Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Состояние вазоактивных протеолитических систем при перинатальной энцефалопатии новорожденных
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние вазоактивных протеолитических систем при перинатальной энцефалопатии новорожденных
На правах рукописи
Гунбина Тамара Евгеньевна
СОСТОЯНИЕ ВАЗОАКТИВНЫХ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ СИСТЕМ ПРИ ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ НОВОРОЖДЕННЫХ
14.00.16 - патологическая физиология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
003066745
Томск - 2007
Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор биологических наук, профессор Суханова Галина Алексеевна
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор Кондратьева Елена Ивановна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук
Уразова Ольга Ивановна Кондакова Ирина Викторовна
Ведущая организация ГОУ ВПО Омская государственная медицинская академия Росздрава
Защита состоится «_» _2007г в «_» часов на заседании
диссертационного совета Д 208 096 01 при Сибирском государственном медицинском университете (634050, Томск, ул Московский тракт, 2)
С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета (634050, Томск, пр Ленина, 107)
Автореферат разослан « /^Г ^ 2007 г
Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор
Г А Суханова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы Протеолитические системы плазмы крови и тканей участвуют в процессах адаптации, защиты организма, а также развитии патологических реакций [Веремеенко К Н, 1988, Яровая Г А, 1993, Hadland А, 2004, Новицкий В В, 2006] Основными вазоактивными протеолитическими системами крови являются калликреин-кининовая и ренин-ангиотензиновая системы, обеспечивающие соответствие тонуса сосудов реологическим свойствам крови [Bradford H N, 1993, Суровикина M С, 1995, Homing В, 1997, Яровая Г А, 2001, Donoghue M , 2001, Dzau V, 2001, Crackower M A, 2002, Reckelhoff J F, 2003, Barros N M, 2004, Calixto J В, 2004, Slam А., 2004, Legedz L„ 2005, Альниулер Б Ю, 2006] Функционирование протеолитических систем обеспечивается путем многократного контроля наличия неактивных предшественников, внутриклеточных, внеклеточных ингибиторов, каскадных механизмов активации [Foca С , 2002, Кузнецова H А , 2004, Чистякова Г H, 2006, Зорина В H , 2007] Универсальным активатором протеолиза является гипоксия-ишемия [Li X В, 1996, Шабалов H П, 2000, Шахматов И И, 2007] Дефицит кровоснабжения нервной ткани при гипоксии компенсируется за счет раскрытия анастамозов, при этом факторы роста эндотелия сосудов активируют протеиназы [Pal S , 1997, Pupilli С, 1999, Кушлинский H Е , 2002, Пальцев M А , 2004] Известно также, что в условиях гипоксии или ишемии, возникающей в быстрорастущих опухолях, усиливается секреция протеолитических ферментов, происходит активация ангиогенных факторов HIF-1 и VEGF, стимулирующих неоангиогенез [Hood J D, 1998, Ziehe M, 1997, Петрова Л В, 2004, Flyubjerg А, 2000, Touyz R. M, 2000, DeVriese A S , 2001, Schnjevers В F , 2004, Трапезникова M Ф, 2005] Сведения о механизмах ангиогенеза при гипоксии новорожденных отсутствуют В этом плане значительный интерес представляет состояние протеолиза в пуповинной, периферической крови, ликворе плода и новорожденных
Перинатальная энцефалопатия новорождённых является результатом патологии беременности, наиболее выраженные повреждения нервной ткани У отмечаются у недоношенных детей [Nyakas С, 1996, Петгерсон В Д, 2003,
Кешишян Е С, 2004, Буштырева И О, 2005, Барашнев Ю И, 2006, Ганнушкина И В, 2007] Среди осложнений беременности одно из ведущих мест занимает фето-плацентарная недостаточность, связанная с нарушением гемодинамики плаценты, сопровождающаяся развитием гипоксии плода и постнатальным повреждением тканей и органов новорожденного, прежде всего мозговых структур [Крукиер И И, 2006] Высокая частота рождения детей с перинатальным поражением центральной нервной системы гипоксического генеза (более 60% всех заболеваний нервной системы в детском возрасте) приводит к задержке психомоторного развития, сопровождающейся умственной недостаточностью, двигательными расстройствами, судорогами [FrnerN N, 1981, Gunn А , 1996, Кешишян Е С , 2004, Wunderlich М Т , 2004, Babayan Е, 2005, Барашнев Ю И, 2006, Герасимова, М М, 2006, Свирский А В, 2006, Шантарина Е В, 2006, Яцык Г В, 2007] Взаимодействие калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем пуповинной, периферической крови и ликвора в регуляции гемодинамики новорожденных, их значение для оценки степени недоношенности и фето-плацентарной недостаточности ранее не рассматривались
Перспективным для оценки повреждений мозга является изучение нейрон-специфической енолазы [Missler U , 1997, Буркова А С , 2004, Чехонин В П , 2006, Карякина Г М, 2007] Этот фермент используют в качестве маркера нейробластомы и мелкоклеточного рака легких [ТороповаН Е, 1995, Морозов Г В, 1998, Преображенская И С , 2001] Его роль при перинатальной энцефалопатии новорожденных, связь с факторами регуляции гемодинамики не изучена
Известно, что при гипоксии сосуды головного мозга наиболее чувствительны к воздействию кининов, которые расширяют просвет сосудов и усиливают венозный отток [Веремеенко К Н, 1988, Щербакова И В, 1998, Суровикина М С, 1995, Чувакова Т К, 2001, Yin Н, 2005] Активация калликреин-кининовой системы происходит при нормально протекающей беременности, обеспечивая сократительную деятельность во время родов, избыточный кининогенез может нарушать течение беременности и родов
[Абрамченко В В, 1997, Денисова В С, 2006] Повышение активности ангиотензинпревращающего фермента также необходимо для перераспределения кровотока в ишемизированные органы, что может приводить к повреждению эндотелия сосудов [Огаи V 1, 1994, Брюш^ , 2000, РтЬено Н, 2002, Б^юп Б Р, 2003, Ти^о А О , 2003, Березнева Н А , 2006, Романова Л В , 2006, Коровина Н А, 2007, Титов В Н , 2007, Хамадуллаева Г А , 2007]
Оценка состояния протеолиза и изменений нейрон-специфической енолазы при родах и в динамике развития новорожденных позволит выявил, механизмы развития сосудистых осложнений и повреждений головного мозга при перинатальной энцефалопатии
Цель работы установить роль калликреин-кининовой, ренин-ангиотензиновой систем и нейрон-специфической енолазы при перинатальной энцефалопатии доношенных и недоношенных детей Задачи исследования
1 Изучить активность калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем в биологических жидкостях пуповинной, периферической крови и ликворе новорожденных детей
2 Исследовать активность калликреина, калликреиногена, ангиотензинпревращающего фермента доношенных и недоношенных детей при перинатальной энцефалопатии
3 Оценить изменения активности арпротеиназного ингибитора и а2-макроглобулина доношенных и недоношенных детей при перинатальной энцефалопатии
4 Выявить особенности изменения содержания нейрон-специфической енолазы сыворотки периферической крови у доношенных и недоношенных детей при перинатальной энцефалопатии
5 Охарактеризовать влияние фето-плацентарной недостаточности и степени недоношенности на показатели протеолиза и нейрон-специфической енолазы новорожденных детей Оценить диагностическую значимость изучаемых показателей при перинатальной энцефалопатии новорожденных
Научная новизна Впервые установлено, что при родах происходит активация кининогенеза пуповинной крови, более выраженная у новорожденных с перинатальной энцефалопатией, чем у здоровых детей При перинатальной
энцефалопатии на фоне увеличения активности калликреина наблюдается снижение активности ангиотензинпревращающего фермента и а! -протеиназного ингибитора, что наряду с фето-плацентарной недостаточностью и недоношенностью характеризует нарушение нормальных родов Новыми являются данные о повышении отношений КК/АПФ, КК/арПИ и КК/а2-МГ, свидетельствующие о наличии дисбаланса протеолитических систем и преобладании процессов кининогенеза при перинатальной энцефалопатии Впервые показано, что в ликворе доношенных и недоношенных новорожденных активность калликреина и ангиотензинпревращающего фермент ниже, чем в плазме крови, однако активность агпротеиназного ингибитора и а2-макроглобулина ликвора в 1,5-1,9 раза выше по отношению к плазме крови Умеренная активация кининогенеза в течение года после рождения недоношенных детей обеспечивает компенсацию дефицита кислорода за счет вазодилятации и, возможно, индукции ангиогенеза Повышение активности ангиотензинпревращающего фермента и снижение активности агпротеиназного ингибитора в крови относятся к факторам риска развития сосудистых осложнений при кислородной недостаточности Для оценки повреждений нервной ткани у доношенных и недоношенных новорожденных с перинатальной энцефалопатией перспективным является определение содержания нейрон-специфической енолазы в сыворотке
Теоретическая и практическая значимость В работе представлены результаты исследования активности протеолитических ферментов, их ингибиторов в пуповинной, периферической крови, ликворе и уровня нейрон-специфической енолазы сыворотки крови доношенных и недоношенных новорожденных с перинатальной энцефалопатией в течение первого года после рождения, а также практически здоровых новорожденных Выявлена активация кининогенеза пуповинной и периферической крови, которая, способствует переходу кровообращения с фетального на неонатальный тип Установлено, что перинатальная энцефалопатия приводит к угнетению активности ингибиторов протеолиза, повышению активности ангиотензинпревращающего фермента и уровня нейрон-специфической енолазы крови В ликворе при этом наблюдается
повышение ингибиторной активности и снижение активности ангиотензинпревращакяцего фермента Рассчитанные протеиназно-ингибиторные индексы, свидетельствуют о преобладающем влиянии кининовой системы на гемодинамику в период новорожденное™ Показано, что фето-плацентарная недостаточность влияет на ангиотензинпревращающий фермент и агпротеиназный ингибитор, а степень недоношенности в большей степени отражается на показателях калликреина и нейрон-специфической енолазы
Полученные данные позволяют охарактеризовать церебральную гемодинамику, целостность нервной ткани, а также могут быть использованы для прогнозирования течения патологического процесса Основные положения, выносимые на защиту
1 Активация кининогенеза при родах происходит у здоровых и больных новорожденных При перинатальной энцефалопатии на фоне значительного увеличения активности калликреина в пуповинной крови снижается активность ангиотензинпревращающего фермента и агпротеиназного ингибитора В ликворе новорожденных с перинатальной энцефалопатией увеличивается активность агпротеиназного ингибитора и а2-макроглобулина, что является компенсаторной реакцией на гипоксию и ишемию мозга
2 Определение нейрон-специфической енолазы при перинатальной энцефалопатии является одним из важных показателей повреждения нейронов и гемато-энцефалического барьера, уровень которой зависит от фето-плацентарной недостаточности и степени недоношенности Активность калликреина и ангиотензинпревращающего фермента отражает состояние сосудистой гемодинамики
3 Увеличение отношения КК/АПФ характеризует дисбаланс вазоактивных протеолитических систем у детей с перинатальной энцефалопатией Высокая активность ангиотензинпревращающего фермента и низкая активность агпротеиназного ингибитора в сыворотке крови новорожденных являются факторами риска развития сосудистых осложнений
Реализация и апробация работы
Основные результаты представлены на региональных и российских конференциях VI конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005), Четвертой Российской конференции «Гипоксия механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2005), I Международной (X Всероссийская) Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2006), межрегиональной научно-практическая конференция студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука итоги и перспективы» (Саратов, 2006), Всероссийской научной конференции «Механизмы индивидуальной адаптации», посвященной памяти и 100-летию профессора В А Пегеля (Томск, 2006), на заседаниях кафедр патофизиологии, биохимии и молекулярной биологии, педиатрии ФПК и ППС ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава
Работа выполнена в рамках подпрограммы «Здоровый ребенок» на 20042006 годы областной программы «Дети Томской области», пункт 2 4 «Разработка программы поиска и внедрения диагностических маркеров поражения ЦНС новорожденных и детей раннего возраста»
Результаты диссертационных исследований используются в учебном процессе на кафедре биохимии и молекулярной биологии и педиатрии ФПК и ППС ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава
Публикации По материалам диссертации опубликовано 15 работ да них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК
Структура диссертации Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и списка цитируемой литературы Работа изложена на 146 страницах, содержит 32 таблицы и 16 рисунков Библиография включает 304 литературных источников, из них 186 отечественных и 118 иностранных авторов МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Обследовано 110 новорожденных детей с перинатальной энцефалопатией (ПЭ) в течение первого года после рождения Больных наблюдали в отделении патологии новорожденных МЛПУ детской больницы №1, где проводились стандартные диагностические и реабилитационные мероприятия Контрольную
группу составили 16 практически здоровых детей, клинические и биохимические показатели которых соответствовали средним критериям здорового новорожденного Дизайн исследования - простое, сравнительное, пролонгированное (рис 1) Диагноз перинатальной энцефалопатии устанавливали в соответствии с классификацией перинатальных поражений нервной системы у новорожденных [Буркова, А С , 2003]
При разделении новорожденных на группы использовали срок гестации (недели беременности), массу тела новорожденного В группу доношенных включено 32 ребенка с перинатальной энцефалопатией (ПЭ) Группы недоношенных I, И, III состояли из 24-27 новорожденных
Для исследования использовали пуповинную, периферическую кровь и ликвор, после подписания добровольного информированного согласия У практически здоровых новорожденных изучали показатели протеолиза в пуповинной крови при родах и на 7, 14, 30 сутки после рождения в периферической крови При ПЭ у доношенных и недоношенных детей, кроме того, определяли показатели протеолиза периферической крови через 3-6, 9-12 месяцев после рождения Исследование протеолиза ликвора проводили в том случае, если ребенку была показана люмбальная пункция
В плазме и сыворотке периферической, пуповинной крови и ликворе определяли активность капликреина (КК), калликреиногена (ККГ) по методу Т С Пасхиной, А В Кринской (1974), ангиотензинпреаращающего фермента (АПФ) [Голиков П П, Николаева Н Ю, 1998], агпротеиназного ингибитора (ai-ПИ) и а2-макроглобулина (а2-МГ) по методу В Ф Нартиковой, Т С Пасхиной (1979), изучали содержание нейрон-специфической енолазы (НСЕ) сыворотки крови с помощью иммуноферментных наборов CanAg (Канада)
Статистический анализ данных проводили с помощью прикладных программ Statistica 6 0 При проверке на нормальность использовали критерий Колмогорова-Смирнова Для определения различий между группами использовали U-критерий Манна-Уитни Проводили корреляционный, регрессионный и дисперсионный анализы Построена обобщенная линейная
дисперсионная СЬМ модель Рассчитаны коэффициенты чувствительности, специфичности и прогностической ценности используемых биохимических
показателей [Гланц С , 1998, Флетчер Р , 1998]
Рис 1 Дизайн исследования
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты исследования активности протеиназ, ингибиторов в пуповинной и периферической крови на 7 сутки после рождения здоровых детей представлены в табл 1
Таблица 1
Активность протеиназ и ингибиторов практически здоровых детей (M ± m)
Показатели Референтные значения (Пасхина Т С , 1974, Голиков П П, 1998, Нартикова В Ф , 1979) Пуповинная кровь (п= 10) Периферическая кровь через 7 суток после рождения (п= 16)
Калликреин, мЕ/мл 30,00 - 79,26 81,24 ±4,82 pi<0,05 67,97 ±7,11 Pi>0,05 рг<0,05
Калликреиноген, мЕ/мл 340,00 - 373,69 231,62 ± 24,96 Pi<0,05 174,97 ± 7,44 Pi<0,05 Рг<0,05 ,
Ангиотензин-превращающий фермент, мкмоль/мин л 33,20 - 42,00 53,61 ±6,19 Pi<0,05 37,27 ± 1,57 р,>0,05 р2<0,05
а 1 -протеиназный ингибитор, ИЕ/мл 25,80 - 29,50 54,66 ±7,21 Pi<0,05 28,62 ± 1,23 pi>0,05 р2<0,05
а2-макроглобулин, ИЕ/мл 2,30-5,10 1,06 ±0,15 Pj<0,05 2,41 ±0,23 pi>0,05 р2<0,05
Примечание
Р1 - уровень статистической значимости по сравнению с референтными значениями, Р2- уровень статистической значимости по сравнению с пуповинной кровью
В пуповинной крови все показатели, кроме ККГ и аг-МГ, превышали соответствующие референтные значения Активность КК и АПФ пуповинной крови была на 21% и 53% выше, активность ККГ снижалась на 35%, по отношению к соответствующим референтным значениям Активность а ¡-ПИ пуповинной крови в 2,0 раза превышала референтные значения, активность аг-МГ реципрокно была на 48% ниже
Через 7 суток после рождения ребенка в плазме периферической крови активность протеиназ и ингибиторов находилась в пределах референтных значений (р>0,05), но снижались по отношению к пуповинной крови (р<0,05) Через 14 суток после рождения вновь происходила активация ККС
периферической крови практически здоровых новорожденных, определяющая ее решающую роль в момент рождения ребенка и в неонатальный период (рис.2). В этот период значительно повышалась активность КК, ККГ и а^ПИ, что, очевидно, обусловлено становлением системы регуляции ККС. К 30 суткам после рождения все показатели, кроме а|-ПИ, снижались до уровня 7 суток. Активность 31—ПИ плазмы крови оставалась повышенной. Активность АПФ в этот период не Изменялась.
каллииренн каллнкреиноген АПФ а 1-гтротекна:1нь[й а2-чакроглобулин
ингибитор
3 7 сутки Е 14 сутки □ 30 сутки
Рис. 2. Активность протеиназ и их ингибиторов с плазме крови практически здоровых детей в течение первого месяца после рождения
* - уровень статистической значимости по сравнению с 7 сутками (р<0,05)
Для оценки состояния протеолиза были рассчитаны протеиназно-ингибиторные индексы (ПИИ), представляющий отношение КК/АПФ. КК/ссгПИ, КК/(хг-МГ и а,-ПИ/«2-МГ. На 14 сутки после рождения практически здоровых детей наблюдалось повышение всех ПИИ относительно 7 суток. Соотношение КК и АПФ свидетельствует о преобладающем влиянии КК на гемодинамику, способствующего вазоднлятадии, наиболее выраженном на 14 сутки. В этот же срок повышается отношение КК к ингибиторам, также характеризующее активацию кининогенеза.
При ПЭ активация кининогенеза у детей более выражена. Активность КК и ККГ пуповин ной крови доношенных и недоношенных новорожденных с ПЭ
повышалась в большей степени, чем у здоровых детей, ноактивносгьАПФиарПИ была снижена (рис. 3). Дилятация кровеносных сосудов, связанная со значительной активацией кининогенеза, снижение активности АПФ и агПИ, наряду с ФПН и недоношенностью, являются, вероятно, факторами нарушения нормальных родов и последующего развития нервной и дыхательной систем. Известно, что гиперактивация ККС приводит к нарушению беременности и родовой деятельности [Абрамченко В. В., 1997; Денисова В. С., 2006].
кашшуреил каллнкрсккогсн АПФ а ]-прот^(1назнь1Й а2-макрогло(>улн1*
НИГИб|*тир
□ моровые В доношенные с ГИЭ О недоношенные с ГЮ
Рис. 3. Активность ферментов и ингибиторов протсолиза в пуловинной крови новорожденных детей с гнпоксически-ишемической энцефалопатией * - уровень статистической значимости по сравнению со здоровыми (р<0,05 )
Калликреин-кининовая система крови является центральным звеном в комплексе гуморальных систем, регулирующих гомеостаз, участвует в адаптивно-защитных реакциях организма при гипоксических состояниях. Образование кининов под действием калликреина плазмы крови приводит к увеличению Кровообращения в миокарде, почках, мозге, органов брюшной полости, мышцах, секреторных железах [Магомедова, М. П., 1995; ДзизинскиЙ, А. А., 2001]. В периферической крови доношенных детей с ПЭ высокая активность КК сохранялась до 30 суток. Активность КК у недоношенных детей с ПЭ превышала контрольные значения в 2,6-2,9 раза на 7 сутки после рождения и сохранялась в течение 12 месяцев (рис. 4).
контроль 7 сутки !4 сутки 30 сутки 3-6 месяц 9-12 месяц
В доношенные ID I степень недоношенности
□ II степень недоношенности i3 III степень недоношенности
Рис. 4. Активность калликренна плазмы кропи доношенных и недоношенных детей с перинатальной энцефалопатией
*- достоверность различий по сравнению с контролем (р<0,05 )
РАС, являясь антагонистом ККС, также участвует в перераспределении кровотока к наиболее нуждающимся органам, в частности головному мозгу и легким [Павлгок В. П., 1990; Поляк М. Г., 1987]. Повышение активности АПФ сыворотки крови происходит во всех группах новорожденных (рис. 5). У доношенных детей с ПЭ этот показатель увеличивался в 1,4 раза по сравнению со здоровыми детьми только на 7 сутки после рождения. У недоношенных детей высокая активность АПФ сохранялась до ¡2 месячного возраста. Повышение активности АПФ имеет существенное значение для оценки возможных сосудистых осложнений новорожденных детей. Повышение референтных значений активности АПФ на 7 сутки после рождения обнаружена у 21% доношенных новорожденных с ПЭ. Количество детей с высокой активностью АПФ в группах недоношенных детей составило 23%-28%. В дальнейшем (через 9-12 месяцев) количество доношенных детей с ПЭ с высокой активностью АПФ снижалось до 10%. Однако в группах недоношенных детей с ГИЭ через 9-12 месяцев после рождения их число увеличивалось до 30%, что убедительно свидегельсгвует о вкладе недоношенности в становлении регуляции вавоакгивкых систем.
г
14 сутки
контроль 7 сутки
Я доношенные □ II степень недоношенности
30 сутки 3-6 месяцев 9-12 месяцев
ШI степень недоношенности И III степень недоношенности
Рис. 5. Активность ангиотегаинпревращающего фермента сыворотки крови
{в % к контролю) доношенных и недоношенных детей с перинатальной энцефалопатией
* - достоверность различий по сравнению с контролем (р<0.05 )
В связи с тем, что при ПЭ новорожденных одновременно наблюдается активация ККС и РАС, рассчитано отношение активности калликреина к ан ги от е н з ин п ре вра щаю ще му ферменту новорожденных детей с ПЭ. Отношение КК/АПФ периферической крови при ПЭ было выше, чем в группе здоровых детей. Наиболее выраженное повышение этого показателя наблюдалось на 7 сутки после рождения (рис 6), У доношенных детей с ПЭ индекс КК/АПФ был в 1,9 раза выше, чем в группе здоровых детей, при [, 11 и Ш степени недоношенности в 1,9-2,8 раза. Повышение отношения КК/АПФ свидетельствует о более выраженной активации кининогенеза и о преобладающем влиянии ККС на гемодинамику новорожденных с ПЭ по сравнению с РАС.
5i КК/ЛПФ *
контроль доноплнные с I степень II степень III степень ПЭ
недоношенности
Рис, 6. Индекс КК/АПФ периферической крови новорожденных детей с перинатальной энцефалопатией на 7 сутки после рождения
*- уровень статистической значимости по сравнению с контролем (р<0,05 )
Контроль за активностью протеолитических систем осуществляют внутриклеточные и внеклеточны': ингибиторы, к которым относятся агПИ и съ-МГ. При ПЭ на фоне высокой аюивности нротеииаз активность их иигибиторов периферической крови изменялась в меньшей степени. Наиболее выраженное повышение активности Э|-Пк в плазме крови детей обнаружено на 7 сутки и 9-12 месяцы после рождения рис, 7).
%
¡60-.
контроль 1 сутки 14 сутки 30 сути 3-6 месяца 9-12 месяца
Н доношенные ЙО ] степень недоношенности
□ !1 степень недоношенности 0111 степень недоношенности
Рис, 7 Активность а ]-протеи паз но го ингибитора плазмы кропи доношенных и недоношенных детей с перинатальной энцефалопатией * - уровень статистической значимости по сравнению с контролем (р<0,05)
Следует отметить, что через 7 суток этот показатель повышался у
j
доношенных и недоношенных II степени (р<0,05). В группе недоношенных III степени активность а]-ПИ снижалась. Через 9-12 месяцев обнаружено угнетение этого ингибитора у детей II и Ш степени недоношенности. Недостаточность aj-ПИ может приводить к значительной активации протеолитических процессов. Количество детей с пониженной активностью у доношенных с ПЭ составило 11%, а в группах недоношенных новорожденных -22-41% детей. Высокие значения отношения KK/ai-ПИ свидетельствуют о нарушении контроля над протеолитическими процессами крови при гипоксии.
Активность а2-МГ снижается у доношенных и детей I, III степени недоношенности детей через 7 суток после рождения и повышается у новорожденных II степени недоношенности (рис. %>),
^доношенные Ш 1 степень недоношенности
□ II степень недоношсшюсти 0 Ш степень недоношенности
Рис. 8. Активность а2-макроглобулипа плазмы крови доношенных и недоношенных детей с перинатальной энцефалопатией
*- уровень статистической значимости по сравнению с контролем (р < 0,05 )
Обращает внимание тот факт, что индекс КК/а3-МГ при гипоксии значительно возрастает через 7 суток после рождения после рождения доношенных и недоношенных детей. В последующие периоды значение этого индекса во всех группах снижалось.
Существуют определенные трудности в оценке активности протеиназ и их ингибиторов в ликворе. Кининовая система ликвора отличается от плазмы крови тем, что в цереброспинальной жидкости содержатся мало активные кининазы, что способствует накоплению кининов в ограниченном участке [Веремее!жо К. Н,, 1977; Посохов В. В., 1985; Шукевич Д. Л., 2003].
Активность КК и АПФ ликвора как у доношенных, так и у недоношенных с ПЭ была ниже, чем в периферической крови (рис. 9). Снижение активности протеиназ в ликворе новорожденных детей с ПЭ сопровождается повышением ингибиторной активности, зависящей от степени недоношенности новорожденного. Необходимо отметить, что в ликворе наблюдается одновременное повышение активности обоих ингибиторов. Низкие значения ККУа2-МГ характеризуют преобладание ингибиторного звена протеолиза.
кллликреин каллнкреиноген АПФ а I-протеи назный а2-макроглобулин
ИЯЕ'нбиТОр
□ периферическая кровь детей с ГИЭ на 7 сутки П доношенные с ГИЭ И недоношенные с ГИЭ
Рис. 9. Активность ферментов и ингибиторов протеолиза ликвора новорожденных детей с перинатальной энцефалопатией
* - уровень статистической значимости по сравнению со здоровыми (р<0,05 )
Известно, что в условиях кислородной недостаточности тканевых структур активируются гликолитические процессы, приводящие к развитию внутриклеточного ацидоза и выходу специфических белков, к которым относится нейрон-специфическая енолаза (НСЕ) [Ганнушкина, И. В., 2007;
Карякина, Г М, 2007]. Этот фермент у плода ч обнаруживается в нервной и легочной ткани, у взрослых - преимущественно в нейроэндокринных структурах Появление этого белка в спинномозговой жидкости и сыворотке крови оценивают как повреждений нейронов и гематоэнцефалического барьера
Содержание НСЕ в сыворотке крове, определяемое с помощью иммуноферментного анализа, повышается у доношенных и недоношенных детей с ПЭ через 7 суток после рождения в 2,9-5,7 раз по сравнению со здоровыми детьми и сохранялся до 3 месячного возраста Следует отметить, что в этот же период увеличивается активность КК и АПФ Уровень НСЕ у недоношенных был более высоким, чем у доношенных детей (табл 2)
Таблица 2
Содержание нейрон-специфической енолазы (мкг/л) сыворотки крови детей
с перинатальной энцефалопатией (М ± т)
Группы новорожденных Сутки после рождения
7 30 90
Практически здоровые (п=16) 0,51 ±0,09 0,36±0,11 р,<0,05 -
Доношенные (п=6) 1,33 ±0,50 0,91 ± 0,34 0,59 ± 0,06
р2<0,05 р2<0,05 р2>0,05
Недоношенные I степени 2,90 ± 0,62 0,93 ±0,16 0,47 ±0,11
(ч=И) р2<0,05 р2<0,05 р2>0,05
Недоношенные II степени 3,24 ± 0,45 1,87 ±0,35 0,58 ±0,13
(п=15) р2<0,05 р2<0,05 р2>0,05
Недоношенные III степени 2,99 ± 0,53 1,48 ±0,48 0,63 ± 0,09
(п=15) Рг<0,05 р2<0,05 р2<0,05
Примечание
Р1 - уровень статистической значимости по сравнению с контролем на 7 сутки, Рг - уровень статистической значимости по сравнению с контролем
Снижение уровня НСЕ в сыворотке крови происходит через 30 дней у доношенных детей в отличие от недоношенных детей На основании этих данных можно сделать заключение, что определение НСЕ при перинатальной энцефалопатии является одним из важных показателей повреждения нейронов и нарушения ГЭБ КК и АПФ, очевидно, отражают состояние сосудистой
гемодинамики Наличие корреляционной связи между НСЕ и АПФ (г=0,67) позволяет предположить, что одной из причин повреждения нервной ткани является нарушение кровообращения
Статистический анализ данных позволил установить корреляционные связи фето-плацентарной недостаточности (ФПН) с НСЕ, КК, ККГ, арПИ Кроме того, АПФ в большей степени, чем КК, связан с ФПН Регрессионный анализ выявил функциональную связь между показателями протеолиза у практически здоровых новорожденных Коэффициент детерминации при этом составил 0,54, при ПЭ наблюдалось нарушение связи между компонентами протеолиза (коэффициент детерминации=0,32), что свидетельствует о наличии дисбаланса в системе протеолиза. На основе дисперсионного анализа и показателя Снедекора определена степень влияния ФПН и гестации на изучаемые показатели
Рис 10 Влияние сроков гестации и фето-плацентарной недостаточности на показатели протеолиза (в % - показатель Снедекора)
Снижение сроков гестации и соответственно увеличение степени недоношенности прежде всего приводит к значительной активации КК (58%) и нейрон-специфической енолазы (45%) ФПН в большей степени влияет на АПФ (80%) и а,-ПИ (47%)
Получены высокие индексы чувствительности, специфичности и диагностической эффективности метода для определения АПФ, а]-ПИ и НСЕ, которые позволяют использовать эти показатели как прогностические критерии сосудистых осложнений и повреждения нервной ткани
Таким образом, протеолитические ферменты и их ингибиторы принимают участие в регуляции гемодинамики для адекватной доставки кислорода в организм новорожденного ребенка Активность кининогенеза возрастает при родах, обеспечивает вазодилятацию сосудов и способствует родовой деятельности При перинатальной энцефалопатии выявленный дисбаланс в регуляции протеолиза, возможно, приводит к нарушению адаптации новорожденного при переходе на легочной тип дыхания Более выраженные нарушения в регуляции протеолитических ферментов отмечаются у недоношенных детей Преобладание дилятации кровеносных сосудов связанное со значительной активацией кининогенеза, снижение активности АПФ и агПИ в пуповинной крови наряду с ФПН и недоношенностью являются, вероятно, факторами нарушения нормальных родов и последующего развития недостаточности нервной и дыхательной систем Длительно сохраняющаяся высокая активность АПФ может приводить к избыточному накоплению ангиотензина II, способного повреждать эндотелий сосудов Недостаточная реакция ингибиторов на активацию протеиназ влияет на развитие сосудистых осложнений в отдаленный период жизни ребенка Протеиназно-ингибиторные индексы позволяют выделить решающую роль калликреина при родах и развитии перинатальной энцефалопатии Высокий уровень НСЕ коррелирует с тяжестью перинатальных повреждений ЦНС, гестационным возрастом ребенка Протеолиз ликвора отличается низкой протеолитической активнотью и высоким ингибиторным потенциалом по отношению к периферической крови
Наличие связи между фето-плацеитариой недостаточностью, степенью недоношенности ребенка, протеолизом крови и нейрон-специфической енолазы позволяет использовать эти показатели для установления их роли в патогенезе перинатальной энцефалопатии и прогнозировании сосудистых нарушений в период постнатальной адаптации ребенка Полученные результаты имеют теоретическое и практическое значение для биохимии, патологической физиологии, педиатрии и неврологии
Выводы
1 Активация калликреин-киь иновой и ренин-ангиотензиновой систем в пуповинной и периферической крови здоровых новорожденных обусловлена повышением активности калликреина, калликреиногена, ангиотензинпревращающего фермента, агпротеиназного ингибитора и снижением активности а2-макроглобулина при родах и на 14 сутки после рождения
2 Перинатальная энцефалопатия новорожденных сопровождается более выраженной активацией инниногенеза в плазме крови и снижением активности ангиотензинпревращающего фермента и ингибиторов протеолиза в пуповинной крови В ликворе значительно повышается активность ингибиторов, наиболее выраженная при III степени недоношенности
3 Содержание нейрон-специфической енолазы, отражающей степень повреждения нервной ткани, увеличивается при перинатальной
< энцефалопатии и зависит от степени недоношенности ребенка
4 Увеличение отношения КК/А.ПФ, КК/агПИ и КК/а2-МГ при перинатальной энцефалопатии характеризует дисбаланс протеолитических систем и преобладание процессов кивиногенеза
5 Диагностическую значимость при перинатальной энцефалопатии имеют повышенная активность аигиотензинпревращающего фермента и низкая активность арпротеиназного ингибитора в плазме крови новорожденных Чувствительность и специсричность этих показателей (68-83%) позволяет прогнозировать развитие сосудистых осложнений у ребенка
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1 Протеолитические системы крови недоношенных новорожденных детей с гипоксическим поражением центральной нервфй системы /ТЕ Гунбина,
Е И Кондратьева, Т Е Тропова и др // Вопросы современной педиатрии Сб материалов X Съезда педиатров России - Москва - 2005 - том 4 — приложение № 1 - С 133
2 Регуляция протеолитических систем крови новорожденных детей с гипоксическим поражением ЦНС /ТЕ Гунбина, Ю С Никифорова, Д С Ожегова и др // Вятский медицинский вестник материалы К итоговой научно-практической конференции - Киров - 2005 - № 1 - С 68
3 Калликреии-кининовая и ренин-ангиотензиновая системы у новорожденных детей с гипоксической энцефалопатией /ТЕ Гунбина, Ю С Никифорова, В В Горев // Актуальные проблемы патофизиологии Материалы XI межвузовской конференции молодых ученых - Санкт-Петербург - 2005 -часть 1 -С 11-12
4 Регуляция вазоактивных ферментов плазмы крови новорожденных детей с гипоксической энцефалопатией /ТЕ Гунбина, Д С Ожегова, Ю С Никифорова, и др // Науки о человеке: материалы VI конгресса молодых ученых и специалистов - Томск -2005 -С30-31
5 Гемодинамические нарушения при гипоксической энцефалопатии новорожденных детей /ТЕ Гунбина, Г А Суханова, Е И Кондратьева // Гипоксия механизмы, адаптация, коррекция материалы четвертой Российской конференйии - Москва - 2005 - С 33
6 Роль систем протеолиза в развитии сосудистых осложнений при гипоксической энцефалопатии новорожденных детей /ТЕ Гунбина, Е И Кондратьева,
Г А Суханова // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии материалы четвертого Российского конгресса - Москва -2005 - С 138-139
7 Ожегова, Д С Процессы протеолиза и антиоксидантная система защиты крови у новорожденных с гипоксической энцефалопатией / Д С Ожегова,
Т Е Гунбина, И В Салтыкова // Вестник РГМУ Периодический медицинский журнал - Москва - 2006 - №2 - С 297-298
8 Роль систем протеолиза в диагностике гипоксического поражения ЦНС новорожденных детей /ТЕ Гунбина, В В Горев, Т Н Хлынина и др // Сб материалов V всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине -Тула.-2006 -С 78-79
9 Гунбина, Т Е Биохимические показатели состояния гемодинамики при гипоксии у новорожденных /ТЕ Гунбина, Л Е Макоюпой, Н А Павлова // Молодежь и наука итоги и перспективы материаля межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием -Саратов -2006 - С 68
10 Варианты реагирования системы протеолиза крови новорожденных при гипоксически-ишемической энцефалопатии /ТЕ Гунбина, Г А Суханова, Е И Кондратьева и др // Вестник Томского государственного университета -2006 -№1 -С 39-41
11 Гунбина, Т Е Роль протеолиза в механизмах нарушений гемодинамики при гипоксически-ишемической энцефалопатии у детей /ТЕ Гунбина // Аюуальные проблемы патофизиологии -Санкт-Петербург -2007 - С 39-41
12 Гунбина, Т Е Особенности регуляции компонентов протеолиза у детей-близнецов с гипоксически-ишемической энцефалопатией /ТЕ Гунбина, В В Горев // Актуальные проблемы патофизиологии - Санкт-Петербург -2007 - С 41-43.
13 Значение протеиназ и их ингибиторов в регуляции гемодинамики новорожденных /ТЕ Гунбина, В В Горев, А И Рубанова, Е А Ковригина //Вестник РГМУ Периодический медицинский журнал -2007 -№2 - С 293
14 Гунбина, Т Е Ферменты и ингибиторы протеолиза пуповинной, периферической крови и ликвора новорожденных при гипоксии /ТЕ Гунбина // Материалы ХП Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине», Казань, 25-26 апреля 2007 г - С 290-291
15 Активность калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем крови новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией /ГА Суханова, Е. И Кондратьева, Т Е Гунбина и др // Бюллетень сибирской медицины - 2007 - № 2 - С 114-117
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
а2-МГ - а2-макроглобулин
агПИ - <Х1-протеиназный ингибитор
ЛИФ - ангиотензинпревращающий фермент
ГИЭ - гипоксически-ишемическая энцефалопатия
КК - калликреин
ККС - калликреин-кининовая система НСЕ - нейрон-специфическая енолаза РАС - ренин-ангиотензиновая система ФПН - фето-плацентарная недостаточность ЦНС - центральная нервная система
Подписано к печати 25 09 2007 г Бумага офсетная Печать RISO Формат 60*84/16 Тираж 100 экз Заказ №25 09 01 Центр ризографии и копирования ИП Тисленко О В Св-во №14 263 от 21 01 2002 г, пр Ленина 41, оф № 2
Оглавление диссертации Гунбина, Тамара Евгеньевна :: 2007 :: Томск
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Калликреин-кининовая система.
1:2. Ренин-ангиотензиновая система.
1.2.1. Ангиотензинпревращающий фермент.
1.3. Ингибиторы протеолиза.
1.3.1. агПротеиназный ингибитор.
1.3.2. оь-Макроглобулин.
1.4. Нейрон-специфическая енолаза.
1.5. Перинатальное повреждение нервной системы.
1.5.1. Некоторые особенности плода и новорожденного ребенка.
1.5.2. Признаки недоношенности.
1.5.3. Гипоксия - как фактор повреждения нервной системы.
1.5.4. Перинатальная гипоксическая энцефалопатия.
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Объем исследования.
2.2. Методы исследования.
2.3. Методы статистического анализа данных.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. Состояние протеолитических систем крови практически здоровых новорожденных.
3.2. Состояние кининогенеза плазмы крови новорожденных с перинатальной энцефалопатией.
3.3. Активность ангиотензинпревращающего фермента сыворотки крови доношенных и недоношенных детей с перинатальной энцефалопатией.
3.4. Активность ингибиторов протеолиза плазмы крови новорожденных с перинатальной энцефалопатией.
3.5. Состояние протеолитических систем пуповинной крови новорожденных детей'с перинатальной энцефалопатией.
3.6. Состояние протеолитических систем ликвора новорожденных детей с перинатальной энцефалопатией.
3.7. Содержание нейрон-специфической енолазы сыворотки крови детей с перинатальной энцефалопатией.
3.8. Математическая обработка полученных результатов.
3.8.1. Корреляционный анализ.
3.8.2. Многомерный регрессионный анализ.
3.8.3. Однофакторный дисперсионный анализ.
3.8.3.1. Прогностическая дисперсионная модель.
3.8.4. Нозологический уровень оценки результатов.
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Гунбина, Тамара Евгеньевна, автореферат
Протеолитические системы плазмы крови и тканей участвуют в процессах адаптации, защиты организма, а также развитии патологических реакций [32, 108, 184, 252]. Основными вазоактивными протеолитическими системами крови являются калликреин-кининовая и ренин-ангиотензиновая системы, обеспечивающие соответствие тонуса сосудов реологическим свойствам крови [7, 155, 185, 188, 196, 204, 215, 243, 250, 257, 273, 277, 290]. Функционирование протеолитических систем обеспечивается путем многократного контроля: наличия неактивных предшественников, внутриклеточных, внеклеточных ингибиторов, каскадных механизмов активации [98, 149, 223].
Универсальным активатором протеолиза является гипоксия-ишемия [47, 171, 260]. Дефицит кровоснабжения нервной ткани при гипоксии компенсируется за счет раскрытия анастамозов, при этом факторы роста эндотелия сосудов активируют протеиназы [95, 121, 193, 292]. Известно также, что в условиях гипоксии или ишемии, возникающей в быстрорастущих опухолях, усиливается секреция протеолитических ферментов, происходит активация ангиогенных факторов HIF-1 и VEGF [127, 163, 198, 232, 268, 284, 295, 298]. Сведения о механизмах нарушения гемодинамики и ангиогенеза при гипоксии новорожденных отсутствуют. В этом плане значительный интерес представляет изучение состояния протеолиза в пуповинной, периферической крови, ликворе плода и новорожденных.
Перинатальная энцефалопатия новорожденных является результатом патологии беременности, наиболее выраженные повреждения нервной ткани отмечаются у недоношенных детей [35, 81, 106, 141, 269]. Среди осложнений беременности одно из ведущих мест занимает фетоплацентарная недостаточность, связанная с нарушением гемодинамики , плаценты и постнатальным повреждением тканей и органов новорожденного, прежде всего мозговых структур [90]. Избыточный кининогенез может нарушать течение беременности и родов [1, 166]. Известно, что при гипоксии сосуды головного мозга наиболее чувствительны к воздействию кининов, которые расширяют просвет сосудов и усиливают венозный отток [5, 32, 155, 170, 303]. Активность ингибиторов протеолиза при гипоксии снижается, что создает дополнительные условия для активации кининогенеза [24, 77, 93, 245]. Повышение активности ангиотензинпревращающего фермента, участвующего в перераспределении кровотока в ишемизированные органы может приводить к повреждению эндотелия [87, 138, 143, 158, 186, 192, 221, 225, 247].
Высокая частота рождения детей с перинатальным поражением центральной нервной системы гипоксического генеза (более 60% всех заболеваний нервной системы в детском возрасте) сопровождается задержкой психомоторного развития, умственной недостаточностью, двигательными расстройствами [46, 69, 81, 141, 146, 173, 182, 240, 244, 302]. Взаимодействие калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем пуповинной, периферической крови и ликвора, роль ингибиторов протеолиза в регуляции • гемодинамики новорожденных, их значение для оценки степени недоношенности и фетоплацентарной недостаточности ранее не рассматривались. Перспективным для оценки повреждений мозга является изучение нейрон-специфической енолазы [80, 109, 180, 282]. Этот фермент используют в качестве маркера нейробластомы и мелкоклеточного рака легких [75, 117, 132]. Его роль при перинатальной энцефалопатии новорожденных, связь с факторами регуляции гемодинамики изучена недостаточна. 1
Оценка состояния протеолиза и изменений нейрон-специфической енолазы при родах и в динамике развития новорожденных позволит выявить механизмы развития сосудистых осложнений и повреждений головного мозга при перинатальной энцефалопатии.
Цель работы: установить роль калликреин-кининовой, ренин-ангиотензиновой систем и нейрон-специфической енолазы при перинатальной энцефалопатии доношенных и недоношенных детей.
Задачи исследования:
1. Изучить активность калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем в биологических жидкостях: пуповинной, периферической крови и ликворе новорожденных детей.
2. Исследовать активность калликреина, калликреиногена, ангиотензинпревращающего фермента, ai-протеиназного ингибитора и аг-макроглобулина доношенных и недоношенных детей при перинатальной энцефалопатии.
3. Оценить изменения содержания нейрон-специфической енолазы сыворотки периферической крови у доношенных и недоношенных детей при перинатальной энцефалопатии.
4. Охарактеризовать влияние фетоплацентарной недостаточности и степени недоношенности на показатели протеолиза и нейрон-специфической енолазы новорожденных детей. Оценить диагностическую значимость изучаемых показателей при перинатальной энцефалопатии новорожденных.
Научная новизна. Впервые установлено, что при родах происходит активация кининогенеза пуповинной крови, более выраженная у новорожденных с перинатальной энцефалопатией, чем у здоровых детей. При перинатальной энцефалопатии на фоне увеличения активности калликреина наблюдается снижение активности ангиотензинпревращающего фермента и агпротеиназного ингибитора, что наряду с фетоплацентарной недостаточностью и недоношенностью характеризует нарушение нормальных родов. Новыми являются данные о повышении отношений КК/АПФ, КК/с^-ПИ и КК/оь-МГ, свидетельствующие о наличии дисбаланса протеолитических систем и преобладании процессов кининогенеза при перинатальной энцефалопатии. Впервые показано, что в ликворе доношенных и недоношенных новорожденных активность калликреина и ангиотензинпревращающего фермента ниже, однако активность с^-протеиназного ингибитора и оь-макроглобулина ликвора в 1,5-1,9 раза превышает их значения в плазме крови. Умеренная активация кининогенеза в течение года после рождения недоношенных детей относится к адаптивным реакциям организма при дефиците кислорода. Повышение активности ангиотензинпревращающего фермента и снижение активности агпротеиназного ингибитора в крови являются факторами риска развития сосудистых осложнений при кислородной недостаточности. Для оценки повреждений нервной ткани у доношенных и недоношенных новорожденных с перинатальной энцефалопатией перспективным является определение содержания нейрон-специфической енолазы в сыворотке.
Теоретическая и практическая значимость. В работе представлены результаты исследования активности протеолитических ферментов, их ингибиторов в пуповинной, периферической крови, ликворе и уровня нейрон-специфической енолазы сыворотки крови доношенных и недоношенных новорожденных с перинатальной энцефалопатией в течение первого года после рождения, а также практически здоровых новорожденных. Выявлена активация кининогенеза пуповинной и периферической крови, которая, способствует переходу кровообращения с фетального на неонатальный тип. Установлено, что перинатальная энцефалопатия приводит к угнетению активности ингибиторов протеолиза, повышению активности ангиотензинпревращающего фермента и уровня нейрон-специфической енолазы крови. В ликворе при этом наблюдается повышение ингибиторной активности и снижение активности ангиотензинпревращающего фермента. Рассчитанные протеиназно-ингибиторные индексы, свидетельствуют о преобладающем влиянии кининовой системы на гемодинамику в период новорожденности. Показано, что фетоплацентарная недостаточность влияет на ангиотензинпревращающий фермент и агпротеиназный ингибитор, а степень недоношенности в большей степени отражается на показателях калликреина и нейрон-специфической енолазы.
Полученные данные позволяют охарактеризовать церебральную гемодинамику, целостность нервной ткани, а также могут быть использованы для прогнозирования течения патологического процесса.
Основные положения, выносимые на защиту. 1. Активация кининогенеза при родах происходит у здоровых и больных новорожденных. При перинатальной энцефалопатии на фоне значительного увеличения активности калликреина в пуповинной крови снижается активность ангиотензинпревращающего фермента и агпротеиназного ингибитора. В ликворе новорожденных с перинатальной энцефалопатией увеличивается активность ai-протеиназного ингибитора и
2-макроглобулина.
2. Определение нейрон-специфической енолазы при перинатальной энцефалопатии является одним из важных показателей повреждения нейронов и гемато-энцефалического барьера, уровень которой зависит от фетоплацентарной недостаточности и степени недоношенности. Активность калликреина и ангиотензинпревращающего фермента отражает состояние сосудистой гемодинамики.
3. Увеличение отношения КК/АПФ характеризует дисбаланс вазоактивных протеолитических систем -у детей с перинатальной энцефалопатией. Высокая активность ангиотензинпревращающего фермента и низкая активность ai-протеиназного ингибитора в сыворотке крови новорожденных являются факторами риска развития сосудистых осложнений.
Реализация и апробация работы.
Основные результаты представлены на региональных и российских конференциях: VI конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005); Четвертой Российской конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2005); I Международной (X Всероссийская) Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2006); межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2006); Всероссийской научной конференции «Механизмы индивидуальной адаптации», посвященной памяти и 100-летию профессора В. А. Пегеля (Томск, 2006); на заседаниях кафедр патофизиологии, биохимии и молекулярной биологии, педиатрии ФПК и ППС ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.
Работа выполнена в рамках подпрограммы «Здоровый ребенок» на 2004-2006 годы областной программы «Дети Томской области», пункт 2.4. «Разработка программы поиска и внедрения диагностических маркеров поражения ЦНС новорожденных и детей раннего возраста».
Результаты диссертационных исследований используются в учебном процессе на кафедрах биохимии и молекулярной биологии и педиатрии ФПК и ППС ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 работ из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.
Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 143 страницах, содержит 32 таблицы и 16 рисунков. Библиография включает 304 литературных источников, из них 186 отечественных и 118 иностранных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние вазоактивных протеолитических систем при перинатальной энцефалопатии новорожденных"
Выводы
1. Активация калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем в пуповинной и периферической крови здоровых новорожденных обусловлена повышением активности калликреина, калликреиногена, ангиотензинпревращающего фермента, с^-протеиназного ингибитора и снижением активности оь-макроглобулина при родах и на 14 сутки после рождения.
2. Перинатальная энцефалопатия новорожденных сопровождается более выраженной активацией кининогенеза в плазме крови и снижением активности ангиотензинпревращающего фермента и ингибиторов протеолиза в пуповинной крови. В ликворе значительно повышается активность ингибиторов, наиболее выраженная при III степени недоношенности.
3. Содержание нейрон-специфической енолазы, отражающей степень повреждения нервной ткани, увеличивается при перинатальной энцефалопатии и зависйт от степени недоношенности ребенка.
4. Увеличение отношения КК/АПФ, КК/огрПИ и КК/а2-МГ при перинатальной энцефалопатии характеризует дисбаланс протеолитических систем и преобладание процессов кининогенеза.
5. Диагностическую значимость при перинатальной энцефалопатии имеют повышенная активность ангиотензинпревращающего фермента и низкая активность агпротеиназного ингибитора в плазме крови новорожденных. Чувствительность и специфичность этих показателей (68-83%) позволяет прогнозировать развитие сосудистых осложнений у ребенка.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Гунбина, Тамара Евгеньевна
1. Абрамченко, В. В. Активное ведение родов / В. В. Абрамченко. Спб.: Специфическая литература. - 1997. - 672 с.
2. Агеев, Ф. Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента / Ф. Т. Агеев, А. Г. Овчинникова // Кардиология. 2001. - № 5. - С. 80-86.
3. Аджиенко, JI. М. Влияние блокады ангиотензиновых рецепторов на мозговой кровоток в постишемическом периоде у гипертензивных крыс / JI. М. Аджиенко // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2001. - № 4. - С. 23-25.
4. Акбашева, О. Е. Активность протеолитических ферментов и их ингибиторов в плазме крови мышей при опухолевом росте / О. Е. Акбашева, Г. А. Суханова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1999.-№7.-С. 69-72.
5. Активация калликреин-кининовой системы, дегрануляционная активностьнейтрофилов и гематоэнцефалический барьер при шизофрении / И. В. Щербакова,
6. Е. А. Нешкова, В. JI. Доценко и др. // Журнал неврологии и психиатрии. -1998.-№6. -С. 38-41.
7. Активность ингибиторов протеиназ и интерлейкина-8 у больных инфильтративным туберкулезом легких / О. Т. Титаренко, Д. С. Эсмедляева,
8. JI. А. Скворцова и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2004. - № 3. - С. 8-14.
9. Альтшулер, Б. Ю. Влияние артериального давления на состояние ренин-ангиотензиновой системы плазмы крови / Б. Ю. Альтшулер, А. П. Ройтман,- А. В. Соколов // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - № 3. -С. 9-15.
10. Альтшулер, Б. Ю. Клинико-диагностическое значение определения сывороточной активности ангиотензинпревращающего фермента / Б. Ю. Альтшулер, А. П. Ройтман, В. В. Долгов // Клиническая лабораторная диагностика.2001,-№7.-С. 9-13.
11. Альтшулер, Б. Ю. Методические аспекты определения ангиотензинпревращающего фермента / Б. Ю. Альтшулер, А. П. Ройтман,
12. B. В. Долгов // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. - № 12.1. C. 10-14.
13. Аминзода, Н. X. Критерий компенсации гипертензионного синдрома у детей первого года жизни с перинатальным поражением ЦНС / Н. X. Аминзода, Д. И. Ахмедова, Б. Г. Гафуров // Российский педиатрический журнал. -2003.-№4. -С. 15-18.
14. Анализ вклада инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензин-превращающнго фермента в развитие коронарной болезни сердца / Д. М. Аронов, С. А. Лимборская, Ю. М. Юферова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - № 5. - С. 52-59.
15. Антонов, А. Г. Гомеостаз новорожденных (физико-химические показатели) / А. Г. Антонов, Е. Е. Бадюк, Ю. А. Тылькиджи. М.: Медицина. - 1984. - 184 с.
16. Асфиксия новорожденных / Н. П. Шабалов, В. А. Любименко, А. Б. Пальчик и др. М.: МЕДпресс. - 1999. - 416 с.
17. Бадалян, С. С. Особенности ренин-альдостероновой системы плодово-плацентарного комплекса при гемолитической болезни плода / С. С. Бадалян // Акушерство и гинекология. 1990. - № 5. - С. 55-58.
18. Базарный, В. В. Клинико-диагностическое значение лабораторного исследования / В. В. Базарный // Неврологический вестник. 2007. - № 2. -С. 115-120.
19. Баканов, М. И. Новые биохимические критерии диагностики и прогноза перинатальных поражений ЦНС у новорожденных детей / М. И. Баканов, В. В. Алатырцев, В. Н. Подкопаев // Медицинский научный и учебно-методический журнал. 2001. - № 1. - С. 126-141.
20. Баранов, А. А. Детские болезни / А. А. Баранов. М: ГОЭТАР МЕД. -2004. - 880 с.г
21. Барашнев, Ю. И. Гипоксическая энцефалопатия: гипотезы патогенеза церебральных расстройств и поиск методов лекарственной терапии / Ю. И. Барашнев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2002. - № 1. - С. 6-13.
22. Барашнев, Ю. И. Индикаторы перинатальных повреждений головного мозга плода и новорожденного / Ю. И. Барашнев, Ю. В. Бессонова // Акушерство и гинекология. 1997. - № 2. - С. 28-33. I
23. Барашнев, Ю. И. Компенсаторные возможности центральной нервной системы у недоношенных новорожденных / Ю. И. Барашнев, О. Е. Озерова // Акушерство и гинекология. 1990. - № 11. - С. 49-53.
24. Барашнев, Ю. И. Принципы реабилитационной терапии перинатальных повреждений нервной системы у новорожденных и детей первого года жизни / Ю. И. Барашнев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1999. - № 1. - С. 7-11.
25. Басис, В. Ю. Возрастные особенности содержания а-1-ингибитора протеиназ в сыворотке крови в зависимости от генетического фенотипа / В. Ю. Басис, Д. В. Стакишайтис // Педиатрия. 1987. - № 6. - С. 104.
26. Белова, JI. А. Ангиотензин П-образующие ферменты / JI. А. Белова //
27. Вопросы медицинской химии. 2000. - № 6. - С. 25-32.
28. Белова, JL А. АПФ-обзор / JL А. Белова // Вопросы медицинской химии.2000. -№ 12.-С. 1589-1599.
29. Бондаренко, А. Н. Метод определения ингибиторов протеиназ в сыворотке крови человека / А. Н. Бондаренко // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. - № 5. - С. 11-15.
30. Бондаренко, Е. С. Хронические заболевания детского возраста. < Перинатальная гипоксическая энцефалопатия / Е. С. Бондаренко, В. П. Зыков
31. Российский медицинский журнал. 1999. - № 4. - С. 35-41.
32. Бурбаева, Г. Ш. Физиологически активные белки мозга как возможные маркеры психических заболеваний / Г. Ш. Бурбаева // Вестник РАМН. -1992.-№ 7.-С. 51-54.
33. Бурдули, Г. М. Репродуктивные потери / Г. М. Бур дули. М.: Триада - X. -1997. - 168 с.
34. Вахитова, JI. Ф. Влияние перинатальной гипоксии на показатели мембранолиза у новорожденных / JI. Ф. Вахитова // Казанский• медицинский журнал. 2004. - № 1. - С. 33-35.
35. Веремеенко, К. Н. Кининовая система / К. Н. Веремеенко. Киев: Здоров'е - 1977.- 184 с.
36. Веремеенко, К. Н. Протеолитические ферменты и их ингибиторы. Новые области применения в клинике / К. Н. Веремеенко // Врачебное дело. -1994. -№ 1.- С. 8-13.
37. Веремеенко, К. Н. Протеолиз в норме и при патологии / К. Н. Веремеенко, О. П. Голобородько, А. И. Кизим. Киев: Здоров'е. - 1988. - 200 с.
38. Взаимосвязь заболеваний женщин во время беременности с нарушениями здоровья детей на этапах онтогенеза / В. Д. Петерсон, Т. И. Рябиченко, В. В. Гаузери др. // Бюллетень СО РАМН. 2003. - № 3. - С. 69-73.
39. Виктор, В. X. Ю. Недоношенность / В. X. Ю. Виктор, Э. К. Вуда. М: Медицина. - 1991. - 368 с.
40. Власенко, А. Г. Молекулярные основы регуляции мозгового кровотока / А. Г. Власенко, М. А. Минтон // Неврологический журнал. 2007. - № 1. -С. 38-43.
41. Влияние острой гипоксии на образование окиси азота у доношенных новорожденных / А. А. Андреева, Т. И. Опарина, И. И. Евсюкова и др. // Педиатрия. 1999. - № 5. - С. 9-11.
42. Влияние перинатальной гипоксии легкой степени на развитие плода иноворожденного / Г. А. Самсыгина, Т. А. Бимбасова, JI. Ю. Неижко и др. //
43. Педиатрия. 1995. - № 3. - С. 20-23.
44. Володин, Н. Н. Перинатальная медицина: проблемы, пути и условия их решения / Н. Н. Володин // Педиатрия. 2004. - № 5. - С. 18-23.
45. Гашилова, Ф. Ф. Нейрон-специфическая енолаза в сыворотки крови как диагностический маркер паркинсонизма / Ф. Ф. Гашилова, Н. Г. Жукова // Бюллетень сибирской медицины. 2005. - № 3. - С. 28-33.
46. Гельцер, Б. И. Активность Калликреин-кининовой системы у больных витамин В12-дефицитной анемии / Б. И. Гельцер, Н. Н. Жилкова //
47. Бюллетень СО РАМН. 2005. - № 3. - С. 131-134.
48. Гельцер, Б. И. Протеиназы ингибиторы и ренин в патогенезе сосудистой недостаточности при острой пневмонии / Б. И. Гельцер, А. В. Коряков, Г. В. Бутовец // Российский медицинский журнал. - 1992. - № 1. - С. 4-6.
49. Генетические и биохимические механизмы формирования диабетической нефропатии у детей / Е. И. Кондратьева, В. П. Пузырев, Г. А. Суханова и др. // Проблемы эндокринологии. 2005. - № 1. - С. 30-34.
50. Герасимова, М. М. Клинико-патогенетическое значение интерлейкина-1а при шпоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных / М. М. Герасимова,
51. Е. Г. Самсонова, С. Ф. Гнусаев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2006. - № 3. - С. 18.
52. Гипоксическая гипоксия как фактор, активирующий систему гемостаза / И. И. Шахматов, В. М. Вдовин, Ю. А. Бондарчук и др. // Бюллетень сибирской медицины. 2007. - № 1. - С. 67-72.
53. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика. -1998.-495 с.
54. Гомазков, О. А. Ангиотензинпревращающий фермент в кардиологии: молекулярные и функциональные аспекты / О. А. Гомазков // Кардиология. 1997. -№ 11.-С. 58-63.
55. Гомазков, О. А. Типы реагирования калликреин-кининовой системы при различных функциональных и патологических изменениях в организме / О. А. Гомазков // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1982. - № 1. - С. 70-76.
56. Гомазков, О. А. Функциональная биохимия регуляторных пептидов / О. А. Гомазков. -М: 1992. 160 с.
57. Гомазков, О. А. Эндотелий «Эндокринное дерево» / О. А. Гомазков // Природа. - 2000. - № 5. - С. 12-19.
58. Голиков, П. П. Экспресс-метод определения активности ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови / П. П. Голиков, Н. Ю. Николаева // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - № 1. -С.11-13.
59. Горин, В. С. Макроглобулины и состояние репроуктивной функции женщины / В. С. Горин, В. Н. Серов, С. Г. Жабин // Акушерство и гинекология. 1998. - № 2. - С.7-9.
60. Данилова, Т. Г. Состояние некоторых показателей протеиназно-ингибиторной системы крови и синовиальной жидкости при ревматоидном артрите / Т. Г. Данилова, JI. В. Платонова, Т. С. Пасхина // Вопросы медицинской химии. 1993. - том 39. - № 3. - С. 40-43.
61. Де Лиюв, П. В. Ренин-ангиотензиновая система / П. В. Де Лиюв // Терапевтический архив. 1997. - № 8. - С. 69-72.
62. Дементьева, Г. М. Выхаживание глубоконедоношенных детей:современное состояние проблемы / Г. М. Дементьева, И. И. Рюмина, М. И. Фролова // Педиатрия. 2004. - № 3. - С. 60-64.
63. Дзизинский, А. А. Кинины в физиологии и патологии сердечнососудистой системы / А. А. Дзизинский, О. А. Гомазков. Новосибирск.1976.-208 с.
64. Дубровин, А В. агМакроглобулин: Современное состояние вопроса/ С. М. Дубровин, А. В. Муромцев, JL И. Новикова // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. - № 6. - С. 3-7.
65. Дюкова, Е. В. Активность протеиназ и их ингибиторов привоспалительных заболевания кожи / Е. В. Дюкова. Автореферат дис. .к.м.н. Новосибирск. - 2004. - 19 с.
66. Елисеева, Ю. Е. Ангиотензин-превращающий фермент, его физиологическая роль / Ю. Е. Елесеева // Вопросы медицинской химии. -2001.-№ 1. С.43-54.
67. Есаян, А. М. Тканевая ренин-ангиотензиновая система почки. Новая стратегия ренопротекции / А. М. Есаян // Нефрология. 2002. - № 3. - С. 10-14.
68. Жилкова, Н. Н. Активность Калликреин-кининовой системы у больных железодефицитной анемией / Н. Н. Жилкова // Бюллетень сибирской медицины. 2004. - № 2. - С. 56-60.
69. Завгородняя, А. Н. Эндотелиальные механизмы патогенеза цереброваскулярной патологии / А. Н. Завгородняя, В. А. Малахов //
70. Украинский медицинский вестник. 2006. - Том 52. - № 2. - С. 32-39.
71. Затяжные желтухи у недоношенных новорожденных / Л. Л. Нисевич, Г. В. Яцык, А. А. Аширова и др. // Педиатрия. 1998. - № 6. - С. 59-63.
72. Защита мозга от ишемии: состояние проблемы / Е. Бабаян,
73. B. JI. Зельман, Ю. С. Полушин и др. // Анестезиология и реаниматология. -2005.-№4.-С. 4-13.
74. Зорин, Н. А. Белки семейства макроглобулинов при сепсисе / Н. А. Зорин,
75. C. В. Архипова, Н. А. Зорина // Клиническая медицина. 2006. - № 1. - С. 17-21.
76. Зорин, Н. А. Роль белков семейства макроглобулинов в механизмах инфицирования / Н. А. Зорин, В. Н. Зорина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2004. - № 3. - С. 105-112.
77. Зорин, Н. А. Участие белков семейства макроглобулинов в регуляции кроветворения / Н. А. Зорин, В. Н. Зорина, Р. М. Зорина // Гематология и трансфузиология. 2005. - № 4. - С.32-37.
78. Изменение активности ангиотензинпревращающнго фермента припневмонии и хронических обструктивных болезнях легких / Б. Ю. Альтшулер,
79. A. П. Ройтман, Т. А. Федорова и др. // Вопросы медицинской химии. -2002. № 2. - С. 204-214.
80. Иммуноферментный анализ нейронспецифической енолазы на основемоноклональных антител в оценке проницаемости гематоэнцефалического барьера при нервно-психических заболеваниях /
81. B. П. Чехонин, О. И. Турина, И. А. Рябухин и др. // Российский психиатрический журнал. 2000. - № 4. - С. 15-19.
82. Казанская, Н. Ф. Ингибиторы факторы регуляции протеолиза /
83. Н. Ф. Казанская // Биоорганическая химия. 1994. - № 5 - С. 485-491.
84. Камчатнов, П. Р. Классификация сосудистых поражений головного испинного мозга в соответствии с МКБ-10 / П. Р. Камчатнов // Журнал неврологии и психиатрии. 2000. - №3. - С. 12-15.
85. Карпов, Ю. А. Ренин-ангиотензиновая система сосудистой стенки какмишень для терапевтических воздействий / Ю. А. Карпов // Кардиология. -2003.-№5. -С. 82-86.
86. Карякина, Г. М. Нейронспецифическая енолаза как индикатор поражениямозговой ткани при ишемических инсультах / Г. М. Карякина, М. В. Надеждина, М. А. Хинко // Неврологический вестник. 2007. - № 1. - С. 41-44.
87. Кешишян, Е. С. Психомоторное развитие как критерий неврологическогоздоровья недоношенного ребенка / Е. С. Кешишян, Е. С. Сахарова // Лечаший врач. 2004. - № 5. - С. 57-60.
88. Клинико-морфологические аспекты состояние фетоплацентарногокомплекса у беременных с гиперандрогенией / С. В. Логвинов, Л. А. Агаркова, О. Г. Диш и др. // Бюллетень сибирской медицины. 2006. - № 4. -С. 126-132.
89. Коева-Славкова, Н. Недоношенные дети / Н. Коева-Славкова, Е. Новикова.- Пловдив: София. 1971. - 256 с.
90. Коломоец, Н. М. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническок значение /
91. Н. М. Коломоец // Военно-медицинский журнал. 2001. - № 5. - С. 29-34.
92. Комплексная реабилитация недоношенных детей с перинатальнымпоражением в стационаре второго этапа выхаживания / Е. П. Бомбардирова, Т. Ю. Моисеева, Н. А. Морозова и др. // Педиатрия. 2001. - № 3. - С. 96-99.
93. Косов, М. Н. Дыхательная недостаточность у недоношенных детей / М.
94. Н. Косов // Журнал Акушерства и женских болезней. 2002. - № 2. - С. 62-66.
95. Коровина, Н. А. Первичная артериальная гипертензия в практике педиатра
96. Н. А. Коровина, О. А. Кузнецова, Т. М. Творогова // Мать и дитя. 2007. -№ 1.-С. 15-19.
97. Костина, Н. С. Нейрон- специфическая енрлаза какмаркер деструктивного процесса травматической болезни головного мозга / Н. С. Костина // Сб. материалов X конф. «Нейроиммунология». -2001.-С. 35.
98. Красов, Ю. М. Роль калликреин-кининовой системы в адаптации кразличным по длительности физическим нагрузкам: Дис. . к.м.н. -Барнаул. 1991. - 110 с.
99. Крукиер, И. И. Плацентарная продукция факторов роста и ее значение впрогнозировании церебральных повреждений новорожденных / И. И. Крукиер // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - № 1. - С. 19-20.
100. Кузнецова, О. М. Фактор роста эндотелия сосудов: особенности секрециив костной ткани в норме и при патологии / О. М. Кузнецова, Н. Е. Купшинский, Т. Т. Березов // Биомедицинская химия. 2003. - Т. 49. - № 4. - С. 360-373.
101. Кузьменко, Г. Н. Комплексная клинико-лабораторная характеристиканарушений гемостаза у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом / Г. Н. Кузьменко, С. Б. Назаров // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - № 4. - С. 50-53.
102. Кузьмин, О. Б. Взаимодействие диуретиков с калликреин-кининовойсистемой почек / О. Б. Кузьмин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993. - № 3. - С. 72-75.
103. Кушлинский, Н. Е. Роль фактора роста эндотелия сосудов при раке молочной железы / Н. Е. Кушлинский, Е. С. Герштейн // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. - Том 133. - № 6.1. С. 604-612.
104. Левитина, Е. В. Мембранные и иммунологические аспекты перинатальногопоражения нервной системы у новорожденных детей / Е. В. Левитина // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - № 12. - С. 36-37.
105. Леонова, М. В. Клиническая фармакология антагонистоврецепторов ангиотензина II / М. В. Леонова // Фарматека. 2003. - № 12. -С. 10-15.
106. Лиганды а2-макроглобулина и механизмы их биотранспорта / В. Н. Зорина,
107. Н. А. Зорин, О. Ф. Лыкова и др. // Биомедицинская химия. 2007. - Том 53.-№2.-С. 164-171.
108. Локшина, Л. А. Протеолитические ферменты в регуляциибиологических процессор / Л. А. Локшина // Биоорганическая химия. 1994.-№ 2. С. 134-142.
109. Лупинская, 3. А. Эндотелий сосудов основной регулятор местного кровотока / 3. А. Лупинская // Вестник КРСУ. 2003. - № 7. - С. 3-10.
110. Магомедова, М. П. Калликреин-кининовая система при патологических состояниях у детей / М. П. Магомедова, Н. А. Коровина // Педиатрия.1995.-№3.-С. 102-106.
111. Макроглобулины плазмы крови: структура, биологическая активность, клиническое использование / С. Г. Жабин, А. А. Терентьев, В. С. Горин. -Новосибирск. 1999. - 252с.
112. Медведев, А. Е. Ангиотензин-превращающий фермент-2 и коллектрин -недавно обнаруженные гомологи ангиотензин-превращающего фермента / А. Е. Медведев // Биомедицинская химия. 2003 - № 1. - С. 8-11.
113. Нартикова, В. Ф. Унифицированный метод определения активности ai-антитрипсина и а2-макроглобулина в сыворотке крови / В. Ф. Нартикова, Т. С. Пасхина // Вопросы медицинской химии. 1979. - №4. - С. 494-499.
114. Нарушения гемостаза у больных с ранними ишемическими инсультами / 3. С. Баркаган, Г. А. Суханова, Ю. В. Варавская и др. // Гематология и трасфузиология. 2004. - Том 49. - № 1. - С. 24-26.
115. Некоторые биохимические аспекты патогенеза плацентарной недостаточности / И. О. Буштырева, М. П. Курочка, Ю. Б. Хоменко и др. // Акушерство и гинекология. 2005. - № 4. - С. 92-98.
116. Неонатология / Н. Н. Володин, В. И. Чернышов, Д. И. Дегтярев и др. М: Издат. центр "Академия". - 2005. - 228с.
117. Леонова, М. В. Клиническая фармакология антагонистоврецепторов ангиотензина II / М. В. Леонова // Фарматека. 2003. - № 12. -С. 10-15.
118. Лиганды аг-макроглобулина и механизмы их биотранспорта / В. Н. Зорина,
119. Н. А. Зорин, О. Ф. Лыкова и др. // Биомедицинская химия. 2007. - Том 53.-№2.-С. 164-171.
120. Локшина, Л. А. Протеолитические ферменты в регуляциибиологических процессор / Л. А. Локшина // Биоорганическая химия. -1994.-№ 2. С. 134-142.
121. Лупинская, 3. А. Эндотелий сосудов основной регулятор местного кровотока / 3. А. Лупинская // Вестник КРСУ. 2003. - № 7. - С. 3-10.
122. Магомедова, М. П. Калликреин-кининовая система при патологических состояниях у детей / М. Ц. Магомедова, Н. А. Коровина // Педиатрия.1995.-№3,-С. 102-106.
123. Макроглобулины плазмы крови: структура, биологическая активность, клиническое использование / С. Г. Жабин, А. А. Терентьев, В. С. Горин. -Новосибирск. 1999. - 252с.
124. Медведев, А. Е. Ангиотензин-превращающий фермент-2 и коллектрин -недавно обнаруженные гомологи ангиотензин-превращающего фермента / А. Е. Медведев // Биомедицинская химия. 2003 - № 1. - С. 8-11.
125. Нартикова, В. Ф. Унифицированный метод определения активности агантитрипсина и а2-макроглобулина в сыворотке крови / В. Ф. Нартикова,
126. Т. С. Пасхина // Вопросы медицинской химии. 1979. - №4. - С. 494-499.
127. Нарушения гемостаза у больных с ранними ишемическими инсультами / 3. С. Баркаган, Г. А. Суханова, Ю. В. Варавская и др. // Гематология и трасфузиология. 2004. - Том 49. - № 1. - С. 24-26.
128. Некоторые биохимические аспекты патогенеза плацентарной недостаточности / И. О. Буштырева, М. П. Курочка, Ю. Б. Хоменко и др. // Акушерство и гинекология. 2005. - № 4. - С. 92-98.
129. Неонатология / Н. Н. Володин, В. И. Чернышов, Д. И. Дегтярев и др. М: Издат. центр "Академия". - 2005. - 228с.
130. Новицкий, В. В. Патофизиология: учебник для медицинских ВУЗов / В. В. Новицкий, Е. Д. Гольдберг. Томск. - Изд-во: Томский университет. - 2001. - 716 с.
131. Новые подходы к диагностике перинатальных поражений нервной системы у детей первогогода жизни и их классификация / А. С. Буркова, М. И. Володин, М. И. Медведев и др. // Педиатрия. 2004. - № 1. - С. 5-9.
132. О возможности участия ангиотензин-превращающего фермента и лейкоцитарной эластазы в патогенезе инсулин-независимого сахарного диабета / В. Л. Доценко, Т. Ю. Демидова, Е. А. Нешкова и др. // Вопросы медицинской химии. 1998. - № 2. - С. 203-210.
133. Особенности вегетативного гомеостаза у детей раннего возраста с перинатальным поражением центральной нервной системы / В. А. Желев, Г. П. Филиппов, Д. В. Черкашин и др. // Бюллетень сибирской медицины. -2004. -№ 1.-С. 91-94.
134. Особенности локальной продукции интерлейкинов и ростовых факторов при наружном генитальном эндометриозе / С. А. Сельков, Н Г. Солодовникова, О. В. Павлов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005. - Том 139. - № 4. - С. 439-442.
135. Остроумова, О. Д. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях (по материалам XIII Европейскрй конференции по артериальной гипертензии) / О. Д. Остроумова, Р. Э. Дубинская // Кардиология. 2005. - № 2. - С. 59-62.
136. Остроумова, О. Д. Старение и дисфункция эндотелия / О. Д. Остроумова, Р. Э. Дубинская // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004.№4.-С. 83-87.
137. Отдаленные результаты психомоторного развитияIдетей, перенесших перинатальную постгипоксическую энцефалопатию / А. В. Поморцев, О. Ю. Кострикова, А. Г. Зубахин и др. //Педиатрия. 1998. - № 5. - С. 25-29.
138. Оценка информативности нейронспецифической енолазы, определяемой иммуноферменгным методом / НЕ. Торопова, Е. А. Дорофеева, С. П. Дворянинова //Клиническая лабораторная диагностика. 1995. - № 1. - С. 15-17.
139. Оценка резервных возможностей калликреин-кининовой системы крови здоровых людей / В. В. У дут, Г. Т. Каиров, Е. В. Бородулина и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - № 5. - С. 9-10.
140. Павлюк, В. П. Особенности нейрогуморальной регуляции водно-электролитного обмена у недоношенных новорожденных / В. П. Павлюк, Т. К. Набухотный // Педиатрия. 1989. - № 4. - С. 29-33.
141. Пак, Г. Д. Система гемостаза в условиях гипоксической гипоксии различной степени / Г. Д. Пак, В. С. Сверчкова, Т. Н. Данилевская // Космическая биология и авиокосмическая медицина. 1990. - № 2. - С. 4-9.
142. Пальцев, М. А. Введение в молекулярную медицину / М. А. Пальцев. -М.: ОАО издалельство «Медицина». 2004. - 496 с.
143. Пальчик, А. Б., Шабалов Н. П. Гипоксическая энцефалопатия1новорожденных / Н. К. Пальчик, Н. П. Шабалов. СПб: Изд-во "Питер". -2000. - 224 с.
144. Пальчик, А. Б. Современные представления о перинатальной энцефалопатии / А. Б. Пальчик, Н. П. Шабалов, А. П. Шумилина // Российский педиатрический журнал. 2001. - № 1. - С. 31-34.
145. Пасхина, Т. С. Упрощенный пробирочный метод определения содержания калликреина и калликреиногена / Т. С. Пасхина, А. В. Кринская // Вопросы медицинской химии. 1974. - Т.20. - Вып. 6. - С. 660-663.
146. Пасхина, Т. С. Энзиматический механизм образования и распада кининов / Т. С. Пасхина / Современные вопросы эндокринологии. М. -1972. - 198 с.
147. Пасхина, Т. С. Калликреин сыворотки крови человека, активность фермента и хроматогрофический метод определения / Т. С. Пасхина, Г. А.Яровая//Биологическая химия. 1970. - № 5. - С. 1055-1058.
148. Полиморфизм гена АПФ и риск мультифакториальных заболеваний / О. Е. Мустафина, 3. Н. Тхарканова, А. М. Бикмеева и др. // Медицинская генетика. 2000. - № 5. - С. 212-221.
149. Поляк, М. Г. Изменение механизмов регуляции образования ангиотензина П плазмы крови при артериальной гипертензии / М. Г. Поляк // Кардиология. 1987. - № 8-. - С. 112-117.
150. Полянин, А. А. Плодово-плацентарное кровообращение / А. А. Полянин, И. Ю. Коган // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2003. - № 2. - С. 5-8.
151. Посохов, В. В. Действие кининов на центральную нервную систему (обзор) / В. В. Посохов // Журнал невропатологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. 1985. - № 5. - С. 774-778.
152. Применение методов статистического анализа для изучения общественного здоровья и здравоохранения: Учебное пособие для практических занятий / Под ред. В. 3. Кучеренко. М.: ГЭОТАР - Медия. -2006,- 192 с.
153. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты / Л. Д. Лукьянова, И. Б. Ушаков. М.: Воронеж: Истоки. - 2004. - 590 с.
154. Проект новой классификации последствий перинатальных поражений нервной системы у детей 1-го года жизни / А. С. Буркова, Н. Н. Володин, Д. Н. Дегтярев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2003. - № 4. - С. 40-50.
155. Продукция окиси азота и состояние центральной гемодинамики у новорожденнх здоровых и перенесших гипоксию / А. А. Андреева, И. И Евсюкова, Т. И. Опарина и др. // Педиатрия. 2004. - № 1. - С. 18-22.
156. Проценко, В. А. Ингибиторы протеолитических ферментов протекторы клеточных повреждений / В. А. Проценко, С. И. Шпак // Успехи современной биологии. - 1988. - № 2. - С.255-263.
157. Ренин-ангиотензиновая система у детей с гипертрофической кардиомиопатией / Н. А. Березнева, Е. Н. Арсеньева, Е. Е. Тихомиров и др. // Российский педиатрический журнал. 2006. - № 1. - С. 4-7.
158. Робустова, О. В. Современные представления об этиологии и патогенезе неоваскулярной глаукомы / О. В. Робустова, А. М. Бессмертный // Глаукома. 2000. - № 4. - С. 47-52.
159. Роль гипоксически-травматических повреждений головного мозга в формировании инвалидности с детства / Ю. И. Барашнев, А. В. Розанов, В. О. Панов и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии.2006. № 4. - С. 41-46.
160. Роль калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем при патологии почек у детей / Е. И. Кондратьева, Г. А. Суханова, А. А. Терентьева и др. // 25 лет ФПК и ППС сборник научных трудов. Томск: Изд-во СибГМУ. - 2004. - 338 с.
161. Романова, JI. В. Исследование полиморфизма гена ангиотензин-1-превращающего фермента у новорожденных ростовской области / JI. В.
162. Романова, С. В. Демьяненко, Б. Н. Мишанькин // Клиническаялабораторная диагностика. 2006. - № 4. - С. 24-26.
163. Ромоданов, А. П. Исследование протеолитических ферментов и их ингибиторов в крови и ликворе у больных с черепно-мозговой травмой / А. П. Ромоданов, К. Н. Веремеенко, В. А. Мельниченко // Вопросы нейрохирургии. 1972. - № 6. - С. 18-21.
164. Самсыгина, Г. А. Здоровье плода и новорожденного: современное состояние и прогноз / Г. А. Самсыгина, Г. М. Дементьева, А. Г. Талалаев // Педиатрия. 1999. - № 5. - С. 4-6.
165. Семейство макроглобулинов (обзор литературы) / Н. А. Зорин, Р. М. Зорина, В. С. Горин и др. // Клиническая лабораторная диагностика. -1993.-№ 1.-С. 52-56.
166. Смертность новорожденных детей по г. Томску / Т. Е. Тропова, Т. С. Кривоногова, JI. А. Матвеева и др. // Бюллетень сибирской медицины.2003. -№3.- С. 99-102.
167. Содержание плазмина, cd -антитрипсина и а2-макроглобулина в крови больных инфарктом мозга и дисциркуляторной энцефалопатоей до лечения / Н. А. Кузнецова, Т. С. Чирикова, Н. А. Краюшкина и др. // Бюллетень сибирской медицины. 2004. - № 3. - С. 86-88.
168. Ставицкий, Д. Н. Нарушение протеолитических процессов в ликворе пациентов с ушибами головного мозга различной степени тяжести и методы их коррекции: Автореферат дис. . к.м.н. Новосибирск. - 2005. -23 с.
169. Студеникина, М. Я. Гипоксия плода и новорожденного / М. Я. Студеникина, Н. Халлмана. М.: Медицина. - 1984. - 240 с.
170. Суровикина, М. С. Калликреин-кининовая система крови и ее активность при атеросклерозе сосудов мозга и сердца / М. С. Суровикина // Клиническая геронтология. 2004. - № 12. - С. - 27-37.
171. Суровикина, М. С. Клиническое значение изменений активности калликреин-кининовой системы крови / М. С. Суровкина // Врач. 1995. -№3. - С. 7-10.
172. Суханова, Г. А. Регуляция брадикинином метаболизма клеток лимфоидных органов: Автореферат дис. . д.б.н. Томск. - 1993. - 46 с.
173. Титов, В. Н. Эндогенное воспаление и биохимические аспекты патогенеза артериальной гипертонии / В. Н. Титов, Е. В. Ощепкова, В. А. Дмитриев // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - №5. - С. 3-9.
174. Транслокация макромолекул через гематоэнцефалический барьер / С. В., Лебедев, С. В. Петров, А. И. Волков и др. // Вестник российской АМН. -2007. № 6. - С. 37-79.
175. Универсальный регулятор а2- макроглобулин (Обзор литературы) / Н. А. Зорин, В. Н. Зорина, Р. М. Зорина, В. Г. Левченко // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - № 11. - С. 18-21.
176. Фактор роста эндотелия сосудов и ангиогенин в сыворотке крови больных остеосаркомой и опухолью Юинга / Н. Е. Кушлинский, И. В. Бабкина, Ю. Н. Соловьев и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. - Том 130. - № 7. - С. 92-94.
177. Фактор роста эндотелия сосудов при раке пищевода / Е. С. Герштейн, А. М. Щербаков, Д. Ю. Гончаров и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2004. - № 1. - С. 26-29.
178. Фактор роста эндотелия сосудов у больных раком и доброкачественной гиперплазией предстательной железы / М. Ф. Трапезникова, А. Н. Шибаев, И. А. Казанцева и др. // Вестник российской АМН. 2005. - № 5. -С. 14-16.
179. Флетчер, Р Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М.: Медив Сфера.1998.-352 с.
180. Фоменко, Б. А. Особенности адаптации новорожденных с задержкой развития функций центральной нервной системы и состояние последа / Б. А. Фоменко, В. Н. Парусов // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2002. - № 6. - С. 18-22.
181. Функциональное состояние калликреин-кининовой системы крови при физиологической беременности / В. С. Денисова, Г. Т. Каиров, Л. А. Агаркова и др. // Сибирский медицинский журнал. 2006. - № 5. - С. 58-61.
182. Характер взаимосвязи оксида азота с ангиотензинпревращающим ферментом и малоновым диальдегидом у больных с атерогенным стенозом внутренней сонной артерии / П. П. Голиков, В. Л. Леменев, В. В. Ахметов // Клиническая медицина. 2004. - № 7. - С. 15-20.
183. Харитонова, Т. В. О значении определения уровня о!2-макроглобулина различными биохимическими методами у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой / Т. В. Харитонова, Л. Н. Доброгорская, С. П.
184. Юренкова // Клиническая лабораторная диагностика.2005. № 9. - С. 76.
185. Чиркова, Л. Д. Клиническое значение структурно-функциональной взаимосвязи гемостаза и кининогенеза / Л. Д. Чиркова // Анастезиология и реаниматология. 1986. - № 3. - С. 64-69.
186. Чувакова, Т. К. Нейрохимические нарушения при гипоксически-ишемической энцефалопатии у недоношенных новорожденных детей / Т.К.Чувакова. 2001. - Электронный ресурс. - Электрон.дан.- Режим доступа: http://www.aiha.com.
187. Шабалов, Н. П. Гемостаз в динамике первой недели жизни как отражение механизмов адаптации к внеутробной жизни новорожденного / Н. П. Шабалов, Д. О. Иванов, Н. Н. Шабалова // Педиатрия. 2000. - № 3. -С. 84-91.
188. Шабалов, Н. И. Неонатология / Н. И. Шабалов. Спб. - 1997. - 496 с.
189. Шахнович, Р. М. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающнго фермента и ишемическая болезнь сердца / Р. М. Шахнович // Кардиология. 1999. - №8. - С. 68-73.
190. Шестернин, А. Н. Калликреин-кининовая система и биогенные амины (гистамин, серотонин) у больных с начальным проявлением хронической недостаточности кровообращения: Автореферат дис. . к.м.н. -Владивосток. 1999. - 25 с.
191. Шилко, В. И. Опыт реабилитации недоношенных детей с перинатальным поражением мозга / В. И. Шилко, В. Л. Зеленцова, Н. П. Попова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2003. - № 2. - С. 43-47.
192. Шляхто, Е. В. Клеточные и молекулярно-генетические аспекты эндотелиальной дисфункции / Е. В. Шляхто, О. А. Берковия, О.
193. М. Моисеева // Вестник Российской АМН. 2004. - № 10. - С. 50-52.1
194. Шукевич, Д. Л. Плазмин и его ингибиторы в ликворе и крови при тяжелой черепно-мозговой травме: Автореферат дис. . к.м.н. -Кемерово. 2003. - 24 с.
195. Шумилов, С. П. Функционирование калликреин-кининовой системы крови в норме и при патологии: дис. . д.м.н. Томск. - 1995. - 240 с.
196. Элиминация нейронспецифических белков из ЦНС (патогенетические и методические аспекты) / В. П. Чехонин, С. В. Лебедев, О. И. Турина и др. // Вестник российской АМН. 2006. - № 6. - С. 3-12.
197. Эндотелий-зависимая вазодилатация мелких "артерий и артериол у лиц с дисплазией соединительной ткани / А. В. Туев, Я. Б. Ховаева, Б. В.- Головской и др. // Бюллетень СО РАМН. 2003. - № 3. - С. 21-23.
198. Этапная реабилитация новорожденных детей с перинатальной патологией профилактика отсроченных нарушений здоровья подростков / Г. В. Яцык, А. А. Степанов, Е. П. Бомбардирова и др. // Российский педиатрический журнал. - 2007. - № 2. - С. 33-35.
199. Ягода, А. В. Эндотелиальные вазоактивные медиаторы у молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Кардиваскулярная терапия и профилактика. 2007. - № 3. - С. 56-60.
200. Яровая, Г. А. Калликреин-кининовая система и ингибиторы протеолиза плазмы крови при различных нефропатиях у детей / Г. А. Яровая, Н. А. Коровина, М. П. Магомедова // Вопросы медицинской химии. 1993. - № 3. -С. 16-18.
201. Яровая, Г. А. Калликреин-кининовая система: новые факты и концепции (обзор) / Г. А. Яровая // Вопросы медицинской химии. 2001. - № 1. -С.20 - 38.
202. A comparison of АТ(1) angiotensin II antagonists at pre and postjunctional angiotensin II receptors of the rat tail artery / H. Pinheiro, D. Moura, A. Alves et al. // Pharmacology. 2002. - Vol. 366. - P. 537-542.
203. A human homolog of angiotenzin- converting enzyme. Cloning and functional expression as a captopril-insensitiv carboxypeptidase / S. R. Tipnis, N. M. Hooper, R. Hyde et al. // Biologycal Chemistry. 2000. - Vol. 275. -P. 33238-33243.
204. A novel angiotenzin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) coverts angiotensin I to angiotensin 1-9 / M. Donoghue, F. Hsieh, E. Baronos et al. // Circulation. 2000. - Vol. 5. - P. 1-9.
205. Adam, A Kinins, their nature and their potential role in the cardiovascular effects / A. Adam // Nephrology. 2000. - Vol. 21. - P. 163-172.
206. Age-related changes of neurol-specific enolase, S-100 protein, and myelin basic protein concentrations in cerebrospinal fluid / B. G. Van Engelen, K. J. Lamers, F. J. Gabreels // Clinical Chemistry. 1992. - Vol. 6. - P. 813-816.
207. Altshuller, G. Placental insights into neurodevelopmental and other childhood diseases / G. Altshuller // Pediatric Neurology. 1995. - Vol. 1. - P. 31-36.
208. Angiotensin II sensitivity in associated with the angiotensin II type 1 receptor A1166C polymorphism in essential hypertension on a high sodium diet / W. Spiering, A. H. Kroon, M. Fuss-Lejeune et al. // Hypertension. 2000. -Vol. 36.-P. 411-416.
209. Angiotensin II stimulates the synthesis and secretion of vascular permeability factor/ vascular endothelial growth factor in human mesengial cells / C. Pupilli, L. Lasagni, P. Romagnani et al. // Nephrology. 1999. - Vol. 10. -P. 245-255.
210. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension / A. Bonnardeaux, E. Davies, X. Jeunemaitre et al. // Hypertension. 1994. - Vol. 24. - P. 63-69.
211. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and geometric patterns of hypertensive left ventricular hypertrophy / H. Ueno, M. Takata, K. Yasumoto et al. // Heart. 1999. - Vol. 40. - P. 589-598.
212. Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function / M. A. Crackower, R. Sarao, G. Y. Oudit and al // Nature. 2002. - Vol. 417. -P. 822-827.
213. Angiotensin-converting enzyme DD genotype and cardiovascular disease heterozygous familial hypercholesterolemia / J. P. O'Malley, C. L. Maslen, D. R. Ilingworth et al. // Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 17801783.
214. Antibodies against vascular endothelial growth factor improve early renal dysfunction in experimental diabetes / A. S. DeVriese, R. G. Tilton, M. Elger et al. //Nephrology. 2001. - Vol. 12. - P. 993-1000.
215. Arakawa, К Hypothesis regarding the pathophysiological role of alternative pathways of angiotensin II formation in atherosclerosis / K. Arakawa, H. Urata //Hypertension. 2000. - Vol. 36. - P. 638-641.
216. Association between Hypertension and genes in the Renin-Angiotensin System / X. Zhu, C. Chang, D. Yan et al. // Hypertension. 2003. - Vol. 41. -P. 1027-1028.
217. ATI receptors polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy / A. P. Osterop, M. J. Kofflerd, L. A. Sandkuiji // Hypertens. 1998. - Vol. 32. - P. 825-830.
218. Barker, J. N. Regulation and stunding of cerebral microvasculogenesis by blood flow and endothelial nutrition during the fetal premature period and birth / J. N. Barker // Fetalband newborn cardiovascular physiology. 1978.-Vol. 2.-P. 135-174.
219. Birkenmeier G. Targeting the proteinase ingibitor and immune modulatory function of human alpha 2-macroglobulin / Birkenmeier G. // Immunobiology. -2001.-Vol. 2.-P. 32-36.
220. Bradford, H. N. Kallikrein-kinin system / H. N.Bradford, B. A. Jameson, A. A. Adam // Biologycal Chemistry. 1993. - Vol. 268. - P. 2654-2655.
221. Bradykinin and nitric oxide in infectious disease and cancer / H. Maeda, T. Akaike, J. Wu et al. // Immunopharmacology. 1996. - Vol. 33. - P. 222-230.
222. Bhoola, K. D. Structure and regulation of bradykinin / K. D. Bhoola, C. D. Figueroa, K. Worthy // Pharmacology. 1992. - Vol. 44. - P. 1-60.
223. Brooks, D. Pharmacology of eprosartan an angiotensin II receptor agonist: exploring hypotesis from clinical data / D. Brooks, E. Ohlstein, R. Ruffolo //Heart. 1999. - Vol. 138. - P. 247-251.
224. Cell surface antigen CD 109 is novel membet of the alpha 2-macroglobulin, C3, C4, C5 family of thioest'er-containing proteins / M. Lin, D. R. Sutherland, W. Horsfall et al. // Blood. 2002. - Vol. 99. - P. 1683-1691.
225. Cellular distribution of angiotensin-converting enzyme after myocardial infarction / M. Falkenhahn, F. Franke, R. M. Bohle et al. // Hypertension. -1995.-Vol. 25.-P. 219-26.
226. Cerebral blood flow, cross-brain oxigen extraction and fontanelle pressure after hypoxic-ishemic injury in newborn infants / Т. C. Frewen, N. Kisson, J. Kronick et al. // Pediatrics. 1991. - Vol. 2. - P. 265-271.
227. Chiaffoni, G. P. Clinical assessment of a phychomotor neonatal status (WHO recommendations) / G. P. Chiaffoni, I. I. Ryumina // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2003. - № 3. - С. 23-27.
228. Chobanian, A. National heart, lung, and blood institute workshop on sodium and blood pressure: A critical review of current scientific evidence / A. Chobanian, M. Hill // Hypertension. 2000. - Vol. 35. - P. 858-863.
229. Choi, D. W. Calcium: Still center-stage in hypoxic-ishemic neuronal death / D. W. Choi // Trends Neurosciense. 1995. - Vol. 18. - P. 58-63.
230. Cianciolo, G. J. Covalent complex of antigen and alpha 2-macroglobulin: evidence for dramatically-increased immunogenicity / G. J. Cianciolo, J. J.
231. Enhild, S. Pizzo // Vaccine. 2001. - Vol. 3-4. - P. 554-562.
232. Combination of Renin-Angiotensin System polymorphisms is associated with altered renal sodium handling and hypertension / A. Siani, P. Russo, F. P: Cappuccio et al. // Hypertension. 2004. - Vol. 43. - P. 598-599.
233. Contribution of kinins to the cardiovascular actions of ACE ingibitors / W. Linz, G. Wiemer, P. Gohlke et al. // Pharmacology. 1995. - Vol. 47. - P. 25-49.
234. Correlation of increased vascular endothelial growth factor with neovascularization and permeability in ischemic central vein occlusion / S. R.
235. Boyd, I. Zachary, U. Chakravarthy // Ophthalmology. 2002. - Vol.12. -P. 1644-1650.
236. DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy / N. Iwai, N. Ohmichi, Y. Nakamura et al. // Circulation. 1994. - Vol.90. - P. 2622-2628.
237. Developmental changes in the Ca -regulated mitochondrial aspartate-glutamate carrier aralarl in brain and prominent expression in the spinal cord / M. Ramos, A. del Arco, B. Pardo et al. // Brain. 2003. - Vol. 143. - P. 33-46.
238. Diagnostic significance of serum neuron-specific enolase and myelin basic protein assay in patients with acute head injury / Y. Yamazaki, K. Yada, S. Morii et al. // Surgical neurology. 1995. - Vol. 3. - P. 267-270.
239. Didion, S. P. Angiotensin II produces superoxide-mediated impairment of endothelial function in cerebral arterioles / S. P. Didion, F. M. Faraci // Stroke. 2003. - Vol. 34. - P. 2038-2042.
240. Dierdorf, S. F. Anesthetic management of neonatal surgical emergencies / S. F. Dierdorf, G. Krrishna// Anesthesia and analgesia. 1981. - Vol. 60. -P. 204-215.
241. Differential expression of the alpha 2-macroglobulin receptor and receptor associated protein in normal human endometrium and endometrical carcinoma / C. Foca, E. K. Moses, M. A. Quinn et al. // Mol. Hum. Reprod. -2000.-Vol. 6.-P. 921-927.
242. DNA variant at the angiotensin-converting enzyme gene locus associates with coronary artery disease in the Caerphilly Heart Stady / Т. H. Matta, E. W. Needham, D. G. Galton et al. // Circulation. 1996. - Vol. 971. - P. 270-274.
243. Dzau, V. J. Cell biology and genetics of angiotensin in cardiovasculiar disease / V. J. Dzau // Hypertension. 1994. - Vol. 12. - P. 3 - 4.
244. Effects and interaction of endothelin-1 and angiotensin II on matrix protein expression and synthesis and mesangial cell growth / D. Gomez-Garre, M. Ruiz-Ortega, M. Ortega et al. // Hypertension. 1996. - Vol. 27. - P. 885-892.
245. El-Dahr, S. S. Spatial expression of the lcalikrein-lcinin system during nephrogenesis / S. S. El-Dahr // Histology and histopathology. 2004.1. Vol. 19.-P. 1301-1310.
246. Ferrara, N. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells / N. Ferrara, W. J. Henzel // Biochemestry Biophysiology. 1989. - Vol. 161. - P. 851-858.
247. Ferrara, N. The biology of vascular endothelial growth factor / N. Ferrara, T. Davis-Smyth //Endocrine Rev. 1997. - Vol. 1. - P. 4-25.
248. Flyvbjerg, A. Putative patophysiological role of growth factor and cytokines in experimental diabetic kidney disease / A. Flyvbjerg // Diabetologia. 2000. -Vol. 43. - P. 1205-1223.
249. Fox, H. Aging of the placenta / H. Fox // Fetal and Neonatal Edition. 1997.1. Vol. 3.-P. 171-175.
250. Frey, E. K., Kraut, H., Werle, E. Das kallikrein-kinin system and seine Inhibitoren//Pathologycal Pharmacology. 1968. - Vol. 133. - P. 1-56.
251. Garsia, P. Evaluation of uric acid excretion and blood pressure in patients with essential hypertension treated with eprosartan and iosartan / P. Garsia, F. Mateos // Hypertensia. 1998. - Vol. 2. - P. 316.
252. Gene polymorphism but not catalytic activity of angiotensin 1-converting enzyme is associated with coronary artery disease and myocardial infarction in low-risk patients / A. Gardemann, T. Weiss, W. Haberbosch et al. //
253. Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 2796-2799.
254. Genetic polimorchism the rennin- angiotensin-aldosterone system in end stady renal disease / E. Lovati, A. Richard, B. Fray et al. // Kidney. 2001. - Vol. 60. - P. 46-54.
255. Gibbons, G. H. Vasculoprotective and cardioprotective mechanisms of angiotensin-converting enzyme inhibition: the homeostatic balance between angiotensin II and nitric oxide / G. H. Gibbons // Clinical Cardiology. 1997. -Vol. 20.-P. 18-25.
256. Goetz, R. M. Enhanced angiotensin-converting enzyme activity and impaired endothelium-dependent vasodilatation in aortae from hypertensive rats: evidence for a causal link / R. M. Goetz, J. Holtz // Clinical Scienese. 1999.1. Vol. 97.-P. 165-174.
257. Gunn, A. Central nervous system to injury / A. Gunn, A. D. Edwards // Pediatrics and Perinatology. 1996. - Vol. 3. - P. 21-28.
258. Heagerty, A. M. Angiotensin II: vasoconc\scrictor or growth factor? / A. M. Heagerty // Cardiovascular Pharmacology. 1999. - Vol. 2. - P. 14-19.i
259. Hill, A. Current concepts of hypoxic-ishemic cerebral injury in term newborn / A. Hill // Pediatric Neurology. 1991. - Vol. 5. - P. 317-325.
260. Horning, B. Role of bradykinin in mediating vascular effects of ACE inhibitors in humans / B. Homing, C. Kohler, H. Drexler // Circulation. -1997. Vol. 95. - P. - 1115-1118.
261. Hypoxic-ishemic encephalopathy in term neonates; peripheral factors and outcome / N. N. Finer, С. M. Robertson, R. T. Richards et al. // Pediatrics. -1981.-Vol. 98.-P. 112-117.
262. Ikari, Y. Alpha 1-proteinase ingibitor, alpha 1-antichymotrypsin and alpha 2imacroglobulin are the antiapoptotic factors of vascular smooth muscle cells / Y. Ikari, E. Mulvihill, S. M. Shwartz // Biologycal Chemistry. 2001. -Vol. 276.-P. 11798-11803.
263. Impact of rennin-angiotensin- aldosteron system gene variats on the severity of hypertension in patients with newly diagnosed hypertension / A. D. Tiago, D. Badenhorst, B. Nkeh et al. // Hypertens. 2003. - Vol. 16. - P. 1006-1010.
264. Incidence and neurodevelopmental outcome of periventricular hemorrhage and hydrocehalus in a Regional population of low birth weigth infants / W. C. Hanigan, A. M. Morgan, R. J. Anderson et al. // Neurosurgery. 1991. -Vol. 5.-P. 701-706.
265. Increased accumulation of tissue ACE in human atherosclerotic coronary artery disease / F. Diet, R. E. Pratt, G. J. Berry et al. // Circulation. 1996. -Vol. 94. - P. 2756-2767.
266. Induction of tissue kallikrein in human carotid atheroma does not lead to kallikrein-kinins pathway activation / L. Legedz, J. Randon, C. Sessa et al. // Hypertens. 2005. - Vol. 2. - P. 359-366.
267. Interactions between the rennin-angiotensin and age-rage systems / A. Heidlahd, K. Sebekova, A. Klassen et al. // Nephrology. 2004. - Vol. 4. -P. 155-163.
268. Intracellular pool of vascular endothelial growth factor in human neutrophils / M. Gaudry, O. Bregerie, V. Andrieu et al. // Blood. 1997. - Vol. 90. -P. 4135-4161.
269. Ischemic preconditioning triggers myocardial angiogenesis by upregulating vascular endothelial growth factor / S. Fukuda, Li Zhu, R. M. Engelman et al. // Surgical Forum. 2001. - Vol. LII. - P. 65-67.
270. Johnston, M. V. Cellular alterations associated with asphyxia / M. V. Johnston // Clinical investigation. 1993. - Vol. 2. - P. 122-123.
271. Kim, S. Molecular and Cellular Mechanisms of Angiotenzin II-Mediated Cardiovascular and Renal Diseases / S. Kim, H. Imao //
272. Pharmacology. 2000. - Vol. 3. - P. 11-34.
273. Kinin Bj receptors: key G-protein-coupled receptors and their role in inflammatory and painful processes / J. B. Calixto, R. Madeiros, E. S. Fernandes //Pharmacology. 2004. - Vol. - 143. - P. 803-818.
274. Krege, J.H. Angiotensin II receptors / J.H. Krege, S. W. M. John, L. L. Langenbach //Nature. 1995. - Vol. 375. - P. 146-148.
275. Ladecola, C. Hypertension, angiotensin, and stroke: beyond blood pressure / C. Ladecola, P. B. Gorelik// Stroke. 2004. - Vol. 2. - P. 348-350.
276. Li, X. B. Effect of acute hypoxia on blood catecholamine and whole blood platelet aggregation / X. B. Li, X. Q. Guo // Sheng Li Xue Bao. 1996. -Vol. 48.-P. 457-463.
277. Localization of angiotensin-converting enzyme in rat heart / H. Yamada, B. Fabris, A. M. Allen et al. // Circulation. 1991. - Vol.68. - P. 141-149.
278. Mattews, P. G. Augment circulating bradykinin following angiotensin-converting enzyme / P. G. Mattews, С. I. Johnston // Pharmacology and Physiology. 1980. - Vol. 1. - P. 62-63.
279. Meininger, C. J. Adenosine and hypoxia stimulate proliferation and migration of endothelial cells / C. J. Meininger, M. E. Schelling, H. J. Granger //
280. Physiology. 1988. - Vol. 225. - P. H554-H562.
281. Navar, L. G. Intrarenal angiotensin II augmentation in angiotensin II dependent hypertension / L. G. Navar, L. M. Harrison-Bernard // Hypertension. 2000. - Vol. 4. - P. 291-301.
282. Neural activity triggers neuronal oxidative metabolism followed by astrocytic glycolysis / K. A. Kasischke, H. D. Vishwasrao, P. J. Fisher et al. // Science. -2004. Vol. 305. - P. 99-103.
283. Neuron-specific enolase increases in cerebral and sastemic circulation following focal ischemia / F. C. Barone, R. R. Clerk, W. J. Price et al. // Brain. 1993.-Vol. 1.-P. 71-82.
284. Nyalcas, C. Hypoxia and brain development / C. Nyakas, B. Buwalda, P. D. M. Luiten // Prog. Neurobiology. 1996. - Vol. 49 (1). - P. 1-51.
285. Pardridge, W. M. The blood-brain barrier: Bottleneck in brain drug development / W. M. Pardridge // Neurology. 2005. - Vol. 1. - P. 3-14.
286. Pathophysiology of perinatal asphyxia / С. E. Williams, E. G. Mallard. T. WKM et al. // Clinical Perinatology. 1993. - Vol. 20. - P. 305-307.
287. PCR detection of the insertion-deletion polymorphism of the human ACE gene / B. Rigat, C. Hubert, P. Corvol et al. / Nucleic Acid Research. 1991. -Vol. 20. - P. 1433.
288. Plsama prekallikrein/kallikrein processing by lysosomal cysteine proteases / N. M. Barros, L. Puzer, I. L. Tersariol // Byologycal Chemistry. 2004. - Vol. 11.-P. 1087-1123.
289. Possible role of autocrine-paracrine kallikrein-kinin system in the heart / H. L. Nolly, R. M. Miatello, M. T. Damiane et al. / The Endocrine Sciense. 1996. -Vol. 2. - P. 880.
290. Pueyo, M. E. Angiotensin II stimulates the production of NO and peroxynitrite in endothelial cells / M. E. Pueyo, J. F. Arnal, J.Ramil et al. // Physiology. 1998. - Vol. 274. - P. 214-220.
291. Realease of glial tissue-specific proteins after acute stroke: A comparative analysis of serum concentrations of protein S-100B and glial fibrillaru acidic protein / M. Herrmann, P. Vos, M. T. Wunderlich // Stroke. 2000. - Vol. 31.-P. 2670-2677.
292. Reckelhoff, J. F. Role of oxidative stress in angiotensininduced hypertension / J. F. Reckelhoff, J. C. Romero // Physiology. 2003. - Vol. 284. -P. R893-R912.
293. Regulation of the mannan-binding lectin pathway of complement on Neisseria gonorrhoeae by Cl-inhibitor and alpha 2-macroglobulin / S. Gulati, K. Sastry, J. C. Jensenius et al. // Immunology. 2002. - Vol. 8. - P. 4078-4086.
294. Renal endosomes contain angiotensin peptides, conveting enzyme, and AT(1A) receptors / J. D. Imig, G. L. Navar., L. X. Zou et al. // Physiology. -1999.-Vol.277.-P. 303-311.
295. Roth, S. C. Relation between cerebral oxidative metabolism following birth asphyxia and neurodevelopmental outcome and brain growth at one year / S. C.Roth, D. Azzopardi, A. D. Edwards // Medical Child. Neurology. 1992.1. Vol. 34.-P. 285-288.
296. Rubaniy G.M. Endothelin: molecular biology, biochemistry, pharmocology, physiology and pathophysiology / G. M. Rubaniy, M. A. Polokoff // Pharmacology. 1994. - Vol. 46 - P. 325-415.
297. S-100 protein and neuron-specific enolase concentrations in blood as undicators of infarction volume and prognosis in acute ischemic stroke / U. Missler, M. Wiesmann, C. Friedrich // Stroke. 1997. - Vol. 10. - P. 1956-1960.
298. Sato, F. Mechanism of kinin release from human low-molecular-mass-kininogen by the synergistic action of human plasma kallikrein and leukocyte elastase / F. Sato, S. Nagasawa // Byologycal Chemistry. 1998. - Vol. 9. -P. 1009-1017.
299. Schrijevers, B. F. The role of vascular endothelial growth factor (VEGF) in renal pathology / B. F. Schrijevers, A. Flyvberg, A. S. DeVriese // Kidney. -2004. Vol. 65. - P. 2003-2017.
300. Shah, P. Alpha-1 proteinase ingibitor (alPI) for preventing chronic lung disease in preterm infans / P. Shah, A. Ohlsson // Pediatrics. 2003. - Vol. 11. - P. 93-97.
301. Skeggs, L. Т. The preparation and of the hypertantion converting enzyme / L. T. Skeggs, J. R. Kahn, N. P. Shumway // Exp Medicine. 1956. -Vol. 103 - P. 295 -299.
302. Structure of the angiotenzin-converting enzyme / C. Hubert, A. Houot, P. Corvol et al. //Biologycal Chemistry. 1991. - Vol. 266. - P. 15377-15383.
303. The brain rennin-angiotenzin system: Molecular mechanisms of cell to cell interaction / A. Lippoldt, M. Paul., K. Fuxe et al. // Clinical Exp. Hypertens. -1995.-Vol. 7.-P. 251-266.
304. The deletion/insertion polymorphism of the angiotenzin-converting enzyme gene and cardiovascular-renal risk / J. A. Staessen, J. G. Wang, G. Ginocchioet al. //Hypertens. 1997. - Vol. 15. - P. 1579-1592.
305. The relevance of tissue angiotenzin-converting enzyme: manifestation in mechanistic and endpoint data / V. Dzau, K. Bernstein, D. Celerman et al. // Cardiology 2001. - Vol. 88 - P. 1-20.
306. The vascular endothelial growth factor family of polypeptides / N. Ferrara, K. A. Houck, L. B. Jakeman et al. // Cell Biochemestry. 1991. - Vol. 47. -P. 211-218.
307. Three single-nucleotide polymorphisms of the angiotensinogen gene and susceptibility to hypertension: single locus genotype vs. haplotype analysis / S.-J. Wu, F.-T. Chiang, W. J. Chen et al. // Physiol. Genomics. 2004. - Vol. 17(2).-P. 79-86.
308. Time-related increase of oxygen utilization in continuously activated human visual cortex / M. A. Mintun, A. G. Vlassenko, G. L. Shulman et al. // Neuroimage. 2002. - Vol. 16. - P. 531-537.
309. Touyz, R. M. Signal transduction mechanisms mediating the physiological and pathophysiological actions of angiotensin II in vascular smooth musclecells / R. M. Touyz , E. L. Schiffrin---- // Phamacology Rev. 2000. - Vol.52. P. 639-672.
310. Vascular endothelial growth factor is essential for hyperglycemia-induced structural and functional alterations of the peritoneal membrane / A. S. De Vriese,
311. R. G. Tilton, С. C. Stephan et al. //Nephrology. 2001. - Vol. 12. - P. 1734-1741.
312. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors / G. Neufeld, T. Cohen, S. Gengrinovitch et al. // Faseb. 1999. - Vol. 13. - P. 9-22.
313. VEGF upregulates ecNOS message, protein and NO production in human endothelial cells / J. D. Hood, C. J. Meininger, M. Ziche et al. // Physiology. -1998. Vol. 274. - P. 1054-1058.
314. Walker, K. Kinins and kinin receptors in the nervous system / K. Walker, M. Perkins, A. Dray // Neurochemistry. 1995. - Vol. 1. - P. 1-16.
315. Weller, R. O. Pathology of cerebrospinal fluid and interstrial fluid of the CNS: significance for Alzheimer disease, prion disorder and multiple sclerosis / R. O.i
316. Weller, S. Kida, E. T. Zhahg // Brain Pathology. 1992. - Vol. 2. - P. 277-284.
317. Wilkinson-Berka, J. L. Angiotensin and bradykinin: targets for the treatmentof vascular and neuro-glial pathology retinopathy / J. L. Wilkinson-Berka, E. L. Fletcher// CurrPharm. 2004. - Vol. 10. - P. 3313-3343.
318. Yin, H. Kallikrein-kinin protects agains myocardial apoptosis after ischemia/reperfusion via akt-glycogen synthase kinasa-3 and akt-bad 14-3-3 signaling pathways / H. Yin, L. Chao, J. Chao // Byologycal Chemistry. -2005. Vol. 280. - P. 8022-8030.
319. Yu, Y. Reciprocal interactions of insulin and IGF1 in receptor-mediated transport across the BBB / Y. Yu, A. J. Kastin // Endocrinology. 2006. -Vol. 6-P. 2611-2615.