Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:К механизму воздействия острых и хронических повреждений слюнных желез на слизистую оболочку полости рта

о*

На пранах рукописи УДК 616.31 -001 -(Х)2:616.316-07-1«

РУСАНОВА Анна Гсоргиснна К МЕХАНИЗМУ ВОЗДЕЙСТВИЯ ОСТРЫХ И ХРОНИЧЕСКИХ ПОВРЕЖДЕНИЙ СЛЮННЫХ ЖЕЛЕЗ НА СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ ПОЛОСТИ РТА 14.00.16 - патологическая физиология

Ав'трсферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских науК

Научный консультант -доктор медицинских наук профессор В.В.Михнйлои

Москиа - 1^5

РаГхгга выполнена и Московском медицинском стоматологическом институте им.Н.А.Семашко

Научный консультант - доктор медицинских наук,

профессор В.В.Михайлов ч

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Б.М.Сагалович;

доктор медицинских наук, профессор Б.М.Федоров; доктор медицинских наук, профессор Е.А.Дёмуров.

Вернее учреждение - Институт общей патологии и патологической физиологии РАМН.

Защита состоится " /¿Р " ¡У 1995г. и ^ часов на заседании диссертационного совета Д 074.05.10. при ММ А им. И.М.Сеченова / Москва, Б.Пироговская ул. д. 2-6/

С днссстрацисй можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И.М.Сеченова / Москва, Б.Пироговская ул. д. 2-6/

Автореферат разослан "У" Ц! 1995г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук,

доцент А.Ю.Миронов

ОБЩЛЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В медицинской практике часто встречаются заболевания слизистой оболочки полости рта (афтозный и язвенный стоматиты, глосситы, глоссалгии и пр.), в развитии которых значительную роль играют трофические нарушения (Банченко Г.В. и др., 1988; Дычко E.H., 1988). Данные заболевания трудно поддаются лечению, патогенез их во многом неясен.

Состояние слизистой оболочки полости рта зависит от различных воздействий внешних факторов и находится в прямой зависимости от эндогенных факторов. Так, в клинике и в эксперименте установлена тесная взаимосвязь между изменения слизистой оболочки полости рта и нарушением функции слюнных желез (Пожарицкая М.М. и др., 1991; Epstein J.B., Scully С., 1992; Epstein J.B., Steveson-Moore P., Scully С., 1992; Fox P.C. е. а., 1991; Mandel I.D., 1989; Wolff A., Fox P.C., Ship J.A., 1990). Причиной же нарушения деятельности слюнных желез служат не только многообразные заболевания самих слюнных желез (первичное, прямое поражение), составляющие от 2,9 до 7% всех стоматологических заболеваний (Климентов A.B., 1975; Ромачева И.Ф., 1974), но и заболевания других органов, в частности челюстно-лицевой области, сопровождающиеся попутно нарушением нервно-рефлекторной регуляции деятельности слюнных желез (вторичные, опосредованные изменения регуляции секреторной функции слюнных желез). В структуре первичных поражений и вторичных нарушений деятельности слюнных желез наибольший удельный пес принадлежит воспалительным процессам, и этот вид патологии имеет тенденцию к росту (Махкамов Э.У. и др., 1990; Seifert G., 1976). Дисфункция слюнных желез неминуемо ведет к патологии слизистых оболочек ротовой полости и нижележащих отделов пищеварительного тракта.

В настоящее время исследуется влияние регуляторных и защитных факторов, продуцируемых слюнными железами, на слизистую оболочку. Из регуляторных факторов основное внимание уделяется изучению влияния факторов роста, образующихся в слюнных железах. Однако, большинство исследований в этом направлении ограничивается лишь констатацией изменения содержания одного из

факторон, и и них не покрываются механизмы, лежащие н основе развития патологического процесса о слизистых. Кроме того, сведения о биологических эффектах регуляторных факторон роста, вырабатываемых слюнными железами, например фактора роста эпидермиса, порой противоречивы (Захаров В.Б., Бережнопа Н.И., Мамонтов С.Г., 1993; Никольский H.H., Сорокин А.Д., 1987; Fisher D.A., Lakshamanan J., 1990; Goodlad R.A. е. a., 1987). В современной литературе практически отсутствуют данные о механизмах трофических влиянияй секрета слюнных желез на слизистую оболочку полости рта, в частности, не изучены трофические эффекты катехоламинов, содержащихся в слюне в большом количестве (Лазебник А.И., 1986; Тукаева Р.П., 1983; Houpt К.А. е. а., 1988). В связи с тем, что в слизистой полости рта крайне скудно представлена эфферентная симпатическая иннервация (Kluger S. е. а., 1970; Sacada S., Iizuka М., Ya-mazaki S., 1980; Schumacher G.H. е. а., 1970), участие этих трофоге-нов в поддержании целостности слизистой оболочки полости рта и в развитии патологии представляется возможным и существенным.

Учитывая частоту поражения слюнных желез, можно заключить, что выяснение механизмов нарушения их деятельности представляет не только теоретический, но и практический интерес как в аспекте установления механизмов трофического влияния секретов слюнных желез на слизистые, так и в аспекте разработки научно обоснованных методов лечения самих слюнных желез, а также слизистых пищеварительного тракта, поскольку симптоматическая терапия остается мало эффективной.

Цель работы. Основную цель настоящей работы составило изучение механизмов нарушения трофического обеспечения слизистой оболочки полости рта компонентами секрета слюнных желез при их прямом поражении (модель острого стафилококкового сиалоаденита) и опосредованной рефлекторными механизмами дисфункции слюнных желез (модель острого и хронического воспаления мягких тканей полости рта), и выявлению путей коррекции нарушения функционального состояния клеток слюнных желез при их прямом повреждении.

Задачи исследования:

1. Исследовать динамику изменений функционального состояния ацинарных и протоковых клеток слюнных желез (по уровню МП, тикер- и деполяризации) при остром стафилококковом сиалоадсните;

2. Изучить при остром стафилококковом сиалоадените динамику

изменения содержания катехоламинов и белка н ткани пораженных слюнных желез и степень насыщенности ими слюны;

3. Изучить возможность взаимообмена катсхоламинами между слюной и слизистой оболочкой полости рта (модель сиалэктомии, орошение слизистой оболочки физиологическим раствором);

4. Установить, насколько зависит изменение трофического обеспечения и скорость эпителизации ожоговой язны слизистой оболочки полости рта от содержания катехоламинов и общего белка и ткани слюнных желез и смешанной слюне при остром сиалоадсните;

5. Исследовать содержание катехоламинов и белка и ткани слюнных желез, слюне и слизистой оболочке иолости рта при острых и хронических воспалительных процессах и мягких тканях полости рта;

6. Выяснить взаимосвязь клинических проявлений нарушения состояния слизистой оболочки полости рта полости рта и содержания катехоламинои в слюне у лиц с хроническим афтозным стоматитом (ХРАС) и афтами Сеггона;

7. Изучить возможные пути фармакологической коррекции функциональных нарушений клеток слюнных желез при сиалоадените путем использования препаратов, оказывающих анаболическое влияние на внутриклеточный метаболизм и обладающих выраженным вазодилятаторным действием.

Научная новизна.

В результате проведенных исследований впервые установлен характер изменения функционального состояния клеток слюнных желез при прямом поражении ткани слюнных желез (острый стафилококковый сиалоаденит).

Установлено, что предварительная десимнатизация слюнных желез при стафилококковом сиалоадените уменьшает степень повреждения железистых клеток.

Впервые приводятся доказательства того, что катехоламины, особенно норадреналин, способны поступать из слюны п слизистую оболочку полости рта и из слизистой оболочки и слюну.

Показана зависимость содержания катехоламино» и ткани слюнных желез и в слюне от активности симнато-адреналовой системы.

Впервые при острых прямых повреждениях и опосредованных дисфункциях слюнных желез выявлена зависимость между снижением содержания нейромедиатора - норадреналина в ткани слюнных желез и нарушением нсйротрофического обеспечения слизистой

оболочки полости рта в иидс уменьшения и ней содержания норадроналина и нарушения ее рогенерационной способности.

Установлено, что при хронической, опосредованной рефлекторными влияниями дисфункции слюнных желез в ткани железы и в слизистой оболочке ротовой полости при фоновой секреции содержание катсхоламинов не изменяется, в то же время при вызванной секреции содержание норадренапина и адреналина умеренно увеличивается. Регенерация клеток слизистой оболочки полости рта в этом случае не страдает.

У больных ХРАС значительное увеличение содержания норадре-налина в слюне при фоновой и вызванной секреции сочетается с выраженным нарушением процесса регенерации в слизистой оболочке полости рта.

Теоретическое и практическое значение работы.

Настоящая работа носит фундаментальный характер, в ней экспериментально обосновывается важная роль катсхоламинов слюны в трофическом обеспечении слизистой оболочки полости рта. Вскрываются механизмы нарушения трофического обеспечения слизистой оболочки полости рта при дисфункции слюнных желез. Результаты проведенных экспериментальных исследований и их теоретическое обобщение открывают перспективы для дальнейших исследований взаимоотношений слюнных желез и слизистых оболочек, не только ротовой полости, но и нижележащих отделов пищеварительного тракта в норме и патологии. Оригинальные данные о нротективном эффекте предварительной симпатэктомии и апоферментных форм кобаламинов, фолатов и дипромония при остром стафилококковом сиалоадените позволяют наметить пути коррекции нарушения деятельности слюнных желез с использованием названных препаратов и локальной блокадой симпатической нервной системы.

Внедрение полученных результатов. Материалы диссертации о протективном действии апоферментных форм кобаламинов и фолата (мстилкобаламина, кобамамида и лейковорина) при стафилококковом сиалоадените вошли в состав документации, представленной совместно с НПО „Витамины" в Фармакологический Комитет МЗ СССР и после успешного проведения клинических испьгганий получено разрешение на применение данных препаратов в клинической практике. Результаты диссертации используются в научной работе лаборатории кафедры патологической физиологии лечебного факультета ММСИ,

лаборатории фармакологии НПО „Витамины". Результаты исследоиа-ния используются и учебном процессе кафедры патологической физиологии лечебного факул 1.1'с1а ММСИ при чтении лекционного курса по разделу „Патофизиология пищеварительной системы".

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Предлагается новая концепция механизма трофического обеспечения слизистой оболочки полости рта, согласно которой слизистая полости рта получает из слюны нсйротрофические факторы, среди которых важную роль играет норадрсналин.

2. Содержание катехоламинов в слизистой оболочке полости рта модулируется п течение секреторного цикла и зависит главным образом стг интенсивности слюноотделения.

3. Выделение катехоламинов со слюной и степень насыщения ими слизистой оболочки полости рта зависит от функционального состояния слюнных желез. При острых повреждениях слюнных желез (стафилококковый сиалоаденит) трофическая функция слюны сохраняется в ранний период за счет мобилизации катехоламинов из ткани слюнных желез. В более поздний период при истощении запасов катехоламинов в ткани слюнных желез степень насыщения катехол-аминами слизистой оболочки снижается. Это сочетается с угнетением в ней процессов ренаративной регенерации. Вызванная секреция, сопровождающаяся активацией симпато-адреналовой системы, восстанавливает содержание нейромедиаторов в слизистой оболочке полости рта.

4. Патологическая рефлекторная стимуляция слюнных желез при создании очага острого воспаления в мягких тканях полости рта ведет к дефициту содержания катехоламинов в железистой ткани и нарушению слюноотделения. Это приводит к прогрессирующему снижению содержания нейромедиаторов в слизистой оболочке полости рта, что сочетается с угнетением процесса ренаративной регенерации.

5. Степень нарушения функционального состояния клеток слюнных желез при прямом повреждении железистой ткани (стафилококковый сиалоаденит) может быть частично ослаблена путем парентерального введения анаболических и назодилятирующих витаминных препаратов (метилкобаламин, биотип, дипромоний).

Апробация работы и ее фрагментов проведена на конференции „Актуальные проблемы современной физиологии,, /Киев, 1981/, 3см Всесоюзном съезде патофизиологов /Тбилиси, 1982/, 1У-м Меж-

дународном конгрессе патофизиологов /Лейпциг, 1984/, 1У-ой Всесоюзной конференции, посвященной 85-ю со дня рождения член. корр. АН СССР Х.С.Канпшнца /Москва, 1985/, ХУ-м съезде Всесоюзного физиологического общества им. И.П.Павлова /Кишинев, 1987/, втором симпозиуме „Системно-антисистсмная регуляция и норме и натлогии" /Киев, 1987/, 1У-ой Всесоюзной конференции но патологии клетки /Москва, 1987/, 1У-м Всесоюзном съезде фармакологов /Ташкент, 1988/, Всесоюзной конференции „Секреция пищеварительных желез в норме и патологии" /Андижан, 1988/, 1У-м Всесоюзном съезде патофизиологов /Кишинев, 1989/, У-й Всесоюзной конференции „Физиология и биохимия медиаторных процессов" /Москва, 1990/, 1У-м Всесоюзном съезде гастроэнтерологов /Ленинград, 1990/, Учредительном конгресе международного общества патофизиологов /Москва, 1991/, Научно-практической конференции „ММСИ им. Н.А.Семашко - 70 лет" /Москва, 1992/, на кафедре патологической физиологии лечебного факультета ММСИ /Москва, 1994/.

По теме диссертации опубликованы 24 научные работы.

Диссертация выполнялась в рамках Отраслевой научно-технической программы в области медицины Проблема 03.01. „Общая патофизиология систем и органов" в соответствии с планом НИР Московского медицинского стоматологического института им. Н.А.Семашко. Номер госрегистрации 01850081590.

Написана на 294 страницах, иллюстрирована 46 рисунками и содержит 41 таблицу. Библиографический указатель включает 436 источников (197 отечественных и 239 иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ-И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа состоит из двух частей - основной экспериментальной части, проведенной на 825 беспородных крысах обоего пола массой 60 -70 г и 150-180 г, и клинико-лабораторной части.

В экспериментальном разделе исследования были нроведены в основном на двух моделях - модель острого сиалоадснита (модель прямого повреждения слюнных желез) и модель острого и хронического воспаления мягких тканей полости рта (модель опосредованного рефлекторными влияниями изменения секреторной деятельности слюнных желез). Для воспроизведения острых процессов был ис-

-У-

нользонан нативный стафилококковый токсин (производство ИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи, Lh-0,18, серия 33). Токсин разводился ex tempore 1:10 физиологическим раствором для животных массой 150-180 г, и 1:15- для жинотных массой 50-70 г и ннодился i¡ объеме 0,1 мл либо и область расположения левой подчелюстной слюнной железы, либо н нодслизистую левой переходной складки вестибулярной стороны верхней челюсти, н участке расположения первого коренного зуба. Хроническое воспаленно мягких тканей полости рта вызывали путем введения 0,1 мл 2% раствора каррагенана ("Sigma").

В работе для изучения функционального состояния клеток подчелюстных слюнных желез был применен метод внутриклеточной регистрации мембранного потенциала (МП) in vivo. Внутриклеточное отведение электрических потенциалов осуществляли при помощи ст еклянных микроэлектродов из тугоплавкого стекла „Пирекс", заполненных 3,0 М раствором хлористого калия. В опытах использовались микроэлектроды с сопротивлением по постоянному току от 15 до 45 мОм. Введение микроэлектрода в ткань железы на глубину до 2 мм осуществляли при помощи механического микроманипулятора.

Для регистрации МП клеток слюнных желез использовали стандартный набор электронной аппаратуры - усилитель постоянного тока (УПТ-2), осциллограф (С1-19). Запись отводимых потенциалов и калибровочных импульсов производили на бумажной ленте потенциометра (КСП). Критерием попадания микроэлектрода внутрь клетки было скачкообразное возникновение разности потенциалов относительно изолинии, которое удерживалось более 5 сек и столь же резкое исчезновение этой разности потенциалов после прокола микроэлектродом противоположной стороны клетки. За этими процессами постоянно проводился визуальный контроль при помощи осциллографа. Для тестирования величины МП использовался калибровочный импульс равный 10 мв.

Определение катехоламино» - норадреналина (НА) и адреналина (А) в ткани подчелюстных слюнных желез на фоне физиологического покоя (фоновая секреция) и при стимцляции секреторной деятельности пилокарпином (1 мг/кгп/к) (вызванная секреция), и в смешанной слюне при вызванной секреции проводилось при помощи метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией (Бонецкий A.A., Федоров В.И., 1989; Нагорная Л.В., Банников Е.М., Виноградов В.А., 1986). В работе был использован

нариант обращсшю-фазной ВЭЖХ. После экстрагировании катехол-аминов на окиси алюминия из сумернатанта ткани либо из слюны, проводили элюцим катехоламинов с окиси алюминия с помощью 0,1 М иерхлорной кислоты. 25 мкл элюента вводили в петлю хроматографа „Миллихром" (объем петли К) мкл) и наносили на колонку размером 2 х 120 мм, унакоианную сорбентом „Silasorb SPH Cl8". В качестве подвижной фазы использовался цитратно-фосфатный буфер (рН-4,3) с октилсульфатом натрия (660 мг/мл). Хроматографию проводили при скорости потока элюента через колонку 100 мкл/мин. Окисление моноаминов происходило на поверхности рабочего электрода при потенциале +0,65 В. В качестве рабочего электрода использовали стеклоуглсрод, в качестве электрода сравнения - хлорсереб-рянный электрод. Все этапы работы проводились на холоду, использовались реактивы с маркой о.с.ч. или ч.д.а., приготовленные на би-дистиллированной воде.

Определение белка проводилось по методу Лоури (Lowry О.Н. е. а., 1951).

В качестве фармакологических корректоров выявленных дистрофических проявлений острого повреждения клеток слюнных желез стафилококковым токсином были использованы следующие препараты. метилкобаламин - 500,0 мкг/кг массы в/бр; кобамамид - 500,0 мкг/кг массы п/к; лейковорин - 5,0 мг/кг массы п/к; биотин 1,0 мг/кг массы п/к; дипромоний - 5,0 мг/кг массы в/бр; биотин - 1,0 мг/кг массы в/бр. Препараты получены из НПО „Витамины"

Все опыты проводились под нембуталовым наркозом (40 мг/кг массы в/бр). Большинство исследований проводилось на животных, голодавших в течение 24 часов.

В клинико-лабораторной чаете работы, проведенной совместно с аспирантом кафедры патофизиологиии л/ф ММСИ С.Ю. Гар-валинским, было обследовано 44 человека обоего пола в возрасте от 20 до 50 лет. Обследованные лица представляли собой три группы. В 1-ю группу входили больные с афтами Сеттона (15 человек), во 2-ю группу - больные ХРАС (12 человек), 3-ю группу - контрольную, составляли практически здоровые лица (17 человек).

У всех больных и лиц контрольной группы проводилось исследование выделения и концентрации катсхоламинов в слюне (методом ВЭЖХ описанным выше) при спонтанном и стимулированном слюноотделении. Фоновая слюна собиралась в течение 10 мин, затем

функция слюнных желез стимулировалась 1 % раствором пилокарпина (прием внутрь н дозе, допустимой для икгиниции слюноотделения). Забор „стимулиронанной" слюны проводился п течение 10 мин, н различные сроки секреторного цикла слюнных желез: через 15, 40 и 90 мин после начала стимулированного слюноотделения.

Полученные данные обрабатывались статистически с использова-нисм критерия Стьюдента (Венчиком А.И., Венчиком В.А., 1974, Ойнин И.А., 1960).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Исследования и указанных ныше направлениях были начаты с изучения изменения функционального состояния клеток слюнных железах при стафилококковом сиалоадените. С учетом различий в деятельности эпителиальных клеток слюнных желез (протоковых и аци-нарных) изучение этого вопроса имело прямое отношение к механизму выделения нейротрофичсских факторов со слюной. В качестве индикатора их состояния была выбрана величина мембранного потенциала (МП) клеток и его характеристики.

Проведенные электрофизиологические исследования показали (рис. 1), что при остром сиалоадените гистограммы распределения уровней МП клеток пораженных подчелюстных слюнных желез значительно изменялись. Анализ гистограмм показал, что протоковые клетки наиболее чувствительны к воздействию стафилококкового токсина. Это следовало из факта уменьшения количества зарегистрированных клеток с высокими значениями МП, свойственными для протоковых клеток, уже на ранней стадии воспаления и практически потальным их исчезновением по мере прогрессирования воспалительного процесса на поздней стадии. Поражение системы протоков могло отразиться на секреции нейромедиаторов и белка.

Предварительно было изучено содержание катехоламинов в ткани слюнных желез и в слюне интактных животных и зависимости от активности симмато-адреналовой системы, ч то необходимо было для последующего проведения анализа возможных изменений н содержании нейромедиаторов при повреждении слюнных желез. С целыо снижения активности симпато-адреналовой системы использовали модель острого голодания. Усиления симпатических влияний на ткань железы достигали путем введения животным пилокарпина. Являясь М-холиномиметиком, пилокарпин оказывает возбуждающее

- и

Рисунок

Гисгог раымл раорпк-.'Хчмч II I I лете» пэаче/тшегшх оюмю< желез инг-шно» к и»:

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70мв Гистограмма распределения МП клетс* поачелкхтклх й С1ЮШ1 желез при сиалоадените (2 часа)

зо г

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мв Гистогоашэ распределен« МП и лето поачелюстнах Я ели» желез при сиалолдежге (24 часа)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 ш Звездочка (Ттстоеерность рззлм1й с интакттьми мвотнзми, п- икло заоегистрирсватхх клеток

- ацинаонае клетки;

- протскоеые клетки

иоздейстние па симпатический отдел нсгитатиниой нервной системы.

При постепенном снижении активности симпато-адрсналоной системы (рис. 2) »начале (24-часопое голодание) и состоянии сскрстор-ного покоя (фоновая секреция) отсутствовали изменения и содержании катехоламинов и ткани железы, но при нагрузке (вызванная пилокарпином секреция) и железе разминался значительный дефицит НА, а н слюне - НА и А. Позднее (48-часоиое голодание) дальнейшее угнетение актииности симпато-адрсналовой системы приводило к развитию дефицита НА в железистой ткани уже в состоянии покоя. Содержание А оставалось на уровне контрольных значений. В этих условиях стимуляция секреторной деятельности пилокарпином приводила к увеличению дефицита содержания НА и к снижению содержания и А. Следовательно, накопление катехоламинов в ткани слюнных желез происходит преимущественно при фоновой секреции, а мобилизация ири вызванной секреции.

Все последующие экспериментальные исследования проводились на животных, лишенных пищи в течение 24 часов. Это было обусловлено тем, что для слюнных желез характерен асинхронный ритм работы отдельных ацинусов и необходимо было синхронизовать их деятельность. При остром голодании в течение 24 часов в ткани слюнных желез нет еще значительного истощения запасов медиаторов, но дефицит их мог быть легко выявлен при нагрузке. Далее но тексту интактными животными будут именоваться животные, голодавшие 24 часа.

При исследовании содержания катехоламинов в ткани слюнных желез на разных стадиях сиалоаденита было установлено (рис. 3), что на ранней стадии (2 часа) при фоновой секреции в ткани железы снижалось содержание НА. При стимуляции секреторной деятельности дальнейшего снижения содержания НА в ткани железы не происходило, а в слюне возрастали выделение и концентрация НА. Сочетание снижения содержания НА в ткани слюнных желез с увеличением выделения его со слюной совершенно определенно свидетельствовало о повышении активности симпато-адрсналоной системы. При развитии макроскопически выраженного воспаления (поздняя стадия сиалоаденита, 24 часа) в ткани железы при фоновой секреции в еще большей степени снижалось содержание НА, что могло быть связано либо с истощением запасов медиатора в условиях длительного возбуждения симпатической нервной системы, либо с усилением

Рнсунок 2

Содержание норадреналина и адреналина в ткани

i - содержание нораореналша при фоновой секрецш; 2- содержание норадреналина при вызванной секреции;

3 - содержание адрена/мнз гри основой секреции;

4 - содержание адреналпа при вызванной секреции.

(*) - достоверность разлм^ с сытыми крысами с фоновой секрецией; (♦) - достоверность разтчы с крысаш голодавши»*« 48 часов с ооноеой секрецией; (-) - достоверность разлей с крысами голодавшими 24 часа с вызванной секрецией.

- 'о -

ЗСООтнг/г

Содержание норадреналина и адреналина в ткани слюжых желез при сиа/хшените

Интактные краса Сиалоаденит 2ч. Сиалоаденит 24ч I - содержание норадреналина при фоновой секреции; 2- содержание норадреналина при вызванной секреции;

3 - содержание адреналина при основой секрецш;

4 - содержание адреналжа при вызванной секреции. (*) - достоверность раз/м+й с лнтактньми крысаш с

фоновой секрецией;

Содержание норадреналина и адреналина в с/юистой ткан-1 при сиалоадените

ЫО-нг/Г

И | а 2 из

И 4

Интактные крысы Сиалоаденит 2ч Сиалоаденит 24ч I - содержание норздреналина при фоновой секреции, 2- содержание норадреналина при вызванной секреции,

3 - содержание адреналина при фоновой секреции,

4 - содержание адреналина при вызванной секреции (*) - достоверность разящий с интгктнэми крысами с

фоновой секрецией.

процессии его метаболического разрушении. Снижалось содержание и А, но- видимому, н связи с нарушением микроциркулиции и ограничением его доставки с кровью. При стимуляции секреторной деятельности не происходило дальнейшего понижения содержания НА в ткани железы, содержание А п ткани слюнных желез нормализовалось, концентрация НА в слюне и его выделение снижались до уровня контрольных значений. Прогрессивно угнеталась белковосин-тетическая и белкововыделительная функции слюнных желез.

Известно, что чрезмерные количества НА, действующие непосредственно на тканевые адренорецепторы, способны повреждать мембранные структуры клетки (в первую очередь митохондрии и ли-зосомы) и нарушать ферментативные системы, вслсдстзии чего угнетается клеточный энергетический обмен и повышается протеолиз. Кроме того, действуя на сосудистые адренорецепторы, НА способен вызывать нарушения микроциркуляции с местной гипоксией, что способствует нарушению тканевого метаболизма и усилению альтерации железистых клеток, возникающую под влиянием стафилококкового токсина. В связи с этим далее была предпринята попытка уменьшить влияние еимпато-адреналовой системы на слюнные железы и тем самым попытаться ослабить альтерацию эпителиальных клеток при стафилококковом сиалоадените. С целью уменьшения содержания НА в железистой ткани за семь суток до воспроизведения сиалоаденита у животных удаляли ипсилатеральный верхний шейный симпатический ганглий. Степень альтерации клеточных элементов изучали методом электрофизиологической регистрации величин МП клеток. Предварительная симпатэктомия у животных с сиалоаденитом приводила, суда во электрофизиологическим показателям, к значительному ослаблению повреждения клеток как на ранней, так и на поздней стадиях воспаления. Это можно объяснить отсутствием потенцирования действия стафилококкового токсина на клетки большими количествами нейромедиатора, выбрасываемого на ранних стадиях сиалоаденита из дело. Кроме того, выключение нейрогенноп) компонента сосудистого тонуса при симпатэктомии сопровождается, расширением артсриол и увеличением объемного кровотока, что возможно, способствует вымыванию из ткани железы стафилококкового токсина и биологически активных веществ, образующихся при повреждении клеток и способствующих развитию процесса вторичной альтерации. Усиление секреторной деятельности слюнных желез, развивающееся в услови-

ях симнатэктомии, также может облегчать удаление сгафилококкопо-го токсина из ткани железы с выделяемой слюной.

Далее, согласно оснонной цели работы, необходимо было изучить изменение влияния пораженных слюнных желез на слизистую полос™ рта.

Предварительно была предпринята попытка экспериментально подтвердить возможность участия катехоламинов слюны в нейротро-фическом обеспечении слизистой полости рта. В этом направлении было проведено определение содержания катехоламинов в ткани слизистой полости рта при фоновой и вызванной секреции слюны. В этих исследованиях было установлено (рис. 4), что и слизистой оболочке полости рта НА содержится значительно меньше, чем в ткани подчелюстных слюнных желез. В то же время существенных различий в содержании А в этих тканях не обнаружено. При вызванной секреции содержание НА н слизистой понижалось, а А сохранялось на исходном уровне. Эти результаты указывали на то, что НА в связи с разностью его концетрации в слизистой оболочке полости рта и в смешанной стимулированной слюне, возможно, способен диффундировать через слизистую в слюну. Для проверки такой возможности была поставлена серия экспериментов по изучению содержания катехоламинов н слизистой оболочке ротовой полости при орошении ее в течение 40 минут физиологическим раствором. Результаты исследования подтвердили выход преимущественно НА из слизистой оболочки в омывающую жидкость, на что указывало снижение в слизистой оболочке содержания НА при сохранении в ней содержания А (рис.

4).

Возможность поступления катехоламинов из слюны в слизистую оболочку выяснялась путем изучения содержания катехоламинов в слизистой оболочке полости рта при тотальном удалении главных слюнных желез. Было установлено (рис. 4), что в условиях сиалэкто-мии уже через 24 часа в мукозе происходило резкое снижение содержания НА, которое сохранялось спустя неделю после операции. Содержание А на обоих сроках исследования сохранялось на уровне нормальных значений. Эти данные свидетельствуют о том, что в слизистую оболочку полости рта частично НА все-таки поступает из слюны, а А доставляется кровью. Таким образом, НА способен поступать из слюны в слизистую оболочку при медленном токе небольших количеств слюны и принимать участие в нейротрофическом обеспечении

- к -

Рисунок 4

Содержание норгдреналина и адреналина в слизистой полости рта

1 - интактные крысы с фоновой секрецией (п=12);

2 - интактные крысы с вьзванной секрецией (п=15);

3 - крысы с орашенной Физ.раствором слизистой (п=8);

4 - крысы с сиалзктомией (24 часа) (п=8);

5 - крысы с сиалзктомией (7 суток)(л=Ю). Звездочка(*)- достоверность различий с интактными крьеыми с фоновой секрецией.

слизиетой оболочки. При обильном слюноотделении Н А диффундирует из слизистой оболочки н слюну, вероятно, н сиязи с изменением концентрационного градиента.

Дальнейшее изучение нейротрофического обеспечения слизистой оболочки полости рта, но содержанию и ней НА, А и белка, н динамике острот стафилококкового сиалоадснита обнаружило (рис.3) изменение их содержания н зависимости не только от стадии процесса, но и от состояния секреторной активности слюнных желез.

На ранней стадии сиалоадснита при фоновой секреции содержание НА и А и слизистой оболочке полости рта не изменялось (рис. 3). Однако при вызнанной секреции, и отличие от контроля, не происходило снижения содержания НА, что могло быть снизано с повышением на этой стадии выделение и концентрации НА в слюне. На поздней стадии (24 часа) в слизистой оболочке при фоновой секреции содержание НА и А снижалось. Между тем при стимуляции слюноотделения концентрация НА не претерпевала каких-либо изменений, а содержание А возрастало, достигая контрольных значений. Поскольку в этих условиях в слюне содержание А также повышалось, вероятно, возможна диффузия из слюны в слизистую оболочку не только НА, но и А.

Несмотря на возникновение при остром стафилококковом сиало-адснитс существенных нарушений в содержании катехоламинов и белка в слюне и в слизистой оболочке полости рта у подопытных животных отсутствовали какие-либо визуальные признаки повреждения слизистой. Поэтому для того, чтобы выяснить зависимость состояния слизистой оболочки полосги рта от уменьшения содержания катехоламинов далее на поздней стадии сиалоадснита был изучен процесс посттравматичсской (ожоговая язва) регенерации слизистой оболочки полости рта. Сопоставление скорости процесса эпителизации ожоговой язвы интактных крыс и крыс с сиалоаденитом выявило резкое угнетение этого процесса у подопытных животных. У крыс с сиалоаденитом процесс заживления ожоговой раны сопровождался гное-образованием.

Полученные данные свидетельствуют, что дефицит катехоламинов, в первую очередь НА, в слизистой оболочке полости рта при ехгтром сиалоадените существенно изменяет регенераторную способность слизистой оболочки в связи с недостаточностью трофического обеспечения.

Рисунок 5

зооотнг/г Содержание нораоренагша и адреналина в ткани слюнных желез при о.воспаленш тканей полосги рта

02 ЕЗ з

04

Интактные крысы О.воспаление 2ч. О.воспаление 24ч 1 - содержание норапреналина при фоновой секреции; 2- содержание норадрекалша при вызванной секреции;

3 - содержа«« адреналжа три фоновой секрецш;

4 - содержание адрена/мна при вызванной секреции. (*) - достоверность разлей с жтактнсл« крысами с

фоновой секрецией;

Содержание норадреналжа и адреналина в слизистой ткани при овоспзлени тканей полости рта

зоотнг/г

250

0 2 Из

□ 4

Интактные крысы Овоспаление 2ч. О.воспаление24ч 1 - содержание норапреналина при фоновой секреции; 2- содержание норадрена/мна при вызванной секреции; 3 - содержание адреналина при фоновой секрецт; А - содержание адрена/ина при вызванной секреции. (*) - достоверность раз/ичий с ттактньм* крысами с фоновой секрецией;

Дальнейшие исследовании были нронедсны и направлении выяснении влияния острого (стафилококкового) и хронического (карраге-нанового) воспаления мягких тканей полости рта на содержание кате-холаминов в ткани слюнных желез, в слюне и в слизистой оболочке полости рта.

Введение стафилококкового -токсина и мягкие ткани щечной области приводило уже через 1 час к развитию ограниченного местного отека. Через 2 часа после введения токсина отек был .более выраженным. В этот период были установлены значительные изменения в содержании медиатором (рис. 5) и белка в изучаемых объектах. Так, в ткани слюнных желез при фоновой секреции резко снижалось содержание НА, при сохранении близким к контролю содержания А и белка. В слизистой оболочке ротовой полости при фоновой секреции поддерживалось полноценное обеспечение биогенными аминами -концентрация их в слизистой оболочке не отличалась от уровня контроля. В этих опытах при вызванной секреции наблюдался „парадоксальный" ответ. Вместо обычного снижения содержания НА в железистой ткани отмечалось его повышение вплоть до уровня контроля. В то же время, в железистой ткани не происходило существенных изменений содержания А и белка. Однако, в период секреторного цикла у этих животных выделение слюны угнеталось и в ней заметно возрастали концентрации НА, А и белка. В таких условиях в слизистой оболочке полости рта концентрация НА сохранялась на уровне контроля, а содержание белка увеличивалось, что, возможно, было связано с увеличением его адсорбции на поверхности слизистой оболочки. На поздней стадии воспаления (24 часа после инокуляции ток-сина)(рис. 5), при сохранении выраженного отека щечной области ипсилатеральной стороны и развития отека, и на контрлатеральной стороне, при фоновой секреции в ткани слюнных желез наблюдалось снижение содержания не только НА, но и А, при сохранении содержания белка. Однако, в слизистой оболочке полости рта содержание НА снижалось, при отсугствовии каких-либо изменений количества А и белка. Последнее свидетельствовало о том, что на поздней стадии воспаления мягких тканей полости рта уменьшение содержания НА н ткани слюнных желез и, по-видимому, в слюне при фоновой секреции приводит к дефициту транспорта, главным образом, НА из ротовой жидкости в слизистую оболочку. Вызванная секреция слюнных желез на поздней стадии острого воспаления мягких тканей по-

лоети рта приводила не только к увеличению и железистой ткани содержания НА, но и увеличению концентрации А и белка. Различия и содержании НА и ткани слюнных желез мри фоникой и вызванной секреции на поздней стадии острого воспаления мягких тканей полости рта свидетельствуют, что стимуляции секреции слюнных желез пилокарпином, как и на ранней стадии, способна увеличит, его поставку в железист-ую ткань. Подобный феномен обусловлен, возможно, тем, что при создании очага воспаления в слизистой оболочке полости рта возрастает не только возбудимость симпатических нервов слюнных желез, но аксональный транспорт НА, т.к. изменение обратного захвата этого медиатора в терминалях не отразилось бы на суммарном содержании его в ткани слюнных желез. В слюне при вызванной секреции выделение, концентрации НА А и белка не изменялись. В условиях стимуляции слюноотделения в слизистой оболочке содержание НА оставалось сниженным, уменьшалось также содержание и А. При исследовании регенераторной способности слизистой оболочки ротовой полости при дозированном ожоговом повреждении было выявлено значительное торможение процессов регенерации и гноеобразование в ожоговой ране.

Сопоставляя результаты исследований при острых прямых поражениях и острых опосредованных нарушениях деятельности слюнных желез, можно сделать вывод, что в обоих случаях имеют место однонаправленные изменения в содержании катехоламинов в ткани слюнных желез и слизистой оболочке полости рта. Прогрессивное уменьшение содержания катехоламинов в ткани железы и в слизистой отмечается главным образом при фоновой секреции. Однако, в случае прямого повреждения слюнных желез степень снижения содержания катехоламинов в слизистой более выражена. Кроме того, если при прямом поражении слюнных желез выявляются значительные изменения в белковосинтетической и белкововыделительной функции слюнных желез, то при опосредованных нарушениях деятельности слюнных желез они отсутствуют. Несмотря на эти различия, при прямых поражениях и опосредованных нарушениях функции слюнных желез страдает нейротрофическое обеспечение слизистой оболочки ротовой полости, что подтверждается нарушениями в обоих случаях процессов репаративной регенерации слизистой.

Совершенно иные результаты были получены при изучении содержания нейромедиаторов и общего белка в ткани слюнных желез,

СЛЮНС И II СЛИЗИЧТОЙ оболочки ротоиой полости у животных с хроническим воспалением мягких тканей полости рта, вызванном каррагс-наном. Результаты ош.ттон показали, что на 21 сутки после введения флогогешюго агента и ткани слюнных желез содержание медиаторов и общего белка мри фоновой секреции не изменялось, а в мукозе отмечалось некоторое увеличение содержания А и значительное накопление белка. При вызванной секреции н ткани слюнных желез происходило увеличение содержания нейромедиаторон, но уменьшалось содержание белка. Это сочеталось с увеличением концентрации и выделения А и белка со слюной. Одновременно в мукозе происходило накопление НА, при сохранении более высокого, чем в норме, содержания А и белка. Эти данные говорят об усилении трофических влияний слюнных желез в виде снабжения катехоламинами и белком на слизистую оболочку ротовой полости при хроническом воспалении мягких тканей полости рта. Эти изменения, вероятно, усиливают защиту тканей ротовой полости. На полноценное обеспечение слизистой оболочки полости рта трофогенами указывает отсутствие изменения процесса регенерации при локальном ожоговом повреждении слизистой, в отличие от острых прямых поражений и острых опосредованных нарушений деятельности слюнных желез.

Далее представляло интерес выяснить изменяется ли содержание катехоламинов в слюне при заболеваниях слизистой оболочки полости рта у человека. В связи с этим мы попытались выбрать такую нозологическую форму болезни, которая характеризовалась бы выраженными клиническими признаками нарушения процесса регенерации в слизистой оболочке ротовой полости. Таким требованиям отвечали хронический афтозный стоматит и афты Сеттона - заболевания, характеризующиеся резким нарушением регенерации при микротравмах. При определении содержания катехоламинов в слюне больных ХРАС и с афтами Сеттона как в фоновой, так и в вызванной пилокарпином слюне было установлено значительне увеличение концентрации и выделения НА, и уменьшение выделения А. При успешном лечении таких больных было установлено, что ремиссия возникает лишь при снижении концентрации и выделения НА со слюной (Гарпалинский С.Г.,1993). Таким образом, при этих заболеваниях нарушение секреции и выделения медиаторов слюнными железами сочетается с проявлениями обострений. Что касается роли медиаторов в регенерации, то известно, что их эффекты определяются их кон-

центрациой. Так малые концен трации катехоламинов усиливают клеточное размножение, н то время как Гюлыние концентрации угнетают (А.чМГ Б., СЛ1.чр1с J.S., Ро1оск а, 1974; ВиПоицЬ У/.Б., Яуюта Т., 1965), можно предположить, что обнаруженные н клинических исследованиях высокие концентрации НА в слюне могут являться фактором, ингибирующим регенерацию слизистой оболочки полости рта и обуславливающим развитие хронического воспаления с образованием афт на слизистой оболочке полости рта при этих заболеваниях.

Сопоставляя результаты экспериментальных и клинических исследований можно заключить, что для поддержания процессов регенерации слизистой оболочки полости рта необходим оптимальный уровень содержания катехоламинов в слизистой оболочке - как избыток, так и недостаток катехоламинов неблагоприятно сказывается на состоянии слизистой оболочки полости рта. Уровень содержания медиаторов в слизистой оболочке определяется функциональным состоянием слюнных желез. Нормализация и оптимизация деятельности слюнных желез необходимы для поддержания морфо-функцио-нальной целостности слизистой оболочки полости рта. Поэтому была предпринята попытка провести экспериментальную фармакологическую коррекцию выявленных дистрофических проявлений острого повреждения клеток слюнных желез стафилококковым токсином.

В качестве препаратов- корректоров были использованы фармакологические агенты разного механизма действия. Во-первых, препараты, играющие важную роль в анаболизме клеток из группы коба-ламинов и фолатов (метилкобаламин, кобамамид, лейковорин), и био-тин. Во-вторых, препарат, улучшающий микроциркуляцию, обладающий нротивоэкссудативным действием, а также ганглиоблокирующим действием - дипромоний.

Сравнительное исследование протективного действия препаратов первой группы проводилось на животных на поздней стадии сиалоаде-нита (24 часа), которым предварительно в точение 3-х суток до вос-нризведения сиалоаденита вводились ежедневно соответстувующие препараты (схема „профилактического" введения). Установлено, что в группе препаратов, обладающих способностью стимулировать биосинтетические процессы в тканях, ярким нормализующим эффектом на электрогенез эпителиальных клеток слюнных желез при сиалоаде-ните обладают метилкобаламин и комбинация препаратов лейковорин

-кобамамид. Наличие эффекта, но менее выраженного, установлено у кобамамида и лейконорина примененных отдельно. Вместе с чем, использование при остром сиалоадените в качестве препарата-корректора биотина, представляющего собой иростетическую группу нескольких иидои митохоидриальных и цитоплазматических карбоксилаз, обнаружило существенное нормализующее влияние на уровень МП различных типов клеток слюнных желез. Причем, эффективность его нреггективного действия была не меньшей, чем у метилкобаламина.

Изучение коррегирующего действия дипромония проводилось по двум схемам - „профилактической" и „лечебной". По „профилактической" схеме препарат вводили в течение 3 дней с последующим воспроизведением сиалоаденита, а по „ лечебной" - препарат вводился дважды спустя 2 и 6 часов после инокуляции токсина. Исследования в обоих случаях проводились через 24 часа после введения стафилококкового токсина. Результаты опытов показали, что введение дипромония предотвращало снижение уровня МП клеток слюнных желез при сиалоадените, причем особенно выраженно при введении дапрмония в качестве „лечебного" препарата. Тестирование протективного эффекта при сиалоадените комбинации препаратов мстилкобаламин -дипромоний вопреки ожиданиям не выявило более выраженного эффекта, чем в случае применения одного метилкобаламина. Таким образом, проведенный анализ показал, что существует возможность нормализовать функциональную деятельность клеток слюнных желез, что несомненно отразится на состоянии трофического обеспечения слизистой оболочки полости рта при сиалоадените.

Вся совокупность данных позволяет предложить новую теоретическую концепцию трофического обеспечения слизистой оболочки полости рта при участии катехоламинов слюны, которая может быть применима для анализа патогенеза и выбора методов лечения заболеваний слизистой оболочки полости рта с дистрофическими проявлениями.

-26-ВЫВОДЫ

1. Трофическое обеспечение слизистой оболочки полости рта крыс, се регенераторная способность обнаруживают зависимость от содержании катехоламинов, главным образом - НА, в ткани слюнных желез и и слюне. Концентрация катехоламинов в ткани слюнных желез и в слюне зависит о г функциональной активностью симпато-адре-наловой системы, интенсивности секреторной деятельности слюнных желез, развития прямого Оповреждения слюнных желез (острый сиа-лоаденит) и изменений деятельности слюнных желез, опосредованных рефлекторными воздействиями из очагов острого и хронического воспаление мягких тканей полости рта.

2. Катсхоламины, преимущественно НА, содержащиеся в фоновой слюне крыс, способны проникать в слизистую ротовой полости. Об этом свидетельствует снижение НА в слизистой оболочке при гипосиалии, вызванной удалением главных слюнных желез. Обильное отделение жидкой слюны при вызванной секреции ведет к снижению содержания НА в слизистой оболочке полости рта. Аналогичный эффект отмечается при фоновой секреции в условиях длительного орошения слизистой оболочки ротовой полости физиологическим раствором. Таким образом, поступление катехоламинов может осуществляться не только в направлении слюна-слизистая оболочка, но и в направлении слизистая оболочка-слюна.

3. В условиях тотального снижения активности симпато-адренало-вой системы (острое полное голодание) при фоновой секреции слюны отмечается дефицит содержания катехоламинов в ткани слюнных желез. У голодных животных при вызванной секреции слюны происходит еще большее снижение содержания катехоламинов в ткани слюнных желез. В этих условиях концентрация и выделевие катехоламинов со слюной также снижается по сравнению с контролем.

4. При прямых повреждениях слюнных желез крыс (модель острого стафилококкового сиалоадснита) уже на ранней стадии развития воспалительного процесса (2 часа) нарушается функциональное состояние преимущественно мротоковых клеток, а на поздней стадии (24 часа) - и ацинарных клеток. Это сочетается с прогрессирующим угнетением белковосинтетической и белкововыделительной функции слюнных желез. Развитие повреждения клеток слюнных желез зависит от активности симпатических нервов, гак как предварительная де-симпатизация заметно снижает альтерацию протоковых и ацинарных

клеток, а содержание катсхоламиппв и ткани слюнных желез и н слюне изменяется по мере нарастания повреждения железистых клеток. На ранней стадии и 'ткани железы при фононой секреции снижается содержание НА, н то же время в „стимулированной" слюне заметно возрастает выделение и концентрация НА. На поздней стадии в ткани железы мри фоновой секреции уменьшается содержание не только НА, но и А. Содержание НА в „стимулированной" слюне уменьшается.

5. При сиалоаденитс изменение содержания катехоламииов в ткани слюнных желез и в слюне у крыс сопровождаемся нарушением трофического обеспечения слизистой оболочки полости рта. На ранней стадии при фоновой секреции слюнных желез еще сохраняется полноценное обеспечение катехоламинами слизистой оболочки полости рта и происходит накопление в ней белка. На поздней стадии при фоновой секреции в слизистой оболочке содержание НА и А снижается, а количество белка возрастает. Эти изменения сочетаются с угнетением процесса репаративной регенерации слизистой оболочки полости рта при локальной ожоговой травме.

6. Создание очага острого воспаления в мягких тканях иолости рта крыс существенно влияет на содержание катехоламииов в ткани слюнных желез, но не отражается на содержании в ней белка. Вначале (2 часа) возникает дефицит содержания НА, а при развитии ярко выраженных признаков воспаления (24 часа) железистая ткань утрачивает не только НА, но и А. В этих условиях при вызванной секреции слюнные железы способны сегрегировать слюну с содержанием катехоламииов и белка близким к контролю. Несмотря на это, в слизистой оболочке полости рта на поздней стадии при фоновой секреции уменьшается концентрация НА, а при вызванной - и А. При создании очага воспаления в мягких тканях полости рта уменьшение содержания нейромедиаторов в слизистой оболочке сочетается с угнетением процесса репаративной регенерации при локальном ожоговом повреждении.

7. Очаг хронического воспаления в мягких тканях полости рта крыс при фоновой секреции слюнных желез не влияет на содержание катехоламииов и белка в железистой ткани. В этих условиях в слизистой оболочке полости рта накапливается А и белок. При вызванной секреции слюнных желез в железистой ткани содержание НА и А увеличивается, а концентрация белка снижается. Это соче-

тастся с возрастанием выделения и концентрации А » слюне и увеличением содержание НА, А и белка и слизистой оболочке ротовой полости. В этих услоииях скорость заживлении экспериментальной ожогоной язвы слизистой оболочки полскти рга не изменяется.

8. Нарушение функционального состояния клеток слюнных желез у подопытных животных при прямых повреждениях может быть частично ослаблено применением коферментных форм витаминов, обладающих анаболическим (метилкобаламин, лейковорин, биотин) и ва-зодилитирующим действием (дипромоний).

9. Зависимость между содержанием катехоламинов в слюне и состоянием слизистой оболочки полости рга имеет место у больных хроническим афтозным стоматитом и афтами Сеттона. У всех больных нарушение регенерации слизистой оболочки иолости рта сочетается с высокой концентрацией НА в слюне при фоновой и вызванной секреции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. О роли нарушения иннервационного аппарата в механизме развития сиалоаденита при экспериментальных бактериальных интоксикациях. // Актуальные проблемы современной патофизиологии. - Киев, 1981. - С. 239 - 240 /Соавт. В.В.Михайлов/.

2. Нейродистрофические процессы в механизме нарушения функции слюнных желез. // Тезисы 3-его Всесоюзного съезда патофизиологов. - Тбилиси, 1982. - С. 65-66 /Соавт. В.В.Михайлов, Н.А.Чики-на, А.Б.Денисов, З.Г.Позднякова /.

3. Механизмы протективного действия симпатической денервации на развитие экспериментального стафилококкового сиалоаденита. // Бюлл. эксн. биол. и мед., 1983. - № 7. - С. 19-21 /Соавт. В.В.Михай-лоп/.

4. Действие метилкобаламина на процесс иосправматической регенерации слюнных желез. // Бюлл. экси. биол. и мед. 1984., - № 4.

- С. 95-96 /Соавт. В.В.Михайлов, Н.А.Чикина, В.М.Авакумов/.

5. О роли нарушения белкового синтеза в нейродистрофическом процессе в скелетных мышцах и слюнных железах. II Тез. докл. 1У Международного конгресса патофизиологов. - Лейпциг, ГДР, 1984 -С. 30 /Соавт. В.В.Михайлов, В.Вас.Михайлов, Н.В.Кунеев, Н.А.Чикина /.

А. О значении выделении медиаторов (кнтехоламинов, гистамина) секретами гланных пищеварительных желез для трофики зубоче-люстиой системы, слизистой желудка и желченыводящих путей. // Тез. докл. 1У Всесоюзеной конференции посвященной 85-ю со дни рождения член.корр. АН СССР Коштоянца Х.С. - М., октябрь,

1985. - часть 2. - С. 226 /Соавт. В.В. Михайлов, Н.А.Чикина, М.Н. Васина /.

7. О функциональном значении инесинаптического выделения симпатических медиаторов в железистых органах. // Тез.докл. ХУ съезда Всесоюзного физиологического общества им.И.П.Павлова. -Кишинев, 1987. - часть 2 - С. 322 /Соавт. В.В.Михайлов, А.Ю.Павленко/.

8. Роль адренсргической иннервации в механизме биофармакокор-рекции нарушений функции секреторных клеток слюнных и поджелудочных желез. // Тез. докл. Второго симпозиума „Систсмно-антисис-темная регуляция в норме и патологии". - Киев, 1987. - С. 142-143 /Соавт. В.В.Михайлов, А.Ю.Павленко/.

9. Влияние десимпатизации и апоферментных форм витамина В12 и фолисвой кислоты на нарушение электрогенеза мембран разных типов клеток подчелюстных слюнных желез при стафилококковом сиалоадените. // Проблемы стафилококковых инфекций. - Саратов,

1986. - 1 часть - С. 45. /Соавт. В.В.Михайлов/.

10. Ослабление действия бактериальных гидролаз на цитоплазма-тическую мембрану железистых клеток при воздействии витаминов группы В. // Тез.докл. 1У Вссоюзной конференции по патологии клетки. - М., 1987. - С. 11 /Соавт. В.В.Михайлов/.

11. Апоферментные формы витаминов группы В как корректоры дистрорфии в нервных и железистых клетках. // Тез. докл. У1 Всесоюзного съезда фармакологов: „Фармакология и научно-технический прогресс". - Ташкент, 1988. - С. 254-255 /Соавт. В.В.Михайлов, В.Вас.Михайлов/.

12. Нарушение электрогенеза и его коррекция в секреторных клетках при сиалоадснитах и панкреатитах. II Тез.докл.Всесоюзной конференции „Секреция пищеварительных желез в норме и патологии". - Андижан, 1988. - С. 158 /Соавт. В.В.Михайлов, А.Ю.Панлсн-ко/.

13. Динамика поражения различных типов эпителиальных клеток при остром стафилококковом сиалоадените и панкреатите. //Тез.

докл. IУ Всесоюзного съезда патофизиологов. - Кишинев, 1989. - С. 1170 /Соавт. В.В.Михайлов, А.Ю.Павленко/.

14. К механизму нарушений выделении катехоламинов со слюной при остром голодании у крыс. // Бюлл.экси. биол. и мед. - 1991.- № 3. - С. 245-247 /Соаит. В.В.Михайлов, М.А.Гордесва/.

15. Механизмы нейрогенных влияний на содержание катехолами-нов в ткани слюнных желез в состоянии физиологического покоя и при возбуждении. // Тез. докл. У Всесоюзной конференции „Физиология и биохимия медиаторных процессов", посвященная 90-ю со дня рождения Коштоянца Х.С. - М., октябрь, 1990. - С. 199 /Соавт. В.В.Михайлов/.

16. Последовательность повреждения ацинарных и протоковых отделов при остром панкреатите и экспериментальном остром сиапоа-денитс. //Тез. докл. 1У Всесоюзного съезда гастроэнтерологов. - Л., октябрь, 1990. - С. 48/Соавт.В.В.Михайлов, А.Ю.Павленко/.

17. On mechanism of the change in the tissue content of catecholamine (CA) in salivary gland by same vegetal nerves alteration. // Constituent Congress International Society for Pathophysiology. Abstr. 1.9.01. - Moscow. 1991. - P. 34-35 / Соавт. В.В.Михайлов, М.А.Гордеева, С.Г.Гар-налинский/.

18. Нейродистрофические процессы в механизме повреждения тканей полости рта, железистых органов и скелетной мускулатуры. II Тез. научно-практической конференции „ММСИ им.Н. А.Семашко -70 лет". - М., 1992. - С. 154-155 /Соавт. В.В.Михайлов, Н.Э.Агаев, М.И.Васина, Г.Д.Бсльская, Р.П.Болтаева, С.Г.Гарвалинский, М.А. Гордсева, А.П.Лазебник, В.Вас.Михайлов, А.Ю.Павленко/.

19. К механизму трофических влияний слюнных желез на слизистую полости рта. // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 1993. - Ма 2. - С. 139140 /Соавт. В.В.Михайлов/.

20. О взаимосвязи содержания белка в ткани слюнных желез, слизистой оболочке полости рта и в слюне при экспериментальном сиалоадените. // Бюлл.эксп. биол. и мед. - 1993. -№ 5. - С. 475-476 /Соавт. В.В.Михайлов/.

21. О взаимосвязи содержания катехоламинов в ткани слюнных желез, слизистой оболочке полости рта и в слюне при экспериментальном стафилококковом сиалоадените. II Бюлл. эксп. биол. и мед. -1993. - № 7. - С. 38-40 /Соавт. В.В.Михайлов/.

22. Катсхоламины в ткани слюнных желез, слизистой полости рта