Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Кардиопротективное действие коррекции анемии у больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе

На правах рукописи

КАДЗАЕВА ЗАРИНА КАЗБЕКОВНА

КАРДИОПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ КОРРЕКЦИИ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ С ТЕРМИНАЛЬНОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, НАХОДЯЩИХСЯ НА ПРОГРАММНОМ ГЕМОДИАЛИЗЕ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 май 2012

Владикавказ - 2012

005043686

005043686

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор,

ДЗГОЕВА Фатима Урузмаговна

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор,

ГАТАГОНОВА Тамара Магометовна

Официальные оппоненты: ЭЛЬГАРОВ Анатолий Адальбиевич

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки КБР, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Кабардино-Балкарского государственного университета им. Х.М. Бербекова» Министерства образования и науки РФ (г.Нальчик)

ТОТРОВ Игорь Николаевич

доктор медицинских наук, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и сестринского делаГБОУ ВПО СОГМА Минздравсоцразвития России

Ведущая организация: ГБОУ ДПО Российская медицинская

академия последипломного образования Минздравсоцразвития России

Защита состоится 29 мая 2012 года в Ю00 на заседании диссертационного совета Д 208.095.01 при ГБОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (362019, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, 40).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «СевероОсетинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат разослан 27 апреля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

И.Г. Джиоев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Сердечно-сосудистые заболевания - одна из ведущих причин развития почечной недостаточности, в то же время почечная недостаточность сама вносит значительный вклад в развитие различных вариантов болезней сердца. По меньшей мере 50% больных, начинающих диализную терапию, имеют сердечно-сосудистую патологию (Мухин H.A., 2008; Coll В., 2010).

Хроническое повышение артериального давления и перегрузки объемом ведут к ремоделированию левого желудочка (ЛЖ) с развитием концентрической или эксцентрической гипертрофии ЛЖ. К началу диализа признаки систолической, а еще чаще диастолической дисфункции (ДЦ) ЛЖ выявляются у 70% больных.

Распространенность ГЛЖ повышается по мере прогрессирования почечной недостаточности, достигая 70-75% у больных, находящихся на диализе (Portoles J. et al., 2007; Krediet R.T.et al., 2012). Развитие ГЛЖ и хронической сердечной недостаточности (ХСН) ускоряют гиперпаратиреоз, гиперфосфатемия, активация симпатической части вегетативной нервной системы и ренин-ангиотензиновой системы, усиление процессов свободно-радикального окисления, эндотелии, катехола-мины (Anderson Р. et al., 2004). При уремии ГЛЖ характеризуется гибелью кардиомио-цитов с развитием на их месте диффузного интерстициального фиброза, гипертрофией оставшихся кардиомиоцитов и поражением микрососудисгой системы миокарда, ведущих к ухудшению перфузии и сократительной функции миокарда (Amann К. et al., 2003).

Анемию рассматривают как один из ведущих факторов риска развития ГЛЖ, вызывающий объемные перегрузки и гипертрофию ЛЖ. Считают, что прогресси-рование ГЛЖ связано с тяжестью анемии, увеличением риска смерти, а адекватный контроль анемии и артериальной гипертонии (АГ) может привести к регрессии ГЛЖ (Locatelli F. et al., 2009). Более того, данные регистров почечных болезней и немногочисленные ретроспективные исследования показывают, что среди умерших пациентов контроль анемии не осуществлялся так же адекватно, как и у выживших больных. Вместе с тем в последние годы появился ряд работ, в которых оценка роли и характера связей анемии с развитием ГЛЖ, как и принципиальная возможность полной регрессии ГЛЖ у больных, находящихся на диализе, не

з

так однозначна (Foley R.N. et al„ 2008; De Jager DJ. et al„ 2009; Krediet R.T.et al„ 2012).

Целью настоящего исследования было изучение роли почечной анемии в развитии структурно-функциональных изменений миокарда и возможности кар-диопротективного действия эритропоэтина при терминальной стадии хронической почечной недостаточности у больных, находящихся на программном гемодиализе. Задачи исследования:

1. Установить особенности структурно-функциональных изменений левого желудочка и крупных сосудов, формирования систолической и диастолической дисфункции у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на программном гемодиализе.

2. Исследовать особенности гемопоэза и роль почечной анемии в ремоделирова-нии левого желудочка, изменении его систолической и диастолической функции у больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

3. Уточнить роль артериальной гипертензии и состояния крупных артерий эластического типа в развитии тяжелых форм ГЛЖ при терминальной почечной недостаточности.

4. Изучить динамику структурно-функциональных изменений миокарда и крупных сосудов под влиянием терапии препаратами эритропоэтина и парентерального железа у больных, находящихся на программном гемодиализе.

Научная новизна. В комплексном изучении структурно-функциональных показателей миокарда получены новые данные о гетерогенности изменений миокарда у больных с терминальной почечной недостаточностью, проведен анализ особенностей сочетанных с дилатацией ЛЖ вариантов его гипертрофии. Получены новые данные о возможных механизмах развития ГЛЖ, систолической и диастолической дисфункции миокарда и возможностях их регрессии при адекватной коррекции почечной анемии препаратами эритропоэтина и парентерального железа.

Практическое значение полученных результатов. У больных с хронической почечной недостаточностью, и особенно с терминальной стадией ХПН и анемией, часто выявляются структурно-функциональные изменения миокарда, включая

4

различные варианты ГЛЖ, нарушения систолической и диастолической функции ЛЖ, что требует проведения медикаментозной коррекции для предупреждения развития и прогрессирования сердечной недостаточности. Наиболее значимое влияние на торможение и регрессию ремоделирования миокарда у больных с почечной недостаточностью оказывает адекватная коррекция анемии с применением препаратов эритропоэтина и парентерального железа-венофера.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У подавляющего большинства больных с терминальной почечной недостаточностью определяются выраженные структурно-функциональные изменения миокарда, включающие различные варианты ГЛЖ - дилатационные и не-дилатационные, нарушения систолической и диастолической функции миокарда, в значительной мере определяющие тяжесть кардиоваскулярных осложнений у больных на гемодиализе.

2. Среди основных факторов, способствующих развитию структурно-функциональных изменений миокарда у больных с терминальной почечной недостаточностью, ведущая роль принадлежит почечной анемии.

3. Факторами, способствующими развитию тяжелых форм ГЛЖ при терминальной почечной недостаточности, являются артериальная гипертензия и утолщение сосудистой стенки центральных артерий эластического типа, связанное с атеросклерозом и кальцификацией, обусловленной изменениями фосфорно-кальциевого обмена.

4. Адекватная длительная коррекция почечной анемии препаратами эритропоэтина и внутривенного железа на фоне коррекции АГ и гиперпаратиреоза может вызвать торможение прогрессирования, а в ряде случаев обратное развитие ГЛЖ у больных с ТПН, находящихся на программном гемодиализе.

5. Недостаточная коррекция почечной анемии (не достигающая рекомендуемых целевых значений Нв и НО способствует значительному увеличению ИМ-МЛЖ и развитию наиболее тяжелых дилатационных форм ГЛЖ.

Личный вклад автора. Автором самостоятельно выполнена клиническая и лабораторная часть работы, инструментальные методы исследования, математическая и статистическая обработка данных, проведен анализ и обобщение полученных результатов.

Внедрение в практику. Полученные результаты комплексного исследования и лечения больных используются в практике нефрологического отделения и отделения гемодиализа РКБ, поликлиники №7 г. Владикавказа, а также в учебном процессе кафедры терапии с общей врачебной практикой (семейной медициной) факультета последипломного образования и кафедры поликлинческой терапии с внутренними болезнями педиатрического и стоматологического факультетов и фтизиопульмонологии «Северо-Осетинской государственной медицинской академии»

Публикации и апробация диссертационной работы. По материалам диссертационной работы опубликовано 13 научных работ, в том числе 4- в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования России.

Основные положения работы доложены и обсуждены на: II конференции нефрологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2007); IV конференции врачей общей практики Юга России (Ростов-на-Дону 2008); съезд нефрологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2010); заседании республиканского отделения Научного общества нефрологов России (Владикавказ 2009, 2010); IX и X научной конференции молодых ученых ГБОУ ВПО «СОГМА» Минздрава России (2010, 2011); совместном заседании терапевтических кафедр ГБОУ ВПО «СОГМА» Минздрава России 18.01.2012.

Структура диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах, иллюстрирована 9 рисунками и 37 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, шести глав, содержащих результаты собственных исследований, обсуждения, общих выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Библиографический указатель включает 225 источников, из них - 135 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы. В исследование включили 105 больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности - ХПН (V стадия хронической болезни почек - ХБП), получавших адекватную (согласно критериям NKF KDOQI) терапию с использованием гемодиализа (ГД) и достижением Kt/v 1,37±0,1 (57 женщин и 48 мужчин в возрасте от 23 до 62 лет). Длительность диализной терапии составила от 18 до 46 месяцев. Длительность наблюдения пациентов -18 месяцев. Общеклиническое обследование включало определение уровня альбумина, холестерина крови, электролитного состава крови (натрия, калия), ионизированного кальция, фосфора, парати-реоидного гормона (ПТГ), показателей азотистого обмена (креатинина, мочевины), скорости клубочковой фильтрации по формуле MDRD. Для определения вида и тяжести анемии в динамике исследовали показатели гемопоэза на автоматическом (гематологическом) анализаторе: гемоглобин (Нв), гематокрит (Ht), средний объем эритроцита (MCV), содержание Нв в эритроците (МСН), концентрацию гемоглобина в эритроците (МСНС), показатель анизоцитоза (RDWc). Состояние обмена железа определяли по концентрации ферритина сыворотки крови с использованием реактивов фирмы «DRG Internationale, Inc.» (США) и по коэффициенту насыщения трансферрина железом (КНТж). Уровень ферритина <100 нг/мл расценивали как снижение запасов железа в организме, КНТж <20% - как снижение биодоступности железа. Эхокардиогра-фию с допплерографией проводили на аппарате «Aloka 4000». Определяли конечный диастолический диаметр (КДЦ), конечный диастолический объем (КДО) ЛЖ, индекс конечного диастолического диаметра (ИКДЦ), толщину задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (ТМЖП), индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ). Массу миокарда левого желудочка рассчитывали по формуле R.B. Devereux: 1,04[(ТМЖП+ТЗСЛЖ+КДР)3-КДР3]-13,6. ИММЛЖ рассчитывался как отношение массы миокарда ЛЖ к площади поверхности тела. ГЛЖ диагностировали при ИММЛЖ >125 г/м2 для мужчин и >110 г/м2 для женщин. Для оценки геометрии левого желудочка применяли классификацию J.Gottdiener на основании расчета ИКДЦ и относительной толщины стенки (ОТС) ЛЖ. Согласно ей, ИКДЦ равен диаметру ЛЖ в

конце диастолы, разделённому на площадь поверхности тела. По данной классификации выделяют следующие виды гипертрофии ЛЖ:

1. концентрическая гипертрофия: ИКДЦ <3.1см/м', ОТС>0,45;

2. эксцентрическая гипертрофия: ИКДД <3.1 см/ м2, ОТС <0.45;

3. эксцентрическая дилатационная гипертрофия: ИКДД >3.1 см/м2, С)ТС<0.45;

4. смешанная (концентрическая дилатационная): ИКДД>3.1см/м2, С)ТС>0.45.

Для оценки систолической функции определяли фракцию выброса (ФВ) ЛЖ, диа-

столической - максимальную скорость раннего диастолического наполнения Е, максимальную скорость позднего диастолического наполнения А, Е/А, время изоволю-мического расслабления (ТУИТ) ЛЖ. Исследования функционального состояния ЛЖ проводили на второй день после ГД, в относительно нормоволюмическом состоянии. При помощи ультразвукового исследования определяли толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) общих сонных и общих бедренных артерий (ТИМоса и ТИМ0ба)- При ТИМ 0.9 мм констатировали ее увеличение. Терапия включала коррекцию анемии, АГ, нарушений фосфорно-кальциевого обмена. Всем больным, находящимся на программном гемодиализе, назначали антианемическую терапию препаратами эритропоэ-тина (альфа - и бета - эритропоэтин - эпрекс и рекормон) и препаратом парентерального железа (венофер), при которой доза и кратность введения препаратов соответствовали общепринятым рекомендациям и тяжести анемии. Эритропоэтин назначали при исходном уровне Ив <110 г/л, № <33%, венофер при уровне ферритина <100 мкг/л и КНТж <20%. Целевой уровень АД составлял 130/80 мм рт.сг., Нв не менее 110 г/л для женщин и 120 г/л для мужчин, Не>33%. Для больным с сахарным диабетом, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) целевой уровень Нв не превышал 120 г/л.

Статистическую обработку полученных данных проводили методами параметрической и непараметрической статистики. Достоверность различий средних величин при сравнении несвязанных переменных оценивалась с помощью и-теста Манна-Уитни, при сравнении связанных переменных использовали парный критерий Стью-дента. Корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции г проводили по методу Спирмена. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Поша-

говый регрессионный анализ использовался для определения факторов, значимых для изменений параметров ЛЖ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Структурно-функциональное состояние миокарда и клинико-лабораторные показатели в общей группе больных.

У подавляющего большинства больных - 87 (82,2%) к началу исследования были выявлены различные варианты ремоделирования миокарда ЛЖ, у 18 (17,1%)

- нормальная геометрия ЛЖ. Развитие концентрической ГЛЖ, которую, связывают с адаптацией сердца к гемодинамическим перегрузкам при артериальной гипер-тензии, отмечено у 32 (30,4%) из 105 человек. Эксцентрическая ГЛЖ, характеризующаяся утолщением стенок ЛЖ и возникающая при перегрузке объемом, связанной с анемией, отмечена у 35 (33,3%) больных. Эксцентрическая дилатацион-ная ГЛЖ, то есть ГЛЖ, сочетающаяся с увеличением линейных размеров и объемов левых камер сердца, выявлена у 14 (13,33%) больных. Наиболее тяжелая ГЛЖ

- клинически и прогностически - концентрическая дилатационная или смешанная ГЛЖ, характеризующаяся значительным утолщением стенок ЛЖ в сочетании с увеличением его полости, выявлена у 6 (5,7%) больных. Сравнительная характеристика клинико-лабораторных показателей в зависимости от варианта ремоделирования ЛЖ у больных, находящихся на программном ГД, представлена в табл. 1.

Как видно из табл. 1, по мере нарастания тяжести ГЛЖ от концентрической до концентрической дилатационной ГЛЖ нарастала анемия, достигая наибольших значений при дилатационных вариантах ГЛЖ - эксцентрической дилатационной ГЛЖ и концентрической дилатационной ГЛЖ. Уровень показателей Нв и Ht в группах больных с концентрической и эксцентрической ГЛЖ был достоверно ниже, чем в группе больных с нормальной геометрией ЛЖ (р<0,05). В группах больных с дилатационными вариантами ГЛЖ уровень Нв и Ht был достоверно ниже, чем у больных с недилатационными вариантами (р<0,05). Гемоглобин является ключевым параметром оценки тяжести анемии, так как он может измеряться прямыми методами, имеет международный стандарт и его уровень не зависит от методики оценки. У 20 из 105 (19%) обследованных больных на начало исследования

9

показатели Нв и Ш были выше целевых уровней: Нв - 121,1±8,3 г/л, № 35,2±2,9%. У остальных 85 пациентов (80,9%) была диагностирована анемия (Нв 91,3±7,1 г/л, № 25,8±1,2%), в основном нормохромная, нормоцитарная, характер которой был подтвержден показателями эритроцитарных индексов. В группах больных с наиболее тяжелыми вариантами ГЛЖ - эксцентрической дилатационной и концентрической дилатационной ГЛЖ отмечено некоторое снижение концентрации Нв в эритроците (р<0,05). Таким образом, полученные данные подтвердили, что в механизмах развития анемии у обследованных больных основное значение имели нарушение пролиферации и дифференциации эритроидных клеток-предшественников костного мозга, связанное с дефицитом эритропоэтина, или сокращение продолжительности жизни эритроцитов в условиях уремического окружения.

Таблица 1

Клинико-лабораторная характеристика больных в группах, выделенных в зависимости от варианта гипертрофии левого желудочка, к началу исследования

Показатель и нормы Нормальная геометрия ЛЖ(п-18) Концентрическая ГЛЖ (п-32) Эксцентрическая ГЛЖ (п-35) Эксцентрическая дилатационная ГЛЖ (п-14) Концентрическая дилатационная ГЛЖ(п-6)

Креатинин ммоль/л 0,69±0,03 0,76±0,07 0,71+0,11 0,84+0,05* 0,79+0,07

Нвг/л 122,4±7,3 103,3+4,2* 97,4±7,3* 89,3+8,2** 83,1+4,3**-

№ % 33,7±1,1 29,43±1,3* 28,79±1,3** 23,71±1,7** 21,74±2,07***«

САД 147,1+3,4 153,4±5,2* 173,7+8,3** 179,2±7,1** 189,4±6,8***—

ПАД 64,1±2,3 63,1±3,1 86,1±2,5*** 85,1+3,7*** 99,1±4,3***—

ФВ (> 60%) 69,25+2,3 53,72±5,2** 54,46±3,6** 43,31±3,1*** 46,93±6,5***

Е (0,8-1,3м/с) 0,77±0,05 0,51±0,04*** 0,78±0,07 0,76±0,08 1,33+0,09***—

А (0,5-0,8 м/с) 0,49+0,03 0,92+0,04*** 0,53+0,04 0,52±0,02 0,41±0,02**~

Е/А (1-2,5) 1,59±0,06 0,55±0,08*** 1,46±0,09 1,46+0,1 3,0+0,04***—

ІУИТ (55-90мс) 87,7+3,2 109,6+4,4*** 104,8+3,3 103,4+4,9* 53,2+4,7***—

Примечание: достоверность различий между показателями при нормальной геометрии и всеми представленными вариантами ГЛЖ: *р<0.05, **р<0.01, ***р<0.001; достоверность различий между концентрической и концентрической дилатационной, эксцентрической и эксцентрической дилатационной ГЛЖ: •р<0.05, "р<0.01, — р<0.001

Анализ показателей общей гемодинамики выявил достоверное увеличение САД и ПАД, ЧСС в группах больных со всеми вариантами ремоделирования миокарда по сравнению с группой с нормальной геометрией ЛЖ, достигающее

ю

наибольших значений при дилатационных вариантах ГЛЖ -эксцентрической ди-латационной (р<0.01) и концентрической дилатационной ГЛЖ (р<0.001).

Обращало на себя внимание достоверное снижение показателей, отражающих инотропную функцию сердца в группах больных с наиболее тяжелыми вариантами ГЛЖ - эксцентрической дилатационной (р<0.01) и концентрической дилатационной (р<0.01), в которых ФВ уменьшилась по сравнению с больными с нормальной геометрией ЛЖ. Диастолическая функция оставалась сохранной в группе больных с нормальной геометрией ЛЖ. В группе больных с концентрической ГЛЖ показатели трансмитрального кровотока (ТМК) свидетельствовали о преимущественном развитии ДД I типа - нарушении релаксации у 23 человек. Показатели ДФ в группе больных с эксцентрическими вариантами ГЛЖ свидетельствовали о наличие как I типа ДЦ (у 4 больных с эксцентрической ГЛЖ), так и II типа ДД - псевдонормального, который преобладал в обеих группах больных (у 31 при эксцентрической и 9 при эксцентрической дилатационной ГЛЖ. Диагностировать псевдонормальный тип ДД и дифференцировать его с нормальным ТМК позволяла сниженная ФВ, выраженная анемия на фоне тяжелых форм ГЛЖ, при которых нарушается диастолическое наполнение ЛЖ, а анемия способствует, как показали проведенные исследования, ускорению пика Е, возможно, за счет снижения вязкости крови и силы трения, что способствовало нормализации показателей ТМК в группе больных с псевдонормальным типом ДД: Е/А >1 при увеличении 1УЯТ до 104,8±3,3 (р<0.01) и 103,4+4,9 (р<0.01) соответственно при эксцентрической и эксцентрической дилатационноц ГЛЖ. В группе больных с концентрической дилатационной ГЛЖ изменения диастолической функции характеризовались увеличением по сравнению с нормой максимальной скорости раннего диастолического наполнения - Е до 1,33±0,09 (р<0.001), снижением максимальной скорости позднего диастолического наполнения - А до 0,41±0,04 (р<0.05), что свидетельствовало о развитии преимущественно рестриктивного варианта ДД.

Таким образом, у обследованных нами пациентов на начало исследования была выявлена высокая частота сердечно-сосудистых осложнений, в том числе артериальной гипертензии, снижения ФВ ЛЖ, различных вариантов ГЛЖ, нарушения

диастолической функции ЛЖ. При этом исходный уровень Нв и Ш у значительной части больных был достоверно ниже рекомендуемого в настоящее время для больных с терминальной почечной недостаточностью.

2.Влияние терапии препаратами эритропоэтииа и парентерального железа на выраженность кардиоваскулярных осложнений у больных, находящихся на программном гемодиализе.

Общий период наблюдения и лечения больных, находящихся на программном ГД, составил 18 месяцев. Комплекс исследований был проведен до лечения, через 12 и 18 месяцев. Терапия включала коррекцию анемии препаратами эритропоэтииа и парентерального железа, артериальной гипертензии, нарушений фосфорно-кальциевого обмена, контроль нутритивного статуса. По окончании исследования все больные были разделены на 4 группы в зависимости от полученных результатов, оцененных по динамике массы миокарда ЛЖ: I группа - 18 больных, у которых изначально нормальные показатели ИММЛЖ оставались в пределах нормы до конца исследования; II группа - 23 больных с исходно умеренным повышением ИММЛЖ, у которых его значения практически нормализовались к концу исследования; III группа - 45 больных с изначально высокими цифрами ИММЛЖ, у которых отмечено статистически значимое снижение его к концу периода исследования; IVгруппа -19 больных с изначально высокими показателями ИММЛЖ, у которых они еще более увеличились к концу исследования (табл.2).

Таблица 2

Индекс массы миокарда левого желудочка в группах больных, выделенных в зависимости от его динамики, до и после лечения

Характер изменений ИММЛЖ I группа (и-18) не повышенный II группа (а-23) умеренно повышенный, нормализация III группа (п-45) значительно повышенный, улучшение IV группа (п-19) значительно повышенный, ухудшение

До лечения 104,2+9,6 157,4 ±8,7** 178,9 ±8,9 ** 201,9 + 9,3**

12 месяцев 106,8+6,2 123,4+5,2ЛЛ 169,1 ±13,9Л 197,7 + 16,8

18 месяцев 105,3+4,6 115,4 ±6,5*л 150,8 ± 9,7**лл 221,3 ± 9,4* *Л

Примечание:

• различия между I группой и II, III, IV: *р <0,05; **р<0,01; ***р<0,001

• различия внутри каждой группы по периодам наблюдения: лр<0,05; ллр<0,01

12

Считают, что к развитию уремической кардиомиопатии прежде всего приводят факторы, вызывающие увеличение нагрузки на желудочки в результате анемии, артериальной гипертензии, гиперволемии, повышения капиллярной проницаемости; факторы, уменьшающие оксигенацию крови и миокарда - анемия, атеросклероз и кальциноз коронарных артерий и аорты, обусловленный вторичным гипер-паратиреозом; факторы ионотрофического воздействия на сократительную способность миокарда - гипокальциемия, гиперкалиемия, ацидоз. Для уточнения факторов, оказавших выраженное влияние на состояние миокарда ЛЖ, в общей группе обследованных диализных больных был проведен многофакторный регрессионный анализ с использованием полученных данных на начало исследования.

Полученные данные многофакторного регрессионного анализа выявили наличие тесной обратной корреляции между ИММЛЖ и уровнем гемоглобина крови-R =-0,5287, Р=0,050; гематокрита R= -0,5737, Р=0,051; тесной прямой корреляции между ИММЛЖ и величиной САД - R=0,7995, Р=0,001 и ПАД - R=0,8225, Р=0,050, достоверной связи между ИММЛЖ и ТИМоса и ТИМоба (R=0,6027, Р=0,045; R=0,6019, Р=0,038 соответственно). При проведении многофакторного регрессионного анализа, в который в качестве независимых переменных включали индекс массы тела, пульс, уровень систолического и диастолического давления, ИММЛЖ, уровень Нв и Ht, креатинин крови, а в качестве зависимых переменных - по очереди параметры диастолической функции, выявлено, что уровень Нв независимо от других факторов был связан с показателями диастолической функции ЛЖ - Е (R =0,7658, Р= 0,005); E/A (R=0,5927, Р=0,050); IVRT (R=0,6937, Р=0,005).

В дальнейшем для уточнения механизмов выявленного в I, II и III группах больных кардиопротективного действия проведенной в течение 18 месяцев антианемической терапии, проявившегося прежде всего в уменьшении ИММЛЖ, а также причин отсутствия положительного эффекта от проведенного лечения в IV группе больных, было проанализировано состояние гемопоэза, клинико-лабораторных показателей, данных эхокардиографического и допплерографиче-ского исследования миокарда ЛЖ, состояния систолической и диастолической

функции ЛЖ в динамике у больных в каждой выделенной группе -1, II, III и IV - в отдельности (табл.3).

Таблица 3

Динамика показателей гемопоэза, общей гемодинамики, структурно-функциональных параметров левого желудочка в выделенных группах больных до и после лечения

глж I группа (п-18) II группа (п-23) III группа (п-45) IV группа (п-19)

до после до после до после до после

Нв 104,3±3,6 119,5±4,3* 97,4+4,2 123,4+4,8** 87,3+2,27 98,7+3,1** 85,1+2,8 82,8±1,3

№ 29,4±0,26 32,0±0,73** 26,7+1,21 32,7+1,17* 23,7±1,24 27,9+1,37* 28+0,7 27,0±0,6

САД 149,6+4,7 130,1±3,2** 157,7±5,9 133,4+4,2** 167,1 ±4,3 152,4±5,9* 195,3±7,2 191,4±8,4

ПАД 56,1+1,04 49,57±2,4* 58,5±3,2 40,2+4,7** 85,1±2,6 66,1 ±2,0** 88,1 ±4,6 84,7±5,8

ГИМоба 1,05±0,04 1,06±0,03 1,24+0,02 1,22+0,01 1,47+0,02 1,41+0,02* 2,01 ±0,02 2,06±0,01*

ГЗСЛЖ 9,29±0,4 10,0±0,7 12,3 ±0,9 9,05+0,3** 13,1+0,6 11,2±0,5* 13,9±0,8 17,0+0,9*

ИММЛЖ 104,2±9,3 115,3+3,6 157,4±11,6 115,4±8,6** 179,8±6,2 161,3+5,9* 201,9+9,8 225,4±5,3*

кдц 49,3±3,1 44,2±3,2 58,7±1,7 48,3±3,2** 69,1 ±2,8 61,1+2,6* 66,1±1,5 69,6±1,3*

а>в 64,6*2,1 67,7+1,9 57,2±2,6 65,7±3,2* 39,1±1,2 44,1 ±1,8* 43,7±1,9 38,1±1,6*

Е/А 1,35±0,02 1,24+0,04** 0,66+0,03 2,0+0,01** 0,85+0,01 1,15+0,04** 2,04+0,04 2,92±0,04*

82,6±4,1 86,4+3,2 117,1±6,3 84,5±3,1** 110,5+4,3 99,0±2,9* 78,6±5,2 64,9+3,9*

ФКХСН 1,33±0,21 1,01+0,11 1,85+0,19 1,32+0,14* 3,07+0,71 2,54+0,42 3,45±0,11 3,81±0,13*

Примечание:

достоверность различий между показателями внутри каждой группы до и после лечения: *р<0.05, **р<0.01.

Как свидетельствуют сравнительные данные клинико-лабораторных показателей и параметры структурно-функциональной характеристики миокарда ЛЖ до и после 18 месяцев лечения, успешность сохранения массы миокарда ЛЖ в нормальных пределах или достоверного ее снижения у больных, находившихся на программном гемодиализе, зависела от множества факторов, наиболее существенными из которых были показатели гемопоэза - Нв, Ш. Уровень Нв в I и II группах был относительно сохранным, увеличился до целевых значений (110 и 120 г/л у женщин и мужчин соответственно) и поддерживался на нем в течение всего периода наблюдения. В III группе уровень Нв изначально был снижен, в процессе наблюдения и лечения достоверно повысился в среднем с 87,3 до 98,7 г/л, не достигнув при этом целевого уровня. В IV группе больных исходно низкий уровень Нв еще более сни-

14

зился с 85,1 до 82,8 г/л. Уровни САД и ПАД в начале обследования в I группе составили 149,6 и 56,1 мм рт.ст., во II группе в среднем 157,7 и 58,5 мм рт.ст. соответственно. Наиболее выраженной АГ была в III и IV группах, у ряда больных достигая значений злокачественной. В течение 18 месяцев наблюдения и лечения АПФ-ингибиторами, блокаторами рецепторов ангиотензина II, В-блокаторами средние значения САД и ПАД, измерявшееся после восстановления объема внеклеточной жидкости (то есть в относительно нормоволюмическом состоянии на второй день после процедуры гемодиализа) достоверно снизились, достигнув целевых уровней -130 и 133 мм рт.ст. и 49 и 40 мм рт.ст. соответственно в I и II группах. В III группе больных САД и ПАД также достоверно снизились, не достигая при этом целевых значений. В IV группе больных с прогрессировавшей ГЛЖ за период наблюдения и лечения САД и ПАД, измерявшиеся в аналогичном режиме, незначительно снижались и составили в среднем 191 и 84 мм рт.ст. соответственно, значительно превысив целевые значения. Частота сердечных сокращений снизилась на 10-15 уд. в мин в I и II группах, но оставалась практически неизменной в III и IV группах - 75-80 и 80-90 уд. в мин. Показатели систолической - ФВ и диастолической функции (Е/А, ^ЯТ) были заметно изменены в III и IV группах как до, так и после лечения. ТИМосд и ТИМова. косвенно свидетельствующие о состоянии стенок коронарных артерий и аорты, превышали нормальные размеры (0,9 мм) практически у всех больных II, III и IV групп. Увеличение массы миокарда ЛЖ, снижение ФВ и увеличение ФК ХСН были тесно связаны с выраженностью анемии и САД, особенно в IV группе больных. Корреляционный анализ установил тесную обратную зависимость мевду уровнем Нв и ИММЛЖ (п= -0,321, р=0,003), уровнем Нв и ФВ (г=0,318, р=0,003), уровнем Нв и величиной ФК ХСН (г= -0,281, р=0,(М5).

Как видно из таблицы 4, I группа больных, у которых при адекватной антианемической терапии содержание Нв и Ш поддерживалось на целевом уровне, характеризовалась наличием нормального ИММЛЖ на протяжении всего периода наблюдения. Во II группе больных, изначально имевших различные варианты ГЛЖ (эксцентрическую и концентрическую), достаточная, по современным представлениям, антианемическая терапия способствовала полной нормализации мас-

сы и геометрии ЛЖ. В III группе больных, у которых к началу исследования было установлено наличие как дилатационных, так и недилатационных вариантов ГЛЖ, проводившаяся антианемическая терапия, не приводившая, к достижению целевых уровней Нв и Ни способствовала уменьшению массы миокарда ЛЖ, трансформации у части больных более тяжелых вариантов ГЛЖ в менее тяжелые. У больных IV группы, в течение всего периода наблюдения имевших некоррелированную анемию на фоне высокой артериальной гипертензии, установлено про-грессирование ГЛЖ с нарастанием числа ее более тяжелых дилатационных вариантов.

Таблица 4

Распределение больных по типу гипертрофии левого желудочка, систолической и диастолической функции в группах больных в зависимости от величины индекса

массы миокарда левого желудочка, до и после лечения

Варианты ГЛЖиДД I группа п-18 II группа п-23 III группа п-45 IV группа п-19

до после до после до после до после

Нормальная геометрия ЛЖ 18 100% 18 100% - 23 100% - - - -

Концентрическая ГЛЖ - - 17 74% - 8 18% 14 31% 7 37% 4 21%

Эксцентрическая ГЛЖ - - 6 26% - 24 53% 18 40% 5 26% 2 10,5%

Эксцентрическая дилатационная ГЛЖ - - - - 10 22% 10 22% 4 21% 7 37%

Концентрическая дилатационная ГЛЖ - - - - 3 7% 3 7% 3 16% 6 31,5%

Нормальная ДФ 18 100% 18 100% 3 13% 21 91% - 3 7% - -

Нарушение релаксации - - 18 78% 2 9% 5 11% 11 24% 3 16% -

Псевдонормальный тип - - 2 9% - 34 76% 27 60% 10 53% 9 47%

Рестриктивный тип - - - - 6 13% 4 9% 6 31% 10 53%

Как свидетельствуют данные табл.4, у больных I и II группы, получавших

адекватную антианемическую терапию с достижением целевых уровней Нв и №, ДФ оставалась либо сохранной, либо нормализовалась с трансформацией более тяжелых типов ДД в менее тяжелые. У больных III группы, имевших различные

варианты ДД, включая наиболее тяжелый - рестриктивный, на фоне достоверного, но не достигавшего целевых значений, повышения уровней Нв и Ш, отмечена нормализация диастолической дисфункции у 3 из 45 больных, у части остальных больных установлена реверсия более тяжелых форм ДЦ в менее тяжелые. В IV группе больных, у которых на протяжении всего периода наблюдения констатировали низкие показатели Нв и Ш, значительно меньшие целевых уровней, ухудшение ДФ проявилось в трансформации ДД I типа во II тип ДД, в увеличении числа больных с наиболее тяжелым - рестриктивным вариантом ДД.

Таким образом, характер изменений ИММЛЖ был тесно связан, прежде всего, с уровнем Нв крови, в определенной степени - с Ш, а также с коррекцией АГ. Увеличению ИММЛЖ способствовало снижение эластичности и податливости аорты, связанное с ее склерозированием и кальцификацией, о чем косвенно свидетельствовали изменения ТИМоба и ТИМосд- Адекватная коррекция почечной анемии в I и II группах, а также АГ, метаболических нарушений, характерных для уремии, вызвала достоверное уменьшение, а в ряде случаев нормализацию показателей ИММЛЖ, систолической и диастолической функции ЛЖ. Некоррелированная почечная анемия в IV группе, а также высокая АГ и нарушения фосфорно-кальциевого обмена сочетались с увеличением ИММЛЖ, ухудшением систолической и диастолической функции ЛЖ и развитием ХСН.

Патогенез кардиоваскулярных осложнений при уремии особенно сложный и многофакторный. Вопрос о возможности полной регрессии тяжелых форм гипертрофии и дилатации ЛЖ остается нерешенным. В этой связи, как нам представляется, прежде всего необходима коррекция почечной анемии, так как тяжелая и недостаточно леченная анемия ведет к систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, вызванной повышенной нагрузкой на сердце. Кроме того, оправдано использование ингибиторов АПФ в комбинации с БРА на ранних стадиях почечной недостаточности, поскольку выяснено, что они могут замедлять прогрессирование ГЛЖ свойственными им антипролиферативными клеточными и сосудистыми эффектами, способностью улучшать органную микроциркуляцию, снижать экскрецию альбумина с мочой.

Таким образом, кардиоренальный синдром представляет собой значительный фактор увеличения заболеваемости и смертности в популяции уремических больных. Анемия является наиболее важным фактором в развитии гипертрофии и ди-латации ЛЖ, а ее коррекция способствует снижению выраженности, а в ряде случаев, обратному развитию ремоделирования и дисфункций ЛЖ.

ВЫВОДЫ

1. У больных с терминальной почечной недостаточностью определяются выраженные структурно-функциональные изменения миокарда, включающие различные варианты гипертрофии левого желудочка - дилатационные и недилата-ционные, нарушения систолической и диастолической функции миокарда, в значительной мере определяющие тяжесть кардиоваскулярных осложнений у пациентов, находящихся на гемодиализе.

2. Выраженность структурно-функциональных изменений миокарда у больных с терминальной почечной недостаточностью находится в тесной прямой зависимости от степени почечной анемии.

3. Факторами, способствующими развитию тяжелых форм гипертрофии левого желудочка при терминальной почечной недостаточности, являются артериальная гипертензия и увеличение толщины сосудистой стенки артерий эластического типа, вызванные атеросклерозом и изменениями фосфорно-кальциевого обмена.

4. Адекватная длительная коррекция почечной анемии препаратами эритропоэти-на и внутривенного железа на фоне коррекции артериальной гипертензии, ги-перпаратиреоза ведет к торможению прогрессирования, а в ряде случаев и обратному развитию гипертрофии левого желудочка, а также к коррекции систолической и диастолической дисфункции у больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе.

5. Недостаточная коррекция почечной анемии (не достигающая рекомендуемых целевых значений гемоглобина и гематокрита) способствует значительному увеличению массы миокарда левого желудочка и развитию наиболее тяжелых дилатационных форм его гипертрофии, нарушению систолической и диастолической функции левого желудочка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с хронической и терминальной почечной недостаточностью необходимо проведение динамического эхокардиографического и допплерографиче-ского исследования для уточнения характера кардиоваскулярных осложнений и ранней диагностики хронической сердечной недостаточности.

2. Кардиопротективную терапию больным с хронической почечной недостаточностью и анемией следует начинать уже на ранних стадиях хронической болезни почек.

3. У больных с хронической почечной недостаточностью необходимо проводить адекватную антианемическую терапию с достижением рекомендуемых уровней гемоглобина и гематокрита крови препаратами эритропоэтина и парентерального железа.

4. Для достижения максимального кардиопротективного эффекта антианемическая терапия должна сочетаться с адекватной коррекцией АГ с достижением рекомендуемых значений артериального давления

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дзгоева Ф.У., Кадзаева З.К., Кочисова З.Х., Калоева 3.3. Анемия при хронической почечной недостаточности // Владикавказский медико-биологический вестник. -2005. -т.5, вып.1Х-Х. -С.156-7.

2. Кадзаева З.К., Дзгоева Ф.У., Кцоева Ф.А., Калоева Н.В. Ферритин сыворотки крови как показатель коррекции анемии при хронической почечной недостаточности // Сборник трудов XIV нефрологического семинара -Санкт-Петербург, 2006. -С.76-7.

3. Дзгоева Ф.У., Кадзаева З.К., Калоева Н.В., Кцоева Ф.А., Кочисова З.Х. Ремоде-лирование миокарда у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на лечении программным гемодиализом // Сборник научных трудов Северо-Осетинского отделения АН ВШ РФ. -Владикавказ, 2006. -№4. -С.253-6.

4. Дзгоева Ф.У., Кадзаева З.К., Калоева Н.В., Кочисова З.Х., Кцоева Ф.А. Кар-диоренальные взаимодействия при хронической болезни почек IV-V стадии // Труды второй конференции нефрологов Юга России. «Актуальные проблемы региональной нефрологии».- Ростов-на-Дону, 2007. -С.60.

19

5. Дзгоева Ф.У., Гатагонова Т.М., Кадзаева З.К., Кочисова З.Х., Дзуцева А.Т., Ха-мицаева О.В. Кардиоренальный синдром и анемия. Протективное действие препаратов эритропоэтинового ряда при различных вариантах хронической болезни почек. // Сборник статей IV конференции врачей общей практики (семейных врачей) южного федерального округа. Ростов-на-Дону, 2008. -С.75-7.

6. Дзгоева Ф.У., Гатагонова Т.М., Кочисова З.Х., Дзукоева Ф.С., Дзуцева А.Т., Кадзаева З.К. Оксидативный стресс и анемия на разных стадиях хронической болезни почек // Сборник статей IV конференции врачей общей практики (семейных врачей) южного федерального округа. Ростов-на-Дону, 2008. -С.77-9.

7. Кадзаева З.К., Кочисова З.Х., Дзгоева Ф.У., Гатагонова Т.М. Кардиоваскуляр-ные осложнения у больных с почечной недостаточностью, находящихся на диализной терапии. Протективная роль эритропоэтина // Владикавказский медико-биологический вестник. -2010. -т. 11, вып. 18. -С.66-71.

8. Кочисова З.Х., Кадзаева З.К., Дзгоева Ф.У., Гатагонова Т.М. Свободноради-кальное окисление, анемия и гипергомоцистеинемия как факторы риска кар-диоваскулярных осложнений на разных стадиях хронической болезни почек // Владикавказский медико-биологический вестник. -2010. -т. 11, вып.18. -С.77-83.

9. Дзгоева Ф.У., Гатагонова Т.М., Дзугкоева Ф.С., Кочисова З.Х., Кадзаева З.К. Роль свободнорадикального окисления в развитии сердечно-сосудистых осложнений при хронической почечной недостаточности // Терапевтический архив. -2010. -№1. -С.51-6.

Ю.Дзгоева Ф.У. Кадзаева З.К., Хамицаева О.В. Базаева Б.Г. Кочисова З.Х. Дзуцева А.Т. Кардиопротективное действие препаратов эритропоэтинового ряда у больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на диализной терапии // Материалы III съезда нефрологов Юга России «Актуальные проблемы региональной нефрологии». -Ростов-на-Дону, 2010. -С.79-81

И.Дзгоева Ф.У., Кадзаева З.К., Кочисова З.Х., Хамицаева О.В., Базаева Б.Г. Гипертрофия левого желудочка на разных стадиях хронической болезни почек: роль оксидативного стресса и анемии И Материалы III съезда нефрологов Юга

России «Актуальные проблемы региональной нефрологии». -Ростов-на-Дону, 2010. -С.77-9.

12.Хамицаева О.В., Дзгоева Ф.У., Гатагонова Т.М, Кадзаева З.К., Дзуцева А.Т. Кочисова З.Х. Базаева Б.Г. Особенности ремоделирования кардиоваскулярной системы на ранних стадиях хронической болезни почек // Материалы III съезда нефрологов Юга России «Актуальные проблемы региональной нефрологии», -Ростов-на-Дону, 2010. -С.130-1.

13.Кочисова З.Х., Кадзаева З.К., Дзгоева Ф.У., Дзукоева Ф.С., Гатагонова Т.М., Хамицаева О.В. Гипертрофия левого желудочка в терминальной стадии почечной недостаточности и возможности её обратного развития в результате коррекции анемии и артериальной гипертонии // Терапевтический архив. -2011. -№6. -С.42-6.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А - максимальная скорость позднего диастолического наполнения ЛЖ ДЦ - диастолическая дисфункция ДФ - диастолическая функция

Е - максимальная скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ

Е/А - отношение скорости Е к скорости А

1У11Т - время изоволюмического расслабления ЛЖ

ИКДД - индекс конечно-диастолического диаметра

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

КДЦ - конечно - диастолический диаметр

КДР - конечно- диастолический размер

ОТС - относительная толщина стенок

ПГД - программный гемодиализ

СД - систолическая дисфункция

ТЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТИМоба - толщина интима-медиа общих бедренных артерий

ТИМоса - толщина интима-медиа общих сонных артерии

ТМК - трансмитральный корвоток

ХБП - хроническая болезнь почек

ХПН - хроническая почечная недостаточность

Информационно-технический отдел ГБОУ В ПО СОГМА Минздравсоцразвития России Подписано в печать 23.04.2012 Тираж 100 экз. Формат издания 60x90 усл.печ.л.1,0 Заказ № В