 592 с.
74. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишеми-ческих повреждений сердца. М.: Медицина, 1984. - 269 с.
75. Макарова М.Ю. Оценка кардиопротекторного действия некоторых препаратов с антиоксидантной активностью при сочетании экспериментального диабета с физической нагрузкой: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Саранск, 2003.
76. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Щергин С.М. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты. Новосибирск: Изд-во СО РАМН, 1994.-203 с.
77. Метелица В.И. Новое в лечении хронической ИБС. М.: Медицина. - 1999.-209 с.
78. Мингазетдинова JI.H., Закирова А.Н., Ланкин В.З. Роль перекисей липидов в патогенезе и клиническом течении ишемической болезни сердца // Тер. архив. 1993. -№ 8. - С. 12 - 15.
79. Насонов Е.Л., Лебедева О.В. Нестероидные противовоспалительные препараты: механизм действия и клиническое применение в ревматологии // Новости фармации и мед. 1996. — № 1. - С. 3 — 8.
80. Новиков В.Е., Катунина Н.П. Фармакология и биохимия гипоксии // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. — 2002.-Т. 1.-С. 73-87.
81. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия: тенденции, возможные причины, перспективы // Кардиология. 2000. - № 6.-С.4-8.
82. Окон Е.Б. Связь метаболической регуляции активности сукцинатде-гидрогеназы с физиологическим состоянием организма // Реакция живых систем и состояние энергетического обмена. Пущино: Изд-во ОНТИНЦБИ АН СССР, 1979.-С. 126-139.
83. Оковитый С.В., Смирнов А.В. Антигипоксанты // Экспер. и клин, фармакол. 2001. - Т. 64, № 3. - С. 76 - 80.
84. Ольбинская Л.И., Лабезник Л.Б. Донаторы оксида азота в кардиологии.-М., 1988.-172 с.
85. Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность. — М., 1986. — 215 с.
86. Орлов В.Н. Руководство по электрокардиографии. М.: Медицина, 1984.
87. Павленко B.C., Хлыстов В.В., Андреева Л.И. и др. Влияние препарата, выделенного из сердца, на биоэнергетику кардиомиоцитов в условиях гипоксии и ишемии // Пат. физиол. экспер. тер. 1992. -№ 2. - С. 20-24.
88. Панасенко О.М., Сергиенко В.И. Гипохлорит, окислительная модификация липопротеинов крови и атеросклероз // Бюл. экспер. биол. 2001. - № 5. - С. 484 - 492.
89. Пирс Э. Гистохимия. М., Изд-во иност. лит-ры, 1962. - 962 с.
90. Поборский А.Н. Влияние эмоксипина и натрия оксибутирата на ми-тохондриальные процессы в головном мозге крыс при острой цир-куляторной гипоксии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 1991. -22 с.
91. Покровская Т.Н., Столярова О.Л. Антиагрегационные свойства кислоты ацетилсалициловой // Актуальные вопросы клинической кардиологии. М.,1982. - С. 88 - 90.
92. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты: нейро-фармакологический и нейрохимический аспекты. М.: Медицина, 1988.-219 с.
93. Регистр лекарственных средств России: энциклопедия лекарств. -М.: 11-е изд., РЛС, 2004. - 1504 с.
94. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. — С. 340-345.
95. Саакян И.Р., Саакян А.Г. Двойная реципрокная регуляция системы окисления сукцината в митохондриях сердца и печени в условиях патологии // Вопр. мед. хим. 1998. - Т. 44, № 2. - С. 151 - 157.
96. Саакян И.Р., Саакян С.Г. Янтарная кислота в стимуляции энергетики и функции миокарда и ее пищевое использование // Янтарная кислота в мед., пищевой пром., сельском хозяйстве. Пущино, 1996. — С. 173-186.
97. Сакс В.А., Конорев Е.А., Григорянц Р.А., Беленков Ю.Н. Биохимия нормального и ишемизированного кардиомиоцита. Современное состояние исследований // Кардиология. 1992. - № 3. - С. 82 - 91.
98. Сайфутдинов P.P., Хазанов В.А. Влияние экстракта шлемника байкальского на окисление янтарной кислоты митохондриями головного мозга крыс при гипоксии // Экспер. и клин, фармакол. 1998. - Т. 61, №5.-С. 27-29.
99. Селье Г. Стресс без дистресса. -М., Прогресс, 1982. 128 с.
100. Сергеев В.П., Снегирева Г.В., Гукасов В.М., Гацура В.В. Соотношение антиоксидантного и противоишемического эффектов некоторых энергообеспечивающих средств // Бюл. экспер. биол. 1991. - Т. 62, №10.-С. 381 -382.
101. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М., ГОЭТАР-МЕД, 2001. - 256 с.
102. Сернов JI.B., Снегирева Г.В., Гацура В.В. Влияние интермедиатов цикла Кребса на размеры зоны некроза и течение ранних постокк-люзионных аритмий при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс // Фармакология и токсикология. 1986. - № 6. - С. 47 - 49.
103. Сидоренко А.Ф. Фармакологическая коррекция коронарогенного метаболического ацидоза в экспериментальной терапии острой коронарной недостаточности // Вестн. ВГУ. Серия химия, биология. -2000.-С. 62-65.
104. Симоненко В., Фисун А., Скляр А., Михайлов А. Антигипоксанты в лечении острого коронарного синдрома // Врач. 2001. — № 4. — С. 28-29.
105. Смирнова Н.Б., Хазанов В.А. Экспериментальное обоснование разработки регулятора энергетического обмена с антитоксическими и актопротекторными свойствами // Актуал. пробл. экспер. и клин, фармакол. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2001. - С. 141 - 144.
106. Соленкова Н.В., Маслов JI.H., Буданкова Е.В. и др. Сравнительная характеристика антиаритмической активности агонистов р.- и 5-опиоидных рецепторов в условиях острой ишемии и реперфузии сердца // Экспер. и клин, фармакол. 2005. — № 6. - С. 25 - 29.
107. Скибицкий В.В. Возможность комбинированной антиаритмической терапии с использованием нейроактивных аминокислот у больных ИБС // Тер. архив. 1992. - Т. 64. - № 8. - С. 25 - 29.
108. Скулачев В.П. Энергетика биологических мембран. М.: Наука, 1989.-С. 100-102.
109. Столярова В.В. Исследование кардиопротекторного действия препаратов с антиоксидантной активностью при острой ишемии головного мозга // Экспер. и клин, фармакол. -2001. -Т. 64, № 6. -С. 3-6.
110. Сторожаков Г.И., Утешев Д.Б. Роль апоптоза в развитии атеросклероза, ишемии миокарда и сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. 2000. — № 4. - С. 131 - 134.
111. Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Антиишемические препараты метаболического действия // Consilium Medicum. 2002. - № 11. -C. 572-575.
112. Трифонова О.Ю., Хазанов В.А. Применение регуляторов энергетического обмена в кардиологии // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты. Мат. симп. Томск, 2004. -С. 7-14.
113. Уланова И.П., Авилова Г.Г., Тутарикова В.А. Методы определения токсичности и опасности химических веществ. М., 1970. - С. 189 — 199.
114. Хазанов В.А. Роль системы окисления янтарной кислоты в энергетическом обмене головного мозга: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Томск, 1993.-35 с.
115. Хазанов В.А. Фармакологическая регуляция энергетического обмена // Бюл. экспер. биол. 2003. - Прил. № 2. - С. 40 - 44.
116. Хазанов В.А. Фармакологическая регуляция энергетического обмена // Регуляторы энергетического обмена. Мат. симп. М.; Томск, 2002.-С. 3-16.
117. Хазанов В.А. Целесообразность создания препаратов регуляторов энергетического обмена // Актуал. пробл. экспер. и клин, фармакол. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2001. - С. 165 - 169.
118. Хазанов В.А., Васильев К.Ю., Брюшинина О.С., Киселева А.А., Гурто Р.В. Фармакологическая защита миокарда при патологических процессах с помощью регулятора энергетического обмена // Бюл. экспер. биол. 2007. — Прил. № 1. — С. 35 - 40.
119. Хазанов В.А., Зимина Т.А., Саратиков А.С. Окисление сукцината митохондриями мозга крыс при экспериментальном судорожном припадке // Бюл. экспер. биол. 1986. - № 1. - С. 35 - 38.
120. Хазанов В.А., Поборский А.Н. Исследование дыхания митохондрий мозга крыс в гипер- и нормоксических условиях // Бюл. экспер. биол. 1991. - № 9. - С. 258 - 260.
121. Хазанов В.А., Трифонова О.Ю., Смирнова Н.Б. Препараты регуляторы энергетического обмена: Теоретическое обоснование и опыт клинического применения в кардиологии. - Томск, 2002. - 32 с.
122. Хитров Н.К., Пауков B.C. Адаптация сердца к гипоксии. М.: Медицина, 1991.-240 с.
123. Чазов Е.И. Проблемы лечения больных ишемической болезнью сердца. // Тер. архив. 2000. - № 9. - С. 5 - 9.
124. Чазов Е.И., Акчурин Р.С., Аронов Д.М. и др. Ишемическая болезнь сердца: дискуссия за круглым столом // Тер. архив. 1995. - № 9. — С. 10-17.
125. Шаталина JI.B. Перекисное окисление липидов как механизм агре-гационной активности тромбоцитов // Кардиология. 1993. - № 10. -С. 25-28.
126. Шахнович P.M. Оптимизация энергетического метаболизма у больных ишемической болезнью сердца. // Рус. мед. журн. 2001. - № 15.-С. 622-627.
127. Шульпекова Ю.О. Печеночная энцефалопатия и методы ее коррекции // Consilium Medicum. 2005. - Т. 7. - № 1. - 9 с.
128. Armstrong W.F. Hibernating myocardium: asleep or pad dead? // Am. J. Cardiol. 1998. - V. 28. - P. 530 - 535.
129. Astarie-Dequeker C., Joulin Y., Devynck M.A. Inhibitory effect of tri-metazidine on thrombin-induced aggregation and calcium entry into human platelets // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994. - V. 23. - P. 401 -407.
130. Becker L.B. New concepts in reactive oxygen species and cardiovascular reperfusion physiology // Cardiovasc. Res. 2004. - V. 61. - P. 461 -470.
131. Belcher P.R., Drake-Holland A.J., Hynd J.W. et al. Effects of trimetazi-dine on in vivo coronary arterial platelet thrombosis // Cardiovasc. Drugs Ther. 1993. - V. 7. - P. 149 - 157.
132. Bergeron M., Ferriero D.M., Vreman H.J. Hypoxia-ischemia, but not hypoxia alone, induces the expression of heme oxygenase-1(HSP32) in new born rat brain // Cerebral blood flow and metabolism. 1997. - V. 17, № 36. -P. 647-658.
133. Bobyleva-Guarriero V., Lardy H.A. // Arch. Biochem. Biophys. 1985. -V. 245.-P. 470.
134. Bobyleva-Guarriero V., Lardy H.A. // Ibid. 1986. - V. 245. - P. 477.
135. Bolli R., Marban E. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning // Physiol. Rev. 1999. - V. 79. - P. 609 - 634.
136. Brookes R.S., Darley-Usmar V.M. Rolr af calcium and superoxide dis-mutase in sensitizing mitochondria to peroxinitrite-induced permeability trantransition // Am. J. Physiol. Heart Circ. 2004. - V. 286. - H. 39 -46.
137. Cairns C.B., Ferroggiaro A.A., Walther J.M. et al. // Circulation. 1997. -V. 96, №9.-P. 260-265.
138. Cargnoni A., Pasini E., Ceconi С et al. Insight into cytoprotection with metabolic agents // Eur. Heart J. Suppl. - 1999. - № 1. - P. 40 - 48.
139. Chance В., Williams G.R. The respiratory chain and oxidative phospory-lation // Adv. Enzimol. 1956. - V. 17. - P. 65 - 134.
140. Crea F., Gaspordone A. New look to an old symptom: angina pectoris // Circulaton. 1997. - V. 96. - P. 37 - 73.
141. Cruz C., Zaoui A., Ayoub S. et al. Alterations des myoxites isoles des ventricules de Coeur de rat adulte: protection par la trimetazidine // Con-cours. Medical. 1987. - V. 36. - Suppl. - P. 3470 - 3475.
142. Detry J., Sellier P., Pennaforte S. et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patiens with stable angina // Br. J. Clin. Pharmacol. 1994. - V. 37. - P. 279 - 288.
143. Devynck M.A., Le Quan Sang K.H., Joulin Y. et al. Acute membrane effects of trimetazidine in human platelets // Eur. J. Pharmacol. — 1993. -V. 245.-P. 105-110.
144. D'hahan N., Taouil K., Dassouli A., Morel J.E. Long-term therapy with trimetazidine in cardiomyopathy Syrian hamster BIO 14:6 // Eur. J. Pharmacol. 1997. -V. 328. - P. 163 - 174.
145. Dora E. Effect of "flow anoxia" and "non flow anoxia" on the NAD/NADH redox state of the intact brain cortex // Pflugers. Arch. -1985.-V. 405, №2.-P. 148-154.
146. Fabiani J.N., Farah В., Vuilleminot A. et al. Chromosomal aberrations and neutrophil activation induced by reperfusion in the ischaemic human heart // Eur. Heart. J. 1993. - V. 14. - Suppl. G. - P. 12 - 17.
147. Fantini E., Demaison L., Sentex E. et al. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation // J. Mol. Cell. Cardiol. 1994. - V. 26. - P. 949-958.
148. Ferrari R. The role of mitochondria in ischemic heart diseases // J. Car-diovasc. Pharmacol. 1996. - V. 28. - Suppl. 1. - S. 1 - 10.
149. Ferrari R., Guardigli G., Mele D. Oxidative stress during myocardial ischemic and heart failure // Curr. Pharm. Des. 2004. - V. 10. - P. 1699 -1711.
150. Gerts E.W., Wisneski J.A., Stanley W.S., Neese R.A. Myocardial substrate utilization during exercise in hymans. Dual carbon-labeled carbohydrate isotope experiments // J. Clin. Invest. 1988. - V. 82. - P. 2017 -2025.
151. Gerts E.W., Wisneski J.A., Stanley W.S., Neese R.A. Myocardial lactate extraction: multi-determined metabolic function // Circulation. 1980. -V.61.-P. 256-261.
152. Goncalves L.M. Left ventricular dysfunction and cytoprotection // Rev. Port. Cardiol. 2000. - V. 19. - Suppl. 5. - P. V21 - V24.
153. Gross G.J., Kersten J.R., Warltier D.C. Mechanisms of postischemic contractile dysfunction // Ann. Thorac. Surg. 1999. - V. 68. - P. 1898 - 1904.
154. Gutknecht J. // J. Membr. Biol. 1990. - V. 115. - P. 253 - 260.
155. Grynberg A. Role des lipides membranaires dans la cytoprotection myo-cardique // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 2000. - V. 93. - P. 175 - 182.
156. Hansford R., Cohen I. Relative imortance of pyruvate dehydrogenase in-terconversion and feedback inhibition in the effect of fatty acids on pyruvate oxidation by rat heart mitochondria // Arch. Biochem. Byophis. -1978.-V. 191.-P. 65-81.
157. Herlitz J., Dellborg H., Karlson B.W. et al. Long-term mortality after acute myocardial infarction in relation to prescribed dosages of a betablocker at hospital discharge // Cardiovasc. Drugs Ther. 2001. - V. 14. -P. 589-595.
158. Herts L., Schousbae A. Ion and energy metabolism of the brain on the cellular level // Intern. Rev. Neurobiol. 1975.- V.l 8. - P. 141 -211.
159. Hisatome I., Ishiko R., Tanaka Y. et al. Trimetazidine inhibits Na+,K(+)-ATPase activity, and overdrive hyperpolarization in guinea-pig ventricular muscles//Eur. J. Pharmacol. 1991.-V. 195.-P. 381 -388.
160. Kajstura J., Liu Y., Baldini A. et al. Coronaiy artery constriction in rats: necrotic and apoptotic myocyte death // Am. J. Cardiol. 1998. - V. 82 (5A).-P. 30K-41K.
161. Kowalski J., Pawlicki L., Baj Z. et al. Effect of trimetazidine on biological activity of neutrophils in patients with transient myocardial ischemia induced by exercise testing // Pol. Merkuriusz. Lek. 2000. - V. 9. - P. 548-551.
162. Kloner R.A., Jennings R.B. Consequences of brief ischemia: stunning, reconditioning and their clinical implications: Part 1 // Circulation — 2001.-V. 104.-P. 2981 -2989.
163. Krebs H.A., Eggleston L.V., Alessandro A. // Biochemical J. 1961. -V. 79, №5.-P. 537-542.
164. Labrid C. Perturbations cellulaires induites par l'ischiimie. L'action de la trimutazidine // Presse Med. 1986. - V. 15. - P. 1754 - 1757.
165. Lassers B.W., Wahlqvist M.L., Kaijser L., Carlson L.A. Effect of nicotinic acid on myocardial metabolism in man at rest and during exercise // J. Appl. Physiol. 1972. - V. 33. - P. 72 - 80.
166. Lavanchy N., Martine J., Rossi A. Anti-ischemic effects of trimetazidine. 31P-NMR spectroscopy in the isolated rat heart // Arch. Int. Pharamaco-dyn. 1987. - V. 289. - P. 97 - 110.
167. Leverve X.M., Verhoeven A.J. et al. // Eur. J. Biochem. Biophys. 1986. -V. 155.- P. 551.
168. Liedtke A.J. Alterations in carbohydrate and lipid metabolism in the acutely ischemic heart // Prog. Cardiovasc. Dis. 1981. - V. 24. - P. 321 -326.
169. Libersa C., Honore E., Adamantidis M. et al. Effets de la trimutazidine sur un module d'ischumie myocardique in vitro // Presse Med. -1986. — V. 15.-P. 1765- 1769.
170. Lu C., Dabrowski P., Fragasso G. et al. Effect of trimetazidine on ischemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease // Am. J. Cardiol. 1998. - Oct. 1. - V. 82. - P. 565 - 576.
171. Malaisse W.J., Rasschaert J., Villanueve-Penacarrillo M.L., Vaverde I. Respiratory, ionic and functional effects of succinate esters in pancreatic islets // Am. J. Physiology. 1993. - V. 264, № 3. - P. 428 - 434.
172. Maridonneau-Parini I. Effet de la trimiitazidme sur les alterations mem-branaires induites par les radicaux libres oxygunus dans les globules rouges humains // Presse Med. 1986. - V. 15. - P. 1762 - 1764.
173. Michaelides A.P., Vyssoulis G.R., Bonoris P.E. et al. Beneficial effects of trimetazidine in men with stable angina under beta-blocker treatment // Curr. Ther. Res. 1989. - V. 46. - P. 565 - 576.
174. Mishra O.P., Delivoria-Papadopoulos M., Canillane G. Lipid peroxidation as the mechanism of modification of brain 5'-nucleotidase activity in vitro // Neurochem. Res 1990.- V. 15, № 3. - P. 237 - 242.
175. Nagamoto Т., Satoh H., Sugai T. The sequence and correlation of the changesin several parameters on energy metabolism induces by ischemicinsult in heart muscle // Jap. Heart J. 1984. - V. 25, № 2. - P. 239 -251.
176. Neely J., Morgan H. Relationship between carbohydrate metabolism and energy balance of heart muscle // Ann. Rev. Physiol. 1974. - V. 36. -P. 413.
177. Noble M.I., Belcher F., Drake-Holland A. Limitation of infarct size by trimetazidine in the rabbit // Am. J. Card. 1995. - V. 76. - P. 41B -44B.
178. Opie L.H. Cardiac metabolism-emergence, decline and resurgence. Part I // Cardiovasc. Res. 1992. - V. 26. - P. 721 - 733.
179. Paschen W., Sato M., Pawlik G., Umbach C., Heiss W.D. Neurologic deficit, blood flow and biochemical sequelae of reversible focal cerebral ischemia in cats // J. Neurol. Sci. 1985. - V. 68, № 2 - 3. - P. 119 — 134.
180. Passeron J. Efficacitu de la trimutazidine dans I'angor d'effort stable de l'insuffisant coronarien chronique. Etude a double insu contre placebo // Presse Med. 1986. - Oct. 16. - V. 15. - P. 1775 - 1778.
181. Perletti G., Monti E., Paracchini L. et al. Effect of trimetazidine on early and delayed doxorubicin myocardial toxicity // Arch. Int. Pharmacodin. Ther. 1988. - V. 302. - P. 280 - 289.
182. Randle P.J. Fuel selection in animals // Biochem. Soc. Trans. 1986. -V. 14.-P. 799-806.
183. Ray S.D., Fariss M. Role of cellular energy status in tocophery hemisuc-cinate cytoprotection against ethyl methanesulfonate-induced toxicity // Arch. Biochem. Biophys. 1994. - V. 311, № 1. - P. 488 - 503.
184. Renaud J.F. Le controle du pH intracellulaire par la trimetazidine previ1.2+ent Г accumulation de Na et Ca dans la cellule cardiaque au cours de Facidose // Concours. Medical. 1987. - V. 36. - P. 3463 - 3469.
185. Renaud J.F. Internal pH, Na+, and Ca2+ regulation by trimetazidine during cardiac cell acidosis // Cardiovasc. Drugs Ther. 1988. - № 1. - P. 677 - 686.
186. Robinson J., Srere P.A. // J. Biol. Chem. 1985. - V. 260. - P. 1080.
187. Rosen R, Marsen A., Klaus W. Local myocardial perfusion and epicar-dial NADH-fluorescence after coronary artery ligation in the isolated guinea pig heart // Basic Res. Cardiol. 1984. - V. 79, №> 1. - P. 59 -67.
188. Ruiz Meana M., Garcia Dorado D., Julia M. et al. Pre-treatment with trimetazidine increases sarcolemmal mechanical resistance in reoxygen-ated myocites // Cardiovasc. Res. 1996. - V. 32. - P. 587 - 592.
189. Saarma J., Saarma N., Aadamsoo A. et al. // Int. Pharmacopsych. 1975. -V. 10, №3.- P. 149-156.
190. Sakai K., Fukushi Y., Abiko Y. Inhibitory effect of trimetazidine on utilization of myocardial glycogen during coronary ligation in dogs // Pharmacology. 1986. - V. 32, № 2. - P. 72 - 79.
191. Sacamoto M., Takeshige K., Yasui H., Tokunaga K. Cardioprotective effect of succinate against ischemia/reperfiision injury // Jpn. J. Surg. -1998.-V. 28.-P. 522-528.
192. Sanders A.P., Cuttie W.D., Woodhall B. // J. Soc. Exp. Biol. Med. -.1969. V. 130, № 8. - P. 1021 - 1022.
193. Scholz T.D., Laughlin M.R., Balaban R.S. Effect of substrate on mitochondrial NADH, cytosolic redox state, and phosphorylated compounds in isolated hearts // Am. J. Physiol. 1995. - V. 268, № 1. - P. 82 - 91.
194. Sentex E., Sergiel J.P., Lucien A. et al. Trimetazidine increases phospholipid turnover in ventricular myocyte // Mol. Cell. Biochem. 1997. -V. 175. - P. 153- 162.
195. Sellier P., Audouin P., Payen B. et al. Acute effects of trimetazidine evaluated by exercise testing // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1987. - V. 33. - P. 205 - 207.
196. Stanley W., Lopaschuk G., Hall J. et al. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischemic conditions // Cardiovasc. Res. 1997. - V. 33. - P. 243 - 257.
197. Stromski M.E., Arias-Mendoso F. // Magn, Resonan. Med. 1986. - V. 3.-P. 24.
198. Siesjo Bo.K. Brain energy metabolism. Chichester - New-York - Brisbane Toronto, 1978. - 607 p.
199. The Burden of cardiovascular disease mortality in Europe, Task force of the Europe Society of Cardiology // Eur. Heart J. 1997. - V. 18. - P. 1231 -1248.
200. Timour Q., Harpey C., Durr F. et al. Is the antianginal action of trimeta-zidine independent of hemodinamical changes? // Cardiovasc. Drugs Ther. 1991. -№ 5. p. Ю43 - 1044.
201. Voronina Т., Smirnov L. Antioxidants in profilactic and treatment of CNS athology // Pharmacol, and Toxicol. 1997. - V. 80. - P. 215 -219.
202. Williams F.M., Tanda K., Kus M. et al. Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after myocardial ischemia and reperfusion in rabbits // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. - V. 22. - P. 828 - 833.
203. Wisneski J.A., Stanley W.S., Neese R.A., Gerts E.W. Effect of acute hyperglycemia on myocardial glycolitic activity in hymans // J. Clin. Invest. 1990. - V. 85. - P. 1648 - 1656.
204. Wisneski J.A., Willoughby S.R., Chirkov Y.Y. et al. Inhibition of long-chain fatty acid metabolism does not affect platelet aggregation responses // Eur. J. Pharmacol. 1998. - P. 207 - 213.
205. Zhao Z.Q., Nakamura M., Wang N.P. et al. Reperfusion induces myocardial apoptotic cell death // Cardiovas. Res. 2000. - V. 45. - P. 651 - 660.