Автореферат и диссертация по медицине (14.00.21) на тему:Изучение влияния генетического полиморфизма человека на особенности течения воспалительных заболеваний пародонта
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.21
Оглавление диссертации Почтаренко, Виктория Александровна :: 2005 :: Москва
Введение.
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Распространенность пародонтита.
1.2. Этиология и патогенез заболеваний пародонта.
1.2.1. Роль микрофлоры в инициации воспаления в пародонте.
1.2.2. Факторы иммунологической защиты макроорганизма при заболеваниях пародонта.
1.3. Системные факторы в этиологии и патогенезе пародонтита.
1.3.1. Сахарный диабет.
1.3.2. Курение.
1.3.3. Генетический фактор.
Глава 2. Материал и методы исследования.
2.1. Объекты, объем и условия исследования.
2.2. Клинические методы исследования.
2.2.1. Определение пародонтологического статуса.
2.2.2. Забор клинического материала.
2.2.3. Этапы пародонтологического лечения.
2.3. Метод генотипирования.
2.3. Лабораторные методы исследования.
2.4.1. Выделение ДНК из образцов венозной крови.
2.4.2. Вычисление концентрации ДНК.
2.4.3. Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) и его разновидности.
2.4.4. Условия проведения ПЦР для определения полиморфизма.
2.4.5. Определение генетического полиморфизма.
2.5. Статистический анализ.
Глава 3. Результаты собственных исследований.
3.1. Демографические и клинические параметры опытной и контрольной групп.
3.2. Результаты исследования, полученные при генотипировании.
3.2.1. Результаты исследования, полученные при 1САМ-1 генотипировании.
3.2.2. Результаты исследования, полученные при МП7-173 генотипировании.
3.2.3. Результаты исследования, полученные при МЮ-1 генотипировании.
3.2.4. Результаты исследования, полученные при Т1МР-3 генотипирование.
3.3. Результаты исследования, полученные при генотипировании пациентов с сахарным диабетом и без него, и в контрольной группе.
3.3.1. Результаты исследования, полученные при 1САМ-1 генотипировании пациентов с сахарным диабетом и без него, и в контрольной группе.
3.3.2. Результаты исследования, полученные при МП7-173 генотипировании пациентов с сахарным диабетом и без него, и в контрольной группе.
3.3.3. Результаты исследования, полученные при Т1МР-3 генотипировании пациентов с сахарным диабетом и без него, и в контрольной группе.
3.4. Отдаленные результаты собственных исследований.
3.4.1. Результаты исследования, полученные при измерении глубины пародонтального кармана и кровоточивости десны среди пациентов с сахарным диабетом и без сопутствующей патологии.
Глава 4. Обсужден не результатов исследования.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Стоматология", Почтаренко, Виктория Александровна, автореферат
Актуальность исследования
Воспалительные заболевания пародонта остаются в настоящее время одной из важных и наиболее сложных проблем в современной стоматологии. По результатам анализа данных ВОЗ, собранных в 35 странах у лиц в возрасте 35 - 44 лет, в 7 странах отмечена очень высокая (свыше 75%), в 13 странах -высокая (40 - 75%) и в 15 странах - умеренная (менее 40%) распространенность заболеваний пародонта.
Современный уровень научных знаний в области пародонтологии позволяет свидетельствовать в пользу ведущего значения воспаления в тканях пародонта. Роль микрофлоры в инициации пародонтита очевидна, однако, в настоящее время определение ее вида и степени патогенности оказывается недостаточным для объяснения различий в тяжести течения заболевания. Выраженность воспалительной реакции в значительной мере определяется возможностями макроорганизма противостоять воздействию на него патогенной микрофлоры.
В последние годы в зарубежной литературе стали появляться публикации, посвященные ряду факторов, которые не вызывают заболевание как таковое, но способны усугубить течение воспалительного процесса, делая человека более восприимчивым к развитию пародонтита. Taie, получены первые результаты по идентификации генетических маркеров пародонтита: интерлейкина-1 (K.S.Kornman с соавт. 1997, B.Ehmke с соавт. 1999, PJSLPapapanou с соавт. 2000, MJ.McDevitt с соавт. 2000), интерлейкина-2 (R.M.Scarel-Caminaga с соавт. 2002), витамин Д рецептора (J.L.Sun с соавт. 2002), иммуноглобулин G Fc рецептора (T.Kobayashî с соавт. 2000, 2002; N.Sugïta с соавт. 2001) и фактора некроза опухоли-a (J.F.Wilson с соавт. 1992, 1993).
Однако вопросы взаимосвязи генетического полиморфизма с особенностями течения воспалительного процесса и предрасположенностью к развитию пародонтита требуют дальнейшего изучения в целях разработки новых методов диагностики и лечения этого заболевания.
Целью настоящего исследования является повышение эффективности ранней диагностики и лечения воспалительных заболеваний пародонта на основании изучения влияния генетического полиморфизма человека на течение воспаления в пародонте
В рамках данной проблемы были поставлены следующие задачи:
1. С помощью клинических, рентгенологических и функциональных методов исследования оценить пародонтологический статус больных с хроническим генерализованным пародонтитом и здоровых лиц.
2. Двойным слепым методом провести изучение полиморфизма генов 1САМ-1, МП7-173, Т1МР-3, ИВВ-1 у основной и контрольной группы.
3. Провести оценку влияния генетического полиморфизма на выраженность воспаления в пародонте.
4. Определить возможные критерии ранней' диагностики воспалительных заболеваний пародонта.
Научная новизна.
Впервые с помощью ПЦР осуществлено 1САМ-1, МП7-173, Т1МР-3 и ЬВО-1 генотипирование больных с хроническим генерализованным пародонтитом.
Проведена оценка влияния генетического статуса пациентов на предрасположенность к развитию воспалительных заболеваний пародонта, а также на особенности течения заболевания.
Проанализировано сочетанное действие генетического фактора и некоторых других факторов риска развития пародонтита (сахарный диабет, курение), а также влияние на их работу возраста и пола пациента.
Практическая ценность работы.
Продемонстрирована эффективность ПЦР метода для определения генетического статуса человека.
Определена нецелесообразность использования 1САМ-1 (-24Ш/А и 469Т/С), МП7-173, Т1МР-3 (-899Т/А, -915Т/С и -1296Т/С) и» ЬВБ-1 генетического полиморфизма в качестве маркера развития воспалительных заболеваний пародонта.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Пептиды 1САМ-1 (молекула межклеточной адгезии-1), МП7 (фактор, ингибирующий миграцию макрофагов), ЬВО-1 (человеческий (3-дефензин-1) и Т1МР-3 (тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы-3), обнаруженные в тканях пародонта, участвуют в иммунологическом ответе при их воспалении.
2. Полимеразная цепная реакция в различных ее вариантах является' эффективным методом определения генетического статуса пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта.
3. На основании проведенного исследования и анализа отдаленных результатов показано, что генетический статус пациента с хроническим генерализованным пародонтитом по 1САМ-1, МП7, ЬЕЮ-1 и ТТМР-3 генам не оказывает влияния на особенности течения заболевания.
4. Полиморфизм 1САМ-1, МП7, ЫЮ-1 и ТТМР-3 генов не может быть предложен в качестве маркера предрасположенности человека к развитию пародонтита.
Внедрение результатов исследования в практику.
Ряд подходов, разработанных в диссертационном исследовании, составил методологическую основу специализированных направлений учебного процесса на кафедре пародонтологии и гериартрической стоматологии ГОУ ВПО «МГМСУ Росздрава».
Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на Берлинском пародонтологическом конгрессе EUROPERIO IV (Берлин, 2003 г.); на совместном заседании кафедры госпитальной терапевтической стоматологии и кафедры факультетской хирургической стоматологии ГОУ ВПО «МГМСУ Росздрава» 30 июня 2005 г.
Список работ по теме диссертации.
1. V. Pochtarenko, T.Beikler, B.Ehmke, U.Peters, T.Flemmig. ICAM-1 gene polymorphisms and periodontitis (Полиморфизм ICAM-1 гена и пародонтит) // J Clin. Periodontal. - 2003. - №3 (30). - P.44-45.
2. Почтаренко B.A., Янушевич O.O., Приор К. Генетический статус человека как фактор развития воспалительных заболеваний пародонта // Пародонтология. - 2005. — № 4. — С. 8-11.
3. Почтаренко В.А., Янушевич О.О., Приор К. Влияние ICAM-1 (-241G/A и -469Т/С) генного полиморфизма на развитие пародонтита // Ортодонтия. — 2005. -№ 4 (32). - С. 56-59.
Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение влияния генетического полиморфизма человека на особенности течения воспалительных заболеваний пародонта"
Выводы:
1. У больных с хроническим генерализованным пародонтитом выявлен полиморфизм ICAM-1 (позиции -241G/A и -469Т/С), MIF-173 и TIMP-3 (позиции -899Т/А, -915 A/G и -1296Т/С) генов, а полиморфизм hBD-lreHa (экзон 2) не выявлен;
2. Взаимосвязь между ICAM-1, MEF-173 и TIMP-3 генетическим полиморфизмом и развитием пародонтита не установлена;
3. Влияние генетического статуса (по ICAM-1, MIF-173 и TIMP-3 генам) на динамику течения воспаления в тканях пародонта не установлено;
4. Применение ICAM-1, MIF и TIMP-3 генетического полиморфизма не может быть предложено в качестве маркера ранней диагностики пародонтита.
Практические рекомендации:
1. Использование для оценки предрасположенности к возникновению воспалительных заболеваний пародонта ICAM-1, M1F и TIMP-3 генетического полиморфизма нецелесообразно.
2. Для выявления генетических маркеров развития пародонтита рекомендуется провести генотипирование пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом по таким генам-кандидатам, как IL-1 и!Ь-2.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Почтаренко, Виктория Александровна
1. Р.Д.Барабаш. Концепция этиологии и патогенеза заболеваний пародонта: обзор.//Стоматология.-1987.-Т.66.-№1.-С.81-85.
2. Н.Б.Бородина, Г.Д.Куторгин, Н.А.Морева. Гемокоагуляционый фактор в микроциркуляторных нарушениях при диабете//Стоматология нового тысячелетия: Сб.тезисов.-М.:Авиаиздат, 2002.-С. 126-126.
3. Л.В.Годованец. Особенности течения и лечения стоматологических заболеваний у детей больных сахарным диабетом: Автореф.дис.к.м.н./Львовский медицинский унверситет.-1990.- 19 с.
4. А.И.Грудянов, И.В.Безрукова. Идиопатические поражения пародонта с прогрессирующим лизисом кости.//Пародонтология.-2000.-№4(18).-С. 1922.
5. Н.Ф.Данилевский и Г.Н.Вишняк. Пародонтоз у детей и подростков,-М. Медицина, 1977.-С.12-17.
6. Н.Ф.Данилевский. Руководство к практическим занятиям по терапевтической стоматологии.- Киев,-1990.-135 с.
7. К.В.Жмеренецкий. Состояние микроциркуляции и влияние на нее даларгина у больных с сахарным диабетом: Автореф.дис.к.м.н./Дальневосточный государственный медицинский университет.-2001.- 26 с.
8. И.М.Жяконис. Содержание иммуноглобулинов в десневой жидкости при пародонтите//Стоматология.-1985.-№1 .-С. 22-24.
9. В.С.Иванов. Заболевания пародонта. М.: Медицинское информационное агентство, 1998.-295 с.
10. Ю.Т.П.Иванюшко, Т.Н.Крымкина, А.Н.Чередеев. Циркулирующие Т- и В-лимфоциты у больных с патологией пародонта.//Стоматология.-1985.-№1.-С. 15-17.
11. П.Т.П.Иванюшко, Т.П.Баярт, Л.В.Ковальчук. Регуляция лимфокинами фагоцитарной активности нейтрофилов у больных с воспалительнымизаболеваниями пародонта.//Стоматология.-1989.-№6.-С.51-52.
12. Т.П.Иванюшко, Л.В.Ганковская, Л.В.Ковальчук, Г.П.Тер-Асатуров, В.И.Кассин, Е.В.Буданова. Комплексное изучение механизмов развития хронического воспаления при пародонтите//Стоматология.-2000.-№79 (4).-С. 13-16.
13. Э.П.Касаткина. Сахарный диабет у детей.- М.: Медицина, 1990.-272 с.
14. М.Т.И.Лемецкая. Иммунологическая характеристика тканей пародонта и десен при заболеваниях пародонта.//Стоматология.-1980.-№4.-С.4-5.
15. Т.И.Лемецкая. Заболевания пародонта//Терапевтическая стоматология: Учебник/Е.В.Боровский, Ю.Д.Барышева, Ю.М.Максимовский и др.; Под.ред.проф. Е.В.Боровского.-М.: Медицина, 1988.-С. 294-360.
16. Н.К.Логинова, А.И.Воложин. Патофизиология пародонта: Учебно-методическое пособие.- М., 1995.-108 с.
17. Л.А.Малиновская, Н.В.Журавлева. Состояние Т- и В-систем иммунитета у больных пародонтитом.//Стоматология.-1985.-№6.-С. 48-50.
18. Л.Ю.Орехова, М.Я.Левин, В.И.Калинин. Сравнительная оценка аутоиммунных процессов при воспалительных заболеваниях пародонта.//Стоматология.-1996.-Сец. выпуск.-С.71 -72.
19. Л.Ю.Орехова, Э.С.Оганян, М.Я.Левин, В.М.Калинин. Характеристика Ти В-систем иммунитета больных с воспалительными заболеваниями пародонта, страдающих сахарным диабетом.//Пародонтология.-1999.-№3(13).-С. 24-26.
20. Л.Ю.Орехова, Л.Н.Бубнова, Т.В.Глазанова, Н.К. Розанов. Роль изменений в системе иммунитета при заболеваниях пародонта.//Пародонтология.-1999.-№1.-С. 27-29.
21. Н.А.Плотников, Н.А.Матвеева, М.Э.Генкин. Состояние тканей пародонта у детей и подростков, страдающих сахарным диабетом.//Стоматология.-1973.-№3.-С. 61-64.
22. Л.М.Тарасенко, О.М.Воскресенский. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе повреждений пародонта пристрессе.//Патол.физиология и экспер.терапия.- 1986.-№6.-С. 12-14.
23. Л.М.Цепов и Л.Ю.Орехова. Иммунная терапия воспалительных заболеваний пародонта: иллюзия или реальность?//Пародонтология.-1999.-№2.-С.З-9.
24. В.П.Щипков, Г.Н.Кривошеина. Общая и медицинская генетика. М.: Издательский центр «Академия», 2003.-256 с.
25. R. Arcavi, N.L. Benowitz. Cigarette smoking and infection. //Arch.Intern.Med.-2004.-№ 20 (164)-P.2206-2216.
26. G. C. Armitage. Development of a classification system for periodontal diseases and conditions.//Northwest.Dent-2000.-№ 6 (79)-P.31-35.
27. R. A. Ashley. Clinical trials of a matrix metalloproteinase inhibitor in human periodontal disease. SDD Clinical Research Team.//Ann.N.Y.Acad.Sci.- 1999.-878-P.335-346.
28. R. Bals. Epithelial antimicrobial peptides in host defense against infection.//Respir.Res.-2000.-№ 3 (1)-P.141-150. 32. J. A. Baugh and R. Bucala. Macrophage migration inhibitory factor//Crit Care Med-2002.-№ 1 Suppl (30)-P.S27-S35.
29. A. Beishuizen, L. G. Thijs, C. Haanen, and I. Vermes. Macrophage migration inhibitory factor and hypothalamo-pituitary-adrenal function during critical illness.//J.Clin.Endocrinol.Metab-2001 .-№6 (86)-P.2811-2816.
30. F. Benigni, T. Atsumi, T. Calandra, C. Metz, B. Echtenacher, T. Peng, and R. Bucala. The proinflammatory mediator macrophage migration inhibitory factor induces glucose catabolism in muscle.//J.Clin.Invest-2000.-№10 (106)-P.1291-1300.
31. T. Berglundh, M. Donati, M. Hahn-Zoric, L.A. Hanson, L. Padyukov. Association of the -1087 IL 10 gene polymorphism with severe chronic periodontitis in Swedish Caucasians.//J.Clin.Periodontol.-2003.-№3 (30)-P.249-254.
32. J. Bergstrom, S. Eliasson, and H. Preber. Cigarette smoking and periodontal bone loss.//J.Periodontol.-1991 .-№ 4 (62)-P.242-246.
33. J. Bergstrom and H. Preber. Tobacco use as a risk factor.//J.Periodontol. -1994.-№ 5 Suppl (65)-P.545-550.
34. J. Bergstrom, Tobacco smoking and chronic destructive periodontal disease.//C)dontology.-2004.-№ 1 (92)-P.l-8.
35. J. Bergstrom, Smoking's toll on periodontal health.//Br.Dent.J.-2005.- № 8 (198)-P.485.
36. J. Bernhagen, R. A. Mitchell, T. Calandra, W. Voelter, A. Cerami, and R. Bucala. Purification, bioactivity, and secondary structure analysis of mouse and human macrophage migration inhibitory factor (MIF).//Biochemistry-1994.-№ 47 (33)-P. 14144-14155.
37. J. Bidwell, L. Keen, G. Gallagher, R. Kimberly, T. Huizinga, M. F. McDermott, J. Oksenberg, J. McNicholl, F. Pociot, C. Hardt, and S. D'Alfonso.
38. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases.//Genes Immun.- 1999.-№1 (1)-P.3-19.
39. J. M. Blackwell. Genetics and genomics in infectious disease susceptibility .//Trends Mol.Med-2001 .-№ 11 (7)-P.521-526.
40. A. Bolin, G. Eklund, L. Frithiof, and S. Lavstedt. The effect of changed smoking habits on marginal alveolar bone loss. A longitudinal study.// Swed.Dent.J.-1993 .-№ 5 (17)-P.211-216.
41. T. C. Boone, M. J. Johnson, Y. A. De Clerck, and K. E. Langley. cDNA cloning and expression of a metalloproteinase inhibitor related to tissue inhibitor of metalloproteinases.//Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.-1990.-№7 (87)-P.2800-2804.
42. K. Brew, D. Dinakarpandian, and H. Nagase. Tissue inhibitors of metalloproteinases: evolution, structure and function //Biochim.Biophys.Acta-2000.-№ 1-2 (1477)-P.267-283.
43. T. Calandra, J. Bernhagen, R. A. Mitchell, and R. Bucala. The macrophage is an important and previously unrecognized source of macrophage migration inhibitory factor.//J.Exp.Med-1994.-№ 6 (179)-P. 1895-1902.
44. T. Calandra, L. A. Spiegel, C. N. Metz, and R. Bucala. Macrophage migration inhibitory factor is a critical mediator of the activation of immune cells by exotoxins of Gram-positive bacteria.//Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A-1998.-№19 (95)-P.l 1383-11388.
45. G. Calsina, J. M. Ramon, and J. J. Echeverria. Effects of smoking on periodontal tissues.//J.Clin.Periodontol.-2002.-№ 8 (29)-P.771-776.
46. T. Cawston. Matrix metalloproteinases and TIMPs: properties and implications for the rheumatic diseases.//Mol.Med Today-1998.-№ 3 (4)-P.130-137.
47. A. Collins, C. Lonjou, and N. E. Morton. Genetic epidemiology of single-nucleotide polymorphisms.//Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A-1999.-№ 26 (96)-P.15173-15177.
48. F. S. Collins, L. D. Brooks, and A. Chakravarti. A DNA polymorphism discovery resource for research on human genetic variation.//Genome Res.-1998.-№ 12 (8)-P. 1229-1231.
49. G. M Cooper. The cell a Molecular Approach, 2nd ed. Sunderland, Massachusetts, Sinauer Associates, Inc, c2000. 2003.- 673 p.
50. J. Corberand, P. Laharrague, F. Nguyen, G. Dutau, M. Fontanilles, B. Gleizes, E. Gyrard. In vitro effect of tobacco smoke components on the functions of normal human polymorphonuclear leukocytes.//Infect.Immun.-1980.-№3 (30)-P.649-655.
51. J. M. Crawford. Distribution of ICAM-1, LFA-3 and HLA-DR in healthy and diseased gingival tissues.//J.Periodontal Res.-1992.-№27 (4 Pt l)-P.291-298.
52. C. W. Cutler, R. Jotwani, K. A. Palucka, J. Davoust, D. Bell, and J. Banchereau. Evidence and a novel hypothesis for the role of dendritic cells and Porphyromonas gingivalis in adult periodontitis.//J.Periodontal Res.-1999.-№ 7 (34)-P.406~412.
53. F. D'Aiuto, M.Parkar, P.M. Brett, D. Ready, M.S. Tonetti. Gene polymorphisms in pro-inflammatory cytokines are associated with systemic inflammation in patients with severe periodontal infections.//Cytokine.-2004.-№ 1 (28)-P.29-34.
54. D. L. Diamond, J. R. Kimball, S. Krisanaprakornkit, T. Ganz, and B. A. Dale. Detection of beta-defensins secreted by human oral epithelial cells//J.Immunol.Methods-2001 .-№256 (l-2)-P.65-76.
55. R. P. Donn, E. Shelley, W. E. Oilier, and W. Thomson. A novel 5'-flanking region polymorphism of macrophage migration inhibitory factor is associatedwith systemic-onset juvenile idiopathic arthritis/Mrthritis Rheum.-2001.-№ 8 (44)-P.1782-1785.
56. S. C. Donnelly and R. Bucala. Macrophage migration inhibitory factor: a regulator of glucocorticoid activity with a critical role in inflammatory disease.//Mol.Med Today-1997.-№ 11 (3)-P.502-507.
57. T. Dork and M. Stuhrmann. Polymorphisms of the human beta-defensin-1 gene.//Mol.Cell Probes- 1998.-№ 3 (12)-P.171-173.
58. B. R. Dorn, K. L. Leung, and A. Progulske-Fox. Invasion of human oral epithelial cells by Prevotella intermedia.//Infect.Immun.-1998.-№ 12 (66)-P.6054-6057.
59. L. A. Duits, B. Ravensbergen, M. Rademaker, P. S. Hiemstra, and P. H. Nibbering. Expression of beta-defensin 1 and 2 mRNA by human monocytes, macrophages and dendritic cells.//Immunology-2002.-№ 4 (106)-P.517-525.
60. A. Dunsche, Y. Acil, H. Dommisch, R. Siebert, J. M. Schroder, and S. Jepsen. The novel human beta-defensin-3 is widely expressed in oral tissues.//Eur.J.Oral Sci.-2002.-№ 2 (110)-P.121-124.
61. B. Ehmke, W. Kress, H. Karch, T. Grimm, B. Klaiber, T.F. Flemmig. Interleukin-1 haplotype and periodontal disease progression following therapy .//J.Clin.Periodontol.-1999.-№ 12 (26)-P.810-813.
62. E.O. Erdemir, I. Duran, S. Haliloglu. Effects of smoking on clinical parameters and the gingival crevicular fluid levels of IL-6 and TNF-alpha in patients with chronic periodontitis.//J.Clin.Periodontol.-2004.-№ 2 (31)-P.99-104.
63. U. Felbor, D. Doepner, U. Schneider, E. Zrenner, and B. H. Weber. Evaluation of the gene encoding the tissue inhibitor of metalloproteinases-3 in various maculopathies.//Invest Ophthalmol.Vis.Sci.-1997.-№ 6 (38)-P. 1054-1059.
64. T. F. Flemmig. Periodontitis.//Ann.Periodontol.-1999.-№ 1 (4)-P.32-38.
65. R. A. Gbadegesin, C. J. Watson, S. A. Cotton, P. E. Brenchley, and N. J. Webb. A PCR-RFLP typing method for adhesion molecule gene polymorphisms and allele frequencies in a normal UK population.//Eur.J.Immunogenet.-2002.-№2 (29)-P. 109-111,
66. E. Gemmell, L. J. Walsh, N. W. Savage, and G. J. Seymour. Adhesion molecule expression in chronic inflammatory periodontal disease tissue//J.PeriodontalRes.-1994.-№ 1 (29)-P.46-53.
67. M. J. Goldman, G. M. Anderson, E. D. Stolzenberg, U. P. Kari, M. Zasloff, and J. M. Wilson. Human beta-defensin-1 is a salt-sensitive antibiotic in lung that is inactivated in cystic fibrosis.//Cell.-1997.-№ 4 (88)-P.553-560.
68. J.R. Gonzales, T. Kobayashi, J. Michel, M. Mann, H. Yoshie, J. Meyle. Interleukin-4 gene polymorphisms in Japanese and Caucasian patients with aggressive periodontitis.//J.Clin.Periodontol.-2004.-№ 5 (31)-P.384-389.
69. A. JF Griffiths, W Gellart, J. H Miller, and R. C Lewontin. Modern Genetic analysis.- New York, W.H. Freeman&Co, cl999. 2003.- 680 p.
70. S. G. Grossi, J. J. Zambon, A. W. Ho, G. Koch, R. G. Dunford, E. E. Machtei, O. M. Norderyd, and R. J. Genco. Assessment of risk for periodontal disease. I. Risk indicators for attachment loss.//J.Periodontol.-1994.-№ 3 (65)-P.260-267.
71. S. G. Grossi, R. J. Genco, E. E. Machtei, A. W. Ho, G. Koch, R. Dunford, J. J. Zambon, and E. Hausmann. Assessment of risk for periodontal disease. II. Risk indicators for alveolar bone loss.//J.Periodontol.-1995.-№ 1 (66)-P.23-29.
72. J. Harder, J. Bartels, E. Christophers, and J. M. Schroder. A peptide antibiotic from human skin.//Nature-1997.-№ 6636 (387)-P.861.
73. J. Hayashi, T. Masaka, I. Saito, and I. Ishikawa. Soluble CD 14 mediates lipopolysaccharide-induced intercellular adhesion molecule 1 expression in cultured human gingival fibroblasts.//Infect.Immun.-1996.-№ 12 (64)-P.4946-4951.
74. P.J. Hodge, M.P. Riggio, D.F. Kinane. Failure to detect an association with IL1 genotypes in European Caucasians with generalised early onset periodontitis//J.Clin.Periodontol.-2001 .-№ 5 (28).-P.430-436.
75. D. M. Hoover, O. Chertov, and J. Lubkowski. The structure of human beta-defensin-1: new insights into structural properties of beta-defensins.//J.Biol.Chem.-2001 .-№ 42 (276)-P.39021-39026.
76. A. Huard-Delcourt, C. Menard, L. Du, P. Pellen-Mussi, S. Tricot-Doleux, and M. Bonnaure-Mallet. Adherence of Porphyromonas gingivalis to epithelial cells: analysis by flow cytometry.//Eur.J.Oral ScL-1998.-№ 5 (106)-P.938-944.
77. C. A Janeway, P Travers, M Walport, and M Shlomchik. Immunology, 5th ed.-New York and London, Garland Publishing, c2001. 2003.- 670 p.
78. W. M. Jenkins and P. N. Papapanou. Epidemiology of periodontal disease in children and adolescents.//Periodontol.2000.-2001.-№26-P. 16-32.
79. H. P. Jia, S. A. Wowk, B. C. Schutte, S. K. Lee, A. Vivado, B. F. Tack, C. L. Bevins, and P. B. McCray, Jr. A novel murine beta -defensin expressed in tongue, esophagus, and trachea.//J.Biol.Chem.-2000.-№ 43 (275)-P.33314-33320.
80. A. Johannsen, M. Asberg, P.O. Soder, B. Soder. Anxiety, gingival inflammation and periodontal disease in non-smokers and smokers an epidemiological study//J.Clin.Periodontol. -№32 (5).-P.488-491.
81. G.K. Johnson, M. Hill. Cigarette smoking and the periodontal patient//J.Periodontol.- 2004.- № 2 (75).-P. 196-209.
82. L. B. Jorde, W. S. Watkins, and M. J. Bamshad. Population genomics: a bridge from evolutionary history to genetic medicine.//Hum.Mol.Genet,-2001 .-№ 20 (10)-P.2199-2207.
83. D. F. Kinane and D. F. Lappin. Clinical, pathological and immunological aspects of periodontal disease.//Acta Odontol.Scand.-2001.-№ 3 (59)-P.154-160.
84. J. Konig, A. Ruhling, H.C. Plagmann, P. Meisel, T. Kocher. Influence of interleukin (IL)-l composite genotype on clinical variables in non-smoking, well-maintained compliant patients with chronic periodontitis//Swed.Dent.J.-2005.-№ 1 (29).-P. 11-16.
85. S. Krisanaprakornkit, A. Weinberg, C. N. Perez, and B. A. Dale. Expression of the peptide antibiotic human beta-defensin 1 in cultured gingival epithelial cells and gingival tissue//Infect.Immun.-1998.-№ 9 (66)-P.4222-4228.
86. O. P. Kristiansen, R. L. Nolsoe, H. Hoist, S. Reker, Z. M. Larsen, J. Johannesen, J. Nerup, F. Pociot, and T. Mandrup-Poulsen. The intercellular adhesion molecule-1 K469E polymorphism in type 1 diabetes.//Immunogenetics-2000.-№ 1-2 (52)-P. 107-111.
87. J. Lindhe, S. E. Hamp, and H. Loe. Plaque induced periodontal disease in beagle dogs. A 4-year clinical, roentgenographical and histometrical study//J.Periodontal Res.-1975.-№ 5 (10)-P.243-255.
88. R. Linzmeier, C. H. Ho, B. V. Hoang, and T. Ganz. A 450-kb contig of defensin genes on human chromosome 8p23//Gene-1999.-№ 1-2 (233)-P.205-211.
89. L. Liu, C. Zhao, H. H. Heng, and T. Ganz. The human beta-defensin-1 and alpha-defensins are encoded by adjacent genes: two peptide families with differing disulfide topology share a common ancestry.//Genomics-1997.-№3 (43)-P.316-320.
90. E. Lorenz, J. P. Mira, K. L. Cornish, N. C. Arbour, and D. A. Schwartz. A novel polymorphism in the toll-like receptor 2 gene and its potential association with staphylococcal infection.//Infect.Immun.-2000.-№ 11 (68)-P.6398-6401.
91. E. Lorenz, J. P. Mira, K. L. Frees, and D. A. Schwartz. Relevance of mutations in the TLR4 receptor in patients with gram-negative septic shock.//Arch.Intern.Med-2002.-№ 9 (162)-P. 1028-1032.
92. NJ. Lopes, L. Java, C.Y. Valenzuela. Association of interleukine-1 polymorphisms with periodontal disease.//J Periodontol.-2005.-№ 2 (76)-P.234-243.
93. N. M. Luomala, I. Elovaara, T. Koivula, and T. Lehtimaki. Intercellular adhesion molecule-1 K/E 469 polymorphism and multiple sclerosis.//Ann.Neurol.-l 999.-№4 (45)-P.546-547.
94. O. Macchioni, L. Boiardi, B. Casali, D. Nicoli, E. Farnetti, and C. Salvarani. Intercellular adhesion molecule 1- (ICAM-1) gene polymorphisms in Italian patients with rheumatoid arthritis.//Clin.Exp.Rheumatol.-2000.-№ 5 (18)-P.553-558.
95. E. E. Machtei, R. Dunford, E. Hausmann, S. G. Grossi, J. Powell, D. Cummins, J. J. Zambon, and R. J. Genco. Longitudinal study of prognostic factors in established periodontitis patients.//J.Clin.Periodontol.-1997.-№2 (24)-P. 102-109.
96. M. Majetschak, S. Flohe, U. Obertacke, J. Schroder, K. Staubach, D. Nast-Kolb, F. U. Schade, and F. Stuber. Relation of a TNF gene polymorphism to severe sepsis in trauma patients.//Ann.Surg.-1999.-№2 (230)-P.207-214.
97. F. Mannello and G. Gazzanelli. Tissue inhibitors of metalloproteinases and programmed cell death: conundrums, controversies and potential implications.//Apoptosis.- 2001.-№6 (6)-P.479-482.
98. T. Masaka, J. Hayashi, and I. Ishikawa. Soluble CD14-dependent intercellular adhesion molecular-1 induction by Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide in human gingival fibroblasts//J.Periodontol.-1999.-№7 (70)-P.772-778.
99. M. Mathews, H. P. Jia, J. M. Guthmiller, G. Losh, S. Graham, G. K. Johnson, B. F. Tack, and P. B. McCray, Jr. Production of beta-defensin antimicrobial peptides by the oral mucosa and salivary glands.//Infect.Immun.-1999.-№6 (67)-P.2740-2745.
100. I. Matsushita, K. Hasegawa, K. Nakata, K. Yasuda, K. Tokunaga, and N. Keicho. Genetic variants of human beta-defensin-1 and chronic obstructive pulmonary disease//Biochem.Biophys.Res.Commun.-2002.- №1 (291)-P.17-22.
101. M. J. McDevitt, H. Y. Wang, C. Knobelman, M. G. Newman, F. S. di Giovine, J. Timms, G. W. Duff, and K. S. Kornman. Interleukin-1 genetic association with periodontitis in clinical practice//J.Periodontol.-2000.- №2 (71)-P.156-163.
102. B. Mealey. Diabetes and periodontal diseases.//J.Periodontol.-1999.-№ 8 (70)-P.935-949.
103. B. L. Mealey. Diabetes and periodontal disease: two sides of a coin.//Compend.Contin.Educ.Dent.-2000.-№ 11 (21)- P.943-6, 948, 950, passim.
104. P. Meisel, A. Siegemund, S. Dombrowa, H. Sawaf, J. Fanghaenel, and T. Kocher. Smoking and polymorphisms of the interleukin-1 gene cluster (IL1 alpha, IL-lbeta, and IL-1RN) in patients with periodontal disease.//J.Periodontol.-2002.-№ 1 (73)-P.27-32.
105. M. B. S. Michalowicz, D. Aeppli, J. G. Virag, D. G. Klump, J. E. Hinrichs, N. L. Segal, T. Ji Bouchard, Jr., and B. L. Pihlstrom. Periodontal findings in adult twins//J.Periodontol.-1991 .-№ 5 (62)-P.293-299.
106. S. A. Miller, D. D. Dykes, and H. F. Polesky. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells.//Nucleic Acids Res.-1988.-№ 3 (16)-P.1215.
107. Y. Mitamura, S. Takeuchi, A. Matsuda, Y. Tagawa, Y. Mizue, and J. Nishihira. Macrophage migration inhibitory factor levels in the vitreous of patients with proliferative diabetic retinopathy.//Br.J.Ophthalmol.-2000.-№ 6 (84)-P.636-639.
108. Q. A. Moore, R. J. Weyant, M. B. Mongelluzzo, D. E. Myers, K. Rossie, J. Guggenheimer, H. M. Block, Hi Huber, and T. Orchard. Type 1 diabetes mellitus and oral health: assessment of periodontal disease.//J.Periodontol.-1999.-№ 4 (70)-P.409-417.
109. E. F. Morand and M. Leech. Glucocorticoid regulation of inflammation: the plot thickens.//Inflamm.Res.-1999.-№ 11 (48)-P.557-560.
110. K. B. Mullis. The unusual origin of the polymerase chain reaction.//Sci.Am.-1990.-№ 4 (262)-P.56-58.
111. K. B. Mullis. Target amplification for DNA analysis by the polymerase chain reaction.//Ann.Biol.Clin.(Paris)-1990.-№ 8 (48)-P.579-582.
112. P. Mycko, M. Kwinkowski, E. Tronczynska, B. Szymanska, and K. W. Selmaj. Multiple sclerosis: the increased frequency of the ICAM-1 exon 6 gene point mutation genetic type K469.//Ann.Neurol.-1998.-№ 1 (44)-P.70-75.
113. H. Nagase and J. F. Woessner, Jr. Matrix metalloproteinases. //JJBiol.Chem.-1999.-№ 31 (274)-P.21491-21494.
114. A. Nieters, S. Brems, and N. Becker. Cross-sectional study on* cytokine polymorphisms, cytokine production after T-cell stimulation and clinicalparameters in a random sample of a German population//Hum.Genet.-2001.- № 3 (108)-P.241-248.
115. T. Nomura, A. Ishii, Y. Oishi, H. Kohma, and К. Hara. Tissue inhibitors of metalloproteinases level and collagenase activity in gingival crevicular fluid: the relevance to periodontal diseases//Oral Dis.-1998.- №4 (4)-P.231-240.
116. S. Offenbacher, P. A. Heasman, and J. G. Collins. Modulation of host PGE2 secretion as a determinant of periodontal disease expression.//J.Periodontol.-1993.-№ 5 Suppl (64)-P.432-444.
117. P. R. Overman. Biofilm: a new view of plaque. //J.Contemp.Dent.Pract.-2000.-№ 3 (l)-P.18-29.
118. R. C. Page, S. Offenbacher, H. E. Schroeder, G. J. Seymour, and K. S. Kornman. Advances in the pathogenesis of periodontitis: summary of developments, clinical implications and future directions//Periodontol.2000.-1997.-№14-P.216-248.
119. P. N. Papapanou. Periodontal diseases: epidemiology. //Ann.Periodontol.-1996.-№1 (l)-P.l-36.
120. P.N. Papapanou, A.M. Neiderud, J. Sandros, G. Dahlen. Interleukin-1 gene polymorphism and periodontal status. A case-control study//J.Clin.Periodontol.-2001.- № 5 (28).-P.389-396.
121. N. Pohar, T. A. Godenschwege, and E. Buchner. Invertebrate tissue inhibitor of metalloproteinase: structure and nested gene organization within the synapsin locus is conserved from Drosophila to human.//Genomics-1999.-№ 2 (57)-P.293-296.
122. M. Razali, R.M. Palmer, P. Coward, R.F. Wilson. A retrospective study of periodontal disease severity in smokers and non-smokers//Br.Dent.J.-2005.-№8 (198).-P.495-498.
123. R. C. Read, N. J. Camp, F. S. di Giovine, R. Borrow, E. B. Kaczmarski, A. G. Chaudhaiy, A. J. Fox, and G. W. Duff. An interleukin-1 genotype is associated with fatal outcome of meningococcal disease. //J.Infect.Dis.-2000.-№ 5 (182)-P.1557-1560.
124. K. Rezavandi, R. M. Palmer, E. W. Odell, D. A. Scott, and R. F. Wilson. Expression of ICAM-1 and E-selectin in gingival tissues of smokers and non-smokers with periodontitis.//.!.Oral Pathol.Med-2002.-№ 1 (31)-P.59-64.
125. T. Roger, J. David, M. P. Glauser, and T. Calandra. MIF regulates innate immune responses through modulation of Toll-like receptor 4.//Nature.- 2001.-№ 6866 (414)-P.920-924.
126. M.Rosentall, H.Abrams, R.A.Kopczyk. The relationship of inflammatory periodontal disease to diabetic status in insulin-dependent diabetes mellitus patient//J.Int.Periodontol.-1988.-№ 15 (7).-P. 51-56.
127. R. M. Scarel-Caminaga, P. C. Trevilatto, A. P. Souza, R. B. Brito, and S. R. Line. Investigation of an IL-2 polymorphism in patients with different levels of chronic periodontitis//J.Clin.Periodontol.-2002.- № 7 (29)-P.587-591.
128. R. S. Schifreen, D. R. Storts, and A. M. Buller. The challenge of using SNPs in the understanding and treatment of disease.//Biotechniques.- 2002.Suppl-P.14
129. G. J. Seymour. Importance of the host response in the periodontium //J.Clin.Periodontol.-1991 .-№ 6 (18)-P.421-426.
130. G. J. Seymour, E. Gemmell, R. A. Reinhardt, J. Eastcott, and M. A. Taubman. Immunopathogenesis of chronic inflammatory periodontal disease: cellular and molecular mechanisms.//J.Periodontal Res.-1993.-№ 6 Pt 2 (28)-P.478-486.
131. G. J. Seymour and E. Gemmell. Cytokines in periodontal disease: where to from here?//Acta Odontol.Scand.-2001.-№ 3 (59)-P.167-173.
132. B. Sigusch, G. Klinger, E. Glockmann, and H. U. Simon. Early-onset and adult periodontitis associated with abnormal cytokine production by activated T lymphocytes.//J.Periodontol.-1998.-№ 10 (69)-P.1098-1104.
133. O. Sitaram and R. Nagaraj. The therapeutic potential of host-defense antimicrobial peptides.//Curr.Drug Targets.-2002.-№>3 (3)-P.259-267.
134. J. J. Smith, S. M. Travis, E. P. Greenberg, and M. J. Welsh. Cystic fibrosis airway epithelia fail to kill bacteria because of abnormal airway surface fluid.//Cell-1996.-№ 2 (85)-P.229-236.
135. M. R. Smith, H. Kung, S. K. Durum, N. H. Colburn, and Y. Sun. TIMP-3 induces cell death by stabilizing TNF-alpha receptors on the surface of human colon carcinoma cells.//Cytokine-1997.-№ 10 (9)-P.770-780.
136. S. S. Socransky and A. D. Haffajee. The bacterial etiology of destructive periodontal disease: current concepts.//J.Periodontol.-1992.-№ 4 Suppl (63)-P.322-331.
137. J. L. Sun, H. X. Meng, C. F. Cao, Y. Tachi, M. Shinohara, M. Ueda, H. Imai, and K. Ohura. Relationship between vitamin D receptor gene polymorphism and periodontitis//J.Periodontal Res.-2002.- № 4 (37)-P.263-267.
138. M. D. Swope and E. Lolis. Macrophage migration inhibitory factor: cytokine, hormone, or enzyme?//Rev.Physiol Biochem.Pharmacol.-1999.-№ 139-P. 1-32.
139. Y. Tabata, Y. Isashiki, K. Kamimura, K. Nakao, and N. Ohba. A novel splice site mutation in the tissue inhibitor of the metalloproteinases-3 gene in Sorsby's fundus dystrophy with unusual clinical features. //Hum.Genet.-1998.-№ 2 (103)-P.179-182.
140. K. Takahashi, M. Takigawa, S. Takashiba, A. Nagai, M. Miyamoto, H. Kurihara, and Y. Murayama. Role of cytokine in the induction of adhesion molecules on cultured human gingival fibroblasts//J.Periodontol.-1994.-№ 3 (65)-P.230-235.
141. A.C. Tanner, R. Kent, T.V. Dyke, S.T. Sonis, E.A. Murray. Clinical and other risk indicators for early periodontitis in adults//J.Periodontol.-2005.- № 4 (76).-P.573-581.
142. G. W. Taylor, B. A. Burt, M. P. Becker, R. J. Genco, and M. Shlossman. Glycemic control and alveolar bone loss progression in type 2 diabetes.//Ann.Periodontol.-1998.-№ 1 (3)-P.30-39.
143. G. W. Taylor, B. A. Burt, M. P. Becker, R. J. Genco, M. Shlossman, W. C. Knowler, and D. J. Pettitt. Non-insulin dependent diabetes mellitus and alveolar bone loss progression over 2 years.//J.Periodontol.- 1998.-№ 1 (69)-P.76-83.
144. U. Tervonen and R. C. Oliver. Long-term control of diabetes mellitus and periodontitis.//J.Clin.Periodontol.-1993.-№ 6 (20)-P.431-435.
145. K.L. Vandana, V.M. Joshi. DNA probe analysis in smoker and non smoker rapidly progressive periodontitis patients—a pilot study//Indian J.DentRes.-2003.- №4 (14).-P.279-283.
146. S. J. van De venter. Cytokine and cytokine receptor polymorphisms in infectious disease./ZIntensive Care Med-2000.-№ 26 Suppl 1 -P.98-102.
147. S. Vatta, M. Boniotto, E. Bevilacqua, A. Belgrano, D. Pirulli, S. Crovella, and A. Amoroso. Human beta defensin 1 gene: six new variants.//Hum.Mutat.-2000.-№ 6 (15)-P.582-583.
148. D. K. Vora, C. L. Rosenbloom, A. L. Beaudet, and R. W. Cottingham. Polymorphisms and linkage analysis for ICAM-1 and the selectin gene cluster//Genomics-l994.-№ 3 (21 )-P.473-477.
149. M. P. Weiner and T. J. Hudson. Introduction to SNPs: discovery of markers for disease.//Biotechniques-2002.-Suppl-P.4-3.
150. K. Wenzel, M. Ernst, K. Rohde, G. Baumann, and A. Speer. DNA polymorphisms in adhesion molecule genes—a new risk factor for early atherosclerosis/ZHum.Genet.- 1996.-№ 1 (97)-P.15-20.
151. J. F. Wilson, M. E. Weale, A. C. Smith, F. Gratrix, B. Fletcher, M. G. Thomas, N. Bradman, and D. B. Goldstein. Population genetic structure of variable drug response.//Nat.Genet.-2001 .-№ 3 (29)-P.265-269.
152. J. F. Woessner, Jr. That impish TIMP: the tissue inhibitor of metalloproteinases-3.//J.Clin.Invest-2001 .-№ 6 (108)-P.799-800.
153. K. Yamazaki, T. Nakajima, Y. Ohsawa, K. Tabeta, H. Yoshie, K. Sakurai, and G. J. Seymour. Selective expansion of T cells in gingival lesions of patients with chronic inflammatory periodontal disease.// Clin.Exp.Immunol.-2000.-№l (120)-P.154-161.
154. H. Yang, D. K. Vora, S. R. Targan, H. Toyoda, A. L. Beaudet, and J. I. Rotter. Intercellular adhesion molecule 1 gene associations with immunologic subsets of inflammatory bowel disease//Gastroenterology.-1995.-№ 2 (109)-P.440-448.
155. H. Yu, S. Yu, Q. Meng, K. Brew, and J. F. Woessner, Jr. TIMP-3 binds to sulfated glycosaminoglycans of the extracellular matrix.//J.Biol.Chem.-2000.-№ 40 (275)-P.31226-31232.
156. H. Yumoto, H. Nakae, M. Yamada, K. Fujinaka, C. Shinohara, S. Ebisu, and T. Matsuo. Soluble products from Eikenella corrodens stimulate oral epithelial cells to induce inflammatory mediators.//Oral Microbiol.Immunol.-2001.-№ 5 (16)-P.296-305.
157. M. Zasloff. Innate immunity, antimicrobial peptides, and protection of the oral cavity//Lancet-2002.-№ 9340 (360)-P.l 116-1117.