Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Кардиальный синдром Х

На правах рукописи

ТЫРЕНКО ВАДИМ ВИТАЛЬЕВИЧ

КАРДИАЛЬНЫЙ СИНДРОМ X

(особенности патогенеза, клиники и лечения)

14.00.06 - кардиология

14.00.44 — сердечно-сосудистая хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова Научные консультанты:

Доктор медицинских наук профессор Свистов Александр Сергеевич Доктор медицинских наук профессор Хубулава Геннадий Григорьевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук профессор Андрианов Виктор Павлович Доктор медицинских наук профессор Перепеч Никита Борисович Доктор медицинских наук профессор Гриценко Владимира Викторовича

Ведущее учреждение

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия последипломного образования

Защита состоится февраля 2004 г. В 11 часов на заседании

диссертационного совета Д 215.002.06 при Военно-медицинской академии им СМ. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, 6). С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке имени С М. Кирова.

Автореферат разослан

</#-» ¿Ш&РЛ/ 200&.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук профессор Власенко Александр Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. В России ежегодно сердечно-сосудистыми заболеваниями болеет почти 15 млн. человек, а в структуре смертности эта патология достигла катастрофических значений - более 55% (Бокерия Л.А. и со-авт., 1999; Тожиев М. С. и соавт., 2000; Отева Э. А. и соавт., 2002). За последние 5 лет число сердечно-сосудистых заболеваний возросло на 19,8%. По мнению академика Е.И. Чазова, повышение смертности от сердечно-сосудистой патологий в стране более чем на 30% только за последние десять лет напрямую связано с той психосоциальной ситуацией, которая сложилась в России.

Обращение к проблемам ишемической болезни сердца (ИБС), ее малоизученным формам, обусловлено, во-первых, тем, что ИБС занимает лидирующее место в структуре общей и внезапной смертности в нашей стране, составляя 36% в структуре смертности от сердечно-сосудистой патологии. Этот показатель превышает аналогичный в развитых странах мира. Во-вторых, ИБС приводит к инвалидизации населения и существенно снижает качество жизни людей. Многие ведущие кардиологи и кардиохирурги страны высказывают мнение, что рост заболеваемости ишемической болезнью сердца и церебральными инсультами подобен эпидемии (Федотова О., 2003). На первый взгляд современные методы диагностики переводят диагноз ишемической болезни сердца в разряд студенческих задач и позволяют в 99% случаев ставить точный диагноз. К сожалению, в практическом здравоохранении это происходит далеко не всегда, поскольку его первичное звено лишено многих инструментальных возможностей диагностики, да и знания некоторых наших врачей часто еще недостаточны для постановки диагноза ИБС. Невыполнение четких алгоритмов диагностики разных форм ИБС врачами поликлинического звена приводит к необоснованному направлению больных в кардиохирургические стационары для выполнения сложных инвазивных, дорогостоящих и небезопасных исследований (Гасилин В. С. и соавт., 1995). На практике только один из четырех пациентов, которым выполнена коронарография (КГ), нуждается в дальнейшем оперативном вмешательстве (коронарной ангиопластике или АКТТТ). От 15 до 30% пациентов, которым выполнена КГ, имеют неизмененные или малоизмененные коронарные артерии (Полтавская М.Г. и соавт., 1993; Майчук Е.Ю. и соавт., 1997). При общей заболеваемости ИБС, количество больных с симптомами стенокардии и неизмененными коронарными артериями составляет гигантскую популяцию. Из-за серьезности симптомов и хронического характера заболевания пациенты этой категории подвергаются дорогому диагностическому обследованию в клиниках различного профиля, переходя из кардиологического стационара в ле-

чатся, как правило, длительно и неэффективно, с использованием большого арсенала лекарств. Хотя прогноз у больных со стенокардией и неизмененными коронарными артериями хороший (Kemp H.G., 1986; Kubler W. Et al., 1986; Opherk D., 1989; Albertsson P., 1997), тем не менее они, так же как и пациенты с другими формами ИБС, подвержены неблагоприятным кардиальным событиям (инфаркт миокарда, внезапная смерть, острый коронарный синдром).

К сожалению, эффективные алгоритмы и высокодостоверные критерии неинвазивной диагностики синдрома X, так же как и схемы рациональной патогенетической терапии, до сих пор не разработаны, так как до конца не выяснен патогенез заболевания. Изучение механизмов патогенеза КСХ является предметом многочисленных исследований на протяжении последних десятилетий (Chilian W.M., 1990; Maseri A et al., 1991; Chauhan A., 1993; Kaski J.C., 1995, 1999; Clausen N., 1999; Lanza G.A, 1999; Bagger J.P., 2000). Всю современную литературу, посвященную патогенезу КСХ, можно условно разделить на две группы. Первую составляют авторы, котсрые основную причину КСХ видят, в ишемии миокарда (Bortone A.S. et al., 1989), в основном, вследствие эндотелиальной дисфункции (Сергиенко В.Б. и соавт., 1999; Сох I.D., 1997, 1999; Egashira К., 1993, 1996) и сниженного вазодилатационного резерва (Sax F.L. et al., 1987; Bugiardini R. et al., 1993; Buus N.H., 1999). Вторую группу работ составляют авторы, которые считают первопричиной состояния нарушение болевой (ноцицептивной) чувствительности (Shapiro L.M. et al. 1988; Chauhan A. et al., 1994; Cannon R.O., III, 1990, 1995; Fedele F., 1992, 1998). И те, и другие патогенетические механизмы весьма подробно изучены. В то же время многие из этих фундаментальных рзбот, по-нгшему мнению, не учитывают многоуровневость, полисистемность и взаимосвязь различных звеньев патогенеза КСХ. Больные КСХ - это гетерогенная группа пациентов с разнообразной клинической картиной. В одних случаях в нее включают пациентов с капиллярной дисфункцией, которая выражается либо сниженным вазодилатацион-ным резервом, либо с микрососудистым спазмом, в других случаях - пациентов, не имеющих метаболических доказательств ишемии, но с повышенным восприятием боли. Как нам представляется, комплексный анализ различных лабораторно-инструментальных методов исследований позволит выработать определенный экономически целесообразный и клинически эффективный алгоритм диагностики КСХ. А дополнение клинико-инструментального обследования психологическим тестированием и исследованием качества жизни даст новые направления в профилактике и лечении этого синдрома. Актуальность проблемы, нерешенность-многих аспектов диагностики и лечения синдрома X определили цель нашего исследования.

Цель исследования. На основании всестороннего и комплексного обследования больных кардиальным синдромом X изучить основные аспекты патогенеза синдрома и на основании их предложить новый комплекс методов не-инвазивной диагностики и лечения этой патологии.

Задачи исследования

1. На основании многолетнего наблюдения изучить частоту неблагоприятных кардиальных событий у больных кардиальным синдромом X и их влияние на прогноз выживаемости.

2. Определить особенности клиничесхой картины, позволяющие диагностировать у больного кардиальный синдром X. Выявить наиболее значимые и специфические диагностические маркеры этого синдрома, позволяющие дифференцировать его от стенокардии с атеросклеротически измененными коронарными артериями. Разработать алгоритм диагностики этого синдрома.

3. Исследовать состояние Еегетативной нервной системы и миокардиаль-ной перфузии как одних из патогенетических механизмов КСХ.

4. Изучить состояние реологических свойств крови, тромбоцитарного и плазменного звена коагуляции у больных КСХ.

5. Исследовать качество жизни и психологический профиль у больных КСХ и СКС.

6. Оценить эффективность различных психофармакологических средств в терапии синдрома X и их влияние на качество жизни пациентов.

7. Разработать эффективную систему лечебно-профилактических мероприятий для больных КСХ.

Научная новизна исследования определяется представлением новых фактов, способствующих формированию целостного представления о патогенезе кардиального синдрома X. С использованием методов радиоизотопной диагностики впервые исследовано состояние нейромедиаторного обмена в адрено-рецепторах сердечной мышцы, предложена принципиально новая теория патогенеза, связывающая нарушения микроциркуляции и повреждение ноцицеп-тивной системы.

На основании сравнительного анализа результатов комплексного клини-ко-инструментального обследования больных с кардиальным синдромом X и стенозирующим коронаросклерозом выделены наиболее чувствительные и специфичные диагностические критерии, позволяющие с высокой степенью вероятности проводить дифференциальную диагностику между этими нозологическими формами.

Впервые предложен комплекс показателей инструментальных методов исследований, позволяющих э совокупности с результатами клинического об-

следования с высокой долей вероятности диагностировать у пациента карди-альный синдром X.

С использованием специальной методики впервые исследовано состояние тромбоцитарного и плазменного звена гемостаза у больных КСХ и его взаимосвязь с депрессивно-тревожными проявлениями психического статуса пациентов. Изучено состояние липидного, углеводного и белкового обменов у больных КСХ и проведены корреляционные параллели между метаболическим и кардиальным синдромами X.

Проанализирована взаимосвязь между психо-вегетативным статусом пациентов и тяжестью ишемии и стенокардии. Исследовано влияние различных классов адъювантных анальгетиков (транквилизатора, нейролептика и антидепрессанта) на клиническое течение кардиального синдрома X, оценено их влияние на качество жизни пациентов, психовегетативный статус, изучено влияние этих препаратов на ишемию и состояние центральной гемодинамики. Разработаны оптимальные схемы лечения больных.

Практическая значимость. Разработан и внедрен в практику высокоинформативный диагностический алгоритм выявления больных КСХ, сочетающий в себе доступность методик для практического врача, безопасность для больного и экономическую эффективность для здравоохранения. Совокупность определяемых при комплексном неинвазивном обследовании больных лабораторно-инструментальных показателей позволяет с высокой достоверностью диагностировать у больного кардиальный синдром X и проводить дифференциальную диагностику между «микрососудистой» стенокардией и стенокардией вследствие стенозирующего коронаросклероза.

Представленные в работе факты по прогнозу (риску возникновения кар-диальных событий и смерти) больных КСХ позволят практическим врачам осуществлять риск-стратификацию, более ответственно подходить к лечению и динамическому наблюдению больных этой категории. Предложена комплексная терапия больных КСХ, затрагивающая коррекцию основных факторов риска, способствующих трансформации коронарного синдрома X в стено-зирующий коронаросклероз. Рекомендован принципиально новый подход к лечению больных с этой патологией, использующий широкий арсенал адъю-вантных анальгетиков, а также предложены методы оценки эффективности проводимой терапии.

Предложено новое оригинальное исследование (стресс-коронарография), позволяющее выявить скрытые функциональные нарушения коронарного кровотока и избежать ложноотрицательных результатов у больных с болью в грудной клетке стенокардитического характера.

Положения, выносимые на зашиту

1. Впервые установлено, что патогенез кардиального синдрома X - многофакторный, представляющий собою сложную взаимосвязь нарушений коронарного кровотока на уровне интрамуральных артерий и измененной болевой чувствительности. Многообразие клинической картины КСХ обусловлено различной комбинацией степени выраженности ряда патологических процессов, в том числе капиллярной дисфункции и аномального восприятия боли.

2. Изучена информативность и предсказующая ценность наиболее распространенных функциональных методов исследования у больных КСХ. Комплексное обследование, включающее парный стресс-тест ВЭМ, «холтеров-ское» мониторирование ЭКГ, стресс-эхокардиографию, в совокупности с клинической картиной позволяет с высокой вероятностью диагностировать карди-альный синдром X.

3. Впервые предложенная методика стресс-коронарографии является верифицирующим методом диагностики КСХ. Главными ангиографическими критериями КСХ при выполнении стресс-коронарографии являются отсутствие капиллярной фазы коронарного кровотока и усиления коллатерального кровотока после нагрузки.

4. Выявлена сильная прямая корреляционная связь между тяжестью стенокардии и тревожно-депрессивным состоянием психики у больных КСХ и СКС. Для больных КСХ характерно значительное снижение всех показателей качества жизни по сравнению с пациентами со стенозирующим коронаросклеро-зом. Качество жизни для больных КСХ является одним из основных критериев совокупной оценки тяжести их состояния и эффективности терапии, так как прямая связь клинических данных с количественными показателями сократимости и производительности сердца отсутствует.

5. Выявлено, что среди препаратов основных психофармакологических групп атипичный нейролептик сульпирид (эглонил) обладает наибольшей эффективностью у больных КСХ, что проявляется стойким антиангинальным эффектом, выраженным улучшением показателей качества жизни больных, регрессом вегетативных нарушений.

Апробация и реализация результатов исследования Основные положения работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 1999, 2001, 2003); III Международном Конгрессе Северных стран и регионов (Петрозаводск, 1999); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения АЛ. Мясникова, (Санкт-Петербург, 1999); Всероссийской научно-практической

конференции, посвященной 150-летию И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 1999), IV Международном Славянском Конгрессе по электрокардиостимуляции и клинической электрофизиологии сердца («Кардиостим - 2000», Санкт-Петербург), заседаниях Санкт-Петербургского Кардиологического Общества имени Г.Ф. Ланга (сентябрь 2002); Российском национальном конгрессе кардиологов ««От исследований к клинической практике» (Санкт-Петербург, 2002); пятом, шестом и восьмом Всероссийском съездах сердечно-сосудистых хирургов (Новосибирск, 1999; Москва, 2000, 2002), IV Всероссийской конференции - «Сердечная недостаточность - 2003».

Результаты исследования используются в научной и диагностической работе кафедры и клиники сердечно-сосудистой хирургии, общей терапии №1 и военно-морской общей терапии Военно-медицинской академии, кардиологических отделений 442 ОВКГ МО РФ, в лекционных курсах по клинической фармакологии для 6 курса 2 и 4 факультетов подготовки врачей и для клинических ординаторов, на циклах обучения по кардиологии 6 факультета.

Основной материал диссертации опубликозан в 46 научных работах в виде научных статей, докладов, тезисов, лекций, глав в монографиях. По результатам работы изданы учебные пособия для курсантов факультетов подготовки врачей: «Синдром X (патогенез, клиника, диагностика и прогноз)», «Вазоспа-стическая стенокардия», «Физиологические аспекты коронарного кровообращения», «Основные принципы позитронно-эмиссионной томографии сердца», «Бессимптомная ишемия миокарда», «Характеристика клинической картины ИБС у больных с кардиальным синдромом «X».

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 294 страницах машинописного текста, состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений и указателя литературы, включающего 319 источников, в том числе 71 отечественный и 248 зарубежных. Текст иллюстрирован 36 таблицами, 42 рисунками и 8 микрофотографиями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования Обследовано 492 пациента за период с 1996 по 2002 год. Все обследуемые являлись пациентами клиники сердечно-сосудистой хирургии им. П.А. Куприянова. Диагноз направления - различные формы ишемической болезни сердца. На основании результатов КГ все больные первоначально были разделены на две большие группы: 1-я группа, состоящая из 142 пациентов с мало-или неизмененными коронарными артериями; 2-я группа - 360 пациентов с ге-модинамически значимыми стенозами коронарных артерий вследствие атеро-

склероза крупных и средних коронарных артерий, в дальнейшем именуемая группа со стенозирующим коронаросклерозом (СКС).

Из 142 пациентов 1 группы у 108 с помощью стресс-эхокардиографии, ВЭМ, перфузионной сцинтиграфии миокарда удалось доказать ишемический характер заболевания, они были определены нами как папиенты с кардиаль-ным синдромом X (КСХ) и в последующем были подвергнуты дополнительным методам обследования и лечения. Удалось проследить 5-летний анамнез и провести дополнительные исследования у 96 пациентов. Для корректности сравнений из 360 пациентов со стенозирующим коронаросклерозом методом случайных чисел было отобрано 110 пациентов.

Средний возраст пациентов с КСХ составил 47 ± 9.2 года, тогда как в группе с СКС 56 ± 8.4 лет. Женщины составили всего 14.4 % (19 человек) от общего количества больных КСХ. Тем не менее в относительных цифрах в группе с КСХ женщин было больше (14.4%), чем в группе с СКС (8%). Наиболее часто встречаемая сопутствующая патология у обследованных больных: ожирение, артериальная гипертензия, сахарный диабет или нарушенная толерантность к глюкозе, дислипопротеидемия. Среди пациентов с КСХ ожирение отмечено в 53%, сахарный диабет и нарушенная толерантность к глюкозе — в 48%. У пациентов 1 группы гораздо чаще (р<0,01) встречалось повышение мочевой кислоты и нарушения углеводного обмена, чем у пациентов 2 группы. Из сопутствующих заболеваний гипертоническая болезнь несколько чаще регистрировалась в группе с СКС (75%), чем в группе с КСХ (64.6%, р<0.05). Указания на отягощенную наследственность отмечены приблизительно с одинаковой частотой в обеих группах - 77% и 78% соответственно. Гиперхоле-стеринемия также встречалась в обеих группах приблизительно одинаково. Помимо традиционного обследования, включавшего в себя общеклинические анализы крови, мочи, биохимические исследования крови, отдельно анализировалось состояние липидного и углеводного обменов.

Тщательному анализу подвергалась система гемостаза. Кроме традиционных показателей коагулограммы с помощью специальной методики изучалось тромбоцитарное звено гемостаза. Мы исследовали коагуляционную способность тромбоцитов (Тр) методом внутрисосудистой активации (ВАТ). Применялся микроскопический метод М. Frojmovic и J. Milton (1982) исследования формы Тр в циркулирующей крови, а также оценка изменений при спонтанной активации клеток после получения крови из венозного русла. Данный метод, по сравнению с инструментальным, дает больше информации о динамике процесса, позволяет определить соотношение различных форм тромбоцитов, характер и число об-

разующихся отростков. На результаты исследования не влияет агрегация, которая четко дифференцируется и одновременно оценивается количественно.

Радиоизотопные исследования проводились в отделении радиоизотопной диагностики Центрального научно-исследовательского рентгенорадио-логического института МЗ России (г.СПб.) на однофотонном эмиссионном компьютерном томографе «Elcint-Apex-SP-б» (Израиль) и в отделении радиоизотопной диагностики клиники Военно-морской обшей терапии. В исследовании использовались отечественные радиофармпрепараты (РФП) - метайод-бензилгуанидин, меченный йодом-123 (123/-МИБГ) и технетрил ("шТс-МИБИ), созданные в Радиевом институте им. В.Г. Хлопина (г.СПб.). Планерную сцин-тиграфию проводили в 3-6 стандартных проекциях: передних, косых и боковых - по 200-250 тыс. имп. на кадр. После стандартной реконструкции по трем основным осям сердца проводили визуальную и полуколичественную оценку накопления РФП в сердце и окружающих тканях. При проведении сцинтигра-фии миокарда с 123/-МИБГ выявлено, что поглощение этого препарата отражается в виде полуколичественных показателей, являющихся отношениями его захвата в миокарде и других органах и тканях. В качестве показателя поглощения 123/-МИБГ мы использовали соотношение миокард/средостение (heart/mediastinum, Н/М). Определяли раннее (через 1 час) соотношение Н/Ме и отсроченное - H/Md (через 4 часа). В норме этот показатель колеблется от 1,9 до 2,9 и снижается при кардиомиопатиях, ХСН, диабете и других заболеваниях (Mitani I., 1996; Nishimura Т., 1998). Показателем, отражающим вымывание РФП, является клиренс. В норме этот показатель для123/-МИБГ колеблется от 21,5 до 29,5.

Дефекты накопления РФП в миокарде левого желудочка интерпретировались визуально на томосрезах, выполненных с помощью ОФЭКТ по короткой оси. Распределение РФП в каждом сегменте левого желудочка (ЛЖ) оценивали по 4-балльной шкале: 0 — распределение, соответствующее границам нормы, 1 — слабое снижение накопления препарата (менее 50%), 2 — выраженное снижение накопления (более 50%), 3 - отсутствие включения РФП в миокард. При оценке накопления РФП подсчитывалась сумма баллов по всем 9 сегментам. Достоверным, считали снижение аккумуляции препарата от двух баллов. Сцинтиграфическое отображение захвата 123/-МИБГ позволяет судить о состоянии адренорецепторов и о функции нейротрансмиттеров.

С помощью технетрила (и"Тс-МИБИ) исследовалось состояние миокар-диальной перфузии. Дефекты перфузии миокарда оценивались по методике аналогичной ОФЭКТ с 123/-МИБГ. Проводили сопоставление исходных томограмм при нагрузке и в покое, а также сопоставление их с дефектами накопле-

ния Ш/-МИБГ. Соответственно типу регионального нарушения перфузии учитывали наличие двух критериев: 1) наличие дефекта во время нагрузки; 2) наличие дефекта перфузии в покое. Дефекты перфузии классифицировались как стабильные, т.е. которые регистрировались на высоте нагрузки и в покое, а также преходящие, которые регистрировались на высоте нагрузки и полностью отсутствовали или уменьшались в покое.

С целью верификации диагноза кардиального синдрома X, уменьшения его гипердиагностики и исключения вазоспастической стенокардии, нами предложена оригинальная методика стресс-коронарографии. Она позволяет изучать, помимо вазоспастической реакции малоизмененных коронарных артерий, особенности функционирования атеросклеротически измененных коронарных артерий, а также коллатеральный кровоток в условиях нагрузки. Методика заключается в том, что при выполнении селективной коронарографии проводится ишемический стресс-тест с помощью чреспищеводной электрокардиостимуляции с частотой стимуляции от 100 до 140-150 имп/мин. в зависимости от возраста пациента и функционального класса стенокардии. Исследование выполняется в 3 этапа — коронарография в покое — стимуляция в течение 3 минут- коронарография через 15-30 с после прекращения стимуляции. Последовательно исследуются бассейны левой и правой КА.

Психологическое состояние пациентов, уровень тревожности и депрессии оценивался с помощью психологического тестирования:

1) стандартизованной шкалы депрессии Гамильтона- HRDS-21;

2) специального опросника госпитальной шкалы тревоги и депрессии -«HADS».

Оценка качества жизни проводилась с помощью специального опросника - Seattle Angina Questionnaire - «Сиэттлского опросника для стенокардии» (Spertus J.A., 1994). Оценку эффективности, безопасности и переносимости терапии проводили с применением стандартизованных оценочных шкал — HRDS-21, HADS, шкалы общего клинического впечатления (CGI), визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) и «Сиэттлского опросника для стенокардии» (SAQ)

Для построения алгоритма дифференциальной диагностики КСХ и СКС всем обследованным больным выполнена велоэргометрия, «холтеровское» мониторирование ЭКГ, ЭхоКГ и стресс-ЭхоКГ, селективная коронарография, радиоизотопная сцинтиграфия миокарда. Рассчитывали чувствительность, специфичность и диагностическую ценность клинических симптомов и инструментальных методов исследований.

Дизайн исследования и выбор статистических методик проводили в соответствии с рекомендациями по статистической обработке данных биомеди-

цинских исследований (Гланц С, 1998). Статистическую обработку результатов проводили на персональной ЭВМ с примен гнием пакета прикладных программ «Statistica for Windows». Предварительно оценивали соответствие исследуемых выборок закону нормального распределения. Описательную статистику использовали для определения числовых характеристик переменных с вычислением средней арифметической и средней квадратической ошибки. Достоверность различия средних значений показателей определяли с помощью t-критерия Стьюдента для разных групп и с помощью парного критерия Стьюдента. Для выборок, в которых отсутствовало нормальное распределение совокупности, применяли методы не параметрической статистики с использованием критериев Манна-Уитни (Т) и Вилкоксона (W). Помимо описательной статистики применяли метод корреляционного анализа и анализ выживаемости по методу множительных оценок Каплана-Мейера с использованием таблицы распределения времен жизни.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Мы исследовали механизмы патологического восприятия боли при КСХ и вовлечение в патогенез заболевания повышенной активации симпатической нервной системы с помощью методов радиоизотопной диагностики. Перфузи-онная сцинтиграфия миокарда является высокочувствительным неинвазивным методом диагностики, позволяющим получать наиболее точную количественную информацию о региональной перфузии и метаболизме миокарда. Количественные результаты планарной сцннтиграфин с 123/-МИБГ представлены в таблице 1. Больные КСХ имели более высокий уровень захвата РФП в сравнении со здоровыми людьми, как в раннем периоде (Н/Ме -2,68 ± 0,23; р<0.05), так и спустя 4 часа (H/Md - 3,12 ± 0,25; р<0.01). Сравнительный анализ результатов планарной сцинтиграфии также выявил достоверные различия по показателям Н/Ме (р<0.05) и H/Md (p<0.05) между группой с КСХ и группой с СКС. Важный, с клинической точки зрения, показатель отсроченного отношения сердце/средостенье (H/Md) отличался у больных КСХ от контрольной группы на 27%, а в группе с СКС на 8%, что свидетельствовало о более высокой степени поглощения РФП у больных КСХ. Соответственно клиренс препарата был значительно ниже в группе с КСХ (18,77 ± 3,42), чем в контрольной группе (26,35 ± 3,2), а с группой больных СКС различие имело двукратный характер (18,77 ± 3,42 и 36,32 ± 3,11; р<0.01). На основании этих данных можно говорить о том, что у пациентов с КСХ имеются значительные нарушения в поглощении 123/-МИБГ миокардом, что выражается в более интенсивном захвате РФП, чем у здоровых пациентов и у больных СКС. Поскольку в группе

с КСХ происходит более активная фиксация препарата, то, соответственно, выведение его (клиренс) сильно замедлено. При проведении ОФЭКТ у всех пациентов группы с КСХ наблюдалось очаговое нарушение аккумуляции "У-МИБГ.

Таблица 1

Результаты планарной сцингиграфии у больных КСХ, _СКС и здоровых лиц (X ± т)_

Группы обследуемых Показатель

Н/Ме H/M d клиренс, %

КСХ (п=17) 2,68 ± 0,33 3,12 ±0,25 18,77 ±3,42

Контроль (п=П) 2,21 ± 0,28 2,46 ±0,27 26,35 ± 3,2

Т-критерий Манна-Уитни 37 53 56

Р <0,05 <0,01 <0,01

СКС (п=15) 2,14 ±0,31 2,27 ±0,32 36,32 ±3,11

Контроль (п=11),. 2,21 ±0,28 2,46 ± 0,27 26,35 ± 3,2

Т-критернй Манна-Уитии 41 46 58

Р <0,05 <0,05 <0,01

КСХ (п=17) 2,68 ±0,23 3,12 ±0,25 18,77 ±3,42

СКС (п=15) 2,08 ±0,31 2,15 ±0,32 36,32 ±3,11

Т-критсрнй Манна-Уитни 44 49 121

Р <0,05 <0,05 <0,01 •

Региональные дефекты накопления препарата различной степени (от 1 до 3 баллов) регистрировались чаще всего в области базально-нижнего, базально-перегородочного сегментов миокарда левого желудочка (9 человек/53%), в средне-переднем и средне-нижнем сегментах миокарда (8 человек/47%), и в области верхушки (5 человек/29%) (рис. 1).

Рис. 1 Дефекты накопления 123/-МИБГ у больных КСХ.

Интегральный показатель - суммарный счет дефекта накопления (TDS -4,87 ± 2,61) — свидетельствует о выраженных нарушениях аккумуляции РФП у больных КСХ. В группе больных СКС также регистрировались значительные

(р<0.01) нарушения аккумуляции РФП в различных участках миокарда ЛЖ, о чем свидетельствует показатель TDS - 5,12 ± 2,27, против 0,90 ± 0,99 в контрольной группе. В области верхушки регистрировалось снижение накопления РФП у 7 больных/47% из группы СКС, в области передней стенки ЛЖ (сегменты средне-передний и базально-передний) - у 12 пациентов/80%, в средне-перегородочном и средне-латеральном сегментах у 6 пациентов/40% и в средне- и базально-нижнем - у 9 пациентов/60%.

Таким образом, можно сделать заключение, что глобальное количество поглощенного 123/-МИБГ значительно выше у пациентов с синдромом X в сравнении с контрольной группой и группой с СКС, а клиренс РФП - значительно замедлен. В то же время на фоне общего повышенного поглощения '*3/-МИБГ у больных КСХ регистрируются -дефекты накопления РФП той или иной локализации, различной степени выраженности. Дефекты накопления 123/-МИБГ у больных КСХ схожи со сцинтиграфической картиной у больных атеросклеротическим кардиосклерозом.

При исследовании перфузии с 99тТс-МИБИ во время нагрузки и в покое у больных из группы с КСХ стабильные дефекты регистрировались в 23 случаях из 31. У шести больных зафиксированы 8 преходящих дефектов перфузии. Противоположные результаты отмечены в группе больных СКС. В этой группе преобладали преходящие дефекты перфузии - из 37 дефектов 25 были преходящими и 12 стабильными. В 9 случаях стабильные дефекты перфузии были ассоциированы с перенесенным в анамнезе инфарктом миокарда. Таким образом, в покое в группе с СКС зафиксировано уменьшение общего количества сегментов с нарушенной перфузией по сравнению с группой с КСХ. Однако оставшиеся дефекты по размерам и степени нарушения поглощения препарата превышали аналогичные дефекты в группе с КСХ, вследствие чего индекс TDS в группе с СКС был большим, чем в группе синдрома X (4,68 ± 2,29 и 4,28 ± 2,66 соответственно).

Полученные в результате исследования миокардиальной перфузии данные позволяют сделать 2 вывода:

1) нарушения перфузии на уровне микроциркуляторного русла являются одной из составляющей патогенеза коронарного синдрома X;

2) различия в характере дефектов перфузии (преходящие и постоянные) между двумя группами больных свидетельствуют о различных патогенетических механизмах КСХ и ИБС.

Результаты перфузионной сцинтиграфии с99тТс-МИБИ позволяют частично объяснить различия в результатах парных стресс-тестов между сравниваемыми группами. Нарушения микроциркуляции у больных КСХ имеют, в

основном, стойкий характер и связаны, по всей видимости, не с динамическим изменением коронарного кровотока, а с морфологическим изменением микрососудистого русла. У больных этой категории отсутствует эффективный вазо-дилатационный резерв, поэтому при повторной нагрузке не отмечается увеличения показателей толерантности к физической нагрузке. У пациентов с ИБС, наоборот, преобладают динамические дефекты перфузии, за исключением тех случаев, когда они являются следствием кардиосклероза. В этой группе пациентов повторная нагрузка приводит к повышению толерантности к физической нагрузке, видимо, за счет сохранившегося вазодилатационного резерва.

После сопоставления изображений установлено, что как у пациентов с КСХ, так и у пациентов СКС зоны сниженного накопления 123/-МИБГ совпадали с зонами дефектов накопления даТс-МИБИ, кроме того, зоны сниженной аккумуляции 123/-МИБГ значительно превышали зоны гипоперфузии 9!ЫТс-МИБИ и распространялись на межжелудочковую перегородку, переднюю и заднебазальную стенки ЛЖ.

Результаты исследования, а именно, очаговое снижение аккумуляции РФП, совпадающее с зонами гипоперфузии миокарда, с одной стороны, и высокий общий уровень захвата 123/-МИБГ, с другой, по-нашему мнению, отражают две стороны патологического процесса при кардиальном синдроме X. Региональные нарушения захвата 123/-МИБГ свидетельствуют об очаговых нарушениях перфузии миокарда, возможно вследствие эндотелиальной дисфункции, а общее увеличение накопление РФП и снижение его клиренса указывают на нарушение функции нейромедиаторных транспортных систем в миокарде. Подтверждением последнего заключения является работа D.M Wieland. и соавт. (1986), в которой авторы зарегистрировали выраженное снижение накопления 123/-МИБГ в сердечной мышце у больных с сахарным диабетом. Как известно, диабетическая нейропатия часто проявляется бессимптомным течением ИБС. У больных с сахарным диабетом больший процент встречаемости безболевой формы инфаркта миокарда и «немой» ишемии. Таким образом, сниженной болевой чувствительности соответствует сниженное накопление 123/-МИБГ, а соответственно и норадреналина. У больных с повышенной болевой чувствительностью наблюдается повышенное накопление 123/-МИБГ. Из чего можно сделать вывод, что нарушения болевой чувствительности у больных КСХ происходят не на уровне рецептора или проводящих путей, а, по всей видимости, на уровне обмена нейромедиатора.

Патогенетический механизм КСХ, позволяющий объединить ишемиче-скую и невральную теории, нам представляется следующим образом. Первич-

ное расстройство синдрома представлено капиллярной дисфункцией, которая может вызывать миокардиальную ишемию, не регистрируемую нашими традиционными методами (ЭКГ, ЭхоКГ). В настоящее время это доказано с использованием высокочувствительных маркеров ишемии, включая определение продукции лактата, трансмиокардиального липопероксида (Bufibn A. ct al., 2000) и нарушений метаболизма миокардиального фосфора (Buchthal S.D. et al., 2000). Повторное эпизодическое сокращение коронарного кровотока в небольших областях миокарда может, в свою очередь, стимулировать функциональные альтерации отводящих и приводящих кардиальных волокон адренер-гического нерва. Изменения в приводящих волокнах нерва могут увеличивать их чувствительность к стимулам, которые обычно неспособны вызвать болевую реакцию. Увеличенное восприятие кардиальной боли в этом случае подобно механизму, описанному для кожной гипералгезии во время периферической симпатэктомии. Повреждение адренергической функции нервных волокон представлено патологическим поглощением 123/-МИБГ, т.е норадренали-ном, который по механизму обратной связи влияет на микрососудистый тонус и усиливает эндотелиальную дисфункцию.

Мы провели анализ выживаемости больных КСХ и сравнили ее с больными СКС. Группу больных КСХ составили 108 человек, период наблюдения с января 1997 года по июнь 2003 г. Группу сравнения составили 106 больных СКС, период наблюдения - тот же. Все больные СКС получали только медикаментозную терапию, в хирургическом лечении в разное время им было отказано. За наблюдаемый период по разным причинам выбыли из-под наблюдения (цензурированы) 11 больных КСХ и 10 бэльных СКС. В группе КСХ умерли двое пациентов, причем один от кардиальной причины (внезапная

смерть), второй - от некардиальной (опухоль головного мозга). В группе СКС за аналогичный период умерло 5 человек -все от инфаркта миокарда. Кумулятивная доля выживших пациентов или функция выживания представлена на рис. 2.

Cunutow* Ртеолоп Swvteme (Kipfcn M»wr| о OxnpMM + C*n*ond

1.0S 1.00 O.W O.W 0.Ы 4M 0.75 O.TO

JL«« ♦ ¿1 »»и»«. 1

О***-» ОМ1и' |

2300--СКС

Рис.2 Функция выживания больных КСХ и СКС.

Как видно из графика через 2,5 года наблюдения кривые выживаемости начинают расходиться, в последующем это расхождение сохраняется и увеличивается. Выживаемость 8(1) к концу пятого года наблюдения в группе с КСХ составила 98,02%, в группе с СКС - 77,9%. Различия выживаемости в двух сравниваемых группах статистически значимы.

Проведенный нами анализ подтвердил результаты других исследований о том, что больные КСХ имеют хороший прогноз выживания. Анализ выживания мы дополнили исследованием промежуточных точек (не-р инфаркты миокарда, острый коронарный синдром). В группе с КСХ зарегистрировано за все время наблюдения 2,8% крупноочаговых ИМ, тогда как в группе с СКС -41,5%. А вот частота не-р инфарктов миокарда имеет обратное соотношение -63,8% в группе с КСХ и 18,9% в группе с СКС. Хотя эти кардиальные события не представляют угрозу для жизни, больные значительную часть времени проводят в стационаре. Средний койко-день у больных КСХ составил 54,6 ± 16,2 день/год, а у больных СКС - 32,2 ± 18,4 день/год. Частые госпитализации влияют на качество жизни пациентов и их социальную активность. Кроме того, не следует забывать о тех 3% пациентах, которые перенесли тяжелый трансмуральный инфаркт миокарда. Эти больные свидетельствуют в пользу того, что нельзя однозначно отрицать вероятность развития у больных КСХ серьезных кардиальных событий. Риск развития крупноочагового ИМ, хотя и невысокий (0,000433%), все же существует.

Проанализировав особенности клинической картины и результаты наиболее распространенных в настоящее время в кардиологических стационарах методик, мы установили, что никакой клинический симптом, лабораторный или инструментальный показатель самостоятельно не обладает достаточной специфичностью для диагностики КСХ. Наибольшей специфичностью из клинических признаков обладал атипичный болевой синдром — 37% в группе с СКС и 71% в группе с КСХ (р< 0.05). Отличительными признаками атипичных болей служат локализация (отсутствие загрудинной боли), продолжительность (свыше 20 мин), отсутствие четкой связи с физической нагрузкой или с реакцией на прием нитроглицерина. Для больных из группы с КСХ наиболее частыми и характерными явились длительные ноющие или щемящие боли в области верхушки сердца или длительное ощущение тяжести, сдавления за грудиной, периодически сопровождавшиеся колющими болями различной интенсивности (41%). У некоторых больных на эти ощущения наслаивалось чувство жжения в прекардиальной или парастернальной области (9%). Подобные жалобы, исключая чувство жжения в парастернальной области, отмечались лишь в 23% случаев из группы с СКС. Длительный характер боли у больных КСХ

затруднял оценку провоцирующих факторов, часто появление боли казалось беспричинным. Более чем у половины (63%) больных с КСХ боль не связана с физической нагрузкой, а изменения ЭКГ в покое при этом, если и имели место, были неспецифичными (уплощение или двухфазность зубца Т, корытообразная депрессия /ВТ/ <1мм). Больные утверждали, что появление или усиление боли зависит от метеорологических факторов, переутомления, эмоционального перенапряжения. Многие больные в анкетах указывали, что боль может быть связана с физической нагрузкой, хотя более детальный расспрос показал, что речь идет об усилении болей, имеющихся и в покое. Остановка при ходьбе не купировала боль. Болевые ощущения были рефрактерны к нитроглицерину у 78% больных КСХ и 9% больных СКС. Боли могли провоцироваться приемом алкоголя.

ЭКГ-покоя у больных с КСХ не имеет специфических особенностей, характерных для этого синдрома. Наиболее характерными являются неспецифические диффузные нарушения процессов реполяризаиии в виде уплощения, двухфазности или инверсии зубца Т. ЭКГ-ответ на стресс-тест у больных с синдромом X в нашем исследовании имел те же характеристики, что и у пациентов со стенозирующим коронаросклерозом - горизонтальная или косовосхо-дящая депрессия /ВТ/-сегмента более 1 мм от точки I, связанная с увеличением ЧСС, и возвращение сегмента /ВТ/ к изолинии во время отдыха. Следует сразу заметить, что однозначно положительный по ЭКГ-критериям стресс-тест был выявлен только у 37% пациентов из группы КСХ и 74% больных из группы СКС, т.е. чувствительность ВЭМ для больных СКС значительно выше (р<0.05), чем для больных КСХ. Длительность теста > 430 секунд и двойное произведение (ДП) при пиковой нагрузке > 225 (удар х мм рт.ст7мин) в сочетании с клинической картиной позволяют со специфичностью 83% и чувствительностью 67% заподозрить у пациента наличие кардиального синдрома X. Положительное отношение вероятности для этого критерия было 4,61 и отрицательное отношение вероятности было 0,47.

Помимо основного протокола 83 пациентам из группы с КСХ и 86 пациентам из контрольной группы выполнены парные стресс-тесты (тест повторялся через 15 минут отдыха). Именно здесь зарегистрированы главные различия между группами. Результаты парных стресс-тестов у больных КСХ и стенози-рующим кардиосклерозом представлены на рисунке 3.

У пациентов с СКС при проведении повторного стресс-теста повышалась толерантность к физической нагрузке (р>0.05), что проявлялось увеличением ДПМАКС со 172 ± 17,6 до 214 ± 16,2 и времени до развития депрессии ВТ (TDSTD) с 285 ± 15,3 до 325 ±12,6 с и ДТ с 322 ± 18,3 до 385 ± 15,1 с. Тогда

Рис.3 Результаты парных стресс-тестов у больных двух групп

как у пациентов с синдромом X изменения на ЭКГ развивались при тех же значениях ДП, ТБ8ТБ.

При «холтеровском» мониторировании регистрируются косовосходящие и «корытообразные» эпизоды смещения 8Т-сегмента (рис. 4). Зубец Т за время мониторирования трансформируется из положительного в изоэлектричный или отрицательный и обратно. Циркадное распределение эпизодов депрессии 8Т-сегмента у пациентов с синдромом X было подобным у пациентов с СКС и абсолютно противоположно у пациентов с вариантной стенокардией. Для больных КСХ характерны в большей степени разнообразные наджелудочко-

вые нарушения ритма. Аритмии желудочкового происхождения чаще встречаются у больных СКС. При ХМ эктопическая активность на фоне эпизодов транзиторной ишемии у больных КСХ встречалась крайне редко (< 6,3%).

Анализ данных и поиск зависимости между длительностью ишемических эпизодов, интенсивностью и длительностью болевого синдрома и тяжестью нарушений ритма у больных КСХ не выявил значимой корреляционной связи между тяжестью ишемии и степенью электрической нестабильности миокарда. Таким образом, из всего многообразия показателен «холтеровского» монито-рирования ЭКГ только два критерия - отсутствие прироста ЧСС во время эпизодов депрессии /БТ/ и несовпадение во времени эпизодов ишемии и стенокардии - обладали достаточной специфичностью (86% и 78% соответственно) и достоверным положительным отношением вероятности (4,83 и 4,41).

При ультразвуковом исследовании не было зарегистрировано существенных различий в морфометрических показателях, глобальной сократимости миокарда, фазовой структуре сердечного цикла между двумя исследуемыми группами, однако при оценке нарушений локальной сократимости, даже в покое, выявлены достоверно различные индексы нарушений локальной сократимости - ИНЛС (р<0.05). Если в покое у больных СКС ИНЛС колебался от 1,23 до 1,93, то у больных КСХ он не превышал 1,0. При выполнении стресс-ЭхоКГ у всех больных СКС характер изменения ИНЛС был одинаковым: по мере увеличения частоты стимуляции увеличивался ИНЛС, что свидетельствовало о нарушениях перфузии и метаболической гетерогенности миокарда. Наблюдались достоверные различия на всех ступенях стимуляции не только с группой сравнения КСХ, но и внутри группы. Для больных КСХ не было выявлено такой закономерности. У 35% пациентов этой группы не отмечалось изменений ИНЛС, у 8% - регистрировался незначительный прирост ИНЛС (с 0,97 до 1,14). Двое из этих больных имели в анамнезе инфаркт миокарда, у других регистрировалась блокада левой ножки пучка Гиса. Кроме того, у 14% пациентов на фоне стимуляции отмечалось достоверное уменьшение ИНЛС с 1,29+0,04 до 1,14±0,03 (р<0.05). Поэтому достоверных внутригрупповых различий, у больных из группы с КСХ, при максимальной стимуляции получено не было. Уменьшение ИНЛС у части больных КСХ можно объяснить с позиций улучшения коронарного кровообращения на фоне стимуляции и, как следствие этого, повышение инотропизма миокарда.

Из инструментальных методов исследования наибольшей ценностью обладает коронарография. При выполнении коронарографии отмечались некоторые характерные особенности: медленное заполнение системы КА контрастом и длительное его вымывание. Если у пациентов с СКС контраст покидал коро-

нарные артерии за 2 систолы, то у больных КСХ в течение 4-5 систол. При этом не выявлялись капиллярная фаза заполнения, а также сосудистая сеть, которая в норме видна отчетливо. Полученные данные предполагают поражение в бассейне интрамуральных ветвей КА. Замедленное движение контраста в КА явилось основанием для проведения количественной оценки линейной и объемной скоростей кровотока в соответствующих КА. На основе ангиогра-фических данных было установлено, что диаметр и поперечное сечение коронарных артерий в группе больных КСХ и СКС достоверно не различались. Однако больные КСХ значимо (р<0,01) различались по показателям линейной и объемной скоростей кровотока от здоровых лиц по всем трем коронарным артериям. Снижение скорости кровотока по основным стволам КА составило, в среднем, 72% от исходной. На основании этого было предположено, что снижение скорости кровотока возможно обусловлено повышением периферического гемодинамического сопротивления в миокарде. При этом изменения сосудистого тонуса имели не локальный (как в случаях спазма), а генерализованный характер. Таким образом, можно предположить, что динамические нарушения сопротивления коронарному кровотоку являются определяющим механизмом коронарной недостаточности у больных с неизмененными КА и лежат в основе «slow-flow phenomen».

Таким образом, отсутствие гемодинамически значимых (менее 50%) стенозов венечных артерий, замедленное движение контраста, отсутствие капиллярной фазы на ангиограмме со специфичностью (97,5%) и чувствительностью (95,3%) позволяет говорить о КСХ.

Предложенная нами методика стресс-коронарографии позволила провести более точную дифференциальную диагностику между КСХ и вазоспа-стической стенокардией. Так у 4 больных с ангиографически не измененными в покое коронарными артериями после проведения предсердной стимуляции выявлен динамический стеноз (спазм коронарной артерии, мышечный мостик) у двух больных в устье левой коронарной артерии, у одного больного в проксимальном отделе передней межжелудочковой артерии и у одного больного в проксимальном отделе правой коронарной артерии. Эти больные исключены из группы с КСХ, так как был доказан вазоспастический компонент транзи-торной ишемии. Важной отличительной особенностью коронарограмм больных КСХ от коронарограмм больных СКС является отсутствие ангиографиче-ского усиления периферического сосудистого рисунка после стимуляции за счет усиления коллатерального кровотока. Таким образом, результаты стресс-коронарографни подтверждают гипотезу сниженного вазодилатационного ре-

зерва у больных КСХ (Buus N.H. et al., 1999) и объясняют результаты парных велоэргометрических стресс-тестов.

Некоторыми исследователями высказываются предположения, что динамические нарушения коронарного кровотока связаны с нарушением реологических свойств крови. В двух независимых работах Т. Siminiak и соавт. (1999) и N. Clausell и соавт. (1999) изучались плазменные уровни растворимых молекул клеточной адгезии - 1САМ-1 и VCAM-1. Авторы получили противоположные результаты: в одном случае базальный уровень этих молекул был выше у больных со стабильной стенокардией, в другом - у больных КСХ. На повышенную коагуляционную активность как причину ангинозного синдрома указывают в своих работах многие исследователи (Cahill M.R. et al. 1993; Ruben-stein M.D. et al. 1981). В связи с этим мы решили изучить состояние плазменного и тромбоцитарного звена гемостаза. Сравнивались четыре группы больных: первая группа - больные КСХ, вторая группа -больные СКС (стабильная стенокардия напряжения II - III ФК), третья - пациенты с тромбофлебитом вен нижних конечностей, четвертая - условно здоровые (пациенты без сердечнососудистой патологии). Забор крови у больных СКС мы проводили перед операцией прямой реваскуляризации миокарда, т.е. когда больные не принимали аспирин минимум в течение 10 дней. Результаты исследования внутрисосуди-стой активации тромбоцитов представлены в таблице 2.

Как видно из представленных данных, ни по морфологическим характеристикам, ни по количеству активных форм и агрегатов тромбоциты у больных КСХ достоверно не отличались от тромбоцитов у пациентов контрольной группы (р>0.05) и не выходили за пределы нормальных колебаний или средних значений. Только в единичных случаях (у 2% пациентов) мы наблюдали увеличение количества дискоэхиноцитов (ДЭ) до 15,5% и сфероэхиноцитов (СЭ) - до 6,5%, а также суммы активных форм - до 23,5%. Тем не менее среднее значение ДЭ и СЭ в группе больных КСХ не выходило за границы нормальных значений. У больных СКС процент активных форм (ДЭ) был несколько выше, чем у больных КСХ (12,4 ± 1,56 против 10,1 ± 1,95; р>0.05). В этой группе также чаще встречались пациенты (28,2% против 12,4%), у которых количество активных форм (ДЭ и СЭ) превышало норму. Однако средние показатели количества активных форм в группе СКС (13,9 ± 2,73) также достоверно не отличались от контрольной группы (13,4 ± 2,63; р>0/05). Достоверных различий по числу малых, средних и больших агрегатов между пациентами с КСХ, СКС и контрольной группы выявлено также не было (р>0,05). Наиболее значимые изменения показателей внутрисосудистой активации тромбо-

цитов зарегистрированы в группе больных с тромбофлебитами вен нижних конечностей.

Таблица 2

Показатели Гриша КСХ Группа 1 Гр>ппа СКС 1 трочбо-| флебита Группа контроля Норма

Число тромбоцитов в венозной крови. 10% 199.65 ±34,6 226,4 ± 45.0 238,54 ± 38.3* 233 ± 40.5 142,7324.7

Различные формы тромбоцитов дискоинты (Д). % 86,5 + 3.7 85.77 ± 3.59 73.57 ± 3.64* 88.1 ± 3.45 81,591,6

дкекоэхнноинты (ДЭ). % 10,05 ± 2.95 12,4 + 2.56 25,8 + 2.72* 10.62 + 2,62 5,414,2

сфероциты (С), % 1.89 + 0,89 0,96 ± 0,49 1.06 + 0.62 1,44 ± 0.84 0,53,0

сфероэхиноциты (СЭ).% 1,45 ± 1.82 0.89 + 1.11 1,17 ± 1Д 1,36 ± 1.27 0-2,6

биполярные формы. % - - - - 0-2,0

Сумма активных форм тромбоцитов, % 12,87 + 4,16 13,6± 3.73 27,81 + 3.95* 13,4 ± 3,63 7,917,7

Число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты. % 4,96 ± 1.4 6,17 + 2.32 5.21 ± 1.83 5,86 ± 1.73 6.17,4

Число малых агрегатов на 100 свободных тромбоцитов 2,34 + 0,77 2,88 ± 0,92 2,75 + 0.72 2,9 ±0,82 2,813,51

Число средних и больших агрегатов 0,17 ± 0,24 0,17 + 0.22 0.2 + 0.25 0.17 + 0.21 0,03-ОДЗ

- различия между группой КСХ и группой сравнения (СКС, ТрФ) значимы, р< 0,05;

Изменения наблюдались по всем показателям: прежде всего снижение количества неактивных форм тромбоцитов (дискоциты - 70,6 ± 3,64%, р<0.05), значительное, почти в два раза, повышение количества наиболее тромбоген-ных форм - ДЭ (25,8 %) по сравнению с контрольной группой. Повышение активных форм тромбоцитов (до 27,8 ± 2,72%; р<0.01), а также резкое увеличение количества как малых (4,75 ± 0,26%), так и больших агрегатов (0,4 ± 0,14%). Такой характер изменения тромбоцитограммы соответствует клинической картине острого тромбофлебита и объясняет патогенез заболевания. Тогда как показатели внутрисосудистой активации тромбоцитов у больных КСХ не объясняют патогенез заболевания с позиций нарушения реологических свойств крови, в частности, ее тромбоцитарного звена.

Помимо исследования внутрисосудистой активации тромбоцитов, мы сравнили данные рутинной коагулограммы в этих же группах больных. Время рекальцификации (127,4 ± 12,1 с) и спонтанный фибринолиз (12,6 ± 5,05%) в

группе с КСХ хотя и были меньше, чем у больных ИБС (135,5 ± 13,6 с и 14,7 ± 4,6% соответственно), что могло бы указывать на повышенную готовность к гиперкоагуляции, тем не менее находились в диапазоне нормальных значений. Следует также отметить несколько более высокие показатели протромбиново-го индекса (84,2 ± 6,9%) и фибриногена (4,11 ± 0,73 г/л) у больных КСХ, однако различия эти не имели значимого характера (р>0.05) и не объясняли механизмы патогенеза заболевания.

Таким образом, результаты нашего исследования тромбоцитарного и плазменного звена гемостаза свидетельствуют о том, что реологические свойства крови у больных КСХ, если и имеют некоторые отклонения от здоровых пациентов, то не являются ведущими в патогенезе КСХ и возникновении «slow-flow phenomen».

Проанализировав особенности клинической картины и результаты наиболее распространенных в настоящее время в кардиологических стационарах методик, мы установили, что никакой клинический симптом, лабораторный или инструментальный показатель самостоятельно не обладает достаточной чувствительностью и специфичностью для диагностики КСХ. В связи с чем мы предлагаем алгоритм дифференциальной диагностики между стенокардией с неизмененными коронарными артериями (КСХ) и стенокардией с атероскле-ротически стенозированными эпикардиальными артериями-(СКС), основанный на использовании комплекса наиболее значимых признаков (рис.5). Алгоритм построен на использовании доступных большинству кардиологических стационаров инструментальных методов исследований. Выбор признаков производился на основании ранжирования статистических показателей: специфичности, чувствительности, положительного и отрицательного отношения вероятности.

Поскольку больные КСХ имеют в целом хороший прогноз, т.е. заболевание не ограничивает продолжительность жизни, главной целью лечения является улучшение качества жизни (КЖ). Мы исследовали КЖ у больных КСХ и сравнили его с КЖ у больных СКС.

Так как основным симптомом КСХ является стенокардия, для исследования КЖ мы использовали специальный опросник - Сиэттлский опросник стенокардии (Seattle Angina Questionnaire). Его отличают многомерность, простота, высокая надежность, чувствительность и валидность. Опросник переведен на русский язык и хорошо адаптирован. Как видно из рис. 6 больным обеих групп свойствены достаточно низкие показатели КЖ. Однако по различным категориям между группами имеются существенные различия.

Клиническая картина (атипичны» болевой синдром)

Вероятен С КС

ВЭМ

(высокое ДП > 225; ДТ > 430с; отсутствие прироста показателен выполняемой работы в парном тесте)

Вероятен СКС

Вероятен КСХ

Терапия традиционными антиангинальными препара-тами малоэффективна

Вероятен КСХ

хм

(отсутствие прироста ЧСС во время эпизодов депрессии /$Т/; частое несовпадение во времени эпизодов ишемии и стенокардии)

Рис.5 Алгоритм дифференциальной диагностики кардиального синдрома X (КСХ) и стенозируюшего коронаросклероза (СКС).

Показатели качества жизни у больных стенозируюицим коронаросклерозом и коронарным синдромом X

eo-fl-*-

1 2 3 4 5

Рис. 6 Показатели качества жизни больных го SAQ: 1 - физические ограничения; 2 - стабилизация стенокардии; 3 - частота приступов стенокардии; 4 - успешность лечения; 5 - восприятие болезни.

Практически по всем категориям больные КСХ имеют более низкие показатели КЖ, за исключением категории «физические ограничения». Больные СКС в сравнении с больными КСХ имеют более выраженные ограничения физической активности (41,4 ± 12,6 балла против 70,6 ± 9,4; р<0.05). В то же время гораздо большее количество больных из 2-й группы расценивают свое состояние как нестабильное, чем больные 1-й группы. И если в отношении частоты возникновения приступов стенокардии показатели приблизительно сопоставимы, то по шкале успешности лечения эти две группы пациентов значительно различаются. В сравнении с группой с СКС у больных КСХ отмечена крайне низкая удовлетворенность эффективностью лечения (58,5 ± 12,8 против 20,8 ±8,1; р<0.05). Также необходимо отметить по большей части негативное восприятие болезни больными КСХ. Показатели последних двух шкал опросника легко объяснимы, так как для больных КСХ свойствена низкая эффективность традиционных антиангинальных средств (нитратов, Р-блокаторов, антагонистов кальция), а профилактический прием препаратов не предотвращает возникновения болевых приступов.

Исследование качества жизни мы посчитали необходимым дополнить углубленным исследованием психологического статуса больных и проанализировать взаимосвязь между клиническим проявлением заболевания и психическим состоянием пациентов. В последние годы накапливается все больше доказательств того, что депрессия и другие психологические факторы являются независимыми факторами риска ИБС и должны рассматриваться в совокупности с такими признанными факторами риска, как дислипидемия, артериальная гипертония и курение (Чазов Е.И., 2002). Депрессия не только является факто-

ром риска развития ИБС, но и значительно отягощает клиническое течение ИБС, а также влияет на прогноз заболевания. К сожалению, в огромном большинстве случаев депрессия у больных ИБС своевременно не диагностируется и не лечится. Причина такой ситуации заключается в том, что, как правило, у больных ИБС наблюдаются скрытые, маскированные депрессии. При такой депрессии отсутствуют характерные для «типичной» депрессии суицидальные мысли или намерения. Больные могут даже не предъявлять собственно депрессивных жалоб, таких как подавленное настроение, утрата интересов или чувства удовольствия. В клинической картине маскированной депрессии преобладает соматическая и вегетативная симптоматика. Чаще всего «Масками» депрессии являются различные нарушения сна (трудности засыпания, раннее пробуждение или повышенная сонливость), нарушения аппетита (выраженное снижение или повышение), изменения массы тела, повышенная утомляемость и раздражительность, пониженная активность и работоспособность, хронический болевой синдром различной локализации (чаще всего кардиалгии, головные боли, боли в спине), вегетативные расстройства (нередко в виде приступов сердцебиения, одышки, головокружения и пр.), различные нарушения в сексуальной сфере. У части больных снижена самооценка, отмечаются трудности концентрации внимания и принятия решений, имеется ощущение собственной бесполезности. Диагностика депрессии у больных ИБС затруднена тем, что многие симптомы этих коморбидных заболеваний являются общими, в частности, такие как кардиалгии, слабость, утомляемость, приступы сердцебиения, одышки и т.д. С целью исследования уровня соматогенной депрессии всем исследуемым больным помимо опросника качества жизни проводилось тестирование по стандартизированной шкале депрессии Гамильтона (НЯБ8-21) и госпитальной шкале тревоги и депрессии «НЛБ8». Усредненные результаты опросников НЯБ8-21 и «НА08» для обеих сравниваемых групп представлены в табл.3.

У больных со стенозирующим коронаросклерозом общий балл по 21 составил 12,62 ± 5,25, у больных КСХ 14,67 ± 5,17 (р>0.05). Однако внутри-групповые показатели характеризовались большим разбросом. Из 84 пациентов из группы с СКС у 12 (14,3%) отсутствовали симптомы депрессии, у двоих регистрировалась тяжелая депрессия - 27,5 балла (это состояние можно объяснить тем, что больным было отказано в хирургическом лечении ИБС, на которое пациенты возлагали большие надежды). У 17 (20%) пациентов регистрировалась депрессия средней степени тяжести (общий балл колебался от 17 до 24,5 баллов), у остальных 53 (63%) пациентов регистрировалась депрессия легкой степени. У пациентоз с КСХ общий балл в группе был выше по срав-

нению с группой с СКС и составил 14.67 ± 5,17 балла по ЫКБ8-21, однако различия эти не имели значимого характера. Внутри этой группы показатели были более однородными. И хотя мы не зафиксировали ни одного случая тяжелой депрессии, удельный вес больных с депрессией средней степени тяжести был большим и составил 27 (33%) пациентов. Результаты обследования с помощью опросника «ЫАБ8» коррелировали с результатами «ЫКБ8-21». Так у двух пациентов первой группы с тяжелой депрессией регистрировались самые низкие показатели по шкале депрессии «НАБ8» 17,6 и 15,4 балла. Для больных СКС характерным было то, что показатели тревоги и депрессии были достаточно сбалансированными: соотношение тревога/депрессия - 0,87 (обший балл 9,14 ± 3,32 и 10,51 ± 3,74 соответственно)

Таблица 3

Распределение больных по уровню депрессивно-невротических расстройств

Показатель Группа СКС, п=84 Группа КСХ п=81

Обший балл по «Н1Ф5-21» 12.62 ±5,25 14,67 ±5.17

Легкая депрессия по «Н1Ф5-21», % б-ных 63,1 38,3*

Среднетяжелая депрессия по «Н1Ф5-2]», % б-ных 20,0 33,3

Тяжелая депрессия по «Н1Ф8-21», % б-ных 2,4 0*

Обший балл тревоги по «НАЭ5» 9,14 ±3.32 ] 4,64 ± 3.13*

Общий балл депрессии по «НАОБ» 10.51 ±3,74 9.18 ±3.07

Субклинически выраженная тревога по «НАОБ», % б-ных 21,4 25,9

Субклинически выраженная депрессия по «НАЭБ», % б-ных 23,8 22,2

Клинически выраженная тревога по «НАЭБ», % б-ных 15,5 25,9*

Клинически выраженная депрессия по «НАОБ», 10,7 8.6

% б-ных___

* - различия между группами значимые, р < 0,05

Тогда как для больных КСХ, напротив, характерным было резкое превалирование показателей шкалы тревожности - соотношение тревога/депрессия - 1,6 (14,64 ± 3,13 против 9,18 ± 3,07). В отношении уровня депрессии различия между обследованными группами были статистически не значимыми (10,51 ± 3,74 и 9,18 ± 3,07), в отношении общего уровня тревожности различия были достоверными (9,14 ± 3,32 и 14,64 ± 3,13; р<0.05). Следует также заметить, что ни у одного больного, как первой, так и второй группы, не было выявлено погранично высоких значений тревоги и депрессии.

Клинико-неврологический анализ был дополнен исследованием состояния вегетативной нервной системы с помощью анкеты синдрома вегетативной дистонии и визуально аналоговой шкалой (ВАШ) субъективной оценки состояния здоровья (таб.4). Как видно из таблицы, у больных из группы с КСХ наблюдались более выраженные проявления вегетативной дистонии, в сравнении с больными из группы с СКС.

Таблица 4

Клинические проявления синдрома вегетативной дистонии

и субъективной оценки состояния здоровья у больных КСХ и СКС

№ Показатель Группа КСХ п=81 Группа СКС, п=84

1 Снижение работоспособности, быстрая утомляемость 4,3 ± 1,9 3,8 ± 1,7

2 Эмоциональные нарушения 4,8 ± 1,7 3,2 ± 1,9*

3 Нарушения сна 2,7 ±0,9 2,9 ± 0,7

4 Нарушение аппетита 2.3 ± 0,6 2,3 ± 0,4

5 Изменение окраски кистей, стоп 2,6 ± 0,8 2,1 ±0.6

6 Неприятные ощущения в кистях, стопах 3,1 ±1,1 2,7 ± 0,9

7 Повышенная потливость 4,3 ±1,1 2,9 ± 1,1*

8 Повышение температуры тела без воспалительных заболеваний 1,1 ±0,6 0,3 ±0,2

9 Изменение артериального давления 4,7 ±1,3 3,8 ±1,1*

10 Головные боли 3,1 ±0,7 2,2 ± 0,9*

11 Ощущение затруднения дыхания 3.3 ±1,2 2,1 ±0,7*

12 Неприятные ощущения в левой половине грудной клетки 4,9 ±1,2 4,9 ± 1.1

13 Нарушения функции желудочно-кишечного тракта 3,2 ±0,8 1,8 ±0,6*

Суммарная балльная оценка 54,4 ± 12,3 46,1 ±11,2*

Визуально-аналоговая шкала субъективной оценки состояния здоровья 6,6 ± 1,4 4,4 ± 1,2*

* - различия между группами значимые, р < 0,05.

Наиболее значительные межгрупповые различия выявлены по таким показателям, как: затруднение дыхания, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, головные боли, повышенная потливость (р<0.05). Для больных КСХ также характерной являлась более заниженная субъективная оценка состояния своего здоровья, по сравнению с больными СКС.

Таким образом, выявленный комплекс кардиоваскулярных и психовегетативных нарушений позволяет предположить сопряженность и взаимосвязанность этих расстройств. Богатая вегетативная симптоматика у больных КСХ,

сопровождающая каждый приступ болей в сердце, и зачастую малая эффективность терапии, проводимой традиционными антиангинальными препаратами, утверждает больного в мысли о значительной тяжести своего заболевания, его неизлечимости, становясь, таким образом, дополнительным психотравми-рующим агентом. В свою очередь, это ведет к ухудшению нейрогуморальной регуляции сердечно-сосудистой деятельности и учащению приступов болей в сердце.

Мы изучили корреляционные взаимосвязи между тяжестью ишемии (длительностью и глубиной депрессии ^^-сегмента), болью и психологическим состоянием личности при стабильной стенокардии и КСХ, а также определили соотношения между психической и соматической составляющей этих заболеваний. Взаимосвязи психической, вегетативной и ишемической составляющих у больных КСХ представлены на рис. 7.

Рис. 7 Взаимосвязи психической, вегетативной и ишемической составляющих у больных КСХ и СКС. Примечание: числитель - коэффициент корреляции для больных КСХ;

знаменатель — коэффициент корреляции для больных СКС.

Толерантность к физической нагрузке у больных СКС имела высокую обратную корреляцию как с длительностью и степенью ишемии, так и с частотой

приступов стенокардии (г=-0.67; р<0.01) В группе больных КСХ коэффициент корреляции был несколько ниже, однако также достоверным (г=-0.64, р<0.01). Симптомы вегетативной дистонии умеренно коррелировали с частотой и длительностью эпизодов стенокардии как у больных КСХ, так и СКС (г=0.46 и г=0.42 соответственно). В то же время между длительностью ишемии и проявлениями вегето-сосудистой дистонии значимой корреляционной связи выявлено не было как в группе СКС, так и КСХ (г=0.38; г=0.34; р>0.05). Корреляционная связь между степенью ишемии и вариабельностью сердечного ритма у больных СКС имеет умеренный обратный характер (г=-0.47; р<0.05).

Интегральная оценка качества жизни существенным образом была связана как с выраженностью стенокардии (г=-0.52 и г=-0.53; р<0.05), так и ишемии (г=-0.48 и г=-0.47; р<0.05) в обеих сравниваемых группах (КСХ и СКС соответственно). Частота приема лекарств имела более высокую степень корреляции с тяжестью стенокардии (г=0.48 и г=0.65; р<0.05), чем со степенью ишемии (г=0.44 и г=0.52; р<0.05). Это легко объяснимо, поскольку в анализе оценивалась суммарно как болевая, так и безболевая ишемия. Эпизоды безболевой ишемии асимптомны и не заставляют больного дополнительно пользоваться медикаментами. Корреляционные взаимоотношения между тяжестью стенокардии/ишемии и частотой приема лекарств в группе с КСХ слабее, чем в группе с СКС. Причина состоит в более низкой приверженности к терапии у больных КСХ, так как часто лекарства не улучшают состояние больного. Интересные корреляционные взаимоотношения выявлены при анализе депрессивной и тревожной составляющих, с одной стороны, и ишемии и стенокардии, с другой. Для больных КСХ выявлена сильная прямая корреляционная связь между тяжестью стенокардии и тревогой (Р=0.58, р<0.01), тогда как между депрессией и стенокардией связь не была значимой (г=0.32, р<0.1). У больных СКС, напротив, прямая значимая взаимосвязь выявлена между депрессией и стенокардией (г=0.48, р<0.05); между тревогой и стенокардией связь не имела достоверного характера (г=0.31, р<0.3). Между ишемией и депрессией у больных .СКС также выявлена умеренная прямая корреляционная связь (г=0.48; р<0.05), в то время как нами не было установлено достоверных корреляционных связей между ишемией и тревожностью у этих пациентов (г=0.32; р>0.05). В группе с КСХ связь между тревогой и ишемией была умеренной (г=0.43, р<0.05), но слабее, чем связь между тревогой и стенокардией. Объяснением опять могут служить эпизоды безболевон ишемии, не влияющих на когнитивную оценку пациентом своего состояния.

Таким образом, депрессия - общая проблема у пациентов с СКС и КСХ. Корреляционный анализ позволил очертить круг факторов, взаимосвязанных с

тяжестью стенокардии у обследованных больных. Основными и решающими факторами для больных СКС явились степень ишемии и толерантность к физической нагрузке. Тогда как для больных КСХ равновеликое значение для возникновения стенокардии оказывают тревожно-невротические нарушения, суммарная оценка качества жизни и степень ишемии.

КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ КАРДИАЛЬНЫМ СИНДРОМОМ X

Мы изучили эффективность основных классов противоишемических препаратов-нитратов, антагонистов кальция и Р-блокаторов - в терапии больных КСХ. Кроме того, исходя из теории сниженного вазодилатационного резерва как основного патогенетического механизма КСХ мы провели дополнительное исследование - влияние ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и а-блокаторов на клиническое течение синдрома X.

Больным сроком на одну неделю последовательно назначались пролонги-рованые моно- или тринитраты (моночинкве 40 мг/сут или моносан 40 мг/сут, или нитрогранулонг 45,6 мг/сут), антагонисты кальция (дилтиазем 90 - 120 мг/сут или нифедипин 40 мг/сут), Р-блокаторы (атенолол 50 — 100 мг/сут или метопролол 50 - 100 мг/сут), а-блокатор - доксазозин (2-4 мг/сут) и ИАПФ (эналаприл 2,5-10 мг/сут). Лечению подверглись все 108 пациентов, участвовавших в исследовании, однако полностью завершили прием всех протестированных лекарственных средств только 67 человек. Остальные были исключены из анализа ввиду индивидуальной непереносимости какого-либо класса препаратов. Влияние антиангинальных и вазодилатирующих средств на симптом стенокардии представлено в табл. 5.

Таблица 5

Сравнительная эффективность антиангинальных и вазодилатирующих средств

Препарат Частота приступов Длительность приступов (мин) Интенсивность по ВАШ (балл)

Исходно 2.86 ± 0.63 26.42 ± 11.63 3,7 ± 1,4

Мононитрат 2.32 ± 0.57 20.57 ± 10,82* 3,4 ± 1,6

В-блокатор 1,17 ±0.42* 9,16 ±6,42* 1.8 ± 1,3*

Антагонист кальция 1,96 ±0.53* 14.88 ±9,61* 2,7 ± 1,2*

а-блокатор 2,77 ±0.62 23,85 ± 10,36 3,1 ± 1,4

ИАПФ 2,54 ± 0.58 21,72± 11.86 2,9 ± 1,3

* - различия показателей до и после лечения значимы, р<0.05.

Как видно из таблицы, нитраты достоверно не уменьшали частоту возникновения болевых приступов и их интенсивность, хотя снижали длительность приступов (р<0.05). По степени влияния на симптом стенокардии

блокаторы демонстрировали наибольшую эффективность, достоверно снижали частоту возникновения, длительность и интенсивность приступов (р<0.05). Терапия антагонистами кальция также была достаточно успешной (р<0.05), однако эффективность этой группы препаратов была несколько меньшей, чем р-блокаторов. ИАПФ и а-блокатор, хотя и уменьшали частоту, длительность и интенсивность приступов стенокардии, однако различия эти не носили достоверный характер (р>0.05).

Влияние антиангинальных и вазоднлатируюших средств на частоту и длительность эпизодов депрессии сегмента /УГ/ у больных КСХ представлено в табл. 6. В отличие от симптома стенокардии мононитраты значительно снижали частоту и длительность эпизодов депрессии сегмента /УГ/ (р<0.05). Антагонисты кальция и Р- блокаторы также значимо уменьшали частоту и длительность эпизодов ишемии. Антагонисты кальция эффективно редуцировали частоту приступов, но в меньшей степени влияли на их длительность при возникновении эпизодов ишемии.

Таблица 6

Влияние антиангинальных и вазодилатирующих средств на частоту и длитель-

ность эпизодов депрессии сегмента /УУГ/

Препарат До лечения - Моио-нитрат Р- блокатор Антагонист кальция а- блокатор ИАПФ

Частота эпизодов 2,2 ± 0,88 ± 1,02 ± 1,42 ± 2,1 ± 1,94 ±

депрессии в днев- 1,4 0,37* 0,4* 0,31* 0,83 0,61

ное время

Частота эпизодов 0,7 ± 0,16± 0,23 ± 0,65 ±0,4 0,62 ± 0,36 ±

в ночное время 0,8 0.2* 0,4* 0,4 0,4*

Длительность 24 ± 6,26 ± 6,71 ± 14,46 ± 21,92 ± 17,68 ±

эпизодов, мин. 8,4 4,17* 3,82* 5,33* 6,04 5,12

Сопровождается 57 ± 94 ± 66 ±11* 61±11 56 ±13 59 ±14

стенокардией, % 18 14*

Безболевая ише- 43 ± 15 ±9* 32 ±7*" 36± ю*- 45± 11 39 ± 10

мия, % 14

* - различия показателей до и после лечения значимы, р<0.05

В отличие от симптома стенокардии ИАПФ достоверно уменьшали частоту и длительность эпизодов ишемии, а-блокаторы оказались единственным классом препаратов, не оказывающих значимого влияния ни на стенокардию, ни на ишемию у больных КСХ.

Неспособность нитратов повышать переносимость физических нагрузок у больных КСХ подтверждает предположения, что дефицит преартериолярной продукции оксида азота не играет ключевой роли в патогенезе данного синдрома. Отсутствие значимого эффекта от преартериолярных дилататоров (нит-

ратов, u-блокаторов и ИАПФ) свидетельствует о том, что на той стадии развития заболевания, когда пациенты включались в контролируемое исследование, в патогенезе КСХ доминировал не сниженный вазодилатационный резерв, а нарушения ноцицептивной чувствительности.

Удовлетворенность лечением оценивалась по шкале общего клинического впечатления (CGI).

Как видно из представленного рисунка, наибольшую удовлетворенность лечением больные отмечали при терапии р-блокаторами (значительное улучшение показали 64,2% больных). Второе место по эффективности у антагонистов кальция (значительное улучшение показали 38,4% больных). Нитраты, несмотря на эффективное устранение эпизодов депрессии сегмента /^Г/, из-за плохой переносимости показали крайне низкую удовлетворенность лечением (значительное и существенное улучшение отметили менее 20% больных), а-блокаторы и ИАПФ занимают последнее место по показателю общего клинического впечатления.

Таким образом, наиболее эффективными по совокупности клинических и инструментальных показателей препаратами в терапии больных КСХ являются р-блокаторы и антагонисты кальция. В случае необходимости терапия может быть дополнена ИАПФ. Эффективность нитратов крайне сомнительна, препараты могут использовать только при индивидуальной хорошей переносимости. Тест с физической нагрузкой и нитратами может быть использован для дифференциальной диагностики между СКС и КСХ. Отсутствие прироста показателей переносимости физических нагрузок на фоне приема нитратов свидетельствует в пользу КСХ.

Учитывая сложные характеристики синдрома X, эффективное лечение требует многомерного подхода. На наш взгляд, наиболее эффективным подхо-

V ■/ V .и у

04 20% 40% 60% 80% 100%

Иэначителкное Осущественное О незначительное В6ез измеиний

Рис. 8 Эффективность противоишемических и вазодилатирующих препаратов по шкале CGI.

дом к лечению пациентов с КСХ является тот, при котором врач воздействует не только на соматическую, но и на вегетативную, и психическую сферы. Снижая степень невротизма и тревожности, мы предположили, что смогли бы влиять на частоту возникновения эпизодов миокардиальной ишемии. На основании результатов, изложенных выше, мы протестировали лекарственные средства основных психофармакологических групп с различной психокорри-гируюшей направленностью и выявили наиболее эффективное средство воздействия на основной симптом КСХ - болевой синдром, чем и улучшили показатели качества жизни у пациентов.

Динамика показателей качества жизни у больных с КСХ на фоне терапии психофармакологическими средствами

Рис. 9 Влияние психофармакологических препаратов на качество жизни больных КСХ 1 - физические ограничения; 2 - стабилизация стенокардии; 3 - частота приступов стенокардии; 4 - успешность лечения; 5 - восприятие болезни.

Первое заключение, которое можно сделать из представленного рисунка,-ни одно из применяемых психофармакологических средств не приводило к ухудшению качества жизни ни по одной из шкал опросника. В то же время эффективность нейролептика, транквилизатора и антидепрессанта значительно различалась. В противоположность ожиданиям, грандаксин оказывал слабое влияние на качество жизни у больных КСХ. Он несколько уменьшал частоту возникновения приступов" стенокардии (на 5.6%), недостоверно увеличивал физическую активность (на 8,4%; р>0.05) и не приводил к значимой стабилизации стенокардии (9,2%; р>0.05). Успешность лечения грандаксином оценивалась как посредственная, препарат не влиял на восприятие болезни (р>0.05).

Также большие надежды возлагались на коакснл, поскольку нами установлен довольно значительный в клиниче-

ской картине заболевания. В дополнение к этому, доказанная предыдущими исследованиями эффективность другого антидепрессанта имипрамина укрепляла нас в предположениях. Тем не менее влияние терапии коаксилом на КЖ больных с синдромом X было сопоставимо с грандаксином. Как и в случае с грандаксином, терапия коаксилом достоверно не снижала частоту приступов стенокардии и не приводила к стабилизации стенокардии (р>0.05). Правда, на фоне терапии коаксилом пациенты, несмотря на сохраняющуюся стенокардию, на 10,5% чаще отмечали удовлетворенность лечением и давали положительную оценку восприятия болезни (р<0.05). Максимальный результат по всем шкалам опросника был получен нами на фоне терапии эглонилом. Наряду с увеличением переносимости физических нагрузок у всех больных удалось снизить частоту возникновения стенокардии, в среднем почти в 2 раза (с 63,1% до 34,6%). Кроме того, эглонил оказался единственным препаратом, который не только улучшал восприятие болезни, успешность лечения, но и стабилизировал стенокардию (снижение общего балла на 36,3%), а в некоторых случаях полностью ее ликвидировал (у 5 пациентов болевые приступы прекратились на вторые сутки от начала приема препарата и не рецидивировали на протяжении всего исследования). Наилучший показатель удовлетворенности лечением по шкале ВАШ из трех тестированных препаратов отмечен у эглонила (3,9 ± 0,9 балла), что, в общем, коррелирует с результатами опросника КЖ.

Помимо влияния на качество жизни, исследовалось влияние психотропных препаратов на ишемию, переносимость больными физических нагрузок, общую и внутрисердечную гемодинамику, вариабельность сердечного ритма. Анализ ЭКГ позволяет сделать заключение, что ни один из использовавшихся препаратов не оказывал значимого влияния на продолжительность интервалов P-Q, Q-T, комплекса QRS. Под влиянием эглонила и грандаксина в условиях нагрузочных тестов выявлено улучшение адаптационных возможностей сердечно-сосудистой системы, что проявлялось повышением таких показателей, как максимальная нагрузка, длительность выполнения теста, двойное произведение, время до развития депрессии сегмента ST, а также адекватными гемо-динамическими реакциями как у больных КСХ, так и у больных СКС. Из трех использовавшихся психотропных препаратов коаксил по совокупным изменениям показателей теста с физической нагрузкой занимал последнее место. Однако целью работы не являлось увеличение толерантности к физической нагрузке с помощью психокорригирующих средств, наиболее важным заключением, с нашей точки зрения, является тот факт, что ни в одном случае назначение психофармакологических препаратов не сопровождалось срывом адаптационных механизмов сердечно-сосудистой системы. Ни один из тестируе-

мых препаратов не оказывал негативного влияния на гемодинамику как у больных из группы с КСХ, так и СКС, а длительное применение препаратов не сопровождалось циркуляторными нарушениями в виде головокружений, по-стуральной гипотензии, коллапсов.

Психофармакологические средства оказывали благотворное влияние на состояние вегетативной нервной системы и, в целом, на регуляторные механизмы сердечно-сосудистой системы у больных КСХ. Наиболее выраженное влияние на показатели вариабельности сердечного ритма (ВСР) оказывал грандаксин, что полностью оправдывает его характеристику как психовегетативного фармакокорректора. В несколько меньшей степени этими свойствами обладал эглонил. Препарат обладал неоднозначными эффектами на ВСР. В случае преобладания симпатических влияний препарат оказывал умеренное активизирующее влияние на парасимпатическую составляющую. В случае преобладания парасимпатических влияний эглонил активизировал симпатический отдел нервной системы. Коаксил оказывал незначительное влияние на различные показатели ВСР. Это подтверждает мнение других исследователей о том, что высокоселективные антидепрессанты не оказывают значимого влияния на ВСР.

В заключение можно сказать, что использование всех исследуемых препаратов (грандаксин, эглонил, коаксил) на фоне базисной терапии нитратами и Р-блокаторами приводило к улучшению соматического состояния больных обеих групп. Однако наиболее выраженный клинический эффект был выявлен при применении эглонила, где, наряду с уменьшением количества приступов стенокардии, их тяжести и длительности, практически купировались тревожно-депрессивные проявления заболевания, что благоприятно влияло на общее состояние больного. Некоторые авторы (Говорин А.В. и соавт., 1997) считают, что эглонил обладает самостоятельной антиангинальной активностью. Наиболее вероятным механизмом авторы считают антистрессорное действие препарата, которое предотвращает выброс катехоламинов и как следствие корона-роспазм.

Таким образом, отсутствие кардиотоксического действия использовавшихся нами психотропных средств при длительном их применении, а также наблюдавшиеся положительные эффекты на гемодинамику позволяют считать целесообразным и, что не мало важно, безопасным назначение этих средств больным с сердечно-сосудистой патологией. На основании анализа научных публикаций по проблеме КСХ, собственных представлений о природе этого синдрома, а также практического опыта лечения этой категории больных мы

предлагаем следующий мультидисциплинарный подход к лечению пациентов сКСХ:

1. Агрессивный контроль факторов риска. Под «агрессивным контролем» факторов риска мы подразумеваем: отказ от курения; снижение массы тела; увеличение физической активности; снижение уровня обшего холестерина < 5,0 ммоль/л, а холестерина низкой плотности < 2,6 ммоль/л.; снижение АД < 140/90 мм рт.ст.

2. Психотерапия. Она заключается в выяснении внутренней картины болезни (в основном с помощью коронарографии) и ее коррекции путем убеждения больного в том, что у него отсутствует опасное для жизни соматическое заболевание.

3. Антиангинальная кардиотропная терапия. Ввиду относительно хорошего прогноза синдрома, терапевтическими целями должны быть эффективный контроль над болевым синдромом и улучшение качества жизни пациентов. Пациенты должны быть подготовлены врачом к тому, чтобы подвергнуться эмпирическому лечению - тестированию различных типов и комбинаций анти-ангинальных средств.

4. Улучшение реологии крови. Профилактика тромбообразования является залогом неосложненного течения КСХ. Мы считаем целесообразным назначение в составе комплексной терапии препаратов, улучшающих реологические свойства крови (аспирин, тиклопидин, клопидогрель или дипиридамол).

5. Психофармакологическая коррекция.

ВЫВОДЫ

1. Выявлено, что первичным патологическим звеном в патогенезе заболевания являются микрососудистая дисфункция и транзиторная миокардиальная ишемия, вторично вызывающие альтерацию ноцицептивного аппарата сердечной мышцы и изменения болевой чувствительности.

2. Больные кардиальным синдромом X имеют относительно благоприятный прогноз выживаемости и высокую частоту нефатальных кардиальных событий.

3. Клиническая картина, психологические особенности пациентов в совокупности с предложенным нами комплексом современных инструментальных методов обследования позволяют с высокой степенью достоверности диагностировать у больного кардиальный синдром X.

4. Наиболее информативным методом диагностики КСХ является предложенная нами стресс-коронарография. Отсутствие капиллярной фазы коронарного кровотока к усиления коллатерального сосудистого рисунка после на-

грузки - верифицирующие критерии КСХ при выполнении стресс-коронарографии.

5. Для больных КСХ при выполнении сцинтиграфии с 123/-МИБГ характерны повышенное накопление миокардом радиофармпрепарата и сниженный его клиренс, что свидетельствует о нарушении нейромедиаторного обмена.

6. Установлена выраженная положительная связь между степенью беспокойства и тревоги, с одной стороны, частотой и интенсивностью приступов стенокардии, с другой, у больных КСХ в повседневной жизни.

7. Качество жизни для больных КСХ является одним из ведущих критериев совокупной оценки их состояния и эффективности терапии. Для больных КСХ характерно значительное снижение качества жизни по сравнению с пациентами со стенозирующим коронаросклерозом.

8. «Сиэттлский опросник для стенокардии (SAQ)» позволяет с высокой достоверностью оценивать эффективность проводимой терапии у больных с кардиальным синдромом X, так как прямая связь клинических данных с количественными показателями сократимости и производительности сердца отсутствует,

9. Доказана высокая эффективность атипичного нейролептика сульпирида (эглонила) в комплексной терапии больных КСХ. Препарат редуцирует проявления вегетативной дисфункции, оказывает устойчивый антиангинальный эффект, позволяет добиться длительной ремиссии заболевания, сопровождающейся значительным улучшением качества жизни пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для установления диагноза кардиального синдрома X и принятия решения о необходимости выполнения коронарографии рекомендовано использовать предложенный диагностический алгоритм.

2. При проведении дифференциальной диагностики между КСХ и стенокардией напряжения следует использовать наиболее значимые критерии комплексных методов диагностики: большая длительность ВЭМ-теста (> 430с), высокое двойное произведение (> 225 уд. х мм рт.ст/мин х 102), отсутствие прироста показателей выполняемой работы в парном тесте с физической нагрузкой, индекс нарушении регионарной сократимости при стресс-Эхо КГ < 1.

3. При обследовании больных КСХ необходимо оценивать психоэмоциональный статус пациентов и по необходимости его корригировать психофармакологическими средствами.

4. Для оценки эффективности терапии целесообразно использовать опросники качества жизни. Одним из таких опросников, обладающих высокой чув-

ствительностью и валидностью для этой категории больных, является «Си-эттлский опросник для стенокардии».

5. Терапия больных КСХ должна быть комплексной, направленной на кор-рекиию факторов риска ИБС (снижение массы тела и уровня холестерина, контроль уровня сахара и АД), и содержать препараты противоишемического и антиагрегантного действия.

6. Целесообразно использовать вариабельность ритма сердца для оценки состояния вегетативной нервной системы и в случае необходимости проводить дифференцированную корригирующую терапию Р-блокаторами или антагонистами кальция.

7. В комплексной терапии больных КСХ целесообразно использовать адъ-ювантные анальгетики из класса психофармакологических средств. Выбор средств должен быть индивидуальным и определяться психологическим профилем больного. Одним из наиболее эффективных и безопасных средств является эглонил в дозе 100 - 150 мг/сут.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Свистов А.С. Сосудорасширяющие средства в лечении ишемической болезни сердца / А.С. Свистов, В.В. Тыренко, В.А. Кривцов // Материалы российско-германского симпозиума «Современная лекарственная терапия острой сердечной патологии».- СПб., 1996.- С.8-11.

2. Свистов А.С. Сравнительное исследование клинико-гемодинамических эффектов внутривенных форм нитратов у больных ишемической болезнью сердца / А.С. Свистов, В.В. Тыренко, В.А. Кривцов, А.Е. Баутин, В.В. Ти-щенко // Terra Medica.-1996.- №3,- С. 17

3. Свистов А.С. Динамика коронарного атеросклероза при медикаментозном и хирургическом лечении больных ИБС (шестилетнее наблюдение) / А.С. Свистов, А.Б. Белевитин, В.В. Тыренко, B.C. Кучеренко // Тезисы докладов IV Всеросс. съезда сердечно-сосудистых хирургов.- М., 1998.- С.83.

4. Свистов А.С. Отдаленные результаты консервативного и хирургического лечения больных ИБС / А.С. Свистов, А.Б. Белевитин, В.В. Тыренко, B.C. Кучеренко // Тезисы докладов IV Всероссийского съезда сердечнососудистых хирургов.- М., 1998.- С.83.

5. Тыренко В.В. Осложнения при коронарографии левой венечной артерии с критическим стенозом ее ствола / В.В. Тыренко, А.С. Свистов. А.Б. Белеви-тин, А.Г. Виллер, М.В. Диденко // Тезисы докладов IV Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов.- М., 1998.- С.200.

6. Свистов А.С. Комплексное лечение ишемической болезни сердца / А.С. Свистов, А.Б. Белевитин, В.В. Тыренко // Тезисы докладов научно-практической конференции «Профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний».- СПб., 1998.- С.94.

7. Белевитин А.Б. Степень прогрессировать ИБС на основе клинико-ангеографического фактора / А.Б. Белевитин, А.С. Свистов, В.В. Тыренко // Тезисы докладов конференции "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения".- ВМедА.- 1999.- С.398.

8. Белевитин А.Б. Коронарная недостаточность при заболевании "малых сосудов" / А.Б. Белевитин, В.В. Тыренко, А.С. Свистов // Тез. докладов конф. "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения".- ВМедА.- 1999.-С.ЗО5.

9. Белевитин А.Б. Влияние коронарного коллатерального кровообращения на функциональное состояние миокарда при хирургическом лечении ИБС / А.Б. Белевитин, А.С. Свистов, В.В. Тыренко // Тез. докладов конф. "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения".- ВМедА.- 1999.-С.396.

10. Белевитин А.Б. Сравнительная эффективность хирургического и терапевтического методов лечения ИБС / А.Б. Белевитин, А.С. Свистов, В.В. Ты-ренко // Тез. докладов конф. "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения".- ВМедА.- 1999.- С.413.

11. Белевитин А.Б. Патофизиологические изменения коронарного кровообращения при ишемической болезни сердца (12-летнее наблюдение) / А.Б. Белевитин, С.А. Матвеев, А.С. Свистов, В.В. Тыренко // Тезисы Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященная 150-летию со дня рождения академика И.П. Павлова.- СПб.,- 1999.- С.88.

12. Белевитин А.Б. Формирование коронарной недостаточности у больных с "Х"-синдромом / А.Б. Белевитин, В.В. Тыренко, С.А. Матвеев, А.С. Свистов // Тезисы Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященная 150-летию со дня рождения академика И.П. Павлова.-СПб., 1999.-С281.

13. Белевитин А.Б. Адаптационное развитие коллатерального коронарного кровообращения при ишемии миокарда / А.Б. Белевитин, С.А. Матвеев, А.С. Свистов, В.В. Тыренко // Тезисы Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященная 150-летию со дня рождения академика И.П. Павлова.- СПб., 1999.- С.ЗО5.

14. Свистов А.С. Острая ишемия миокарда при спазме коронарных артерий / А.С. Свистов, А.Б. Белевитин, В.В. Тыренко // Материалы 111 Междунар. Конгрес. Северных стран и регионов - Петрозаводск-Париж, 1999. - С.28.

15. Белевитин А.Б. Коронарная недостаточность без инфаркта миокарда / А.Б. Белевитин, А.С. Свистов, В.В. Тыренко // Материалы III Междунар. Конгрес. Северных стран и регионов.- Петрозаводск-Париж, 1999. - С.29.

16. Белевитин А.Б. Влияние коллатерального коронарного кровообращения на ишемию миокарда / А.Б. Белевитин, А.С. СЕ истов, В.В. Тыренко // Материалы III Междунар. Конгрес. Северных стран и регионов.- Петрозаводск-Париж, 1999.-С.45.

17. Тыренко В.В. Ишемия миокарда при определении критического стеноза левой венечной артерии / В.В. Тыренко, А.С. Свистов, А.Б. Белевитин // Материалы III Междунар. Конгрес. Северных стран и регионов.- Петрозаводск-Париж, 1999. - С.29.

18. Шевченко Ю.Л. Ишемия миокарда при заболевании "малых сосудов" / Ю.Л. Шевченко, В.В. Тыренко, А.С Свистов, А.Б. Белевитин // Материалы III Междунар. Конгрес. Северных стран и регионов.- Петрозаводск-Париж, 1999.-С.51.

19. Белевитин А.Б. Клинико-ангиографнческие критерии прогностического исхода ИБС / А.Б. Белевитин, А.С. Свистов, В.В. Тыренко // Всеросс. науч.-прак. конф. (посвященная 100-летию со дня рождения А.Л. Мясникова).-СПб., 1999.-С.70.

20. Белевитин А.Б. Клинико-антиографические факторы прогрессирования ИБС / А.Б. Белевитин, В.В. Тыренко, А.С. Свистов // Всеросс. науч.-прак. конф. (посвященная 100-летию со дня рождения А.Л. Мясникова).- СПб., 1999.-С.70.

21. Белевитин А.Б. Спастический компонент при критическом стенозе коронарных артерий / А.Б. Белевитин, А.С. Свистов, В.В. Тыренко // Всеросс. науч.-прак. конф. (посвященная 100-летию со дня рождения А.Л. Мяснико-ва).-СПб., 1999.-С. 103.

22.Белевитин А.Б. Хроническая ишемия миокарда при заболевании "малых сосудов" / А.Б. Белевитин, А.С. Свистов, В.В. Тыренко // Всеросс. науч.-прак. конф. (посвященная 100-летию со дня рождения А.Л. Мясникова).-СПб., 1999.-С. 103-104.

23. Белевитин А.Б. Зависимость функционального состояния миокарда от коронарного коллатерального кровообращения / А.Б. Белевитин, А.С. Свистов, В.В. Тыренко // Всеросс. науч.-прак. конф. (посвященная 100-летию со дня рождения А.Л. Мяснпкова) - СПб., 1999.- С. 104.

24. Белевитин А.Б. Ишемия миокарда при динамическом наблюдении и различных способах лечения больных ИБС / А.Б. Белевитин, А.С. Свистов, В.В. Тыренко // Всеросс. науч.-прак. конф. (посвященная 100-летию со дня рождения А.Л. Мясникова).- СПб., 1999.- С.104-105.

25. Белевитин А.Б. Значение электрокардиографических параметров у больных с нестабильной стенокардией / А.Б. Белевитин, В.В. Тыренко, А.С. Свистов // IV Международный Славянский Конгресс по электрокардиостимуляции и клинической электрофизиологии сердца («Кардиостим - 2000»).-СПб., 2000.- № 88.- С.24.

26. Белевитин А.Б. ЭКГ и ангиографические сопоставления при ИБС / А.Б. Белевитин, А.С. Свистов, В.В. Тыренко // IV Международный Славянский Конгресс по электрокардиостимуляции и клинической электрофизиологии сердца («Кардиостим -2000»).- СПб., 2000.- № 88.- С.24.

27. Белевитин А.Б. Изменения ЭКГ при фармакологических пробах у больных ИБС / А.Б. Белевитин, А.С. Свистов, В.В. Тыренко // IV Международный Славянский Конгресс по элекгрокардиостимуляции н клинической электрофизиологии сердца («Кардиостим - 2000»).- СПб., 2000.- № 90.- С.25.

28. Белевитин А.Б. ЭКГ характеристика острой ишемии миокарда / А.Б. Белевитин, А.С. Свистов, В.В. Тыренко // IV Международный Славянский Конгресс по электрокардиостимуляции и клинической электрофизиологии сердца («Кардиостим - 2000»).- СПб., 2000.- № 96.- С.26.

29. Белевитин А.Б. Изменения ЭКГ при кратковременной стволовой окклюзии коронарной артерии у больных ИБС / А.Б. Белевитин, В.В. Тыренко, А.С. Свистов, А.Э. Никитин // IV Международный Славянский Конгресс по электрокардиостимуляции и клинической электрофизиологии сердца («Кардио-стим - 2000»).- СПб., 2000.- № 96.- С. 57.

30. Белевитин А.Б. Исследование адренорецепции миокарда больных с кар-диальным синдромом X с помощью метайодбензилгуанидина / А.Б. Белевитин, В.В. Тыренко, А.Э. Никитин, А.С. Свистов // Шестой Всерос. съезд сердечно-сосудистых хирургов: Тез.докл.- М., 2000.- С.269.

31. Свистов А.С. Стресс-эхо кардиография в оценке степени значимости стенозов коронарных артерий у больных ИБС / А.С. Свистов, А.Е. Филиппов, А.Э. Никитин, В.В. Тыренко // Шестой Всерос. съезд сердечно-сосудистых хирургов: Тезлокл.- М., 2000.- С.280.

32. Тыренко В.В. Случаи ложноположительной диагностики безболевой ишемии миокарда / В.В. Тыренко А.Э. Никитин // «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении»: V Всерос. науч-практ. конф.- СПб.. 2001.- С.93.

33. Шевченко Ю.Л. Исследование адренергической иннервации миокарда у больных кардиальным синдромом X методом ОФЭКТ с Ш/-МИБГ / Ю.Л. Шевченко, А.С. Свистов, В.В. Тыренко, А.Э. Никитин, А.Б. Белевитин, // Клиническая медицина. - 2001. -№ 6.- С. 14-17.

34. Тыренко В.В. Основные принципы терапии больных ИБС в предоперационном периоде / В.В. Тыренко, С.А. Матвеев, А.С. Свистов, А.Б. Белевитин // Избранные лекции по клинической хирургии. - СПб.: ВМедА, 2001.-Т.9.- С.65- 74.

35. Никитин А.Э. Влияние ишемии миокарда на аритмическую активность у больных ИБС / А.Э. Никитин, А.С. Свистов, B.C. Никифоров, В.В. Тыренко, А.Е. Филиппов, А.В. Каляев // Четвертая науч.-практич. конф. «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы». - М., 2002.-С. 191-197.

36. Тыренко В.В. Сравнительная эффективность тофизопама, сульпирида и флуоксетина в терапии кардиального синдрома X / В.В. Тыренко, А.С. Свистов, Г.Г. Хубулава, А.Э. Никитин, Н.В. Миронов // Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к клинической практике».- СПб.,- 2002.- С.417-418.

37. Тыренко В.В. Способ диагностики ишемической болезни сердца и определения показаний к хирургической реваскуляризации миокарда / В.В. Тыренко, А.Э. Никитин, СВ. Власенко, А.С. Свистов, А.Б. Белевитин, Г.Г. Хубулава, В.Ю. Филиппов // Заявление о выдаче патента на изобретение № 2002118141; Дата приоритета - 05.07.02г. ФИПС №20.

38. Никитин А.Э. К вопросу об ишемической природе нарушений ритма и проводимости сердца у больных ИБС по данным суточного мониторирова-ния ЭКГ / А.Э. Никитин, А.С. Свистов, В.Ю. Филиппов, В.В. Тыренко, А.Б. Белевитин // Проблемы эффективности медицинской помощи и стандартизации в здравоохранении: Материалы докл. ХХХ11 науч.-практ. конф. врачей 5 ЦВКГ ВВС- Красногорск, 2002.- С193-197.

39. Филиппов В.Ю. Суточное мониторирование ЭКГ и нагрузочные пробы в диагностике безболевой ишемии миокарда у больных ИБС / В.Ю. Филиппов, А.Э. Никитин, В.В. Тыренко, А.Е. Филиппов, А.С. Свистов // Третья Всерос. Конф. «Современные возможности холтеровского мониторирова-ния».- Вестник аритмологии.- 2002.- Т. 27.- С.83.

40. Белевитин А.Б. Синдром X (патогенез, клиника, диагностика, лечение и прогноз) / А.Б. Белевитин, В.В. Тыренко, Г.Г. Хубулава, А.С Свистов, А.Э. Никитин.- СПб.: ВМедА. 2003. - 30 с.

41. Белевитин А.Б. Физиологические аспекты коронарного кровообращения / А.Б. Белевитин, Г.Г. Хубулава, А.А. Ерофеев, А.С. Свистов, В.В. Тыренко, А.Ю. Власов.- СПб.: ВМедА, 2003. - 29 с.

42. Белевитин А.Б. Основные принципы позитронно-эмиссионной томографии сердца / А.Б. Белевитин, Г.Г. Хубулава, В.В. Тыренко, А.А. Ерофеев,

A.С. Свистов.- СПб.: ВМедА, 2003-46 с.

43. Белевитин А.Б. Вариантная стенокардия Принцметала / А.Б. Белевитин,

B.В. Тыренко, Г.Г. Хубулава, А.А. Ерофеев, А.С. Свистов.- СПб.: ВМедА, 2003 - 28 с.

44. Белевитин А.Б. Характеристика клинической картины ИБС у больных с кардиальным синдромом «X» / А.Б. Белевитин, Г.Г. Хубулава, А.С. Свистов, В.В. Тыренко.- СПб.: ВмедА, 2003.- 43 с.

45. Тыренко В.В. Радиоизотопные исследования миокарда при синдроме X / В.В. Тыренко, А.С. Свистов А.Б., Белевитин, Г.Г. Хубулава.- СПб.: ВМедА, 2003.-21 с.

46. Тыренко В.В. Актуальные вопросы лечения кардиального синдрома X / В.В. Тыренко, А.С. Свистов, А.Б. Белевитин.- СПб.: ВМедА, 2003.- 47 с.

Подписано в печать S <н.ЬУ Формат 60x84 •/,

Объем 2. У< пл._Тираж ICO экз._Заказ № 4

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

*-136fr

РНБ Русский фонд

2004-4 25858